KR20210136106A - 벤즈이미다졸 유도체 및 이들의 용도 - Google Patents

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KR20210136106A
KR20210136106A KR1020217032598A KR20217032598A KR20210136106A KR 20210136106 A KR20210136106 A KR 20210136106A KR 1020217032598 A KR1020217032598 A KR 1020217032598A KR 20217032598 A KR20217032598 A KR 20217032598A KR 20210136106 A KR20210136106 A KR 20210136106A
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나가스레 차카
화 가오
앙헬 구즈만-페레즈
브렛 마이클 존슨
마들렌 키퍼
저스틴 말리노브스키
로리 쉔켈
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데이진 화-마 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 TRPC6 의 활성을 저해하는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물, 본 발명의 화합물의 제조 방법, 및 이의 치료적 용도를 제공한다.

Description

벤즈이미다졸 유도체 및 이들의 용도
본 발명은 일반적으로 일시적 수용체 전위차 표준 (TRPC) 통로 단백질, 및 보다 구체적으로 일시적 수용체 전위차 통로 6 (TRPC6) 단백질 활성의 저해제, 상기 저해제를 포함하는 약학 조성물, 및 이러한 저해제의 사용 방법에 관한 것이다.
비-선택적 양이온 투과성 통로인, 일시적 수용체 전위차 (TRP) 계열의 구성원인 TRPC6 통로는 포스포리파아제 C 의 활성화에 의해 생성되는 디아실 글리세롤 등에 의해 활성화되며, 생리학적 및 병태생리학적 효과를 발휘한다. TRPC6 은 심장 병리학적 비대증 및 섬유증, 근 이영양증에서 심근 손상의 진행, 급성 폐 혈관 수축, 만성 저산소증 유발 폐 고혈압에서 병리학적 진행, 알레르기성 기도 반응, 호중구와 같은 세포의 이동, 염증에 대한 내피 세포의 투과성 증가, 족세포의 병리학적 평탄화 및 사구체 손상의 진행, 및 악성 종양의 증식 또는 침윤과 같은 효과를 가지며, 뇌, 심장, 폐, 신장, 태반, 난소, 비장 등에 다양하게 분포한다 (예를 들어, J. Clin. Invest. 116:3114-3126, 2006; Dev. Cell. 23:705-715, 2012; Circ. Res. 114:823-832, 2014; Proc. Natl. Acd. Sci. USA 103:19093-19098, 2006; J. Cardiovasc. Pharmacol. 57:140-147, 2011; Hypertension 63:173-80, 2014; Clin. Exp. Allergy 38:1548-1558, 2008; Acta. Physiol. 195:3-11, 2009; J. Exp. Med. 209:1953-1968, 2011; Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 33:2121-2129, 2013; PLoS ONE 5: e12859, 2010; Expert. Opin. Ther. Targets. 14:513-27, 2010; 및 BMC Cancer 13:116, 2013 참조). 가족성 국소 분절성 사구체 경화증 (FSGS) 에서, TRPC6 의 기능 획득 돌연변이가 확인되었으며, 스테로이드 내성 신 증후군 또는 특발성 폐 동맥 고혈압 환자에서, TRPC6 의 mRNA 발현을 증가시키는 프로모터 영역에서의 단일 뉴클레오티드 다형성이 확인되었다 (예를 들어, Pediatr Res. 2013 Nov; 74(5):51 1-6 및 Circulation. 2009 May 5; 119(1:2313-2322) 참조). 따라서, TRPC6 의 과기능 및 증가된 발현은 신 증후군, 폐 고혈압 등의 병리학적 진행에 기여하는 것으로 간주된다 (예를 들어, Science 308:1801-1804, 2005; Nat. Genet. 37:739-744, 2005; PLoS One 4: e7771, 2009; Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 6:1139-1148, 2011; Mol. Biol. Cell. 22:1824-1835, 2011; BMC Nephrol. 14:104, 2013; Pediatr. Res. 74:511-516, 2013; 및 Nephrol. Dial. Transplant. 28:1830-1838, 2013 참조). 또한, TRPC6 의 증가된 발현은 최소 변화 신 증후군, 막성 신증 및 당뇨병성 신증에서 보고되었다 (예를 들어, Circulation 119:2313-2322, 2009; J. Am. Soc. Nephrol. 18:29-36, 2007; 및 Nephrol. Dial. Transplant. 27:921-929, 2012 참조).
TRPC6 활성을 조절하고, 보다 구체적으로 신 증후군, 미세 변화 질환, 국소 분절 사구체 경화증, 허탈성 사구체병증, 막성 신증, 막증식성 사구체신염, IGA 신증, 급성 신부전, 만성 신부전, 당뇨병성 신증, 패혈증, 폐 고혈압, 급성 폐 장애, 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 심부전, 뇌졸중, 악성 종양 및 근 이영양증의 예방 및/또는 치료에서 TRPC6 활성을 저해하기 위한 새로운 접근법이 필요하다. 다양한 작용 기전을 활용하고, 단기간 및 장기간 모두에서 증상, 안전성 및 환자 사망률의 경감 측면에서 더 양호한 결과를 가질 수 있는 제제에 대한 필요성이 남아 있다.
본 발명은 TRPC 단백질을 저해하는, 및 보다 구체적으로 TRPC6 단백질을 저해하는 화합물을 제공한다. 하나의 양태에 있어서, 본 발명은 TRPC6 활성을 저해하는 벤즈이미다졸 화합물을 제공한다. TRPC6 활성의 저해는 신 증후군, 국소 분절 사구체 경화증, 막성 신증, 당뇨병성 신증, 심부전, 뇌졸중, 급성 폐 손상, 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS) 및 급성 신부전을 포함하는 다양한 질환의 치료 또는 예방에 특히 바람직할 수 있다.
하나의 양태에 있어서, 본 발명은 TRPC6 의 활성을 조절하는 치환된 벤즈이미다졸 화합물을 제공한다. 바람직하게는, 본 발명의 치환된 벤즈이미다졸 화합물은 TRPC6 저해제이다.
또한, 약학적으로 허용 가능한 부형제, 담체 또는 보조제 및 하기의 상세한 설명에 개시된 하나 이상의 치환된 벤즈이미다졸 화합물을 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 본 발명에 의해 제공되는 약학 조성물은 TRPC6 활성에 의해 조절되는 질환의 치료에 사용하기에 적합하다. 특정한 양태에 있어서, 본 발명의 약학 조성물은 치료, 예를 들어, 신 증후군, 미세 변화 질환, 국소 분절 사구체 경화증, 허탈성 사구체병증, 막성 신증, 막증식성 사구체신염, IGA 신증, 급성 신부전, 만성 신부전, 당뇨병성 신증, 패혈증, 폐 고혈압, 급성 폐 장애, 심부전, 뇌졸중, 악성 종양 또는 근 이영양증의 치료에 사용하기에 적합하다.
또한, 약학적으로 허용 가능한 부형제, 담체 또는 보조제 및 하기의 상세한 설명에 개시된 하나 이상의 치환된 벤즈이미다졸 화합물을 포함하는 약학 조성물, 및 TRPC6 활성에 의해 매개되는 질환을 앓고 있는 환자를 치료하기 위한, 또는 보다 구체적으로 신 증후군, 미세 변화 질환, 국소 분절 사구체 경화증, 허탈성 사구체병증, 막성 신증, 막증식성 사구체신염, IGA 신증, 급성 신부전, 만성 신부전, 당뇨병성 신증, 패혈증, 폐 고혈압, 급성 폐 장애, 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 심부전, 뇌졸중, 악성 종양 또는 근 이영양증을 앓고 있는 환자를 치료하기 위한 상기 조성물의 사용 지침서를 포함하는 패키지 약학 조성물이 제공된다. 특정한 경우에 있어서, 환자는 신 증후군, 막성 신증 및 급성 신부전을 앓고 있다.
또한, 포유 동물에서의 질환의 치료 또는 예방 방법이 제공되며, 상기 방법은 치료적 유효량의 하기의 상세한 설명에 개시된 하나 이상의 치환된 벤즈이미다졸 화합물, 또는 약학적으로 허용 가능한 부형제, 담체 또는 보조제 및 하기의 상세한 설명에 개시된 하나 이상의 치환된 벤즈이미다졸 화합물을 포함하는 약학 조성물을 이를 필요로 하는 포유 동물에게 투여하는 것을 포함한다.
또한, 포유 동물에서의 TRPC6 활성의 조절 방법이 제공되며, 상기 방법은 치료적 유효량의 하기의 상세한 설명에 개시된 하나 이상의 치환된 벤즈이미다졸 화합물, 또는 약학적으로 허용 가능한 부형제, 담체 또는 보조제 및 하기의 상세한 설명에 개시된 하나 이상의 치환된 벤즈이미다졸 화합물을 포함하는 약학 조성물을 이를 필요로 하는 포유 동물에게 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 또다른 양태는 TRPC6 에 의해 매개되는 질환 또는 장애의 치료 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 본 발명의 TRPC6 저해제를 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 특정한 구현예에 있어서, TRPC6 에 의해 매개되는 질환 또는 장애는 신 증후군, 미세 변화 질환, 국소 분절 사구체 경화증, 허탈성 사구체병증, 막성 신증, 막증식성 사구체신염, IGA 신증, 급성 신부전, 만성 신부전, 당뇨병성 신증, 패혈증, 폐 고혈압, 급성 폐 장애, 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 심부전, 뇌졸중, 악성 종양 또는 근 이영양증에서 선택된다. 특정한 경우에 있어서, 환자는 신 증후군, 막성 신증 및 급성 신부전을 앓고 있다.
또한, TRPC6 활성에 의해 매개되는 질환을 치료 또는 예방하기 위한 의약의 제조에서의 하기의 상세한 설명에 개시된 하나 이상의 치환된 벤즈이미다졸 화합물의 용도가 제공된다.
다른 양태 및 구현예는 하기의 상세한 설명으로부터 당업자에게 명백할 것이다.
본 발명은 일반적으로 TRPC 단백질 활성을 저해하는, 및 보다 구체적으로 TRPC6 단백질 활성을 저해하는, 하기의 상세한 설명에 개시된 치환된 벤즈이미다졸 화합물 및 이의 염 및 호변 이성질체에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 TRPC6 단백질 활성을 선택적으로 저해하는 화합물에 관한 것이다.
제 1 구현예에 있어서, 본 발명은 하기로 이루어진 군에서 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
(3R,4R)-4-플루오로-1-(5-플루오로-1-((5-플루오로-2-피리디닐)메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-피페리딘아민;
(3R)-1-(5,7-디플루오로-1-((5-플루오로-2-피리디닐)메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4,4-디플루오로-3-피페리딘아민;
(3R,4R)-4-플루오로-1-(6-플루오로-1-((5-플루오로-2-피리미디닐)메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-피페리딘아민;
(3R,4R)-4-플루오로-1-(6-플루오로-1-((5-플루오로-2-피리디닐)메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-피페리딘아민;
(3R,4R)-1-(1-((5-클로로-2-피리디닐)메틸)-5-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-플루오로-3-피페리딘아민;
(3R)-1-(1-((5-클로로-2-피리미디닐)메틸)-6-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4,4-디플루오로-3-피페리딘아민;
(3R)-4,4-디플루오로-1-(6-플루오로-1-((5-플루오로-2-피리디닐)메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-피페리딘아민;
(3R,4R)-1-(5,6-디플루오로-1-((5-메틸-2-피리디닐)메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-플루오로-3-피페리딘아민;
(3R,4R)-1-(4,6-디플루오로-1-((5-메톡시-2-피리미디닐)메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-플루오로-3-피페리딘아민;
(3R)-1-(1-((5-클로로피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4,4-디플루오로피페리딘-3-아민;
(3R,4R)-4-플루오로-1-(5-플루오로-1-((5-플루오로-2-피리미디닐)메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-피페리딘아민;
(3R,4R)-1-(1-((5-클로로-2-피리디닐)메틸)-6-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-플루오로-3-피페리딘아민;
2-((3R)-3-아미노-4,4-디플루오로-1-피페리디닐)-1-((5-클로로-2-피리디닐)메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴;
(3R)-1-(1-((5-클로로-2-피리미디닐)메틸)-4,6-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4,4-디플루오로-3-피페리딘아민;
2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로-1-피페리디닐)-6-플루오로-1-((5-플루오로-2-피리디닐)메틸)-1H-벤즈이미다졸-4-카르보니트릴;
(3R)-1-(1-((5-클로로-2-피리디닐)메틸)-5,6-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4,4-디플루오로-3-피페리딘아민;
(3R)-1-(1-((5-클로로-2-피리미디닐)메틸)-5,6-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4,4-디플루오로-3-피페리딘아민;
(3R,4R)-1-(1-((5-클로로-2-피리미디닐)메틸)-5,6-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-플루오로-3-피페리딘아민;
(3R,4R)-1-(5,6-디플루오로-1-((5-메톡시-2-피리미디닐)메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-플루오로-3-피페리딘아민;
6-((2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로-1-피페리디닐)-5,6-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸)-2-피리딘카르보니트릴; 및
(3R,4R)-1-(1-((5-클로로피리미딘-2-일)메틸)-4-플루오로-6-메톡시-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-플루오로피페리딘-3-아민.
제 2 구현예에 있어서, 하기로 이루어진 군에서 선택되는 제 1 구현예의 화합물이 제공된다:
(3R,4R)-4-플루오로-1-(5-플루오로-1-((5-플루오로-2-피리디닐)메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-피페리딘아민;
(3R)-1-(5,7-디플루오로-1-((5-플루오로-2-피리디닐)메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4,4-디플루오로-3-피페리딘아민;
(3R,4R)-4-플루오로-1-(6-플루오로-1-((5-플루오로-2-피리미디닐)메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-피페리딘아민;
(3R,4R)-4-플루오로-1-(6-플루오로-1-((5-플루오로-2-피리디닐)메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-피페리딘아민; 및
(3R,4R)-1-(1-((5-클로로-2-피리디닐)메틸)-5-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-플루오로-3-피페리딘아민, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
제 3 구현예에 있어서, 하기로 이루어진 군에서 선택되는 제 1 구현예의 화합물이 제공된다:
(3R)-1-(1-((5-클로로-2-피리미디닐)메틸)-6-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4,4-디플루오로-3-피페리딘아민;
(3R)-4,4-디플루오로-1-(6-플루오로-1-((5-플루오로-2-피리디닐)메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-피페리딘아민;
(3R,4R)-1-(5,6-디플루오로-1-((5-메틸-2-피리디닐)메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-플루오로-3-피페리딘아민;
(3R,4R)-1-(4,6-디플루오로-1-((5-메톡시-2-피리미디닐)메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-플루오로-3-피페리딘아민; 및
(3R)-1-(1-((5-클로로피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4,4-디플루오로피페리딘-3-아민, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
제 4 구현예에 있어서, 하기로 이루어진 군에서 선택되는 제 1 구현예의 화합물이 제공된다:
(3R,4R)-4-플루오로-1-(5-플루오로-1-((5-플루오로-2-피리미디닐)메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-피페리딘아민;
(3R,4R)-1-(1-((5-클로로-2-피리디닐)메틸)-6-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-플루오로-3-피페리딘아민;
2-((3R)-3-아미노-4,4-디플루오로-1-피페리디닐)-1-((5-클로로-2-피리디닐)메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴;
(3R)-1-(1-((5-클로로-2-피리미디닐)메틸)-4,6-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4,4-디플루오로-3-피페리딘아민; 및
2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로-1-피페리디닐)-6-플루오로-1-((5-플루오로-2-피리디닐)메틸)-1H-벤즈이미다졸-4-카르보니트릴, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
제 5 구현예에 있어서, 하기로 이루어진 군에서 선택되는 제 1 구현예의 화합물이 제공된다:
(3R)-1-(1-((5-클로로-2-피리디닐)메틸)-5,6-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4,4-디플루오로-3-피페리딘아민;
(3R)-1-(1-((5-클로로-2-피리미디닐)메틸)-5,6-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4,4-디플루오로-3-피페리딘아민;
(3R,4R)-1-(1-((5-클로로-2-피리미디닐)메틸)-5,6-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-플루오로-3-피페리딘아민;
(3R,4R)-1-(5,6-디플루오로-1-((5-메톡시-2-피리미디닐)메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-플루오로-3-피페리딘아민;
6-((2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로-1-피페리디닐)-5,6-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸)-2-피리딘카르보니트릴; 및
(3R,4R)-1-(1-((5-클로로피리미딘-2-일)메틸)-4-플루오로-6-메톡시-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-플루오로피페리딘-3-아민, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
또다른 구현예에 있어서, 본원에 개시된 화합물은 각각 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 제공된다.
제 6 구현예에 있어서, 제 1 내지 제 5 구현예에서 각각 제공되는 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 TRPC6 활성에 의해 매개되는 질환을 치료하는데 사용하기 위한 의약의 제조에 사용될 수 있다. 특정한 양태에 있어서, 제 1 내지 제 5 구현예에서 제공되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 신 증후군, 미세 변화 질환, 국소 분절 사구체 경화증, 허탈성 사구체병증, 막성 신증, 막증식성 사구체신염, IGA 신증, 급성 신부전, 만성 신부전, 당뇨병성 신증, 패혈증, 폐 고혈압, 급성 폐 장애, 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 심부전, 뇌졸중, 악성 종양 또는 근 이영양증에서 선택되는 질환 또는 장애의 치료를 위한 의약의 제조에 사용될 수 있다. 또다른 양태에 있어서, 제 1 내지 제 5 구현예의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 신 증후군, 막성 신증 및 급성 신부전의 치료를 위한 의약의 제조에 사용될 수 있다.
제 7 구현예에 있어서, 치료를 필요로 하는 환자에서의 질환 또는 장애의 치료 방법이 제공되고, 상기 방법은 제 1 내지 제 5 구현예 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학적으로 허용 가능한 조성물을 투여하는 단계를 포함하며, 상기 질환 또는 장애는 신 증후군, 미세 변화 질환, 국소 분절 사구체 경화증, 허탈성 사구체병증, 막성 신증, 막증식성 사구체신염, IGA 신증, 급성 신부전, 만성 신부전, 당뇨병성 신증, 패혈증, 폐 고혈압, 급성 폐 장애, 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 심부전, 뇌졸중, 악성 종양 또는 근 이영양증에서 선택된다. 제 6 구현예의 특정한 양태에 있어서, 질환 또는 장애는 신 증후군, 막성 신증 및 급성 신부전에서 선택된다.
또다른 구현예에 있어서, 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체 및 제 1 내지 제 5 구현예 중 어느 하나의 화합물의 치료적 유효량을 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 양태에 있어서, 조성물은 주사 가능한 유체, 에어로졸, 정제, 환제, 캡슐, 시럽, 크림, 젤 및 경피 패치로 이루어진 군에서 선택되는 형태로 제제화된다.
또다른 구현예에 있어서, 제 1 내지 제 5 구현예 중 어느 하나의 화합물의 치료적 유효량을 포함하는 조합물, 특히 약학적 조합물이 제공된다.
또다른 구현예에 있어서, 대상에서의 TRPC 단백질 활성의 조절 방법이 제공되며, 상기 방법은 제 1 내지 제 5 구현예 중 어느 하나의 화합물의 치료적 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함한다. 상기 구현예의 바람직한 양태에 있어서, 대상에서의 TRPC6 활성의 저해 방법이 제공되며, 상기 방법은 제 1 내지 제 5 구현예 중 어느 하나의 화합물의 치료적 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함한다. 상기 구현예의 특정한 양태에 있어서, 대상에서의 TRPC6 활성의 저해 방법이 제공되며, 상기 방법은 제 1 내지 제 5 구현예 중 어느 하나의 화합물의 치료적 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함한다.
또다른 구현예에 있어서, TRPC 단백질 활성에 의해 매개되는 대상에서의 장애 또는 질환의 치료 방법이 제공되며, 특히 TRPC6 단백질 활성에 의해 매개되는 질환 또는 장애의 치료 방법이 제공된다. 상기 방법은 제 1 내지 제 5 구현예 중 어느 하나의 화합물의 치료적 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함한다.
또다른 구현예에 있어서, 질환 또는 장애의 치료 또는 예방 방법이 제공되며, 상기 질환 또는 장애는 신 증후군, 미세 변화 질환, 국소 분절 사구체 경화증, 허탈성 사구체병증, 막성 신증, 막증식성 사구체신염, IGA 신증, 급성 신부전, 만성 신부전, 당뇨병성 신증, 패혈증, 폐 고혈압, 급성 폐 장애, 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 심부전, 뇌졸중, 악성 종양 또는 근 이영양증에서 선택되고, 상기 방법은 치료적 유효량의 제 1 내지 제 5 구현예 중 어느 하나의 화합물을 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함한다. 상기 구현예의 특정한 양태에 있어서, 상기 방법은 신 증후군, 미세 변화 질환, 국소 분절 사구체 경화증, 허탈성 사구체병증, 막성 신증, 막증식성 사구체신염, IGA 신증, 급성 신부전, 만성 신부전, 당뇨병성 신증, 패혈증, 폐 고혈압, 급성 폐 장애, 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 심부전, 뇌졸중, 악성 종양 또는 근 이영양증에서 선택되는 질환 또는 장애를 치료하는 것을 포함한다. 특정한 경우에 있어서, 상기 치료 방법 및/또는 예방 방법은 신 증후군, 막성 신증 및 급성 신부전을 치료 및/또는 예방하기에 적합하다.
또다른 양태에 있어서, 본 발명은 의약의 조제에 사용하기 위한, 또는 TRPC 단백질 활성에 의해 매개되는 대상에서의 장애 또는 질환의 치료를 위한 의약의 제조에 사용하기 위한 제 1 내지 제 5 구현예 중 어느 하나의 화합물을 제공한다. 특정한 다른 양태에 있어서, 본 발명은 신 증후군, 미세 변화 질환, 국소 분절 사구체 경화증, 허탈성 사구체병증, 막성 신증, 막증식성 사구체신염, IGA 신증, 급성 신부전, 만성 신부전, 당뇨병성 신증, 패혈증, 폐 고혈압, 급성 폐 장애, 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 심부전, 뇌졸중, 악성 종양 또는 근 이영양증의 치료에서의 제 1 내지 제 5 구현예 중 어느 하나의 화합물의 용도를 제공한다. 특정한 경우에 있어서, 본 발명은 의약의 조제에 사용하기 위한, 또는 신 증후군, 막성 신증 및 급성 신부전에서 선택되는 대상에서의 질환 또는 장애의 치료를 위한 의약의 제조에 사용하기 위한 제 1 내지 제 5 구현예 중 어느 하나의 화합물을 제공한다.
본 명세서를 해석할 목적으로, 하기의 정의가 적용될 것이며, 적절할 때마다, 단수로 사용되는 용어는 또한 복수를 포함하고, 그 반대도 마찬가지이다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "이성질체" 는 동일한 분자식을 갖지만, 원자의 배열 및 배치가 다른 상이한 화합물을 지칭한다. 또한, 본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "광학 이성질체" 또는 "입체 이성질체" 는 본 발명의 주어진 화합물에 대해 존재할 수 있는 다양한 입체 이성질체 배치 중 임의의 것을 지칭하며, 기하 이성질체를 포함한다. 이것은 치환기가 탄소 원자의 키랄 중심에서 부착될 수 있는 것으로 이해된다. 그러므로, 본 발명은 화합물의 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체 또는 라세미체를 포함한다. "거울상 이성질체" 는 서로 겹쳐질 수 없는 거울상인 한 쌍의 입체 이성질체이다. 한 쌍의 거울상 이성질체의 1:1 혼합물은 "라세미" 혼합물이다. 상기 용어는 적절한 경우, 라세미 혼합물을 지정하기 위해서 사용된다. "rel" 의 사용은, 부분 입체 이성질체 배향은 알려져 있지만, 절대 입체 화학은 알려져 있지 않은 것을 나타낸다. 절대 입체 화학이 결정되지 않은 경우, 광학 회전 및/또는 키랄 크로마토그래피 조건은 이성질체가 존재한다는 것을 나타낸다.
"부분 입체 이성질체" 는 2 개 이상의 비대칭 원자를 갖지만, 서로 거울상이 아닌 입체 이성질체이다. 절대 입체 화학은 Cahn-Ingold- Prelog R-S 시스템에 따라서 지정된다. 화합물이 순수한 거울상 이성질체인 경우, 각각의 키랄 탄소에서의 입체 화학은 R 또는 S 로 지정될 수 있다. 절대 배치가 알려지지 않은 분해된 화합물은, 이들이 나트륨 D 선의 파장에서 평면 편광을 회전시키는 방향 (우회전 또는 좌회전) 또는 키랄 크로마토그래피 분리에서의 체류 시간에 따라 (+) 또는 (-) 로 지정될 수 있다. 본원에서 기술한 특정한 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심 또는 축을 함유하며, 따라서 절대 입체 화학의 관점에서, (R)- 또는 (S)- 로 정의될 수 있거나, 또는 (+) 또는 (-) 기호를 갖는 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 및 다른 입체 이성질체 형태를 생성할 수 있다. 본 발명은 라세미 혼합물, 광학적으로 순수한 형태 및 중간체 혼합물을 포함한, 모든 이러한 가능한 이성질체를 포함하는 것을 의미한다.
광학 활성 (R)- 및 (S)-이성질체는 키랄 신톤 또는 키랄 시약을 사용하여 제조될 수 있거나, 또는 통상적인 기술을 사용하여 분해될 수 있다. 화합물이 이중 결합을 함유하는 경우, 치환기는 E 또는 Z 배치일 수 있다. 화합물이 이치환된 시클로알킬을 함유하는 경우, 시클로알킬 치환기는 시스- 또는 트랜스-배치를 가질 수 있다.
제 1 내지 제 5 구현예 중 임의의 것의 임의의 화합물 또는 상기 중 임의의 것의 염을 포함하는 본원에 제공된 임의의 화합물의 경우, 화합물은 단일 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체 또는 호변 이성질체, 또는 하나 이상의 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체 및 호변 이성질체의 임의의 비율의 혼합물과 같은 임의의 입체 화학적 형태로 존재할 수 있는 것으로 이해된다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "염" 은 본 발명의 화합물의 산 부가 염 또는 염기 부가 염을 지칭한다. "염" 은 특히 "약학적으로 허용 가능한 염" 을 포함한다. 용어 "약학적으로 허용 가능한 염" 은 본 발명의 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하며, 전형적으로는 생물학적으로 또는 달리 비바람직하지 않은 염을 지칭한다. 많은 경우에 있어서, 본 발명의 화합물은 아미노기 및/또는 카르복실기 또는 이와 유사한 기의 존재로 인해 산 및/또는 염기 염을 형성할 수 있다.
약학적으로 허용 가능한 산 부가 염은 무기 산 및 유기 산으로 형성될 수 있다.
염이 유도될 수 있는 무기 산은, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등을 포함한다.
염이 유도될 수 있는 유기 산은, 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 톨루엔술폰산, 술포살리실산 등을 포함한다.
약학적으로 허용 가능한 염기 부가 염은 무기 및 유기 염기로 형성될 수 있다.
염이 유도될 수 있는 무기 염기는, 예를 들어 암모늄 염, 및 주기율표의 I 내지 XII 열의 금속을 포함한다. 특정한 구현예에 있어서, 염은 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 은, 아연 및 구리로부터 유도된다. 특정한 다른 구현예에 있어서, 염은 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염에서 선택된다.
염이 유도될 수 있는 유기 염기는, 예를 들어, 1 차, 2 차 및 3 차 아민, 치환된 아민, 예컨대 자연 발생 치환된 아민, 시클릭 아민, 염기성 이온 교환 수지 등을 포함한다.특정한 유기 아민은 이소프로필아민, 벤자틴, 콜리네이트, 디에탄올아민, 디에틸아민, 리신, 메글루민, 피페라진 및 트로메타민을 포함한다.
또다른 양태에 있어서, 본 발명은 본원에 개시된 바와 같은 화합물을 아세테이트, 아스코르베이트, 아디페이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 브로마이드/하이드로브로마이드, 비카보네이트/카보네이트, 비술페이트/술페이트, 캄포르술포네이트, 카프레이트, 클로라이드/하이드로클로라이드, 클로르테오필로네이트, 시트레이트, 에탄디술포네이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 글루타메이트, 글루타레이트, 글리콜레이트, 히푸레이트, 하이드로요오다이드/요오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우릴술페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸술페이트, 무케이트, 나프토에이트, 납실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥타데카노에이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/하이드로겐 포스페이트/디하이드로겐 포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, 세바케이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술포살리실레이트, 술페이트, 타르트레이트, 토실레이트, 트리페나테이트, 트리플루오로아세테이트 또는 시나포에이트 염 형태로 제공한다. 또다른 양태에 있어서, 본 발명은 본원에 개시된 바와 같은 화합물을 C1-C4 알킬 술폰산, 벤젠술폰산 또는 모노-, 디- 또는 트리-C1-C4 알킬 치환된 벤젠 술폰산 부가 염 형태로 제공한다.
본원에 제공된 임의의 화학식 또는 화합물은 또한 화합물의 동위원소 표지된 형태 뿐만 아니라, 표지되지 않은 형태를 나타내는 것으로 의도된다. 동위원소 표지된 화합물은, 하나 이상의 원자가 선택된 원자량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된 것을 제외하고는, 본원에 제공된 화합물 또는 화학식에 의해 설명된 구조를 가진다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl, 124I, 125I 와 같은 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위원소를 포함한다. 본 발명은 본원에서 정의한 바와 같은 다양한 동위원소 표지된 화합물, 예를 들어 3H, 13C 및 14C 와 같은 방사성 동위원소가 존재하는 것을 포함한다. 이러한 동위원소 표지된 화합물은 대사 연구 (14C 를 사용), 반응 속도론 연구 (예를 들어, 2H 또는 3H 를 사용), 약물 또는 기질 조직 분포 분석을 포함하는 검출 또는 영상 기술, 예컨대 양전자 방출 단층 촬영 (PET) 또는 단일 광자 방출 컴퓨터 단층 촬영 (SPECT) 에서, 또는 환자의 방사성 치료에서 유용하다. 특히, 18F 또는 표지된 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 특히 바람직할 수 있다. 본 발명의 동위원소 표지된 화합물 및 이의 염은 일반적으로 용이하게 입수 가능한 동위원소 표지된 시약을 비-동위원소 표지된 시약으로 치환하여, 하기에서 기술하는 반응식에서 또는 실시예 및 제조에서 개시된 절차를 수행함으로써 제조될 수 있다.
또한, 보다 무거운 동위원소, 특히 중수소 (즉, 2H 또는 D) 에 의한 치환은 보다 양호한 대사 안정성, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여 요건 또는 치료 지수의 개선으로 인한 특정한 치료 이점을 제공할 수 있다. 이러한 맥락에서의 중수소는 본 발명의 제 1 구현예의 화합물의 치환기로서 간주되는 것으로 이해된다. 이러한 보다 무거운 동위원소, 특히 중수소의 농도는 동위원소 농축 인자에 의해 정의될 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "동위원소 농축 인자" 는 특정한 동위원소의 동위원소 존재비와 자연 존재비 사이의 비율을 의미한다. 본 발명의 화합물에서의 치환기가 중수소로 표시되는 경우, 이러한 화합물은 각각의 지정된 중수소 원자에서 50 % 이상의 중수소 혼입, 60 % 이상의 중수소 혼입, 75 % 이상의 중수소 혼입, 90 % 이상의 중수소 혼입, 95 % 이상의 중수소 혼입, 99 % 이상의 중수소 혼입, 또는 99.5 % 이상의 중수소 혼입을 가진다.
본 발명의 화합물은 본질적으로 또는 설계에 의해 용매 (물을 포함) 와 용매화물을 형성할 수 있다. 그러므로, 본 발명은 용매화된 형태 및 비-용매화된 형태를 모두 포함하는 것으로 의도된다. 용어 "용매화물" 은 본 발명의 화합물 (이의 염을 포함) 과 하나 이상의 용매 분자의 분자 복합체를 지칭한다. 이러한 용매 분자는 약학 분야에서 통상적으로 사용되는 것으로, 수용자에게 무해한 것으로 알려져 있으며, 예를 들어, 물, 에탄올, 디메틸술폭시드, 아세톤 및 다른 통상적인 유기 용매이다. 용어 "수화물" 은 본 발명의 화합물 및 물을 포함하는 분자 복합체를 지칭한다. 본 발명에 따른 약학적으로 허용 가능한 용매화물은, 결정화의 용매가 동위원소 치환될 수 있는 것, 예를 들어 D2O, d6-아세톤, d6-DMSO 를 포함한다.
본 발명의 화합물의 "치료적 유효량" 이라는 용어는, 대상의 생물학적 또는 의학적 반응, 예를 들어, 효소 또는 단백질 활성의 감소 또는 저해를 유도하거나, 또는 증상을 개선하고, 상태를 완화하며, 질환 진행을 지연 또는 늦추거나, 또는 질환을 예방하는 등을 위한 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다. 하나의 비제한적인 구현예에 있어서, 용어 "치료적 유효량" 은, 대상에게 투여할 때, (1) (i) TRPC6 활성에 의해 매개된, 또는 (ii) TRPC6 활성과 관련된 상태 또는 장애 또는 질환 또는 생물학적 과정을 적어도 부분적으로 완화하고, 저해하며, 방지하고, 및/또는 개선하거나; 또는 (2) TRPC6 의 활성을 저해하는데 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다. 또다른 비제한적인 구현예에 있어서, 용어 "치료적 유효량" 은, 세포 또는 조직 또는 비-세포 생물학적 물질 또는 배지에 투여할 때, TRPC6 활성을 적어도 부분적으로 저해하는데 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "대상" 은 동물을 지칭한다. 전형적으로, 동물은 포유 동물이다. 대상은 또한, 예를 들어, 영장류 (예를 들어, 인간), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트, 마우스, 어류, 조류 등을 지칭한다. 특정한 구현예에 있어서, 대상은 영장류이다. 또다른 구현예에 있어서, 대상은 인간이다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "저해하다", "저해" 또는 "저해하는" 은, 주어진 상태, 증상 또는 장애 또는 질환의 감소 또는 억제, 또는 생물학적 활성 또는 과정의 기준선 활성의 현저한 감소를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 임의의 질환 또는 장애의 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료" 라는 용어는, 하나의 구현예에 있어서, 질환 또는 장애를 개선하는 것 (즉, 질환 또는 이의 임상 증상 중 하나 이상의 진행을 늦추거나 저지하거나 감소시키는 것) 을 지칭한다. 또다른 구현예에 있어서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료" 는, 환자가 식별할 수 없는 것을 포함하는 하나 이상의 물리적 파라미터를 완화하거나 또는 개선하는 것을 지칭한다. 또다른 구현예에 있어서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료" 는, 질환 또는 장애를 물리적으로 (예를 들어, 식별 가능한 증상의 안정화), 생리학적으로 (예를 들어, 물리적 파라미터의 안정화), 또는 둘 다에 의해 조절하는 것을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 임의의 질환 또는 장애의 "예방하다", "예방하는" 또는 "예방" 이라는 용어는, 하나의 구현예에 있어서, 질환 또는 장애의 발병을 지연시키거나 또는 회피하는 것 (즉, 질환 또는 장애의 진행에 민감한 환자에서의 질환 또는 장애의 발병을 늦추거나 또는 방지하는 것) 을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 대상이 이러한 치료로부터 생물학적으로, 의학적으로 또는 삶의 질에서 유익한 경우, 대상은 치료를 "필요로 하는" 것이다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 본 발명의 맥락에서 (특히 청구범위의 맥락에서) 사용되는 용어 "부정관사", "정관사" 및 유사한 용어는, 본원에서 달리 명시하지 않거나 또는 문맥상 명백히 모순되지 않는 한, 단수 및 복수를 모두 포함하는 것으로 해석되어야 한다.
본 발명의 화합물의 임의의 비대칭 원자 (예를 들어, 탄소 등) 는 라세미체 또는 거울상 이성질체적으로 풍부한, 예를 들어 (R)-, (S)- 또는 (R,S)- 배치로 존재할 수 있다. 특정한 구현예에 있어서, 각각의 비대칭 원자는 (R)- 또는 (S)- 배치에서 50 % 이상의 거울상 이성질체적 과량, 60 % 이상의 거울상 이성질체적 과량, 70 % 이상의 거울상 이성질체적 과량, 80 % 이상의 거울상 이성질체적 과량, 90 % 이상의 거울상 이성질체적 과량, 95 % 이상의 거울상 이성질체적 과량, 또는 99 % 이상의 거울상 이성질체적 과량을 가진다. 불포화 결합을 갖는 원자에서의 치환기는 가능한 경우, 시스-(Z)- 또는 트랜스-(E)- 형태로 존재할 수 있다.
따라서, 본원에서 사용되는 바와 같이, 본 발명의 화합물은, 예를 들어, 실질적으로 순수한 기하 (시스 또는 트랜스) 이성질체, 부분 입체 이성질체, 광학 이성질체 (거울상체), 라세미체 또는 이들의 혼합물로서, 가능한 이성질체, 회전 이성질체, 회전장애 이성질체, 호변 이성질체 또는 이들의 혼합물 중 하나의 형태일 수 있다.
임의의 생성된 이성질체의 혼합물은 성분의 물리 화학적 차이에 기초하여, 예를 들어, 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해, 순수한 또는 실질적으로 순수한 기하 또는 광학 이성질체, 부분 입체 이성질체, 라세미체로 분리될 수 있다.
임의의 생성된 최종 생성물 또는 중간체의 라세미체는 공지의 방법에 의해, 예를 들어, 광학 활성 산 또는 염기로 수득된 이의 부분 입체 이성질체 염의 분리, 및 광학 활성 산성 또는 염기성 화합물의 유리에 의해 광학 거울상체로 분해될 수 있다. 따라서, 특히 염기성 부분은, 예를 들어, 광학 활성 산, 예를 들어, 타르타르산, 디벤조일 타르타르산, 디아세틸 타르타르산, 디-O,O'-p-톨루오일 타르타르산, 만델산, 말산 또는 캄포르-10-술폰산으로 형성된 염의 분별 결정화에 의해, 본 발명의 화합물을 이들의 광학 거울상체로 분해하는데 사용될 수 있다. 라세미 생성물은 또한 키랄 흡착제를 사용하는 키랄 크로마토그래피, 예를 들어, 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) 또는 초임계 유체 크로마토그래피 (SFC) 에 의해 분해될 수 있다.
본 발명에 따라서 수득 가능한 이성질체의 혼합물은 당업자에게 공지된 방식으로 개별 이성질체로 분리될 수 있다; 부분 입체 이성질체는, 예를 들어 다중상 용매 혼합물 사이의 분할, 재결정화 및/또는 예를 들어 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 분리에 의해, 또는 예를 들어 역상 컬럼 상에서 중간 압력 액체 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있으며, 라세미체는, 예를 들어 광학적으로 순수한 염 형성 시약에 의한 염의 형성, 및 이렇게 수득 가능한 부분 입체 이성질체의 혼합물의, 예를 들어 분별 결정화에 의한, 또는 광학 활성 컬럼 재료 상에서 크로마토그래피에 의한 분리에 의해 분리될 수 있다.
본 명세서의 범위 내에서, 문맥에서 달리 지시하지 않는 한, 본 발명의 화합물의 특정한 원하는 최종 생성물의 구성 성분이 아닌, 단지 용이하게 제거 가능한 기는 "보호기" 로 지정된다. 이러한 보호기에 의한 관능기의 보호, 보호기 자체, 및 이들의 절단 반응은, 예를 들어 표준 참고 문헌, 예컨대 [J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Third edition, Wiley, New York 1999, "The Peptides"; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981, "Methoden der organischen Chemie" (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, H.-D. Jakubke and H. Jeschkeit, "Aminosauren, Peptide, Proteine" (Amino acids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982, 및 Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide and Derivate" (Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and Derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974] 에 기재되어 있다. 보호기의 특성은, 이들이 예를 들어 가용매 분해, 환원, 광분해에 의해, 또는 대안적으로 생리학적 조건하에서 (예를 들어, 효소 절단에 의해) 용이하게 (즉, 원하지 않는 2 차 반응의 발생없이) 제거될 수 있다는 것이다.
중간체 및 최종 생성물은 표준 방법에 따라서, 예를 들어 크로마토그래피 방법, 분포 방법, (재)결정화 등을 사용하여 후처리 및/또는 정제될 수 있다.
본원에서 기술한 모든 방법은, 본원에서 달리 명시하지 않거나 또는 문맥상 달리 명백히 모순되지 않는 한, 임의의 적합한 순서로 수행될 수 있다. 본원에서 제공되는 임의의 및 모든 실시예, 또는 예시적인 언어 (예를 들어, "와 같은") 의 사용은 단지 본 발명을 보다 잘 설명하기 위한 것이며, 청구된 본 발명의 범위를 달리 제한하지 않는다.
본원에 개시된 임의의 공정 단계는 구체적으로 언급된 것을 포함하는 당업자에게 공지된 반응 조건하에서, 예를 들어 사용된 시약에 대해 불활성이고, 이들을 용해시키는 용매 또는 희석제를 포함하는 용매 또는 희석제의 부재 또는 통상적으로 존재하에서, 촉매, 축합제 또는 중화제, 예를 들어 이온 교환제, 예컨대 H+ 형태의 양이온 교환제의 부재 또는 존재하에서, 예를 들어 대략 -80 ℃ 내지 대략 250 ℃ 를 포함하는 약 -100 ℃ 내지 약 250 ℃ 의 온도 범위의 저온, 상온 또는 고온에서, 예를 들어 -80 ℃ 내지 -60 ℃ 에서, 실온에서, -20 ℃ 내지 40 ℃ 에서, 또는 환류 온도에서 반응 및/또는 반응물의 성질에 따라, 대기압하에서 또는 밀폐된 용기내에서, 적절한 경우 가압하에서, 및/또는 불활성 분위기에서, 예를 들어 아르곤 또는 질소 분위기 하에서 수행될 수 있다.
임의의 특정한 반응에 적합한 용매가 선택될 수 있는 용매는 공정의 설명에서 달리 명시하지 않는 한, 구체적으로 언급된 것 또는, 예를 들어 물, 에스테르, 예컨대 저급 알킬-저급 알카노에이트, 예를 들어 에틸 아세테이트, 에테르, 예컨대 지방족 에테르, 예를 들어 디에틸 에테르 또는 시클릭 에테르, 예를 들어 테트라히드로푸란 또는 디옥산, 액체 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠 또는 톨루엔, 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올 또는 1- 또는 2-프로판올, 니트릴, 예컨대 아세토니트릴, 할로겐화 탄화수소, 예컨대 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름, 산 아미드, 예컨대 디메틸 포름아미드 또는 디메틸 아세트아미드, 염기, 예컨대 헤테로시클릭 질소 염기, 예를 들어 피리딘 또는 N-메틸피롤리딘-2-온, 카르복실산 무수물, 예컨대 저급 알칸산 무수물, 예를 들어 아세트산 무수물, 시클릭, 선형 또는 분지형 탄화수소, 예컨대 시클로헥산, 헥산 또는 이소펜탄, 메틸시클로헥산, 또는 이들 용매의 혼합물, 예를 들어 수용액을 포함한다. 이러한 용매 혼합물은 또한, 예를 들어 크로마토그래피 또는 분할에 의한 후처리에 사용될 수 있다.
또다른 양태에 있어서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 또다른 구현예에 있어서, 조성물은 2 개 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체, 예컨대 본원에서 기술한 것을 포함한다. 본 발명의 목적을 위해, 달리 지정하지 않는 한, 용매화물 및 수화물은 일반적으로 조성물로 간주된다. 바람직하게는, 약학적으로 허용 가능한 담체는 무균이다. 약학 조성물은 경구 투여, 비경구 투여 및 직장 투여 등과 같은 특정한 투여 경로를 위해 제제화될 수 있다. 또한, 본 발명의 약학 조성물은 고체 형태 (비제한적으로, 캡슐, 정제, 환제, 과립, 분말 또는 좌제를 포함), 또는 액체 형태 (비제한적으로, 용액, 현탁액 또는 유화액을 포함) 로 제조될 수 있다. 약학 조성물은 멸균과 같은 통상적인 약학적 작업에 적용될 수 있으며, 및/또는 불활성 희석제, 윤활제 또는 완충제, 뿐만 아니라, 보조제, 예컨대 방부제, 안정화제, 습윤제, 유화제 및 완충제 등을 함유할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "약학적으로 허용 가능한 담체" 는 당업자에게 공지된 바와 같이, 임의의 및 모든 용매, 분산매, 코팅, 계면활성제, 산화방지제, 방부제 (예를 들어, 항균제, 항진균제), 등장제, 흡수 지연제, 염, 방부제, 약물, 약물 안정화제, 결합제, 부형제, 붕괴제, 윤활제, 감미제, 향미제, 염료 등, 및 이들의 조합물을 포함한다 (예를 들어, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289-1329 참조). 임의의 통상적인 담체가 활성 성분과 비상용성인 경우를 제외하고는, 치료 조성물 또는 약학 조성물에서의 이의 사용이 고려된다.
전형적으로, 약학 조성물은 활성 성분을 다음 중 하나 이상과 함께 포함하는 정제 또는 젤라틴 캡슐이다: a) 희석제, 예를 들어, 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로오스 및/또는 글리신; b) 윤활제, 예를 들어, 실리카, 탈쿰, 스테아르산, 이의 마그네슘 또는 칼슘 염 및/또는 폴리에틸렌 글리콜; 정제의 경우, 또한 c) 결합제, 예를 들어, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스 및/또는 폴리비닐피롤리돈; 원하는 경우, d) 붕괴제, 예를 들어, 전분, 한천, 알긴산 또는 이의 나트륨 염, 또는 발포성 혼합물; 및 e) 흡수제, 착색제, 향미제 및 감미제. 정제는 당업계에 공지된 방법에 따라서 필름 코팅될 수 있거나 또는 장용 코팅될 수 있다. 경구 투여에 적합한 조성물은 정제, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 유화액, 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽 또는 엘릭시르의 형태의 본 발명의 화합물의 유효량을 포함한다. 경구 사용을 위한 조성물은 약학 조성물의 제조를 위한 당업계에 공지된 임의의 방법에 따라서 제조되며, 이러한 조성물은 약학적으로 우아하고 맛좋은 제제를 제공하기 위해서, 감미제, 향미제, 착색제 및 방부제로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 작용제를 함유할 수 있다. 정제는 활성 성분을 정제의 제조에 적합한 비독성의 약학적으로 허용 가능한 부형제와 혼합하여 함유할 수 있다. 이들 부형제는, 예를 들어, 불활성 희석제, 예를 들어 탄산 칼슘, 탄산 나트륨, 락토오스, 인산 칼슘 또는 인산 나트륨; 과립화제 및 붕괴제, 예를 들어 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 탈크이다. 정제는 코팅되지 않거나, 또는 위장관에서 붕괴 및 흡수를 지연시킴으로써 장기간에 걸쳐 지속적인 작용을 제공하기 위해서 공지의 기술에 의해 코팅된다. 예를 들어, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 시간 지연 물질이 사용될 수 있다. 경구 사용을 위한 제제는, 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어, 탄산 칼슘, 인산 칼슘 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐로서, 또는 활성 성분이 물 또는 유성 매질, 예를 들어, 낙화생유, 액체 파라핀 또는 올리브유와 혼합된 연질 젤라틴 캡슐로서 제공될 수 있다. 특정한 주사 가능한 조성물은 수성 등장성 용액 또는 현탁액이며, 좌제는 유리하게는 지방 에멀젼 또는 현탁액으로부터 제조된다. 상기 조성물은 멸균될 수 있으며, 및/또는 보조제, 예컨대 방부제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 용액 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제를 함유할 수 있다. 또한, 이들은 다른 치료적으로 가치 있는 물질을 또한 함유할 수 있다. 상기 조성물은 각각 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라서 제조되며, 약 0.1-75 % 또는 약 1-50 % 의 활성 성분을 함유한다. 경피 적용에 적합한 조성물은 유효량의 본 발명의 화합물을 적합한 담체와 함께 포함한다. 경피 전달에 적합한 담체는 숙주의 피부를 통과하는 것을 돕기 위해서, 흡수 가능한 약리학적으로 허용 가능한 용매를 포함한다. 예를 들어, 경피 장치는 지지 부재, 상기 화합물을 임의로 담체와 함께 함유하는 저장소, 임의로 숙주의 피부의 화합물을 제어된 소정의 속도로 장기간에 걸쳐 전달하기 위한 속도 제어 장벽, 및 상기 장치를 피부에 고정시키기 위한 수단을 포함하는 붕대의 형태이다. 예를 들어 피부 및 눈에 대한 국소 적용에 적합한 조성물은, 예를 들어 에어로졸 등에 의한 전달을 위한 수용액, 현탁액, 연고, 크림, 젤 또는 분무 가능한 제제를 포함한다. 이러한 국소 전달 시스템은 특히 피부 적용, 예를 들어, 피부 암의 치료, 예를 들어, 선 크림, 로션, 스프레이 등에서의 예방적 사용에 적합할 것이다. 따라서, 이들은 당업계에 충분히 공지된 화장용 제제를 포함하여 국소에서 사용하기에 특히 적합하다. 이것은 가용화제, 안정화제, 등장성 강화제, 완충제 및 방부제를 함유할 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 국소 적용은 또한 흡입 또는 비강내 적용과 관련이 있을 수 있다. 이들은 적합한 추진제의 사용 여부에 관계없이, 건조 분말 흡입기로부터의 건조 분말 (단독으로, 혼합물, 예를 들어 락토오스와의 건조 블렌드로서, 또는 예를 들어 인지질과의 혼합 성분 입자로서), 또는 가압 용기, 펌프, 스프레이, 분무기 또는 네뷸라이저로부터의 에어로졸 스프레이 제시의 형태로 편리하게 전달될 수 있다.
본 발명은 또한 물이 특정한 화합물의 분해를 촉진할 수 있기 때문에, 본 발명의 화합물을 활성 성분으로서 포함하는 무수 약학 조성물 및 투여 형태를 제공한다.
본 발명의 무수 약학 조성물 및 투여 형태는 무수 또는 저수분 함유 성분 및 저수분 또는 저습도 조건을 사용하여 제조될 수 있다. 무수 약학 조성물은 이의 무수 성질이 유지되도록 제조 및 저장될 수 있다. 따라서, 무수 조성물은 이들이 적합한 처방 키트에 포함될 수 있도록, 물에 대한 노출을 방지하는 것으로 알려진 재료를 사용하여 포장된다. 적합한 포장의 예는, 비제한적으로, 기밀하게 밀봉된 호일, 플라스틱, 단위 투여 용기 (예를 들어, 바이알), 블리스터 팩 및 스트립 팩을 포함한다.
본 발명은 또한 활성 성분으로서 본 발명의 화합물이 분해되는 속도를 감소시키는 하나 이상의 작용제를 포함하는 약학 조성물 및 투여 형태를 제공한다. 본원에서 "안정화제" 로서 지칭되는 이러한 작용제는, 비제한적으로, 산화방지제, 예컨대 아스코르브산, pH 완충제, 또는 염 완충제 등을 포함한다.
예방적 및 치료적 용도
유리 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 본원에 개시된 화합물은, 예를 들어 다음 섹션에서 제공되는 바와 같은 생체외 및 생체내 시험에서 표시되는 바와 같이, 가치 있는 약리학적 특성, 예를 들어 TRPC 단백질 조절 특성, 및 보다 구체적으로 TRPC6 단백질 활성의 저해를 나타내며, 따라서 치료용으로 표시된다.
본 발명은 본원에 개시된 화합물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상에게 투여함으로써, TRPC6 단백질 활성과 관련된 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 특정한 양태에 있어서, 본 발명의 화합물의 투여에 의한 치료에 적합한 질환 또는 장애는, 비제한적으로, 신 증후군, 미세 변화 질환, 국소 분절 사구체 경화증, 허탈성 사구체병증, 막성 신증, 막증식성 사구체신염, IGA 신증, 급성 신부전, 만성 신부전, 당뇨병성 신증, 패혈증, 폐 고혈압, 급성 폐 장애, 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 심부전, 뇌졸중, 악성 종양 또는 근 이영양증을 포함한다. 특정한 경우에 있어서, 환자는 신 증후군, 막성 신증 및 급성 신부전을 앓고 있다.
특정한 구현예에 있어서, 본 발명은 본원에 개시된 화합물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상에게 투여함으로써, 신장 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 특정한 구현예에 있어서, 현재 무증상이지만, 신장 질환이 발병할 위험이 있는 환자는 본 발명의 화합물을 투여하기에 적합하다. 신장 질환의 치료 또는 예방 방법은, 비제한적으로, 신 증후군, 막성 신증, 급성 신부전, 패혈증, 만성 신부전 및 당뇨병성 신증의 치료 또는 예방 방법을 포함한다.
본 발명의 약학 조성물 또는 조합물은 약 50-70 kg 의 대상에 대해, 약 1-1000 mg 의 활성 성분, 또는 약 1-500 mg 또는 약 1-250 mg 또는 약 1-150 mg 또는 약 0.5-100 mg 또는 약 1-50 mg 의 활성 성분의 단위 투여량일 수 있다. 화합물, 약학 조성물, 또는 이들의 조합물의 치료적 유효 투여량은 대상의 종, 체중, 연령 및 개별 상태, 치료되는 장애 또는 질환 또는 이의 중증도에 의존한다. 숙련된 의사, 임상의 또는 수의사는 장애 또는 질환의 진행을 예방, 치료 또는 저해하는데 필요한 각각의 활성 성분의 유효량을 결정할 수 있다.
상기에서 언급한 투여 특성은 유리하게는 포유 동물, 예를 들어, 마우스, 래트, 개, 원숭이 또는 이의 분리된 기관, 조직 및 제제를 사용하여 생체외 및 생체내 시험에서 입증 가능하다. 본 발명의 화합물은 용액, 예를 들어, 수용액의 형태로 생체외에서 적용될 수 있으며, 또한 생체내에서 장내로, 비경구적으로, 유리하게는 정맥내로, 예를 들어, 현탁액으로서 또는 수용액으로 적용될 수 있다. 생체외 투여량은 약 10-3 몰 내지 10-9 몰 농도의 범위일 수 있다. 생체내 치료적 유효량은 투여 경로에 따라, 약 0.1-500 mg/kg 또는 약 1-100 mg/kg 의 범위일 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 활성은 하기의 실시예에 기재된 것과 같은 생체외 및 생체내 방법에 의해 평가될 수 있다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 다른 치료제와 동시에, 그 전에 또는 그 후에 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 동일한 또는 상이한 투여 경로에 의해 개별적으로, 또는 다른 제제와 동일한 약학 조성물로 함께 투여될 수 있다.
하나의 구현예에 있어서, 본 발명은 요법에서 동시적, 개별적 또는 순차적 사용을 위한 병용 제제로서 본원에 개시된 화합물 및 하나 이상의 다른 치료제를 포함하는 제품을 제공한다. 하나의 구현예에 있어서, 요법은 TRPC 단백질 활성에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 치료이다. 바람직한 양태에 있어서, 요법은 신 증후군, 미세 변화 질환, 국소 분절 사구체 경화증, 허탈성 사구체병증, 막성 신증, 막증식성 사구체신염, IGA 신증, 급성 신부전, 만성 신부전, 당뇨병성 신증, 패혈증, 폐 고혈압, 급성 폐 장애, 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 심부전, 뇌졸중, 악성 종양 또는 근 이영양증에 대한 치료이다.
병용 제제로서 제공되는 제품은 본원에 개시된 화합물 및 다른 치료제를 함께 동일한 약학 조성물에 포함하는 조성물, 또는 본원에 개시된 화합물 및 다른 치료제를 별도의 형태, 예를 들어 키트의 형태로 포함하는 조성물을 포함한다.
하나의 구현예에 있어서, 본 발명은 본원에 개시된 바와 같은 화합물 및 또다른 치료제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 임의로, 약학 조성물은 상기에서 기술한 바와 같은 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함할 수 있다.
하나의 구현예에 있어서, 본 발명은 2 개 이상의 별개의 약학 조성물을 포함하는 키트를 제공하며, 이들 중 하나 이상은 본원에 개시된 화합물을 함유한다. 하나의 구현예에 있어서, 키트는 용기, 분할된 병 또는 분할된 호일 패킷과 같은, 상기 조성물을 개별적으로 보유하기 위한 수단을 포함한다. 이러한 키트의 예는 정제, 캡슐 등의 포장에 전형적으로 사용되는 블리스터 팩이다.
본 발명의 키트는 상이한 투여 형태를, 예를 들어, 경구 및 비경구 투여하기 위해, 개별 조성물을 상이한 투여 간격으로 투여하기 위해, 또는 개별 조성물을 서로 적정하기 위해 사용될 수 있다. 순응을 돕기 위해서, 본 발명의 키트는 전형적으로 투여 지침을 포함한다.
본 발명의 병용 요법에 있어서, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제는 동일한 또는 상이한 제조사에 의해 제조 및/또는 제제화될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제는 다음과 같이 병용 요법으로 함께 사용될 수 있다: (i) 병용 제품을 의사에게 방출하기 전에 (예를 들어, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제를 포함하는 키트의 경우에서); (ii) 투여 직전에 의사 스스로에 의해 (또는 의사의 지도하에서); (iii) 예를 들어, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제의 순차적 투여 동안에 환자 스스로에서.
따라서, 본 발명은 TRPC 단백질 활성에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하기 위한 본원에 개시된 바와 같은 화합물의 용도를 제공하며, 여기에서 의약은 또다른 치료제와 함께 투여하기 위해 제조된다. 본 발명은 또한 TRPC 단백질 활성에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하기 위한 또다른 치료제의 용도를 제공하며, 여기에서 의약은 본원에 개시된 바와 같은 화합물과 함께 투여된다. 또다른 양태에 있어서, 본 발명은 신 증후군, 미세 변화 질환, 국소 분절 사구체 경화증, 허탈성 사구체병증, 막성 신증, 막증식성 사구체신염, IGA 신증, 급성 신부전, 만성 신부전, 당뇨병성 신증, 패혈증, 폐 고혈압, 급성 폐 장애, 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 심부전, 뇌졸중, 악성 종양 또는 근 이영양증에서 선택되는 질환 또는 장애를 치료하기 위한 본원에 개시된 바와 같은 화합물의 용도를 제공하며, 여기에서 의약은 또다른 치료제와 함께 투여하기 위해 제조된다. 본 발명은 또한 신 증후군, 미세 변화 질환, 국소 분절 사구체 경화증, 허탈성 사구체병증, 막성 신증, 막증식성 사구체신염, IGA 신증, 급성 신부전, 만성 신부전, 당뇨병성 신증, 패혈증, 폐 고혈압, 급성 폐 장애, 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 심부전, 뇌졸중, 악성 종양 또는 근 이영양증에서 선택되는 질환 또는 장애를 치료하기 위한 또다른 치료제의 용도를 제공하며, 여기에서 의약은 본원에 개시된 바와 같은 화합물과 함께 투여된다.
본 발명은 또한 TRPC 단백질 활성에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 치료 방법에서 사용하기 위한 본원에 개시된 바와 같은 화합물을 제공하며, 상기 화합물은 또다른 치료제와 함께 투여하기 위해 제조된다. 본 발명은 또한 TRPC 단백질 활성에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 치료 방법에서 사용하기 위한 또다른 치료제를 제공하며, 상기 또다른 치료제는 본원에 개시된 바와 같은 화합물과 함께 투여하기 위해 제조된다. 본 발명은 또한 TRPC 단백질 활성에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 치료 방법에서 사용하기 위한 본원에 개시된 바와 같은 화합물을 제공하며, 상기 화합물은 또다른 치료제와 함께 투여된다. 본 발명은 또한 TRPC 단백질 활성에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 치료 방법에서 사용하기 위한 또다른 치료제를 제공하며, 상기 또다른 치료제는 본원에 개시된 바와 같은 화합물과 함께 투여된다.
본 발명은 또한 환자가 이전에 (예를 들어, 24 시간 이내에) 또다른 치료제로 치료된, TRPC 단백질 활성에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하기 위한 본원에 개시된 바와 같은 화합물의 용도를 제공한다. 본 발명은 또한 환자가 이전에 (예를 들어, 24 시간 이내에) 본원에 개시된 바와 같은 화합물로 치료된, TRPC 단백질 활성에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하기 위한 또다른 치료제의 용도를 제공한다.
약학 조성물은 단독으로, 또는 신장 질환의 치료, 또는 보다 구체적으로 FSGS, 신 증후군, 미세 변화 질환 또는 당뇨병성 신장 질환의 치료에서 유익한 효과를 갖는 것으로 알려진 다른 분자와 조합하여 투여될 수 있다. 병용 요법은 부가적일 수 있거나, 또는 이것은 상승적인 결과 (예를 들어, 2 가지 약제의 병용에 대해 예상되는 것보다 양호한 신장 기능의 개선) 를 생성할 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 ACE/ARB (예컨대, 캅토프릴, 리시노프릴 또는 로사르탄), 스테로이드 요법 (예컨대, 프레드니손), 면역 조절제 (예컨대, 마이코페놀레이트 모페틸, 타크롤리무스 또는 시클로스포린 A), 부신피질자극 호르몬 유사체 (예컨대, 악타르 겔), 항-CD20 항체 (예컨대, 리툭시맙), 칼슘 통로 차단제 (예컨대, 암로디핀), 이뇨제 (예컨대, 하이드로클로로티아지드), 항혈소판제 (예컨대, 디피리다몰), 항응고제 (예컨대, 헤파린), DPP-4 저해제 (예컨대, 시타글립틴), SGLT2 저해제 (예컨대, 다파글리플로진), 항고지혈증제 (예컨대, 로수바스타틴), 빈혈 요법 (다르베포에틴 알파) 또는 항고요산혈증제 (펩소스타트) 로 이루어진 군에서 선택되는 제 2 치료제를 사용하여, 신장 질환, 또는 보다 구체적으로 FSGS, 신 증후군 또는 미세 변화 질환을 예방 및/또는 치료하기 위한 병용 요법을 제공한다.
하나의 구현예에 있어서, 본 발명은 대상에서 TRPC 단백질의 활성을 저해하거나, 또는 보다 바람직하게는 TRPC6 단백질의 활성을 저해하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 치료적 유효량의 본 발명의 화합물을 대상에게 투여하는 것을 포함한다. 본 발명은 또한 본원에 개시된 바와 같은 화합물을 투여함으로써, 대상에서 TRPC 단백질의 활성을 저해하거나, 또는 보다 바람직하게는 TRPC6 단백질의 활성을 저해하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 치료적 유효량의 본원에 개시된 바와 같은 화합물을 대상에게 투여하는 것을 포함한다.
하나의 구현예에 있어서, 본 발명은 의약으로서 사용하기 위한 본원에 개시된 바와 같은 화합물을 제공한다.
하나의 구현예에 있어서, 본 발명은 TRPC 단백질의 활성, 또는 보다 바람직하게는 TRPC6 단백질의 활성을 특징으로 하는 대상에서의 장애 또는 질환의 치료를 위한 본원에 개시된 바와 같은 화합물의 용도를 제공한다. 특히, 본 발명은 TRPC 단백질의 활성, 또는 보다 바람직하게는 TRPC6 단백질의 활성에 의해 매개되는 장애 또는 질환, 예를 들어, 신 증후군, 미세 변화 질환, 국소 분절 사구체 경화증, 허탈성 사구체병증, 막성 신증, 막증식성 사구체신염, IGA 신증, 급성 신부전, 만성 신부전, 당뇨병성 신증, 패혈증, 폐 고혈압, 급성 폐 장애, 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 심부전, 뇌졸중, 악성 종양 또는 근 이영양증의 치료를 위한 본원에 개시된 바와 같은 화합물의 용도를 제공한다. 특정한 바람직한 양태에 있어서, 본 발명은 신 증후군, 막성 신증 및 급성 신부전에서 선택되는 TRPC6 단백질의 활성에 의해 매개되는 장애 또는 질환의 치료를 위한 본원에 개시된 바와 같은 화합물의 용도를 제공한다.
하나의 구현예에 있어서, 본 발명은 TRPC 단백질의 활성, 또는 보다 바람직하게는 TRPC6 단백질의 활성을 특징으로 하는 대상에서의 장애 또는 질환의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본원에 개시된 바와 같은 화합물의 용도를 제공한다. 보다 구체적으로, 본 발명은 TRPC 단백질의 활성, 또는 보다 바람직하게는 TRPC6 단백질의 활성을 특징으로 하는 대상에서의 질환 또는 장애, 예를 들어, 신 증후군, 미세 변화 질환, 국소 분절 사구체 경화증, 허탈성 사구체병증, 막성 신증, 막증식성 사구체신염, IGA 신증, 급성 신부전, 만성 신부전, 당뇨병성 신증, 패혈증, 폐 고혈압, 급성 폐 장애, 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 심부전, 뇌졸중, 악성 종양 또는 근 이영양증의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본원에 개시된 바와 같은 화합물의 용도를 제공한다. 특정한 바람직한 양태에 있어서, 본 발명은 신 증후군, 막성 신증 및 급성 신부전의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본원에 개시된 바와 같은 화합물의 용도를 제공한다.
하나의 구현예에 있어서, 본 발명은 TRPC 단백질의 활성, 또는 보다 바람직하게는 TRPC6 단백질의 활성을 특징으로 하는 대상에서의 장애 또는 질환의 치료를 위한 본원에 개시된 바와 같은 화합물의 용도를 제공한다. 보다 구체적으로, 본 발명은 TRPC 단백질의 활성, 또는 보다 바람직하게는 TRPC6 단백질의 활성을 특징으로 하는 질환 또는 장애, 예를 들어, 신 증후군, 미세 변화 질환, 국소 분절 사구체 경화증, 허탈성 사구체병증, 막성 신증, 막증식성 사구체신염, IGA 신증, 급성 신부전, 만성 신부전, 당뇨병성 신증, 패혈증, 폐 고혈압, 급성 폐 장애, 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 심부전, 뇌졸중, 악성 종양 또는 근 이영양증의 치료에서의 본원에 제공된 화합물의 용도를 제공한다. 특정한 구현예에 있어서, 본원에서 제공되는 화합물의 용도는 신 증후군, 막성 신증 및 급성 신부전에서 선택되는 질환 또는 장애의 치료를 위한 것이다.
특정한 구현예에 있어서, 본 발명은 신 증후군, 막성 신증, 급성 신부전, 패혈증, 만성 신부전, 당뇨병성 신증, 폐 고혈압, 급성 폐 장애, 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 심부전, 뇌졸중, 악성 종양 또는 근 이영양증을 치료 또는 예방하기 위한 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다. 특정한 구현예에 있어서, 현재 무증상이지만, 증후성 신 증후군, 막성 신증, 급성 신부전, 패혈증, 만성 신부전, 당뇨병성 신증, 폐 고혈압, 급성 폐 장애, 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 심부전, 뇌졸중, 악성 종양 또는 근 이영양증이 발병할 위험이 있는 환자는 본 발명의 화합물을 투여하기에 적합하다. 신 증후군, 막성 신증, 급성 신부전, 패혈증, 만성 신부전, 당뇨병성 신증, 폐 고혈압, 급성 폐 장애, 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 심부전, 뇌졸중, 악성 종양 또는 근 이영양증의 치료 또는 예방에서의 용도는, 비제한적으로, 신 증후군, 막성 신증, 급성 신부전, 패혈증, 만성 신부전, 당뇨병성 신증, 폐 고혈압, 급성 폐 장애, 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 심부전, 뇌졸중, 악성 종양 또는 근 이영양증 중 하나 이상의 증상 또는 양상의 치료 또는 예방에서의 용도를 포함한다.
본 발명은 또한 임의의 단계에서 수득 가능한 중간체 생성물을 출발 물질로서 사용하여 나머지 단계를 수행하거나, 또는 출발 물질을 반응 조건하에서 원위치에서 형성하거나, 또는 반응 성분을 이들의 염 또는 광학적으로 순수한 물질의 형태로 사용하는, 본 발명의 방법의 임의의 변형을 포함한다.
하기의 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것이며, 이에 대한 제한으로 해석되어서는 안된다. 온도는 섭씨 온도 (℃) 로 표시된다. 달리 언급하지 않는 한, 모든 증발은 감압하에서, 전형적으로 약 15 mmHg 내지 100 mmHg (= 20-133 mbar) 에서 수행된다. 최종 생성물, 중간체 및 출발 물질의 구조는 표준 분석 방법, 예를 들어 미량 분석 및 분광 특성, 예를 들어 MS, IR, NMR 에 의해 확인된다. 사용된 약어는 당업계에서 통상적인 것이다.
본 발명은 또한 공정의 임의의 단계에서 중간체로서 수득 가능한 화합물을 출발 물질로서 사용하여 나머지 공정 단계를 수행하거나, 또는 출발 물질을 반응 조건하에서 형성하거나 또는 유도체의 형태, 예를 들어 보호된 형태 또는 염의 형태로 사용하거나, 또는 본 발명에 따른 공정에 의해 수득 가능한 화합물을 공정 조건하에서 생성하여 원위치에서 추가로 처리하는 방법의 형태에 관한 것이다.
본 발명의 화합물을 합성하기 위해서 사용되는 모든 출발 물질, 빌딩 블록, 시약, 산, 염기, 탈수제, 용매 및 촉매는 상업적으로 입수 가능하거나, 또는 당업자에게 공지된 유기 합성 방법에 의해 제조될 수 있다.
실험
달리 명시하지 않는 한, 모든 물질은 상업적 공급사로부터 수득하였으며, 추가의 정제없이 사용하였다. 달리 명시하지 않는 한, 모든 부는 중량 기준이며, 온도는 섭씨 온도이다. 모든 마이크로파 보조 반응은 Biotage 의 Smith Synthesizer 로 수행하였다. 질량 스펙트럼 데이터는 전자분무 이온화 기술에 의해 결정하였다. 모든 실시예는 고성능 액체 크로마토그래피로 결정한 바와 같이, > 95 % 순도로 정제하였다. 달리 명시하지 않는 한, 반응은 실온에서 진행하였다.
상업적으로 입수 가능한 물질은 Sigma Aldrich, HDH Pharma, Pharmablock, Alfa Aesar, Enovation Chemicals 및 Combi-Blocks 에서 구입하였다.
본 출원에서 기술한 화합물에 대한 화합물 명칭, 즉, IUPAC 명칭은 ChemDraw 화합물 명명 소프트웨어를 사용하여 생성하였다.
하기의 약어가 사용된다:
Figure pct00001
일반적인 제조 방법
본원에서 기술한 화합물은 반응식 1 에 도시한 반응 서열을 통해, 뿐만 아니라, 다른 방법에 의해 당업자에게 공지된 기술을 사용하여 제조된다. 또한, 특정한 산, 염기, 시약, 커플링제, 용매 등이 언급되는 하기의 반응식에서, 다른 적합한 산, 염기, 시약, 커플링제, 용매 등이 사용될 수 있으며, 이들은 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 이해된다.
본 발명의 선택된 화합물의 합성은 반응식 1 에 기술한 바와 같이 수행하였다. 원하는 비스-아닐린의 CDI 커플링은 상응하는 벤즈이미다졸론을 제공하였다. POCI3 를 환류시킴으로써 클로로벤즈이미다졸을 전달하였다. 이들 중간체를 염기 및 친핵제로 가열하여 SnAr 생성물을 제공하였다. 다양한 친전자체를 사용한 알킬화, 이어서 산성 Boc 탈보호는 최종 화합물을 제공하였다.
반응식 1. 최종 생성물의 일반 합성
Figure pct00002
반응식 2. SnAr 중간체의 일반 합성
Figure pct00003
중간체 I-1: tert-부틸 ((3R,4R)-1-(4,6-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-플루오로피페리딘-3-일)카르바메이트
Figure pct00004
단계 1. 4,6-디플루오로-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온
3,5-디플루오로벤젠-1,2-디아민 (210.0 g, 1.457 mol, 1.0 equiv) 및 CDI (236.0 g, 1.457 mol, 1.0 equiv) 를 무수 THF (2.5 L, 11.9 mL/g) 에 용해시키고, 실온에서 12 h 동안 교반하였다. LCMS 는 반응의 완료를 나타냈다. 반응 혼합물을 물 (6.0 L) 로 희석시키고, 에틸 아세테이트 (2 × 6.0 L) 로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켜, 미정제 4,6-디플루오로-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온 (180.0 g, 1.058 mol, 72.6 % 수율) 을 백색 고체로서 제공하였으며, 이것을 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 171.0 [M+1]
Figure pct00005
단계 2. 2-클로로-4,6-디플루오로-1H-벤즈이미다졸
미정제 4,6-디플루오로-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온 (180.0 g, 1.058 mol, 1.0 equiv) 을 POCI3 (2.0 L) 에 현탁시키고, 110 ℃ 에서 2 h 동안 교반하에서 가열하였다. LCMS 는 반응의 완료를 나타냈다. 반응물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 아세토니트릴 (1.0 L) 및 포화 중탄산 나트륨 수용액 (1.0 L) 으로 희석시키고, 에틸 아세테이트 (2 × 4.0 L) 로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켜, 2-클로로-4,6-디플루오로-1H-벤즈이미다졸 (105.0 g, 557.0 mmol, 52.6 % 수율) 을 갈색 고체로서 제공하였으며, 이것을 추가의 정제없이 다음 반응에 사용하였다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 189.0 [M+1]
Figure pct00006
단계 3. tert-부틸 ((3R,4R)-1-(4,6-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-플루오로피페리딘-3-일)카르바메이트 (중간체 I-1)
8 mL 바이알에, tert-부틸 n-[(3r,4r)-4-플루오로피페리딘-3-일]카르바메이트 (0.631 mL, 2.92 mmol, 1.1 equiv), 2-클로로-4,6-디플루오로- 1H-벤즈이미다졸 (500 mg, 2.65 mmol, 1.0 equiv) 및 1,1'-디메틸트리에틸아민 (0.695 mL, 3.98 mmol, 1.5 equiv) 을 디메틸 술폭시드 (3 mL) 중에서 첨가하였다. 용액을 130 ℃ 로 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL) 로 희석시키고, 물 (100 mL) 에 부었다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (2 × 20 mL) 로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 Na2SO4 로 건조시켰다. 용액을 여과하고, 진공하에서 농축시켜, 미정제 tert-부틸 ((3R,4R)-1-(4,6-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-플루오로피페리딘-3-일)카르바메이트 (I-1, 714 mg, 2.46 mmol, 93 % 수율) 를 갈색 고체로서 제공하였다. 미정제 생성물을 추가의 정제없이 사용하였다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 371.2 [M+1]
상기 중간체 I-1 및 반응식 2 에 대해 기술한 것과 유사한 서열을 사용하여 하기의 중간체를 합성하였다:
표 1. 반응식 2 에 따라 제조한 SnAr 중간체
Figure pct00007
반응식 3. SnAr 중간체에서 최종 생성물로의 진행
Figure pct00008
실시예 1: (3R,4R)-4-플루오로-1-(5-플루오로-1-((5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일)피페리딘-3-아민
Figure pct00009
단계 1. tert-부틸 ((3R,4R)-4-플루오로-1-(5-플루오로-1-((5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일)피페리딘-3-일)카르바메이트
플라스크에, I-1 (4 g, 11.35 mmol), 아세토니트릴 (56.8 ml) 중의 2-(브로모메틸)-5-플루오로피리딘 하이드로브로마이드 (4.00 g, 14.76 mmol) 및 Cs2CO3 (11.10 g, 34.1 mmol) 를 충전하고, 주위 온도에서 16 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (150 mL) 로 희석시키고, EtOAc (2 × 200 mL) 로 추출하였다. 유기 층을 물 (100 mL) 로 세정하고, 무수 Na2SO4 로 건조시키고, 농축시켜, 연갈색 고체를 수득하였다. 이것을 헵탄 중 EtOAc 로 용리시킴으로써 Biotage NP (100 g) 컬럼으로 정제하였다. 순수한 분획을 합하여, tert-부틸 ((3R,4R)-4-플루오로-1-(5-플루오로-1-((5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일)피페리딘-3-일)카르바메이트 (4.4 g, 9.53 mmol, 84 % 수율, 이성질체의 혼합물) 를 수득하였다. Chiralcel OZ-H 2 × 25 cm + Chiralcel OZ-H 2 × 15 cm + Chiralcel OZ-H 2 × 15 cm, 5 um 컬럼, 70 mL/min 의 유속을 이용하는 15 % 에탄올 w/ 0.2 % 디에틸아민의 이동상을 사용하는 SFC 에 의해 이성질체 분리를 달성하여, > 99 % 의 ee 를 갖는 피크 1 을 1400 mg 으로 생성하였다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 462.0 [M+1]
Figure pct00010
단계 2. (3R,4R)-4-플루오로-1-(5-플루오로-1-((5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일)피페리딘-3-아민 (실시예 1)
tert-부틸 ((3R,4R)-4-플루오로-1-(5-플루오로-1-((5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일)피페리딘-3-일)카르바메이트 (1400 mg, 3.03 mmol) 를 TFA (10 equiv)/DCM (10 mL) 의 혼합물에 용해시켰다. LCMS 분석에 의해 반응이 완료될 때까지, 반응물을 RT 에서 교반하였다. 휘발성 물질을 감압하에서 제거하고, 잔류물을 역상 조건 (이동상으로서 ACN 및 물 중 0.1 % NH4OH) 을 사용하여 정제함으로써, 표제 화합물을 백색 고체로서 제공하였다 (998 mg, 91 % 수율).
Figure pct00011
상기 실시예 1 및 반응식 3 에 대해 기술한 것과 유사한 서열을 사용하여 하기의 실시예를 합성하였다:
표 2. 반응식 3 에 따라 제조한 화합물 및 특성화 데이터
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
생물학적 실시예 1 TRPC6 칼슘 플럭스 분석
FLIPR 테트라 시스템 (BD PBX Calcium Assay Kit; BD Biosciences, San Jose CA) 을 사용하여 인간 TRPC6 으로 안정적으로 형질 감염된 HEK293 세포에 대한 OAG (1-올레오일-2-아세틸-sn-글리세롤, Millipore Sigma, O6754) 자극에 의해 유발된 칼슘 유입의 저해에 의해 TRPC6 (일시적 수용체 전위차 통로 계열 C6) 저해제의 효능을 측정하였다. 하기의 선택적 시약 (DMEM (Dulbecco's Modified Eagle's Medium) 고혈당, 10 % 태아 소 혈청, 1XPSGlu (페니실린-스트렙토마이신 글루타민), 1X NEAA (비-필수 아미노산), 1X Na 피루베이트 및 200 ㎍/ml 하이그로마이신) 을 갖는 성장 배지를 사용하여, 5 % CO2 하에 37 ℃ 의 습한 환경에서 세포를 성장시켰다. 일반적인 계대를 위해, 세포를 70-90 % 컨플루언시로 성장시켰다; 배지를 제거하고, 세포를 칼슘 및 마그네슘 비함유 PBS (인산염 완충 식염수) 로 2 회 부드럽게 세정하였다. 트립신 (3 mL) 을 37 ℃ 에서 5 분 동안 적용하였다. 플라스크를 손바닥에 대고 두드려 세포를 제거하고, 7 mL 의 성장 배지를 첨가하여 트립신을 탈활성화시키고, 세포를 재현탁시켰다. 통상적인 분할 일정은 2-3 일마다 1:5 였다.
세포를 분석 전날 플레이팅하였으며, 플레이팅 세포 밀도는 멀티채널 피펫 또는 멀티드롭을 사용하는 폴리-D-리신 (PDL) 코팅된 384-웰 플레이트에서 1.0-1.5 × 104/25 ㎕/웰이다. 이들 세포를 먼저 형광 염료와 함께 실온에서 90-120 분 동안 인큐베이션하고, 이어서 이들을 PDL-코팅된 384-웰 블랙 플레이트 상에서 밤새 성장시켰다 (염료 로딩 완충액 10 ml 예: 9 mL 분석 완충액, 1 mL, 10X PBX 신호 증강제, 10 μL 칼슘 지시약). 세포를 일정한 투여량의 화합물과 함께 25 분 동안 인큐베이션한 후, TRPC6 작용제 OAG 로 자극시켰다. OAG 를 분석 완충액 (Ca 링거 용액 베이스: 10 mM HEPES (4-(2-히드록시에틸)-1-피페라진-에탄술폰산), 4 mM MgCl2, 120 mM NaCl, 5 mM KCl, pH = 7.2 @ 25 ℃) + 0.1 % BSA + 2 mM CaCl2) 에 0.2 mM/2 % DMSO 의 농도로 첨가하여 OAG 용액을 제조하였으며, 이것은 50 μM/0.5 % DMSO 의 최종 세포 농도를 달성한다. 12.5 μL 의 OAG 혼합물을 첨가하고, FLIPR 테트라 시스템 상에서 세포내 칼슘 수준의 변화에 의해 TRPC6 통로의 활성화를 측정하였다.
180 초 이미징 프레임 동안에 백그라운드로부터 공제한 형광 피크 신호를 측정하여 데이터를 획득하였다. 각각의 데이터 포인트를 100 % 의 OAG 트리거 신호 대 완충액으로 추가로 정규화시킨다. 표 3 은 각각의 화합물에 대한 IC 를 제공하며, 이 데이터는 피크 신호를 화합물 투여량에 대해 플롯함으로써 수득된다.
표 3. 실시예 1-21 에 대해 측정한 hTRPC6 효능
Figure pct00020
Figure pct00021
전술한 내용은 단지 본 발명을 예시한 것이며, 본 발명을 개시된 화합물로 제한하려는 것은 아니다. 당업자에게 명백한 변형 및 변경은 첨부된 청구범위에서 정의된 본 발명의 범위 및 특성 내에 있는 것으로 의도된다.
전술한 설명으로부터, 당업자는 본 발명의 본질적인 특징을 용이하게 확인할 수 있으며, 이의 정신 및 범위를 벗어나지 않고서, 본 발명을 다양한 용도 및 조건에 적응시키기 위해서 다양한 변경 및 수정을 할 수 있다.

Claims (9)

  1. (3R,4R)-4-플루오로-1-(5-플루오로-1-((5-플루오로-2-피리디닐)메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-피페리딘아민;
    (3R)-1-(5,7-디플루오로-1-((5-플루오로-2-피리디닐)메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4,4-디플루오로-3-피페리딘아민;
    (3R,4R)-4-플루오로-1-(6-플루오로-1-((5-플루오로-2-피리미디닐)메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-피페리딘아민;
    (3R,4R)-4-플루오로-1-(6-플루오로-1-((5-플루오로-2-피리디닐)메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-피페리딘아민;
    (3R,4R)-1-(1-((5-클로로-2-피리디닐)메틸)-5-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-플루오로-3-피페리딘아민;
    (3R)-1-(1-((5-클로로-2-피리미디닐)메틸)-6-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4,4-디플루오로-3-피페리딘아민;
    (3R)-4,4-디플루오로-1-(6-플루오로-1-((5-플루오로-2-피리디닐)메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-피페리딘아민;
    (3R,4R)-1-(5,6-디플루오로-1-((5-메틸-2-피리디닐)메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-플루오로-3-피페리딘아민;
    (3R,4R)-1-(4,6-디플루오로-1-((5-메톡시-2-피리미디닐)메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-플루오로-3-피페리딘아민;
    (3R)-1-(1-((5-클로로피리딘-2-일)메틸)-6-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4,4-디플루오로피페리딘-3-아민;
    (3R,4R)-4-플루오로-1-(5-플루오로-1-((5-플루오로-2-피리미디닐)메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-피페리딘아민;
    (3R,4R)-1-(1-((5-클로로-2-피리디닐)메틸)-6-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-플루오로-3-피페리딘아민;
    2-((3R)-3-아미노-4,4-디플루오로-1-피페리디닐)-1-((5-클로로-2-피리디닐)메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-카르보니트릴;
    (3R)-1-(1-((5-클로로-2-피리미디닐)메틸)-4,6-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4,4-디플루오로-3-피페리딘아민;
    2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로-1-피페리디닐)-6-플루오로-1-((5-플루오로-2-피리디닐)메틸)-1H-벤즈이미다졸-4-카르보니트릴;
    (3R)-1-(1-((5-클로로-2-피리디닐)메틸)-5,6-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4,4-디플루오로-3-피페리딘아민;
    (3R)-1-(1-((5-클로로-2-피리미디닐)메틸)-5,6-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4,4-디플루오로-3-피페리딘아민;
    (3R,4R)-1-(1-((5-클로로-2-피리미디닐)메틸)-5,6-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-플루오로-3-피페리딘아민;
    (3R,4R)-1-(5,6-디플루오로-1-((5-메톡시-2-피리미디닐)메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-플루오로-3-피페리딘아민;
    6-((2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로-1-피페리디닐)-5,6-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸)-2-피리딘카르보니트릴; 및
    (3R,4R)-1-(1-((5-클로로피리미딘-2-일)메틸)-4-플루오로-6-메톡시-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-플루오로피페리딘-3-아민
    에서 선택되는 화합물 또는 이의 염.
  2. 제 1 항에 있어서, 약학적으로 허용 가능한 염의 형태인 화합물.
  3. 약학적으로 허용 가능한 부형제, 담체 또는 보조제 및 하나 이상의 제 1 항에 따른 화합물을 포함하는 약학 조성물.
  4. 약학적으로 허용 가능한 부형제, 담체 또는 보조제 및 하나 이상의 제 2 항에 따른 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학 조성물.
  5. 치료적 유효량의 하나 이상의 제 1 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 약학 조성물을 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유 동물에서 TRPC6 에 의해 매개되는 질환 또는 장애의 치료 방법.
  6. 제 5 항에 있어서, TRPC6 에 의해 매개되는 질환 또는 장애가 신 증후군, 미세 변화 질환, 국소 분절 사구체 경화증, 허탈성 사구체병증, 막성 신증, 막증식성 사구체신염, IGA 신증, 급성 신부전, 만성 신부전, 당뇨병성 신증, 패혈증, 폐 고혈압, 급성 폐 장애, 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 심부전, 뇌졸중, 악성 종양 및 근 이영양증으로 이루어진 군에서 선택되는 방법.
  7. 포유 동물에서 TRPC6 활성을 조절하기 위해서 일정량의 하나 이상의 제 1 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 약학 조성물을 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유 동물에서 TRPC6 활성의 조절 방법.
  8. 의약으로서 사용하기 위한 제 1 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  9. 신 증후군, 미세 변화 질환, 국소 분절 사구체 경화증, 허탈성 사구체병증, 막성 신증, 막증식성 사구체신염, IGA 신증, 급성 신부전, 만성 신부전, 당뇨병성 신증, 패혈증, 폐 고혈압, 급성 폐 장애, 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 심부전, 뇌졸중, 악성 종양 및 근 이영양증을 치료하기 위한 의약의 제조에 사용하기 위한 제 1 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
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