BR112020013759A2 - triazóis substituídos por heterociclilamino como moduladores de proteína cinase associada a rho - Google Patents

triazóis substituídos por heterociclilamino como moduladores de proteína cinase associada a rho Download PDF

Info

Publication number
BR112020013759A2
BR112020013759A2 BR112020013759-6A BR112020013759A BR112020013759A2 BR 112020013759 A2 BR112020013759 A2 BR 112020013759A2 BR 112020013759 A BR112020013759 A BR 112020013759A BR 112020013759 A2 BR112020013759 A2 BR 112020013759A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
cancer
disease
syndrome
mmol
alkyl
Prior art date
Application number
BR112020013759-6A
Other languages
English (en)
Inventor
Clifford D. Jones
Peter Bunyard
Gary Pitt
Liam Byrne
Thomas Pesnot
Nicolas E.S. Guisot
Original Assignee
Redx Pharma Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Redx Pharma Plc filed Critical Redx Pharma Plc
Publication of BR112020013759A2 publication Critical patent/BR112020013759A2/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/538—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

A presente invenção refere-se a compostos e composições farmacêuticas compreendendo os mesmos. Compostos da invenção úteis como moduladores de proteína cinase associada a Rho (ROCK), por exemplo, inibidores de ROCK1 e/ou ROCK2. Métodos de tratamento usando os compostos são também contemplados pela presente invenção. Os compostos da invenção são úteis no tratamento de doenças mediadas por ROCK.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para “TRIAZÓIS SUBSTITUÍDOS POR HETEROCICLILAMINO COMO MODULADORES DE PROTEÍNA CINASE ASSOCIADA A RHO”.
[0001] A presente invenção refere-se a compostos e composições farmacêuticas compreendendo os compostos. Mais especificamente, a invenção refere-se a compostos úteis como moduladores da proteína cinase associada a Rho (ROCK), por exemplo, inibidores de ROCK1 e / ou ROCK2. Esta invenção também se refere a processos para preparar os compostos, utilizações dos compostos e métodos de tratamento que empregam os compostos. Os compostos da invenção podem, portanto, ser utilizados no tratamento de doenças mediadas por ROCK.
ANTECEDENTES
[0002] Rho-Cinase (ROCK) é uma família de serina-treonina proteína-cinase em espiral e existe em duas isoformas, ROCK1 e ROCK2 (Ishizaki, T. et al., EMBO J.15: 1885-1893 (1996)). ROCK foi identificada como uma molécula efetora de RhoA, uma pequena proteína de ligação a GTP (proteína G). Ambas as moléculas são ubiq- uoamente expressas em tecidos e desempenham papéis-chave em várias vias de sinalização celular. Após a ativação do receptor, RhoA ativa o ROCK que, por sua vez, controla várias funções celulares, inclu- indo migração celular, adesão celular, reorganização da actina, citocinese e contração do músculo liso (Riento, K. et al., Nat. Rev. Mol. Cell Biol, 4: 446-456 (2003)); (Somlyo, A.P., Nature, 389: 908-911 (1997)). Um objetivo de certas modalidades da invenção é fornecer um modulador de ROCK, incluindo tanto ROCK1 quanto ROCK2, por ex- emplo, um inibidor de ROCK (ROCK1 e / ou ROCK2).
[0003] Apesar de ter domínios de cinase similares a 92% de homo- logia, ROCK1 e ROCK2 podem ter diferentes alvos a jusantes e, portanto, diferentes modos de ação na fisiologia celular. ROCK2, por exemplo, especificamente fosforila STAT3 em linfócitos, levando à diferenciação celular Th17 e à supressão de Treg (Zanin-Zhorov A. et al, PNAS 111 (47): 16814-16819 (2014)), enquanto a cadeia leve da miosina (MLC) é especificamente fosforilada por ROCK1 em células do músculo liso (Sebbagh M. et al. Nat Cell Biol 3: 346-352 (2001); mostrando um papel maior para ROCK1 na contração vascular, levando a aumentos da pressão arterial. Experimentos com SiRNA demon- straram papéis distintos para ROCK1 e ROCK2 em muitos tipos celula- res, por exemplo, em células de fibroblastos embrionários de ratos, nas quais ROCK1 foi considerada importante para a formação de fibras de estresse e estabilização de sítios de adesão focal, enquanto a atividade de ROCK2 foi envolvida em fagocitose de contas revestidas com matriz (Yoneda, A., et. al. J. Cell Biol. (2005) Portanto, um objetivo de certas modalidades da invenção é fornecer um inibidor seletivo de ROCK, por exemplo, seletivo para inibição de ROCK1 ou inibição de ROCK2. Pre- ferivelmente, um objetivo de certas modalidades da presente invenção é fornecer um inibidor seletivo de ROCK2.
[0004] Camundongos deficientes de ROCK e inibidores de molécu- las pequenas ajudaram a entender os papéis que as isoformas ROCK desempenham em doença e forneceram evidências de que os inibidores de ROCK serão úteis para o tratamento de várias indicações onde a necessidade não atendida é alta, incluindo diabetes, inflamação e hipertensão de Alzheimer e fibrose. Após alimentar camundongos ROCK2 (+/-) e do tipo selvagem com uma dieta rica em gordura por 17 semanas, foi demonstrado que a resistência à insulina não se desen- volveu nos camundongos ROCK2 (+/-) com insulina normal e expressão de GLUT4 observada. O índice de desempenho miocárdico também au- mentou (Soliman et al., Am J Physiol Heart Circ Physiol. 309 (1): H70- 81 (2015)).
[0005] ROCK2 também desempenha um papel significativo em hipertrofia cardíaca. A deleção específica de cardiomiócitos de ROCK2 exibe parâmetros anatômicos, funcionais e hemodinâmicos cardíacos normais em condições basais, mas após a indução de hipertrofia cardíaca induzida por infusão de angiotensina II, os camundongos exi- biram substancialmente menos hipertrofia cardíaca, fibrose intraventric- ular, apoptose cardíaca e estresse oxidativo em comparação aos ca- mundongos de controle . (Okamoto et al., FASEB J 4: 1439-49 (2013)). O papel de ROCK1 foi posteriormente estudado em um modelo de car- diomiopatia por isquemia / reperfusão (I/RC) por oclusões da artéria de- scendente anterior esquerda. Os camundontos KO ROCK1 foram protegidos contra o desenvolvimento de disfunção miocárdica mediada por I/RC e tiveram fibrose cardíaca reduzida. A formação de fibroblastos de células mononucleares do sangue periférico humano foi prejudicada em células com menor expressão de ROCK1 (Haudek et al., Cardiovasc Res. 83 (3): 511-8 (2009)). Também foi demonstrado que a atividade de ROCK foi aumentada em pacientes com função miocárdica (Dong et al., Int J Cardiol 167 (6): 2813-9 (2013)). Uma combinação de atividade au- mentada da Rho cinase e peptídeo natriurético do tipo pro-B N-terminal prediz pior resultado cardiovascular em pacientes com síndrome coro- nariana aguda.
[0006] ROCK2 também desempenha um papel importante em fi- brose: dois relatos mostraram que a fibrose pulmonar induzida por ble- omicina é melhorada tanto em animais ROCK1 (+/-) e ROCK2 (+/-) e camundongos com uma deleção direcionada de ROCK2 em fibroblastos cardíacos mostrou hipertrofia cardíaca reduzida e fibrose quando infun- dida com angiotensina II. (Shimizu T JACC 5 de abril de 2016 Volume 67, Edição 13; ATS 2014 A60. LUNG FIBROSIS: ANIMAL MODELS I). Além disso, a expressão e função de ROCK2 foi mostrada ser aumen- tada em tecido epitelial e focos fibróticos em pacientes com fibrose pul- monar idiopática (Shimizu Y Int J Immunopathol Pharmacol. 27 (1): 37- 44 (2014)).
[0007] Vários inibidores competitivos de ATP da atividade da ROCK cinase foram desenvolvidos com o Y-27632 não seletivo de isoformas e o Fasudil sendo os mais amplamente conhecidos e utilizados. Esses inibidores mostram um grau relativamente alto de especificidade para ROCKs, no entanto, quando usados em concentrações mais altas, eles também podem inibir outras cinases, tais como membros da família de proteínas cinases A e C, e citron cinase (Ishizaki et al., 2000; Ikenoya et al., 2002). Fasudil foi aprovado no Japão e na China em 1995 para pre- venção e tratamento de vasoespasmo cerebral após hemorragia sub- aracnoide. Em estudos clínicos, o fasudil mostra efeitos benéficos em pacientes com hipertensão arterial pulmonar, hipertensão arterial sis- têmica, angina vasoespástica, acidente vascular cerebral e insuficiência cardíaca crônica (Masumoto et al., 2001, 2002; Fukumoto et al., 2005; Kishi et al., 2005 Shibuya et al., 2005). Investigações adicionais sug- erem que um inibidor de ROCK seria útil no tratamento de doenças car- diovasculares. Em um modelo de acidente vascular cerebral de camun- dongos, Fasudil mostrou reduzir o tamanho do infarto e o déficit neuro- lógico e o inibidor de ROCK Y-27632 mostrou melhorar a hipertrofia ven- tricular, fibrose e função em um modelo de insuficiência cardíaca con- gestiva em ratos sensíveis ao sal Dahl (( Toshima, Y., Stroke, 31: 2245- 2250 (2000); Kobayashi, N. et al., Cardiovasc. Res., 55: 757-767 (2002)) Outros estudos mostram uma ligação entre ROCK e aterosclerose. Em um modelo suíno de estenose coronária induzida por IL-1 beta, demon- strou-se que o tratamento a longo prazo com o Fasudil reduz progres- sivamente a estenose coronariana, além de promover uma regressão do remodelamento constritivo coronário (Shimokawa, H. et al., Cardio- vasc. Res. 51: 169-177, 2001. Em um modelo similar, o inibidor de ROCK Y-27632 também inibiu a formação neoíntima em ratos (Sawada, N. et al., Circulation, 101: 2030-2033 (2000)).
[0008] Além disso, tanto Y27632 quanto Fasudil demonstraram eficácia na fibrose pulmonar induzida por bleomicina (Shimizu Y et al., Am J. Respir Crit Care Med. 163(1): 210-7 (2001)); Jiang C et al., Int J. Mol. Sci. 13 (7): 8293-307 (2012)) e Fasudil demonstrou ser eficaz em um modelo de fibrose renal unilateral de obstrução ureteral de rato (Shin-ichi S., Eur. J. Pharm. 29: 169-174 (2002)) e contra fibrose hepática em ratos com diabetes tipo 2 induzida por uma dieta com alto teor de gordura combinada com estreptozotocina (Zhou H et al., Chin Med J, 127 (2): 225-31 (2014)). Além disso, os camundongos tratados com Fasudil foram significativamente protegidos contra fibrose pul- monar e cutânea após injeções subcutâneas repetidas de ácido hipo- cloroso (HOCl) (Bei Y et al., Exp Lung Res, 42 (1): 44-45 (2016)). Esses resultados fornecem evidências adicionais de que a sinalização de ROCK é instrumental para processos fibróticos em vários tecidos e doenças fibróticas e realça o valor em direcionamento a ROCK como antifibrótico em doenças cardiovasculares e metabólicas.
[0009] Foi descrito um inibidor seletivo de ROCK2 (KD025) que também mostrou efeitos eficazes em modelos de doenças inflamatórias e células isoladas de pacientes doentes por meio da supressão de célu- las auxiliares foliculares Th17 e T (TFH). KD025 melhorou eficazmente a doença crônica do enxerto versus hospedeiro (cGVHD) em dois modelos: um modelo de incompatibilidade complexa de maior histocom- patibilidade total (MHC) de Sistema de múltiplos órgãos cGVHD com síndrome de bronquiolite obliterante e um modelo de menor incompati- bilidade de MHC de GVHD esclerodermatosa. O tratamento com KD025 resultou na normalização da função pulmonar patogênica através da su- pressão de deposição de anticorpos e colágeno nos pulmões (Flynn R et al., Blood 127 (17): 2144-54 (2016)). Também foi demonstrado que a supressão de KD025 da sinalização de ROCK2 em células T humanas normais ou células mononucleares de sangue periférico de pacientes com lúpus eritematoso sistêmico ativo (SLE) diminui o número e a função das células TFH induzidas pela ativação ex vivo (Weiss JM et al., Sci Sinal, 9 (437): ra73 (2016)). Uma estimulação ex vivo adicional de células T de indivíduos humanos saudáveis demonstrou que a ad- ministração oral de KD025 foi capaz de reduzir a capacidade das células T secretarem IL-21 e IL-17 em 90% e 60%, respectivamente (Zanin- Zhorov A et al., Proc Natl Acad Sci, 111 (47): 16814-9 (2014)). Dado o efeito demonstrado de ROCK sobre o músculo liso, inibidores de ROCK também podem ser úteis em outras doenças que envolvem a hiper-rea- tividade do músculo liso, incluindo asma e glaucoma (Shimokawa, H. et al., Arterioscler. Thromb. Vaso. Biol., 25: 1767-1775 (2005)). A su- pressão seletiva de ROCK2, portanto, apresenta uma nova oportuni- dade para tratar uma série de condições autoimunes e inflamatórias- fibróticas.
[0010] ROCK também desempenha um papel significativo em pato- logias do sistema nervoso central (CNS). Por exemplo, demonstrou-se que a sinalização ROCK é elevada no soro, baço, cérebro e medula es- pinhal de pacientes com esclerose múltipla (MS) em comparação com indivíduos saudáveis. Lesão neuronal in vitro com arranhões e estimu- lação com TNF-α também induz a super-regulação da atividade de ROCK. Quando o soro de pacientes com esclerose múltipla foi co-culti- vado com neurônios corticais de camundongo in vitro, o soro da escle- rose múltipla causou encurtamento dos neuritos e redução da via- bilidade celular. A co-cultura com Fasudil restaurou parcialmente a mor- fologia sináptica dos neurônios, sugerindo fortemente um efeito neuro- protetor da inibição de ROCK (Chen C et al., Neuromolecular Med. 17 (4): 465-65 (2015)). A administração intravítrea de Fasudil foi capaz de melhorar a função retiniana no modelo de camundongo R6/2 da doença de Huntington, sugerindo que a inibição da ROCK pode ser capaz de retardar ou reverter a desregulação neuronal (Li M et al., PloS One. 8 (2): e56026 ( 2013)). A administração oral de Y-27632 também foi capaz de melhorar a coordenação e o equilíbrio em um teste de desempenho do rotarod no modelo R6/2; o tratamento também reduziu o nível de proteína solúvel huntingtina (Htt) (Li M et al., Neurobiol Dis. 36 (3): 413- 20 (2009)). A interferência de ROCKII (RI) com pequeno RNA grampo de cabelo (ShRNA) também melhorou significativamente o distúrbio do movimento e a perda de neurônios dopaminérgicos atenuados (DA) in- duzidos pela 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetra-hidropiridina (MPTP) em um mouse modelo da doença de Parkinson. Além disso, ROCK2 ShRNA inibiu a ativação da microglia M1 na substância negra (SN), exibindo atividade reduzida da via de sinalização TLR2/NF-κB e diminuição dos níveis de expressão de iNOS e fatores inflamatórios, incluindo interleu- cina (IL)-1β e IL-6. (Zhang Q et al., Mol Med Rep. 14 (6): 4947-4956 (2016)). Em outro estudo, o Fasudil também demonstrou ter efeitos pro- tetores no DN no modelo MPTP. (Zhao Y et al., J. Neurol Sci 353 (1-2): 28-37 (2015)). Outros experimentos com nocaute de RNAi demon- straram que a expressão reduzida de ambas ROCK1 e ROCK2 suprimiu a produção de Aβ40 endógena em neurônios e os níveis de Aβ40 foram reduzidos em cérebros de camundongos nocaute heterozigotos de ROCK1 em comparação com os controles de ninhada do tipo selvagem, sugerindo que ROCK também pode ser um alvo válido para o trata- mento da doença de Alzheimer (Henderson B et al., J. Neurochem, 138 (4): 525-31 (2016)).
[0011] Vários estudos também demonstram que a inibição de ROCK terá utilidade na terapia de câncer. Y-27632 e Fasudil mostraram sub-regular a expressão sobrevivente na linhagem de células pan- creáticas PANC-1 e sensibilizam as células à morte celular induzida por gencitabina. (Takeda H., Anticancer Res 36 (12): 6311-6318 (2016)). Também foi demonstrado que a administração oral de Fasudil reduz o tamanho do tumor em modelo transgênico de camundongo de câncer gástrico humano (Hinsenkamp I et al., Neoplasia 18 (8): 500-11 (2016)).
Também foi demonstrado que o fasudil suprime a proliferação e mi- gração e induz a apoptose em células cancerígenas uroteliais (Abe H et al., BMC Câncer 7; 14: 412 (2014)).
[0012] Além disso, é um objetivo de certas modalidades desta in- venção fornecer novos tratamentos, por exemplo, tratamentos para dia- betes, inflamação, Alzheimer, hipertensão, fibrose, câncer, patologias do sistema nervoso central e outras condições associadas ao ROCK1 e / ou ROCK2. Em particular, é um objetivo de certas modalidades desta invenção fornecer compostos que tenham atividade comparável às ter- apias ROCK existentes.
[0013] É um objetivo de certas modalidades desta invenção for- necer compostos que exibam citotoxicidade reduzida ou solubilidade aumentada em relação aos compostos da técnica anterior e terapias existentes.
[0014] Outro objetivo de certas modalidades desta invenção é for- necer compostos com um perfil farmacocinético conveniente e uma du- ração de ação adequada após a dosagem. Um objectivo adicional de certas modalidades da presente invenção é fornecer compostos nos quais o fragmento ou fragmentos metabolizados do fármaco após ab- sorção sejam GRAS (Generally Regarded As Safe).
[0015] Certas modalidades da presente invenção satisfazem alguns ou todos os objetivos acima mencionados.
BREVE SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0016] Em modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula (I) e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo: em que A1, A2 ou A3 são independentemente selecionados de CH, CR7 ou N;
B representa um sistema de anel carbocíclico de 5 a 10 membros ou um sistema de anel heterocíclico de 5 a 10 membros; R1 é L-R2, em que L é uma ligação ou -L1-L2-, em que L1 é selecionado de: uma ligação, -(CRARB)1-3-, - O(CRARB)1-3-, -(CRARB)0-3O-, e -NRC(CRARB)1-3-, e L2 é selecionado de: uma ligação, -(CRARB)1-3-, -O-, -NRD-, - C(O)NRD-, -NRDC(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)-, -S(O)2NRD-, - NRDS(O)2-, -S(O)2-, -S(O)(NRD)-, -NRDC(O)NRE-, -OC(O)NRD-, e - C(O)NRDS(O)2-, e R2 é selecionado de: H, CN, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alquila substituída por -ORF, C1-6 alquila substituída por -NRFRG, C1-4 haloalquila substituída por -ORF, C3-8 cicloalquila substituída por OH, C1- 4 alquila substituída por heterocicloalquila de 3 a 8 membros, C1-4 alquila substituída por heteroarila de 6 membros, -(CRHRI)1-3ORF, -(CRHRI)1-
F 3NR RG, -(CRNRO)1-3C(O)ORF, -(CRNRO)1-3C(O)NRFRG, sistema de anel carbocíclico C3-10, e sistema de anel heterocíclico de 3 a 10 membros, em que o aistema de anel carbocíclico ou anel heterocíclico é não sub- stituído ou substituído por: =O, -NRFRG, -C(O)RF, halo, -CN, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, ou C1-4 alquila substituída por -ORF; R4 é independentemente selecionado em cada ocorrência de: halo, C1- 4 alquila, C1-6 haloalquila, -CN, -ORJ, =O, C1-4 alquila substituída por - ORJ, -NRJRK, C1-4 alquila substituída por -NRJRK, C3-8 cicloalquila, C1-4 alquila substituída por C3-8 cicloalquila, heterocicloalquila de 3 a 8 mem- bros e C1-4 alquila substituída por heterocicloalquila de 3 a 8 membros; R5 é selecionado de: H, C1-4 alquila, C1-4 alquila substituída por -ORL, C1- 4 alquila substituída por -NRLRL, C3-8 cicloalquila, fenila substituída ou não substituída, heterocicloalquila de 3 a 8 membros, C1-4 alquila sub- stituída por C3-8 cicloalquila, C1-4 alquila substituída por heterocicloal- quila de 3 a 8 membros e heteroarila de 5 ou 6 membros substituída ou não substituída, em que o grupo fenila ou heteroarila pode ser sub- stituído por 1 ou 2 R9; R6 é selecionado de: H e C1-4 alquila; R7 é selecionado de: H, halo, -ORM, C1-4 alquila, C1-6 haloalquila, C1-4 alquenila, -CN, e C3-8 cicloalquila; R8 é selecionado de: H, halo, C1-4 alquila, C1-6 haloalquila, -CN, e C3-8 cicloalquila; R9 é selecionado de halo ou C1-4 alquila; n é 0, 1, ou 2; RA e RB são selecionados de H, C1-4 alquila, ou C1-4 haloalquila ou RA e RB juntamente com o átomo ao qual eles são ligados formam um anel cicloalqila de 3 a 6 membros ou um anel heterocicloalquila de 3 a 6 membros; RC, RD, RE, RF e RG são independentemente selecionados de H, C1-4 alquila e C1-4 haloalquila; RH e RI são cada qual H exceto um par de RH e RI no mesmo átomo de carbono, juntamente com aquele átomo de carbono, formam um anel cicloalqila de 3 a 6 membros ou um anel heterocicloalquila de 3 a 6 membros; e RJ, RK, RL, RM, RN e RO são cada qual independentemente em cada ocorrência selecionados de H ou C1-4 alquila.
[0017] Em modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula (I) e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo: em que A1, A2 ou A3 são independentemente selecionados de CH, CR7 ou N; B representa um sistema de anel carbocíclico de 5 a 10 membros ou um sistema de anel heerocíclico de 5 a 10 membros; R1 é L-R2, em que L é -L1-L2-, em que L1 é selecionado de: uma ligação, -(CRARB)1-3-, -O(CRARB)1-3-, - (CRARB)0-3O-, e -NRC(CRARB)1-3-, e L2 é selecionado de: uma ligação, -(CRARB)1-3-, -O-, -NRD-, -C(O)NRD-, -NRDC(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)-, -S(O)2NRD-, -NRDS(O)2-, -S(O)2-, -S(O)(NRD)-, -NRDC(O)NRE-, -OC(O)NRD-, e -C(O)NRDS(O)2-, e R2 é selecionado de: H, CN, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alquila substituída por -ORF, C1-6 alquila substituída por -NRFRG, C3-8 cicloal- quila substituída por OH, C1-4 alquila substituída por heterocicloalquila de 3 a 8 membros, C1-4 alquila substituída por heteroarila de 6 membros, -(CRHRI)1-3ORF, -(CRHRI)1-3NRFRG, Sistema de anel carbocíclico C3-10, e sistema de anel heterocíclico de 3 a 10 membros, em que o aistema de anel carbocíclico ou anel heterocíclico é não substituído ou sub- stituído por: =O, -NRFRG, halo, C1-4 alquila, ou C1-4 alquila substituída por -ORF; R4 é selecionado de: halo, C1-4 alquila, C1-6 haloalquila, -CN, -ORJ, =O, C1-4 alquila substituída por -ORJ, -NRJRK, C1-4 alquila substituída por - NRJRK, C3-8 cicloalquila, C1-4 alquila substituída por C3-8 cicloalquila, het- erocicloalquila de 3 a 8 membros e C1-4 alquila substituída por hetero- cicloalquila de 3 a 8 membros; R5 é selecionado de: H, C1-4 alquila, C1-4 alquila substituída por -ORL, C3- 8 cicloalquila, fenila substituída ou não substituída, heterocicloalquila de 3 a 8 membros, C1-4 alquila substituída por C3-8 cicloalquila, C1-4 alquila substituída por heterocicloalquila de 3 a 8 membros e heteroarila de 5 ou 6 membros substituída ou não substituída, em que o grupo fenila ou heteroarila pode ser substituído por 1 ou 2 R9; R6 é selecionado de: H e C1-4 alquila; R7 é selecionado de: H, halo, -ORM, C1-4 alquila, C1-6 haloalquila, -CN, e
C3-8 cicloalquila; R8 é selecionado de: H, halo, C1-4 alquila, C1-6 haloalquila, -CN, e C3-8 cicloalquila; R9 é selecionado de halo ou C1-4 alquila; n é 0, 1, ou 2; RA e RB são selecionados de H, C1-4 alquila, ou C1-4 haloalquila ou RA e RB juntamente com o átomo ao qual eles são ligados formam um anel cicloalqila de 3 a 6 membros ou um anel heterocicloalquila de 3 a 6 membros; RC, RD, RE, RF e RG são independentemente selecionados de H e C1-4 alquila; RH e RI são cada qual H exceto um par de RH e RI no mesmo átomo de carbono, juntamente com aquele átomo de carbono, formam um anel cicloalqila de 3 a 6 membros ou um anel heterocicloalquila de 3 a 6 membros; e RJ, RK, RL e RM são cada qual independentemente em cada ocorrência selecionados de H ou C1-4 alquila.
[0018] Em modalidades, A1, A2 e A3 são cada qual independente- mente selecionados de: C-H, C-F, C-Cl, C-Me, C-Et, C-i-Pr, C-ciclo- propila, C-CN, C-CF3 ou N. Opcionalmente, pelo menos dois de A1, A2 e A3 são C-H.
[0019] Em modalidades, A1, A2 e A3 são cada qual independente- mente selecionados de: C-H, C-F, C-Cl, C-Me, C-Et, C-i-Pr, C-ciclo- propila, C-etenila, C-propenila, C-CN, C-CF3 ou N. Opcionalmente, pelo menos dois de A1, A2 e A3 são C-H.
[0020] Em modalidades, A1 é C-H, C-Cl, C-F, C-etenila, C-propenila, ou C-Me. Em modalidades, A2 é C-H ou C-F. Em modalidades, A3 é C- H. Em modalidades, A1 é C-H, C-Cl, C-F, C-etenila, C-propenila, ou C- Me; A2 é C-H ou C-F; e A3 é C-H.
[0021] Em modalidades, A1, A2 e A3 são cada qual C-H. Em modal- idades, A1 é C-Cl, A2 é C-H e A3 é C-H. Em modalidades, A1 é C-F, A2 é C-H e A3 é C-H. Em modalidades, A1 é C-Me, A2 é C-H e A3 é C-H. Em modalidades, A1 é C-H, A2 é C-F e A3 é C-H. Em modalidades, A1 é C-etenila, A2 é C-H e A3 é C-H. Em modalidades, A1 é C-propenila, A2 é C-H e A3 é C-H.
[0022] Consequentemente, R7 pode ser H, Cl, F, CN, metila, etila, iso-propila, etenila, propenila, trifluorometila ou ciclopropila. Em modali- dades, R7 é H, Cl, F, CN, metila, etila ou ciclopropila.
[0023] R8 pode ser H, Cl, F, CN ou Me. Em modalidades, R8 é H ou metila.
[0024] Em modalidades, R6 é selecionado de H ou metila. Preferiv- elmente, R6 é H.
[0025] Como a pessoa versada estará ciente e para evitar dúvidas, a estrutura mostrada abaixo: representa um anel de 5 membros aromático, onde um dos átomos de nitrogênio dentro do anel é substituído por R5.
[0026] Como a pessoa versada estará ciente e para evitar dúvidas, a estrutura mostrada abaixo: representa um grupo bicíclico com um anel de 5 membros e um de 6 membros, em que o anel de 6 membros é um anel aromático.
[0027] Em modalidades, representa:
[0028] Em modalidades, R5 é selecionado de: H, C1-4 alquila, C1-4 alquila substituída por -ORL, C1-4 alquila substituída por -NRLRL, C3-8 cicloalquila, fenila substituída ou não substituída, C1-4 alquila substituída por uma heterocicloalquila de 3 a 8 membros, e heteroarila de 5 ou 6 membros substituída ou não substituída, em que o grupo fenila ou het- eroarila pode ser substituído por 1 ou 2 R9.
[0029] Em modalidades, R5 é selecionado de: H, C1-4 alquila, C1-4 alquila substituída por -ORL, C1-4 alquila substituída por -NRLRL, C3-8 cicloalquila, fenila substituída ou não substituída, C1-4 alquila substituída por uma heterocicloalquila de 3 a 8 membros, e heteroarila de 5 ou 6 membros substituída ou não substituída, em que o grupo fenila ou het- eroarila pode ser substituído por 1 ou 2 R9. Opcionalmente, R5 é selecio- nado de: H ou C1-4 alquila. Opcionalmente, RL é independentemente se- lecionado em cada ocorrência de: H ou metila.
[0030] Em modalidades, R5 é selecionado de: H, metila, etila, iso- butila, isopropila, isopropanol, ciclopropila, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2NHCH3, fenila, fluorofenila, piridila, piperidila, etila substituída por morfolina, e etila substituída por piperidina. Opcionalmente, R5 pode ser selecionado de: H ou metila.
[0031] Em modalidades, representa:
[0032] Em modalidades, R5 é selecionado de: H, C1-4 alquila, C1-4 alquila substituída por -ORL, C3-8 cicloalquila, fenila substituída ou não substituída, e heteroarila de 5 ou 6 membros substituída ou não sub- stituída, em que o grupo fenila ou heteroarila pode ser substituído por 1 ou 2 R9.
[0033] Em modalidades, R5 é selecionado de: H, C1-4 alquila, C1-4 alquila substituída por -ORL, C3-8 cicloalquila, fenila substituída ou não substituída, e heteroarila de 5 ou 6 membros substituída ou não sub- stituída, em que o grupo fenila ou heteroarila pode ser substituído por 1 ou 2 R9. Opcionalmente, R5 é selecionado de: H ou C1-4 alquila.
[0034] Em modalidades, R5 é selecionado de: H, metila, isopropila, ciclopropila, -CH2CH2OH, fenila, fluorofenila, e piridila. Opcionalmente, R5 pode ser selecionado de: H ou metila.
[0035] Em modalidades preferidas representa:
opcionalmente em que R5 é metila.
[0036] Em modalidades, representa:
[0037] Em modalidades, o composto de fórmula (I) é um composto de acordo com a fórmula (Ia): em que m é 1 ou 2.
[0038] Preferivelmente, m é 1.
[0039] Em modalidades, ou pode ser:
[0040] Preferivelmente, ou pode ser: ou
[0041] Qualquer descrição de fórmula (I) neste pedido pode referir- se igualmente ao composto de fórmula (Ia).
[0042] B pode ser selecionado de: um anel carbocíclico de 5 ou 6 membros que é aromático ou insaturado, um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros que é aromático ou insaturado, um sistema de anel bicíclico carbocíclico de 9 a 10 membros, ou um sistema de anel bicíclico heter- ocíclico de 9 ou 10 membros, em que o sistema de anel bicíclico é ou aromático ou um dos anéis dentro do sistema de anel bicíclico é aromát- ico ou insaturado e o outro anel é saturado.
[0043] B pode ser selecionado de: um anel carbocíclico de 5 ou 6 membros que é aromático ou insaturado. B pode ser selecionado de: um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros que é aromático ou insaturado. B pode ser selecionado de: um sistema de anel bicíclico carbocíclico de 9 a 10 membros em que o sistema de anel bicíclico é ou aromático ou um dos anéis dentro do sistema de anel bicíclico é aromático ou insatu- rado e o outro anel é saturado. B pode ser selecionado de: um sistema de anel bicíclico heterocíclico de 9 ou 10 membros, em que o sistema de anel bicíclico é ou aromático ou um dos anéis dentro do sistema de anel bicíclico é aromático ou insaturado e o outro anel é saturado.
[0044] Em uma modalidade preferida B é selecionado de um anel carbocíclico de 6 membros (opcionalmente em que o anel é aromático ou insaturado) ou um sistema de anel bicíclico fundido heterocíclico de 10 membros (opcionalmente em que um dos anéis é aromático).
[0045] Em modalidades, B é selecionado de: fenila, pirazol, piridila, piperidila, azaindol, isoindolina, tetra-hidroisoquinolina, tetra-hidroiso- quinolona, furano, indazol, benzpirazol, pirimidina, piridona, tetra-hidro- piridina, di-hidropirano, ciclopenteno, ciclo-hexenila, cromano, croma- nona, benzodioxano, tetra-hidronaftaleno, di-hidrobenzoxazina, ben- zomorfolina, tetra-hidroquinolina, naftiridina, quinolina, isoquinolina, e di-hidroisobenzofurano ou B é .
[0046] Em modalidades, B é selecionado de: fenila, pirazol, piridila, azaindol, isoindolina, tetra-hidroisoquinolina, tetra-hidroquinolona, furano, indazol, benzpirazol, pirimidina, piridona, tetra-hidropiridina, di- hidropirano, ciclopenteno, ciclo-hexenila, cromano, cromanona, benzo- dioxano, tetra-hidronaftaleno, di-hidrobenzoxazina, benzomorfolina e tetra-hidroquinolina ou B é .
[0047] Em modalidades, B é selecionado de: fenila, piridila, tetra- hidroisoquinolina, tetra-hidroquinolona, e tetra-hidroquinolina.
[0048] Em modalidades, pode ser:
[0049] Em modalidades, pode ser:
[0050] Em modalidades, pode ser:
[0051] Em modalidades, pode ser:
[0052] Em modalidades, o composto de fórmula (I) é um composto de acordo com as fórmulas (IIa), (IIb), ou (IIc):
[0053] Em modalidades, o composto de fórmula (I) é um composto de acordo com as fórmulas (IIIa), (IIIb), ou (IIIc):
[0054] L1 pode ser selecionado de: uma ligação, -(CRARB)1-3-, e - O(CRARB)1-3-. Preferivelmente, L1 é uma ligação ou -O(CRARB)1-3-.
[0055] L2 pode ser selecionado de: uma ligação, -NRD-, -C(O)NRD-, - NRDC(O)-, -C(O)O-, -C(O)-, -NRDC(O)NRE-, e -OC(O)NRD-.
[0056] Para evitar dúvidas, quando L1 é uma ligação e L2 é uma ligação então L em sua íntegra é uma ligação. Isto pode ser considerado resultar em L sendo ausente.
[0057] Em modalidades, L é selecionado de: ligação, -(CRARB)0-3O- , -(CRARB)0-3NRC-, -(CRARB)0-3C(O)NRC-, -(CRARB)0-3NRCC(O)-, - (CRARB)0-3C(O)O-, -(CRARB)0-3OC(O)-, -C(O)-, -(CRARB)0-3S(O)2NRC-, - (CRARB)0-3NRCS(O)2-, -S(O)2-, -NRCC(O)NRD-, -(CRARB)0-3OC(O)NRC-, -O(CRARB)1-3O-, -O(CRARB)1-3NRC-, -O(CRARB)0-3C(O)NRC-, - O(CRARB)1-3S(O)2NRC-, -O(CRARB)1-3C(O)NRCS(O)2-, e -NRD(CRARB)1-
C 3C(O)NR -.
[0058] RA e RB podem ser independentemente selecionados de H, C1-4 alquila, e C1-4 haloalquila. Opcionalmente, RA e RB podem ser inde- pendentemente selecionados de H, metila, trifluorometila e difluo- rometila. Opcionalmente, RA e RB podem ser H ou metila. Preferivel- mente, RA e RB são H.
[0059] RC e RD podem ser independentemente selecionados de H e metila. Preferivelmente, RC e RD são ambos H.
[0060] Em modalidades, L é selecionado de: uma ligação, -CH2-, - CH2CH2-, -O-, -OC(O)-, -C(O)O-, -OCH2-, -O(CH2)2-, -OCH2CH2NH-, - OCH2C(O)NH-, -OC(Me)HC(O)NH-, -OC(Me)2C(O)NH-, -OCH2C(O)O-, -OCH2S(O)2NH-, -OCH2CH2NHC(O)-, -O(CH2)3NHC(O)-, - OCH2CH2NHS(O)2-, -OCH2CH2NHC(O)NH-, -CH2NHC(O)-, - CH2NHS(O)2-, -CH2NHC(O)NH-, -CH2C(O)-, -(CH2)2C(O)-, - CH2C(O)NH-, -(CH2)2C(O)NH-, -CH2C(O)O-, -CH2OC(O)NH-, -C(O)-, - C(O)CH2NH-, -C(O)NH-, -C(O)NHCH2-, -NHCH2C(O)-, - NHCH2C(O)NH-, -N(Me)CH2C(O)NH-, -NHC(O)-, -NHC(O)NH-, -S(O)2-, -CH(CHF2)NH- ou -CH(CF3)NH-.
[0061] Opcionalmente, L é selecionado de: uma ligação, -O-, - OCH2-, -OCH2CH2NH-, -OCH2C(O)NH-, -OC(Me)HC(O)NH-, - OC(Me)2C(O)NH-, -OCH2CH2NHC(O)-, -O(CH2)3NHC(O)-, - OCH2CH2NHC(O)NH-, -CH2NHC(O)-, -CH2NHC(O)NH-, -CH2C(O)NH-, -(CH2)2C(O)NH-, -CH2OC(O)NH-, -C(O)-, -C(O)CH2NH-, -C(O)NH-, -
C(O)NHCH2-, -NHCH2C(O)NH-, -N(Me)CH2C(O)NH-, -NHC(O)-, - NHC(O)NH-, -CH(CHF2)NH- ou -CH(CF3)NH-.
[0062] Preferivelmente, L é selecionado de: uma ligação, -O-, - OCH2C(O)NH-, -CH2C(O)NH-, -C(O)-, -C(O)CH2NH-, -C(O)NH-, ou - C(O)NHCH2-.
[0063] Em modalidades de fórmulas (IIa) ou (IIIa) L1 é preferivel- mente uma ligação, ou -O(CRARB)1-3-. Em modalidades de fórmulas (IIa) ou (IIIa) L2 é preferivelmente -C(O)NRD-. Em modalidades de fórmulas (IIa) ou (IIIa) L é preferivelmente uma ligação, -OCH2C(O)NH-, ou - C(O)NH-.
[0064] Em modalidades de fórmulas (IIb) ou (IIIb) L1 é preferivel- mente uma ligação. Em modalidades de fórmulas (IIb) ou (IIIb) L2 é pre- ferivelmente -C(O)-. Em modalidades de fórmulas (IIb) ou (IIIb) L é pre- ferivelmente uma ligação, ou -C(O)NH-.
[0065] Em modalidades de fórmulas (IIc) ou (IIIc) L1 é preferivel- mente uma ligação. Em modalidades de fórmulas (IIc) ou (IIIc) L2 é pre- ferivelmente uma ligação ou -C(O)-. Em modalidades de fórmulas (IIc) ou (IIIc) L é preferivelmente uma ligação.
[0066] Em modalidades, R2 é selecionado de H, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C1-4 alquila substituída por -ORF, C3-8 cicloalquila (opcional- mente C3-5 cicloalquila), C4-6 cicloalquila substituída por -OH, fenila, sistema de anel heterocíclico de 3 a 6 membros, em que a fenila e sistema de anel heterocíclico são não substituídos ou substituídos por: halo, C1-4 alquila ou -C(O)RF.
[0067] Em modalidades, R2 é selecionado de H, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C1-4 alquila substituída por -ORF, C3-8 cicloalquila (opcional- mente C3-5 cicloalquila), C4-6 cicloalquila substituída por -OH, sistema de anel heterocíclico de 3 a 6 membros, em que o sistema de anel hetero- cíclico é não substituído ou substituído por: C1-4 alquila ou -C(O)RF.
[0068] Em modalidades, R2 é selecionado de: H, CN, metila, etila,
n-propila, i-propila, n-butila, i-butila, terc-butila, sec-butila, terc-pentila, allila, propargila, difluoroetila, difluoropropila, trifluoroetila, trifluoro- propila, trifluoroisopropila, isopropanol, n-butanol, sec-butanol, propa- nol, terc-butanol, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo- heptila, ciclopropanol, ciclobutanol, ciclopentanol, ciclo-hexanol, ciclo- heptanol, aziridinila, N-acetilaziridinila, N-alquilaziridinila, azetidinila, N- acetilazetidinila, N-alquilazetidinila, 2-metilpropan-2-amina, fenila, clorofenila, pirrolidinila, difluoropirrolidinila, trifluoroetilpirrolidinila, N- metilpirrolidinila, tetra-hidrofuranila, sulfolanila, di-hidropirano, tetra-hi- dropiranila, tetra-hidropiranoimidazolila, morfolinila, imidazolila, etiltetra- hidroimidazopiridina, metilimidazolila, piperazinila, N-metilpiperazinila, trifluorometilpiperazinila, oxadiazolila, dimetildi-hidrooxazolila, pirazolila, N-metilpirazolila, etilpirazolila, 4-piridona, 2-piridona, piridila, metila sub- stituída por tetra-hidrofurano, etila substituída por piridina, etila sub- stituída por -NMe2, etila substituída por OMe, etila substituída por OH; ou selecionado de:
[0069] Em modalidades, R2 é selecionado de: H, CN, metila, etila, isopropila, terc-butila, sec-butila, trifluoroetila, trifluoropropila, trifluoroi- sopropila, isopropanol, sec-butanol, propanol, terc-butanol, ciclopropila, ciclopentila, ciclobutanol, ciclo-hexanol, azetidinila, N-acetilazetidinila, tetra-hidrofuranila, fenila, clorofenila, pirrolidinila, difluoropirrolidinila, tri- fluoroetilpirrolidinila, N-metilpirrolidinila, sulfolanila, tetra-hidropiranila,
morfolinila, piridila, imidazolila, metila substituída por tetra-hidrofurano, etila substituída por piridina, etila substituída por -NMe2, etila substituída por OMe, etila substituída por OH; ou selecionado de:
[0070] Em modalidades, R2 é selecionado de: H, CN, metila, etila, n-propila, i-propila, n-butila, terc-butila, sec-butila, allila, propargila, triflu- oroetila, trifluoroisopropila, isopropanol, sec-butanol, propanol, terc-bu- tanol, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, ciclopropanol, ciclobutanol, ciclopentanol, ciclo-hexanol, ciclo-heptanol, aziridinila, N-acetilaziridinila, N-alquilaziridinila, azetidinila, N-acetilazet- idinila, N-alquilazetidinila, pirrolidinila, N-metilpirrolidinila, tetra-hidrofu- ranila, sulfolanila, di-hidropirano, tetra-hidropiranila, morfolinila, piperazi- nila, N-metilpiperazinila, oxadiazolila, 4-piridona, 2-piridona, piridila, metila substituída por tetra-hidrofurano, etila substituída por piridina, etila substituída por -NMe2, etila substituída por OMe, etila substituída por OH; ou selecionado de:
[0071] Em modalidades, R2 é selecionado de: H, CN, metila, etila,
isopropila, terc-butila, sec-butila, trifluoroetila, trifluoroisopropila, isopro- panol, sec-butanol, propanol, terc-butanol, ciclopropila, ciclopentila, ciclobutanol, ciclo-hexanol, azetidinila, N-acetilazetidinila, tetra-hidro- furanyl pirrolidinila, N-metilpirrolidinila, sulfolanila, tetra-hidropiranila, morfolinila, piridila, metila substituída por tetra-hidrofurano, etila sub- stituída por piridina, etila substituída por -NMe2, etila substituída por OMe, etila substituída por OH; ou selecionado de:
[0072] Em modalidades, R2 é selecionado de: H, metila, etila, iso- propila, terc-butila, sec-butila, trifluoroetila, trifluoroisopropila, isopropa- nol, sec-butanol, propanol, terc-butanol, ciclopropila, ciclopentila, ciclo- butanol, ciclo-hexanol, azetidinila, N-acetilazetidinila, tetra-hidrofuranila, pirrolidinila, N-metilpirrolidinila, tetra-hidropiranila, morfolinila, e piridila.
[0073] Em modalidades, R2 não é selecionado de H quando B é um anel monocíclico de 6 membros, por exemplo, fenila, piridila, pirimidinila. Em modalidades, R2 não é selecionado de H quando B é um anel fenila. Consequentemente, a pessoa versada apreciará que isto resulte na situ- ação onde B não pode ser um anel de seis membros não substituído ou anel fenila, como apropriado.
[0074] Em modalidades, R4 é selecionado de: halo, C1-4 alquila, C1- 4 haloalquila, -CN, C1-4 alquila substituída por -ORJ, C1-4 alquila sub- stituída por -NRJRK, e heterocicloalquila de 3 a 8 membros.
[0075] RJ e RK são cada qual independentemente em cada ocorrên- cia selecionados de H ou metila.
[0076] Em modalidades, R4 é F, Cl, metila, CF3, Et, iPr, CN, OH,
OMe, Oi-Pr, =O, CH2OH, CH2OMe, NH2, NMe2, CH2NH2, CH2NMe2, ou morfolinila.
[0077] Em modalidades, n é 0. Em uma modalidade alternativa n é
1.
[0078] Em modalidades, n é 1 ou 2. Em uma modalidade alternativa n é 2.
[0079] Em modalidades, o composto de fórmula (I) é um composto de acordo com a fórmula (IV):
[0080] Em modalidades, n é preferivelmente 1. Em modalidades, R4 é preferivelmente -OMe. Em modalidades, de fórmula (IV) n é preferiv- elmente 1 e R4 é preferivelmente -OMe.
[0081] Em modalidades, o composto de fórmula (I) é um composto de acordo com a fórmula (IVa):
[0082] Em modalidades, o composto de fórmula (I) é um composto de acordo com a fórmula (V):
[0083] Em modalidades, de fórmula (V) n é preferivelmente 0.
[0084] Em modalidades, o composto de fórmula (I) é um composto de acordo com as fórmulas (VIa), (VIb) ou (VIc):
[0085] Em modalidades de fórmulas (VIa) ou (VIb) n é preferivel- mente 0. Em modalidades de fórmulas (VIa) ou (VIb) n pode ser 1 ou 2.
[0086] Em modalidades, o composto de fórmula (I) é um composto de acordo com as fórmulas (VIIa), (VIIb) ou (VIIc):
[0087] Em modalidades de fórmulas (VIIa), (VIIb) ou (VIIc) R8 pode ser H. Em modalidades de fórmulas (VIIa), (VIIb) ou (VIIc) R7 pode ser
H, Cl, etila, ou ciclopropila. Em modalidades de fórmulas (VIIa), (VIIb) ou (VIIc) R5 pode ser H ou Me. Em modalidades de fórmulas (VIIa), (VIIb) ou (VIIc) R4 pode ser OMe e n é 0 ou 1. Qualquer uma das modal- idades deste parágrafo pode ser combinada de qualquer forma para for- necer uma modalidade da invenção.
[0088] Em modalidades de fórmulas (VIIa), (VIIb) ou (VIIc) R8 é H; R7 é H, Cl, etila, ou ciclopropila; R5 é H ou Me; R4 é OMe; e n é 0 ou 1.
[0089] Em modalidades, a presente invenção fornece o composto de fórmula (Ib) e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo: em que B representa um sistema de anel carbocíclico de 5 a 10 membros ou um sistema de anel heerocíclico de 5 a 10 membros, em que o anel systems são sistemas bicíclicos monocíclicos ou fundidos; R1 é L-R2A, R2B ou ausente; L é -L1-L2-, em que L1 é selecionado de: uma ligação, -(CRARB)1-3-, - O(CRARB)1-3-, -(CRARB)0-3O-, e -NRC(CRARB)1-3-, e L2 é selecionado de: -O-, -NRD-, -C(O)NRD-, -NRDC(O)-, -C(O)O-, - OC(O)-, -C(O)-, -S(O)2NRD-, -NRDS(O)2-, -S(O)2-, -NRDC(O)NRE-, - OC(O)NRD-, e -C(O)NRDS(O)2-; R2A é selecionado de: H, CN, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alquila substituída por -ORD, C1-6 alquila substituída por -NRFRG, C3-8 cicloal- quila, C3-8 cicloalquila substituída por OH, heterocicloalquila substituída ou não substituída de 3 a 8 membros, heteroarila de 6 membros, C1-4 alquila substituída por heterocicloalquila de 3 a 8 membros, C1-4 alquila substituída por heteroarila de 6 membros, -(CRHRI)1-3ORF, -(CRHRI)1-
F 3NR RG ;
R2B é a fenila, C1-4 alquila substituída por fenila, sistema de anel hetero- cíclico de 5 a 10 membros, C1-4 alquila substituída por um sistema de anel heerocíclico de 5 a 10 membros, -O-C1-4 alquila substituída por um sistema de anel heterocíclico de 5 a 10 membros, em que o sistema de anel heterocíclico é não substituído ou substituído por: halo, C1-4 alquila ou =O; R4 é selecionado de: halo, C1-4 alquila, C1-6 haloalquila, -CN, -ORJ, =O, C1-4 alquila substituída por -ORJ, -NRJRK, C1-4 alquila substituída por - NRJRK, C3-8 cicloalquila, e heterocicloalquila de 3 a 8 membros; R5 é selecionado de: H, C1-4 alquila, C3-8 cicloalquila, fenila substituída ou não substituída e heteroarila de 5 ou 6 membros substituída ou não substituída, em que o grupo fenila ou heteroarila pode ser substituído por 1 ou 2 R9; R6 é selecionado de: H e C1-4 alquila; R7 é selecionado de: H, halo, C1-4 alquila, C1-6 haloalquila, -CN, e C3-8 cicloalquila; R8 é selecionado de: H, halo, C1-4 alquila, C1-6 haloalquila, -CN, e C3-8 cicloalquila; R9 é selecionado de halo ou C1-4 alquila; n é 0, 1, ou 2 m é 0, 1, ou 2 RA e RB são selecionados de H, C1-4 alquila, ou C1-4 haloalquila ou RA e RB juntamente com o átomo ao qual eles são ligados formam um anel cicloalqila de 3 a 6 membros ou um anel heterocicloalquila de 3 a 6 membros; RC, RD, RE, RF e RG são independentemente selecionados de H e C1-4 alquila; RH e RI são cada qual H exceto um par de RH e RI no mesmo átomo de carbono, juntamente com aquele átomo de carbono, formam um anel cicloalqila de 3 a 6 membros ou um anel heterocicloalquila de 3 a 6 membros; e RJ e RK são selecionados de H ou C1-4 alquila.
[0090] Em modalidades, o composto de fórmula (I) é um composto de acordo com a fórmula (VIII):
[0091] Em modalidades, de fórmula (VIII) R8 pode ser H. Em modal- idades, de fórmula (VIII) R7 pode ser C3-8 cicloalquila. Em modalidades, de fórmula (VIII) R6 pode ser H. Em modalidades, de fórmula (VIII) R5 pode ser C1-4 alquila. Em modalidades, de fórmula (VIII) R2 pode ser um anel heterocíclico de 3 a 10 membros substituído ou não substituído. Qualquer uma das modalidades deste parágrafo pode ser combinada de qualquer forma para fornecer uma modalidade da invenção.
[0092] Em modalidades, de fórmula (VIII) R8 é H; R7 é ciclopropila; R6 é H; R5 é metila; e R2 é um anel heterocíclico de 3 a 10 membros substituído ou não substituído compreendendo dois ou três átomos de nitrogênio.
[0093] Em modalidades, de fórmula (VIII) R2 é um anel de 5 mem- bros substituído ou não substituído compreendendo dois átomos de ni- trogênio. Em modalidades, de fórmula (VIII) R2 é um anel de 9 membros substituído ou não substituído compreendendo dois átomos de ni- trogênio. Em modalidades, de fórmula (VIII) R2 é um anel de 9 membros substituído ou não substituído compreendendo três átomos de ni- trogênio.
[0094] Em modalidades, de fórmula (VIII) R2 é um anel heterocíclico de 9 membros substituído ou não substituído compreendendo um anel heterocíclico de 5 membros contendo 1 ou 2 átomos de nitrogênio fun- didos a um anel heterocíclico de 6 membros compreendendo 1 ou 2 átomos de nitrogênio. Em modalidades, de fórmula (VIII) R2 é não-sub- stituído ou substituído por: hidrogênio, metila, etila, n-propila, i-propila, halo, trifluorometila ou trifluoroetila.
[0095] Em modalidades, de fórmula (VIII) R2 é selecionado de: metilpirazol, etilpirazol, metilimidazol, e tetra-hidropiranoimidazol.
[0096] Em modalidades, de fórmula (VIII), R2 pode ser:
[0097] Em modalidades, o composto de fórmula (I) é um composto de acordo com as fórmulas (IXa) ou (IXb):
[0098] Em modalidades de fórmulas (IXa) ou (IXb) R8 pode ser H. Em certas modalidades R7 pode ser H, halo, C1-4 alquila ou C3-8 cicloal- quila. Em certas modalidades R6 pode ser H. Em certas modalidades R5 pode ser C1-4 alquila. Em certas modalidades R4 pode ser H ou -ORJ, em que RJ é selecionado de H ou C1-4 alquila. Em certas modalidades RD pode ser H. Em modalidades, R2 pode ser C1-6 alquila, C1-6 haloalquila ou C3-8 cicloalquila.
[0099] Em modalidades de fórmulas (IXa) ou (IXb) R8 é H; R7 é C1- 4 alquila ou C3-8 cicloalquila; R6 é H; R5 é metila, R4 é H ou -OMe, RD é H e R2 é C1-6 alquila, C1-6 haloalquila ou C3-8 cicloalquila.
[00100] Em modalidades de fórmulas (IXa) ou (IXb) R7 é selecionado de metila, etila, isopropila, terc-butila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopen- tila e ciclo-hexila.
[00101] Em modalidades de fórmulas (IXa) ou (IXb) R2 é selecionado de: metila, etila, n-propila, i-propila, n-butila, i-butila, terc-butila, sec-bu- tila, terc-pentila, difluoroetila, difluoropropila, trifluoroetila, trifluoro- propila, trifluoroisopropila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo- hexila, e ciclo-heptila.
[00102] Em modalidades, o composto de fórmula (I) é um composto de acordo com a fórmula (Xa) ou (Xb):
[00103] Em modalidades de fórmulas (Xa) ou (Xb) R8 pode ser H. Em certas modalidades R7 pode ser C1-4 alquila ou C3-8 cicloalquila. Em cer- tas modalidades R6 pode ser H. Em certas modalidades R5 pode ser C1- 4 alquila. Em certas modalidades R4 pode ser H ou -ORJ, em que RJ é selecionado de H ou C1-4 alquila. Em certas modalidades RD pode ser H. Em modalidades, R2 pode ser C1-6 alquila, C1-6 haloalquila ou C3-8 cicloalquila.
[00104] Em modalidades de fórmulas (Xa) ou (Xb) R8 é H; R7 é C1-4 alquila ou C3-8 cicloalquila; R6 é H; R5 é metila, R4 é H ou -OMe, RD é H e R2 é C1-6 alquila, C1-6 haloalquila ou C3-8 cicloalquila.
[00105] Em modalidades de fórmulas (Xa) ou (Xb) R7 é selecionado de metila, etila, isopropila, terc-butila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopen- tila e ciclo-hexila.
[00106] Em modalidades de fórmulas (Xa) ou (Xb) R2 é selecionado de: metila, etila, n-propila, i-propila, n-butila, i-butila, terc-butila, sec-bu- tila, terc-pentila, difluoroetila, difluoropropila, trifluoroetila, trifluoro- propila, trifluoroisopropila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo- hexila, e ciclo-heptila.
[00107] Em modalidades, o composto de fórmula (I) é um composto de acordo com a fórmula (XI): em que: R10 é ausente, H, C1-4 alquila ou C1-4 haloalquila; R11 é ausente, H, C1-4 alquila ou C1-4 haloalquila; R12 é H, C1-4 alquila ou C1-4 haloalquila; R13 é independentemente selecionado em cada ocorrência de H, =O, - NRFRG, halo, -CN, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, ou C1-4 alquila sub- stituída por -ORF; e o é 1, 2 ou 3.
[00108] Em modalidades, o composto de fórmula (I) é um composto de acordo com as fórmulas (XIa), (XIb), (XIc) ou (XId):
[00109] Em modalidades de fórmulas (XI), (XIa), (XIb), (XIc) ou (XId) R8 pode ser H. Em certas modalidades R7 pode ser H, halo, C1-4 alquila ou C3-8 cicloalquila. Em certas modalidades R6 pode ser H. Em certas modalidades R5 pode ser C1-4 alquila. Em certas modalidades R4 pode ser H ou -ORJ, em que RJ é selecionado de H ou C1-4 alquila. Em certas modalidades R10 pode ser ausente, H, C1-4 alquila, C1-4 alquila sub- stituída por -ORL, C1-4 alquila substituída por -NRLRL, C3-8 cicloalquila, heterocicloalquila de 3 a 8 membros, C1-4 alquila substituída por C3-8 cicloalquila, ou C1-4 alquila substituída por heterocicloalquila de 3 a 8 membros. Em certas modalidades R11 pode ser ausente, H, C1-4 alquila, C1-4 alquila substituída por -ORL, C1-4 alquila substituída por -NRLRL, C3- 8 cicloalquila, heterocicloalquila de 3 a 8 membros, C1-4 alquila sub- stituída por C3-8 cicloalquila, ou C1-4 alquila substituída por heterociclo- alquila de 3 a 8 membros. Em certas modalidades, R12 pode ser H, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C1-4 alquila substituída por -ORL, C1-4 alquila substituída por -NRLRL, C3-8 cicloalquila, heterocicloalquila de 3 a 8 membros, C1-4 alquila substituída por C3-8 cicloalquila, ou C1-4 alquila substituída por heterocicloalquila de 3 a 8 membros. Em certas modali- dades, R13 é independentemente selecionado em cada ocorrência de H, =O, -NRFRG, halo, -CN, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, ou C1-4 alquila sub- stituída por -ORF.
[00110] Em modalidades de fórmulas (XI), (XIa), (XIb), (XIc) ou (XId) R10 é ausente, H, C1-4 alquila, C1-4 alquila substituída por -ORL, C1-4 alquila substituída por -NRLRL, C3-8 cicloalquila, heterocicloalquila de 3 a 8 membros, C1-4 alquila substituída por C3-8 cicloalquila, ou C1-4 alquila substituída por heterocicloalquila de 3 a 8 membros. Opcionalmente, R10 é ausente, H ou C1-4 alquila.
[00111] Em modalidades de fórmulas (XI), (XIa), (XIb), (XIc) ou (XId) R11 é ausente, H, C1-4 alquila, C1-4 alquila substituída por -ORL, C1-4 alquila substituída por -NRLRL, C3-8 cicloalquila, heterocicloalquila de 3 a 8 membros, C1-4 alquila substituída por C3-8 cicloalquila, ou C1-4 alquila substituída por heterocicloalquila de 3 a 8 membros. Opcionalmente, R11 é ausente, H ou C1-4 alquila.
[00112] Em modalidades de fórmulas (XI), (XIa), (XIb), (XIc) ou (XId)
R12 é H, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C1-4 alquila substituída por -ORL, C1-4 alquila substituída por -NRLRL, C3-8 cicloalquila, heterocicloalquila de 3 a 8 membros, C1-4 alquila substituída por C3-8 cicloalquila, ou C1-4 alquila substituída por heterocicloalquila de 3 a 8 membros. Opcional- mente R12 é H, C1-4 alquila ou C1-4 haloalquila.
[00113] Em modalidades de fórmulas (XI), (XIa), (XIb), (XIc) ou (XId) R10 e R11 são independentemente selecionados de: hidrogênio, metila, etila, n-propila, i-propila, n-butila, i-butila, terc-butila, ciclopropila, - CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2NHCH3, piperidila, etila sub- stituída por morfolina, e etila substituída por piperidine. Opcionalmente, R10 e R11 são independentemente selecionados de: hidrogênio, metila, etila, n-propila, i-propila ou terc-butila.
[00114] Em modalidades de fórmulas (XI), (XIa), (XIb), (XIc) ou (XId) R12 é selecionado de: hidrogênio, metila, etila, n-propila, i-propila, n-bu- tila, i-butila, terc-butila, trifluorometila, trifluoroetila, ciclopropila, - CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2NHCH3, piperidila, etila sub- stituída por morfolina, e etila substituída por piperidine. Opcionalmente, R12 é selecionado de hidrogênio, metila, etila, n-propila, i-propila, terc- butila, trifluorometila ou trifluoroetila.
[00115] A presente invenção fornece compostos de fórmula (I) se- lecionado de:
[00116] A presente invenção também fornece compostos de fórmula (I) selecionado de:
[00117] Em uma modalidade são fornecidos compostos da presente invenção tendo uma afinidade de ligação de ROCK2 dentro da categoria +++ ou ++++ como definido em outra parte neste documento. Em uma modalidade são fornecidos compostos da presente invenção tendo um valor IC50 de afinidade de ligação de ROCK2 de < 3 µM. Em uma modal- idade são fornecidos compostos da presente invenção tendo um valor IC50 de afinidade de ligação de ROCK2 de < 0,3 µM. Opcionalmente, a atividade de ligação é determinada usando o ensaio para inibição de ROCK2 definido nos exemplos.
[00118] Em um aspecto da invenção são forneidos compostos da presente invenção para uso como um medicamento.
[00119] De acordo com outro aspecto, a presente invenção fornece uma formulação farmacêutica compreendendo um composto da presente invenção e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[00120] Em uma modalidade, a composição farmacêutica pode ser um produto de combinação compreendendo um agente farmaceuti- camente ativo adicional. O agente farmaceuticamente ativo adicional pode ser, por exemplo, agentes anti-inflamatórios, agentes antifibróti- cos, quimioterápicos, agentes anticancerígenos, imunossupressores, vacinas antitumorais, terapia de citocina, ou inibidores de tirosina cinase.
[00121] De acordo com outro aspecto, é fornecido um composto da presente invenção para uso no tratamento de uma condição que é mod- ulada por ROCK1 e/ou ROCK2. Geralmente condições que são modu- ladas por ROCKs (por favor, observe que ROCKs refere-se a qualquer uma ou ambas as ROCK1 e ROCK2) são condições que seriam tratadas pela inibição de ROCKs usando um composto da presente invenção. Um composto de qualquer fórmula descrita aqui pode ser para uso no tratamento de uma condição tratável pela inibição de ROCKs.
[00122] Como descrito acima, a sinalização de ROCK é instrumental em várias condições. Portanto, a condição tratável pela inibição de ROCK1 e/ou ROCK2 é selecionada de: doenças fibróticas, condições inflamatórias - fibróticas, autoimunes, condições inflamatórias, dis- túrbios do sistema nervoso central, ou câncer.
[00123] A condição tratável pela inibição de ROCK1 e/ou ROCK2 é selecionada de: sarcoidose, esclerose, esclerose biliar primária, colan- gite esclerosante, dermatite, dermatite atópica, Doença de Still, doença pulmonar obstrutiva crônica, Doença Guillain-Barre, doença de Graves, doença de Addison, Fenômero de Raynaud, ou hepatite autoimune. Ar- trite, artrite reumatoide, artrite psoriática, osteoartrite, artrite degenera- tiva, polimialgia reumática, espondilite ancilosante, artrite reativa, gota,
pseudogota, doença da articulação inflamatória, lúpus eritematoso sis- têmico, polimiosite, e fibromialgia.
Tipos adicionais de artrite incluem tendinite de aquiles, acondroplasia, artropatia acromegálica, capsulite adesiva, doença de Stil de início na idade adulta, bursite anserina, ne- crose avascular, Síndrome de Behcet, tendinite bicipital, Doença de Blount, espondilite brucellar, bursite, bursite carcaneal, doença de deposição de di-hidrato de pirofosfato de cálcio (CPPD), doença de deposição de cristal, Síndrome de Caplan, síndrome do túnel carpal, condrocalcinose, condromalácia patelar, sinovite crônica, osteomielite multifocal recorrente crônica, síndrome Churg-Strauss, síndrome de Cogan, osteoporose induzida por corticosteroide, síndrome costoster- nal, síndrome de CREST, crioglobulinemia, doença da articulação de- generativa, dermatomiosite, esclerose do dedo diabético, hiperostose esqueletal idiopática difusa (DISH), discite, lúpus eritematoso discoide, lúpus induzido por fármaco, Distrofia muscular de Duchenne, Contratura de Dupuytren, Síndrome de Ehlers-Danlos, artrite enteropática, epi- condilite, osteoartrite inflamatória erosiva, síndrome do compartimento induzida por exercício, doença de Fabry, febre do Mediterrâneo familiar, lipogranulomatose de Farber, síndrome de Felty, doença de Fifth, pés chatos, sinovite de corpo estranho, doença de Freiberg, artrite fúngica, doença de Gaucher, arterite de célula gigante, artrite gonocócica, sín- drome de Goodpasture, arterite granulomatosa, hemartrose, hemo- cromatose, púrpura Henoch-Schonlein, doença do antígeno de super- fície da hepatite B, displasia do quadril, síndrome Hurler, síndrome da hipermobilidade, vasculite de hipersensibilidade, osteoartropatia hiper- trófica, doença do complexo imune, síndrome de impacto, artropatia de Jaccoud, espondilite ancilosante juvenil, dermatomiosite juvenil, artrite reumatoide juvenil, doença Kawasaki, doença de Kienbock, doença de Legg-Calve-Perthes, síndrome de Lesch-Nyhan, esclerodermia linear,
dermatoartrite lipoide, síndrome de Lofgren, doença de Lyme, sinovi- oma maligno, síndrome de Marfan, síndrome das pregas medianas, ar- trite carcinomatosa metastática, doença do tecido conjuntivo misto (MCTD), crioglobulinemia mista, mucopolissacaridose, reticulo-histioci- tose multicêntrica, displasia epifisária múltipla, artrite micoplasmática, síndrome da dor miofascial, lúpus neonatal, artropatia neuropática, pa- niculite nodular, bursite oleccranon, doença de Osgood-Schlatter, oste- oartrite, osteocondromatose, osteogênese imperfeita, osteomalácia, os- teomielite, osteonecrose, osteoporose, síndrome de sobreposição, paquidermoperiostose, doença de Paget no osso, reumatismo pal- indrômico, síndrome da dor patelofemoral, síndrome de Pellegrini- Stieda, sinovite vilododular pigmentada, síndrome de piriforme, fasciíte plantar, poliarterite nodosa, Polimialgia reumática, polimiosite, cistos popliteais, tendinite tibial posterior, doença de Pott, bursite pré-patelar, infecção da prótese articular, pseudoxantoma elástico, artrite psoriática, fenômeno de Raynaud, artrite reativa / síndrome de Reiter, síndrome da distrofia simpática-reflexa, policondrite recidivante, bursite retrocalca- neal, febre reumática, vasculite reumatóide, tendinite do manguito rota- dor, sacroiliite, osteomielite por salmonela, sarcoidose, gota de saturno, osteocondrite de Scheuermann, esclerodermia, artrite séptica, artrite so- ronegativa, artrite por shigella, síndrome do ombro e da mão, artropatia falciforme, syndrome de Sjogren, epífise femoral capital escorregada, estenose espinhal, espondilólise, artrite por estafilococos, síndrome de Stickler, lúpus cutâneo subagudo, síndrome de Sweet, coreia de Syd- enham, artrite sifilítica, lúpus eritematoso sistêmico (SLE), arterite de Takayasu, syndrome do túnel do tarso, cotovelo de tenista, syndrome de Tietse, osteoporose transitória, artrite traumática, bursite trocan- térica, artrite tuberculosa, artrite de colite ulcerativa, síndrome do tecido conjuntivo indiferenciada (UCTS), vasculite urticariana, artrite viral,
granulomatose de Wegener, doença de Whipple, doença de Wilson, ar- trite yersinial e condições envolvendo vascularização e / ou inflamação, incluem aterosclerose, artrite reumatóide (RA), hemangiomas, angiofi- bromas e psoríase. Outros exemplos não limitativos de doença angi- ogênica são retinopatia da prematuridade (fibroplástica retrolental), re- jeição de enxerto corneano, neovascularização da córnea relacionada a complicações da cirurgia refrativa, neovascularização da córnea rela- cionada a complicações das lentes de contato, neovascularização da córnea relacionada ao pterígio e pterígio recorrente, doença da úlcera da córnea e doença inespecífica da superfície ocular, diabetes melito insulino-dependente, esclerose múltipla, miastenia grave, doença de Chrorfs, nefrite autoimune, cirrose biliar primária, pancreatite aguda, re- jeição a aloenxerto, inflamação alérgica, dermatite de contato e reações de hipersensibilidade retardadas, doença do intestino inflamatória, choque séptico, osteoporose, osteoartrite, defeitos cognitivos induzidos por inflamação neuronal, síndrome de Osier-Weber, restenose e in- fecções fúngicas, parasitárias e virais, incluindo infecções virais por citomegalovírus.
[00124] Qualquer uma das condições descritas acima como sendo tratáveis pela inibição de ROCK1 e/ou ROCK2 pode ser tratada por um composto da invenção, ou pode ser tratada por um método que com- preende a administração de um composto da invenção, ou pode ser tratada por um medicamento fabricado por meio do uso de um composto da presente invenção.
[00125] Em um aspecto da invenção, um composto da invenção pode ser para uso no tratamento de: doenças fibróticas, autoimunes, condições inflamatórias-fibróticas, condições inflamatórias, distúrbios do sistema nervoso central, ou câncer.
[00126] Em modalidades, um composto da invenção pode ser para uso no tratamento de uma condição selecionada de: Fibrose Pulmonar
Idiopática (IPF); esclerose sistêmica (SSC); doença pulmonar intersticial (ILD); diabetes tipo 1 e tipo 2; nefropatia diabética; esteatoepatite não alcoólica (NASH); doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD); hipertensão, aterosclerose, reestenose, acidente vascular cerebral, in- suficiência cardíaca, vasoespasmo coronariano, vasoespasmo cerebral, distúrbio circulatório periférico, doença oclusiva da artéria periférica, lesão por isquemia / reperfusão, hipertensão pulmonar e angina, dis- função erétil, pulmão fibróide, fígado e fígado fibroides. glaucoma, hipertensão ocular, retinopatia, artrite reumatóide, psoríase, artrite pso- riática, síndrome de Sjogren, asma, síndrome do desconforto respirató- rio do adulto, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), SLE, cGVHD, doença inflamatória intestinal, estenose do intestino, distúrbios que envolvem degeneração neuronal ou lesão física no tecido neural, doença de Huntington, doença de Parkinson, Alzheimer, esclerose lat- eral amiotrófica (ALS), esclerose múltipla, câncer de fígado, câncer de bexiga, hepatoma, carcinoma escamoso do pulmão, câncer de pulmão de células não pequenas, adenocarcinoma de pulmão câncer de pulmão de pequenas células, vários tipos de câncer de cabeça e pescoço, câncer de mama, câncer de cólon, câncer colorretal, câncer de peritônio, câncer hepatocelular, câncer gastrointestinal, câncer de esôfago, carcinoma endometrial ou uterino, carcinoma de glândula sali- var, câncer de células escamosas, câncer de hipófise, astrocitoma, sar- coma de tecidos moles, câncer de pâncreas, glioblastoma, câncer de colo de útero, câncer de ovário, câncer de rim, câncer de fígado, câncer de próstata, câncer vulvar, câncer de tireóide, carcinoma hepático, câncer cerebral, câncer endometrial, câncer de testículo, colangiocarci- noma, carcinoma de vesícula biliar, câncer gástrico e melanoma.
[00127] Em um aspecto da invenção é fornecido um método de trata- mento de uma condição que é modulada por ROCK1 e/ou ROCK2 em que o método compreende a administração de uma quantidade terapêutica de um composto da invenção, a um paciente em neces- sidade do mesmo.
[00128] Método de tratamento pode ser um método de tratamento de uma condição tratável pela inibição de ROCK1 e/ou ROCK2.
[00129] A invenção também fornece um método de tratamento de uma condição selecionada de: doenças fibróticas, autoimunes, con- dições inflamatórias-fibróticas, condições inflamatórias, distúrbios do sistema nervoso central, ou câncer, em que o método compreende ad- ministrar uma quantidade terapêutica de um composto de qualquer fór- mula descrita neste documento, a um paciente em necessidade do mesmo.
[00130] Em modalidades, o método pode ser para uso no tratamento de uma condição selecionada de: Fibrose Pulmonar Idiopática (IPF); esclerose sistêmica (SSC); doença pulmonar intersticial (ILD); diabetes tipo 1 e tipo 2; nefropatia diabética; esteatoepatite não alcoólica (NASH); doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD); hipertensão, atero- sclerose, reestenose, acidente vascular cerebral, insuficiência cardíaca, vasoespasmo coronariano, vasoespasmo cerebral, distúrbio circulatório periférico, doença oclusiva da artéria periférica, lesão por isquemia / reperfusão, hipertensão pulmonar e angina, disfunção erétil, pulmão fi- bróide, fígado e fígado fibroides. glaucoma, hipertensão ocular, reti- nopatia, artrite reumatóide, psoríase, artrite psoriática, síndrome de Sjogren, asma, síndrome do desconforto respiratório do adulto, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), SLE, cGVHD, doença inflamatória intestinal, estenose do intestino, distúrbios que envolvem degeneração neuronal ou lesão física no tecido neural, doença de Huntington, doença de Parkinson, Alzheimer, esclerose lateral amiotrófica (ALS), esclerose múltipla, câncer de fígado, câncer de bexiga, hepatoma, carcinoma es- camoso do pulmão, câncer de pulmão de células não pequenas, ade- nocarcinoma de pulmão câncer de pulmão de pequenas células, vários tipos de câncer de cabeça e pescoço, câncer de mama, câncer de cólon, câncer colorretal, câncer de peritônio, câncer hepatocelular, câncer gas- trointestinal, câncer de esôfago, carcinoma endometrial ou uterino, car- cinoma de glândula salivar, câncer de células escamosas, câncer de hipófise, astrocitoma, sarcoma de tecidos moles, câncer de pâncreas, glioblastoma, câncer de colo de útero, câncer de ovário, câncer de rim, câncer de fígado, câncer de próstata, câncer vulvar, câncer de tireóide, carcinoma hepático, câncer cerebral, câncer endometrial, câncer de testículo, colangiocarcinoma, carcinoma de vesícula biliar, câncer gástrico e melanoma, em que o método compreende administrar uma quantidade terapêutica de um composto de qualquer uma das formulas descritas aqui, a um paciente em necessidade do mesmo.
[00131] Em certas modalidades, compostos da invenção são para uso no tratamento de, ou são usados em um método de tratamento de: Fibrose Pulmonar Idiopática (IPF); esclerose sistêmica (SSC); doença pulmonar intersticial (ILD); diabetes tipo 1 e tipo 2; nefropatia diabética; Esteatohepatite não alcoólica (NASH); Doença do fígado gorduroso não alcoólica (NAFLD); hipertensão, aterosclerose, restenose, acidente vas- cular cerebral, insuficiência cardíaca, vasoespasmo coronariano, vasoespasmo cerebral, distúrbio circulatório periférico, doença oclusiva da artéria periférica, lesão por isquemia / reperfusão, hipertensão pul- monar e angina, disfunção erétil, pulmão fibroide, fígado fibroide e rim fibroide.
[00132] Em certas modalidades compostos da invenção são para uso no tratamento de, ou são usados em um método de tratamento de: glaucoma, hipertensão ocular, retinopatia, artrite reumatóide, psoríase, artrite psoriática, síndrome de Sjogren, asma, síndrome da angústia res- piratória do adulto, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), SLE, cGVHD, doença do intestino inflamatória, estenose do intestino.
[00133] Em certas modalidades, compostos da invenção são para uso no tratamento de, ou são usados em um método de tratamento de distúrbios do sistema nervoso central. Tais distúrbios podem envolver degeneração neuronal ou ou lesão física ao tecido neural, incluindo sem limitação, doença de Huntington, doença de Parkinson, doença de Alz- heimer, esclerose latera amiotrófica (ALS), ou esclerose múltipla.
[00134] Em certas modalidades compostos da invenção são para uso no tratamento de, ou são usados em um método de tratamento de câncer. Exemplos incluem mas não estão limitados a: câncer de fígado, câncer de bexiga, hepatoma, carcinoma escamoso do pulmão, câncer de pulmão de células não pequenas, adenocarcinoma de pulmão câncer de pulmão de pequenas células, vários tipos de câncer de cabeça e pescoço, câncer de mama, câncer de cólon, câncer colorretal, câncer de peritônio, câncer hepatocelular, câncer gastrointestinal, câncer de esôfago, carcinoma endometrial ou uterino, carcinoma de glândula sali- var, câncer de células escamosas, câncer de hipófise, astrocitoma, sar- coma de tecidos moles, câncer de pâncreas, glioblastoma, câncer cer- vical, câncer de ovário, câncer de rim, câncer de fígado, câncer de próstata, câncer vulvar, câncer de tireóide, carcinoma hepático, câncer cerebral, câncer endometrial, câncer de testículo, colangiocarcinoma, carcinoma da vesícula biliar, câncer gástrico e melanoma.
[00135] Em outro aspecto da invenção é fornecida uma composição farmacêutica, em que a composição compreende um composto da in- venção e excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[00136] Em uma modalidade a composição farmacêutica pode ser um produto de combinação compreendendo um agente farmaceuti- camente ativo adicional. O agente farmaceuticamente ativo adicional pode ser aquele descrito em outra parte neste documento.
[00137] Em um aspecto da presente invenção é fornecido o uso de um composto da invenção na fabricação de um medicamento para uso no tratamento de qualquer condição descrita neste documento.
[00138] Em uma modalidade os compostos da presente invenção são inibidores de ROCK2 pelo menos cinco vezes mais potentes em comparação à ROCK1. Consequentemente, os compostos da invenção podem ser pelo menos cinco vezes mais seletivos para ROCK2 do que ROCK1.
DESCRIÇÃO DETALHADA
[00139] Abaixo são apresentadas as definições dos termos usados nesta aplicação. Qualquer termo não definido neste documento assume o significado normal, pois a pessoa versada entenderia o termo.
[00140] O termo "halo" refere-se a um dos halogênios, grupo 17 da tabela periódica. Em particular, o termo refere-se a flúor, cloro, bromo e iodo. Preferivelmente, o termo refere-se a bromo ou iodo.
[00141] O termo "alquila" refere-se a uma cadeia de hidrocarboneto linear ou ramificada. Por exemplo, o termo "C1-6 alquila" se refere a uma cadeia de hidrocarbonetos linear ou ramificada contendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, por exemplo, metila, etila, n-propila, iso-pro- pila, n-butila, sec-butila, tert-butila, n-pentila e n-hexila. Os grupos alqui- lenos podem também ser lineares ou ramificados e podem ter dois lo- cais de ligação ao restante da molécula. Além disso, um grupo alquileno pode, por exemplo, corresponder a um desses grupos alquila listados neste parágrafo. Os grupos alquila e alquileno podem ser não substitu- ídos ou substituídos por um ou mais substituintes. Os substituintes pos- síveis são descritos abaixo. Os substituintes para o grupo alquila podem ser halogênio, por exemplo, flúor, cloro, bromo e iodo, OH, C1-6 alcóxi.
[00142] O termo “alquiléter” refere-se a uma cadeia de hidrocarbo- neto linear ou ramificada interrompida por um único átomo de oxigênio. Por exemplo, o termo “C2-6 alquiléter” refere-se a uma cadeia de hidro- carbonetos linear ou ramificada contendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono em que a cadeia de átomos de carbono é interrompida por um único átomo de oxigênio, para o exemplo -CH2OCH3, -(CH2)2OCH3, -
(CH2)3OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2O(CH2)2CH3, or -(CH2)2OCH2CH3.
[00143] O termo "alcóxi" refere-se a um grupo alquila que é ligado a uma molécula por meio de oxigênio. Por exemplo, o termo “C1-6 alcóxi” refere-se a um grupo em que a parte alquila pode ser linear ou ramifi- cada e pode conter 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, por exemplo, metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, sec-butila, terc-butila, n-pen- tila e n-hexila. Portanto, o grupo alcóxi pode ser metóxi, etóxi, n-propóxi, iso-propóxi, n-butóxi, sec-butóxi, terc-butóxi, n-pentóxi e n-hexóxi. A parte alquila do grupo alcóxi pode ser não substituída ou substituída por um ou mais substituintes. Os substituintes possíveis são descritos abaixo. Os substituintes para o grupo alquila podem ser halogênio, por exemplo, flúor, cloro, bromo e iodo, OH, C1-6 alcóxi.
[00144] O termo "haloalquila" refere-se a uma cadeia de hidrocarbo- neto substituída por pelo menos um átomo de halogênio escolhido inde- pendentemente em cada ocorrência, por exemplo, flúor, cloro, bromo e iodo. Por exemplo, o termo “C1-6 haloalquila” se refere a uma cadeia de hidrocarboneto linear ou ramificada contendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono substituídos por pelo menos um halogênio. O átomo de ha- logênio pode estar presente em qualquer posição na cadeia de hidro- carbonetos. Por exemplo, C1-6 haloalquila pode se referir a clorometila, fluorometila, trifluorometila, cloroetila, por exemplo, 1-clorometila e 2- cloroetila, tricloroetila, por exemplo, 1,2,2-tricloroetila, 2,2,2-tricloroetila, fluoroetila, por exemplo, 1-fluorometila e 2-fluoroetila, trifluoroetila, por exemplo, 1,2,2-trifluoroetila e 2,2,2-trifluoroetila, cloropropila, tricloropro- pila, fluoropropila, trifluoropropila.
[00145] O termo "alquenila" refere-se a uma cadeia de hidrocarbo- neto linear ou ramificada que contém pelo menos uma ligação dupla. Por exemplo, o termo "C2-6 alcenila" refere-se a uma cadeia de hidrocar- boneto linear ou ramificada contendo pelo menos uma ligação dupla e com 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono. As ligações duplas podem estar presentes como isômeros E ou Z. A ligação dupla pode estar em qual- quer posição possível da cadeia de hidrocarbonetos. Por exemplo, o "C2-6 alquenila" pode ser etenila, propenila, butenila, butadienila, pente- nila, pentadienila, hexenila e hexadienila.
[00146] O termo "alquinila" refere-se a uma cadeia de hidrocarboneto linear ou ramificada contendo pelo menos uma ligação tripla. Por exem- plo, o termo "C2-6 alquinila" se refere a uma cadeia de hidrocarboneto linear ou ramificada contendo pelo menos uma ligação tripla e tendo 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono. A ligação tripla pode estar em qualquer posição possível da cadeia de hidrocarbonetos. Por exemplo, o "C 2-6 alquinila" pode ser etinila, propinila, butinila, pentinila e hexinila.
[00147] O termo "heteroalquila" refere-se a uma cadeia de hidrocar- bonetos linear ou ramificada que contém pelo menos um heteroátomo selecionado entre N, O e S posicionado entre qualquer carbono na ca- deia ou em uma terminação da cadeia. Por exemplo, o termo "C1-6 hete- roalquila" refere-se a uma cadeia de hidrocarboneto linear ou ramificada contendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono e pelo menos um hetero- átomo selecionado entre N, O e S posicionado entre qualquer carbono na cadeia ou na extremidade da cadeia. Por exemplo, a cadeia de hi- drocarboneto pode conter um ou dois heteroátomos. O C1-6 heteroalquila pode ser ligado ao restante da molécula através de um carbono ou um heteroátomo. Por exemplo, o “C1-6 heteroalquila” pode ser C1-6 N-alquila, C1-6 N,N-alquila, ou C1-6 O-alquila.
[00148] O termo "carbocíclico" refere-se a um sistema de anéis con- tendo carbono saturado, insaturado ou aromático. Um sistema "carbo- cíclico" pode ser monocíclico ou um sistema de anel policíclico fundido, por exemplo, bicíclico ou tricíclico. Uma fração "carbocíclica" pode con- ter de 3 a 14 átomos de carbono, por exemplo, 3 a 8 átomos de carbono em um sistema monocíclico e 7 a 14 átomos de carbono em um sistema policíclico. "Carbocíclico" abrange porções cicloalquila, porções cicloal- quenila, sistemas de anéis arila e sistemas de anéis fundidos, incluindo uma porção aromática.
[00149] O termo "heterocíclico" refere-se a um sistema de anel satu- rado, insaturado ou aromático contendo pelo menos um heteroátomo selecionado dentre N, O ou S. Um sistema "heterocíclico" pode conter 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos, por exemplo, 1 ou 2. Um sistema "heterocí- clico" pode ser monocíclico ou um sistema de anel policíclico fundido, por exemplo, bicíclico ou tricíclico. Uma fração "heterocíclica" pode con- ter de 3 a 14 átomos de carbono, por exemplo, 3 a 8 átomos de carbono em um sistema monocíclico e 7 a 14 átomos de carbono em um sistema policíclico. "Heterocíclico" abrange porções heterocicloalquila, porções heterocicloalquenila e porções heteroaromáticas. Por exemplo, o grupo heterocíclico pode ser: oxirano, aziridina, azetidina, oxetano, tetra-hidro- furano, pirrolidina, imidazolidina, sucinimida, pirazolidina, oxazolidina, isoxazolidina, tiazolidina, isotiazolidina, piperidina, morfolina, tiomorfo- lina, piperazina e tetra-hidropirano.
[00150] O termo “C3-8 cicloalquila” refere-se a um sistema de anel de hidrocarboneto saturado contendo 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono. Por exemplo, a “C3-8 cicloalquila” pode ser ciclopropila, ciclobutila, ciclo- pentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila e ciclo-octila.
[00151] O termo “C3-8 cicloalquenila” refere-se a um sistema de anel de hidrocarboneto insaturado contendo 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de car- bono que é não aromático. O anel pode conter mais de uma ligação dupla, desde que o sistema de anéis não seja aromático. Por exemplo, a “C3-8 cicloalquila” pode ser ciclopropenila, ciclobutenila, ciclopentenila, ciclopentadienila, ciclo-hexenila, ciclo-hexadienila, ciclo-heptenila, ciclo- heptadieno, ciclo-octenila e cicloatadienila.
[00152] O termo “heterocicloalquila” refere-se a um sistema de anel de hidrocarboneto saturado contendo átomos de carbono e pelo menos um heteroátomo dentro do anel selecionado dentre N, O e S. Por exem- plo, pode ter 1, 2 ou 3 heteroátomos, opcionalmente 1 ou 2. A "hetero- cicloalquila" pode ser ligada ao restante da molécula através de qual- quer átomo de carbono ou heteroátomo. A "heterocicloalquila" pode ter uma ou mais, por exemplo uma ou duas ligações ao resto da molécula: essas ligações podem ser através de qualquer átomo do anel. Por exemplo, a “heterocicloalquila” pode ser uma “C3-8 heterocicloalquila”. O termo “C3-8 heterocicloalquila” se refere a um sistema de anel de hidro- carboneto saturado contendo 3, 4, 5, 6, 7 or 8 átomos sendo pelo menos um dos átomos um heteroátomo dentro do anel selecionado dentre N, O e S. A “heterocicloalquila” pode ser oxirano, aziridina, azetidina, oxetano, tetra-hidrofurano, pirrolidina, imidazolidina, sucinimida, pirazo- lidina, oxazolidina, isoxazolidina, tiazolidina, isotiazolidina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, piperazina e tetra-hidropirano.
[00153] O termo “heterocicloalquenil” refere-se a um sistema de anel de hidrocarboneto insaturado que é não aromático, contendo átomos de carbono e pelo menos um heteroátomo dentro do anel selecionado den- tre N, O e S. Por exemplo pode ter 1, 2 ou 3 heteroátomos, opcional- mente 1 ou 2. A “heterocicloalquenila” pode estar ligado ao resto da mo- lécula através de qualquer átomo de carbono ou heteroátomo. A “hete- rocicloalquenila” pode ter uma ou mais, por exemplo, uma ou duas liga- ções ao resto da molécula: essas ligações podem ser através de qual- quer átomo do anel. Por exemplo, a “heterocicloalquenila” pode ser uma “C3-8 heterocicloalquenila”. O termo “C3-8 heterocicloalquenila” se refere a um sistema de anel de hidrocarboneto saturado contendo 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos pelo menos um dos átomos sendo um heteroátomo dentro do anel selecionado dentre N, O e S. O "heterocicloalquenila" pode ser tetra-hidropiridina, di-hidropirano, di-hidrofurano, pirrolina.
[00154] O termo "aromático" quando aplicado a um substituinte como um todo significa um sistema de anel único ou anel policíclico com 4n +
2 elétrons em um sistema π conjugado dentro do sistema anel ou anel, onde todos os átomos que contribuem para o sistema π conjugado são no mesmo plano.
[00155] O termo "arila" refere-se a um sistema de anel de hidrocar- boneto aromático. O sistema de anéis possui 4n +2 elétrons em um sis- tema π conjugado dentro de um anel em que todos os átomos que con- tribuem para o sistema π conjugado estão no mesmo plano. Por exem- plo, o "arila" pode ser fenila e naftila. O próprio sistema arila pode ser substituído por outros grupos.
[00156] O termo "heteroarila" refere-se a um sistema de anel de hi- drocarboneto aromático com pelo menos um heteroátomo em um único anel ou em um sistema de anel fundido, selecionado dentre O, N e S. O sistema de anel ou anel tem 4n +2 elétrons em um sistema π conjugado em que todos os átomos que contribuem para o sistema π conjugado estão no mesmo plano. Por exemplo, a "heteroarila" pode ser imidazol, tieno, furano, tiantreno, pirrol, benzimidazol, pirazol, pirazina, piridina, pirimidina e indol.
[00157] O termo "alcarila" refere-se a um grupo arila, como definido acima, ligado a um C1-4 alquila, em que o grupo alquila C1-4 fornece liga- ção ao restante da molécula. Benzila se refere a -CH2fenila e benzoíla se refere a -C(O)fenila.
[00158] O termo “alqheteroarila” refere-se a um grupo heteroarila, como definido acima, ligado a um alquila C1-4, em que o grupo alquila fornece ligação ao restante da molécula.
[00159] O termo "Halogênio" aqui inclui referência a F, Cl, Br e I. O halogênio pode ser Br. O halogênio pode ser I.
[00160] Uma ligação que termina em um “ ” representa que a liga- ção está conectada a outro átomo que não é mostrado na estrutura. Uma ligação terminando dentro de uma estrutura cíclica e não termi- nando em um átomo da estrutura do anel representa que a ligação pode estar conectada a qualquer um dos átomos na estrutura do anel onde permitido por valência.
[00161] Uma ligação desenhada como uma linha sólida e uma linha pontilhada representa uma ligação que pode ser uma ligação simples ou uma ligação dupla, quando quimicamente possível. Por exemplo, a ligação extraída abaixo pode ser uma ligação simples ou dupla.
[00162] Quando uma porção é substituída, ela pode ser substituída em qualquer ponto da porção, quando quimicamente possível e consis- tente com os requisitos de valência atômica. A porção pode ser substi- tuída por um ou mais substituintes, por exemplo, 1, 2, 3 ou 4 substituin- tes; opcionalmente existem 1 ou 2 substituintes em um grupo. Onde existem dois ou mais substituintes, os substituintes podem ser iguais ou diferentes. O(s) substituinte(s) pode(m) ser selecionado(s) dentre: OH, NHR, amidino, guanidino, hidroxiguanidino, formamidino, isotioureido, ureido, mercapto, C(O)H, acila, acilóxi, carbóxi, sulfo, sulfamoila, carba- moila, ciano, azo, nitro, halo, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C3- 8 cicloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinil, arila, heteroarila ou alcarila. Onde o grupo a ser substituído é um grupo alquila, o substituinte pode ser =O. R pode ser selecionado dentre H, C1-6 alquila, C3-8 cicloalquila, fenila, benzila ou grupo fenetila, por exemplo, R é H ou C1-3 alquila onde a fração é substituída por dois ou mais substituintes e dois dos substi- tuintes são adjacentes, os substituintes adjacentes podem formar um anel C4-8 juntamente com os átomos da fração na qual os substituintes são substituídos, em que o anel C4-8 é um anel de hidrocarboneto sa- turado ou insaturado com 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono ou um anel de hidrocarboneto saturado ou insaturado com 4 , 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono e 1, 2 ou 3 heteroátomos.
[00163] Os Substituintes estão presentes apenas em posições onde são quimicamente possíveis, sendo a pessoa versada na técnica capaz de decidir (experimental ou teoricamente), sem esforço inapropriado, quais substituições são quimicamente possíveis e quais não são.
[00164] Substituição orto, meta e para são termos bem entendidos na técnica. Para a ausência de dúvida, a substituição “orto” é um padrão de substituição em que os carbonos adjacentes possuem um substi- tuinte, seja um grupo simples, por exemplo, o grupo fluoro no exemplo abaixo, ou outras porções da molécula, conforme indicado pela extremi- dade da ligação no “ ”.
.
[00165] Substituição "meta" é um padrão de substituição em que dois substituintes estão nos carbonos, um carbono removido um do outro, isto é, com um único átomo de carbono entre os carbonos substituídos. Por outras palavras, existe um substituinte no segundo átomo afastado do átomo por outro substituinte. Por exemplo os grupos abaixo são meta substituídos.
.
[00166] “A substituição "Para" é um padrão de substituição em que dois substituintes estão nos carbonos, dois carbonos removidos um do outro, isto é, com dois átomos de carbono entre os carbonos substituí- dos. Em outras palavras, existe um substituinte no terceiro átomo afas- tado do átomo por outro substituinte. Por exemplo, os grupos abaixo são para substituídos.
.
[00167] Por "acila" entende-se um radical orgânico derivado de, por exemplo, um ácido orgânico pela remoção do grupo hidroxila, por exem- plo, um radical com a fórmula R-C(O)-, em que R pode ser selecionado a partir de H, grupo C1-6 alquila, C3-8 cicloalquila, fenila, benzila ou fene- tila, por exemplo, R é H ou C1-3 alquila. Em uma forma de realização, acila é alquil-carbonila. Exemplos de grupos acila incluem, mas não es- tão limitados a, formila, acetila, propionila e butirila. Um grupo acila em particular é acetila.
[00168] Ao longo da descrição, a invenção de um composto também abrange sais, solvatos e estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Quando um composto tem um estereocentro, ambos os estereoisômeros (R) e (S) são contemplados pela invenção, igualmente misturas de estereoisômeros ou uma mistura racêmica são completa- das pela presente aplicação. Quando um composto da invenção possui dois ou mais estereocentros, qualquer combinação de estereoisômeros (R) e (S) é contemplada. A combinação de estereoisômeros (R) e (S) pode resultar em uma mistura diastereomérica ou em um único diaste- reoisômero. Os compostos da invenção podem estar presentes como um estereoisômero único ou podem ser misturas de estereoisômeros, por exemplo, misturas racêmicas e outras misturas enantioméricas e misturas diasteroeméricas. Quando a mistura é uma mistura de enanti- ômeros, o excesso enantiomérico pode ser um dos divulgados acima. Quando o composto é um único estereoisômero, os compostos ainda podem conter outros diasteroisômeros ou enantiômeros como impure- zas. Portanto, um único estereoisômero não tem necessariamente um excesso enantiomérico (e.e.) ou excesso diastereomérico (d.e.) de 100%, mas poderia ter um e.e. ou d.e. de cerca de pelo menos 85%, pelo menos 60% ou menos. Por exemplo, o e.e. ou d.e. pode ser de 90% ou mais, 90% ou mais, 80% ou mais, 70% ou mais, 60% ou mais, 50% ou mais, 40% ou mais, 30% ou mais, 20% ou mais ou 10% ou mais.
[00169] A invenção contempla sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da invenção. Estes podem incluir a adição de ácido e sais de base dos compostos. Estes podem ser adição de ácido e sais básicos dos compostos. Além disso, a invenção contempla solvatos dos compostos. Estes podem ser hidratos ou outras formas solvatadas do composto.
[00170] Sais de adição de ácido adequados são formados a partir de ácidos que formam sais não tóxicos. Exemplos incluem sais acetato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bissulfato/sulfato, borato, cansilato, citrato, edisilato, esilato, formato, fumarato, glucep- tato, gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, clori- drato/bromidrato, bromidrato/bromidrato, hidroiodeto/iodeto, isetionato, lactato, malato, maleato, malonato, mesilato, metilsulfato, naftilato, 1,5- naftalenodissulfonato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/hidrogenofosfato/fosfato de di-hidrogênio, sacarato, estearato, sucinato, tartarato, tosilato e trifluoroacetato.
[00171] Os sais de base adequados são formados a partir de bases que formam sais não tóxicos. Exemplos incluem os sais de alumínio, arginina, benzatina, cálcio, colina, dietilamina, diolamina, glicina, lisina, magnésio, meglumina, olamina, potássio, sódio, trometamina e sais de zinco. Hemissais de ácidos e bases também podem ser formados, por exemplo, sais de hemissulfato e hemicálcio. Para uma revisão sobre sais adequados, ver "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Se- lection, and Use" por Stahl e Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Ger- many, 2002).
[00172] Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fór- mula (I) podem ser preparados por um ou mais de três métodos: (i) reagir o composto da invenção com o ácido ou base de- sejada; (ii) remover um grupo de proteção lábil aos ácidos ou ba- ses de um precursor adequado do composto da invenção ou abrindo em anel um precursor cíclico adequado, por exemplo, uma lactona ou lac- tama, usando o ácido ou base desejado; ou (iii) converter um sal do composto da invenção em outro por reação com um ácido ou base apropriado ou por meio de uma coluna de troca iônica adequada.
[00173] Todas as três reações são tipicamente realizadas em solu- ção. O sal resultante pode precipitar e ser coletado por filtração ou pode ser recuperado por evaporação do solvente. O grau de ionização no sal resultante pode variar de completamente ionizado a quase não ionizado.
[00174] Os compostos da invenção podem existir em formas não sol- vatadas e solvatadas. O termo 'solvato' é aqui utilizado para descrever um complexo molecular que compreende o composto da invenção e uma quantidade estequiométrica de uma ou mais moléculas de solvente farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, etanol. O termo 'hidrato' é empregado quando o referido solvente é água.
[00175] Estão incluídos dentro do escopo da invenção complexos como clatratos, complexos de inclusão de fármacos em que, em con- traste com os solvatos acima mencionados, o fármaco e o hospedeiro estão presentes em quantidades estequiométricas ou não estequiomé- tricas. Também estão incluídos complexos do fármaco contendo dois ou mais componentes orgânicos e/ou inorgânicos que podem estar em quantidades estequiométricas ou não estequiométricas. Os complexos resultantes podem ser ionizados, parcialmente ionizados ou não ioniza- dos. Para uma revisão de tais complexos, ver J Pharm Sci, 64 (8), 1269- 1288 por Haleblian (Agosto de 1975).
[00176] A seguir, todas as referências a compostos de qualquer fór- mula incluem referências a sais, solvatos e complexos dos mesmos e a solvatos e complexos de sais dos mesmos.
[00177] Os compostos da invenção incluem compostos de várias fór- mulas aqui definidas, incluindo todos os polimorfos e hábitos de cristais,
profármacos e isômeros dos mesmos (incluindo isômeros ópticos, geo- métricos e tautoméricos), como compostos a seguir definidos e isotopi- camente marcados da invenção.
[00178] A presente invenção também inclui todos os compostos iso- topicamente marcados farmaceuticamente aceitáveis da invenção, em que um ou mais átomos são substituídos por átomos com o mesmo nú- mero atômico, mas uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa mais comumente encontrado na natureza.
[00179] Exemplos de isótopos adequados para inclusão nos com- postos da invenção incluem isótopos de hidrogênio, tal como 2H e 3H, carbono, tal como 11C, 13C e 14C, cloro, tal como 36Cl, fluor, tal como 18F, iodo, tal como 123I e 125I, nitrogênio, tal como 13N e 15N, oxigênio, tal como 15 O, 17O e 18O, fósforo, tal como 32P, e enxofre, tal como 35S.
[00180] Certos compostos marcados isotopicamente, por exemplo, aqueles que incorporam um isótopo radioativo, são úteis em estudos de distribuição de fármacos e/ou substratos nos tecidos. Os isótopos radi- oativos trítio, isto é 3H, e carbono-14, isto é, 14 C, são particularmente úteis para esse fim, devido à facilidade de incorporação e meios prontos de detecção.
[00181] A substituição por isótopos mais pesados, como o deutério, isto é, 2H, pode proporcionar certas vantagens terapêuticas resultantes de maior estabilidade metabólica, por exemplo, aumento da meia-vida in vivo ou requisitos de dosagem reduzidos e, portanto, pode ser prefe- rido em algumas circunstâncias.
[00182] Antes da purificação, os compostos da presente invenção podem existir como uma mistura de enantiômeros, dependendo do pro- cedimento sintético utilizado. Os enantiômeros podem ser separados por técnicas convencionais conhecidas na técnica. Assim, a invenção abrange enantiômeros individuais, bem como misturas dos mesmos.
[00183] Para algumas das etapas do processo de preparação dos compostos da invenção, pode ser necessário proteger potenciais fun- ções reativas que não se deseja reagir e clivar os referidos grupos de proteção em consequência. Nesse caso, qualquer radical protetor com- patível pode ser usado. Em particular, métodos de proteção e desprote- ção, como os descritos por T.W. GREENE (Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley- lnterscience Publication, 1981) ou por P. J. Kocien- ski (Protecting groups, Georg Thieme Verlag, 1994), podem ser usados. Todas as reações acima e as preparações de novos materiais de partida usados nos métodos anteriores são reagentes e condições de reação convencionais e apropriadas para seu desempenho ou preparação, bem como procedimentos para isolar os produtos desejados serão bem conhecidos daqueles versados na técnica com referência aos preceden- tes da literatura e aos exemplos e preparações aqui.
[00184] Além disso, os compostos da presente invenção, bem como intermediários para a sua preparação, podem ser purificados de acordo com vários métodos bem conhecidos como, por exemplo, a cristalização ou cromatografia.
[00185] Um ou mais compostos da invenção podem ser combinados com um ou mais agentes farmacêuticos, por exemplo, agentes anti-in- flamatórios, agentes antifibróticos, quimioterapêuticos, agentes anticân- cer, imunossupressores, vacinas antitumorais, terapia com citocinas ou inibidores de tirosina cinase, para o tratamento de condições moduladas pela inibição da ROCK, por exemplo, de doenças fibróticas, autoimunes, condições inflamatórias-fibróticas, condições inflamatórias, distúrbios do sistema nervoso central ou câncer.
[00186] O método de tratamento ou o composto para uso no trata- mento de doenças fibróticas, autoimunes, condições inflamatórias-fibró- ticas, condições inflamatórias, distúrbios do sistema nervoso central ou câncer, conforme definido anteriormente, pode ser aplicado como tera- pia única ou uma terapia combinada com um agente ativo adicional.
[00187] O método de tratamento ou o composto para uso no trata- mento de doenças fibróticas, autoimunes, condições inflamatórias-fibró- ticas, condições inflamatórias, doenças dos distúrbios do sistema ner- voso central podem envolver, além do composto da invenção, agentes ativos adicionais. Os agentes ativos adicionais podem ser um ou mais agentes ativos utilizados para tratar a condição a ser tratada pelo com- posto da invenção e agente ativo adicional. Os agentes ativos adicionais podem incluir um ou mais dos seguintes agentes ativos:- (i) esteroides, tais como corticosteroides, incluindo gli- cocorticoides e mineralocorticoides, por exemplo, aclometasona, dipro- pionato de aclometasona, aldosterona, ancinonida, beclometasona, di- propionato de beclometasona, betametasona, dipropionato de betame- tasona , fosfato de sódio de betametasona, valerato de betametasona, budesonida, clametasona, butirato de clametasona, propionato de clo- betasol, cloprednol, cortisona, acetato de cortisona, cortivazol, desoxi- cortona, desonida, desoximetasona, dexametasona, fosfato de sódio de dexametasona, isonicotinato de dexametasona, difluorocortolona, fluclorolona, flumetasona, flunisolida, fluocinolona, acetonido de fluoci- nolona, fluocinonida, fluocortina butila, fluorocortisona, fluorocortolona, caproato de fluocortolona, pivalato de fluocortolona, fluorometolona, fluprednidenoacetato de fluprednideno, flurandrenolona, fluticasona, propionato de fluticasona, halcinonida, hidrocortisona, acetato de hidro- cortisona, butirato de hidrocortisona, aceponato de hidrocortisona, bu- teprato de hidrocortisona, valerato de hidrocortisona, icometasona, em- butato de icometasona, meprednisona, metilprednisolona, mometasona parametasona, mono-hidrato de furoato de mometasona, prednicarbato, prednisolona, prednisona, tixocortol, pivalato de tixocortol, triamcino-
lona, acetonida de triamcinolona, álcool de triamcinolona e seus respec- tivos derivados farmaceuticamente aceitáveis.
Pode ser usada uma combinação de esteroides, por exemplo, uma combinação de dois ou mais esteroides mencionados neste parágrafo; (ii) Inibidores de TNF, por exemplo, etanercepte; anti- corpos monoclonais (por exemplo, infliximabe (Remicade), adalimu- mabe (Humira), certolizumabe pegol (Cimzia), golimumabe (Simponi)); proteínas de fusão (por exemplo, etanercepte (Enbrel)); e agonistas de 5-HT2A (por exemplo, 2,5-dimetóxi-4-iodoanfetamina, TCB-2, dietila- mida do ácido lisérgico (LSD), dimetilazetidida do ácido lisérgico); (iii) medicamentos anti-inflamatórios, para o exemplo anti-inflamatórios não esteroides; (iv) inibidores/antifolatos de di-hidrofolato redutase, por exemplo, metotrexato, trimetoprim, brodimoprim, tetroxoprim, iclaprim, pemetrexede, ralitrexade e pralatrexato; e (v) imunossupressores, por exemplo, de ciclosporinas, tacrolimus, sirolimus pimecrolimus, inibidores da angiotensina II (por exemplo, Valsartan, Telmisartan, Losartan, Irbesatan, Azilsartan, Olme- sartan, Candesartan, Eprosartan) e inibidores de ACE, por exemplo, agentes contendo sulfidrila (e.g.
Captopril, Zofenopril), agentes con- tendo dicarboxilato (por exemplo, Enalapril, Ramipril, Quinapril, Perin- dopril, Lisinopril, Benazepril, Imidapril, Zofenopril, Trandolapril), agentes contendo fosfato (por exemplo, Fosinopril), casocininas, lacatocininas e lactotripeptídeos. (vi) Agentes antifibróticos, por exemplo: Pirfenidona, Nin- tedanibe, Anti-IL-13 anticorpos monoclonais (por exemplo, Tralokinu- mabe, QAX576, Lebrikizumabe), simtuzumabe, FG-3019, antagonistas do receptor de ácido lisofosfatídico (por exemplo, BMS-986020, AM966), inibidores de LOXL2, Inibidores de bromodomínio BET (por exemplo, JQ1), inibidores de HDAC (por exemplo, Vorinostat), inibido- res de trombina (por exemplo, Dabigatrana), inibidores de FactorXa (por exemplo, Apixbana, Rivaroxabana) inibidores de 15PGDH, anticorpos monoclonais anti-αvβ6 (por exemplo, BG00011), anticorpos monoclo- nais Anti-CTGF (e.g. FG-3019), inibidores de PAR1, inibidores de Nox4 e inibidores de PAI-1. (vii) Terapias do CNS, por exemplo: Levodopa, agonistas de Dopamina, Apomorfina, Antagonista do glutamato, Anticolinérgicos, inibidores de COMT, inibidores de MAO-B, riluzol (Rilutek), tetrabena- zina (xenazina), haloperidol (Haldol), clorpromazina, risperidona (Ris- perdal), quetiapina (Seroquel), amantadina, levetiracetam (Keppra), clo- nazepam (Klonopin), Donepezil (Aricept), Galantamina (Razadyne), Ri- vastigmina (Exelon)), Memantina (Ebixa, Axura), Aducanumabe, Ocre- lizumabe, interferona beta-1a (Avonex, Rebif), peginterferona beta-1a (Plegridy), teriflunomida (Aubagio), fingolimode (Gilenya), mitoxantrone (Novantrone), dimetila fumarato (Tecfidera), natalizumabe (Tysabri)
[00188] O Método de tratamento ou o composto para uso no trata- mento de câncer, sarcoma, melanoma, câncer de pele, tumores hema- tológicos, linfoma, carcinoma, leucemia e distúrbios do sistema nervoso central podem envolver, além do composto da invenção, cirurgia con- vencional ou radioterapia ou quimioterapia. Essa quimioterapia pode in- cluir uma ou mais das seguintes categorias de agentes antitumorais: (i) fármacos antiproliferativos/antineoplásticos e combi- nações das mesmas, como agentes alquilantes (por exemplo, cis pla- tina, oxaliplatina, carboplatina, ciclofosfamida, nitrogênio mostarda, ura- cila mostarda, bendamustina, melfalano, clorambucila, clormetina, bus- sulfano, temozolamida, nitrosoureas, ifosamida, melfalano, pipobro- mano, trietileno-melamina, trietilenotiofoporamina, carmustina, lomus- tina, estroptozocina e dacarbazina); antimetabolitos (por exemplo,
gemcitabina e antifolatos, tal como fluoropirimidinas como o 5 fluoroura- cila e tegafur, raltitrexede, metotrexato, pemetrexede, citosina arabino- sideo, floxuridina, citarabina, 6-mercaptopurina, 6-tioguanina, fosfato de fludarabina, Pentostatina, e gemcitabina e hidroxiureia); antibióticos (por exemplo, antraciclinas como adriamicina, bleomicina, doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina, idarrubicina, mitomicina-C, dactinomicina e mitramicina); agentes antimitóticos (por exemplo alcaloides da vinca como vincristina, vinblastina, vindesina e vinorelbina e taxoides como taxol e inibidores de taxol e taxotere e polocinase); inibidores de pro- teassoma, por exemplo, carfilzomibe e bortezomibe; terapia com inter- feron; e inibidores da topoisomerase (por exemplo epipodofilotoxinas como etoposídeo e teniposídeo, ansacrina, topotecano, mitoxantrona e camptotecina); bleomicina, dactinomicina, daunorrubicina, doxorrubi- cina, epirrubicina, idarubicina, ara-C, paclitaxel (Taxol™), nabpaclitaxel, docetaxel, mitramicina, desoxico-formicina, mitomicina-C, L-asparagi- nase, interferons (especialmente IFN-a), etoposídeo e teniposídeo; (ii) agentes citostáticos, tais como antiestrogênios (por exemplo, tamoxifeno, fulvestrante, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno e iodoxifeno), antiandrogênicos (por exemplo, bicalutamida, flutamida, ni- lutamida e acetato de ciproterona), antagonistas da LHRH ou agonelina da lHerl, e por exemplo agonelina da LHRH) progestogênios (por exem- plo, acetato de megestrol), inibidores da aromatase (por exemplo, anas- trozol, letrozol, vorazol e exemestano) e inibidores de 5-redutase tal como finasterida; e navelbene, CPT-ll, anastrozol, letrazol, capecitabina, reloxafme, ciclofosfamida, ifosfamida e droloxafina; (iii) agentes anti-invasão, por exemplo, dasatinibe e bo- sutinibe (SKI-606) e inibidores da metaloproteinase, inibidores da fun- ção do receptor ativador do plasminogênio da urocinase ou anticorpos para a heparanase; (iv) inibidores da função de fator de crescimento: por exemplo, tais inibidores incluem anticorpos para fator de crescimento e anticorpos para receptores de fator de crescimento, por exemplo, o an- ticorpo anti erbB2 trastuzumabe [Herceptin™], o anticorpo anti-EGFR panitumumabe, o anticorpo anti erbB1 cetuximabe, inibidores de tirosina cinase, por exemplo, de inibidores da família de fatores de crescimento epidérmico (por exemplo, inibidores da família EGFR de tirosina cinase como gefitinibe, erlotinibe, 6-acrilamido-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(3- morfolinopropóxi)-quinazolin-4-amina (CI 1033), inibidores de erbB2 ti- rosina cinase, tal como lapatinibe) e anticorpos para moléculas coesti- mulatórias, tais como CTLA-4, 4-lBB e PD-1, ou anticorpos para citoci- nas (IL-I0, TGF-beta); inibidores da família de fatores de crescimento de hepatócitos; inibidores da família de fatores de crescimento de insulina; moduladores de reguladores proteicos da apoptose celular (por exem- plo inibidores de Bcl-2); inibidores da família dos fatores de crescimento derivados de plaquetas, como imatinibe e/ou nilotinibe (AMN107); inibi- dores de serina/treonina cinases (por exemplo, inibidores de sinalização Ras/Raf, como inibidores de farnesil transferase, por exemplo, sorafe- nibe , tipifarnibe e lonafarnibe), inibidores da sinalização celular através de MEK e/ou AKT cinases, inibidores de c-kit, inibidores de abl cinase, inibidores de PI3 cinase, inibidores de Plt3 cinase, inibidores de CSF- 1R cinase, receptor de IGF, inibidores de cinase; inibidores de aurora cinase e inibidores de cinase dependentes de ciclina, tais como inibido- res de CDK2 e/ou CDK4; e modulador CCR2, CCR4 ou CCR6; (v) agentes antiangiogênicos, tal como aqueles que ini- bem os efeitos do fator de crescimento endotelial vascular, por exemplo, o anticorpo anti fator de crescimento celular endotelial vascular bevaci- zumabe (Avastin™); talidomida; lenalidomida; e, por exemplo, um inibi- dor da tirosina cinase do receptor VEGF, como vandetanibe, vatalanibe, sunitinibe, axitinibe e pazopanibe;
(vi) abordagens de terapia genética, incluindo as aborda- gens, por exemplo, para substituir genes aberrantes, como p53 aber- rante ou BRCA1 ou BRCA2 aberrante; (vii) abordagens de imunoterapia incluindo, por exemplo, terapia de anticorpos como alemtuzumabe, rituximabe, ibritumomabe tiuxetan (Zevalin®) e ofatumumabe; interferons, tal como interferon α; interleucinas tal como IL-2 (aldesleucina); inibidores de interleucina, por exemplo, inibidores de IRAK4; vacinas contra o câncer, incluindo vaci- nas profiláticas e de tratamento, como vacinas contra o HPV, por exem- plo Gardasil, Cervarix, Oncophage e Sipuleucel-T (Provenge); gp100; vacinas baseadas em células dendríticas (como Ad.p53 DC); e modula- dores de receptores tipo Toll, por exemplo, agonistas de TLR-7 ou TLR- 9; e (viii) agentes citotóxicos, por exemplo, fludaribina (flu- dara), cladribina, pentostatina (NipentTM); (ix) esteroides, tais como corticosteroides, incluindo gli- cocorticoides e mineralocorticoides, por exemplo, aclometasona, dipro- pionato de aclometasona, aldosterona, ancinonida, beclometasona, di- propionato de beclometasona, betametasona, dipropionato betameta- sona, fosfato de sódio da betametasona, valerato de betametasona, bu- desonida, clobetasona, butirato de clobetasona, propionato de clobeta- sol, cloprednol, cortisona, acetato de cortisona, cortivazol, desoxicor- tona, desonida, desoximetasona, dexametasona, fosfato de sódio de dexametasona, isonicotinato de dexametasona, difluorocortolona, fluclorolona, flumetasona, flunisolida, fluocinolona, fluocinolona aceto- nida, fluocinonida, fluocortina butila, fluorocortisona, fluorocortolona, ca- proato de fluocortolona, pivalato de fluocortolona, fluorometolona, fluprednideno, acetato de fluprednideno, flurandrenolona, fluticasona, propionato de fluticasona, halcinonida, hidrocortisona, acetato de hidro-
cortisona, butirato de hidrocortisona, aceponato de hidrocortisona, bu- teprato de hidrocortisona, hidrocortisona valerato, icometasona, embu- tato de icometasona , meprednisona, metilprednisolona, mometasona parametasona, mono-hidrato de furoato de mometasona , prednicar- bato, prednisolona, prednisona, tixocortol, pivalato de tixocortol, triamci- nolona, triancinolona acetonida, triamcinolona álcool e seus respectivos derivados farmaceuticamente aceitáveis. Pode ser usada uma combi- nação de esteroides, por exemplo, de uma combinação de dois ou mais esteroides mencionados neste parágrafo; (x) terapias direcionadas, por exemplo, de inibidores de PI3Kd, por exemplo, de idelalisibe e perifosina; Moduladores PD-1, PD- L1, PD-L2 e CTL4-A, anticorpos e vacinas; outros inibidores de IDO (tal como indoximode); anticorpos monoclonais anti-PD-1 (como MK-3475 e nivolumabe); anticorpos monoclonais anti-PD-L1 (como MEDI-4736 e RG-7446); anticorpos monoclonais anti-PD-L2; e anticorpos anti-CTLA- 4 (tal como ipilimumabe); (xii) receptores de antígeno quiméricos, vacinas anticâncer e inibidores de arginase.
[00189] Esse tratamento combinado pode ser alcançado por meio da dosagem simultânea, sequencial ou separada dos componentes indivi- duais do tratamento. Tais produtos de combinação empregam os com- postos desta invenção dentro de uma faixa de dosagem terapeutica- mente efetiva descrita anteriormente e o outro agente farmaceutica- mente ativo dentro da sua faixa de dosagem aprovada.
[00190] Os compostos da invenção podem existir em uma única forma de cristal ou em uma mistura de formas de cristal ou podem ser amorfos. Assim, os compostos da invenção destinados a uso farmacêu- tico podem ser administrados como produtos cristalinos ou amorfos. Eles podem ser obtidos, por exemplo, como tampões sólidos, pós ou películas por métodos como precipitação, cristalização, liofilização ou secagem por pulverização ou secagem por evaporação. A secagem por micro-ondas ou por radiofrequência pode ser usada para esse fim.
[00191] Para os compostos da invenção acima mencionados, a do- sagem administrada variará, é claro, com o composto empregado, o modo de administração, o tratamento desejado e o distúrbio indicado. Por exemplo, se o composto da invenção é administrado por via oral, a dosagem diária do composto da invenção pode estar na faixa de 0,01 microgramas por quilograma de peso corporal (μg/kg) a 100 miligramas por quilograma de peso corporal (mg/kg).
[00192] Um composto da invenção, ou sal farmaceuticamente acei- tável do mesmo, pode ser usado por si só, mas geralmente será admi- nistrado na forma de uma composição farmacêutica na qual os compos- tos da invenção, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, estão associados com um adjuvante, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável. Os procedimentos convencionais para a seleção e prepara- ção de formulações farmacêuticas adequadas são descritos em, por exemplo, "Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs", M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988.
[00193] Dependendo do modo de administração dos compostos da invenção, a composição farmacêutica que é usada para administrar os compostos da invenção compreenderá preferencialmente de 0,05 a 99% em peso (% em peso) de compostos da invenção, mais preferen- cialmente de 0,05 a 80% em peso de compostos da invenção, ainda mais preferencialmente de 0,10 a 70% em peso de compostos da inven- ção e ainda mais preferencialmente de 0,10 a 50% em peso de com- postos da invenção, todas as porcentagens em peso baseadas na com- posição total.
[00194] As composições farmacêuticas podem ser administradas to- picamente (por exemplo, na pele) na forma, por exemplo, de cremes, géis, loções, soluções, suspensões ou sistemicamente, por exemplo,
por administração oral na forma de comprimidos, cápsulas, xaropes, pós ou grânulos; ou por administração parentérica na forma de solução, sus- pensão ou emulsão estéril para injeção (incluindo intravenosa, subcutâ- nea, intramuscular, intravascular ou infusão); por administração retal na forma de supositórios; ou por inalação na forma de aerossol.
[00195] Para administração oral, os compostos da invenção podem ser misturados com um adjuvante ou um veículo, por exemplo, lactose, sacarose, sorbitol, manitol; um amido, por exemplo, amido de batata, amido de milho ou amilopectina; um derivado de celulose; um agluti- nante, por exemplo, gelatina ou polivinilpirrolidona; e/ou um lubrificante, por exemplo, estearato de magnésio, estearato de cálcio, polietilenogli- col, uma cera, parafina e similares e depois comprimido em comprimi- dos. Se forem necessários comprimidos revestidos, os núcleos, prepa- rados como descrito acima, podem ser revestidos com uma solução de açúcar concentrado que pode conter, por exemplo, goma arábica, gela- tina, talco e dióxido de titânio. Alternativamente, o comprimido pode ser revestido com um polímero adequado dissolvido em um solvente orgâ- nico prontamente volátil.
[00196] Para a preparação de cápsulas de gelatina mole, os compos- tos da invenção podem ser misturados com, por exemplo, um óleo ve- getal ou polietilenoglicol. Cápsulas de gelatina dura podem conter grâ- nulos do composto usando os excipientes acima mencionados para comprimidos. Também formulações líquidas ou semissólidas do com- posto da invenção podem ser colocadas em cápsulas de gelatina dura. As preparações líquidas para aplicação oral podem estar na forma de xaropes ou suspensões, por exemplo, soluções contendo o composto da invenção, sendo o restante açúcar e uma mistura de etanol, água, glicerol e propileno glicol. Opcionalmente, tais preparações líquidas po- dem conter agentes corantes, aromatizantes, adoçantes (como saca-
rina), agentes conservantes e/ou carboximetilcelulose como agente es- pessante ou outros excipientes conhecidos daqueles versados na téc- nica.
[00197] Para administração intravenosa (parentérica), os compostos da invenção podem ser administrados como uma solução aquosa ou oleosa estéril.
[00198] O tamanho da dose para fins terapêuticos dos compostos da invenção variará naturalmente de acordo com a natureza e gravidade das condições, a idade e o sexo do animal ou paciente e a via de admi- nistração, de acordo com princípios bem conhecidos de medicina.
[00199] Os níveis de dosagem, frequência da dose e duração do tra- tamento dos compostos da invenção devem diferir dependendo da for- mulação e indicação clínica, idade e condições médicas comórbidas do paciente.
EXEMPLOS E SÍNTESES
[00200] Como usado aqui, os seguintes termos têm os significados dados: "Boc" refere-se a um terc-butoxicarbonila; "dba" refere-se a di- benzilidenacetona; "DCE" refere-se a 1,2-dicloroetano; "DCM" refere-se a um diclorometano; “DIPEA” refere-se a N, N-di-isopropiletilamina; “DMAP” refere-se a 4-(dimetilamino)piridina; “DMF” refere-se a N,N-di- metilformamida; “DMSO” refere-se a dimetilsulfóxido; “dppf” refere-se a 1,1′-bis(difenilfosfino)ferroceno; “EDC” refere-se a N-(3-dimetilamino- propil)-N′-etilcarbodi-imida; “EtOAc” refere-se a acetato de etila; “HATU” refere-se a hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)meti- leno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio; “HOBt” refere-se a hidrato de 1- hidroxibenzotriazol; “HPLC” refere-se a cromatografia líquida de alta performance; “IPA” refere-se a 2-propanol; “LCMS” ou “LC-MS” refere- se a cromatografia líquida/espectrometria de massa; LiHMDS” refere-se a bis(trimetilsilil)amida de lítio; “MIM” refere-se a massa monoisotópica; “min” refere-se a minuto; "Pet. Ether ”refere-se a Éter de Petróleo; "PG"
refere-se a um grupo protetor; "PTSA" refere-se a mono-hidrato de ácido p-toluenossulfônico; "TLC" refere-se a uma cromatografia em camada fina; “Rf” refere-se a um fator de retenção; "RT" refere-se a um tempo de retenção; "r.t." refere-se a temperatura ambiente; “SCX” refere-se a uma forte troca catiônica; "SEM" refere-se a 2-(trimetilsilil)etoximetila; TBME ”refere-se a um terc-butil metil éter; "TEA" refere-se a uma trieti- lamina; "TFA" refere-se a um ácido trifluoroacético; "THF" refere-se a um tetra-hidrofurano; e “THP” refere-se a um tetra-hidropirano.
[00201] Solventes, reagentes e materiais de partida foram adquiridos de fornecedores comerciais e usados como recebidos, a menos que descrito de outra forma. Todas as reações foram realizadas em RT a menos que de outro modo estabelecido.
[00202] As confirmações de identidade e pureza do composto foram realizadas por LCMS UV usando um Waters Acquity SQ Detector 2 (ACQ-SQD2 # LCA081). O comprimento de onda do detector de matriz de diodos era de 254 nM e o MS estava no modo de eletropulverização positiva e negativa (m/z: 150-800). Uma alíquota de 2 µL foi injetada em uma coluna de proteção (filtros de 0,2 µm × 2 mm) e coluna UPLC (C18, 50 × 2,1 mm, <2 µm) na sequência mantida em 40 C. As amostras foram eluídas a uma vazão de 0,6 mL/min com um sistema de fase mó- vel composto por A (0,1% (v/v) de Ácido Fórmico em água) e B (0,1% (v / v) Ácido Fórmico em Acetonitrila) de acordo com os gradientes des- critos na Tabela 1 abaixo. Os tempos de retenção RT são relatados em minutos. Método A: Acídico Curto Tempo (min) %A %B 0 95 5 0,3 95 5 2 5 95 2,6 95 5
Método B: Acídico Longo Tempo (min) %A %B 0 95 5 1,1 95 5 6,1 5 95 7 5 95 7,5 95 5 8 95 5
[00203] As confirmações de identidade do composto também foram realizadas por LCMS UV usando uma micromassa ZQ da Waters Alli- ance 2695 (K98SM4 512M-LAA434). O comprimento de onda do detec- tor de arranjo de diodos era de 254 nM e o MS estava no modo de ele- tropulverização positiva e negativa (m/z: 150-650). Uma alíquota de 10 µL foi injetada em uma coluna de HPLC (C18, 75 × 4,6 mm, 2,5 µm) à temperatura ambiente que foi controlada a 19ºC. As amostras foram elu- ídas a uma vazão de 0,9 mL/min com um sistema de fase móvel com- posto por Ácido Fórmico A (0,1% (v/v) em 95: 5 (v/v) Água: Acetonitrila) e B (0,1% (v/v) de ácido fórmico em 95: 5 (v/v) de acetonitrila: água) de acordo com os gradientes descritos na Tabela 2 abaixo. Os tempos de retenção RT são relatados em minutos. Método C (acídico de 5 minutos) Tempo (min) %A %B %C %D 0 90 5 5 0 4,0 0 95 5 0 4,49 0 95 5 0 4,5 95 5 0 0 Método D (acídico de 7 minutos) Tempo (min) %A %B %C %D 0 90 5 5 0
0,5 90 5 5 0 5,0 0 95 5 0 5,49 0 95 5 0 6,0 90 10 0 0 7,0 90 10 0 0 Método E (acídico de 15 minutos) Tempo (min) %A %B %C %D 0 95 0 5 0 2,0 95 0 5 0 12,0 0 95 5 0 14,0 0 95 5 0 14,1 95 0 5 0
[00204] As confirmações de identidade do composto também foram realizadas por LCMS UV usando o seguinte:
1. LC: Agilent Technologies série 1290, bomba binária, detector de matriz de diodos. Coluna Agilent Poroshell 120 EC-C18, 2,7 μm, 4,6 × 50 mm. Fase móvel: A: 0,05% de ácido fórmico em água (v/v), B: 0,05% de ácido fórmico em MeCN (v / v). Taxa de Vazão: 1 mL/min a 25ºC. Detector: 214 nm, 254 nm. Tempo de interrupção gradiente, 5 min.
2. MS: G6120A, LC/MS quadrupolo, Fonte de íons: API-ES, TIC: 70 ~ 1000 m/z, Fragmentador: 70, Vazão de gás de secagem: 12 L / min, Pressão do nebulizador: 2,53 kg/cm2 (36 psi), Temperatura do gás de secagem: 350C, Vcap: 3000V.
3. Preparação da amostra: as amostras foram dissolvidas em meta- nol a 1~10 μg/mL, em seguida filtradas por meio de uma membrana fil- trante de 0,22 μm. Volume de injeção: 1~10 μL. Método F Tempo (min) %A %B 0,00 90 10 0,50 90 10
4,00 10 90 4,50 0 100 4,51 90 10 5,00 90 10
[00205] RMN também foi usada para caracterizar os compostos fi- nais. 1H RMN os espectros foram obtidos em temperatura ambiente, menos que de outro modo estabelecido, em um Bruker AVI 500 com uma sonda QNP de 5 mm Dual ou 5 mm com gradientes Z, um Bruker DRX500 com uma sonda QNP de 5 mm com gradientes Z ou um Bruker AVIII Nanobay 400 com sonda BBFO de 5 mm. Os desvios químicos são relatados em ppm e referenciados a TMS (0,00 ppm), DMSO-d6 (2,50 ppm), CDCl3 (7,26 ppm) ou MeOD-d4 (3,31 ppm). Sinais NH ou OH que trocam com solvente deuterado não são relatados.
[00206] Opcionalmente, os valores de Rf do composto em placas de cromatografia em camada fina de sílica (TLC) foram medidos.
[00207] A purificação do composto foi realizada por cromatografia de coluna rápida em sílica ou por LCMS preparativa. A purificação por LCMS foi realizada usando um detector de massa Waters 3100 no modo de electropulverização positiva e negativa (m / z: 150-800) com um de- tector Waters 2489 UV/Vis. As amostras foram eluídas a uma taxa de vazão de 20 mL/min em uma coluna XBridgeTM prep C18 5 µM OBD 19 × 100 mm com um sistema de fase móvel composto de A (0,1% (v/v) de ácido fórmico em água) e B (0,1% (v/v) de ácido fórmico em acetonitrila) de acordo com o gradiente descrito na Tabela 3 abaixo. Tempo (min) %A %B 0 90 10 1,5 90 10 11,7 5 95 13,7 5 95 14 90 90 15 90 90
Intermediário 1: 3,5-Dibromo-1-tetra-hidropiran-2-il-1,2,4-triazol
[00208] A uma solução agitada de 3,5-dibromo-4H-1,2,4-triazol (567 mg, 2,50 mmol) e PTSA (24 mg, 0,13 mmol) em THF (10 mL) em tem- peratura ambiente sob N2 foi adicionado 3,4-di-hidro-2H-pirano (0,25 mL, 2,75 mmol) e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida e o sólido residual foi absorvido com EtOAc (25 mL) e lavado com solução de NaHCO3 aquosa saturada (2 x 20 mL). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 20 mL). Os extratos orgânicos combinados foram seca- dos (separador de fase) e concentrados. O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna rápida (SiO2) eluindo com 20 a 55% de EtOAc em éter de petróleo para fornecer 3,5-dibromo-1-tetra-hidropiran- 2-il-1,2,4-triazol (753 mg, 2,42 mmol, 97% de rendimento) como um só- lido branco. LC-MS (ES+, Método C): 2,73 min, m/z 311,8 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 5,47 (dd, J = 9,0, 3,0 Hz, 1H), 4,02-4,09 (m, 1H), 3,66-3,71 (m, 1H), 2,28-2,39 (m, 1H), 2,10-2,19 (m, 1H), 1,92- 1,96 (m, 1H), 1,62-1,77 (m, 3H).
Intermediário 2: 2-[(3,5-Dibromo-1,2,4-triazol-1-il)metóxi]etiltrime- tilsilano
[00209] A uma suspensão agitada de hidreto de sódio (60% de dis- persão em óleo mineral; 88 mg, 2,20 mmol) em THF (4,5 mL) a 0°C sob N2 foi adicionada uma solução de 3,5-dibromo-4H-1,2,4-triazol (454 mg, 2,00 mmol) em THF (4,5 mL) e a mistura foi agitada a 0°C durante 30 minutos. Cloreto de 2-(trimetilsilil)etoximetila (0,42 mL, 2,40 mmol) foi adicionado gota a gota, o banho de resfriamento foi removido e a reação agitada em temperatura ambiente durante a noite. A reação foi interrom- pida bruscamente pela adição de água (10 mL) e extraído com EtOAc (3 x 15 mL). Os orgânicos combinados foram secados (separador de fase) e concentrados fornecendo 2-[(3,5-dibromo-1,2,4-triazol-1-il)me- tóxi]etil-trimetil-silano (663 mg, 1,86 mmol, 93% de rendimento) como um óleo incolor. LC-MS (ES+, Método C): 3,66 min, m/z 357,9 [M+H]+. 1 H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 5,45 (s, 2H), 3,70-3,65 (m, 2H), 0,96-0,91 (m, 2H), 0,00 (s, 9H).
Método Geral para a Síntese de Intermediários 3 e 4: Intermediário 3: 3,5-dibromo-1-metil-1,2,4-triazol A uma solução de 3,5-dibromo-1H-1,2,4-triazol (10,0 g, 44,1 mmol) em DMF (75 mL) e carbonato de potássio (12,2 g, 88,2 mmol) foi adicionado iodometano (3,02 mL, 48,5 mmol) em uma porção. Isso deu origem a uma forte exotérmica de 17°C a 38°C após um minuto. A mis- tura de reação foi agitada durante a noite, diluída com 150 mL de EtOAc e em seguida filtrada para remover a maior parte dos inorgânicos. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o sólido oleoso amarelo resultante foi dividido entre EtOAc (250 mL) e água (100 mL) e o aquoso lavado com EtOAc (150 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com com salmoura (50 mL), secados sobre sulfato de magnésio, filtra- dos e o solvente removido sob vácuo para fornecer 3,5-dibromo-1-metil- 1,2,4-triazol (6,2 g, 25,8 mmol, 58% de rendimento) como um sólido amarelo. UPLC-MS (ES+, Método A): 1,79 min, m/z 241,7 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,83 (3H).
Intermediário 4: 3,5-dibromo-1-isopropil-1,2,4-triazol
A uma solução de 3,5-dibromo-1H-1,2,4-triazol (750 mg, 3,31 mmol) em DMF (12 mL) foi adicionado hidreto de sódio (172 mg, 4,30 mmol). Isto foi agitado a 40 °C durante 30 minutos.
Após formação do sal de sódio, 2-iodopropano (0,40 mL, 3,97 mmol) foi adicionado.
A mistura de reação foi diluída com água (120 mL) e extraída com dietil éter.
O aquoso foi extraído duas vezes com mais dietil éter e as cama- das orgânicas combinadas secadas sobre MgSO4. Os solventes foram em seguida removidos sob vácuo para produzir 3,5-dibromo-1-isopropil- 1,2,4-triazol (631 mg, 2,23 mmol, 67% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,68 (hept, J = 6,6 Hz, 1H), 1,39 (d, J = 6,6 Hz, 6H). Intermediário 5: 3,5-dibromo-1-fenil-1,2,4-triazol
3,5-Dibromo-1H-1,2,4-triazol (419 mg, 1,85 mmol) foi adicio- nado a uma solução de ácido fenilborônico (300 mg, 2,46 mmol), piridina (0,2 mL, 2,46 mmol), acetato de cobre (II) (335 mg, 1,85 mmol) e penei- ras moleculares 3 Å em DCM seco (8 mL) e agitado a 25 °C durante a noite.
Após conclusão monitorada por LC/MS, NH4Cl sat. (20 mL) foi adicionado à mistura de reação que foi em seguida lavada com água, as camadas orgânicas foram em seguida combinadas e concentradas.
O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna rápida eluindo com 15 a 50% de EtOAc em éter de petróleo para fornecer 3,5-dibromo- 1-fenil-1,2,4-triazol (454 mg, 1,50 mmol, 60% de rendimento). LC-MS (ES+, Método A): 1,74 min, m/z 304,0 [M+H]+
Intermediário 6: 3,5-dibromo-1-(2-fluorofenil)-1,2,4-triazol
Uma suspensão de 3,5-dibromo-4H-1,2,4-triazol (453,7 mg, 2 mmol), ácido 2-fluorofenilborônico (420 mg, 3 mmol), acetato de cobre (II) (363 mg, 2 mmol), carbonato de sódio (318 mg, 3 mmol) e piridina (0,24 mL, 3 mmol) em tolueno (2 mL) foi aquecida a 70°C durante a noite.
A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente e filtrada através de celita (eluindo com EtOAc). O filtrado foi lavado com solução de NH4Cl aquosa saturada (15 mL) e água (10 mL), secado e concentrado.
O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna rápida (SiO2) eluindo com 20 a 50% de EtOAc em éter de petróleo para fornecer 3,5-dibromo-4-(2-fluorofenil)-1,2,4-triazol (98 mg, 0,31 mmol, 15% de rendimento) como um óleo incolor, que cristalizou-se em re- pouso.
Regioisômero confirmado por DEPT-quat expt.
LC-MS (ES+, Mé- todo D): 5,61 min, m/z 321,7 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7,57 (m, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,36-7,32 (m, 1H), 7,32-7,28 (m, 1H). Intermediário 7: 2-(3,5-dibromo-1,2,4-triazol-4-il)piridina
A uma solução agitada de N,N-di-isopropiletilamina (1,15 mL, 6,61 mmol), hexafluorofosfato de bromotripirrolidinofosfônio (1028 mg, 2,2 mmol) e óxido de piridina (157 mg, 1,65 mmol) em DCM (10 mL) em temperatura ambiente sob nitrogênio foi adicionado 3,5-dibromo-4H- 1,2,4-triazol (0,08 mL, 2,20 mmol) em uma única porção e a reação agi-
tada a 25 °C durante a noite.
A mistura de reação resfriada para a tem- peratura ambiente e solventes foram removidos sob pressão reduzida.
O resíduo foi dissolvido em EtOAc (15 mL) e lavado com H 2O (15 mL). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 15 mL) e os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados (separador de fase) e concentrados.
O material bruto foi purificado por cromatografia de co- luna (SiO2) eluindo com 30 a 60% de EtOAc em éter de petróleo para fornecer 2-(3,5-dibromo-1,2,4-triazol-4-il)piridina (285 mg, 0,94 mmol, 43% de rendimento). UPLC-MS (ES+, Método A): 1,53 min, m/z 304,9 [M+H]+ Intermediário 8: 2-(3,5-dibromo-1,2,4-triazol-1-il)piridina e Interme- diário 9: 4-(3,5-dibromo-1,2,4-triazol-1-il)piridina
A uma solução agitada de N,N-di-isopropiletilamina (5,7 mL, 33,0 mmol), hexafluorofosfato de bromotripirrolidinofosfônio (5,14 g, 11,02 mmol) e óxido de piridina (1,05 g, 11,0 mmol) em DCM (25 mL) em temperatura ambiente sob nitrogênio foi adicionado 3,5-dibromo-1H- 1,2,4-triazol (0,08 mL, 11,02 mmol) em uma única porção e a reação agitada a 25°C durante a noite.
O solventes foram removidos sob vácuo e o resíduo dividido entre 50 mL de DCM e 35 mL de água, passado através de um cartucho de separador de fase e concentrado sob vácuo.
O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2) elu- indo com 10 a 60% de EtOAc em éter de petróleo para fornecer 2-(3,5- dibromo-1,2,4-triazol-1-il)piridina (1,95 g, 6,4 mmol, 58% de rendimento) como um sólido cristalino branco.
Intermediário 8: UPLC-MS (ES+, Mé- todo A): 1,53 min, m/z 304,9 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,66 (ddd, J = 4,7, 1,9, 0,8 Hz, 1H), 8,15 (td, J = 7,8, 1,9 Hz, 1H), 7,82
(dt, J = 8,1, 1,0 Hz, 1H), 7,66 (ddd, J = 7,5, 4,9, 1,0 Hz, 1H). Estrutura confirmada por DEPT RMN.
Um segundo composto foi isolado para for- necer 4-(3,5-dibromo-1,2,4-triazol-1-il)piridina (120 mg, 0,40 mmol, 3,6% de rendimento). Intermediário 9: UPLC-MS (ES+, Método A): 1,33 min, m/z 304,9 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,93-8,80 (m, 2H), 7,82-7,74 (m, 2H). Estrutura confirmada por DEPT RMN Intermediário 10: 5-Bromo-1-tetra-hidropiran-2-il-indazol
A uma solução agitada de 5-bromoindazol (394 mg, 2,0 mmol) em DCM anidroso (4,0 mL) foram adicionados 3,4-di-hidro-2H- pirano (0,36 mL, 4,0 mmol) e PTSA (190 mg, 1,0 mmol) e a reação agi- tada em temperatura ambiente durante 3 horas.
A reação foi interrom- pida bruscamente com NaHCO3 aquoso saturado (10 mL) e diluída com DCM (20 mL). As camadas foram separadas e a porção aquosa extraída com DCM (15 mL). Os orgânicos combinados foram secados (separa- dor de fase) e concentrados e o produto bruto purificado por cromato- grafia de coluna rápida (SiO2, eluindo com 5 a 15% de EtOAc em éter de petróleo) fornecendo 5-bromo-1-tetra-hidropiran-2-il-indazol (427 mg, 1,43 mmol, 71% de rendimento) como um óleo laranja.
LC-MS (ES+, Método C): 3,37 min, m/z 282,0 [M+H]+ Intermediário 11: 5-Isothiocianato-1-tetra-hidropiran-2-il-indazol
N,N'-Tiocarbonildiimidazol (164 mg, 0,92 mmol) foi adicio- nado a uma solução agitada de 1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-
5-amina (200 mg, 0,92 mmol) em DCM (5 mL) e a reação agitada em temperatura ambiente durante a noite.
A mistura de reação foi diluída com água (10 mL), as camadas foram separadas e a porção aquosa extraída com DCM (2 x 10 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (10 mL), secados (separador de fase) e concentrados sob pressão reduzida.
O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna rápida (SiO2) eluindo com 45 a 75% de EtOAc em éter de petró- leo para fornecer 5-isotiocianato-1-tetra-hidropiran-2-il-indazol (143 mg, 0,55 mmol, 60% de rendimento) como um óleo laranja.
LC-MS (ES+, Método C): 3,62 min, m/z 260,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 8,18 (s, 1H), 7,93 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,86-7,82 (m, 1H), 7,50 (dd, J = 9,0, 2,0 Hz, 1H), 5,90 (dd, J = 9,5, 2,5 Hz, 1H), 3,89 (m, 1H), 3,82-3,69 (m, 1H), 2,43-2,34 (m, 1H), 2,01 (m, 2H), 1,83-1,71 (m, 1H), 1,60 (m, 2H). Método para a síntese de Intermediário 12: 3,4-di-hidro-2H-pirano
Etapa 1: 4-metil-5-nitro-1-tetra-hidropiran-2-il-indazol
Uma suspensão de 4-metil-5-nitro-1H-indazol (1,00 g, 5,64 mmol) em DCM (10 mL) foi tratada com 3,4-di-hidro-2H-pirano (1,55 mL, 16,93 mmol) e PTSA (107 mg, 0,56 mmol). Após 16 horas, LCMS mos- trou a conversão total.
A mistura de reação foi diluída com NaHCO3 aquoso saturado e extraída três vezes com DCM.
As camadas orgâni- cas combinadas foram passadas através de um separador de fase e concentradas sob vácuo.
Purificação por cromatografia de coluna rá- pida (80 g de SiO2, EtOAc/heptano - 10% a 30%) forneceu 4-metil-5- nitro-1-tetra-hidropiran-2-il-indazol (1,42 g, 5,45 mmol, 97% de rendi- mento) como um sólido amorfo laranja.
UPLC-MS (ES+, Método A): 1,80 min, m/z 262,1 [M+H]+ Intermediário 12: 4-metil-1-tetra-hidropiran-2-il-indazol-5-amina
Uma solução de 4-metil-5-nitro-1-tetra-hidropiran-2-il-indazol (1,42 g, 5,45 mmol), EtOH (20 mL), THF (20 mL) e água (5 mL) foi tra- tada com ferro (3,65 g, 65,44 mmol) e cloreto de amônio (3,50 g, 65,44 mmol). A mistura de reação foi aquecida para 60°C.
Após 1 hora, LCMS mostrou lenta conversão e a mistura de reação foi aquecida para 90°C.
Após 4 h, LCMS não mostrou nenhum material de partida restante.
A mistura de reação foi diluída com NaHCO3 aquoso saturado e extraída cinco vezes com DCM.
As camadas orgânicas combinadas foram pas- sadas através de um separador de fase e concentradas sob vácuo para fornecer 4-metil-1-tetra-hidropiran-2-il-indazol-5-amina (1,25 g, 5,45 mmol, 100% de rendimento) como um sólido amorfo.
UPLC-MS (ES+, Método A): 1,06 min, m/z 232,2 [M+H]+ Intermediário 13: 1-tetra-hidropiran-2-ilindazol-5-amina:
Uma solução de 5-nitro-1-tetra-hidropiran-2-il-indazol (72 g, 291,2 mmol) em EtOAc (750 mL) foi evacuada e inundada com nitrogê- nio diversas vezes, paládio, 10 peso% sobre pó de carbono, 50% úmido (3,83 g, 18 mmol) foi adicionado e a evacuação/inundação repetida,
após a qual a mistura foi exposta a nitrogênio com agitação máxima de uma barra agitadora.
Uma reação exotérmica ocorreu durante um perí- odo prolongado (~2 h). Após 3 horas, a mistura foi filtrada para remover Pd/C e lavada completamente com acetato de etila.
A solução foi redu- zida sob vácuo para fornecer um sólido branco que foi triturado com 1:1 de éter de petróleo/dietil éter e filtrado, finalmente lavando com éter de petróleo e puxado a seco para fornecer 1-tetra-hidropiran-2-ilindazol-5- amina (58,9 g, 271,1 mmol, 93% de rendimento) como um sólido branco.
LC-MS (ES+, Método C): 1,14 min, m/z 218,1 [M+H]+ Etapa 1: 5-nitro-1-tetra-hidropiran-2-il-indazol
A uma suspensão de 5-nitroindazol (100 g, 613,0 mmol) em DCM (1200 mL) foi adicionado mono-hidrato de ácido p-toluenossulfô- nico (11,7 g, 61,3 mmol) e a solução agitada a 25C . 3,4-Di-hidro-2H- pirano (168 mL, 1839 mmol) foi em seguida adicionado lentamente com a camisa do reator a 20C e a reação lentamente formou uma solução marrom escuro.
Após adição, a reação foi agitada a 25C durante 1 h.
A mistura foi transferida para o separador, lavada com água (1,5 L), se- cada sobre MgSO4, filtrada e em seguida reduzida sob vácuo para for- necer um óleo marrom escuro.
O resíduo foi apreendido com DCM (100 mL), purificado através de uma almofada de sílica sinterizada de 1,2 kg (Eluente: 100% de DCM a DCM/EtOAc; 95:5) e em seguida triturado com dietil éter para produzir 5-nitro-1-tetra-hidropiran-2-il-indazol (144 g, 582,4 mmol, 95% de rendimento) como um sólido esbranquiçado cris- talino. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,81 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 8,24 (dd, J = 9,3, 2,2 Hz, 1H), 7,93-7,91 (m, 1H), 5,96- 5,93 (m, 1H), 3,91-3,86 (m, 1H), 3,80-3,74 (m, 1H), 2,45-2,30 (m, 1H), 1,99-2,02 (m, 2H), 1,82-1,67 (m, 1H), 1,61-1,56 (m, 2H).
Intermediário 14: 4-cloro-1-tetra-hidropiran-2-il-indazol-5-amina
N-Clorossuccinimida (29,5 g, 220,9 mmol) foi adicionado por- ção a porção a uma solução agitada de 1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1H- indazol-5-amina (30,00 g, 138,08 mmol) em MeCN (1250 mL) em um frasco de base redonda revestido completamente com folha de alumínio para remover toda a luz da reação a 0°C.
A reação foi agitada no escuro e checada regularmente para progresso de reação por LCMS.
Após 2 horas, 3,50 g de NCS foram adicionados e a reação agitada durante mais 30 minutos tempo pelo qual a reação foi concluída.
A reação foi deixada aquecer para a temperatura ambiente (temperatura final foi 15°C). Metabissulfito de sódio a 10% (500 mL) foi adicionado à reação e a agitação continuada durante 20 minutos.
A reação foi extraída com dietil éter, a camada orgânica lavada com água e salmoura, secada so- bre MgSO4, filtrada e concentrada sob vácuo.
A mistura bruta foi purifi- cada por cromatografia rápida eluindo em EtOAc/éter de petróleo (0 a 40%) para fornecer 4-cloro-1-tetra-hidropiran-2-il-indazol-5-amina (22,20 g, 88,20 mmol, 64% de rendimento) como um pó amarelo após trituração em dietil éter.
UPLC-MS (ES+, Método A): 1,53 min, m/z 252,1 [M+H]+ Método geral para a síntese de 4-alquil-5-amino indazóis 15 e 16 N-bromossuccimida
Etapa 1: 4-bromo-1-tetra-hidropiran-2-il-indazol-5-amina
N-Bromossuccinimida (4,71 g, 26,46 mmol) foi adicionado porção a porção a uma solução agitada de 1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)- 1H-indazol-5-amina (5,00 g, 23,01 mmol) em MeCN (150 mL) em um frasco de base redonda revestido completamente com folha de alumínio para remover toda a luz da reação.
A reação foi agitada no escuro e seguida por UPLC-MS até a conclusão.
A reação foi interrompida brus- camente com 150 mL de água e 100 mL de EtOAc e as camadas sepa- radas.
A camada aquosa foi também extraída com 100 mL de EtOAc e os orgânicos combinados lavados com solução de tiossulfato de sódio e salmoura antes de secar sobre sulfato de magnésio, filtrar e concen- trar sob vácuo para fornecer um sólido pegajoso laranja escuro.
Isto foi triturado com dietil éter e éter de petróleo para fornecer um sólido rosa escuro.
Este material foi purificado por cromatografia de coluna eluindo com 5 a 30% de EtOAc em éter de petróleo para fornecer um sólido que foi triturado com éter de petróleo e filtrado para fornecer um 4-bromo-1- tetra-hidropiran-2-il-indazol-5-amina (3,50 g, 11,82 mmol, 51% de rendi- mento) como um sólido amarelo.
UPLC-MS (ES+, Método A): 1,59 min, m/z 298,0 [M+H]+ Intermediário 15: 4-ciclopropil-1-tetra-hidropiran-2-il-indazol-5- amina
4-Bromo-1-tetra-hidropiran-2-il-indazol-5-amina (1,00 g, 3,21 mmol), fosfato de potássio tribásico (2,04 g, 9,62 mmol) e ácido ciclo- propilborônico (826 mg, 9,62 mmol) foram suspensos em tolueno (15 mL) e água (3 mL) e totalmente desgaseificados com borbulhamento de nitrogênio.
Acetato de paládio (II) (72 mg, 0,32 mmol) e triciclo-hexilfos- fina (90 mg, 0,32 mmol) foram adicionados seguidos por outra desga- seificação e a reação foi tamponada e aquecida para 100°C durante 18 horas.
A reação foi resfriada e dividida.
Os orgânicos foram carregados secos sobre sílica e purificados em uma coluna de sílica de 40 g eluindo com 0 a 50% de EtOAc em éter de petróleo para fornecer 4-ciclopropil- 1-tetra-hidropiran-2-il-indazol-5-amina (580 mg, 2,23 mmol, 70% de ren- dimento) como um óleo marrom pálido que cristalizou-se em repouso.
UPLC-MS (ES+, Método A): 1,19 min, m/z 258,4 [M+H]+ Intermediário 16: 4-etil-1-tetra-hidropiran-2-il-indazol-5-amina
Seguindo o método usado para intermediário 15, 4-bromo-1- tetra-hidropiran-2-il-indazol-5-amina (1,00 g, 3,21 mmol) e ácido etil- borônico (711 mg, 9,62 mmol) forneceu 4-etil-1-tetra-hidropiran-2-il-in- dazol-5-amina (500 mg, 2,02 mmol, 63% de rendimento) como um óleo marrom.
UPLC-MS (ES+, Método A): 1,13 min, m/z 246,5 [M+H]+ Método para a síntese de intermediário 17:
Etapa 1: N-benzil-6-fluoro-1-tetra-hidropiran-2-il-indazol-5-amina terc-Butóxido de sódio (321 mg, 3,34 mmol) foi adicionado a uma mistura agitada de 5-bromo-6-fluoro-1-tetra-hidropiran-2-il-indazol (500 mg, 1,67 mmol), benzilamina (0,55 mL, 5,01 mmol), acetato de pa- ládio (II) (37 mg, 0,17 mmol), (+/-)-BINAP (208 mg, 0,33 mmol) e tolueno (5 mL) em temperatura ambiente.
A reação foi evacuada, inundada com nitrogênio e agitada a 100°C durante 18 horas.
Isto foi em seguida res- friado para a temperatura ambiente e o solvente removido sob vácuo.
O resíduo foi carregado sobre sílica e purificado por cromatografia de co- luna eluindo com 0 a 100% de EtOAc em éter de petróleo para fornecer N-benzil-6-fluoro-1-tetra-hidropiran-2-il-indazol-5-amina (294 mg, 0,90 mmol, 54% de rendimento) como um óleo amarelo.
UPLC-MS (ES+, Mé- todo A), 1,92 min, m/z 326,3 [M+H]+ Intermediário 17: 6-fluoro-1-tetra-hidropiran-2-il-indazol-5-amina
Uma solução de N-benzil-6-fluoro-1-tetra-hidropiran-2-il-in- dazol-5-amina (367 mg, 1,12 mmol) e acetato de etila (20 mL) foi agitada em temperatura ambiente.
Pó de paládio sobre carbono a 10 peso% (50 mg) foi adicionado à mistura de reação e o frasco foi equipado com um balão de hidrogênio.
A reação foi desgaseificada e inundada com hidro- gênio duas vezes e em seguida agitada sob uma atmosfera de hidrogê- nio durante 18 horas, tempo após o qual a reação foi concluída por
LCMS.
A reação foi em seguida desgaseificada e inundada com nitro- gênio, filtrada através de celite® e a massa filtrante lavada com EtOAc (20 mL). O filtrado foi purificado por cromatografia de coluna eluindo com 0 a 10% de MeOH em DCM para fornecer 6-fluoro-1-tetra-hidropi- ran-2-il-indazol-5-amina (240 mg, 1,02 mmol, 80% de rendimento) como um óleo marrom.
UPLC-MS (ES+, Método A), 1,29 min, m/z 236,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ/ppm: 7,89 (1H, d, J = 0,8 Hz), 7,32 (1H, d, J = 10,4 Hz), 7,30 (1H, d, J = 8,0 Hz), 5,62 (1H, dd, J = 9,2 Hz, 2,4 Hz), 4,07-3,99 (1H, m), 3,80-3,72 (1H, m), 2,58-2,46 (1H, m), 2,20- 2,05 (2H, m), 1,84-1,61 (3H, m), NH2 permutável nao visto.
Método para a síntese de intermediário 18:
benzofenona imina Cs2CO3, 1,4-dioxano, 100°C
Etapa 1: N-(6-cloro-1-tetra-hidropiran-2-il-indazol-5-il)-1,1-difenil- metanimina
4,5-Bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (183 mg, 0,32 mmol) e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (145 mg, 0,16 mmol) fo- ram adicionados a uma mistura agitada de 5-bromo-6-cloro-1-tetra-hi- dropiran-2-il-indazol (1,00 g, 3,17 mmol), benzofenona imina (0,64 mL, 3,8 mmol), carbonato de césio (2,06 g, 6,34 mmol) e 1,4-dioxano (20 mL) em temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio.
A rea- ção foi desgaseificada, inundada com nitrogênio e aquecida para 100°C durante 2 horas, tempo após o qual, foi concluída por LCMS.
A reação foi resfriada para a temperatura ambiente e o solvente removido sob vácuo.
O resíduo foi suspenso em EtOAc (10 mL) e filtrado através de celite® e a massa lavada com EtOAc (10 mL). O filtrado foi concentrado sob vácuo e em seguida o resíduo purificado por cromatografia de co- luna eluindo com 0 a 50% de EtOAc em éter de petróleo para fornecer N-(6-cloro-1-tetra-hidropiran-2-il-indazol-5-il)-1,1-difenil-metanimina (944 mg, 2,27 mmol, 71% de rendimento) como um sólido amarelo.
UPLC-MS (ES+, Método A) 2,20 min, m/z 416,3, 418,3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ/ppm: 7,85-7,79 (3H, m), 7,62 (1H, m), 7,55-7,50 (1H, m), 7,48-7,43 (2H, m), 7,27-7,24 (3H, m), 7,21-7,17 (2H, m), 6,83 (1H, s), 5,59 (1H, dd, J = 9,6 Hz, 2,4 Hz), 4,09-4,03 (1H, m), 3,79-3,74 (1H, m), 2,55-2,45 (1H, m), 2,17-2,03 (2H, m), 1,83-1,65 (3H, m). Intermediário 18: 6-cloro-1-tetra-hidropiran-2-il-indazol-5-amina
Acetato de sódio (2,38 mg, 29,05 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de N-(6-cloro-1-tetra-hidropiran-2-il-indazol-5-il)-1,1-di- fenil-metanimina (944 mg, 2,27 mmol), cloridrato de hidroxilamina (221 mg, 3,18 mmol) e metanol (10 mL) em temperatura ambiente A reação foi agitada durante 2 horas, em seguida aquecida para 50°C durante 1 hora onde LCMS mostrou consumação completa do material de partida.
A reação foi resfriada para a temperatura ambiente e o solvente remo- vido sob vácuo.
O resíduo foi dividido entre NH4Cl aq. sat. (100 mL) e EtOAc (100 mL). A camada orgânica foi separada e o aquoso extraído com EtOAc (100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram seca- das sobre sulfato de sódio e o solvente removido sob vácuo.
O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna eluindo com 0 a 10% de
MeOH em DCM para fornecer 6-cloro-1-tetra-hidropiran-2-il-indazol-5- amina (400 mg, 1,59 mmol, 70% de rendimento) como um sólido mar- rom. UPLC-MS (ES+, Método A), 1,49 min, m/z 252,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ/ppm: 7,94 (1H, s), 7,72 (1H, s), 6,54-6,28 (1H, m), 5,66 (1H, dd, J = 9,2 Hz, 2,4 Hz), 4,05-3,99 (1H, m), 3,81-3,73 (1H, m), 2,56-2,46 (1H, m), 2,12-2,05 (2H, m), 1,83-1,66 (3H, m), 1,95-1,35 (2H, br s). Método geral para a síntese de Intermediários 19-23:
[00210] Um método para preparar intermediário 19 é fornecido abaixo. Outros intermediários que foram preparados de uma maneira similar de metil hidroxibenzoatos comercialmente disponíveis são for- necidos na Tabela 4.
Intermediário 19: Ácido 4-[2-(Isopropilamino)-2-oxoetóxi]-3-metoxi- benzoico A uma solução agitada de metil 4-[2-(isopropilamino)-2-oxo- etóxi]-3-metoxibenzoato (273 mg, 0,97 mmol) em MeOH (4 mL) e H 2O (1 mL) em temperatura ambiente sob N2 foi adicionado hidróxido de po- tássio (109 mg, 1,9 mmol) e a reação agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. O metanol foi removido sob pressão reduzida e EtOAc (20 mL) e HCl aquoso a 1 M (15 mL) adicionados. As camadas foram separadas e a camada aquosa extraída com EtOAc (2 x 20 mL). Os orgânicos combinados foram secados (separador de fase) e concentra- dos sob pressão reduzida.
O produto bruto foi purificado por cromato- grafia de coluna rápida (SiO2) eluindo com 1 a 15% de MeOH em DCM para fornecer ácido 4-[2-(isopropilamino)-2-oxoetóxi]-3-metoxibenzoico (229 mg, 0,86 mmol, 88% de rendimento) como um sólido branco.
LC- MS (ES+, Método C): 1,70 min, m/z 268,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): δ 7,81 (br s, 1H), 7,67-7,62 (m, 2H), 7,04 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,57 (s, 2H), 4,13-4,04 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 1,20 (s, 3H), 1,18 (s, 3H). Etapa 1: Metil 4-[2-(isopropilamino)-2-oxoetóxi]-3-metoxibenzoato
A uma solução agitada de metil vanilato (228 mg, 1,50 mmol) e carbonato de potássio (829 mg, 6,00 mmol) em DMF (10 mL) em tem- peratura ambiente sob N2 foi adicionado 2-cloro-N-isopropilacetamida (274 mg, 2,00 mmol) em uma única porção e a reação aquecida a 80°C durante 18 horas.
Os solventes foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo dividido entre EtOAc (20 mL) e H2O (20 mL). As camadas foram separadas e a camada aquosa extraída com mais EtOAc (2 x 15 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com H2O (20 mL) e sal- moura (20 mL), secados (separador de fase) e concentrados.
O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna rápida (SiO2, eluindo com 30 a 80% de EtOAc em éter de petróleo) fornecendo metil 4-[2- (isopropilamino)-2-oxoetóxi]-3-metoxibenzoato (278 mg, 0,99 mmol, 66% de rendimento) como um sólido esbranquiçado.
LC-MS (ES+, Mé- todo C): 2,22 min, m/z 282,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 7,66 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 4,54 (s, 2H), 4,15 (dp, J = 8,0, 6,5 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 1,19 (s, 3H), 1,18 (s, 3H)
Compostos preparados de uma maneira similar àquela estabelecida acima são fornecidos abaixo na Tabela 4. Tabela 4 Intermediário No. Estrutura LC/MS LC-MS (ES+, Mé- 20 todo C): 1,79 min, m/z 238,1 [M+H]+ LC-MS (ES+, Mé- 21 todo C): 1,73 min, m/z 238,0 [M+H]+ LC-MS (ES+, Mé- 22 todo C): 1,28 min, m/z 262,2 [M+Na]+ LC-MS (ES+, Mé- 23 todo C): 1,99 min, m/z 252,3 [M+H]+ Método geral para a síntese de Intermediários 24-45: KOAc, dioxano 100°C Acetona, refluxo
[00211] Um método para preparar Intermediário 24 é fornecido abaixo. Outros intermediários que foram preparados de uma maneira similar de bromofenóis comercialmente disponíveis são fornecidos na Tabela 5.
Intermediário 24 - 2-[2-Fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaboro- lan-2-il)fenóxi]-N-isopropil-acetamida
Um frasco foi carregado com 2-(4-bromo-2-fluoro-fenóxi)-N- isopropil-acetamida (306 mg, 1,05 mmol), bis(pinacolato)diboro (348 mg, 1,37 mmol) e acetato de potássio (311 mg, 3,16 mmol). 1,4-Dioxano (8,5 mL) foi adicionado e a solução desgaseificada com N 2 durante 10 min.
Complexo de Pd(dppf)Cl2.DCM (86 mg, 0,11 mmol) foi adicionado, e a reação selada aquecida a 100oC durante 18 horas.
A mistura foi filtrada através de celita (eluindo com EtOAc) e lavada com H2O (20 mL). A camada aquosa foi novamente extraída com EtOAc (2 x 20 mL) e os orgânicos combinados secados (separador de fase) e concentra- dos.
O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna rápida (SiO2, eluindo com 30 a 80% de EtOAc em éter de petróleo) fornecendo 2-[2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenóxi]-N-iso- propil-acetamida (288 mg, 0,85 mmol, 81% de rendimento) como um óleo amarelo, que solidificou-se em repouso.
LC-MS (ES+, Método C): 3,20 min, m/z 338,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 7,57-7,49 (m, 2H), 6,93 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,48 (s, 1H), 4,52 (s, 2H), 4,18 (dp, J = 8,0, 6,5 Hz, 1H), 1,33 (s, 12H), 1,21 (d, J = 6,5 Hz, 6H). Etapa 1: 2-(4-Bromo-2-fluoro-fenóxi)-N-isopropil-acetamida
A uma solução agitada de 4-bromo-2-fluorofenol (110 µL, 1,0 mmol) e carbonato de potássio (553 mg, 4,0 mmol) em 1,4-dioxano (5,0 mL) em temperatura ambiente sob N2 foi adicionado 2-cloro-N-isopropi- lacetamida (176 mg, 1,30 mmol) e a reação aquecida a 80C durante 18 horas.
Os solventes foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo dividido entre EtOAc (20 mL) e H2O (20 mL). As camadas foram sepa- radas e a porção aquosa extraída com EtOAc (2 x 15 mL). Os orgânicos combinados foram secados (separador de fase) e concentrados.
O pro-
duto bruto foi purificado por cromatografia de coluna rápida (SiO2, elu- indo com 30 a 60% de EtOAc em éter de petróleo) fornecendo 2-(4- bromo-2-fluoro-fenóxi)-N-isopropil-acetamida (307 mg, 0,95 mmol, 95% de rendimento) como um óleo marrom. LC-MS (ES+, Método C): 2,80 min, m/z 292,0 [M+H]+.
[00212] Compostos preparados de uma maneira similar àquela es- tabelecida acima são fornecidos abaixo na Tabela 5.
Tabela 5 Intermediário No. Estrutura LC/MS LC-MS (ES+, Método C): 25 3,17 min, m/z 367,3 [M+Na]+ LC-MS (ES+, Método C): 26 3,51 min, m/z 449,4 [M+H]+ LC-MS (ES+, Método C): 27 3,17 min, m/z 334,2 [M+H]+ LC-MS (ES-, Método C): 28 3,48 min, m/z 346,2 [M- H]- LC-MS (ES+, Método C): 29 2,95 min, m/z 318,2 [M+H]+ LC-MS (ES+, Método C): 30 2,96 min, m/z 334,2 [M+H]+ LC-MS (ES+, Método C): 31 3,84 min, m/z 378,1 [M+H]+ LC-MS (ES+, Método C): 32 3,02 min, m/z 334,1 [M+H]+
LC-MS (ES+, Método C): 33 1,76 min, m/z 320,0 [M+H]+
LC-MS (ES+, Método D): 34 3,68 min, m/z 364,1 [M+H]+
LC-MS (ES+, Método C): 35 3,08 min, m/z 337,2 [M+H]+
LC-MS (ES+, Método C): 36 3,38 min, m/z 334,2 [M+H]+
LC-MS (ES+, Método C): 37 2,78 min, m/z 349,1 [M+H]+
LC-MS (ES+, Método A): 38 1,73 min, m/z 321,0 [M+H]+
UPLC-MS (ES+, Método 39 A): 1,81 min, m/z 323,3 [M+H]+
LC-MS (ES+, Método D): 40 3,94 min, m/z 273,9 [M-pi- nacol+H]+
LC-MS (ES+, Método C): 41 2,83 min, m/z 347,1 [M +H]+
UPLC-MS (ES+, Método 42 A): 2,02 min, m/z 348,0 [M +H]+
LC-MS (ES+, Método C): 43 3,03 min, m/z 350,1 [M +H]+
LC-MS (ES+, Método C): 44 3,18 min, m/z 463,1 [M +H]+
Intermediário 45: N-isopropil-2-[2-oxo-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1-piridil]acetamida
Seguindo o procedimento usado para intermediário 24, bis(pinacolato)diboro (66 mg, 0,26 mmol) e 2-(4-bromo-2-oxo-1-piridil)- N-isopropil-acetamida (55 mg, 0,2 mmol) forneceram N-isopropil-2-[2- oxo-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-piridil]acetamida (64 mg, 100%). 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 7,37 (dd, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,80 (m, 1H), 6,50 (dd, 1H), 4,48 (s, 2H), 3,95 (m, 1H), 1,30 (s, 12H), 1,10 (d, 6H). Etapa 1: 2-(4-bromo-2-oxo-1-piridil)-N-isopropil-acetamida
A uma solução agitada de 4-bromopiridin-2-ol (210 mg, 1,21 mmol) e carbonato de potássio (667 mg, 4,83 mmol) em DMF seco (7 mL) em temperatura ambiente sob nitrogênio foi adicionado 2-cloro-N- isopropilacetamida (213 mg, 1,57 mmol) e a reação aquecida a 80°C durante a noite.
A mistura foi resfriada para a temperatura ambiente e os solventes removidos sob pressão reduzida.
O resíduo foi dissolvido em EtOAc (20 mL) e lavado com H2O (15 mL). A camada aquosa extra- ída com EtOAc (2 x 15 mL) e os orgânicos combinados lavados com salmoura, secados (separador de fase) e concentrados.
O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2, eluindo com 1 a 10%
de MeOH em DCM) fornecendo uma mistura de 96:4 inseparável de 2- (4-bromo-2-oxo-1-piridil)-N-isopropil-acetamida (143 mg, 0,52 mmol, 43% de rendimento) e 2-[(4-bromo-2-piridil)oxy]-N-isopropil-acetamida (6 mg, 0,02 mmol, 2% de rendimento). UPLC-MS (ES+, Método A): 1,14 min, m/z 274,8 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 7,24 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,48 (s, 1H), 6,38 (dd, J = 7,3, 2,2 Hz, 1H), 4,42 (s, 2H), 4,03-3,87 (m, 1H), 1,10 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
[00213] Compostos preparados de uma maneira similar àquela es- tabelecida acima são fornecidos abaixo na Tabela 6a e 6b.
Tabela 6a Intermediário No. Estrutura LC/MS LC-MS (ES+, Método 46a C): 1,43 min, m/z 273 [M+H]+ LC-MS (ES+, Método 47a A): 1,22 min, m/z 288,9 [M+H]+ UPLC-MS (ES+, Mé- 48a todo A): 1,21 min, m/z 288,8 [M+H]+ Tabela 6b LC-MS (ES+, Método C): 46 2,15 min, m/z 321 [M+H]+ LC-MS (ES+, Método A): 47 0,89 min, m/z 252,9 [M(- pinacol)+H]+ UPLC-MS (ES+, Método 48 A): 0,90 min, m/z 253,0 [M-pinacol+H]+
Síntese de carbamato e ureia boronatos 49 e 50 bis(pinacolato)diboro, 2-aminopropano
1,4-dioxano, 100°C
Intermediário 49: [4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fe- nil]metil N-isopropilcarbamato Etapa 1: (4-bromofenil)metil N-isopropilcarbamato
1,1'-Carbonildiimidazol (0,45 mL, 3,21 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de álcool 4-bromobenzílico (300 mg, 1,6 mmol) em THF (8 mL) e a mistura de reação foi agitada a 25°C durante 2 h. 2- Aminopropano (0,41 mL, 4,81 mmol) foi adicionado e a mistura de rea- ção foi agitada a 25°C durante mais 4 h.
O solvente foi em seguida re- movido sob vácuo e o resíduo foi apreendido em EtOAc (10 mL) e água (10 mL). As camadas foram separadas e a porção aquosa novamente extraída com EtOAc (2 x 10 mL). Os orgânicos combinados foram lava- dos com salmoura (10 mL), secados (separador de fase) e concentrados sob vácuo.
O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2, eluindo com 20 a 70% de EtOAc em éter de petróleo) fornecendo (4-bromofenil)metil N-isopropilcarbamato (334 mg, 1,23 mmol, 76% de rendimento) como um sólido branco.
UPLC-MS (ES+, Método A): 3,12 min, m/z 272,20 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,59-7,53 (m, 2H), 7,33-7,27 (m, 2H), 7,19 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,97 (s, 2H), 3,65-3,53 (m, 1H), 1,05 (d, J = 6,6 Hz, 6H). Intermediário 49: [4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fe- nil]metil N-isopropilcarbamato
Seguindo o procedimento de intermediário 24, bis(pinaco- lato)diboro (145 mg, 0,57 mmol) e (4-bromofenil)metil N-isopropilcarba- mato (120 mg, 0,44 mmol) forneceram [4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa- borolan-2-il)fenil]metil N-isopropilcarbamato (130 mg, 0,44 mmol, 100% de rendimento) como uma goma marrom.
UPLC-MS (ES+, Método A): 3,50 min, m/z 320,1 [M+H]+ Intermediário 51: 1-isopropil-3-[[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxabo- rolan-2-il)fenil]metil]ureia Etapa 1: 1-[(4-bromofenil)metil]-3-isopropil-ureia
1,1'-Carbonildiimidazol (0,25 mL, 1,8 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de cloridrato de 4-bromobenzilamina (200 mg, 0,90 mmol) em THF (8 mL) e a mistura de reação foi agitada a 25°C durante 2 h. 2-Aminopropano (0,23 mL, 2,7 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada a 25°C durante a noite.
LCMS mostrou reação con- cluída, portanto, os solventes foram removidos sob vácuo.
O resíduo foi apreendido em EtOAc (10 mL) e HCl a 1 M (10 mL). As camadas foram separadas e a camada aquosa extraída com EtOAc (2 x 10 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (10 mL), secados (separador de fase) e concentrados sob vácuo.
O produto bruto foi pu- rificado por cromatografia de coluna (SiO2, eluindo com 0 a 60% de EtOAc em éter de petróleo) fornecendo 1-[(4-bromofenil)metil]-3-isopro- pil-ureia (245 mg, 0,90 mmol, 100% de rendimento) como um sólido branco.
UPLC-MS (ES+, Método A): 2,48 min, m/z 274,0 [M+H]+. 1H
RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,46-7,41 (m, 2H), 7,19-7,14 (m, 2H), 4,58 (s, 1H), 4,31 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 4,17 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 3,91-3,83 (m, 1H), 1,15-1,13 (m, 6H). Intermediário 50: 1-isopropil-3-[[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxabo- rolan-2-il)fenil]metil]ureia
Seguindo o procedimento de intermediário 24 , 1-[(4-bromo- fenil)metil]-3-isopropil-ureia (80 mg, 0,30 mmol) e bis(pinacolato)diboro (97 mg, 0,38 mmol) forneceram 1-isopropil-3-[[4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]metil]ureia (95 mg, 0,30 mmol, 100% de rendimento) como uma goma marrom.
UPLC-MS (ES+, Método A): 2,80 min, m/z 319,08 [M+H]+ Intermediário 51: N-isopropil-2-[2-morpholino-4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenóxi]acetamida Etapa 1: 4-(5-bromo-2-metóxi-fenil)morfolina
Um frasco foi carregado com 4-bromo-2-iodoanisol (500 mg, 1,6 mmol), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (92 mg, 0,16 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (73 mg, 0,08 mmol) e terc-butó- xido de sódio (0,2 mL, 1,92 mmol) em tolueno (7 mL). Morfolina (0,14 mL, 1,6 mmol) foi adicionada e a mistura selada e agitada a 80°C du- rante 2 h.
A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente, diluída com EtOAc (15 mL) e água (10 mL) e filtrada através de celita duas vezes.
As camadas separadas, a camada aquosa extraída com EtOAc (2 x 10 mL) e os orgânicos combinados secados (separador de fase) e concentrados. Purificação por cromatografia de coluna rápida (SiO2, eluindo com 25 a 35% de EtOAc em éter de petróleo) fornecendo 4-(5-bromo-2-metóxi-fenil)morfolina (113 mg, 0,41 mmol, 26% de rendi- mento) como um óleo amarelo que cristalizou-se em repouso. UPLC- MS (ES+, Método A): 1,73 min, m/z 273,9 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,10 (dd, J = 8,6, 2,4 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,90-3,85 (m, 4H), 3,84 (s, 3H), 3,08-3,02 (m, 4H). Etapa 2: 4-bromo-2-morfolino-fenol Solução de tribrometo de boro (1 M em heptano) (0,7 mL, 4,1 mmol) foi adicionado a uma solução de 4-(5-bromo-2-metóxi-fenil)mor- folina (223 mg, 0,82 mmol) em DCM seco (3 mL) a -78°C, sob nitrogênio. A mistura foi deixada aquecer para a temperatura ambiente e agitada durante a noite. Mais 3 equivalentes de solução de tribrometo de boro (1 M em heptano) foram adicionados e a reação agitada durante 48 h. A mistura foi em seguida resfriada para -78°C e interrompida brusca- mente com NaHCO3 aquoso saturado (15 mL) e em seguida extraída com EtOAc (2x 15 mL), os orgânicos combinados foram lavados com água e salmoura (15 mL), secados (separador de fase) e concentrados sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida eluindo com 20 a 33% de EtOAc em éter de petróleo para fornecer 4-bromo-2-mor- folino-fenol (100 mg, 0,39 mmol, 47% de rendimento) como um óleo marrom. UPLC-MS (ES+, Método A): 1,55 min, m/z 260,0 [M+H]+. 1
H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 7,25 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 8,6, 2,4 Hz, 1H), 6,88-6,71 (m, 2H), 3,86 (t, J = 4,4 Hz, 4H), 2,86 (t, J = 4,5 Hz, 4H). Etapa 3: 2-(4-bromo-2-morfolino-fenóxi)-N-isopropil-acetamida
A uma solução agitada de 4-bromo-2-morfolino-fenol (115 µL, 0,37 mmol) e carbonato de potássio (205 mg, 1,49 mmol) em 1,4- dioxano (3 mL) em temperatura ambiente sob nitrogênio foi adicionado 2-cloro-N-isopropilacetamida (81 mg, 0,60 mmol) em uma única porção e a reação aquecida a 80°C durante a noite.
Mais 0,2 equivalente de 2- cloro-N-isopropilacetamida (81 mg, 0,60 mmol) foi adicionado e a rea- ção deixada agitar durante a noite.
Os solventes foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo dividido entre EtOAc (20 mL) e H2O (20 mL) e as camadas separadas.
A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 15 mL) e os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados (separador de fase) e concentrados sob vácuo.
O resíduo foi purificado por cromatografia rápida (eluído com 60 a 100% de EtOAc em éter de pertóleo) para fornecer 2-(4-bromo-2-morfolino-fenóxi)-N- isopropil-acetamida (89 mg, 0,25 mmol, 67% de rendimento) como um óleo amarelo que cristalizou-se em repouso.
UPLC-MS (ES+, Método A): 1,63 min, m/z 359,1 [M+H]+ . 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,14 (dd, J = 8,6, 2,4 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,51 (s, 2H), 4,18 (dp, J = 8,2, 6,6 Hz, 1H), 3,93- 3,82 (m, 4H), 3,10-3,00 (m, 4H), 1,19 (d, J = 6,6 Hz, 6H). Intermediário 51: N-isopropil-2-[2-morfolino-4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenóxi]acetamida
Seguindo o procedimento de intermediário 24, bis(pinaco- lato)diboro (95 mg, 0,38 mmol) e 2-(4-bromo-2-morfolino-fenóxi)-N-iso- propil-acetamida (112 mg, 0,31 mmol) forneceram N-isopropil-2-[2-mor- folino-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenóxi]acetamida (125 mg, 0,31 mmol, 100% de rendimento). UPLC-MS (ES+, Método A): 1,71 min, m/z 405,3 [M+H]+ Rotina geral para intermediários 52-55 metilbromoacetato
K2CO3, 1,4-dioxano 80°C bis(pinacolato)diboro
Intermediário 52: terc-butil 3-[[2-[2-metóxi-4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenóxi]acetil]amino]pirrolidina-1-carboxi- lato
Um frasco foi carregado com terc-butil 3-[[2-(4-bromo-2-me- tóxi-fenóxi)acetil]amino]pirrolidina-1-carboxilato (109 mg, 0,25 mmol), acetato de potássio (75 mg, 0,76 mmol) e bis(pinacolato)diboro (77 mg, 0,30 mmol). 1,4-Dioxano (2,5 mL) foi adicionado e a solução desgasei- ficada com nitrogênio durante 10 min.
Complexo de diclorometano de cloreto [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio(II) (21 mg, 0,03 mmol) foi adicionado.
O frasco selado foi aquecido a 100°C durante 4 h.
A mis- tura foi resfriada para a temperatura ambiente, filtrada através de um separador de fase e concentrada sob pressão reduzida para fornecer terc-butil 3-[[2-[2-metóxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fe- nóxi]acetil]amino]pirrolidina-1-carboxilato (119 mg, 0,25 mmol, 100% de rendimento). LC-MS (ES+, Método C): 3,24 min, m/z 477,1 [M+H]+
[00214] Compostos preparados de uma maneira similar àquela es- tabelecida acima são fornecidos abaixo na Tabela 7.
Etapa 1: metil 2-(4-bromo-2-metóxi-fenóxi)acetato Uma solução de 4-bromo-2-metoxifenol (10 g, 49,25 mmol), metil bromoacetato (5,59 mL, 59,11 mmol) e carbonato de potássio (27,23 g, 197,02 mmol) em 1,4-dioxano (100 mL) foi aquecida para 80°C durante 18 horas. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida em um sólido branco, que foi dividido entre água e diclorometano. A camada orgânica foi separada, o aquoso lavado três vezes com diclorometano e os orgânicos combinados, lavados com água e salmoura, secados (MgSO4) e concentrados sob pressão reduzida para produzir metil 2-(4- bromo-2-metóxi-fenóxi)acetato (13 g, 47,26 mmol, 96% de rendimento) como um óleo incolor que cristalizou-se durante a noite. LC-MS (ES+, Método C): 2,89 min, m/z 276,85 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,05-7,02 (m, 1H), 7,01 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,69 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,82 (s, 3H). Etapa 2: Ácido 2-(4-bromo-2-metóxi-fenóxi)acético Uma solução de metil 2-(4-bromo-2-metóxi-fenóxi)acetato (13,00 g, 47,3 mmol) e hidróxido de sódio (9,45 g, 236 mmol) em meta- nol (150 mL) foi aquecida para 50C durante 18 h, após o que a mistura foi concentrada sob pressão reduzida em um pó branco, dissolvido em água e o produto saiu da solução por adição gota a gota de HCl a 2 N.
O sólido branco foi filtrado e secado sob vácuo para produzir ácido 2-(4- bromo-2-metóxi-fenóxi)acético (12 g, 46,0 mmol, 97% de rendimento) como um pó branco.
LC-MS (ES+, Método C): 2,24 min, m/z 262,81 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,14 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 8,6, 2,3 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,67 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,36 (s, 1H). Etapa 3: terc-butil 3-[[2-(4-bromo-2-metóxi-fenóxi)acetil]amino]pir- rolidina-1-carboxilato
Uma solução de ácido 2-(4-bromo-2-metóxi-fenóxi)acético (3,2 g, 12,26 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (10,68 mL, 61,29 mmol) em DMF (5 mL) foi agitada durante 5 minutos, hexafluorofosfato de 2- (7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametilurônio (HATU) (5,59 g, 14,71 mmol) foi adicionado e a solução agitada durante 1 hora, após que foi adicionado 1-boc-3-aminopirrolidina (2,68 mL, 14,71 mmol) e a reação agitada em temperatura ambiente durante 24 h.
O solvente foi removido sob pressão reduzida produzindo um sólido oleoso laranja que foi dissolvido em EtOAc e lavado com água seguida por salmoura e se- cado (MgSO4). Os orgânicos foram concentrados sob pressão reduzida para fornecer um sólido laranja.
Outra purificação por cromatografia rá- pida eluindo com 30 a 50% de EtOAc em éter de petróleo forneceu terc- butil 3-[[2-(4-bromo-2-metóxi-fenóxi)acetil] amino]pirrolidina-1-carboxi- lato (3,74 g, 8,71 mmol, 71% de rendimento) como um óleo amarelo que produziu uma espuma sob vácuo.
LC-MS (ES+, Método C): 3,02 min, m/z 430,9 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,22 (s, 1H), 7,16 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 8,6, 2,3 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,48 (s, 2H), 4,25 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,45 (td, J = 13,1,
12,0, 6,2 Hz, 1H), 3,31-3,22 (m, 2H), 3,07 (dd, J = 11,0, 5,0 Hz, 1H), 2,02 (dt, J = 13,4, 6,7 Hz, 1H), 1,79 (s, 1H), 1,41 (s, 9H). Tabela 7 Intermediário No. Estrutura LC/MS Método C, 2,98 min, 53 m/z 428,0 [M+Na]+ Método C, 2,64 min, 54 m/z 378,1 [M+H]+ Método A, 1,27 min, 55 m/z 379,0 [M+H]+ Intermediário 56: 2-metóxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida bis(picanolato)diboro 85°C Etapa 1: ácido 4-bromo-2-metóxi-benzoico
[00215] Metil 4-bromo-2-metoxibenzoato (3,00g, 12,24 mmol) foi agi- tado em uma mistura de hidróxido de sódio (20 mL, 20 mmol) e THF (20 mL) a 40°C durante 18 horas. Isto foi em seguida resfriado para a tem- peratura ambiente e o solvente orgânico removido sob vácuo. A solução resultante foi agitada e concentrada, HCl adicionado gota a gota até um pH ~5. Isto causou o colapso de um sólido branco que foi filtrado e se- cado sob vácuo para fornecer ácido 4-bromo-2-metóxi-benzoico (2,69 g, 11,64 mmol, 95% de rendimento) como sólido branco. UPLC-MS (ES+, Método A), 1,43 min, m/z 231,0, 233,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 12,85 (1H, s), 7,58 (1H, d, J = 8,0Hz), 7,34 (1H, d, J = 1,6Hz), 7,20 (1H, dd, J = 8,0Hz, 1,6Hz), 3,84 (3H, s). Etapa 2: 4-bromo-2-metóxi-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida
[00216] Anidrido propilfosfônico (10,4 mL, 17,46 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de trifluoroetilamina (0,93 mL, 11,64 mmol). Ácido 4-bromo-2-metóxi-benzoico (2,69 g, 11,64 mmol) e THF (100 mL) em temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio. A reação foi aquecida para 65 °C durante 72 horas e em seguida resfriada para a temperatura ambiente e o solvente removido sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna usando um eluente de 0 a 100% de EtOAc em éter de petróleo para fornecer 4-bromo-2-metóxi-N-(2,2,2- trifluoroetil)benzamida (2,30 g, 7,37 mmol, 63% de rendimento) como um sólido branco. UPLC-MS (ES+, Método A), 1,73 min, m/z 312,0, 314,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ/ppm: 8,14-8,07 (1H, br s), 8,11 (1H, d, J = 8,8Hz), 7,28 (1H, dd, J = 9,4Hz, 2,0Hz), 7,18 (1H, d, J = 2,0Hz), 4,16 (2H, qd, J = 9,2 Hz, 6,4Hz), 4,03 (3H, s). Intermediário 56: 2-metóxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida
[00217] Complexo de diclorometano de cloreto de [1,1'-bis(difenilfos- fino)ferroceno]paládio (II) (471 mg, 0,58 mmol) foi adicionado a uma mistura agitada de 4-bromo-2-metóxi-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida (1,80 g, 5,77 mmol) , bis(pinacolato)diboro (1,76 g, 6,92 mmol), acetato de potássio (1,70 g, 17,3 mmol) e 1,4-dioxano (20 mL) em temperatura ambiente A reação foi desgaseificada, inundada com nitrogênio e agi- tada a 85 C durante 1 h. A reação foi resfriada para a temperatura am- biente e o solvente removido sob vácuo. EtOAc (50 mL) foi adicionado e a suspensão resultante filtrada através de celita e a massa filtrante lavada com EtOAc (50 mL). O filtrado foi concentrado sob vácuo e o resíduo purificado por cromatografia de coluna rápida usando um elu- ente de 0 a 100% de EtOAc em éter de petróleo para fornecer 2-metóxi- 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-N-(2,2,2-trifluoroetil)ben- zamida (1,90 g, 5,29 mmol, 92% de rendimento) como um óleo marrom que solidificou-se em repouso.
UPLC-MS (ES+, Método A), 1,89 min, m/z 360,3 [M+H]+. 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ/ppm: 8,37-8,31 (1H, m), 8,22 (1H, d, J = 8,0Hz), 7,54 (1H, d, J = 8,0Hz), 7,43 (1H, s), 4,23-4,14 (2H, m), 4,06 (3H, s), 1,38 (12H, s). Intermediário 57: N-isopropil-2-[2-metóxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)anilino]acetamida
2-(4-Bromo-2-metóxi-anilino)-N-isopropil-acetamida (110 mg, 0,37 mmol), acetato de potássio (79 mg, 0,81 mmol) e bis(pinaco- lato)diboro (104 mg, 0,40 mmol) foram suspensos em 1,4-dioxano (1,46 mL). A suspensão foi em seguida desgaseificada usando nitrogênio du- rante 5 minutos antes da adição de complexo de diclorometano de clo- reto de [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio (II) (15 mg, 0,02 mmol). A mistura foi mais desgaseificada durante mais 5 minutos antes de aquecer para 80°C com agitação durante a noite.
A mistura de reação foi deixada resfriar para a temperatura ambiente, filtrada através de um tampão de celita que foi lavado com EtOAc.
O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo purificado por cromatografia de coluna rápida sobre sílica-gel eluindo com 0 a 40% de acetato de etila em éter de petróleo para produzir N-isopropil-2-[2-metóxi-4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilino]acetamida (58 mg, 0,16 mmol, 45% de rendimento) como um óleo amarelo que solidificou-se em repouso.
UPLC-MS (ES+, Método A): 1,75 min, m/z 349,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,37 (dd, J = 7,8, 1,2 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 6,49 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,18-4,08 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,79 (s, 2H), 1,33 (s, 12H), 1,09 (d, J = 6,6 Hz, 6H) 2H permutável.
Etapa 1: 2-(4-bromo-2-metóxi-anilino)-N-isopropil-acetamida
A uma solução de 2-cloro-N-isopropilacetamida (201 mg, 1,48 mmol) em etanol (1,73 mL) foram adicionados 4-bromo-o-anisidina (300 mg, 1,48 mmol) e carbonato de potássio (615 mg, 4,45 mmol). A mistura de reação foi em seguida deixada agitar a 80°C durante a noite.
A reação foi resfriada para a temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida.
O resíduo foi apreendido em EtOAc e lavado com NaOH (4,0 M). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (x3), as cama- das orgânicas combinadas, lavadas com salmoura saturada, secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida.
O resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa eluindo com 30 a 50% de acetonitrila (0,1% de aditivo de ácido fórmico) em água (0,1% de adi- tivo de ácido fórmico) para produzir 2-(4-bromo-2-metóxi-anilino)-N-iso- propil-acetamida (110 mg, 0,36 mmol, 25% de rendimento) como um sólido branco.
UPLC-MS (ES+, Método A): 1,65 min, m/z 301,2 [M+H]+. 1 H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 6,98 (dd, J = 8,3, 2,7 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,47-6,41 (m, 1H), 6,34 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,18-4,08 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,73 (s, 2H), 1,11 (d, J = 6,6 Hz, 6H). Intermediário 58: 2-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-
il)-3,4-di-hidroisoquinolin-1-ona
6-Bromo-2-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-1-ona (250 mg, 1,04 mmol), bis(pinacolato)diboro (397 mg, 1,56 mmol), acetato de potássio (306 mg, 3,12 mmol) e 1,4-dioxano (10 mL) foram desgaseificados com borbulhamento de nitrogênio, em seguida complexo de diclorometano de cloreto de [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio (II) (85 mg, 0,10 mmol) foi adicionado e também 1,4-dioxano (10 mL). A mistura resul- tante foi mais desgaseificada e em seguida aquecida para 95°C durante 18 horas.
A mistura de reação foi deixada resfriar para a temperatura ambiente, filtrada através de um tampão de celita.
Os solventes foram evaporados para produzir 2-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaboro- lan-2-il)-3,4-di-hidroisoquinolin-1-ona bruto como uma goma marrom.
UPLC-MS (ES+, Método A): 1,71 min, m/z 288,2 [M+H]+ Intermediário 59: 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)cro- man-4-ona
Seguindo o procedimento de intermediário 58, 7-bromocro- man-4-ona (500 mg, 2,2 mmol) e bis(pinacolato)diboro (1678 mg, 6,61 mmol) forneceram 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)croman- 4-ona (422 mg, 1,54 mmol, 70% de rendimento) como uma goma clara.
UPLC-MS (ES+, Método A): 1,88 min, m/z 275,2 [M+H]+ Intermediário 60: N-[2-metóxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaboro- lan-2-il)fenil]propenamida
Seguindo procedimento de intermediário 58, N-(4-bromo-2- metóxi-fenil)propanamida (255 mg, 0,99 mmol) e bis(pinacolato)diboro (281 mg, 1,09 mmol) forneceram N-[2-metóxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenil]propanamida bruto (302 mg, produção quantita- tiva assumida) como um óleo amarelo.
UPLC-MS (ES+, Método A): 1,81 min, m/z 306,3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,42 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,44 (dd, J = 8,0, 1,0 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 1,1 Hz), 3,92 (s, 3H), 2,49-2,38 (m, 2H), 1,34 (s, 12H), 1,31-1,24 (m, 3H) Etapa 1: N-(4-bromo-2-metóxi-fenil)propanamida
A uma solução de 4-bromo-o-anisidina (300 mg, 1,48 mmol) e trietilamina (0,21 mL, 1,48 mmol) em DCM (1,86 mL) foi adicionado cloreto de propionila (0,13 mL, 1,48 mmol) gota a gota em temperatura ambiente.
A mistura de reação foi deixada agitar durante 1 h.
A mistura de reação foi diluída com DCM, lavada com água e salmoura saturada.
A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4, filtrada e em seguida o solvente foi removido sob pressão reduzida.
O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna rápida sobre sílica-gel eluindo com 0 a 40% de EtOAc em éter de petróleo para fornecer N-(4-bromo-2-metóxi-fenil)pro- panamida (309 mg, 1,19 mmol, 81% de rendimento) como um óleo ama- relo.
UPLC-MS (ES+, Método A): 1,64 min, m/z 258,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,30 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,72-7,62 (m, 1H), 7,08
(dd, J = 8,6, 2,4 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 2,42 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,25 (t, J = 7,5 Hz, 3H). Intermediário 61: 1-[2-metóxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaboro- lan-2-il)fenil]-3-metil-ureia
Seguindo procedimento de intermediário 58, 1-(4-bromo-2- metóxi-fenil)-3-metil-ureia (127 mg, 0,49 mmol) e bis(pinacolato)diboro (137 mg, 0,54 mmol) forneceram 1-[2-metóxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenil]-3-metil-ureia (151 mg, 0,59 mmol, 100% de ren- dimento) como um óleo laranja-amarelo.
UPLC-MS (ES+, Método A): 1,62 min, m/z 307,3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,08 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 8,0, 1,2 Hz, 1H), 7,25-7,24 (m, 1H), 6,91 (br s, 1H), 4,71-4,53 (br s, 1H), 3,89 (s, 3H), 2,87 (s, 3H), 1,34 (s, 12H) Etapa 1: fenil N-(4-bromo-2-metóxi-fenil)carbamato
A uma solução de 4-bromo-o-anisidina (300 mg, 1,48 mmol) e piridina (0,01 mL, 0,11 mmol) em acetato de etila (2,55 mL) foi adicio- nado cloroformiato de fenila (0,2 mL, 1,56 mmol) com agitação a 0°C.
A mistura de reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente.
A mistura de reação foi lavada com água (x3) e secada sobre Na2SO4 antes de filtrar.
O filtrado foi concentrado sob vácuo e o resíduo purifi- cado por cromatografia de coluna rápida eluindo com 0 a 45% de EtOAc em éter de petróleo para produzir fenil N-(4-bromo-2-metóxi-fenil)carba- mato (400 mg, 1,24 mmol, 84% de rendimento) como um sólido esbran- quiçado.
UPLC-MS (ES+, Método A): 1,99 min, m/z 322,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,03 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,53 (br s, 1H), 7,45- 7,39 (m, 2H), 7,28-7,24 (m, 1H), 7,24-7,19 (m, 2H), 7,13 (dd, J = 8,7, 2,1 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H) Etapa 2: 1-(4-bromo-2-metóxi-fenil)-3-metil-ureia
A uma solução de fenil N-(4-bromo-2-metóxi-fenil)carbamato (400 mg, 1,24 mmol) em DCM (4,97 mL) foi adicionada solução de me- tilamina (2,0 M em THF) (0,62 mL, 1,24 mmol). A mistura de reação foi agitada a 35°C durante 10 dias.
A mistura de reação foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi purificado usando cromatografia de coluna rápida sobre sílica-gel eluindo com 20 a 100% de EtOAc em éter de petróleo seguida por 0 a 10% de MeOH em DCM para produzir 1-(4- bromo-2-metóxi-fenil)-3-metil-ureia (127 mg, 0,49 mmol, 39% de rendi- mento). UPLC-MS (ES+, Método A): 1,46 min, m/z 259,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,97 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,68-6,63 (m, 1H), 4,57-4,47 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 2,86 (d, J = 4,8 Hz, 3H). Rotina geral para Intermediários 62 e 63 bromoacetato de etila il) 2-aminopropano, T3P, DCM, r.t.
bis(pinacolato)diboro 1,4-dioxano, 110°C Etapa 1: etil 2-(6-bromo-3,4-di-hidro-2H-quinolin-1-il)acetato 6-Bromo-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina (250 mg, 1,18 mmol), bromoacetato de etila (0,18 mL, 1,65 mmol), iodeto de sódio (265 mg, 1,77 mmol) e carbonato de potássio (326 mg, 2,36 mmol) em DMF (2 mL) foram aquecidos para 110°C e a suspensão amarela resultante dei- xada agitar nesta temperatura durante 1 h. A reação foi interrompida bruscamente com água (50 mL) e extraída usando EtOAc (3 x 25 mL). As camadas orgânicas foram coletadas, secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e reduzidas sob vácuo para produzir etil 2-(6-bromo-3,4-di-hi- dro-2H-quinolin-1-il)acetato (383 mg, 0,87 mmol, 74% de rendimento) como um óleo laranja. UPLC-MS (ES+, Método A), 2,04 min, m/z 298,0 [M+H]+ Etapa 2: 2-(6-bromo-3,4-di-hidro-2H-quinolin-1-il)-N-isopropil-ace- tamida
2-(6-Bromo-3,4-di-hidro-2H-quinolin-1-il)acetato (360 mg, 1,21 mmol) foi dissolvido em etanol (3,5 mL) e água (0,50 mL). 2-Metil- propan-2-olato de potássio (203 mg, 1,81 mmol) foi adicionado e a mis- tura foi deixada agitar a 60°C durante 30 minutos.
A reação foi deixada resfriar para a temperatura ambiente e resfriada também adicionando gelo.
A esta mistura totalmente solúvel foi adicionada uma solução de HCl a 1 M até um precipitado aparecer (~ pH 2-3). O precipitado laranja amarelo pálido foi filtrado, lavando com água resfriada.
O sólido se transformou em uma goma laranja sob filtração.
Isto foi removido do fil- tro com DCM.
A camada orgânica foi secada sobre Na 2SO4, e filtrada.
Ao filtrado foi diretamente adicionado 2-aminopropano (0,1 mL, 1,21 mmol) seguido por anidrido propilfosfônico (0,36 mL, 1,21 mmol) e a mistura foi agitada durante 20 min.
A mistura de reação foi em seguida diluída com água e extraída com DCM.
A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produ- zir um óleo bruto amarelo.
Outra purificação por cromatografia de coluna rápida eluindo com 5 a 95% de acetato de etila em éter de petróleo para produzir 2-(6-bromo-3,4-di-hidro-2H-quinolin-1-il)-N-isopropil-acetamida (214 mg, 0,69 mmol, 57% de rendimento) como um pó incolor.
UPLC- MS (ES+, Método A), 1,83 min, m/z 311,1 [M+H]+. Intermediário 62: N-isopropil-2-[6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxabo- rolan-2-il)-3,4-di-hidro-2H-quinolin-1-il]acetamida
Seguindo procedimento de intermediário 58, 2-(6-bromo-3,4- di-hidro-2H-quinolin-1-il)-N-isopropil-acetamida (100 mg, 0,32 mmol) e bis(pinacolato)diboro (106 mg, 0,42 mmol) forneceram N-isopropil-2-[6- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-di-hidro-2H-quinolin-1- il]acetamida (139 mg, 0,31 mmol, 97% de rendimento) como uma goma clara. UPLC-MS (ES+, Método A), 1,91 min, m/z 359,4 [M+H]+
[00218] Compostos preparados de uma maneira similar àquela esta- belecida acima são fornecidos abaixo na Tabela 8. Tabela 8 Intermediário No. Estrutura LC/MS Método A, 1,76 63 min, m/z 361,4 [M+H]+ Intermediário 64: 2-[2-metóxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaboro- lan-2-il)fenil]-N-metil-acetamida bis(pinacolato)diboro, KOAc
Pd(dppf)Cl2, 1,4-dioxano, 90°C
Etapa 1: 4-bromo-2-metóxi-1-[(E)-2-nitrovinil]benzeno
Nitrometano (4,19 mL) foi adicionado a um frasco contendo 4-bromo-2-metoxibenzaldeído (300 mg, 1,4 mmol) e acetato de amônio (140 mg, 1,81 mmol). A reação foi em seguida deixada agitar a 90°C durante 90 min.
A mistura de reação foi em seguida deixada resfriar para a temperatura ambiente e dividida entre solução saturada de bicarbo- nato de sódio e DCM.
A camada aquosa foi extraída com DCM (x 3). Os extratos orgânicos foram combinados, filtrados sobre uma frita hidrofó- bica e o solvente removido sob pressão reduzida para produzir 4-bromo- 2-metóxi-1-[(E)-2-nitrovinil]benzeno bruto (332 mg, 1,29 mmol, 92% de rendimento) como um óleo laranja que foi usado diretamente na etapa seguinte.
UPLC-MS (ES+, Método A): 1,91 min, m/z 258 [M+H]+ Etapa 2: 4-bromo-2-metóxi-1-(2-nitroetil)benzeno
Boro-hidreto de sódio (53 mg, 1,42 mmol) foi adicionado a uma solução de 4-bromo-2-metóxi-1-[(E)-2-nitrovinil]benzeno (332 mg, 1,29 mmol) em metanol (4,29 mL) e a reação deixada agitar em tempe- ratura ambiente durante 1 h.
A mistura de reação foi em seguida cuida- dosamente interrompida bruscamente com uma solução saturada de cloreto de amônio e a camada aquosa foi extraída três vezes com DCM.
Os extratos orgânicos foram combinados, filtrados sobre uma frita hidro- fóbica e todo o solvente removido sob pressão reduzida.
Purificação por cromatografia de coluna rápida sobre sílica-gel eluindo com 0 a 15% de acetato de etila em éter de petróleo forneceu 4-bromo-2-metóxi-1-(2-ni- troetil)benzeno (91 mg, 0,35 mmol, 27% de rendimento) como uma goma clara.
UPLC-MS (ES+, Método A): 1,86 min, nenhum íon de massa é detectável.
Etapa 3: ácido 2-(4-bromo-2-metóxi-fenil)acético
Nitrito de sódio (90 mg, 1,27 mmol) foi adicionado a uma so- lução de 4-bromo-2-metóxi-1-(2-nitroetil)benzeno (132 mg, 0,51 mmol) em DMSO (1,27 mL) e ácido acético glacial (0,29 mL, 5,07 mmol) e a reação agitada a 60°C durante a noite.
Em seguida, a mistura de reação foi deixada resfriar para a temperatura ambiente e acidificada para pH 1 com uma solução aquosa a 2 M de HCl.
Esta mistura foi dividida entre acetato de etila e água.
A camada orgânica foi lavada duas vezes com água, a solução saturada de salmoura, secada sobre sulfato de sódio, filtrada e o solvente removido sob pressão reduzida.
Purificação por cro- matografia de coluna rápida sobre sílica-gel eluindo com 0 a 25% de acetato de etila em éter de petróleo forneceu ácido 2-(4-bromo-2-me- tóxi-fenil)acético (51 mg, 0,21 mmol, 41% de rendimento) como um óleo amarelo.
UPLC-MS (ES+, Método A): 1,53 min, m/z 245,0 [M+H]+ Etapa 4: 2-(4-bromo-2-metóxi-fenil)-N-metil-acetamida
Uma gota de DMF foi adicionada a uma solução de cloreto de oxalila (0,02 mL, 0,25 mmol) e ácido 2-(4-bromo-2-metóxi-fenil)acé- tico (51 mg, 0,21 mmol) em DCM (1,04 mL) em temperatura ambiente.
Mais tarde, deixada agitar em temperatura ambiente durante 10 minu- tos, em seguida a mistura de reação foi resfriada para 0°C, em seguida solução de metilamina a 2 M (0,26 mL, 0,52 mmol) em THF foi adicio- nada cuidadosamente.
A mistura de reação foi deixada agitar em tem- peratura ambiente durante 10 minutos, dividida entre água e DCM.
A camada aquosa foi extraída com DCM (x3). Os extratos combinados foram filtrados sobre uma frita hidrofóbica e todos os voláteis removidos sob pressão reduzida.
Purificação por cromatografia de coluna eluindo com 40 a 100% de acetato de etila em éter de petróleo forneceu 2-(4- bromo-2-metóxi-fenil)-N-metil-acetamida (9 mg, 0,04 mmol, 18% de ren- dimento) como uma goma clara.
UPLC-MS (ES+, Método A) 1,42 min, m/z 260,1 [M+H]+ Intermediário 65: 2-[2-metóxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaboro- lan-2-il)fenil]-N-metil-acetamida
Uma suspensão de 2-(4-bromo-2-metóxi-fenil)-N-metil-ace- tamida (21 mg, 0,08 mmol), bis(pinacolato)diboro (26 mg, 0,10 mmol) e acetato de potássio (20 mg, 0,21 mmol) em 1,4-dioxano (1,59 mL) foi desgaseificada sob nitrogênio durante 5 minutos, em seguida complexo de diclorometano de cloreto de [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio (II) (6 mg, 0,01 mmol) foi adicionado. A mistura foi desgaseificada du- rante mais 5 minutos e em seguida foi aquecida para 90°C durante a noite. A mistura de reação foi deixada resfriar para a temperatura ambi- ente, filtrada sobre um tampão de celita e o tampão foi lavado com DCM. O filtrado foi coletado e água foi adicionada. A camada aquosa foi ex- traída com DCM (x3). Os extratos orgânicos foram filtrados sobre uma frita hidrofóbica e o solvente removido sob pressão reduzida. Purifica- ção por cromatografia de coluna rápida sobre sílica-gel eluindo com 0 a 100% de acetato de etila em éter de petróleo forneceu 2-[2-metóxi-4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-N-metil-acetamida (16 mg, 0,05 mmol, 65% de rendimento) como uma goma clara. UPLC-MS (ES+, Método B): 1,59 min, m/z 306,3 [M+H]+ Método geral A: refluxo
[00219] Um método para preparar um composto da invenção é for- necido abaixo. Outros compostos que podem ser preparados de uma maneira similar de cloretos de ácido comercialmente disponíveis ou In- termediários 11,13,19, 20-23 usando Método geral A são fornecidos na
Tabela 9. Exemplo 1: dicloridrato de N-[5-(4-Metoxifenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]- 1H-indazol-5-amina
Uma solução de N-[5-(4-metoxifenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]-1- tetra-hidropiran-2-il-indazol-5-amina (110 mg, 0,28 mmol) em ácido hi- droclórico (1,25 M em MeOH, 0,38 mL, 0,48 mmol) foi agitada em tem- peratura ambiente sob N2 durante 48 h.
Os solventes foram removidos sob pressão reduzida fornecendo dicloridrato de N-[5-(4-metoxifenil)- 4H-1,2,4-triazol-3-il]-1H-indazol-5-amina (10 mg, 0,28 mmol, 99% de rendimento) como um sólido branco.
LC-MS (ES+, Método E): 5,84 min, m/z 307,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 9,69 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,96 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 9,0, 2,0 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 3,83 (s, 3H). Etapa 1: N-4-Metóxi-N-[(1-tetra-hidropiran-2-ilindazol-5-il)carbamo- tioil]benzamida
A uma solução agitada de tiocianato de potássio (64 mg, 0,66 mmol) em MeCN anidroso (3,0 mL) em temperatura ambiente sob N2 foi adicionado cloreto de 4-metoxibenzoíla (90 µL, 0,66 mmol) e a mistura aquecida a 85°C durante 3,5 h.
A mistura foi deixada resfriar para a temperatura ambiente e em seguida filtrada sob pressão redu- zida. 1-(Tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-amina (130 mg, 0,60 mmol) foi adicionado em uma única porção e a reação agitada em tem- peratura ambiente durante mais 2 h. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida e o produto bruto purificado por cromatografia de co- luna rápida (SiO2) eluindo com 0 a 8% de MeOH em DCM fornecendo 4-metóxi-N-[(1-tetra-hidropiran-2-ilindazol-5-il)carbamotioil]benzamida (251 mg, 0,60 mmol, 100% de rendimento) como um sólido laranja es- pumoso. LC-MS (ES+, Método C): 3,39 min, m/z 411,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 12,64 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,12 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,88 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 9,0, 2,0 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 5,73 (dd, J = 9,0, 3,0 Hz, 1H), 4,07-4,00 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,79-3,72 (m, 1H), 2,61-2,51 (m, 1H), 2,21-2,12 (m, 1H), 2,09 (dd, J = 13,3, 3,6 Hz, 1H), 1,84-1,62 (m, 3H). Etapa 2: N-[5-(4-Metoxifenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]-1-tetra-hidropi- ran-2-il-indazol-5-amina A uma solução agitada de 4-metóxi-N-[(1-tetra-hidropiran-2- ilindazol-5-il)carbamotioil]benzamida (246 mg, 0,60 mmol) em clorofór- mio (6,5 mL) em temperatura ambiente sob N2 foi adicionado hidrato de hidrazina (146 µL, 3,00 mmol) e a reação aquecida a 65°C durante 3,5 h. A mistura foi deixada resfriar para a temperatura ambiente e o preci- pitado resultante coletado por filtração sob pressão reduzida fornecendo N-[5-(4-metoxifenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]-1-tetra-hidropiran-2-il-indazol- 5-amina (11 mg, 0,28 mmol, 47% de rendimento) como um sólido es- branquiçado. LC-MS (ES+, Método C): 2,63 min, m/z 391,1 [M+H]+.
[00220] Compostos preparados de uma maneira similar àquela esta- belecida acima são fornecidos abaixo na Tabela 9.
Tabela 9 1 Exemplo Estrutura LC/MS H RMN H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 13,64 (s, 1H), 1 Método E, 5,95 12,81 (s, 1H), 9,23 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,95 (s, 2 min, m/z 307,1 1H), 7,57 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 2,6, [M+H]+ 1,5 Hz, 1H), 7,50 - 7,35 (m, 3H), 7,04 (s, 1H), 3,83 (s, 3H).
H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 9,63 (br s, 2H), 1 Método E, 6,15 8,04 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 3 min, m/z 337,1 7,50 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 9,0, 2,0 [M+H]+ Hz, 1H), 7,20 (d, J = 2,0 Hz, 2H), 6,63 (dd, J = 2,0 Hz, 1H), 3,82 (s, 6H).
H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 9,41 (s, 1H), 1 Método E, 6,10 8,10 (s, 1H), 8,04 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,99 (s, 4 min, m/z 307,1 1H), 7,55-7,49 (m, 1H), 7,47 (d, J = 9,0 Hz, 1H), [M+H]+ 7,42 (dd, J = 9,0, 2,0 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 7,5 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H).
H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,38 (s, 1H), 1 Método E, 5,86 9,15 (s, 1H), 8,15-7,97 (m, 1H), 7,92 (d, J = 8,5 5 min, m/z 321,0 Hz, 2H), 7,39 (dd, J = 9,0, 2,0 Hz, 1H), 7,34 (d, [M+H]+ J = 9,0 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 3,83 (s, 3H), 2,45 (s, 3H).
H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 13,61 (s, 1H), 1 Método E, 5,83 12,82 (s, 1H), 9,21 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,01- 6 min, m/z 392,1 7,90 (m, 2H), 7,63-7,55 (m, 2H), 7,51-7,35 (m, [M+H]+ 3H), 7,04 (s, 1H), 4,51 (s, 2H), 4,02-3,92 (m, 1H), 1,10 (d, J = 6,5 Hz, 6H).
H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 13,38 (br s, 1 Método E, 5,72 1H), 12,81 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7 min, m/z 392,1 8,01-7,93 (m, 2H), 7,91 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,42 [M+H]+ (s, 2H), 7,09 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,51 (s, 2H), 3,96 (m, 1H), 1,10 (d, J = 6,5 Hz, 6H).
H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 9,50 (s, 1H), 1 8,03 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,82 (d, J = 7,8 Hz, Método E, 5,68 1H), 7,62 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 8,3, 8 min, m/z 422,1 2,1 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,41 (dd, J [M+H]+ = 8,8, 2,2 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,52 (s, 2H), 3,97-3,85 (m, 4H), 1,10 (d, J = 6,5 Hz, 6H).
H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 9,39 (s, 1H), 1 8,05 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,91 (q, J = 4,5 Hz, Método E, 5,09 1H), 7,60 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 8,5, 9 min, m/z 394,3 + 2,0 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,41 (dd, J [M+H] = 9,0, 2,0 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,53 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 2,67 (d, J = 4,5 Hz, 3H).
H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 13,26 (s, 1H), 1 12,79 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,94 (s, Método E, 6,07 1H), 7,84-7,73 (m, 3H), 7,41 (s, 2H), 6,95 (d, J = 10 min, m/z 406,3 + 8,5 Hz, 1H), 4,53 (s, 2H), 3,94 (ddt, J = 14,5, [M+H] 13,0, 6,5 Hz, 1H), 2,30 (s, 3H), 1,10 (d, J = 6,5 Hz, 6H).
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,78 (s, 1H), 1 Método E, 6,08 9,14 (s, 1H), 8,08 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,94 (s, 11 min, m/z 351,0 1H), 7,40 (q, J = 1,9, 1,4 Hz, 2H), 7,32 (d, J = [M+H]+ 7,6 Hz, 2H), 7,12 (dt, J = 8,8, 1,1 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,84 (s, 3H) Método geral B: K2CO3, 1,4-dioxano H2O, 80°C
[00221] Um método para preparar um composto da invenção é for- necido abaixo. Outros compostos que podem ser preparados de uma maneira similar de Intermediários 1, 2, 13 e 14 usando ácidos borôni- cos comercialmente disponíveis, ésteres de boronato ou Intermediá- rios 25, 27-38, 40-42 e 45-50 usando Método geral B são fornecidos na Tabela 10. Exemplo 12: 2-[2-fluoro-4-[5-(1H-indazol-5-ilamino)-4H-1,2,4- triazol-3-il]fenóxi]-N-isopropil-acetamida Uma solução de 2-[2-fluoro-4-[5-[(1-tetra-hidropiran-2-ilin- dazol-5-il)amino]-2-(2-trimetilsililetoximetil)-1,2,4-triazol-3-il]fenóxi]-N- isopropil-acetamida (100 mg, 0,16 mmol) em solução de isopropanol -
cloreto de hidrogênio a 5 N (3,00 mL, 9,00 mmol) foi aquecida a 80°C durante 2 h.
A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambi- ente e passada através de um cartucho de permuta de íon (SCX, eluindo com NH3 a 1 M em MeOH). O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa (30 a 80% de MeCN em H2O) para fornecer 2-[2-fluoro-4-[5- (1H-indazol-5-ilamino)-4H-1,2,4-triazol-3-il]fenóxi]-N-isopropil-aceta- mida (15 mg, 0,03 mmol, 21% de rendimento) como um sólido esbran- quiçado.
LC-MS (ES+, Método E): 5,90 min, m/z 410 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 12,51 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,49-7,41 (m, 3H), 7,22 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 4,58 (s, 2H), 3,99-3,94 (m, 1H), 1,15 (d, J = 6,5 Hz, 6H). Etapa 1: N-[5-Bromo-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1,2,4-triazol-3-il]-1- tetra-hidropiran-2-il-indazol-5-amina
A uma solução agitada de 1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1H-in- dazol-5-amina (99 mg, 0,46 mmol) em THF (3 mL) a 0°C foi adicionado LiHMDS (1M in THF, 0,46 mL, 0,46 mmol) gota a gota.
A solução foi agitada a 0°C durante 30 minutos antes de uma solução de 2-[(3,5-di- bromo-1,2,4-triazol-1-il)metóxi]etil-trimetilsilano (125 mg, 0,35 mmol) em THF (1 mL) ser adicionada.
O banho de resfriamento foi removido e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1,5 h.
A reação foi interrompida bruscamente pela cuidadosa adição de solução de NH 4Cl aq. sat. (10 mL) e extraída com DCM (3 x 15 mL). Os orgânicos combi- nados foram secados (separador de fase) e concentrados.
O produto bruto purificado por cromatografia de coluna rápida (SiO2, eluindo com 30 a 80% de EtOAc em éter de petróleo) fornecendo N-[5-bromo-1-(2- trimetilsililetoximetil)-1,2,4-triazol-3-il]-1-tetra-hidropiran-2-il-indazol-5-
amina (123 mg, 0,25 mmol, 71% de rendimento) como um óleo laranja.
LC-MS (ES+, Método C): 3,83 min, m/z 495,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 7,99 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 9,0, 2,0 Hz, 1H), 6,86 (s, 1H), 5,70 (dd, J = 9,5, 3,0 Hz, 1H), 5,40 (s, 2H), 4,05-3,96 (m, 1H), 3,78-3,71 (m, 1H), 3,71- 3,65 (m, 2H), 2,60-2,50 (m, 1H), 2,20-2,05 (m, 2H), 1,79-1,65 (m, 3H), 1,02-0,94 (m, 2H), 0,02 (s, 9H). Etapa 2: 2-[2-fluoro-4-[5-[(1-tetra-hidropiran-2-ilindazol-5-il)amino]- 2-(2-trimetilsililetoximetil)-1,2,4-triazol-3-il]fenóxi]-N-isopropil-ace- tamida
Um frasco foi carregado com N-[5-bromo-1-(2-trimetilsilileto- ximetil)-1,2,4-triazol-3-il]-1-tetra-hidropiran-2-il-indazol-5-amina (74 mg, 0,15 mmol), 2-[2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fe- nóxi]-N-isopropil-acetamida (Intermediário 24) (56 mg, 0,17 mmol) e car- bonato de potássio (62 mg, 0,45 mmol). 1,4-Dioxano (1,25 mL) e água (0,25 mL) foram adicionados e a mistura desgaseificada com nitrogênio durante 10 minutos.
Complexo de diclorometano de cloreto de [1,1’- bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio (II) (6 mg, 0,01 mmol) foi adicionado em uma única porção, o frasco selado e a reação aquecida a 80°C du- rante a noite.
A mistura de reação foi diluída com EtOAc (15 mL) e água (10 mL) e as camadas separadas.
A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 10 mL) e os orgânicos combinados secados (separador de fase) e concentrados.
O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna rápida (SiO2, eluindo com 0 a 5% de MeOH em DCM) para fornecer 2-[2-fluoro-4-[5-[(1-tetra-hidropiran-2-ilindazol-5-il)amino]-2-(2-
trimetilsililetoximetil)-1,2,4-triazol-3-il]fenóxi]-N-isopropil-acetamida (101 mg, 0,14 mmol, 93% de rendimento) como um sólido oleoso marrom. LC-MS (ES+, Método C): 3,80 min, m/z 624,3 [M+H]+
[00222] Compostos preparados de uma maneira similar àquela esta- belecida acima são fornecidos abaixo na Tabela 10. Tabela 10 1 Exemplo Estrutura LC/MS H RMN H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 1 Método 13,36 (s, 1H), 12,80 (s, 1H), 9,18 (s, E, 7,28 1H), 8,10 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,91 13 min, m/z (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 7,0 383,1 Hz, 2H), 7,44-7,39 (m, 4H), 7,37- [M+H]+ 7,33 (m, 1H), 7,16 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 5,18 (s, 2H). 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6, Método @343K): δ 13,46 (s, 1H), 12,66 (s, E, 6,00 1H), 9,11-8,72 (m, 1H), 8,21 (dd, J = 14 min, m/z 9,0, 2,0 Hz, 2H), 7,96 (s, 2H), 7,68 417,1 (s, 1H), 7,46 (s, 2H), 7,26 (s, 1H), [M+H]+ 4,72 (s, 2H), 3,95 (dq, J = 13,0, 6,5 Hz, 1H), 1,13 (d, J = 6,5 Hz, 6H).
H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 1 12,81 (s, 1H), 9,31 (s, 1H), 8,55 (d, J Método = 8,0 Hz, 1H), 8,11 (t, J = 1,5 Hz, E, 4,43 1H), 7,95 (s, 1H), 7,94 (d, J = 2,5 Hz, 15 min, m/z 1H), 7,82 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 421,4 7,43 (d, J = 1,5 Hz, 2H), 7,06 (d, J = [M+H]+ 8,5 Hz, 1H), 4,61 (s, 2H), 3,93 (dp, J = 8,0, 6,5 Hz, 1H), 3,81 (s, 2H), 1,07 (d, J = 6,5 Hz, 6H). H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 1 13,33-12,62 (m, 2H), 9,16 (s, 1H), Método 8,21 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,15 (d, J = E, 4,65 7,5 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,97 (dd, J 16 min, m/z = 9,5, 2,5 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,45- 393,2 + 7,39 (m, 2H), 6,51 (d, J = 9,5 Hz, [M+H] 1H), 4,62 (s, 2H), 3,85 (dq, J = 13,5, 6,5 Hz, 1H), 1,09 (d, J = 6,5 Hz, 6H).
Método H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 1 E, 5,77, 13,45 (s, 1H), 12,80 (s, 1H), 9,14 (s, 17 m/z 1H), 8,10 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,91 365,1 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,41 (s, 2H), 7,08 [M+H]+ (s, 2H), 4,88 (s, 2H), 3,72 (s, 3H).
H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 1 8,05 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,99 (d, J = Método 8,5 Hz, 2H), 7,92-7,88 (m, 2H), 7,47 E, 5,78 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 9,0, 18 min, m/z 2,0 Hz, 1H), 7,06-7,01 (m, 2H), 4,74 406,2 (q, J = 6,5 Hz, 1H), 3,87 (dp, J = 8,0, [M+H]+ 6,5 Hz, 1H), 1,44 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,08 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,02 (d, J = 6,5 Hz, 3H).
H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 1 Método 8,09 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), E, 6,17 7,92-7,87 (m, 3H), 7,47 (d, J = 9,0 19 min, m/z Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 9,0, 2,0 Hz, 418,0 1H), 7,02-6,97 (m, 2H), 3,97 (dp, J = [M-H]- 8,0, 6,5 Hz, 1H), 1,49 (s, 6H), 1,06 (d, J = 6,5 Hz, 6H).
H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 1 13,55 (s, 1H), 12,78 (s, 1H), 9,15 (s, Método 1H), 8,12 (s, 1H), 8,05-7,84 (m, 3H), E, 5,54 7,70 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,51-7,24 20 min, m/z (m, 4H), 3,82 (dq, J = 13,5, 6,5 Hz, 390,2 + 1H), 2,85 (dt, J = 14,0, 7,5 Hz, 2H), [M+H] 2,36 (dq, J = 4,5, 2,5, 2,0 Hz, 2H), 1,01 (dd, J = 6,5, 1,5 Hz, 6H). H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 1 9,55 (s, 1H), 8,03 (d, J = 16,5 Hz, Método 2H), 7,96-7,86 (m, 3H), 7,48 (d, J = E, 2,68 9,0 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 9,0, 2,0 Hz, 21 min, m/z 1H), 7,11-7,04 (m, 2H), 4,24 (t, J = 406,2 + 6,0 Hz, 2H), 3,86 (dt, J = 7,5, 6,5 Hz, [M+H] 1H), 2,52 (t, 2H), 1,06 (d, J = 6,5 Hz, 6H). H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 1 9,51 (s, 1H), 8,04 (d, J = 2,0 Hz, 3H), Método 8,01 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,99-7,92 E, 4,42 (m, 2H), 7,48 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 22 min, m/z 7,42 (dd, J = 9,0, 2,0 Hz, 1H), 7,13- 350,0 7,07 (m, 2H), 4,15 (t, J = 6,0 Hz, 2H), [M+H]+ 2,97 (q, J = 6,5 Hz, 2H), 2,06 (p, J = 6,5 Hz, 2H). H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 1 9,40 (s, 1H), 8,05 (d, J = 2,0 Hz, 1H), Método 8,02 (s, 2H), 7,94-7,89 (m, 2H), 7,47 E, 5,59 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 9,0, 23 min, m/z 2,0 Hz, 1H), 7,13-7,06 (m, 2H), 4,06 406,1 + (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,43 (q, J = 5,5 [M+H] Hz, 2H), 2,40 (q, J = 6,5 Hz, 1H), 1,00 (d, J = 6,5 Hz, 6H).
H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 1 Método 12,79 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 8,10 (s, E, 4,23 1H), 7,93 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,92- 24 min, m/z 7,87 (m, 2H), 7,44-7,38 (m, 2H), 336,1 7,10-7,03 (m, 2H), 3,98 (t, J = 6,0 Hz, [M+H]+ 2H), 2,89 (t, J = 6,0 Hz, 2H).
H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 1 Método 9,22 (s, 1H), 8,13 (d, J = 1,5 Hz, 1H), E, 5,73 7,99-7,85 (m, 3H), 7,43-7,34 (m, 25 min, m/z 2H), 6,96-6,87 (m, 2H), 4,51 (s, 2H), 410,0 + 4,00-3,89 (m, 1H), 1,09 (d, J = 6,5 [M+H] Hz, 6H).
H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 1 Método 12,52 (s, 2H), 8,59 (s, 1H), 8,01 (s, E, 2,83 1H), 7,91 (s, 1H), 7,70 (d, J = 8,5 Hz, 26 min, m/z 1H), 7,53-7,38 (m, 3H), 6,96-6,85 406,1 (m, 2H), 4,49 (s, 2H), 4,06-3,92 (m, [M+H]+ 1H), 2,58 (s, 3H), 1,15 (d, J = 6,5 Hz, 6H).
H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 1 Método 12,79 (m, 2H), 9,05 (s, 1H), 8,15 (s, E, 2,84 1H), 8,01-7,88 (m, 3H), 7,45-7,35 27 min, m/z (m, 2H), 6,78 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 422,2 6,69 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 4,53 [M+H]+ (s, 2H), 3,96 (m, 4H), 1,11 (d, J = 6,5 Hz, 6H).
H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 1 Método 13,96 (s, 1H), 12,89 (s, 1H), 9,45 (s, B, 2,31 1H), 8,06 (m, 3H), 7,67 (s, 1H), 7,54- 28 min, m/z 7,36 (m, 2H), 7,01-6,88 (m, 1H), 6,76 393,1 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 4,53 (s, 2H), [M+H]+ 3,90-3,79 (m, 1H), 1,09 (d, J = 6,5 Hz, 6H).
H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 1 12,82 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,70 (d, J Método = 2,5, 1,0 Hz, 1H), 8,24 (dd, J = 8,5, B, 2,67 2,5 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,95 (s, 29 min, m/z 1H), 7,87 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,45- 393,1 + 7,38 (m, 2H), 7,04 (d, J = 8,5, 1,0 Hz, [M+H] 1H), 4,72 (s, 2H), 3,95-3,85 (m, 1H), 1,07 (d, J = 6,5 Hz, 6H).
H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,25 1 Método (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 9,0 E, 6,18 Hz, 2H), 7,69 (dd, J = 9,0, 1,0 Hz, 30 min, m/z 1H), 7,59 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,18 (d, 426,0 J = 9,0 Hz, 2H), 4,60 (s, 2H), 4,11 (p, [M+H]+ J = 6,5 Hz, 1H), 1,20 (d, J = 6,5 Hz, 6H).
Método H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 1 E, 4,92 12,82 (s, 1H), 9,43 (s, 1H), 8,13 (s, 31 min, m/z 1H), 7,94 (s, 1H), 7,88 (d, J = 8,5 Hz, 351,0 2H), 7,41 (s, 2H), 6,96 (d, J = 8,5 Hz, [M+H]+ 2H), 4,37 (s, 2H).
H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 1 13,27 (s, 1H), 12,80 (s, 1H), 9,21 (s, Método 1H), 8,10 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,94 (s, C, 1H), 7,93-7,88 (m, 2H), 7,82 (t, J = 1,98min, 32 5,5 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 1,5 Hz, 2H), m/z 7,06 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,05 (t, J = 420,1 6,5 Hz, 2H), 3,20 (q, J = 6,5 Hz, 2H), [M+H]+ 2,36-2,31 (m, 1H), 1,87 (p, J = 6,5 Hz, 2H), 1,00 (d, J = 6,5 Hz, 6H). Método 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ B, 2,41, 12,88 (s, 1H), 9,41 (s, 1H), 8,11 - m/z 7,94 (m, 2H), 7,83 (d, J = 7,6 Hz, 407,2 1H), 7,67 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,52 - [M+H]+ 7,36 (m, 2H), 6,94 (d, J = 1,8 Hz, 33 1H), 6,73 (dd, J = 7,0, 1,9 Hz, 1H), 4,09 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,88 - 3,73 (m, J = 6,8 Hz, 1H), 2,60-2,40 (m, 2H, sob DMSO peak), 0,99 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1 permutável NH nao visto.
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,51 1 Método (s, 1H), 8,05 (d, J = 1,9 Hz, 1H), E, 6,23 8,03-7,96 (m, 3H), 7,52-7,47 (m, 34 min, m/z 3H), 7,42 (dd, J = 8,9, 2,0 Hz, 1H), 355,4 7,21 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,06 (s, 2H), [M+H]+ 3,67-3,57 (m, 1H), 1,06 (d, J = 6,6 Hz, 6H). 2 permutável NH’s nao visto. H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1 Método 12,53 (s, 2H), 8,65 (s, 1H), 8,19 (s, E, 4,87 1H), 7,97-7,88 (m, 3H), 7,44 (d, J = 35 min, m/z 1,5 Hz, 3H), 6,48 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 407,0 4,18 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,90-3,80 (m, [M+H]+ 1H), 2,55 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 1,02 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1 13,14 (s, 1H), 12,85 (s, 1H), 9,30 (s, Método 1H), 8,06 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,98 (s, E, 6,31 1H), 7,92 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,69- 36 min, m/z 7,60 (m, 2H), 7,46 (d, J = 9,0 Hz, 428,0 1H), 7,41 (dd, J = 9,0, 2,0 Hz, 1H), [M+H]+ 4,59 (s, 2H), 3,99-3,87 (m, 1H), 1,09 (d, J = 6,5 Hz, 6H).
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1 12,15 (s, 1H), 9,70 (s, 1H), 8,04 (d, J Método = 0,9 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 1,9 Hz, E, 5,17 1H), 7,97-7,92 (m, 2H), 7,51 (d, J = 37 min, m/z 8,9 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 8,9, 2,0 Hz, 427,9 + 1H), 7,12-7,06 (m, 2H), 4,82 (s, 2H), [M+H] 3,29 (s, 3H). 2 permutável NH’s nao visto: H RMN (400 MHz DMSO-d6): δ 1 13,22 (s, 1H), 12,83 (s, 1H), 9,20 (s, Método 1H), 8,07 (s, 1H), 8,01 (d, J = 2,0 Hz, E, 6,35 1H), 7,96 (s, 1H), 7,88 (dd, J = 8,5, 38 min, m/z 2,0 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 426,0 7,46 - 7,38 (m, 2H), 7,15 (d, J = 8,5 [M+H]+ Hz, 1H), 4,64 (s, 2H), 3,93 (m, 1H), 1,11 (d, J = 6,5 Hz, 6H). H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,37 1 - 8,32 (m, 1H), 8,03 (d, J = 1,9 Hz, Método 1H), 7,82 - 7,77 (m, 2H), 7,74 (d, J = E, 4,99 8,9 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 9,0, 2,0 Hz, 39 min, m/z 1H), 7,00 - 6,94 (m, 2H), 4 prótons 293,0 permutáveis (3 x NH e 1 x OH) não [M+H]+ observados devido a este ser um sal de cloridrato H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 1 9,37 (s, 1H), 8,07 - 8,04 (m, 1H), Método 7,99 (s, 1H), 7,61 (d, J = 2,0 Hz, 1H), E, 5,46 7,55 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,46 40 min, m/z (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 8,9, 419,0 + 2,0 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,4 Hz, 1H), [M+H] 5,40 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 2,54 (s, 3H). 3 NH não visíveis. Sal TFA H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 1 13,49 (s, 1H), 12,81 (s, 1H), 9,28 (s, Método 1H), 8,10 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,98 - E, 5,44 7,89 (m, 3H), 7,42 (d, J = 1,9 Hz, 41 min, m/z 2H), 7,37 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 6,25 (t, 391,1 J = 5,9 Hz, 1H), 5,82 (d, J = 7,8 Hz, + [M+H] 1H), 4,25 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 3,70 (m, 1H), 1,05 (d, J = 6,5 Hz, 6H) H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1 13,40 (s, 1H), 12,77 (s, 1H), 9,11 (s, Método 1H), 8,10 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,83- B, 3,18 7,69 (m, 3H), 7,41 (s, 2H), 6,97 (s, 42 min, m/z 1H), 4,54 (s, 2H), 4,00-3,88 (m, 1H), 420,3 2,75-2,69 (m, 2H), 1,23 (d, J = 7,2 [M+H]+ Hz, 3H), 1,10 (d, J = 6,5 Hz, 6H).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,35 (s, 1H), 12,73 (s, 1H), 8,72 (s, Método 1H), 8,70 (t, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,91 B, 3,32 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,0 460 min, m/z Hz, 1H), 7,68 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 466,1 7,64 (dd, J = 8,1, 1,4 Hz, 1H), 7,56 [M+H]+ (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,13 (m, 2H), 3,98 (s, 3H) 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,29 (s, 1H), 12,30 (bs, 1H), 8,78 Método (bs, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), B, 3,05 461 7,79 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,57 – 7,51 min, m/z (m, 2H), 7,49 (dd, J = 8,3, 1,9 Hz, 456,2 1H), 7,02 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,50 (s, [M+H]+ 2H), 3,98 – 3,89 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 1,10 (d, J = 6,6 Hz, 6H) 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ Método 13,01 (s, 1H), 12,36 (s, 1H), 8,70 (s, B, 3,08 2H), 8,13 (s, 1H), 7,82 (d, J = 8,0 Hz, 462 min, m/z 1H), 7,64 (s, 1H), 7,60 (dd, J = 8,0, 446,4 1,4 Hz, 1H), 7,37 (s, 2H), 4,13 (m, [M+H]+ 2H), 3,96 (s, 3H), 2,46 (s, 3H). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,97 (s, 1H), 12,12 (s, 1H), 8,58 (s, Método 1H), 8,10 (s, 1H), 7,77 (d, J = 7,8 Hz, B, 2,75 1H), 7,52 (s, 1H), 7,44 (dd, J = 8,4, 463 min, m/z 1,9 Hz, 1H), 7,35 (s, 2H), 6,99 (s, 436,3 1H), 4,48 (s, 2H), 3,92 (m, 1H), 3,85 [M+H]+ (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 1,10 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
Método geral C: K2CO3, 1,4-dioxano H2O, 80°C
[00223] Um método para preparar um composto da invenção é for- necido abaixo. Outros compostos que podem ser preparados de uma maneira similar de Intermediários 3-9, 12-14, 17 e 18 usando ácidos borônicos comercialmente disponíveis, ésteres de boronato ou Interme- diários 43, 44, 51-65 usando Método geral C são fornecidos na Tabela
11. Exemplo 43: 4-[5-[(4-cloro-1H-indazol-5-il)amino]-1-metil-1,2,4- triazol-3-il]-N-etil-2-fluoro-benzamida
4-[5-[(4-Cloro-1-tetra-hidropiran-2-il-indazol-5-il)amino]-1- metil-1,2,4-triazol-3-il]-N-etil-2-fluoro-benzamida (100 mg, 0,20 mmol) foi dissolvido/suspenso em metanol (3 mL) e HCl (4,0 M em dioxano) (6,01 mL, 24,02 mmol) foi adicionado.
A reação foi agitada a 25°C du- rante 18 h, formando um precipitado branco.
A reação foi concentrada sob vácuo e dissolvida em água e a solução foi purificada diretamente por cromatografia de permuta de íon (SCX, eluindo com NH 3 a 1 M em MeOH). O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo gomoso foi dis- solvido em DCM e um sólido branco imediatamente precipitado.
O sólido foi triturado com dietil éter e filtrado.
O sólido foi em seguida secado sob vácuo durante 3 dias para fornecer 4-[5-[(4-cloro-1H-indazol-5-il)amino]- 1-metil-1,2,4-triazol-3-il]-N-etil-2-fluoro-benzamida (50 mg, 0,12 mmol, 60% de rendimento) como um sólido branco.
UPLC-MS (ES+, Método B): 3,19 min, m/z 414,3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,42 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,32 (dt, J = 6,1, 3,0 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,74- 7,53 (m, 5H), 3,82 (s, 3H), 3,27 (qd, J = 7,2, 5,5 Hz, 2H), 1,11 (t, J = 7,2 Hz, 3H). Etapa 1: N-(5-bromo-2-metil-1,2,4-triazol-3-il)-4-cloro-1-tetra-hidro- piran-2-il-indazol-5-amina
A uma solução agitada de 4-cloro-1-tetra-hidropiran-2-il-in- dazol-5-amina (14,47 g, 57,50 mmol) e 3,5-dibromo-1-metil-1H-1,2,4- triazol (13,85 g, 57,50 mmol) em THF seco (150 mL) a -20°C sob N2 foi adicionada solução de bis(trimetilsilil)amida de sódio (1,0 M em THF) (57,50 mL, 57,50 mmol) e a mistura foi agitada a 0°C durante 20 min.
Outra solução de bis(trimetilsilil)amida de sódio (1,0 M em THF, 28,75 mL) foi adicionada e a reação foi agitada durante 20 min.
A mistura foi interrompida bruscamente com NH4Cl aq. sat. (150 mL) e extraída com EtOAc (250 mL). As camadas foram separadas, e a camada aquosa extraída com mais EtOAc (2 x 100 mL). Os orgânicos combinados foram secados sobre MgSO4 e concentrados sob vácuo.
O resíduo sólido foi triturado com dietil éter e filtrado, lavado com mais dietil éter para forne- cer N-(5-bromo-2-metil-1,2,4-triazol-3-il)-4-cloro-1-tetra-hidropiran-2-il- indazol-5-amina (19,75 g, 47,97 mmol, 83% de rendimento) como um sólido branco.
UPLC-MS (ES+, Método A): 2,79 min, m/z 413,0 [M+H]+. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,86 (s, 1H), 8,15 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 8,9, 0,9 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 5,88 (dd, J = 9,5, 2,4 Hz, 1H), 3,94-3,86 (m, 1H), 3,79-3,73 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 2,46- 2,33 (m, 1H), 2,11-1,95 (m, 2H), 1,83-1,54 (m, 3H). Etapa 2: 4-[5-[(4-cloro-1-tetra-hidropiran-2-il-indazol-5-il)amino]-1- metil-1,2,4-triazol-3-il]-N-etil-2-fluoro-benzamida
N-Etil-2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)benzamida (83 mg, 0,28 mmol), N-(5-bromo-2-metil-1,2,4-triazol-3-il)- 4-cloro-1-tetra-hidropiran-2-il-indazol-5-amina (117 mg, 0,28 mmol) e carbonato de potássio (82 mg, 0,60 mmol) foram dissolvido/suspensos em 1,4-dioxano (2 mL) e água (0,5 mL). A mistura de reação foi total- mente desgaseificada com borbulhamento de nitrogênio.
Complexo de diclorometano de cloreto de [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio (II)
(23 mg, 0,03 mmol) foi em seguida adicionado seguido por outra desga- seificação e em seguida a reação foi aquecida para 90°C durante 4 h.
A reação foi reduzida sob vácuo sobre sílica e purificada sobre uma coluna de sílica de 4 g eluindo com 25 a 100% de EtOAc em éter de petróleo para fornecer 4-[5-[(4-cloro-1-tetra-hidropiran-2-il-indazol-5-il)amino]-1- metil-1,2,4-triazol-3-il]-N-etil-2-fluoro-benzamida (100 mg, 0,19 mmol, 67% de rendimento) como um óleo amarelo pálido.
UPLC-MS (ES+, Mé- todo A): 1,73 min, m/z 498,5 [M+H]+ 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,20 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,12 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 8,2, 1,5 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 13,2, 1,5 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 9,1, 0,9 Hz, 1H), 6,77 (dt, J = 12,1, 5,4 Hz, 1H), 6,59 (s, 1H), 5,70 (dd, J = 9,2, 2,7 Hz, 1H), 4,02 (dq, J = 10,4, 2,5, 2,1 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,75 (ddd, J = 13,1, 8,5, 3,1 Hz, 1H), 3,52 (tt, J = 7,4, 5,8 Hz, 2H), 2,60-2,46 (m, 1H), 2,23-2,05 (m, 3H), 1,84-1,64 (m, 2H), 1,32-1,17 (m, 3H). Com- postos preparados de uma maneira similar àquela estabelecida acima são fornecidos abaixo na Tabela 11. Tabela 11 1 Exemplo Estrutura LC/MS H RMN H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,90 1
(s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,18 (dd, J = 2,0, Método B, 1,0 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 5,96 min, 7,90 (d, J = 9,0 Hz, 3H), 7,56 (dd, J = 44 m/z 406,0 9,0, 2,0 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 9,0 Hz, [M+H]+ 1H), 7,02 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 4,48 (s, 2H), 3,96 (dp, J = 8,0, 6,5 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 1,10 (d, J = 6,5 Hz, 6H) H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,91 1
(s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,46 (d, J = 7,5 Método E, Hz, 1H), 8,17 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,01 4,82 min, (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,57-7,48 (m, 4H), 45 m/z 449,1 6,98 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,59-4,5 (m, [M+H]+ 1H), 4,46 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,53 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,43 (t, J = 7,5 Hz, 2H). H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,06 1
(s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,77 (d, J = 7,8 Método B, Hz, 1H), 7,54-7,49 (m, 3H), 7,32 (d, J 3,26 min, = 1,8 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 8,9, 2,2 Hz, 46 m/z 450,4 1H), 6,99 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,48 (s, [M+H]+ 2H), 3,97-3,88 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,39 (s, 3H), 3,28 (s, 3H), 1,09 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,92 1 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,02 Método B, (s, 1H), 7,92 (s, 2H), 7,87 (s, 1H), 7,57 2,83 min, 47 (dd, J = 8,8, 1,8 Hz, 1H), 7,50 (d, J = m/z 374,4 + 8,8, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,58 (t, J = 6,8 [M+H] Hz, 2H), 3,06 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,04 (s, 3H).
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,38 1 (br s, 1H), 8,47 (m, 2H), 8,08 (s, 1H), Método E, 7,57-7,50 (m, 2H), 7,41 (d, J = 2,0 Hz, 5,07 min, 1H), 7,35 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 6,91 48 m/z 483,0 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,54 (m, 1H), 4,47 [M+H]+ (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,56 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,47 (t, J = 7,5 Hz, 2H). Um NH não observado H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,39 1 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,08 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,57- 7,50 (m, 2H), 7,41 (d, J = 2,0 Hz, 1H), Método E, 7,35 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 6,91 (d, 4,88 min, J = 8,5 Hz, 1H), 4,45 (s, 2H), 4,13 (ddq, 49 m/z 497,0 J = 12,0, 7,5, 4,5 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), [M+H]+ 3,76 (s, 3H), 2,87 (dd, J = 11,0, 6,5 Hz, 1H), 2,81 (m, 1H), 2,69 (m, 1H), 1,90 (dtd, J = 13,0, 8,1, 6,2 Hz, 1H), 1,48 (m, 1H). Um CH oculto sob o pico do DMSO e um NH não observado H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,38 1 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,65- Método E, 7,48 (m, 2H), 7,40 (m, 3H), 6,96 (d, J = 6,07 min, 50 7,0 Hz, 1H), 4,87 (s, 1H), 4,45 (s, 2H), m/z 526,0 3,82 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,53-3,42 [M+H]+ (m, 2H), 1,84 (s, 2H), 1,71-1,50 (m, 6H).
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,36 1 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,16 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 8,10-8,05 (m, 1H), 7,57 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 11,5 Hz, Método E, 1H), 7,41 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,35 (dd, 5,86 min, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,5 51 m/z 498,0 Hz, 1H), 4,48 (s, 2H), 4,29 (dtd, J = [M+H]+ 11,0, 7,5, 4,0 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,76 (s, 3H),3,73 (m, 2H), 3,67 (td, J = 8,0, 5,5 Hz, 1H), 3,47 (dd, J = 9,0, 4,0 Hz, 1H), 2,09 (dq, J = 12,5, 7,5 Hz, 1H), 1,81-1,69 (m, 1H). H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,37 1 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,09 Método E, (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,0 Hz, 3,12 min, 1H), 7,54 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,45-7,39 52 m/z 525,4 (m, 2H), 6,93 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,50 [M+H]+ (s, 2H), 3,92 (dq, J = 13,5, 6,7 Hz, 1H), 3,75 (m, 7H), 3,02 (t, J = 4,5 Hz, 4H), 1,08 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,37 1 Método E, (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,17 (t, J = 5,8 Hz, 2,87 min, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,61-7,51 (m, 2H), 53 m/z 426,3 7,43-7,37 (m, 2H), 7,16 (d, J = 8,2 Hz, [M+H]+ 1H), 4,21 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 1,88 (s, 3H)
H RMN (400 MHz, CDCl3+TMS): δ 1 10,32 (br.s 1H), 8,22 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,92-7,86 (m, 2H), Método B, 7,47 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 3,28 min, 54 8,0 Hz, 1H), 6,49 (s, 1H), 4,56 (s, 2H), m/z 465,4 + 4,24 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 4,09-4,00 (m, [M+H] 1H), 3,84 (s, 3H), 3,62 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,93 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 1,19 (d, J = 6,6 Hz, 6H). H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,39 1 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,18 (t, J = 5,7 Hz, Método B, 1H), 8,11-8,09 (m, 1H), 7,76 (d, J = 8,0 3,15 min, 55 Hz, 1H), 7,61-7,53 (m, 2H), 7,52-7,45 m/z 465,4 + (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), [M+H] 3,34-3,23 (m, 2H), 1,11 (t, J = 7,2 Hz, 3H) H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,40 1 Método B, (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,02- 3,52 min, 56 7,92 (m, 4H), 7,60 (d, J = 8,8 Hz, 1H), m/z 383,3 + 7,56 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), [M+H] 3,83 (s, 3H) 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 13,37 Método B, (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,11-8,06 (m, 1H), 2,85 min, 7,75-7,64 (m, 1H), 7,61-7,51 (m, 2H), 57 m/z 426,4 7,40-7,35 (m, 2H), 7,16 (d, J = 8,2 Hz, [M+H]+ 1H), 3,79 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,38 (s, 2H), 2,57 (d, J = 4,6 Hz, 3H) H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,35 1 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,82 Método B, (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,61-7,51 (m, 2H), 3,13 min, 7,20 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 7,13 (d, 58 m/z 481,4 J = 2,1 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 8,2 Hz, [M+H]+ 1H), 4,22-4,18 (m, 2H), 3,90-3,81 (m, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,47-3,42 (m, 2H), 1,04 (d, J = 7,0 Hz, 6H). H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,35 1 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,72 Método B, (d, J 7,2 Hz, 1H), 7,59-7,49 (m, 2H), 3,32 min, 7,43-7,36 (m, 2H), 6,35 (d, J 8,6 Hz, 59 m/z 479,4 1H), 3,91-3,81 (m, 1H), 3,78 (s, 2H), [M+H]+ 3,72 (s, 3H), 3,37-3,34 (m, 2H), 2,72- 2,67 (m, 2H), 1,91-1,85 (m, 2H), 1,04 (d, 7,0 Hz, 6H).
H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,36 1 Método B, (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,09- 3,22 min, 60 8,05 (m, 1H), 7,71-7,69 (m, 1H), 7,53- m/z 405,3 + 7,50 (m, 2H), 7,38-7,21 (m, 5H), 5,31 [M+H] (s, 2H), 3,72 (s, 3H) H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,38 1 Método B, (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,92- 2,92 min, 61 7,86 (m, 2H), 7,61 (d, J = 8,9 Hz, 1H), m/z 438,3 + 7,58-7,52 (m, 1H), 7,46-7,40 (m, 2H), [M+H] 3,81 (s, 3H), 3,76-3,21 (m, 8H) H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,39 1 Método B, (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,46 (q, J = 4,3 2,79 min, Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,92-7,87 (m, 62 m/z 382,3 2H), 7,87-7,82 (m, 2H), 7,60 (d, J = 8,8 [M+H]+ Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,78 (d, J = 4,5 Hz, 3H)
H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,38 1 Método B, (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,85- 3,31 min, 7,78 (m, 2H), 7,60 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 63 m/z 369,3 7,55 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,35-7,29 (m, [M+H]+ 2H), 4,42 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,29 (s, 3H) H RMN (400 MHz DMSO-d6): δ 13,38 1 Método B, (s 1H), 8,46 (s 1H), 8,09(s, 1H), 7,92- 2,47 min, 64 7,85 (m, 1H), 7,59- 7,51 (m, 2H), 6,94 m/z 499,5, (d, J 8,4 Hz, 1H), 4,49 (s, 2H), 3,82 (s, 501,5 3H), 3,77 (s, 3H), 3,39- 3,22 (m, 3H), [M+H]+ 2,55- 2,42 (m, 2H), 2,28 (br s, 6H) Método B, H RMN (400 MHz DMSO-d6): δ 13,41 1 2,78 min, (s 1H), 8,81 (s 1H), 8,10 (s, 1H), 7,54 65 m/z 327,1, (d, J 8,8 Hz 1H) 7,43 (d, J 8,8, 1H), 329,1, 331,1 3,71 (s, 3H) [M+H]+ Método B, H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,39 1 1,47 min, (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,78 66 m/z 395,3, (d, J 8,2 Hz, 1H), 7,62-7,48 (m, 3H), 397,3 7,38 (d, J 1,2 Hz, 1H), 4,54 (t, J 6,3 Hz, [M+H]+ 2H), 3,81 (s, 3H), 2,79 (t, J 6,3 Hz, 2H).
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,36 1 Método B, (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,63- 3,29 min, 7,50 (m, 3H), 7,39-7,32 (m, 2H), 6,90 67 m/z 493,4 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,97-3,87 (m, 1H), [M+H]+ 3,80-3,74 (m, 6H), 3,53 (s, 2H), 2,75 (s, 3H), 1,08 (d, J = 6,6 Hz, 6H) 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,38 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,08 (s, Método B, 1H), 7,76 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,59-7,50 3,22 min, (m, 2H), 7,41 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,34 68 m/z 470,4 (dd, J = 8,4, 1,9 Hz, 1H), 6,92 (d, J = [M+H]+ 8,4 Hz, 1H), 4,43 (s, 2H), 3,89 (dq, J = 13,5, 6,5 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 1,07 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,37 1 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,60- Método B, 7,51 (m, 2H), 7,38 (dd, J = 2,6, 1,4 Hz, 3,20 min, 69 1H), 7,30 (dt, J = 7,6, 1,2 Hz, 1H), 7,24 m/z 410,4 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,95 (ddd, J = 8,2, [M+H]+ 2,6, 1,1 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,75- 3,70 (m, 4H), 3,12-3,07 (m, 4H).
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,38 1 Método B, (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,34 (d, J = 2,2 2,24 min, Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,82 (dd, J = 8,7, 70 m/z 341,3 2,3 Hz, 1H), 7,55 (q, J = 8,9 Hz, 2H), [M+H]+ 6,52 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,45 (s, 2H), 3,74 (s, 3H).
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,37 1 Método B, (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,14-8,07 (m, 2H), 2,88 min, 7,98 (s, 1H), 7,62-7,50 (m, 2H), 7,40- 71 m/z 427,3 7,30 (m, 2H), 6,77 (dd, J = 9,3, 4,6 Hz, [M+H]+ 1H), 3,86 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 2,63 (d, J = 4,6 Hz, 3H)
H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,37 1 Método B, (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,61 3,29 min, (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,56-7,51 (m, 1H), 72 m/z 383,3 7,31 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,27 (d, [M+H]+ J = 1,9 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,25 (s, 4H), 3,81 (s, 3H) H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,38 1 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,35 (t, J = 5,9 Hz, Método B, 1H), 8,09 (dd, J = 1,6, 1,0 Hz, 1H), 2,77 min, 73 7,81-7,76 (m, 2H), 7,60 (d, J = 8,8 Hz, m/z 396,3 + 1H), 7,54 (dd, J = 8,8, 0,8 Hz, 1H), 7,26 [M+H] (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,25 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 3,78 (s, 3H), 1,87 (s, 3H) H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,40 1 Método B, (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,18 (dd, J = 5,3, 3,13 min, 0,7 Hz, 1H), 8,12-8,08 (m, 1H), 7,60 (d, 74 m/z 356,3 J = 8,8 Hz, 1H), 7,58-7,53 (m, 1H), [M+H]+ 7,36 (dd, J = 5,3, 1,3 Hz, 1H), 7,11- 7,09 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,82 (s, 3H) H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,38 1 Método B, (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,11-8,08 (m, 1H), 3,01 min, 7,86-7,82 (m, 1H), 7,78-7,72 (m, 1H), 75 m/z 432,3 7,62-7,52 (m, 3H), 7,40-7,34 (m, 1H), [M+H]+ 7,34-7,29 (m, 1H), 4,17 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,85 (s, 3H) H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,41 1 Método B, (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 9,13 (s, 2H), 8,72 2,65 min, 76 (s, 1H), 8,10 (dd, J = 1,6, 1,0 Hz, 1H), m/z 327,3 7,61 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = [M+H]+ 8,9, 0,8 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H) Método B, H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,38 1 3,12 min, (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,60- 77 m/z 385,3 7,49 (m, 2H), 7,38 (d, J = 7,8 Hz, 2H), [M+H]+ 6,95 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,76 (s, 9H).
H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,40 1 Método B, (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,10 (dd, J = 1,5, 3,39 min, 0,7 Hz, 1H), 8,10-8,05 (m, 2H), 7,78- 78 m/z 474,4 7,72 (m, 2H), 7,58 (d, J = 8,8 Hz, 1H), [M+H]+ 7,57-7,53 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,66- 3,58 (m, 4H), 2,90-2,82 (m, 4H) H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,37 1 Método B, (s, 1H), 8,57 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,46 2,57 min, (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,91 (dd, J = 8,9, 79 m/z 411,3 2,4 Hz, 1H), 7,63-7,48 (m, 2H), 6,84 (d, [M+H]+ J = 8,9 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,68 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 3,47 (t, J = 4,8 Hz, 4H). H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,39 1 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,11-8,08 (m, 1H), Método B, 7,84-7,80 (m, 1H), 7,74-7,68 (m, 1H), 2,86 min, 80 7,60 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,57-7,53 (m, m/z 355,4 1H), 7,36-7,30 (m, 1H), 7,30-7,24 (m, [M+H]+ 1H), 5,22 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 4,50 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,79 (s, 3H) H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,37 1 Método B, (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,51 2,04 min, 81 (s, 2H), 6,41 (s, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,50 m/z 330,3 + (s, 2H), 2,81 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,09 [M+H] (s, 2H), 1,23 (s, 1H).
H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,40 1 Método B, (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,91- 2,95 min, 7,84 (m, 2H), 7,61 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 82 m/z 369,4 7,58-7,53 (m, 1H), 7,45-7,38 (m, 2H), [M+H]+ 3,81 (s, 3H), 2,98 (br s, 3H), 2,92 (br s, 3H) H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,38 1 Método B, (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,09 3,18 min, (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,61- 83 m/z 426,4 7,52 (m, 2H), 7,45-7,36 (m, 2H), 3,86 [M+H]+ (s, 3H), 3,78 (s, 2H), 2,45-2,35 (m, 3H), 1,06 (t, J = 7,5 Hz, 3H) H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,64- 1 13,10 (br s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,09- Método B, 8,04 (m, 1H), 7,55-7,48 (m, 2H), 6,34- 2,15 min, 84 6,27 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,18 (s, 1H), m/z 344,3 + 3,02-2,92 (m, 1H), 2,04-1,82 (m, 3H), [M+H] 1,72-1,59 (m, 1H), 1,49-1,37 (m, 1H), 2 permutável NH’s nao visto. H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,38 1 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,65- Método B, 7,52 (m, 2H), 7,47-7,40 (m, 1H), 7,40- 3,35 min, 85 7,34 (m, 1H), 7,29 (t, J = 7,9 Hz, 1H), m/z 399,4 + 6,98-6,89 (m, 1H), 4,16-4,03 (m, 2H), [M+H] 3,79 (s, 3H), 3,70-3,63 (m, 2H), 3,30 (s, 3H) H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,39 1 Método B, (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,82- 3,69 min, 86 7,73 (m, 2H), 7,64-7,53 (m, 2H), 7,17 m/z 389,3 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,78 [M+H]+ (s, 3H).
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,36 1 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,80 Método B, (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,61-7,50 (m, 2H), 3,09 min, 87 7,33-7,25 (m, 2H), 6,34 (d, J = 8,2 Hz, m/z 469,5 + 1H), 5,41-5,31 (m, 1H), 3,94-3,85 (m, [M+H] 1H), 3,83 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,64 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 1,05 (d, J = 6,6 Hz, 6H) H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,39 1 Método B, (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,79 2,80 min, (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,64-7,52 (m, 2H), 88 m/z 355,3 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,21 (t, J = 5,7 [M+H]+ Hz, 1H), 4,50 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,79 (s, 3H) H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,46 1 (s, 1H), 10,91 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), Método B, 8,14 (dd, J = 1,4, 1,0 Hz, 1H), 7,78 (dd, 2,80 min, 89 J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 8,8, m/z 341,3 + 0,8 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,8 Hz, 1H), [M+H] 7,26-7,18 (m, 1H), 6,90-6,80 (m, 2H), 3,84 (s, 3H) H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,42 1 (s, 1H), 9,20 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 9,05 Método B, (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,56 3,34 min, 90 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 8,11 (dd, J = 1,5, m/z 398,3 + 0,6 Hz, 1H), 7,62-7,54 (m, 2H), 4,37 (q, [M+H] J = 7,1 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 1,33 (t, J = 7,1 Hz, 3H) H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,36 1 Método B, (s, 1H), 9,59 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,07 2,79 min, (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,68-7,61 (m, 2H), 91 m/z 341,3 7,59 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,53 (d, J = [M+H]+ 8,9 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 3,74 (s, 3H).
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,37 1 Método B, (s, 1H), 12,91 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 3,16 min, 92 8,10 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), m/z 379,3 + 7,90 (s, 1H), 7,64-7,51 (m, 3H), 3,82 [M+H] (s, 3H), 2,61 (s, 3H).
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,39 1 Método B, (s, 1H), 9,00 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,62 2,36 min, (s, 1H), 8,54 (dd, J = 4,8, 1,7 Hz, 1H), 93 m/z 326,2 8,15-8,08 (m, 2H), 7,63-7,52 (m, 2H), [M+H]+ 7,41 (dd, J = 8,0, 4,8 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H).
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,41 1 Método B, (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,53-8,45 (m, 1H), 2,41 min, 8,10 (s, 1H), 7,87 (q, J = 8,6 Hz, 4H), 94 m/z 439,4 7,60-7,52 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,41 [M+H]+ (q, J = 6,3 Hz, 2H), 2,36-2,29 (m, 6H), 2 permutável NH’s nao visto.
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,38 1 Método B, (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,64- 3,41 min, 7,52 (m, 2H), 7,46-7,41 (m, 1H), 7,39- 95 m/z 355,3 7,35 (m, 1H), 7,30 (t, J = 7,9 Hz, 1H), [M+H]+ 6,92 (ddd, J = 8,2, 2,7, 0,9 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,77 (s, 3H) H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,39 1 Método B, (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,69 3,41 min, 96 (s, 1H), 7,58-7,49 (m, 2H), 6,71 (d, J = m/z 315,3 3,4 Hz, 1H), 6,56-6,51 (m, 1H), 3,77 (s, [M+H]+ 3H) H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,40 1 Método B, (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,86 3,05 min, (d, J 7,9 Hz, 1H), 7,78 (d, J 7,8 Hz, 1H), 97 m/z 408,3 7,72 (s, 1H), 7,61-7,53 (m, 2H), 3,81 [M+H]+ (s, 3H), 3,52 (t, J 6,8 Hz, 2H), 3,01 (s, 3H), 2,99 (t, J 6,8 Hz, 2H).
H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 10,82 (s, 1 1H), 8,06 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,02 (d, Método B, J = 9,0 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 9,0, 1,0 2,71 min, 98 Hz, 1H), 6,70 (tt, J = 3,0, 1,6 Hz, 1H), m/z 331,3 + 6,48 (s, 1H), 4,34 (q, J = 2,8 Hz, 2H), [M+H] 3,91 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,77 (s, 3H), 2,60 (ddd, J = 4,4, 2,5, 1,2 Hz, 2H).
H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,07 (s, 1 Método B, 2H), 8,01 (d, J = 24,8 Hz, 2H), 7,72 (s, 3,32 min, 99 1H), 7,54 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 7,42 (d, m/z 355,3 + J = 9,0 Hz, 1H), 6,99-6,91 (m, 2H), [M+H] 3,85 (s, 3H), 3,80 (s, 3H).
H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,38 1 Método B, (s, 1H), 9,41 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,11- 3,32 min, 8,08 (m, 1H), 7,59 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 100 m/z 341,3 7,57-7,52 (m, 1H), 7,30-7,25 (m, 2H), [M+H]+ 7,17 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,59 (ddd, J = 8,0, 2,5, 1,1 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H) H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,36 1 (s, 1H), 9,19 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,08 Método B, (dd, J = 1,7, 0,9 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 2,86 min, 101 8,9 Hz, 1H), 7,55-7,51 (m, 1H), 7,35 (d, m/z 371,3 + J = 1,9 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 8,2, 1,9 [M+H] Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,75 (s, 3H)
H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,37 1 Método A, (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,73- 1,41 min, 7,66 (m, 2H), 7,60 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 102 m/z 410,3 7,57-7,51 (m, 1H), 6,98-6,89 (m, 2H), [M+H]+ 3,75 (s, 3H), 3,75-3,70 (m, 4H), 3,17- 3,10 (m, 4H) H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,38 1 (s, 1H), 8,57 (dd, J = 2,3, 0,6 Hz, 1H), Método B, 8,53 (s, 1H), 8,09 (dd, J = 1,5, 1,0 Hz, 3,68 min, 1H), 8,02 (dd, J = 8,5, 2,4 Hz, 1H), 7,61 103 m/z 384,4 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 8,8, [M+H]+ 0,8 Hz, 1H), 6,78-6,73 (m, 1H), 5,31- 5,21 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 1,29 (d, J = 6,2 Hz, 6H) H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,37 1 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,09 (dd, J = 1,5, Método B, 1,0 Hz, 1H), 7,72 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 3,33 min, 104 7,59 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = m/z 373,3 + 8,8, 0,8 Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 12,8, 2,4 [M+H] Hz, 1H), 6,80 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,78 (s, 3H) H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,38 1 Método B, (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,82- 2,41 min, 7,76 (m, 2H), 7,59 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 105 m/z 424,4 7,57-7,52 (m, 1H), 7,32 (d, J = 8,3 Hz, [M+H]+ 2H), 3,79 (s, 3H), 3,60-3,53 (m, 4H), 3,46 (s, 2H), 2,38-2,30 (m, 4H) H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,07 (d,J 1 = 8,3Hz, 2H), 8,06-7,88 (m, 2H), 7,80 (d,J = 8,3Hz, 2H), 7,32 (d,J = 9,0Hz, Método B, 1H), 6,95-6,87 (m, 1H), 6,74 (s, 1H), 3,06 min, 4,09 (qd,J = 7,2, 3,0Hz, 1H), 3,88 (dt,J 106 m/z 452,4 = 8,3, 6,7Hz, 1H), 3,78 (d,J = 4,6Hz, [M+H]+ 5H), 3,34 (ddd,J = 13,9, 7,6, 4,9Hz, 1H), 2,08-1,95 (m, 1H), 1,98-1,83 (m, 2H), 1,67-1,53 (m, 1H), 1 permutável NH nao visto.
H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,10 (s, 1 Método B, 1H), 7,60 (dd, J = 8,8, 1,1 Hz, 1H), 7,52 2,94 min, 107 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,45 (s, 1H), 4,06 m/z 343,3 + (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2 [M+H] permutável NH’s nao visto.
H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,09 1 Método B, (dd,J = 7,3, 0,8Hz, 1H), 7,51-7,48 (m, 2,94 min, 2H), 6,41-6,37 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 108 m/z 315,3 2,74-2,66 (m, 2H), 2,49 (tp,J = 7,6, [M+H]+ 2,8Hz, 2H), 1,99 (tt,J = 8,1, 6,9Hz, 2H), 2 permutável NH’s nao visto. H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,94 1 (dd, J = 2,2, 0,8Hz, 1H), 8,20 (dd, J = Método B, 8,1, 2,2 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 1,0Hz, 2,32 min, 109 1H), 7,63 (d, J = 8,9Hz, 1H), 7,54 (dd, m/z 340,3 J = 8,8, 1,0Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,1Hz, [M+H]+ 1H), 3,86 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 2 per- mutável NH’s nao visto.
Método B, H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,42 1 3,44 min, (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,14-8,09 (m, 3H), 110 m/z 350,3 7,82 (dt,J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 7,64-7,53 [M+H]+ (m, 3H), 3,82 (s, 3H).
Método B, H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,11 (s, 1 2,39 min, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,52 (d, 111 m/z 315,2 J = 1,1Hz, 2H), 3,82 (s, 3H), 2 permu- [M+H]+ tável NH’s nao visto.
H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,10 (d, 1 J = 1,0 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,9 Hz, Método B, 1H), 7,54 - 7,48 (m, 3,23 min, 112 2H), 6,64 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 5,57 m/z 357,4 (hept, J = 6,7 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), [M+H]+ 1,46 (d, J = 6,6 Hz, 6H). (2 x H per- mutável) H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,11 (s, 1 1H), 7,92 (q, J = 1,3, 0,9 Hz, 1H), 7,86 Método B, (dt, J = 7,3, 1,8 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 3,36 min, 113 8,9 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,8 Hz, 1H), m/z 369,3 + 7,42 - 7,35 (m, 2H), 4,49 (s, 2H), 3,85 [M+H] (s, 3H), 3,39 (s, 3H). (2 x H per- mutável) H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,10 (s, 1 1H), 7,61 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,53 (d, Método B, J = 9,0 Hz, 1H), 3,36 min, 114 7,37 (dd, J = 5,9, 3,2 Hz, 1H), 7,11 (dd, m/z 373,3 + J = 10,2, 9,0 Hz, 1H), 6,95 (dt, J = 9,0, [M+H] 3,5 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,78 (s, 3H). (2 x H permutável) H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,11 (d, 1 Método B, J = 0,6 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 0,7 Hz, 2,63 min, 1H), 7,87 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 7,52 (s, J 115 m/z 373,3 = 0,8 Hz, 2H), 4,30 (t, J = 5,2 Hz, 2H), [M+H]+ 3,81 (s, 3H), 3,76 - 3,71 (m, 2H), 3,31 (s, 3H). (2 x H permutável) H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,40 1 Método B, (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,80 2,35 min, - 7,76 (m, 2H), 7,61 - 7,51 (m, 2H), 116 m/z 437,4 7,30 (ddd, J = 6,2, 4,4, 1,5 Hz, 2H), [M+H]+ 3,78 (s, 3H), 3,55 - 3,40 (m, 5H), 2,38 (s, 8H).
H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,39 1 Método B, - 13,33 (m, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,08 (d, J 2,20 min, = 1,6 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,66 (d, J 117 m/z 428,4 = 0,7 Hz, 1H), 7,52 (s, 2H), 4,21 (t, J = [M+H]+ 6,4 Hz, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,51 (d, J = 4,8 Hz, 4H), 2,71 (s, 2H), 2,40 (s, 4H).
H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,40 1 Método B, (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,68 3,36 min, (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 3,0 Hz, 118 m/z 413,3 2H), 7,52 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,47 (dd, [M+H]+ J = 8,0, 1,4 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,77 (s, 3H).
H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,39 1 Método B, (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,60 2,83 min, 119 - 7,51 (m, 2H), 7,40 (d, J = 1,9 Hz, 1H), m/z 329,3 + 6,52 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 4,05 (s, 3H), [M+H] 3,81 (s, 3H) H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,38 1 Método B, (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,57 2,45 min, (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,56 - 7,51 (m, 1H), 120 m/z 340,3 7,12 - 7,08 (m, 1H), 7,03 - 6,96 (m, [M+H]+ 2H), 6,54 - 6,48 (m, 1H), 5,10 (s, 2H), 3,76 (s, 3H)
H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,38 1 (s, 1H), 11,67 (s, 1H), 9,32 (s, 1H), Método B, 8,42 (s, 1H), 8,20 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 2,28 min, 121 8,10 (s, 1H), 7,75 (d, J = 2,3 Hz, 1H), m/z 365,3 + 7,63 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,58 - 7,52 (m, [M+H] 1H), 7,38 (dd, J = 5,7, 1,0 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H) H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,10 (s, 1 1H), 7,93 - 7,89 (m, 2H), 7,87 - 7,81 Método B, (m, 2H), 7,62 - 7,49 (m, 2H), 6,97 - 2,68 min, 122 6,92 (m, 2H), 6,49 - 6,44 (m, 2H), 4,38 m/z 462,4 + (dd, J = 5,4, 4,0 Hz, 2H), 4,33 (dd, J = [M+H] 5,5, 4,1 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H). (2 x H permutável) H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,10 (s, 1 1H), 7,81 (dd, J = 7,9, 1,6 Hz, 1H), 7,65 Método B, (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 8,9, 3,07 min, 123 1,0 Hz, 1H), 7,10 (ddd, J = 8,6, 7,2, 1,6 m/z 340,3 Hz, 1H), 6,79 (dd, J = 8,2, 1,2 Hz, 1H), [M+H]+ 6,66 (ddd, J = 8,2, 7,1, 1,2 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H). (4 x H permutável) H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,41 1 (s, 1H), 9,01 (dd, J = 2,1, 0,9 Hz, 1H), Método B, 8,80 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,69 (s, 1H), 2,89 min, 124 8,29 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz, 1H), 8,11 (s, m/z 383,3 + 1H), 8,04 (dd, J = 8,2, 0,8 Hz, 1H), 7,57 [M+H] (d, J = 3,8 Hz, 2H), 3,83 (s, 3H), 2,81 (d, J = 4,8 Hz, 3H) H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,40 1 Método B, (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,01 2,84 min, 125 - 7,94 (m, 2H), 7,86 - 7,79 (m, 2H), m/z 404,2 7,61 - 7,53 (m, 2H), 7,38 (s, 2H), 3,82 [M+H]+ (s, 3H).
H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,37 1 Método B, (br s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 2,07 min, 7,56 - 7,49 (m, 2H), 6,39 - 6,34 (m, 126 m/z 330,3 1H), 3,69 (s, 3H), 3,31 - 3,27 (m, 2H), [M+H]+ 2,83 (dd, J = 5,6, 5,6 Hz, 2H), 2,32 - 2,45 (m, 2H). 1 x H próton permutável. H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,37 1 Método B, (s, 1H), 8,53 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 8,43 2,36 min, (s, 1H), 8,08 (t, J = 1,3 Hz, 1H), 7,86 127 m/z 369,3 (dd, J = 8,9, 2,4 Hz, 1H), 7,62 - 7,49 [M+H]+ (m, 2H), 6,63 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,03 (s, 6H).
H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,58 1 Método B, (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,65 2,38 min, 128 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,61 - 7,47 m/z 372,3 (m, 4H), 3,85 (s, 2H), 3,79 (s, 3H). NH2 [M+H]+ prótons permutáveis Método B, H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,39 1 2,35 min, (s, 1H), 9,99 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,48 129 m/z 342,3 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,12 - 8,05 (m, 2H), [M+H]+ 7,18 - 7,05 (m, 3H), 3,79 (s, 3H).
H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,39 1 Método B, (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,20 (d, J = 1,85 2,24 min, Hz, 1H), 8,12 - 8,09 (m, 1H), 7,87 (d, J 130 m/z 341,3 = 2,85 1H), 7,58 - 7,52 (m, 2H), 7,36 - [M+H]+ 7,31 (m, 1H), 5,39 (br.s, 2H), 3,79 (s, 3H)
Método B, H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,40 1 2,70 min, (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,99 131 m/z 368,3 (s, 1H), 7,88 (m, 4H), 7,64 - 7,52 (m, [M+H]+ 2H), 7,37 (s, 1H), 3,81 (s, 3H) H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,38 1 Método B, (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,59 2,35 min, 132 - 7,01 (m, 1H), 7,11 - 7,08 (m, 1H), m/z 342,3 + 7,03 - 6,97 (m, 2H), 6,53 - 6,48 (m, [M+H] 2H), 5,14 (bs, 2H), 3,76 (s, 3H) H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,40 1 Método A, (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,12 - 8,09 (m, 1,09 min, 133 1H), 7,88 (d, J = 5,41 Hz, 1H), 7,54 (m, m/z 342,3 2H), 6,96 - 6,91 (m, 2H), 6,26 (br.s, [M+H]+ 2H), 3,81 (s, 3H).
H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,40 1 Método A, (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,11 - 8,07 (m, 1,29 min, 134 1H), 7,58 - 7,51 (m, 2H), 7,40 (d, J = m/z 329,3 + 2,0 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 2,0 Hz, 1H), [M+H] 4,05 (s, 3H), 3,80 (s, 3H) H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,41 1 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,55 - 8,49 (m, Método A, 1H), 8,31 - 8,27 (m, 1H), 8,11 - 8,07 1,28 min, (m, 1H), 7,99 - 7,92 (m, 1H), 7,82 - 135 m/z 382,3 7,52 (m, 1H), 7,60 (d, J = 8,8 Hz, 1H), [M+H]+ 7,57 - 7,54 (m, 1H) 7,47 (t, J = 7,66 Hz, 1H) 3,81 (s, 3H) 3,17 (d, J = 5,1 Hz, 3H) H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,41 1 Método B, (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,12-8,09 (m, 1H), 4,15 min, 136 7,85 (dt, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H), 7,71-7,68 m/z 409,2 + (m, 1H), 7,66-7,50 (m, 3H), 7,39-7,34 [M+H] (m, 1H), 3,81 (s, 3H).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ Método B, 13,40-13,35 (m, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,09 4,21 min, (t, J = 1,2 Hz, 1H), 7,89-7,80 (m, 2H), 137 m/z 417,3 7,63-7,50 (m, 2H), 7,49-7,36 (m, 2H), [M+H]+ 7,24-7,10 (m, 1H), 7,09-6,94 (m, 4H), 3,78 (s, 3H) 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ Método B, 13,40 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,10 (s, 4,13 min, 138 1H), 7,98-7,89 (m, 2H), 7,57 (q, J = 8,9 m/z 409,2 Hz, 2H), 7,42-7,31 (m, 2H), 3,80 (s, [M+H]+ 3H).
H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,02 1 (br s, 1H), 8,40 (br s, 2H), 8,24 (s, 1H), Método B, 8,11 (s, 1H), 7,75 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 2,96 min, 139 7,38 - 7,29 (m, 3H), 6,89 (d, J = 8,4 Hz, m/z 450,4 1H), 4,42 (s, 2H), 3,97 - 3,85 (m, 1H), [M+H]+ 3,79 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 1,07 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,99 1 (br s, 1H), 8,72 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,26 Método B, (br s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 2,30 min, 140 7,39 - 7,29 (m, 4H), 6,90 (d, J = 8,4 Hz, m/z 463,4 + 1H), 4,65 (sextet, J = 7,4 Hz, 1H), 4,49 [M+H] (s, 2H), 3,98 (t, J = 8,9 Hz, 2H), 3,88 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,72 (s,
3H), 2,44 (s, 3H). 1H permutável H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,01 1 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,95 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,40 - 7,28 (m, 4H), Método B, 6,88 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,44 (s, 2H), 2,34 min, 4,18 - 4,09 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,72 141 m/z 477,4 (s, 3H), 2,85 (ddd, J = 24,7, 9,6, 6,3 Hz, [M+H]+ 2H), 2,74 - 2,69 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 1,93 - 1,85 (m, 1H), 1,52 - 1,43 (m, 1H). 1próton de pirrolidina sob o pico do DMSO . 1 H permutável.
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 1 13,08 (1H, s), 8,69 (1H, t, J = 6,4Hz), Método B, 8,62 (1H, s), 8,12-8,07 (2H, m), 7,80 3,43 min, 142 (1H, d, J = 8,0Hz), 7,60-7,56 (2H, m), m/z 464,3 + 7,46 (1H, d, J = 11,2 Hz), 4,11 (2H, qd, [M+H] J = 6,4Hz, 10,0Hz), 3,95 (3H, s), 3,83 (3H, s).
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 1 Método B, 13,07 (1H, s), 8,61 (1H, s), 8,12-8,08 3,64 min, (2H, m), 7,86 (1H, s), 7,79 (1H, d, J = 143 m/z 438,4 8,8Hz), 7,58-7,49 (2H, m), 7,46 (1H, d, [M+H]+ J = 10,8Hz), 3,95 (3H, s), 3,82 (3H, s), 1,38 (9H, s) H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 1 Método B, 13,15 (1H, s), 8,68 (1H, t, J = 6,4Hz), 3,57 min, 8,47 (1H, s), 8,11 (1H, s), 8,02 (1H, s), 144 m/z 480,2 7,80-7,76 (2H, m), 7,56-7,52 (2H, m), [M+H]+ 4,16-4,06 (2H, m), 3,93 (3H, s), 3,81 (3H, s).
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,37 1 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,75 Método B, (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,51 (q, J = 8,9 Hz, 3,66 min, 2H), 7,43-7,33 (m, 2H), 6,93 (d, J = 8,4 145 m/z 498,5 Hz, 1H), 4,72 (p, J = 6,5 Hz, 1H), 4,44 [M+H]+ (s, 2H), 3,91 (dq, J = 13,7, 6,8 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 1,45 (d, J = 6,5 Hz, 6H), 1,08 (d, J = 6,6 Hz, 6H). Método E, H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,91 1 7,19 min, (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,19 (d, J = 2,0 m/z 485,9 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,96 (d, J = 9,0 [M+H]+ Hz, 2H), 7,92 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,71 146 (td, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,66-7,58 (m, 1H), 7,58-7,38 (m, 4H), 7,06 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 4,50 (s, 2H), 3,96 (dp, J = 8,0, 6,5 Hz, 1H), 1,10 (d, J = 6,5 Hz, 6H). Método B, H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,02 1 4,08 min, (s, 1H), 11,09 (s, 1H), 8,64 (m, Hz, 1H), m/z 499,4 8,44 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,14-8,07 (m, [M+H]+ 2H), 8,01 (dt, J = 8,4, 1,0 Hz, 1H), 7,82 147 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,75-7,65 (m, 3H), 7,58 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,42 (m, Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,52 (s, 2H), 3,98-3,89 (m, 1H), 3,93 (3, 3H), 1,11 (d, J = 6,6 Hz, 6H). Método H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,02 1 B, 4,13 min, (s, 1H), 11,10 (s, 1H), 8,64 (dd, J = 5,0, m/z 469,3 1,0 Hz, 1H), 8,45 (d, J = 1,9 Hz, 1H), [M+H]+ 8,15-8,06 (m, 4H), 8,01-7,92 (m, 2H), 148 7,69 (dd, J = 8,9, 2,0 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,15- 7,08 (m, 2H), 4,53 (s, 2H), 3,97 (m, 1H), 1,11 (d, J = 6,6 Hz, 6H)
H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,38 1 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,27 (d, J = 21,3 Hz, 2H), 8,07 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,74 Método - 7,70 (m, 2H), 7,60 - 7,54 (m, 3H), B, 3,06 min, 7,52 - 7,46 (m, 2H), 7,45 - 7,39 (m, 149 m/z 559,5 + 2H), 6,94 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,50 (d, [M+H] J = 2,0 Hz, 2H), 4,31 (s, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,03 (s, 2H), 2,87 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 2,07 (dt, J = 13,7, 6,9 Hz, 2H), 1,73 (d, J = 7,2 Hz, 1H).
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,40 1 Método B, (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 8,73 (d, J = 6,8 3,41 min, Hz,3H), 8,11 (s, 1H), 7,90 (s, 2H), 7,81 150 m/z 543,2 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,68-7,51 (m, 4H), [M+H]+ 4,12(qd, J = 9,7, 6,4 Hz, 2H), 3,95 (s, 3H).
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,41 1 (s, 1H), 11,74 (s, 1H), 8,85 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,67 (dd, J =4,9, 1,6 Hz, 1H), Método B, 8,16-8,11 (m, 2H), 8,05 (d, J = 8,3 Hz, 4,61 min, 151 1H), 7,82 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,70 (dd, m/z 533,3 + J = 7,8, 2,8 Hz, 3H), 7,45 (dd, J = 7,3, [M+H] 5,0 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,53 (s, 2H), 4,01-3,88 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 1,12 (d, J = 6,5 Hz, 6H). H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 10,49 (s, 1 1H), 8,87-8,81 (m, 2H), 8,47 (d, J = 9,0 Método B, Hz, 1H), 8,16-8,03 (m, 1H), 7,81-7,68 3,08 min, (m, 3H), 7,51 (dd, J = 9,0, 1,0 Hz, 1H), 152 m/z 533,3 + 7,21 (s, 1H), 6,98 (d, J = 8,4 Hz, 1H), [M+H] 6,83 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,57 (s, 2H), 4,25-4,07 (m, 1H), 4,00 (s, 3H), 1,20 (d, J = 6,6 Hz, 6H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 13,44 (s, 1H), 11,76 (s, 1H), 8,86-8,73 (m, Método B, 2H), 8,70 (dd, J = 5,0, 1,8 Hz, 1H), 4,86 min, 8,23-8,12 (m, 2H), 8,09 (d, J = 8,3 Hz, 153 m/z 543,2 1H), 7,94-7,81 (m, 3H), 7,71 (d, J = 9,0 [M+H]+ Hz, 1H), 7,49 (ddd, J = 7,3, 5,0, 1,1 Hz, 1H), 4,15 (qd, J = 9,7, 6,4 Hz, 2H), 4,05 (s, 3H).
Método geral D: Método B Etapa 2 HCl, 1,4-dioxano
[00224] Um método para preparar um composto da invenção é for- necido abaixo. Outros compostos que podem ser preparados de uma maneira similar usando Intermediários 1,2 e 39 e Método geral D são fornecidos na Tabela 12.
Exemplo 154: 2-[4-[5-(1H-Indazol-5-ilamino)-4H-1,2,4-triazol-3-il]fe- nóxi]-1-morfolinoetanona
Uma solução de 1-morfolino-2-[4-[2-tetra-hidropiran-2-il-5- [(1-tetra-hidropiran-2-ilindazol-5-il)amino]-1,2,4-triazol-3-il]fenóxi]eta- nona (44 mg, 0,07 mmol) em ácido hidroclórico (1,25 M em MeOH, 3,0 mL, 3,75 mmol) foi agitada em temperatura ambiente sob N2 durante a noite.
Os solventes foram removidos sob pressão reduzida e o sólido residual purificado por HPLC preparativa fornecendo 2-[4-[5-(1H-in- dazol-5-ilamino)-4H-1,2,4-triazol-3-il]fenóxi]-1-morfolino-etanona (15 mg, 0,03 mmol, 45% de rendimento) como um sólido branco.
LC-MS (ES+, Método E): 5,22 min, m/z 420,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 13,36 (s, 1H), 12,80 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,89 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 1,5 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,92 (s, 2H), 3,63 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,58 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,50-3,44 (m, 4H). Etapa 1: Metil 2-[4-[2-tetra-hidropiran-2-il-5-[(1-tetra-hidropiran-2- ilindazol-5-il)amino]-1,2,4-triazol-3-il]fenóxi]acetato
Um frasco foi carregado com N-(5-bromo-1-tetra-hidropiran- 2-il-1,2,4-triazol-3-il)-1-tetra-hidropiran-2-il-indazol-5-amina (134 mg, 0,30 mmol), ácido [4-(2-metóxi-2-oxoetóxi)fenil]borônico (95 mg, 0,45 mmol) e carbonato de potássio (124 mg, 0,90 mmol). 1,4-Dioxano (2,0 mL) e água (0,40 mL) foram adicionados e a solução desgaseificada com N2 durante 10 min.
Complexo de Pd(dppf)Cl2.DCM (25 mg, 0,03 mmol) foi adicionado, o frasco selado e a reação aquecida a 80oC du- rante 18 horas.
A mistura foi diluída com EtOAc (15 mL) e água (15 mL) e as camadas separadas.
A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 15 mL) e os orgânicos combinados secados (separador de fase) e concentrados.
O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna rápida (SiO2, eluindo com 30 a 60% de EtOAc em éter de petróleo) for- necendo metil 2-[4-[2-tetra-hidropiran-2-il-5-[(1-tetra-hidropiran-2-ilin- dazol-5-il)amino]-1,2,4-triazol-3-il]fenóxi]acetato (80 mg, 0,15 mmol, 50% de rendimento) como um sólido espumoso amarelo.
LC-MS (ES+, Método C): 3,37 min, m/z 533,2 [M+H]+ Etapa 2: ácido 2-[4-[2-tetra-hidropiran-2-il-5-[(1-tetra-hidropiran-2- ilindazol-5-il)amino]-1,2,4-triazol-3-il]fenóxi]acético
Uma solução de metil 2-[4-[2-tetra-hidropiran-2-il-5-[(1-tetra- hidropiran-2-ilindazol-5-il)amino]-1,2,4-triazol-3-il]fenóxi]acetato (80 mg, 0,15 mmol) e hidróxido de potássio (25 mg, 0,45 mmol) em metanol (2,4 mL) e água (0,6 mL) foi agitada em temperatura ambiente sob N2 du- rante a noite.
O metanol foi removido sob pressão reduzida e a mistura aquosa residual acidificada para pH = 4 pela adição de solução de KHSO4 aquosa a 5%. A mistura foi extraída com EtOAc (3 x 15 mL) e os orgânicos combinados lavados com salmoura (15 mL), secados (se- parador de fase) e concentrados.
O material bruto foi purificado por cro- matografia de coluna rápida (SiO2, eluindo com 5 a 20% de MeOH em DCM) fornecendo ácido 2-[4-[2-tetra-hidropiran-2-il-5-[(1-tetra-hidropi- ran-2-ilindazol-5-il)amino]-1,2,4-triazol-3-il]fenóxi]acético (71 mg, 0,14 mmol, 91% de rendimento) como um sólido branco.
LC-MS (ES+, Mé- todo C): 2,85 min, m/z 519,3 [M+H]+.
Etapa 3: 1-Morfolino-2-[4-[2-tetra-hidropiran-2-il-5-[(1-tetra-hidropi- ran-2-ilindazol-5-il)amino]-1,2,4-triazol-3-il]fenóxi]etanona A uma solução agitada de ácido 2-[4-[2-tetra-hidropiran-2-il- 5-[(1-tetra-hidropiran-2-ilindazol-5-il)amino]-1,2,4-triazol-3-il]fenóxi]acé- tico (71 mg, 0,14 mmol) e HATU (68 mg, 0,18 mmol) em DMF anidroso (2 mL) em temperatura ambiente sob N2 foram adicionados DIPEA (48 µL, 0,27 mmol) e morfolina (18 µL, 0,21 mmol) e a reação agitada em temperatura ambiente durante a noite. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo apreendido com EtOAc (20 mL) e la- vado com solução de KHSO4 aquosa a 5% (2 x 10 mL) e salmoura (10 mL). Os orgânicos foram secados (separador de fase) e concentrados. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna rápida (SiO2, eluindo com 0 a 10% de MeOH em DCM) fornecendo 1-morfolino-2-[4- [2-tetra-hidropiran-2-il-5-[(1-tetra-hidropiran-2-ilindazol-5-il)amino]- 1,2,4-triazol-3-il]fenóxi]etanona (44 mg, 0,07 mmol, 55% de rendimento) como um sólido oleoso amarelo. LC-MS (ES+, Método C): 2,88 min, m/z 588,3 [M+H]+
[00225] Compostos preparados de uma maneira similar àquela esta- belecida acima são fornecidos abaixo na Tabela 12. “Ex” na Tabela 12 significa “Exemplo”
Tabela 12 1 Ex Estrutura LC/MS H RMN H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 13,45 (s, 1 Método E, 1H), 12,80 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 8,17 (t, J = 5,20 min, 5,5 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,00-7,86 (m, 3H), 155 m/z 408,1 7,42 (s, 2H), 7,09 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,56 [M+H]+ (s, 2H), 3,41-3,36 (m, 2H), 3,35-3,27 (m, 2H), 3,25 (s, 3H).
1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 12,82 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), 8,15-8,06 (m, 2H), 7,95 (s, 1H), 7,92 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,43 (s, 2H), Método E, 7,09 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,54 (s, 2H), 4,23- 4,38 min, 156 4,13 (m, 1H), 2,94-2,80 (m, 2H), 2,76-2,67 m/z 419,2 (m, 1H), 1,92 (td, J = 14,0, 8,0 Hz, 1H), 1,61- [M+H]+ 1,49 (m, 1H). Três prótons não observados devido à sobreposição com sinal de DMSO residual. H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,81 (s, 1 1H), 9,18 (s, 1H), 8,15-8,01 (m, 2H), 7,97- 7,85 (m, 3H), 7,42 (d, J = 1,5 Hz, 2H), 7,08 Método E, (d, J = 9,0 Hz, 2H), 4,53 (s, 2H), 4,17 (qd, J 4,45 min, 157 = 7,5, 3,5 Hz, 1H), 2,94-2,79 (m, 2H), 2,75- m/z 419,1 + 2,66 (m, 1H), 1,92 (dtd, J = 12,5, 8,0, 6,0 Hz, [M+H] 1H), 1,54 (ddt, J = 12,5, 8,0, 5,5 Hz, 1H). Três prótons não observados devido à so- breposição com sinal de DMSO residual. H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,82 (s, 1 1H), 9,19 (s, 1H), 8,15-8,03 (m, 2H), 7,98- 7,88 (m, 3H), 7,43 (d, J = 1,4 Hz, 2H), 7,09 Método E, (d, J = 8,9 Hz, 2H), 4,54 (s, 2H), 4,23-4,12 4,41 min, (m, 1H), 2,93-2,81 (m, 2H), 2,71 (ddd, J = 158 m/z 417,1 10,6, 8,1, 5,9 Hz, 1H), 1,93 (dtd, J = 12,7, [M-H]- 8,2, 6,1 Hz, 1H), 1,55 (ddt, J = 12,8, 8,2, 5,4 Hz, 1H). Três prótons não observados de- vido à sobreposição com sinal de DMSO re- sidual. H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 13,45 (s, 1 1H), 12,79 (s, 1H), 9,13 (s, 1H), 8,33 (d, J = Método E, 7,0 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,01-7,83 (m, 3H), 5,15 min, 7,41 (s, 2H), 7,09 (s, 2H), 4,56 (s, 2H), 4,38- 159 m/z 420,1 4,28 (m, 1H), 3,84-3,74 (m, 2H), 3,68 (td, J [M+H]+ = 8,0, 5,5 Hz, 1H), 3,51 (dd, J = 9,0, 4,0 Hz, 1H), 2,10 (dtd, J = 12,5, 8,0, 6,5 Hz, 1H), 1,86-1,76 (m, 1H).
H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 13,38 (s, 1 1H), 12,81 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), Método E, 8,03 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,93- 6,14 min, 160 7,88 (m, 2H), 7,42 (s, 2H), 7,08 (d, J = 8,5 m/z 418,1 Hz, 2H), 4,52 (s, 2H), 4,14-4,03 (m, 1H), [M+H]+ 1,86-1,76 (m, 2H), 1,68-1,59 (m, 2H), 1,55- 1,39 (m, 4H).
H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 13,37 (s, 1 Método E, 1H), 12,80 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 8,33 (d, J = 5,88 min, 8,0 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,98-7,87 (m, 3H), 161 m/z 404,1 7,42 (s, 2H), 7,09 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,51 [M+H]+ (s, 2H), 4,34-4,22 (m, 1H), 2,20-2,11 (m, 2H), 2,06-1,95 (m, 2H), 1,69-1,58 (m, 2H).
H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,37 (s, 1 1H), 12,80 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 8,17 (d, J = Método E, 4,5 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,91 5,38 min, 162 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 1,5 Hz, 2H), m/z 389,9 7,07 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,51 (s, 2H), 2,74- [M+H]+ 2,68 (m, 1H), 0,64 (td, J = 7,0, 4,5 Hz, 2H), 0,53-0,46 (m, 2H).
H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,33 (s, 1 1H), 12,80 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 8,21 (d, J = Método E, 7,5 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,98-7,87 (m, 3H), 4,37 min, 7,42 (s, 2H), 7,08 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,54 163 m/z 433,1 (s, 2H), 4,25 (dtt, J = 9,5, 7,5, 4,5 Hz, 1H), [M+H]+ 2,65-2,58 (m, 2H), 2,41-2,30 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,16-2,08 (m, 1H), 1,64 (dddd, J = 13,0, 8,0, 6,5, 4,5 Hz, 1H). H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 13,46 (s, 1 1H), 12,80 (s, 1H), 9,13 (s, 1H), 8,18-8,03 Método E, (m, 2H), 8,00-7,88 (m, 3H), 7,43 (s, 2H), 5,34 min, 7,11 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,62 (s, 2H), 4,12- 164 m/z 405,8 4,02 (m, 1H), 3,77 (dd, J = 11,0, 5,1 Hz, 1H), [M+H]+ 3,70 (dd, J = 11,0, 6,8 Hz, 1H), 3,54 (dd, J = 10,9, 5,1 Hz, 1H), 3,46 (dd, J = 11,0, 6,4 Hz, 1H). H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,31 (s, 1 1H), 12,80 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 8,21 (d, J = Método E, 8,0 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,58 5,94 min, (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 165 m/z 433,9 1H), 7,41 (d, J = 1,5 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 8,5 [M+H]+ Hz, 1H), 4,49 (s, 2H), 4,34-4,18 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 2,22-2,10 (m, 2H), 2,03-1,89 (m, 2H), 1,69-1,59 (m, 2H). 1H (400 MHz, CD3OD) δ 8,09 (s, 1H), 7,61- 7,49 (m, 4H), 7,01 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,54 Método B, (s, 2H), 4,49-4,41 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,83 3,12 min, (s, 3H), 3,21 (d, J = 10 Hz, 1H), 3,16 (d, J = 464 m/z 579,1 9,6 Hz, 1H), 3,05-2,97 (m, 1H), 2,92 (dd, J = [M+H]+ 6,8, 9,2, 1H), 2,74 (dd, J = 4,0, 10,0, 1H), 2,68-2,61 (m, 1H), 2,33-2,23 (m, 1H), 1,79- 1,69 (m, 1H). 3NH`s não observados Método geral E: K2CO3, 1,4-dioxano H2O, 80°C
[00226] Um método para preparar um composto da invenção é for- necido abaixo. Outros compostos que podem ser preparados de uma maneira similar de Intermediários 4, 12, 13, 15 e 16 usando ácidos borônicos comercialmente disponíveis, ésteres de boronato usando Mé- todo geral E são fornecidos na Tabela 13. Exemplo 166: 4-[5-[(4-cloro-1H-indazol-5-il)amino]-1-metil-1,2,4- triazol-3-il]-N-isopropil-benzamida
[00227] Cloreto de hidrogênio (4,0 M em 1,4-dioxano) (2,49 mL, 9,94 mmol) foi adicionado lentamente a uma solução agitada de 4-[5-[(4- cloro-1-tetra-hidropiran-2-il-indazol-5-il)amino]-1-metil-1,2,4-triazol-3-il]- N-isopropil-benzamida (80 mg, 0,16 mmol) em MeOH (2 mL) a 25°C. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. A solu- ção amarela pálida foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo bruto foi purificado diretamente por cromatografia de permuta de íon (SCX, eluindo com NH3 a 1 M em MeOH). A solução foi reduzida sob vácuo sobre sílica e o produto foi purificado por cromatografia de coluna de sílica sobre uma coluna de 4 g eluindo com 30 a 100% de EtOAc/éter de petróleo. As frações de produto limpas foram reduzidas sob vácuo, trituradas com dietiléter/éter de petróleo, filtradas e secadas para forne- cer 4-[5-[(4-cloro-1H-indazol-5-il)amino]-1-metil-1,2,4-triazol-3-il]-N-iso- propil-benzamida (47 mg, 0,11 mmol, 70% de rendimento) como um só- lido esbranquiçado. UPLC-MS (ES+, Método B): 3,18 min, m/z 410,3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,42 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,27 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,92-7,82 (m, 4H), 7,63-7,53 (m, 2H), 4,16-4,03 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 1,16 (d, J = 6,6 Hz, 6H). Etapa 1: etil 4-[5-[(4-cloro-1-tetra-hidropiran-2-il-indazol-5- il)amino]-1-metil-1,2,4-triazol-3-il]benzoato
[00228] Carbonato de potássio (705 mg, 5,10 mmol), etil 4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato (805 mg, 2,91 mmol) e N-(5- bromo-2-metil-1,2,4-triazol-3-il)-4-cloro-1-tetra-hidropiran-2-il-indazol-5- amina (descritos no Exemplo 43, Etapa 1) (1,00 g, 2,43 mmol) foram dissolvidos/suspensos em 1,4-dioxano (15 mL) e água (4 mL). A mistura de reação foi totalmente desgaseificada com borbulhamento de nitrogê- nio.
Complexo de diclorometano de cloreto de [1,1’-bis(difenilfosfino)fer- roceno]paládio (II) (198 mg, 0,24 mmol) foi em seguida adicionado se- guido por outra desgaseificação e em seguida a reação foi aquecida para 100°C durante 3 horas.
As camadas foram separadas e os orgâni- cos foram reduzidos sob vácuo sobre sílica e purificados sobre coluna de sílica de 80 g eluindo com 20 a 60% de EtOAc em éter de petróleo para fornecer etil 4-[5-[(4-cloro-1-tetra-hidropiran-2-il-indazol-5- il)amino]-1-metil-1,2,4-triazol-3-il]benzoato (1,06g, 2,19 mmol, 90%) como um sólido branco.
UPLC-MS (ES+, Método A): 1,98 min, m/z 481,4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,23 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,19-8,02 (m, 5H), 7,60 (dd, J = 9,0, 1,0 Hz, 1H), 6,51 (s, 1H), 5,72 (dd, J = 9,2, 2,7 Hz, 1H), 4,40 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,08-3,99 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,82-3,70 (m, 1H), 2,61-2,48 (m, 1H), 2,21-2,06 (m, 2H), 1,88-1,63 (m, 3H), 1,42 (t, J = 7,1 Hz, 3H). Etapa 2: ácido 4-[5-[(4-cloro-1-tetra-hidropiran-2-il-indazol-5- il)amino]-1-metil-1,2,4-triazol-3-il]benzoico
[00229] Hidróxido de sódio (6,57 mL, 13,14 mmol) foi adicionado a uma suspensão agitada de etil 4-[5-[(4-cloro-1-tetra-hidropiran-2-il-in- dazol-5-il)amino]-1-metil-1,2,4-triazol-3-il]benzoato (790 mg, 1,64 mmol) em THF (10 mL) e MeOH (10 mL) a 25°C. A reação tornou-se amarela e os sólidos dissolvidos. A reação foi agitada a 25°C durante 18 horas. A reação foi reduzida sob vácuo e em seguida suspensa em água. O pH foi em seguida ajustado para pH2 pela adição de HCl a 2,0 M e um sólido precipitou-se da solução. O sólido foi extraído duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram em seguida lavadas com salmoura saturada, secadas sobre MgSO4 e o solvente foi removido sob vácuo para fornecer ácido 4-[5-[(4-cloro-1-tetra-hidropiran-2-il-in- dazol-5-il)amino]-1-metil-1,2,4-triazol-3-il]benzoico (470 mg, 1,02 mmol, 62% de rendimento) como um sólido amarelo. UPLC-MS (ES+, Método A): 1,65 min, m/z 453,4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,99 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,16 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 8,00-7,90 (m, 4H), 7,76 (dd, J = 8,9, 0,9 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 5,89 (dd, J = 9,6, 2,3 Hz, 1H), 3,90 (s, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,77 (ddd, J = 11,4, 8,1, 6,0 Hz, 1H), 2,49-2,34 (m, 1H), 2,02 (d, J = 15,8 Hz, 2H), 1,76 (s, 1H), 1,60 (dq, J = 8,1, 4,3, 3,7 Hz, 2H). Etapa 3: 4-[5-[(4-cloro-1-tetra-hidropiran-2-il-indazol-5-il)amino]-1- metil-1,2,4-triazol-3-il]-N-isopropil-benzamida
[00230] A uma solução agitada de ácido 4-[5-[(4-cloro-1-tetra-hidro- piran-2-il-indazol-5-il)amino]-1-metil-1,2,4-triazol-3-il]benzoico (80 mg, 0,18 mmol), N,N-di-isopropiletilamina (0,09 mL, 0,53 mmol) e 2-amino- propano (0,03 mL, 0,35 mmol) em THF (5 mL) foi adicionado anidrido propilfosfônico a 50 peso% em acetato de etila (0,16 mL, 0,27 mmol) e a solução agitada durante 16 h. A solução amarela foi reduzida sob vá- cuo e purificada por cromatografia de coluna de sílica eluindo com 30 a 100% de EtOAc em éter de petróleo para fornecer 4-[5-[(4-cloro-1-tetra- hidropiran-2-il-indazol-5-il)amino]-1-metil-1,2,4-triazol-3-il]-N-isopropil- benzamida (80 mg, 0,15 mmol, 87% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. UPLC-MS (ES+, Método A): 1,71 min, m/z 494,5 [M+H]+. 1 H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,21 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,17-8,09 (m, 2H), 8,05 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,85-7,77 (m, 2H), 7,60 (dd, J = 9,2, 0,9 Hz, 1H), 6,51 (s, 1H), 5,97 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,72 (dd, J = 9,2, 2,7 Hz, 1H), 4,38-4,23 (m, 1H), 4,08-3,99 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,83-3,70 (m, 1H), 2,54 (tdd, J = 13,2, 9,9, 3,9 Hz, 1H), 2,23-2,02 (m, 2H), 1,89-1,66 (m, 3H), 1,29 (d, J = 6,5 Hz, 6H). Compostos preparados de uma maneira similar àquela estabelecida acima são fornecidos abaixo na Tabela 13 Tabela 13 1 Exemplo Estrutura LC/MS H RMN H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,90 (s, 1 Método E, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,16 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,07 min, 8,01 (s, 1H), 7,77 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,58- 167 m/z 436,1 7,48 (m, 4H), 6,99 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,47 [M+H]+ (s, 2H), 3,93 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 1,10 (d, J = 6,5 Hz, 6H).
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,95 (s, 1 Método B, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,27-8,16 (m, 2H), 8,04 (t, 2,99 min, J = 1,2 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 168 m/z 392,4 7,69-7,61 (m, 2H), 7,62-7,48 (m, 2H), 3,97 [M+H]+ (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,31 (qd, J = 7,2, 5,7 Hz, 2H), 1,13 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,95 (s, 1 Método B, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,19 (dd, J = 2,0, 0,8 Hz, 3,24 min, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,97 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 169 m/z 406,4 7,78 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,69-7,48 (m, 4H), [M+H]+ 4,16-3,97 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 1,18 (d, J = 6,5 Hz, 6H).
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,95 (s, 1 Método B, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,19 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 3,57 min, 8,04 (t, J = 1,2 Hz, 1H), 7,92-7,81 (m, 2H), 170 m/z 420,4 7,70-7,61 (m, 2H), 7,58 (dd, J = 9,0, 2,0 Hz, [M+H]+ 1H), 7,52 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 1,39 (s, 9H).
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,42 (s, 1 Método B, 1H), 9,14 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 8,61 (s, 1H), 3,35 min, 171 8,12 (s, 1H), 7,98-7,88 (m, 4H), 7,64-7,53 m/z 450,3 + (m, 2H), 4,09 (qd, J = 9,8, 6,5 Hz, 2H), 3,82 [M+H] (s, 3H).
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,40 (s, 1 Método B, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,62-7,44 (m, 2,98 min, 172 4H), 7,21 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), m/z 468,4 + 3,81 (s, 3H), 3,62 (m, 4H), 3,51 (m, 2H), [M+H] 3,18-3,10 (m, 2H).
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,40 (s, 1 Método B, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,62-7,51 (m, 2,62 min, 2H), 7,45 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 7,31-7,23 (m, 173 m/z 498,4 1H), 4,83 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), [M+H]+ 3,81 (s, 3H), 3,68 (m, 2H), 3,56 (m, 2H), 3,47 (m, J = 5,5 Hz, 4H).
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,41 (s, 1 Método B, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,21-8,08 (m, 2H), 7,78 (d, 2,97 min, 174 J = 7,9 Hz, 1H), 7,61-7,53 (m, 2H), 7,52-7,45 m/z 412,3 + (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 2,79 (d, J [M+H] = 4,6 Hz, 3H).
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,41 (s, 1 Método B, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 3,73 min, 175 7,77 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,67-7,45 (m, 4H), m/z 454,4 + 3,92 (s, 3H), 3,81 (s, J = 0,9 Hz, 3H), 1,37 [M+H] (s, 9H).
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,42 (s, 1 1H), 8,66 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 8,60 (s, 1H), Método B, 8,11 (s, 1H), 7,93-7,82 (m, 4H), 7,63-7,53 3,30 min, 176 (m, 2H), 4,42 (h, J = 8,2 Hz, 1H), 3,81 (s, m/z 422,3 + 3H), 2,19 (ddt, J = 10,9, 6,9, 3,1 Hz, 2H), [M+H] 2,14-1,97 (m, 2H), 1,66 (tt, J = 10,9, 6,9 Hz, 2H).
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,42 (s, 1 Método B, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,48 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 3,02 min, 177 8,11 (s, 1H), 7,92-7,79 (m, 4H), 7,63-7,52 m/z 408,3 + (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 2,84 (m, 1H), 0,74-0,62 [M+H] (m, 2H), 0,65-0,52 (m, 2H).
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,03 (s, 1 1H), 8,68 (t, J = 6,5 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), Método B, 8,14 (s, 1H), 7,76 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,53- 3,36 min, 178 7,44 (m, 2H), 7,41-7,29 (m, 2H), 4,10 (qd, J m/z 460,4 + = 9,7, 6,5 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), [M+H] 2,46 (s, 3H).
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,03 (s, 1 1H), 8,34 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,92 (d, J = Método B, 7,7 Hz, 1H), 7,72-7,65 (m, 1H), 7,50-7,41 3,20 min, 179 (m, 2H), 7,35 (m, J = 8,8 Hz, 2H), 4,12-3,98 m/z 420,4 + (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 2,46 (s, [M+H] 3H), 1,16 (d, J = 6,5 Hz, 6H).
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,06-13,01 1 (m, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,23-8,11 (m, 2H), 7,74 Método B, (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,50-7,41 (m, 2H), 7,35 2,97 min, 180 (q, J = 8,8 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), m/z 406,4 3,28 (qd, J = 7,2, 5,6 Hz, 2H), 2,46 (s, 3H), [M+H]+ 1,10 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,04-12,98 1 Método B, (m, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,13 (t, J = 1,2 Hz, 1H), 3,54 min, 7,83 (s, 1H), 7,75 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,51- 181 7,42 (m, 2H), 7,35 (m, J = 8,8 Hz, 2H), 3,91 m/z 434,5 [M+H]+ (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 1,37 (s, 9H).
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,01 (s, 1 Método B, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,20-8,05 (m, 2H), 7,65 (d, 3,03 min, J = 7,9 Hz, 1H), 7,49-7,40 (m, 2H), 7,35 (m, 182 2H), 3,86 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 2,88-2,77 (m, m/z 418,3 [M+H]+ 1H), 2,46 (s, 3H), 0,74-0,62 (m, 2H), 0,54 (dt, J = 7,2, 4,5 Hz, 2H).
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,38 (s, 1 1H), 8,67 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,93 (d, J = Método B, 7,7 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,59 3,25 min, 183 (dd, J = 8,8, 7,4 Hz, 1H), 7,53-7,44 (m, 2H), m/z 424,4 7,40 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,06 (dq, J = 13,4, + [M+H] 6,7 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 1,16 (d, J = 6,5 Hz, 6H).
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,38 (s, 1 1H), 8,73-8,65 (m, 2H), 8,19 (s, 1H), 7,78 (d, Método B, J = 8,0 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 8,8, 7,4 Hz, 3,40 min, 184 1H), 7,56-7,47 (m, 2H), 7,40 (dd, J = 8,8, 1,1 m/z 464,4 Hz, 1H), 4,11 (qd, J = 9,7, 6,5 Hz, 2H), 3,92 [M+H]+ (s, 3H), 3,82 (s, 3H).
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,03 (d, J 1 = 1,5 Hz, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,21-8,12 (m, Método B, 2H), 7,73 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 1,4 3,14 min, Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 8,0, 1,4 Hz, 1H), 7,38 185 m/z 420,4 (dd, J = 8,7, 1,0 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,7 Hz, [M+H]+ 1H), 3,89 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,33-3,25 (m, 2H), 2,94 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,23 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,11 (t, J = 7,2 Hz, 3H). H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,03 (s, 1 1H), 8,27 (s, 1H), 8,15 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,0 Hz, Método B, 1H), 7,47 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 3,37 min, 186 8,0, 1,4 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 8,7, 1,0 Hz, m/z 434,6 + 1H), 7,27 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,12-3,98 (m, [M+H] 1H), 3,88 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 2,94 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,23 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,16 (d, J = 6,6 Hz, 6H). H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,03 (s, 1 1H), 8,27 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,08 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,45 (d, Método B, J = 1,4 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 7,9, 1,4 Hz, 3,19 min, 1H), 7,37 (dd, J = 8,7, 1,0 Hz, 1H), 7,27 (d, 187 m/z 432,9 J = 8,7 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), [M+H]+ 2,93 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,88-2,76 (m, 1H), 1,23 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 0,74-0,64 (m, 2H), 0,58-0,49 (m, 2H).
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,02 (s, 1 1H), 8,32 (s, 1H), 8,17 (t, J = 5,7 Hz, 1H), Método B, 8,06 (t, J = 1,2 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,0 Hz, 3,23 min, 188 1H), 7,52-7,46 (m, 2H), 7,43-7,36 (m, 2H), m/z 432,3 3,90 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,32-3,25 (m, 2H), [M+H]+ 2,20-2,08 (m, 1H), 1,11 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,02-0,92 (m, 2H), 0,90-0,79 (m, 2H).
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,02 (s, 1 1H), 8,32 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,91 (d, J = Método B, 7,7 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,53- 3,46 min, 189 7,44 (m, 2H), 7,45-7,34 (m, 2H), 4,14-3,97 m/z 446,5 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 2,20-2,08 + [M+H] (m, 1H), 1,16 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,02-0,91 (m, 2H), 0,90-0,79 (m, 2H).
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,41 (br s, 1 Método B, 1H), 8,52 (br s, 1H), 8,20 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 3,64 min, 8,10 (s, 1H), 7,78 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,59- 190 m/z 454,4 7,46 (m, 4H), 4,76 (hept, J = 6,5 Hz, 1H), [M+H]+ 3,90 (s, 3H), 3,29 (qd, J = 7,1, 5,6 Hz, 2H), 1,47 (d, J = 6,5 Hz, 6H), 1,22-1,07 (t, 3H).
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,41 (s, 1 1H), 8,52 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,93 (d, J = Método B, 7,6 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,59- 3,87 min, 191 7,46 (m, 4H), 4,76 (hept, J = 6,4 Hz, 1H), m/z 468,4 4,06 (ddt, J = 13,1, 7,7, 6,6 Hz, 1H), 3,90 (s, [M+H]+ 3H), 1,47 (d, J = 6,5 Hz, 6H), 1,16 (d, J = 6,5 Hz, 6H). H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,41 (s, 1 Método B, 1H), 8,68 (t, J = 6,5 Hz, 1H), 8,54 (s, 1H), 4,02 min, 8,10 (s, 1H), 7,83-7,74 (m, 1H), 7,59-7,48 192 m/z 508,4 (m, 4H), 4,77 (hept, J = 6,5 Hz, 1H), 4,11 (qd, [M+H]+ J = 9,7, 6,5 Hz, 2H), 3,92 (s, 3H), 1,48 (d, J = 6,5 Hz, 6H).
Método geral F: ii) HCl, r.t. 1,4-dioxano
[00231] Um método para preparar um composto da invenção é for- necido abaixo. Outros compostos que podem ser preparados de uma maneira similar de Intermediários 3 e 14 usando ácidos borônicos co- mercialmente disponíveis, ésteres de boronato usando Método geral B são fornecidos na Tabela 14. Exemplo 193: 4-[5-[(4-cloro-1H-indazol-5-il)amino]-1-metil-1,2,4- triazol-3-il]-N-isopropil-2-metóxi-benzamida
[00231] A uma solução agitada de N,N-di-isopropiletilamina (0,08 mL, 0,45 mmol), 2-aminopropano (0,01 mL, 0,17 mmol) e ácido 4-[5-[(4- cloro-1H-indazol-5-il)amino]-1-metil-1,2,4-triazol-3-il]-2-metóxi-ben- zoico (60 mg, 0,15 mmol) em DMF (1 mL) foi adicionado hexafluorofos- fato de 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametilurônio (HATU) (63 mg, 0,17 mmol) e a solução agitada durante 16 horas a 25°C. A solução marrom resultante foi carregada sobre um cartucho de permuta de íon SCX e lavada com metanol. O produto foi em seguida eluído com MeOH a 1,0 M/NH3. A solução foi reduzida sob vácuo e a goma resul- tante foi em seguida purificada por cromatografia de coluna rápida elu- indo 1 a 10% de MeOH em DCM. As frações desejadas foram concen- tradas até a secura sob vácuo para produzir 4-[5-[(4-cloro-1H-indazol-5- il)amino]-1-metil-1,2,4-triazol-3-il]-N-isopropil-2-metóxi-benzamida (36 mg, 0,08 mmol, 53% de rendimento) como um sólido branco. UPLC-MS (ES+, Método B): 3,40 min, m/z 440,4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,40 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,93 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,61-7,53 (m, 2H), 7,52-7,46 (m, 2H), 4,10- 4,01 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 1,16 (d, J = 6,5 Hz, 6H). Etapa 1: ácido 4-[5-[(4-cloro-1H-indazol-5-il)amino]-1-metil-1,2,4- triazol-3-il]-2-metóxi-benzoico
[00232] Ácido 4-[5-[(4-cloro-1-tetra-hidropiran-2-il-indazol-5- il)amino]-1-metil-1,2,4-triazol-3-il]-2-metóxi-benzoico (1,16g, 2,4 mmol) foi suspenso em 1,4-dioxano (10 mL) e HCl (4,0 M em dioxano) (6,01 mL, 24,02 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada a 25°C durante 21 horas formando um precipitado rosa. A reação foi parcialmente reduzida sob vácuo e diluída com dietil éter e filtrada e o sólido foi lavado com mais dietil éter. O sólido foi em seguida secado para fornecer ácido 4- [5-[(4-cloro-1H-indazol-5-il)amino]-1-metil-1,2,4-triazol-3-il]-2-metóxi- benzoico (940 mg, 2,29 mmol, 95% de rendimento) como um sólido rosa pálido. UPLC-MS (ES+, Método A): 1,33 min, m/z 399,3 [M+H]+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 + 3 drops CD3CO2D) δ 8,15 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,65-7,49 (m, 3H), 7,47 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,84 (s, 3H) Etapa 2: ácido 4-[5-[(4-cloro-1-tetra-hidropiran-2-il-indazol-5- il)amino]-1-metil-1,2,4-triazol-3-il]-2-metóxi-benzoico
[00233] Hidróxido de sódio (4,83 mL, 9,66 mmol) foi adicionado a uma suspensão agitada de metil 4-[5-[(4-cloro-1-tetra-hidropiran-2-il-in- dazol-5-il)amino]-1-metil-1,2,4-triazol-3-il]-2-metóxi-benzoato (1,2 g, 2,41 mmol) em THF (6 mL) e metanol (6 mL) a 25C. A reação foi agitada durante 3 horas, reduzida sob vácuo e dissolvida em 10 ml de água. O pH foi em seguida ajustado para pH 4 pela adição de HCl a 2,0 M e um sólido precipitou-se da solução. O sólido foi extraído com EtOAc (x2). Os orgânicos foram em seguida lavados com salmoura saturada e se- cados sobre MgSO4. O solvente foi removido sob vácuo para fornecer ácido 4-[5-[(4-cloro-1-tetra-hidropiran-2-il-indazol-5-il)amino]-1-metil- 1,2,4-triazol-3-il]-2-metóxi-benzoico (1,16g, 2,38 mmol, 98% de rendi- mento) como um sólido rosa pálido. UPLC-MS (ES+, Método A): 1,63 min, m/z 483,4 [M+H]+ Etapa 3: metil 4-[5-[(4-cloro-1-tetra-hidropiran-2-il-indazol-5- il)amino]-1-metil-1,2,4-triazol-3-il]-2-metóxi-benzoato
[00234] Metil 2-metóxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)benzoato (780,6 mg, 2,67 mmol), N-(5-bromo-2-metil-1,2,4-triazol-3- il)-4-cloro-1-tetra-hidropiran-2-il-indazol-5-amina (1,0 g, 2,43 mmol) e carbonato de potássio (705,02 mg, 5,1 mmol) foram suspensos em 1,4- dioxano (15 mL) e água (4 mL). A mistura de reação foi totalmente des- gaseificada por borbulhamento de nitrogênio. Complexo de diclorome- tano de cloreto de [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio (II) (198 mg, 0,24 mmol) foi em seguida adicionado seguido por outra desgaseifica- ção e em seguida a reação foi aquecida para 90C durante 18 horas. A reação foi reduzida sob vácuo. Outra purificação por cromatografia rá- pida sobre sílica-gel eluindo com 30 a 100% de EtOAc em éter de pe- tróleo forneceu metil 4-[5-[(4-cloro-1-tetra-hidropiran-2-il-indazol-5- il)amino]-1-metil-1,2,4-triazol-3-il]-2-metóxi-benzoato (800 mg, 1,59 mmol, 66% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. UPLC-MS (ES+, Método A): 1,80 min, m/z 497,4 [M+H]+
[00235] Compostos preparados de uma maneira similar àquela esta- belecida acima são fornecidos abaixo na Tabela 14. Tabela 14 1 Exemplo Estrutura LC/MS H RMN H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1 13,40 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,47 Método B, (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 194 3,76 min, m/z + 7,67-7,47 (m, 5H), 4,85-4,81 (m, 494,4 [M+H] 1H), 3,89 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 1,34 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1 13,40 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,10 (m, J = 4,5 Hz, 2H), 7,66 (d, J = Método B, 7,9 Hz, 1H), 7,61-7,53 (m, 2H), 195 3,22 min, m/z + 7,51-7,44 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 438,4 [M+H] 3,81 (s, 3H), 2,87-2,79 (m, 1H), 0,69 (m, J = 7,0, 4,7 Hz, 2H), 0,57-0,51 (m, 2H).
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1 13,40 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,06 (d, J = 7,7 Hz, 1H), Método B, 7,70 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,61-7,54 196 3,13 min, m/z (m, 2H), 7,53-7,46 (m, 2H), 4,05- 482,4 [M+H]+ 3,94 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,89- 3,82 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,45- 3,37 (m, 2H), 1,85-1,74 (m, 2H), 1,62-1,48 (m, 2H). H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1 13,39 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,10 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,61-7,53 (m, Método B, 2H), 7,47 (s, 1H), 7,45 (d, J = 1,4 197 3,19 min, m/z + Hz, 1H), 7,21-7,17 (m, 1H), 3,82 452,4 [M+H] (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,42 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,11 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 1,91-1,72 (m, 4H). H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1 13,41 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,77 (d, J = Método B, 7,9 Hz, 1H), 7,61-7,53 (m, 2H), 198 2,96 min, m/z + 7,52-7,46 (m, 2H), 4,76 (t, J = 5,7 468,4 [M+H] Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,52 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 0,82-0,66 (m, 4H).
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1 Método B, 13,41 (s, 1H), 11,22 (s, 1H), 8,64 199 3,28 min, m/z (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,80 (d, J = 423,4 [M+H]+ 8,1 Hz, 1H), 7,61-7,51 (m, 4H), 3,94 (s, 3H), 3,83 (s, 3H).
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1 13,40 (s, 1H), 8,61-8,54 (m, 2H), 8,10 (s, 1H), 7,75 (d, J = 7,9 Hz, Método B, 1H), 7,60-7,54 (m, 2H), 7,53-7,49 200 3,04 min, m/z (m, 2H), 4,73 (m, J = 7,4 Hz, 1H), 516,4 [M+H]+ 3,91 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,48- 3,45 (m, 1H), 3,31-3,29 (m, 1H), 3,26-3,12 (m, 2H), 2,48-2,39 (m, 1H), 2,24-2,21 (m, , 1H).
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1 13,41 (s, 1H), 8,69 (t, J = 6,4 Hz, Método B, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 201 3,56 min, m/z 7,78 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,62-7,47 480,3 [M+H]+ (m, 4H), 4,13-4,10 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,82 (s, 3H).
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1 13,41 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,19 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,72 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,60-7,54 Método B, (m, 2H), 7,52-7,47 (m, 2H), 4,37 202 2,49 min, m/z + (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 481,4 [M+H] 2,69-2,59 (m, 2H), 2,42 (dd, J = 9,4, 4,5 Hz, 1H), 2,35 (m, 1H), 2,26 (s, 3H), 2,19 (m, 1H), 1,72- 1,60 (m, 1H).
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1 Método B, 13,40 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,10 203 2,84 min, m/z (s, 1H), 7,83 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 398,3 [M+H]+ 7,65 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,61-7,47 (m, 5H), 3,92 (s, 3H), 3,81 (s, 3H).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,02 (s, 1H), 9,34 (s, 1H), 8,34 Método B, 465 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,88 (m, 4H), 2,99 min, m/z 7,40 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,14 439,4 [M+H]+ (m, 1H), 1,55 (m, 2H), 1,28 (m, 2H), 0,97 (m, 2H), 0,83 (m, 2H).
Método geral G: HCl, 1,4-dioxano
[00232] Um método para preparar um composto da invenção é for- necido abaixo. Outros compostos que podem ser preparados de uma maneira similar de ácidos borônicos comercialmente disponíveis, éste- res de boronato ou Intermediário 15 usando Método geral B são forne- cidos na Tabela 15. Exemplo 204: N-terc-butil-2-[4-[5-[(4-cloro-1H-indazol-5-il)amino]-1- metil-1,2,4-triazol-3-il]-2-metóxi-fenóxi]acetamida
[00233] A uma solução agitada de dicloridrato de ácido 2-[4-[5-[(4- cloro-1H-indazol-5-il)amino]-1-metil-1,2,4-triazol-3-il]-2-metóxi-fe- nóxi]acético (100 mg, 0,21 mmol), tbutilamina (0,02 mL, 0,24 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (0,11 mL, 0,64 mmol) em DMF (1 mL) foi adi-
cionado hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-te- trametilurônio (HATU) (90 mg, 0,24 mmol) e a solução agitada durante 16 h. A solução marrom resultante foi carregada sobre um cartucho de permuta de íon SCX e lavada com metanol. O produto foi em seguida eluído com MeOH a 1,0 M/NH3. A solução foi reduzida sob vácuo e o resíduo foi triturado com DCM/dietil éter para fornecer um sólido rosa pálido que foi filtrado e lavado com mais dietil éter e secado para produ- zir N-terc-butil-2-[4-[5-[(4-cloro-1H-indazol-5-il)amino]-1-metil-1,2,4- triazol-3-il]-2-metóxi-fenóxi]acetamida (52 mg, 0,11 mmol, 49% de ren- dimento) como um sólido rosa pálido. UPLC-MS (ES+, Método B): 3,53 min, m/z 484,4 [M+H]+
[00234] 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,37 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,16-8,06 (m, 1H), 7,66-7,50 (m, 2H), 7,45-7,33 (m, 3H), 6,94 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,41 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 1,29 (s, 9H). Etapa 1: ácido 2-[4-[5-[(4-cloro-1-tetra-hidropiran-2-il-indazol-5- il)amino]-1-metil-1,2,4-triazol-3-il]-2-metóxi-fenóxi]acético
[00235] Metil 2-[2-metóxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenóxi]acetato (6,57 g, 20,40 mmol), N-(5-bromo-2-metil-1,2,4-triazol- 3-il)-4-cloro-1-tetra-hidropiran-2-il-indazol-5-amina (descrito no Exem- plo 43 Etapa 1) (6,00 g, 14,57 mmol) e carbonato de potássio (4,23 g, 30,61 mmol) foram suspensos em 1,4-dioxano (80 mL) e água (20 mL). A mistura de reação foi totalmente desgaseificada com borbulhamento de nitrogênio. Complexo de diclorometano de cloreto de [1,1’-bis(difenil- fosfino)ferroceno]paládio (II) (1,19 g, 1,46 mmol) foi em seguida adicio-
nado seguido por outra desgaseificação e em seguida a reação foi aque- cida para 80°C durante 18 horas. A reação foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por coluna de permuta de íon de NH2, eluindo com MeOH, em seguida ácido fórmico a 2,0 M em MeOH para fornecer um resíduo que foi em seguida triturado com dietil éter para fornecer ácido 2-[4-[5-[(4-cloro-1-tetra-hidropiran-2-il-indazol-5-il)amino]-1-metil- 1,2,4-triazol-3-il]-2-metóxi-fenóxi]acético; ácido fórmico (3,72g, 6,65 mmol, 46% de rendimento) como um sólido marrom pálido. UPLC-MS (ES+, Método A): 1,58 min, m/z 513,4 [M+H]+
[00236] 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,92 (s, 2H), 8,50 (s, 1H), 8,17-8,11 (m, 2H), 7,74 (dd, J = 9,0, 0,9 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,44-7,32 (m, 2H), 6,86 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,87 (dd, J = 9,6, 2,4 Hz, 1H), 4,67 (s, 2H), 3,90 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,76-3,72 (m, 1H), 2,48-2,33 (m, 1H), 2,09-1,96 (m, 2H), 1,83-1,55 (m, 3H). Etapa 2: dicloridrato de ácido 2-[4-[5-[(4-cloro-1H-indazol-5- il)amino]-1-metil-1,2,4-triazol-3-il]-2-metóxi-fenóxi]acético
[00237] Cloreto de hidrogênio (4,0 M em dioxano) (32,36 mL, 129,45 mmol) foi adicionado lentamente a uma suspensão agitada de ácido 2- [4-[5-[(4-cloro-1-tetra-hidropiran-2-il-indazol-5-il)amino]-1-metil-1,2,4- triazol-3-il]-2-metóxi-fenóxi]acético (3,32 g, 6,47 mmol) em 1,4-dioxano (30 mL) a 25 °C. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 6 h. A reação foi diluída com dietil éter e filtrada. O sólido resultante foi lavado com dietil éter e secado sob vácuo elevado para fornecer diclo- ridrato de ácido 2-[4-[5-[(4-cloro-1H-indazol-5-il)amino]-1-metil-1,2,4-
triazol-3-il]-2-metóxi-fenóxi]acético (3,20 g, 6,38 mmol, 98% de rendi- mento) como um sólido marrom pálido. UPLC-MS (ES+, Método A): 1,28 min, m/z 429,3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,89 (s, 1H), 8,17 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,65-7,55 (m, 2H), 7,43 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,72 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,80 (s, 3H). 2H permutado.
[00238] Compostos preparados de uma maneira similar àquela esta- belecida acima são fornecidos abaixo na Tabela 15 Intermediários. Tabela 15 1 Exemplo Estrutura LC/MS H RMN H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,37 (s, 1 1H), 8,46 (s, 1H), 8,12-8,07 (m, 1H), 7,61- Método 7,51 (m, 2H), 7,42 (d, J = 1,9 Hz, 1H), B, 3,05 7,37 (dd, J = 8,3, 1,9 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 205 min, m/z 6,96 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,94 (t, J = 5,6 500,4 Hz, 1H), 4,42 (s, 2H), 3,79 (d, J = 17,0 Hz, [M+H]+ 6H), 3,38 (dd, J = 6,3, 3,9 Hz, 2H), 1,23 (s, 6H). H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,37 (s, 1 1H), 8,46 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,81 (t, J = Método 5,8 Hz, 1H), 7,56 (q, J = 8,9 Hz, 2H), 7,42 B, 2,82 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 8,3, 1,9 206 min, m/z Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,75 (d, 486,4 J = 4,7 Hz, 1H), 4,51 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), [M+H]+ 3,77 (s, 3H), 3,68 (ddd, J = 11,4, 6,6, 5,0 Hz, 1H), 3,19-2,99 (m, 2H), 1,01 (d, J = 6,2 Hz, 3H). H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,37 (s, 1 Método 1H), 8,46 (s, 1H), 8,09 (t, J = 1,2 Hz, 1H), B, 2,91 7,66 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,61-7,52 (m, 2H), 207 min, m/z 7,42 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 8,3, 500,5 1,9 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,55 [M+H]+ (d, J = 1,5 Hz, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,10 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 1,04 (s, 6H). H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,38 (s, 1 1H), 8,46 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,10 (d, J = Método 2,1 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,61- B, 2,85 7,51 (m, 2H), 7,42 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 208 min, m/z 7,36 (dt, J = 8,6, 2,1 Hz, 1H), 6,95 (dd, J 486,4 = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 4,81-4,73 (m, 1H), [M+H]+ 4,55-4,41 (m, 2H), 3,92-3,72 (m, 7H), 3,34 (d, J = 2,0 Hz, 2H), 1,05 (dd, J = 6,7, 2,0 Hz, 3H). H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,38 (s, 1 1H), 8,46 (s, 1H), 8,09 (d, J = 0,9 Hz, 1H), Método 7,89 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 7,62-7,51 (m, 2H), B, 2,91 7,43 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 8,4, 209 min, m/z 1,9 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,41 498,4 + (s, 1H), 4,52 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,77 (s, [M+H] 3H), 3,28 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 0,59-0,43 (m, 4H).
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,37 (s, 1 Método 1H), 8,58 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,46 (s, 1H), B, 3,50 8,09 (s, 1H), 7,56 (q, J = 8,9 Hz, 2H), 210 min, m/z 7,45-7,31 (m, 2H), 6,89 (d, J = 8,4 Hz, 524,4 1H), 4,67 (dt, J = 15,6, 7,6 Hz, 1H), 4,58 [M+H]+ (s, 2H), 3,79 (d, J = 15,7 Hz, 5H), 1,28 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,37 (s, 1 Método 1H), 8,45 (s, 1H), 8,11 (d, J = 17,0 Hz, B, 2,85 2H), 7,56 (q, J = 8,9 Hz, 2H), 7,44-7,31 211 min, m/z (m, 2H), 6,90 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,71 (t, 498,4 J = 5,8 Hz, 1H), 4,42 (s, 2H), 3,79 (d, J = [M+H]+ 15,2 Hz, 6H), 3,42 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 0,77-0,66 (m, 2H), 0,67-0,56 (m, 2H).
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,38 (s, 1 1H), 8,45 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,72 (d, J Método = 7,9Hz, 1H), 7,62-7,50 (m, 2H), 7,46- B, 2,92 7,31 (m, 2H), 6,91 (d, J = 8,4Hz, 1H), 4,54 212 min, m/z (d, J = 4,4Hz, 1H), 4,45 (s, 2H), 3,79 (d, J 526,4 + = 16,3Hz, 6H), 3,39 (q, J = 7,0Hz, 1H), [M+H] 3,35 (s, 1H), 1,87-1,67 (m, 4H), 1,22 (q, J = 11,9, 11,4Hz, 4H).
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,37 (s, 1 1H), 8,46 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,66 (d, J Método = 8,0 Hz, 1H), 7,56 (q, J = 8,9 Hz, 2H), B, 3,13 7,42 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 8,4, 213 min, m/z 1,9 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,62 526,4 (s, 1H), 4,48 (d, J = 2,7 Hz, 2H), 3,82 (s, [M+H]+ 3H), 3,77 (s, 3H), 3,50-3,40 (m, 1H), 3,27 (t, J = 9,4 Hz, 1H), 1,88-1,76 (m, 2H), 1,59 (d, J = 21,6 Hz, 2H), 1,29-1,12 (m, 4H).
H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,10 (d, J 1 = 0,9 Hz, 1H), 7,64-7,54 (m, 2H), 7,56- Método 7,48 (m, 2H), 7,02 (dd, J = 8,5, 0,9 Hz, B, 2,81 1H), 4,53 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 4,50-4,35 214 min, m/z (m, 1H), 4,06-3,80 (m, 7H), 2,77-2,65 (m, 498,4 1H), 2,39-2,26 (m, 2H), 1,91 (dddd, J = [M+H]+ 10,8, 9,0, 6,8, 2,9 Hz, 1H), 4 permutável NH’s nao visto.
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,37 (s, 1 1H), 8,57-8,51 (m, 1H), 8,45 (d, J = 10,8 Método Hz, 2H), 8,09 (s, 1H), 7,76 (td, J = 7,6, 1,8 B, 2,86 Hz, 1H), 7,56 (q, J = 8,8 Hz, 2H), 7,45- 215 min, m/z 7,33 (m, 3H), 7,27 (ddd, J = 7,5, 4,8, 1,1 533,4 + Hz, 1H), 6,97 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,04 (p, [M+H] J = 7,0 Hz, 1H), 4,57 (s, 2H), 3,80 (d, J = 19,0 Hz, 6H), 1,40 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,38 (s, 1 1H), 8,58-8,48 (m, 2H), 8,49-8,41 (m, 2H), Método 8,09 (s, 1H), 7,72 (dt, J = 7,9, 2,0 Hz, 1H), B, 2,62 7,56 (q, J = 8,9 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 1,9 216 min, m/z Hz, 1H), 7,38-7,30 (m, 2H), 6,91 (d, J = 533,4 8,4 Hz, 1H), 5,02 (p, J = 7,1 Hz, 1H), 4,54 [M+H]+ (s, 2H), 3,78 (d, J = 8,6 Hz, 6H), 1,43 (d, J = 7,1 Hz, 3H). H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,37 (s, 1 1H), 8,45 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,84 (d, J Método = 7,5 Hz, 1H), 7,56 (q, J = 8,8 Hz, 2H), B, 3,48 7,44-7,32 (m, 2H), 6,92 (d, J = 8,4 Hz, 217 min, m/z 1H), 4,46 (s, 2H), 4,05 (dq, J = 14,0, 7,0 496,4 Hz, 1H), 3,79 (d, J = 17,0 Hz, 5H), 1,80 [M+H]+ (dt, J = 12,2, 6,1 Hz, 2H), 1,63 (s, 2H), 1,58-1,46 (m, 2H), 1,49-1,33 (m, 2H), 1 NH permutável nao visto.
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,38 (s, 1 Método 1H), 8,59 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,46 (s, 1H), B, 3,51 8,09 (s, 1H), 7,61-7,50 (m, 2H), 7,42 (d, J 218 min, m/z = 1,9 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 8,4, 1,9 Hz, 524,4 1H), 6,89 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,66 (dq, J [M+H]+ = 15,7, 7,8 Hz, 1H), 4,58 (s, 2H), 3,79 (d, J = 15,4 Hz, 6H), 1,27 (d, J = 7,1 Hz, 3H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 13,38 (s, Método 1H), 8,59 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,46 (s, 1H), B, 3,05 8,09 (s, 1H), 7,61 - 7,50 (m, 2H), 7,42 (d, 219 min, m/z J = 1,9 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 8,4, 1,9 Hz, 524,4 1H), 6,89 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,66 (dq, J [M+H]+ = 15,7, 7,8 Hz, 1H), 4,58 (s, 2H), 3,79 (d, J = 15,4 Hz, 6H), 1,27 (d, J = 7,1 Hz, 3H).
Método geral H: base, solvente HCl em dioxano/IPA
[00239] Um método para preparar um composto da invenção é for- necido abaixo. Outros compostos que podem ser preparados de uma maneira similar usando cloretos de ácido ou sulfonila comercialmente disponíveis usando Método geral H são fornecidos na Tabela 16. Exemplo 220: N-[2-[4-[5-(1H-Indazol-5-ilamino)-4H-1,2,4-triazol-3- il]fenóxi]etil]metanossulfonamida
[00240] Uma solução de terc-butil N-[5-[4-[2-(metanossulfona-
mido)etóxi]fenil]-1-tetra-hidropiran-2-il-1,2,4-triazol-3-il]-N-(1-tetra-hi- dropiran-2-ilindazol-5-il)carbamato (65 mg, 0,10 mmol) em ácido hidro- clórico (4 M em dioxano, 4,0 mL, 16,0 mmol) e IPA (2 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Os solventes foram removi- dos sob pressão reduzida e o resíduo purificado por HPLC preparativa para fornecer N-[2-[4-[5-(1H-indazol-5-ilamino)-4H-1,2,4-triazol-3-il]fe- nóxi]etil]metanossulfonamida (14 mg, 0,03 mmol, 36% de rendimento) como um sólido branco. LC-MS (ES+, Método E): 5,43 min, m/z 414,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,39 (br s, 1H), 12,80 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,92 (d, 2H), 7,42 (s, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,10 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,11 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,37 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,97 (s, 3H). Etapa 1: terc-butil N-(5-bromo-1-tetra-hidropiran-2-il-1,2,4-triazol-3- il)-N-(1-tetra-hidropiran-2-ilindazol-5-il)carbamato
[00241] A uma solução agitada de N-(5-bromo-1-tetra-hidropiran-2-il- 1,2,4-triazol-3-il)-1-tetra-hidropiran-2-il-indazol-5-amina (500 mg, 1,12 mmol) em DCM (12,5 mL) foram adicionados di-terc-butil dicarbonato (732 mg, 3,35 mmol) e DMAP (14 mg, 0,11 mmol) e a reação agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi dilu- ída com água (10 mL), as camadas separadas e a porção aquosa ex- traída com DCM (2 x 10 mL). Os orgânicos combinados foram secados (separador de fase) e concentrados sob vácuo. O produto bruto foi pu- rificado por cromatografia de coluna rápida (SiO2, eluindo com 10 a 60% de EtOAc em éter de petróleo) fornecendo terc-butil N-(5-bromo-1-tetra- hidropiran-2-il-1,2,4-triazol-3-il)-N-(1-tetra-hidropiran-2-ilindazol-5-
il)carbamato (607 mg, 1,11 mmol, 99% de rendimento) como uma es- puma amarela. LC-MS (ES+, Método C): 3,78 min, m/z 549,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7,99 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,72 (t, J = 1,5 Hz, 1H), 7,58 (dq, J = 9,0, 1,0 Hz, 1H), 7,42 (dt, J = 9,0, 2,0 Hz, 1H), 5,70 (dd, J = 9,0, 3,0 Hz, 1H), 5,42 (ddd, J = 9,0, 3,0, 1,5 Hz, 1H), 4,08-3,95 (m, 2H), 3,77-3,60 (m, 2H), 2,52 (m, 1H), 2,31 (m, 1H), 2,13 (m, 2H), 2,07 (m, 1H), 1,94 (m1H), 1,77-1,61 (m, 6H), 1,45 (s, 9H).
Etapa 2: terc-butil N-[5-(4-hidroxifenil)-1-tetra-hidropiran-2-il-1,2,4- triazol-3-il]-N-(1-tetra-hidropiran-2-ilindazol-5-il)carbamato
[00242] Um frasco foi carregado com terc-butil N-(5-bromo-1-tetra- hidropiran-2-il-1,2,4-triazol-3-il)-N-(1-tetra-hidropiran-2-ilindazol-5- il)carbamato (565 mg, 1,03 mmol), carbonato de potássio (285 mg, 2,06 mmol) e ácido 4-hidroxibenzeno borônico (231 mg, 1,24 mmol). 1,4- Dioxano (8 mL) e água (1,6 mL) foram adicionados e a mistura desga- seificada com N2 durante 10 min. Complexo de Pd(dppf)Cl2.DCM (84 mg, 0,10 mmol) foi adicionado em uma única porção, o frasco selado e a reação aquecida a 80°C durante a noite. A mistura foi deixada resfriar para a temperatura ambiente, diluída com EtOAc (15 mL) e água (10 mL) e filtrada através de celita. As camadas foram separadas, a porção aquosa extraída com EtOAc (2 x 10 mL) e os orgânicos combinados lavados com salmoura (10 mL), secados (separador de fase) e concen- trados sob vácuo. O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna rápida (SiO2, eluindo com 0 a 60% de EtOAc em éter de petróleo) para fornecer terc-butil N-[5-(4-hidroxifenil)-1-tetra-hidropiran-2-il-1,2,4- triazol-3-il]-N-(1-tetra-hidropiran-2-ilindazol-5-il)carbamato (426 mg,
0,76 mmol, 74% de rendimento) como uma espuma branca. LC-MS (ES+, Método C): 3,41 min, m/z 561,1 [M+H]+ Etapa 3: terc-butil N-[5-[4-[2-(benziloxicarbonilamino)etóxi]fenil]-1- tetra-hidropiran-2-il-1,2,4-triazol-3-il]-N-(1-tetra-hidropiran-2-ilin- dazol-5-il)carbamato
[00243] A uma solução agitada de terc-butil N-[5-(4-hidroxifenil)-1-te- tra-hidropiran-2-il-1,2,4-triazol-3-il]-N-(1-tetra-hidropiran-2-ilindazol-5- il)carbamato (426 mg, 0,76 mmol) e carbonato de potássio (210 mg, 1,52 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionado benzil (2-bromoetil)carba- mato (392 mg, 1,52 mmol) e a reação agitada em temperatura ambiente durante a noite. Outros equivalentes de benzil (2-bromoetil)carbamato (190 mg, 0,75 mmol) foram adicionados e a reação aquecida a 50 °C durante mais 4 horas. A mistura foi deixada resfriar para a temperatura ambiente e os solventes removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi dividido entre EtOAc (20 mL) e água (20 mL), as camadas separadas e a porção aquosa novamente extraída com EtOAc (3 x 10 mL). Os orgâ- nicos combinados foram secados (separador de fase) e concentrados sob vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna rápida (SiO2, eluindo com 10 a 60% de EtOAc em éter de petróleo) para fornecer terc-butil N-[5-[4-[2-(benziloxicarbonilamino)etóxi]fenil]-1-tetra- hidropiran-2-il-1,2,4-triazol-3-il]-N-(1-tetra-hidropiran-2-ilindazol-5-il)car- bamato (423 mg, 0,57 mmol, 75% de rendimento) como uma espuma branca. LC-MS (ES+, Método C): 4,05 min, m/z 738,3 [M+H]+ Etapa 4: terc-butil N-[5-[4-(2-aminoetóxi)fenil]-1-tetra-hidropiran-2- il-1,2,4-triazol-3-il]-N-(1-tetra-hidropiran-2-ilindazol-5-il)carbamato
[00244] Uma suspensão de paládio sobre carbono (10 peso%, 40 mg, 0,21 mmol) em DCM (0,2 mL) e metanol (2 mL) foi adicionada a uma solução agitada de terc-butil N-[5-[4-[2-(benziloxicarbonila- mino)etóxi]fenil]-1-tetra-hidropiran-2-il-1,2,4-triazol-3-il]-N-(1-tetra-hi- dropiran-2-ilindazol-5-il)carbamato (399 mg, 0,54 mmol) em metanol (10 mL). A reação foi agitada sob uma atmosfera de H2 em temperatura am- biente durante a noite. A mistura foi filtrada através de celita (eluindo com EtOAc) e o filtrado concentrado sob pressão reduzida para fornecer terc-butil N-[5-[4-(2-aminoetóxi)fenil]-1-tetra-hidropiran-2-il-1,2,4-triazol- 3-il]-N-(1-tetra-hidropiran-2-ilindazol-5-il)carbamato (273 mg, 0,41 mmol, 75% de rendimento) como um sólido vítreo amarelo. LC-MS (ES+, Método C): 2,42 min, m/z 604,1 [M+H]+ Etapa 5: terc-butil N-[5-[4-[2-(metanossulfonamido)etóxi]fenil]-1-te- tra-hidropiran-2-il-1,2,4-triazol-3-il]-N-(1-tetra-hidropiran-2-ilin- dazol-5-il)carbamato
[00245] A uma solução agitada de terc-butil N-[5-[4-(2-aminoetóxi)fe- nil]-1-tetra-hidropiran-2-il-1,2,4-triazol-3-il]-N-(1-tetra-hidropiran-2-ilin- dazol-5-il)carbamato (80 mg, 0,13 mmol) e trietilamina (55µL, 0,40 mmol) em DCM (2 mL) foi adicionado cloreto de metanossulfonila (20 µL, 0,20 mmol) e a reação agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A reação foi interrompida bruscamente com água (10 mL), as ca- madas separadas e a porção aquosa extraída com DCM (2 x 10 mL). Os orgânicos combinados foram secados (separador de fase) e concen- trados. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna rápida (SiO2, eluindo com 40 a 90% de EtOAc em éter de petróleo) para forne- cer terc-butil N-[5-[4-[2-(metanossulfonamido)etóxi]fenil]-1-tetra-hidropi- ran-2-il-1,2,4-triazol-3-il]-N-(1-tetra-hidropiran-2-ilindazol-5-il)carbamato (65 mg, 0,09 mmol, 72% de rendimento) como um sólido vítreo branco. LC-MS (ES+, Método C): 3,44 min, m/z 682,0 [M+H]+
[00246] Compostos preparados de uma maneira similar àquela esta- belecida acima são fornecidos abaixo na Tabela 16 intermediários. Tabela16 1 Exemplo Estrutura LC/MS H RMN Método H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,41 (s, 1 E, 5,08 1H), 12,79 (s, 1H), 9,13 (s, 1H), 8,12 (d, J min, = 11,4, 5,9 Hz, 2H), 7,94 (s, 1H), 7,92- 221 m/z 7,88 (m, 2H), 7,42 (s, 2H), 7,09 (d, J = 8,3 378,0 Hz, 2H), 4,05 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,43 (q, [M+H]+ J = 5,6 Hz, 2H), 1,84 (s, 3H). H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,16 (d, J = 1 Método 1,0 Hz, 1H), 7,99-7,91 (m, 2H), 7,91-7,86 E, 4,84 (m, 3H), 7,70 (dt, J = 9,0, 0,9 Hz, 1H), 7,46 min, 222 (dd, J = 8,9, 2,0 Hz, 1H), 7,20-7,10 (m, m/z 3H), 6,95 (ddd, J = 7,6, 6,5, 1,1 Hz, 1H), 413,04 + 4,36 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,87 (t, J = 5,0 Hz, [M+H] 2H). 4 NH’s não observados.
H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,32 (s, 1 Método 1H), 8,00 (s, 1H), 7,88 (d, J = 8,0 Hz, 2H), E, 6,03 7,74 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,5 min, 223 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,15 (d, m/z J = 5,1 Hz, 2H), 3,61 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 420,1 + 2,13-2,02 (m, 3H), 0,94 (d, J = 6,0 Hz, [M+H] 6H). 4 NH’s não observados.
Método geral I: Método E Etapa 4 Dioxano/IPA
[00247] Um método para preparar um composto da invenção é for- necido abaixo. Outros compostos que podem ser preparados de uma maneira similar usando Método geral I são fornecidos na Tabela 17. Exemplo 224: dicloridrato de 1-[2-[4-[5-(1H-indazol-5-ilamino)-4H- 1,2,4-triazol-3-il]fenóxi]etil]-3-isopropil-ureia
[00248] Uma solução de terc-butil N-[5-[4-[2-(isopropilcarbamoila- mino) etóxi] fenil]-1-tetra-hidropiran-2-il-1,2,4-triazol-3-il]-N-(1-tetra-hi- dropiran-2-ilindazol-5-il)carbamato (55 mg, 0,08 mmol) em ácido hidro- clórico a 4 M em dioxano (4 mL, 16 mmol) e IPA (2 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo triturado com dietil éter fornecendo dicloridrato de 1-[2-[4-[5-(1H-indazol-5-ilamino)-4H-1,2,4-triazol-3-il]fe- nóxi]etil]-3-isopropil-ureia (38 mg, 0,08 mmol, 96% de rendimento) como um sólido branco. LC-MS (ES+, Método E): 5,64 min, m/z 421,1 [M+H]+. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,70 (s, 1H), 8,04 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,97-7,92 (m, 2H), 7,51 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 9,0, 2,0 Hz, 1H), 7,14-7,09 (m, 2H), 4,02 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,67 (p, J = 6,5 Hz, 1H), 3,38 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 1,02 (d, J = 6,5 Hz, 6H). Etapa 1: terc-butil N-[5-[4-[2-(isopropilcarbamoilamino)etóxi]fenil]- 1-tetra-hidropiran-2-il-1,2,4-triazol-3-il]-N-(1-tetra-hidropiran-2-ilin- dazol-5-il)carbamato
[00249] A uma solução agitada de terc-butil N-[5-[4-(2-aminoetóxi)fe- nil]-1-tetra-hidropiran-2-il-1,2,4-triazol-3-il]-N-(1-tetra-hidropiran-2-ilin- dazol-5-il)carbamato (80 mg, 0,13 mmol) em THF (2 mL) foi adicionado 1,1'-carbonildiimidazol (43 mg, 0,27 mmol) e a reação agitada em tem- peratura ambiente durante 2 horas. 2-Aminopropano (46 µL, 0,54 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambi- ente durante a noite. Os solventes foram removidos sob pressão redu- zida e o resíduo foi dividido entre EtOAc (10 mL) e água (10 mL). As camadas foram separadas e a porção aquosa extraída com EtOAc (2 x 10 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (10 mL), secados (separador de fase) e concentrados. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna rápida (SiO2, eluindo com 50 a 90% de EtOAc em éter de petróleo) para fornecer terc-butil N-[5-[4-[2- (isopropilcarbamoilamino)etóxi]fenil]-1-tetra-hidropiran-2-il-1,2,4-triazol- 3-il]-N-(1-tetra-hidropiran-2-ilindazol-5-il)carbamato (50 mg, 0,07 mmol, 55% de rendimento) como um sólido gomoso. UPLC-MS (ES+, Método A): 1,97 min, m/z 689,6 [M+H]+.
[00250] Compostos preparados de uma maneira similar àquela esta- belecida acima são fornecidos abaixo na Tabela 17. Tabela 17 1 Exemplo Estrutura LC/MS H RMN 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6, @ Mé- 353K) δ 13,17 (s, 1H), 12,55 (s, todo B, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,96- 5,61 7,86 (m, 3H), 7,53-7,36 (m, 2H), 225 min, 7,07 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 5,95 (s, m/z 1H), 4,10 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,44 433,1 (q, J = 6,1 Hz, 2H), 3,27-3,22 (m, [M+H]+ 4H), 1,85-1,76 (m, 4H).
Exemplo 226: 1-[4-[5-(1H-indazol-5-ilamino)-4H-1,2,4-triazol-3-il]fe- nóxi]-N-isopropil-metanossulfonamida
[00251] terc-Butil N-[5-[4-(isopropilsulfamoilmetóxi)fenil]-1-tetra-hi- dropiran-2-il-1,2,4-triazol-3-il]-N-(1-tetra-hidropiran-2-ilindazol-5-il)car- bamato (85 mg, 0,12 mmol) foi dissolvido em solução de cloreto de hi- drogênio - 1,4-dioxano a 4 M (3 mL, 12 mmol) e IPA (2 mL) e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Os sol- ventes foram removidos sob vácuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC preparativa (30 a 80% de MeCN em H2O) para fornecer 1-[4-[5- (1H-indazol-5-ilamino)-4H-1,2,4-triazol-3-il]fenóxi]-N-isopropil-metanos- sulfonamida (12 mg, 0,03 mmol, 23% de rendimento) como um sólido branco. LC-MS (ES+, Método E): 6,11 min, m/z 428,00 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,50 (br s, 1H), 12,81 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 8,09 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,96-7,91 (m, 3H), 7,52 (s, 1H), 7,42 (d, J = 1,7 Hz, 2H), 7,28-7,21 (m, 2H), 5,22 (s, 2H), 3,53 (m, J = 6,6 Hz, 1H), 1,11 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
Etapa 1: 1-cloro-N-isopropil-metanossulfonamida
[00252] Uma solução de cloreto de cloromesila (0,12 mL, 1,3 mmol) em éter (4 mL) foi adicionada a uma solução agitada de 2-aminopropano (0,12 mL, 1,37 mmol) e 4-metilmorfolina (0,16 mL, 1,44 mmol) em éter (2 mL) a 0°C e a mistura de reação foi agitada a 0°C durante 5 horas. A solução foi diluída com EtOAc (10 mL) e HCl a 1 M (5 mL). As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 5 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (10 mL), secados (separador de fase) e concentrados para fornecer 1-cloro-N-isopropil- metanossulfonamida (136 mg, 0,79 mmol, 58% de rendimento) como um óleo amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4,48 (s, 2H), 4,45 (s, 1H), 3,75-3,63 (m, 1H), 1,28 (d, J = 6,5 Hz, 6H). Etapa 2: terc-butil N-[5-[4-(isopropilsulfamoilmetóxi)fenil]-1-tetra-
hidropiran-2-il-1,2,4-triazol-3-il]-N-(1-tetra-hidropiran-2-ilindazol-5- il)carbamato
[00253] Uma mistura de terc-butil N-[5-(4-hidroxifenil)-1-tetra-hidropi- ran-2-il-1,2,4-triazol-3-il]-N-(1-tetra-hidropiran-2-ilindazol-5-il)carbamato (119 mg, 0,21 mmol), 1-cloro-N-isopropil-metanossulfonamida (0,02 mL, 0,21 mmol) e carbonato de potássio (29 mg, 0,21 mmol) em DMF (2 mL) foi aquecida a 60°C durante o fim de semana. Iodeto de potássio (71 mg, 0,42 mmol) e mais carbonato de potássio (29 mg, 0,21 mmol) e 1- cloro-N-isopropil-metanossulfonamida (0,02 mL, 0,21 mmol) foram adi- cionados e a mistura de reação foi agitada a 60°C durante 7 dias. Os solventes foram removidos sob vácuo e o resíduo foi dividido entre EtOAc (10 mL) e água (10 mL). As camadas foram separadas e a por- ção aquosa extraída com EtOAc (2 x 10 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (10 mL), secados (separador de fase) e concentrados sob vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatogra- fia de coluna (SiO2, eluindo com 45 a 55% de EtOAc em éter de petró- leo) fornecendo terc-butil N-[5-[4-(isopropilsulfamoilmetóxi)fenil]-1-tetra- hidropiran-2-il-1,2,4-triazol-3-il]-N-(1-tetra-hidropiran-2-ilindazol-5-il)car- bamato (85 mg, 0,07 mmol, 32% de rendimento) como um sólido vítreo claro. LC-MS (ES+, Método C): 3,76 min, m/z 696,32 [M+H]+ Exemplo 227: N-(1-acetilazetidin-3-il)-2-[4-[5-(1H-indazol-5-ila- mino)-4H-1,2,4-triazol-3-il]-2-metóxi-fenóxi]acetamida
[00254] A uma solução agitada de N-(1-acetilazetidin-3-il)-2-[2-me- tóxi-4-[2-tetra-hidropiran-2-il-5-[(1-tetra-hidropiran-2-ilindazol-5- il)amino]-1,2,4-triazol-3-il]fenóxi]acetamida (28 mg, 0,04 mmol) em DCM (3 mL) em temperatura ambiente sob nitrogênio foi adicionado ácido tri- fluoroacético (66 µL, 0,87 mmol) e a reação agitada a 25°C durante a noite.
Os solventes foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo purificado por HPLC preparativa (30 a 80% de MeCN em H 2O) forne- cendo N-(1-acetilazetidin-3-il)-2-[2-metóxi-4-[2-tetra-hidropiran-2-il-5- [(1-tetra-hidropiran-2-ilindazol-5-il)amino]-1,2,4-triazol-3-il]fenóxi]aceta- mida (28 mg, 0,04 mmol) como um sólido esbranquiçado.
LC-MS (ES+, Método E): 5,02 min, m/z 477,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 353K): δ 13,25 (s, 1H), 12,55 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,37 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 8,06-7,95 (m, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,62 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,09 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,59-4,49 (m, 3H), 4,41-3,94 (m, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,84 (s, 1H), 1,76 (s, 3H). Etapa 1: benzil 3-[[2-[2-metóxi-4-[2-tetra-hidropiran-2-il-5-[(1-tetra- hidropiran-2-ilindazol-5-il)amino]-1,2,4-triazol-3-il]fenóxi]ace- til]amino]azetidina-1-carboxilato
[00255] A uma solução agitada de ácido 2-[2-metóxi-4-[2-tetra-hidro- piran-2-il-5-[(1-tetra-hidropiran-2-ilindazol-5-il)amino]-1,2,4-triazol-3- il]fenóxi]acético (302 mg, 0,55 mmol), hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1H- benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametilurônio (HATU) (272 mg, 0,72 mmol) em DMF seco (3 mL) em temperatura ambiente sob nitrogênio foi adici- onada uma solução de benzil 3-amino-1-azetidinacarboxilato (206 µL, 0,83 mmol) em DMF (2 mL) e N,N-di-isopropiletilamina (287 µL, 1,65 mmol) e a reação agitada a 25°C durante a noite. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo apreendido com EtOAc (15 mL) e lavado com 5% de KHSO4 (2 x10 mL) e salmoura (10 mL). Os orgânicos foram secados (separador de fase) e concentrados. O mate- rial bruto foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2, eluindo com 50 a 100% de EtOAc em éter de petróleo) para fornecer benzil 3-[[2-[2- metóxi-4-[2-tetra-hidropiran-2-il-5-[(1-tetra-hidropiran-2-ilindazol-5- il)amino]-1,2,4-triazol-3-il]fenóxi]acetil]amino]azetidina-1-carboxilato (214 mg, 0,29 mmol, 53% de rendimento) como um sólido oleoso. LC- MS (ES+, Método C): 3,38 min, m/z 737,3 [M+H]+ Etapa 2: N-(azetidin-3-il)-2-[2-metóxi-4-[2-tetra-hidropiran-2-il-5-[(1- tetra-hidropiran-2-ilindazol-5-il)amino]-1,2,4-triazol-3-il]fenóxi]ace- tamida
[00256] Uma suspensão de benzil 3-[[2-[2-metóxi-4-[2-tetra-hidropi- ran-2-il-5-[(1-tetra-hidropiran-2-ilindazol-5-il)amino]-1,2,4-triazol-3-il]fe- nóxi]acetil]amino]azetidina-1-carboxilato (214 mg, 0,29 mmol) e paládio, 10 peso% sobre pó de carbono, seco (21 mg, 0,20 mmol) em metanol (3 mL) foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio durante a noite. Mais paládio, 10 peso% sobre pó de carbono (21 mg, 0,20 mmol) foi adicionado e a reação agitada sob hidrogênio durante mais 48 horas. Mais paládio, 10 peso% sobre pó de carbono (21 mg, 0,20 mmol) foi adicionado e a reação agitada sob hidrogênio durante mais 24 horas. A mistura de reação foi filtrada através de celita (eluindo com MeOH) e o filtrado concentrado para fornecer N-(azetidin-3-il)-2-[2-metóxi-4-[2-te- tra-hidropiran-2-il-5-[(1-tetra-hidropiran-2-ilindazol-5-il)amino]-1,2,4- triazol-3-il]fenóxi]acetamida (52 mg, 0,09 mmol, 30% de rendimento). LC-MS (ES+, Método D): 3,68 min, m/z 603,0 [M+H]+ Etapa 3: N-(1-acetilazetidin-3-il)-2-[2-metóxi-4-[2-tetra-hidropiran-2- il-5-[(1-tetra-hidropiran-2-ilindazol-5-il)amino]-1,2,4-triazol-3-il]fe- nóxi]acetamida
[00257] A uma solução agitada de N-(azetidin-3-il)-2-[2-metóxi-4-[2- tetra-hidropiran-2-il-5-[(1-tetra-hidropiran-2-ilindazol-5-il)amino]-1,2,4- triazol-3-il]fenóxi]acetamida (52 mg, 0,09 mmol) e trietilamina (36,09µL, 0,26 mmol) em DCM anidroso (2 mL) a 0°C foi adicionado cloreto de acetila (9,2 µL, 0,13 mmol) gota a gota. O banho de resfriamento foi removido e a reação agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura foi diluída com DCM (15 mL) e lavada com água (10 mL). Os orgânicos foram secados (separador de fase) e concentrados e o pro- duto bruto purificado por cromatografia de coluna (SiO2, eluindo com 50 a 100% de EtOAc em éter de petróleo) para fornecer N-(1-acetilazetidin- 3-il)-2-[2-metóxi-4-[2-tetra-hidropiran-2-il-5-[(1-tetra-hidropiran-2-ilin- dazol-5-il)amino]-1,2,4-triazol-3-il]fenóxi]acetamida (28 mg, 0,04 mmol, 50% de rendimento) como um sólido oleoso esbranquiçado. LC-MS (ES+, Método C): 2,47 min, m/z 645,7 [M+H]+ Exemplo 228: N-[5-[4-[(3-aminooxetan-3-il)metóxi]fenil]-4H-1,2,4-
triazol-3-il]-1H-indazol-5-amina Exemplo 229: N-[5-[4-[[3-(etilamino)oxetan-3-il]metóxi]fenil]-4H- 1,2,4-triazol-3-il]-1H-indazol-5-amina Exemplo 228 Exemplo 229
[00258] A uma solução agitada de N-[5-[4-[(3-amino-oxetan-3-il)me- tóxi]fenil]-1-tetra-hidropiran-2-il-1,2,4-triazol-3-il]-1-tetra-hidropiran-2-il- indazol-5-amina (60 mg, 0,11 mmol) e N-[5-[4-[[3-(etilamino)oxetan-3- il]metóxi]fenil]-1-tetra-hidropiran-2-il-1,2,4-triazol-3-il]-1-tetra-hidropiran- 2-il-indazol-5-amina (59 mg, 0,10 mmol) em DCM seco (3 mL) em tem- peratura ambiente sob nitrogênio foi adicionado ácido trifluoroacético (157,5 µL, 2,06 mmol) e a reação agitada a 25°C durante a noite. A mistura foi purificada por cromatografia de permuta de íon (SCX, eluindo com NH3 a 1 M em MeOH) e HPLC preparativa (20 a 50% de MeCN em H2O) fornecendo N-[5-[4-[[3-(etilamino)oxetan-3-il]metóxi]fenil]-4H- 1,2,4-triazol-3-il]-1H-indazol-5-amina (10,9 mg, 0,02 mmol, 20% de ren- dimento) como um sólido branco e N-[5-[4-[(3-amino-oxetan-3-il)me- tóxi]fenil]-4H-1,2,4-triazol-3-il]-1H-indazol-5-amina (19 mg, 0,04 mmol, 44% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. Exemplo 228: LC- MS (ES+, Método E): 4,25 min, m/z 378,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,22 (s, 1H), 12,81 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,94 (d, J = 2,5 Hz, 2H), 7,92 (s, 1H), 7,42 (d, J = 1,5 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 4,48 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,39 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,13 (s, 2H), 2,27 (s, 2H). Exemplo 229: LC-MS (ES+, Método E): 4,44 min, m/z 405,9 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,80 (s, 2H), 9,17 (s, 1H), 8,11 (t, J = 1,5 Hz, 1H), 7,94 (s, 2H), 7,91 (d, J = 2,5 Hz, 2H), 7,43-7,41 (m, 2H), 7,13 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 4,52 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,43 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,21 (s, 2H), 2,66-2,59 (m, 2H), 1,04 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
Etapa 1: benzil N-[3-(hidroximetil)oxetan-3-il]carbamato
[00259] A uma solução agitada de (3-amino-3-oxetanil)metanol (103 mg, 1 mmol) em DCM (4,5 mL) foi adicionada uma solução de bicarbo- nato de sódio (252 mg, 3 mmol) em água (4,5 mL). Cloroformiato de benzila (0,17 mL, 1,2 mmol) foi adicionado e a mistura bifásica agitada vigorosamente a 25°C durante a noite. A mistura foi diluída com água (5 mL) e extraída com DCM (3 x 15 mL). Os orgânicos combinados foram secados (separador de fase) e concentrados e o produto bruto purifi- cado por cromatografia de coluna (SiO2, eluindo com 50 a 100% de EtOAc em éter de petróleo) para fornecer benzil N-[3-(hidroxime- til)oxetan-3-il]carbamato (182 mg, 0,77 mmol, 77% de rendimento) como um sólido oleoso incolor. LC-MS (ES+, Método C): 1,74 min, m/z 260,0 [M+Na]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7,41-7,30 (m, 5H), 5,34 (s, 1H), 5,10 (s, 2H), 4,71 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 4,53 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 4,04 (s, 2H), 2,48 (s, 1H). Etapa 2: metanossulfonato de [3-(benziloxicarbonilamino)oxetan- 3-il]metila
[00260] A uma solução agitada de benzil N-[3-(hidroximetil)oxetan-3- il]carbamato (171 mg, 0,72 mmol) e trietilamina (301 µL, 2,16 mmol) em
DCM (2 mL) a 0°C sob nitrogênio foi adicionado cloreto de metanossul- fonila (84 µL, 1,08 mmol). O banho de resfriamento foi removido e a reação agitada a 25°C durante 1,5 horas. A reação foi interrompida brus- camente com H2O (10 mL) e extraída com DCM (3 x 15 mL). Os orgâni- cos combinados foram lavados com salmoura (15 mL), secados (sepa- rador de fase) e concentrados para fornecer metanossulfonato de [3- (benziloxicarbonilamino)oxetan-3-il]metila (227 mg, 0,72 mmol, 100% de rendimento). LC-MS (ES+, Método C): 2,32 min, m/z 316,1 [M+H]+ Etapa 3: benzil N-[3-[(4-bromofenóxi)metil]oxetan-3-il]carbamato
[00261] Uma suspensão de 4-bromofenol (96 mg, 0,55 mmol), meta- nossulfonato de [3-(benziloxicarbonilamino)oxetan-3-il]metila (227 mg, 0,72 mmol) e carbonato de potássio (230 mg, 1,66 mmol) em MeCN (5,5 mL) foi aquecida a 80°C sob nitrogênio durante a noite. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo dividido entre água (15 mL) e EtOAc (20 mL). As camadas foram separadas e a porção aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 20 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com água (20 mL) e salmoura (20 mL), secados (separa- dor de fase) e concentrados. O produto bruto foi purificado por croma- tografia de coluna (SiO2, eluindo com 30 a 50% de EtOAc em éter de petróleo) para fornecer benzil N-[3-[(4-bromofenóxi)metil]oxetan-3- il]carbamato (193 mg, 0,49 mmol, 89% de rendimento) como um sólido branco. LC-MS (ES+, Método D): 6,02 min, m/z 392,9 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7,41-7,29 (m, 7H), 6,79 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 5,33 (s, 1H), 5,09 (s, 2H), 4,83 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 4,61 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 4,34 (s, 2H).
Etapa 4: benzil N-[3-[[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenóxi]metil]oxetan-3-il]carbamato
[00262] Um frasco foi carregado com benzil N-[3-[(4-bromofe- nóxi)metil]oxetan-3-il]carbamato (193 mg, 0,49 mmol), acetato de potás- sio (251,53 mg, 2,56 mmol) e bis(pinacolato)diboro (282 mg, 1,11 mmol). 1,4-Dioxano (5 mL) foi adicionado e a solução desgaseificada com nitrogênio durante 10 min. Complexo de diclorometano de cloreto de [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio (II) (70 mg, 0,09 mmol) foi adicionado, o frasco selado foi aquecido a 100°C durante a noite. A mis- tura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente, filtrada através de um separador de fase e o filtrado concentrado sob pressão reduzida para fornecer benzil N-[3-[[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenóxi]metil]oxetan-3-il]carbamato (215 mg, 99% de rendimento). LC- MS (ES+, Método C): 3,58 min, m/z 439,9 [M+H]+ Etapa 5: benzil N-[3-[[4-[2-tetra-hidropiran-2-il-5-[(1-tetra-hidropi- ran-2-ilindazol-5-il)amino]-1,2,4-triazol-3-il]fenóxi]metil]oxetan-3- il]carbamato
[00263] Um frasco foi carregado com N-(5-bromo-1-tetra-hidropiran- 2-il-1,2,4-triazol-3-il)-1-tetra-hidropiran-2-il-indazol-5-amina (169 mg,
0,38 mmol) e carbonato de potássio (157 mg, 1,13 mmol). Uma solução de benzil N-[3-[[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenóxi]me- til]oxetan-3-il]carbamato (216 mg, 0,49 mmol) em 1,4-dioxano (3 mL) e água (0,60 mL) foi adicionada e a solução desgaseificada com nitrogê- nio durante 10 min.
Complexo de diclorometano de cloreto de [1,1’- bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio (II) (31 mg, 0,04 mmol) foi adicio- nado, o frasco selado foi aquecido a 80°C durante a noite.
A mistura foi deixada resfriar para a temperatura ambiente, desgaseificada com ni- trogênio durante 10 minutos e outro complexo de diclorometano de clo- reto de [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio (II) (31 mg, 0,04 mmol) adicionado.
O frasco foi novamente selado e a mistura aquecida a 80°C durante a noite.
A mistura de reação foi filtrada através de celita (eluindo com EtOAc) e o filtrado lavado com água (15 mL). A porção aquosa foi extraída com mais EtOAc (2 x 15 mL) e os orgânicos combinados seca- dos (separador de fase) e concentrados.
O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna rápida (SiO2, eluindo com 40 a 80% de EtOAc em éter de petróleo) para fornecer benzil N-[3-[[4-[2-tetra-hidro- piran-2-il-5-[(1-tetra-hidropiran-2-ilindazol-5-il)amino]-1,2,4-triazol-3- il]fenóxi]metil]oxetan-3-il]carbamato (154 mg, 0,23 mmol, 60% de rendi- mento) como um sólido oleoso marrom claro.
LC-MS (ES+, Método C): 3,60 min, m/z 680,3 [M+H]+ Etapa 6: N-[5-[4-[(3-amino-oxetan-3-il)metóxi]fenil]-1-tetra-hidropiran-2-il- 1,2,4-triazol-3-il]-1-tetra-hidropiran-2-il-indazol-5-amina N-[5-[4-[[3-(etilamino)oxetan-3-il]metóxi]fenil]-1-tetra-hidropiran-2- il-1,2,4-triazol-3-il]-1-tetra-hidropiran-2-il-indazol-5-amina
[00264] Uma suspensão de benzil N-[3-[[4-[2-tetra-hidropiran-2-il-5- [(1-tetra-hidropiran-2-ilindazol-5-il)amino]-1,2,4-triazol-3-il]fenóxi]me- til]oxetan-3-il]carbamato (154 mg, 0,23 mmol) e paládio, 10 peso% so- bre pó de carbono, seco (15 mg, 0,14 mmol) em etanol (3 mL) foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio durante a noite. Mais paládio, 10 peso% sobre pó de carbono, seco (15 mg, 0,14 mmol) foi adicionado e a reação agitada sob hidrogênio durante mais 4 horas. A mistura de re- ação foi filtrada através de celita (eluindo com EtOH) e o filtrado con- centrado fornecendo uam mistura inseparável de N-[5-[4-[(3-amino- oxetan-3-il)metóxi]fenil]-1-tetra-hidropiran-2-il-1,2,4-triazol-3-il]-1-tetra- hidropiran-2-il-indazol-5-amina (60 mg, 0,11 mmol, 48% de rendimento) e N-[5-[4-[[3-(etilamino)oxetan-3-il]metóxi]fenil]-1-tetra-hidropiran-2-il- 1,2,4-triazol-3-il]-1-tetra-hidropiran-2-il-indazol-5-amina (59 mg, 0,10 mmol, 45% de rendimento). LC-MS (ES+, Método C): 2,34 min, m/z 546,0 [M+H]+ (49%); 2,47 min, m/z 574,3 [M+H]+ (51 %); Exemplo 230: N-[5-[4-[2-(isopropilamino)etóxi]fenil]-4H-1,2,4- triazol-3-il]-1H-indazol-5-amina
[00265] terc-Butil N-[5-[4-[2-(isopropilamino)etóxi]fenil]-1-tetra-hidro- piran-2-il-1,2,4-triazol-3-il]-N-(1-tetra-hidropiran-2-ilindazol-5-il)carba- mato (94 mg, 0,15 mmol) foi dissolvido em IPA (3 mL) e cloreto de hi- drogênio (4 M em 1,4-dioxano) (3,00 mL, 12 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente
Os solventes foram removidos sob vácuo e o resíduo foi triturado com dietil éter (2 x 3 mL) e purificados por cromatografia de coluna SCX-2, eluindo com NH3 a 1 M em MeOH. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa (30 a 80% de MeCN em H2O) para fornecer N-[5-[4- [2-(isopropilamino)etóxi]fenil]-4H-1,2,4-triazol-3-il]-1H-indazol-5-amina (5 mg, 0,01 mmol, 8% de rendimento) como um sólido branco. LC-MS (ES+, Método E): 4,72 min, m/z 378,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,21 (s, 1H), 12,80 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 8,10 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,93-7,86 (m, 2H), 7,42 (d, J = 1,4 Hz, 2H), 7,12- 7,02 (m, 2H), 4,07 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,89 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,77 (hept, J = 6,2 Hz, 1H), 1,00 (d, J = 6,2 Hz, 6H) 1H permutável. Etapa 1: terc-butil N-[5-[4-[2-(isopropilamino)etóxi]fenil]-1-tetra-hi- dropiran-2-il-1,2,4-triazol-3-il]-N-(1-tetra-hidropiran-2-ilindazol-5- il)carbamato
[00266] Acetona (0,05 mL, 0,62 mmol) foi adicionada a uma solução agitada de terc-butil N-[5-[4-(2-aminoetóxi)fenil]-1-tetra-hidropiran-2-il- 1,2,4-triazol-3-il]-N-(1-tetra-hidropiran-2-ilindazol-5-il)carbamato (75 mg, 0,12 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (0,04 mL, 0,25 mmol) em metanol (8 mL). Cianoboro-hidreto de sódio (31 mg, 0,50 mmol) e ácido acético (glacial) (0,01 mL, 0,25 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada a 25°C durante a noite. Os solventes foram removidos sob vácuo e o resíduo foi apreendido em EtOAc (10 mL) e solução de NaHCO3 sat. (10 mL). As camadas foram separadas e a porção aquosa novamente extraída com EtOAc (2 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL), secadas (separador de fase) e concentradas sob vácuo para fornecer terc-butil N-[5-[4-[2- (isopropilamino)etóxi]fenil]-1-tetra-hidropiran-2-il-1,2,4-triazol-3-il]-N-(1- tetra-hidropiran-2-ilindazol-5-il)carbamato (80 mg, 0,12 mmol, 100% de rendimento) como um sólido cinza. LC-MS (ES+, Método C): 3,21 min, m/z 646,13 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,05-7,96 (m, 3H), 7,82-7,78 (m, 1H), 7,60-7,55 (m, 1H), 7,51 (ddd, J = 8,9, 2,0, 1,1 Hz, 1H), 6,95-6,88 (m, 2H), 5,69 (dd, J = 9,1, 2,8 Hz, 1H), 5,42 (dd, J = 9,4, 2,7 Hz, 1H), 4,11 (dd, J = 6,0, 4,6 Hz, 2H), 3,99 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 3,69 (dt, J = 28,9, 10,4 Hz, 3H), 3,01 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 2,89 (p, J = 6,2 Hz, 1H), 2,59-2,42 (m, 2H), 2,17 (d, J = 3,5 Hz, 2H), 2,06 (s, 1H), 1,95 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 1,75-1,64 (m, 6H), 1,46 (s, 9H), 1,11 (d, J = 6,2 Hz, 6H). Exemplo 231: [4-[5-(1H-indazol-5-ilamino)-1-metil-1,2,4-triazol-3-il]- 2-metóxi-fenil]metil N-pirrolidin-3-ilcarbamato
[00267] Uma solução de terc-butil 3-[[2-metóxi-4-[1-metil-5-[(1-tetra- hidropiran-2-ilindazol-5-il)amino]-1,2,4-triazol-3-il]fenil]metoxicarbonila- mino]pirrolidina-1-carboxilato (119 mg, 0,18 mmol) em DCM (1,2 mL) foi tratada com TFA (0,21 mL, 2,76 mmol) a 25 °C. A mistura de reação foi agitada durante 48 horas antes de ser diluída com NaHCO3 aquoso sa- turado e extraída com EtOAc (5x). As camadas orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas. O produto bruto foi purificado por cromatografia de sílica rápida (12 g de SiO2, eluindo com 10 a 100% de MeOH em DCM) para fornecer [4-[5-(1H-indazol-5-ila- mino)-1-metil-1,2,4-triazol-3-il]-2-metóxi-fenil]metil N-pirrolidin-3-ilcarba- mato (36 mg, 0,08 mmol, 42% de rendimento) como sólido amorfo púr- puro. UPLC-MS (ES+, Método B): 2,54 min, m/z 463,4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,95 (br s, 1H), 8,99 (m, 1H), 8,19-8,15 (m, 1H),
8,03-8,01 (m, 1H), 7,60-7,49 (m, 3 H), 7,42-7,32 (m, 1H), 5,26-4,92 (m, 2H), 3,94-3,85 (m, 4H), 3,81 (s, 3H), 3,44-3,22 (m, 1H), 3,22-3,09 (m, 1H), 2,99-2,91 (m, 1H), 1,96-1,88 (m, 1H), 1,66-1,59 (m, 1H). 3 x NH não observados Etapa 1: [2-metóxi-4-[1-metil-5-[(1-tetra-hidropiran-2-ilindazol-5- il)amino]-1,2,4-triazol-3-il]fenil]metanol
[00268] Uma mistura de (4-bromo-2-metoxifenil)metanol (57 mg, 0,26 mmol), tetra-hidroxidiborano (71 mg, 0,79 mmol) e 2-diciclo-hexil- fosfino-2',4',6'-triisopropilbifenila (12 mg, 0,03 mmol) foi purgada com ni- trogênio. Etanol desgaseificado (1,5 mL) foi adicionado e a solução foi purgada com nitrogênio. XPhos Pd G2 (10 mg, 0,01 mmol) foi adicio- nado e a mistura de reação foi purgada com nitrogênio novamente. A reação foi aquecida para 80 °C e agitada durante 2 horas. A reação foi resfriada para a temperatura ambiente. Uma solução de carbonato de potássio a 1,8 M desgaseificada em água (0,44 mL, 0,79 mmol) foi adi- cionada, seguida por uma solução de N-(5-bromo-2-metil-1,2,4-triazol- 3-il)-1-tetra-hidropiran-2-il-indazol-5-amina (100 mg, 0,26 mmol) em eta- nol desgaseificado (1 mL) e a mistura foi purgada com nitrogênio. A mis- tura de reação foi aquecida para 80 °C e deixada agitar durante 16 ho- ras. A mistura de reação foi diluída com metanol, filtrada através de uma almofada de celita (lavada com MeOH) e concentrada para fornecer pro- duto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia de sílica rá- pida (12 g de SiO2, eluindo com 1,5 a 15% de MeOH em DCM/DCM) para fornecer [2-metóxi-4-[1-metil-5-[(1-tetra-hidropiran-2-ilindazol-5- il)amino]-1,2,4-triazol-3-il]fenil]metanol (18 mg, 0,04 mmol, 16% de ren- dimento) como sólido amorfo marrom. UPLC-MS (ES+, Método A): 1,50 min, m/z 435,3 [M+H]+. Etapa 2: terc-butil 3-[[2-metóxi-4-[1-metil-5-[(1-tetra-hidropiran-2- ilindazol-5-il)amino]-1,2,4-triazol-3-il]fenil]metoxicarbonila- mino]pirrolidina-1-carboxilato
[00269] Uma solução de ácido (3R)-1-{[(2-metil-2-propanil)oxi]carbo- nil}-3-pirrolidinacarboxílico (51 mg, 0,24 mmol), difenil fosforil azida (0,06 mL, 0,27 mmol), trietilamina (0,04 mL, 0,29 mmol) em tolueno ani- droso (0,50 mL) foi agitada a 110°C. Após 1 hora, a mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente e adicionada a uma solução de [2-metóxi-4-[1-metil-5-[(1-tetra-hidropiran-2-ilindazol-5-il)amino]- 1,2,4-triazol-3-il]fenil]metanol (80 mg, 0,18 mmol) em tolueno anidroso (1 mL). A mistura de reação foi aquecida para 110°C e agitada durante 72 horas. A solução foi diluída com NaHCO3 aquoso saturado e extraída com EtOAc (3x). As camadas orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas sob vácuo. O produto bruto foi puri- ficado por cromatografia de sílica rápida (25 g de SiO2, eluindo com 10 a 100% de EtOAc em heptano) para fornecer terc-butil 3-[[2-metóxi-4- [1-metil-5-[(1-tetra-hidropiran-2-ilindazol-5-il)amino]-1,2,4-triazol-3-il]fe- nil]metoxicarbonilamino]pirrolidina-1-carboxilato (116 mg, 0,18 mmol, 100% de rendimento) como óleo púrpuro. UPLC-MS (ES+, Método A): 1,85 min, m/z 647,5 [M+H]+ Exemplo 232: 2-[4-[5-(1H-indazol-5-ilamino)-2-metil-1,2,4-triazol-3- il]-2-metóxi-fenóxi]-N-isopropil-acetamida
[00270] Uma solução de N-isopropil-2-[2-metóxi-4-[2-metil-5-[(1-te- tra-hidropiran-2-ilindazol-5-il)amino]-1,2,4-triazol-3-il]fenóxi]acetamida (185 mg, 0,36 mmol) e ácido trifluoroacético (0,41 mL, 5,34 mmol) em DCM (5 mL) foi agitada durante 16 horas. A mistura de reação foi con- centrada e purificada por cromatografia rápida sobre sílica C-18, eluindo com 5 a 50% de MeOH em água para fornecer ácido fórmico; 2-[4-[5- (1H-indazol-5-ilamino)-2-metil-1,2,4-triazol-3-il]-2-metóxi-fenóxi]-N-iso- propil-acetamida (60 mg, 0,12 mmol, 35% de rendimento) como sólido amorfo branco. UPLC-MS (ES+, Método B): 3,04 min, m/z 436,4 [M+H]+. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,78 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,83 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,40-7,35 (m, 3H), 7,31 (dd, J = 8,3, 1,9 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,54 (s, 2H), 3,97-3,89 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 1,10 (d, J = 6,6 Hz, 6H). Etapa 1: 2-[4-(5-amino-2-metil-1,2,4-triazol-3-il)-2-metóxi-fenóxi]-N- isopropil-acetamida
[00271] Uma mistura de N-isopropil-2-[2-metóxi-4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenóxi]acetamida (646 mg, 1,85 mmol), carbo- nato de potássio (383 mg, 2,77 mmol) e 5-bromo-1-metil-1,2,4-triazol-3- amina (204 mg, 1,16 mmol) em 1,4-dioxano (3 mL) e água (0,75 mL) foi purgada com nitrogênio. Complexo de diclorometano de cloreto de [1,1’-
bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio (II) (94 mg, 0,12 mmol) foi adicio- nado e a mistura de reação foi adicionalmente purgada com nitrogênio e aquecida para 80°C. A mistura de reação foi deixada agitar durante 22 horas. A mistura de reação foi diluída com EtOAc, passada através de uma almofada de celita (lavada com EtOAc), filtrada e concentrada para fornecer o produto bruto. Isto foi purificado por cromatografia de sílica rápida (25 g de SiO2, eluindo com 5 a 25% de EtOAc em heptano) para fornecer 2-[4-(5-amino-2-metil-1,2,4-triazol-3-il)-2-metóxi-fenóxi]- N-isopropil-acetamida (316 mg, 0,99 mmol, 86% de rendimento) como sólido cristalino cinza escuro. UPLC-MS (ES+, Método A): 1,13 min, m/z 320,3 [M+H]+ Etapa 2: N-isopropil-2-[2-metóxi-4-[2-metil-5-[(1-tetra-hidropiran-2- ilindazol-5-il)amino]-1,2,4-triazol-3-il]fenóxi]acetamida
[00272] Uma mistura de 5-bromo-1-tetra-hidropiran-2-il-indazol (100 mg, 0,36 mmol), 2-[4-(5-amino-2-metil-1,2,4-triazol-3-il)-2-metóxi-fe- nóxi]-N-isopropil-acetamida (125 mg, 0,39 mmol), (2-aminoetil)benze- nida - bis(2-metil-2-propanil)(2',4',6'-triisopropil-2-bifenilil)fosfina de clo- reto de paládio(II) (1:1:1:1) (24 mg, 0,04 mmol) e di-t-Bu-XPhos (15 mg, 0,04 mmol) foi purgada com nitrogênio. THF anidroso (1,5 mL) foi adici- onado e a mistura de reação foi purgada com nitrogênio, seguida por solução a 2 M de terc-butóxido de sódio em THF (0,27 mL, 0,53 mmol) e mais purga de nitrogênio. A mistura de reação foi agitada a 25°C. A mistura de reação foi diluída com EtOAc, passada através de uma al-
mofada de celita (lavada com EtOAc), filtrada e concentrada para pro- duzir N-isopropil-2-[2-metóxi-4-[2-metil-5-[(1-tetra-hidropiran-2-ilin- dazol-5-il)amino]-1,2,4-triazol-3-il]fenóxi]acetamida (185 mg, 0,39 mmol, 100%). UPLC-MS (ES+, Método A): 1,63 min, m/z 520,5 [M+H]+ Exemplo 233: N-isopropil-2-[2-metóxi-4-[1-metil-5-[(3-metil-1H-in- dazol-5-il)amino]-1,2,4-triazol-3-il]fenóxi]acetamida
[00273] Uma solução a 4 N de cloreto de hidrogênio em dioxano (1,00 mL, 4,00 mmol) foi adicionada a uma solução de N-isopropil-2-[2- metóxi-4-[1-metil-5-[(3-metil-1-tetra-hidropiran-2-il-indazol-5-il)amino]- 1,2,4-triazol-3-il]fenóxi]acetamida (143 mg, 0,27 mmol) em metanol (1 mL). A reação foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 16 horas. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por SCX (lavagem de metanol (x2) seguida por NH3 a 1 M em MeOH (x2)). O composto foi secado sob vácuo para produzir N-iso- propil-2-[2-metóxi-4-[1-metil-5-[(3-metil-1H-indazol-5-il)amino]-1,2,4- triazol-3-il]fenóxi]acetamida (21 mg, 0,05 mmol, 18% de rendimento). LC-MS (ES+, Método B): 3,10 min, m/z 450,4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz DMSO-d6): 12,48 (s 1H), 8,88 (s 1H), 8,15 (d, J 1,6 Hz 1H), 7,91 (d, 7,3 Hz 1H), 7,53- 7,58 (m, 2H), 7,50 (dd, J 8,3 1,8 Hz, 1H), 7,41 (d, J 8,8 Hz 1H), 7,00 (d, J 8,3 Hz, 1H) 4,48 (s, 2H), 3,97- 3,89 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 1,10 (d, J 6,6 Hz, 6H). Etapa 1: 3-metil-5-nitro-1H-indazol
[00274] A uma solução de 1-(2-fluoro-5-nitrofenil)etanona (300 mg,
1,63 mmol) em DMF (6,50 mL) foi adicionado mono-hidrato de hidrazina (0,10 mL, 3,26 mmol). A reação foi aquecida para 110 °C e deixada agi- tar durante 16 horas. A reação mista foi resfriada para a temperatura ambiente e interrompida bruscamente com HCl a 1 M (10 mL) e extraída com DCM (3 x 5 mL). Os orgânicos foram combinados e lavados com salmoura resfriada (3 x 25 mL). Os orgânicos foram secados usando um separador de fase e concentrados sob vácuo para fornecer 3-metil-5- nitro-1H-indazol (228 mg, 1,29 mmol, 79%). UPLC-MS (ES+, Método A): 1,38 min, m/z 178 [M+H]+ Etapa 2: 3-metil-5-nitro-1-tetra-hidropiran-2-il-indazol
[00275] A uma solução de 3-metil-5-nitro-1H-indazol (228 mg, 1,29 mmol) e ácido p-tosíco (66 mg, 0,39 mmol) em DCM (6 mL) foi adicio- nado 3,4-di-hidro-2H-pirano (0,14 mL, 1,54 mmol) e a mistura de reação foi deixada agitar a 25 °C durante 16 horas. A reação foi interrompida bruscamente com NaHCO3 (1 M, 15 mL), extraída com DCM e lavada através de carvão vegetal ativado e concentrada sob vácuo para forne- cer 3-metil-5-nitro-1-tetra-hidropiran-2-il-indazol. (292 mg, 1,18 mmol, 87%). UPLC-MS (ES+, Método A): 1,80 min, m/z nenhum íon de massa observado [M+H]+ Etapa 3: 3-metil-1-tetra-hidropiran-2-il-indazol-5-amina
[00276] Pó de zinco (224 mg, 3,42 mmol) e cloreto de amônio (183 mg, 3,42 mmol) foram adicionados a uma solução agitada de 3-metil-5- nitro-1-tetra-hidropiran-2-il-indazol (298 mg, 1,14 mmol) em acetato de etila (6 mL) em temperatura ambiente. A reação foi agitada a 25°C du- rante 18 horas. A mistura de reação foi diluída e filtrada para remover o zinco e a massa lavada com EtOAc (50 mL). O filtrado foi reduzido sob vácuo para fornecer 3-metil-1-tetra-hidropiran-2-il-indazol-5-amina (249 mg, 1,08 mmol, 94% de rendimento) como um sólido amarelo/laranja. UPLC-MS (ES+, Método A): 1,04 min, m/z 232 [M+H]+ Etapa 4: N-(5-bromo-2-metil-1,2,4-triazol-3-il)-1-tetra-hidropiran-2- il-indazol-5-amina
[00277] Uma solução de di-isopropilamida de lítio (1,43 mL, 2,86 mmol) em THF (10,60 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio foi resfriada para -10°C. 3-Metil-1-tetra-hidropiran-2-il-indazol-5-amina (265 mg, 1,15 mmol) em THF (5,34 mL) foi adicionado e a reação foi agitada du- rante 15 minutos e 3,5-dibromo-1-metil-1H-1,2,4-triazol (331 mg, 1,37 mmol) em THF (5,34 mL) foi adicionado. A reação foi aquecida para a temperatura ambiente e agitada durante 16 horas. A reação foi interrom- pida bruscamente com NH4Cl aq. sat. e extraída com EtOAc (3 x 20 mL). Os orgânicos combinados foram secados com um separador de fase e concentrados sob vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatogra- fia rápida eluindo com 20 a 75% de EtOAc em heptano para fornecer N- (5-bromo-2-metil-1,2,4-triazol-3-il)-1-tetra-hidropiran-2-il-indazol-5- amina (98 mg, 0,26 mmol, 23% de rendimento). UPLC-MS (ES+, Método A): 1,63 min, m/z nenhum íon de massa observado [M+H]+
Etapa 4: N-isopropil-2-[2-metóxi-4-[1-metil-5-[(3-metil-1-tetra-hidro- piran-2-il-indazol-5-il)amino]-1,2,4-triazol-3-il]fenóxi]acetamida
[00278] Complexo de diclorometano de cloreto de [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio (II) (22 mg, 0,03 mmol) foi adicio- nado a uma solução totalmente desgaseificada de N-isopropil-2-[2-me- tóxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenóxi]acetamida (100 mg, 0,29 mmol), carbonato de potássio (92 mg, 0,67 mmol) e N-(5- bromo-2-metil-1,2,4-triazol-3-il)-3-metil-1-tetra-hidropiran-2-il-indazol-5- amina (104 mg, 0,27 mmol) em uma mistura de água (6,4 mL) e THF (6,4 mL). A reação foi aquecida para 100°C e deixada agitar durante 16 horas. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente e interrompida bruscamente com NaHCO3. A mistura de reação foi extra- ída com EtOAc (3 x 20 mL), os orgânicos foram combinados, secados com um separador de fase e concentrados sob vácuo para fornecer N- isopropil-2-[2-metóxi-4-[1-metil-5-[(3-metil-1-tetra-hidropiran-2-il-in- dazol-5-il)amino]-1,2,4-triazol-3-il]fenóxi]acetamida (142 mg, 0,29 mmol, 100%). UPLC-MS (ES+, Método A): 1,64 min, m/z 534,5 [M+H]+ Exemplo 234: 7-[5-[(4-cloro-1H-indazol-5-il)amino]-1-metil-1,2,4- triazol-3-il]croman-4-ol
[00279] 7-[5-[(4-Cloro-1H-indazol-5-il)amino]-1-metil-1,2,4-triazol-3- il]croman-4-ona (55 mg, 0,14 mmol) foi dissolvido em MeOH (5 mL) e
NaBH4 (13 mg, 0,35 mmol) foi adicionado. A mistura foi deixada agitar durante 1 hora. Mais NaBH4 (6 mg, 0,17 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada durante 30 minutos. A reação foi interrompida bruscamente por adição de NH4Cl saturado e diluída com EtOAc. As camadas foram separadas e o aquoso foi extraído com acetato de etila duas vezes. As camadas orgânicas foram combinadas e concentradas sob pressão re- duzida. O resíduo foi purificado sobre uma coluna C-18 de 25 g eluindo com 5 a 60% de MeCN em água (0,1% de ácido fórmico), seguida por uma coluna SCX-2 de permuta de íon eluindo com um NH3 a 1 N em solução de MeOH para fornecer 7-[5-[(4-cloro-1H-indazol-5-il)amino]-1- metil-1,2,4-triazol-3-il]croman-4-ol (32 mg, 0,08 mmol, 58% de rendi- mento) como um sólido em pó branco. UPLC-MS (ES+, Método B): 2,92 min, m/z 397,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 13,38 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,62-7,53 (m, 2H), 7,37-7,28 (m, 2H), 7,17 (d, J 1,7 Hz, 1H), 5,38 (d, J 5,5 Hz, 1H), 4,60 (q, J 5,0 Hz, 1H), 4,20-4,16 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 2,04-1,94 (m, 1H), 1,89-1,81 (m, 1H). Exemplo 235: 2-[4-[5-(1H-indazol-5-ilamino)-1-metil-1,2,4-triazol-3- il]-2-metóxi-fenóxi]-N-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etil)acetamida
[00280] Hidróxido de paládio (20% sobre carbono) (6 mg) foi adicio- nado a uma solução em agitação de 2-[4-[5-[(4-cloro-1H-indazol-5- il)amino]-1-metil-1,2,4-triazol-3-il]-2-metóxi-fenóxi]-N-(2,2,2-trifluoro-1- metil-etil)acetamida (113 mg, 0,21 mmol) em metanol (7 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio. O frasco foi evacuado e carregado com hidro- gênio (×3). A reação foi em seguida agitada vigorosamente durante 6 horas a 40°C, em seguida filtrada através de um filtro de PTFE sob vá- cuo para remover o paládio. O filtrado foi concentrado sob vácuo e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de sílica rápida eluindo com 0 a 10% de MeOH em DCM, com outra purificação requerida do produto bruto foi purificado por meio de purificação direcionada à massa de fase reversa, seguida por uma coluna SCX-2 de permuta de íon la- vada com metanol e eluída com NH3 a 1 M/MeOH para produzir 2-[4-[5- (1H-indazol-5-ilamino)-1-metil-1,2,4-triazol-3-il]-2-metóxi-fenóxi]-N- (2,2,2-trifluoro-1-metil-etil)acetamida (10 mg, 0,02 mmol, 8% de rendi- mento). UPLC-MS (ES+, Método B): 3,33 min, m/z 490,4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,92 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,63 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,02 (t, J = 1,3 Hz, 1H), 7,58-7,49 (m, 4H), 6,95 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,69 (dt, J = 15,7, 7,6 Hz, 1H), 4,62 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 1,29 (d, J = 7,0 Hz, 3H). Etapa 1: 2-[4-[5-[(4-cloro-1H-indazol-5-il)amino]-1-metil-1,2,4- triazol-3-il]-2-metóxi-fenóxi]-N-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etil)aceta- mida
[00281] A uma solução em agitação de dicloridrato de ácido 2-[4-[5- [(4-cloro-1H-indazol-5-il)amino]-1-metil-1,2,4-triazol-3-il]-2-metóxi-fe- nóxi]acético (100 mg, 0,21 mmol) em um frasco em DMF (1 mL) foi adi- cionado hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-te- trametilurônio (HATU) (90 mg, 0,24 mmol), N,N-di-isopropiletilamina (0,11 mL, 0,64 mmol) e 1,1,1-trifluoropropan-2-amina (27 mg, 0,24 mmol). A mistura de reação foi agitada a 25°C durante a noite. Mais 1,1,1-trifluoropropan-2-amina (27 mg, 0,24 mmol) foi adicionado e a mis- tura de reação foi agitada durante mais 2 horas. A mistura de reação bruta foi carregada sobre uma coluna de SCX-2 e eluída com NH3 a 1 M em MeOH. Os solventes foram removidos sob vácuo para fornecer 2-
[4-[5-[(4-cloro-1H-indazol-5-il)amino]-1-metil-1,2,4-triazol-3-il]-2-metóxi- fenóxi]-N-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etil)acetamida (112 mg, 0,21 mmol, 100%). UPLC-MS (ES+, Método A): 1,54 min, m/z 524,4 [M+H]+ Exemplo 236: 1-[6-[5-[(4-cloro-1H-indazol-5-il)amino]-1-metil-1,2,4- triazol-3-il]-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il]-2-metil-propan-1-ona
[00282] 4-Cloro-N-[2-metil-5-(1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6-il)- 1,2,4-triazol-3-il]-1H-indazol-5-amina (0,82 mL, 0,13 mmol) foi dissolvido em DMF (2 mL). N,N-Di-isopropiletilamina (0,05 mL, 0,26 mmol) foi adi- cionada seguida por cloreto de isobutirila (0,01 mL, 0,11 mmol). A rea- ção foi deixada agitar durante 15 minutos e diluída com NH4Cl saturado, um precipitado formou-se. DCM foi adicionado e as fases foram sepa- radas. A camada aquosa foi também extraída com DCM. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas sobre Na2SO4, filtradas e con- centradas sob pressão reduzida. Outra purificação por cromatografia rá- pida sobre sílica-gel eluindo com 5 a 100% de 1/10 de metanol/acetato de etila em éter de petróleo forneceu 1-[6-[5-[(4-cloro-1H-indazol-5- il)amino]-1-metil-1,2,4-triazol-3-il]-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il]-2-me- til-propan-1-ona (45 mg, 0,1 mmol, 76% de rendimento). UPLC-MS (ES+, Método B): 3,42 min, m/z 450,3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, mistura de rotâmeros): 13,40 (s 1H), 8,50 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,69-7,52 (m, 4H), 7,20 (d, J 8,0 Hz, 1H), 4,71 (s, 0,8H), 4,60 (s, 1,2H), 3,78 (s, 3H), 3,75-3,62 (m, 2H), 3,01-2,91 (m, 1H), 2,87 (t, J 5,3 Hz, 1,2H), 2,76 (t, J 5,3 Hz, 0,8H), 1,04-0,97 (m, 6H). Exemplo 237: 4-Cloro-N-[2-metil-5-(1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6-il)- 1,2,4-triazol-3-il]-1H-indazol-5-amina
[00283] terc-Butil 6-[5-[(4-cloro-1-tetra-hidropiran-2-il-indazol-5- il)amino]-1-metil-1,2,4-triazol-3-il]-3,4-di-hidro-1H-isoquinolina-2-carbo- xilato (430 mg, 0,7600 mmol) foi dissolvido em cloreto de hidrogênio (4,0 M em dioxano) (3,81 mL, 15,25 mmol). A reação foi agitada em tempe- ratura ambiente durante 1 hora e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi executado através de uma coluna SCX-2 eluindo com NH3 a 1 N em cloridrato de MeOH 4-cloro-N-[2-metil-5-(1,2,3,4-te- tra-hidroisoquinolin-6-il)-1,2,4-triazol-3-il]-1H-indazol-5-amina (315 mg, 0,76 mmol, 99% de rendimento). UPLC-MS (ES+, Método B): 2,37 min, m/z 380,3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 13,45 (s 1H), 9,37 (s, 2H), 8,59 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,71 (d, J 8,3 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,59- 7,53 (m, 2H), 7,22 (d, J 8,0 Hz, 1H), 4,26 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,36 (s, 2H), 3,02 (t, J 6,1 Hz, 2H). Etapa 1: terc-butil 6-[5-[(4-cloro-1-tetra-hidropiran-2-il-indazol-5- il)amino]-1-metil-1,2,4-triazol-3-il]-3,4-di-hidro-1H-isoquinolina-2- carboxilato
[00284] Carbonato de potássio (692 mg, 5,01 mmol), complexo de diclorometano de cloreto de [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio (II) (205 mg, 0,25 mmol), N-(5-bromo-2-metil-1,2,4-triazol-3-il)-4-cloro-1-te- tra-hidropiran-2-il-indazol-5-amina (1031 mg, 2,51 mmol) e terc-butil 6- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-di-hidro-1H-isoquinolina- 2-carboxilato (900 mg, 2,51 mmol) foram desgaseificados com nitrogê- nio. Uma solução desgaseificada de 1,4-dioxano (16 mL) e água (4 mL)
foi adicionada à mistura de sólido e a suspensão resultante desgaseifi- cada com nitrogênio durante 5 min. A mistura foi aquecida para 90 C durante 40 h, resfriada para a temperatura ambiente, e em seguida fil- trada através de celita. Todos os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna rápida eluindo com 40 a 100% de EtOAc em éter de petróleo para produzir terc- butil 6-[5-[(4-cloro-1-tetra-hidropiran-2-il-indazol-5-il)amino]-1-metil- 1,2,4-triazol-3-il]-3,4-di-hidro-1H-isoquinolina-2-carboxilato (450 mg, 0,80 mmol, 32% de rendimento) como um sólido amarelo. UPLC-MS (ES+, Método A): 2,08 min, m/z 564,5 [M+H]+.
[00285] Os compostos na Tabela abaixo foram preparados de uma maneira análoga ao composto acima. Tabela 18 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 13,39 (s 1H), 8,50 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,69- Método B, 7,52 (m, 4H), 7,20 (d, J 8,0 Hz, 1H), 3,33 min, 4,90 (s, 0,85H), 4,61 (s, 1,15H), 3,89 (t, 238 m/z 448,4 J 5,4 Hz, 1,15H), 3,78 (s, 3H), 3,66 (t J [M+H]+ 5,4Hz, 0,8H), 2,91 (t, J 5,3 Hz, 1,2H), 2,76 (t, J 5,3 Hz, 0,8H), 2,10-2,01 (m, 1H), 0,78-0,68 (m, 4H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 13,38 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,71- Método B, 7,53 (m, 4H), 7,24-7,17 (m, 1H), 4,65- 3,13 min, 4,56 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,71-3,65 239 m/z 519,5 (m, 1H), 3,61-3,54 (m, 3H), 3,33-3,22 [M+H]+ (m, 2H), 2,88 (t, J 5,6 Hz, 1H), 2,79 (t, J 5,6 Hz, 1H). 1 NH permutável não ob- servado.
Exemplo 240: 4-[5-(1H-indazol-5-ilamino)-1-metil-1,2,4-triazol-3-il]- 2-metóxi-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida
[00286] 2-Metóxi-4-[1-metil-5-[(1-tetra-hidropiran-2-ilindazol-5- il)amino]-1,2,4-triazol-3-il]-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida (24 mg, 0,05 mmol) foi suspenso em MeOH (3 mL) e cloreto de hidrogênio (4,0 M em dioxano, 0,32 mL, 1,28 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada a 25
°C durante 18 horas. A reação foi em seguida reduzida sob vácuo, apre- endida com MeOH e passada através de uma coluna SCX de permuta de íon eluindo com MeOH, em seguida MeOH a 1,0M/NH3. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi triturado com DCM/dietil éter para fornecer um sólido branco que foi secado durante a noite a 50°C para fornecer 4-[5-(1H-indazol-5-ilamino)-1-metil-1,2,4-triazol-3-il]-2-metóxi- N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida (8 mg, 0,02 mmol, 39% de rendimento) como um sólido branco. UPLC-MS (ES+, Método B): 3,37 min, m/z 446,3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,95 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,72 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,85 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,72-7,64 (m, 2H), 7,58 (dd, J = 8,9, 2,0 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,13 (qd, J = 9,7, 6,5 Hz, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,84 (s, 3H). Etapa 1: 4-[5-[(4-cloro-1-tetra-hidropiran-2-il-indazol-5-il)amino]-1- metil-1,2,4-triazol-3-il]-2-metóxi-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida
[00287] A uma solução agitada de N,N-di-isopropiletilamina (0,65 mL, 3,73 mmol), ácido 4-[5-[(4-cloro-1-tetra-hidropiran-2-il-indazol-5- il)amino]-1-metil-1,2,4-triazol-3-il]-2-metóxi-benzoico (600 mg, 1,24 mmol) e trifluoroetilamina (0,11 mL, 1,37 mmol) em DMF (5 mL) foi adi- cionado hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-te- trametilurônio (HATU) (520 mg, 1,37 mmol) e a solução agitada durante 16 horas a 25°C. A solução marrom resultante foi reduzida sob vácuo, o produto bruto foi dissolvido em EtOAc e lavado com água (x2), sal- moura saturada, secado sobre MgSO4 e concentrado sob vácuo. O re- síduo foi purificado por cromatografia de coluna rápida eluindo com 25 a 100% de EtOAc em éter de petróleo para fornecer 4-[5-[(4-cloro-1-
tetra-hidropiran-2-il-indazol-5-il)amino]-1-metil-1,2,4-triazol-3-il]-2-me- tóxi-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida (574 mg, 1,02 mmol, 82% de rendi- mento). UPLC-MS (ES+, Método A): 1,84 min, m/z 564,5 [M+H]+ Etapa 2: 2-metóxi-4-[1-metil-5-[(1-tetra-hidropiran-2-ilindazol-5- il)amino]-1,2,4-triazol-3-il]-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida
[00288] Uma solução em agitação de 4-[5-[(4-cloro-1-tetra-hidropi- ran-2-il-indazol-5-il)amino]-1-metil-1,2,4-triazol-3-il]-2-metóxi-N-(2,2,2- trifluoroetil)benzamida (77 mg, 0,14 mmol) em MeOH (7 mL) foi inun- dada com nitrogênio antes da adição de hidróxido de paládio, (20% so- bre carbono) (10 mg). A reação foi em seguida evacuada e novamente carregada com hidrogênio (por meio de balão). A reação foi em seguida deixada agitar durante a noite a 40°C, filtrada e reduzida sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna rápida eluindo com 30 a 100% de EtOAc em éter de petróleo para fornecer 2-metóxi-4-[1- metil-5-[(1-tetra-hidropiran-2-ilindazol-5-il)amino]-1,2,4-triazol-3-il]-N- (2,2,2-trifluoroetil)benzamida (24 mg, 0,04 mmol, 33% de rendimento). UPLC-MS (ES+, Método A): 1,74 min, m/z 530,5 [M+H]+ Exemplo 241: 2-[4-[5-[(4-cloro-1H-indazol-5-il)amino]-1-(2-hidroxie- til)-1,2,4-triazol-3-il]-2-metóxi-fenóxi]-N-isopropil-acetamida
[00289] HCL em dioxano (1,03 mL, 4,12 mmol) foi adicionado lenta- mente a uma solução agitada de 2-[4-[5-[(4-cloro-1-tetra-hidropiran-2-il-
indazol-5-il)amino]-1-(2-tetra-hidropiran-2-iloxietil)-1,2,4-triazol-3-il]-2- metóxi-fenóxi]-N-isopropil-acetamida (138 mg, 0,21 mmol) em 1,4- dioxano (3 mL) a 25°C. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. A reação foi reduzida sob vácuo, apreendida com MeOH e passada através de uma coluna de permuta de íon SCX eluindo com MeOH, em seguida eluída com 1,0 M de NH3 MeOH. Outra purifi- cação por cromatografia de coluna rápida eluindo com 50 a 100% de EtOAc/éter de petróleo forneceu 2-[4-[5-[(4-cloro-1H-indazol-5- il)amino]-1-(2-hidroxietil)-1,2,4-triazol-3-il]-2-metóxi-fenóxi]-N-isopropil- acetamida (14 mg, 0,03 mmol, 13% de rendimento). UPLC-MS (ES+, Método B): 3,14 min, m/z 500,4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,36 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,94 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 8,9, 1,0 Hz, 1H), 7,49-7,40 (m, 2H), 6,96 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,73 (s, 1H), 4,47 (s, 2H), 4,26 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,91 (dq, J = 7,7, 6,5 Hz, 1H), 3,84 (s, 5H), 3,17 (d, J = 5,3 Hz, 0H), 1,09 (d, J = 6,6 Hz, 6H). Etapa 1: 2-(3,5-dibromo-1,2,4-triazol-1-il)etanol
[00290] Uma solução de 3,5-dibromo-4H-1,2,4-triazol (500 mg, 2,2 mmol), 2-bromoetanol (0,31 mL, 4,41 mmol) e trietilamina (0,92 mL, 6,61 mmol) em DMA (8 mL) foi agitada a 55°C durante 24 horas, e em se- guida foi filtrada. O solvente removido sob pressão reduzida para pro- duzir um sólido amarelo ceroso, que em seguida foi purificado por cro- matografia de coluna rápida (0 a 30% de EtOAc em éter de petróleo) para produzir 2-(3,5-dibromo-1,2,4-triazol-1-il)etanol (356 mg, 1,31 mmol, 60% de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 5,02 (s, 1H), 4,19 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,74 (t, J = 5,3 Hz,
2H). Etapa 2: 3,5-dibromo-1-(2-tetra-hidropiran-2-iloxietil)-1,2,4-triazol
[00291] A uma solução agitada de 2-(3,5-dibromo-1,2,4-triazol-1- il)etanol (350 mg, 1,29 mmol) e 3,4-di-hidro-2H-pirano (0,35 mL, 3,88 mmol) em DMA (5 mL) foi adicionado TsOH (22 mg, 0,13 mmol) e a mistura resultante agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o sólido bruto resultante purificado por cromatografia de coluna rápida eluindo com 30 a 60% de EtOAc em éter de petróleo para produzir 3,5-dibromo-1-(2-tetra-hidropi- ran-2-iloxietil)-1,2,4-triazol (295 mg, 0,83 mmol, 64% de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,53 (t, J = 3,3 Hz, 1H), 4,42-4,25 (m, 2H), 3,91 (ddd, J = 11,0, 7,1, 4,0 Hz, 1H), 3,72 (ddd, J = 11,0, 5,6, 4,0 Hz, 1H), 3,49-3,27 (m, 2H), 1,77-1,19 (m, 6H). Etapa 3: N-[5-bromo-2-(2-tetra-hidropiran-2-iloxietil)-1,2,4-triazol-3- il]-4-cloro-1-tetra-hidropiran-2-il-indazol-5-amina
[00292] A uma solução agitada de 3,5-dibromo-1-(2-tetra-hidropiran- 2-iloxietil)-1,2,4-triazol (157 mg, 0,40 mmol) e 4-cloro-1-tetra-hidropiran- 2-il-indazol-5-amina (100 mg, 0,40 mmol) em THF seco (2 mL) a -20°C sob nitrogênio foi adicionada solução de bis(trimetilsilil)amida de sódio
(2,0 M em THF) (0,40 mL, 0,79 mmol) e a mistura foi agitada e deixada aquecer para 0 °C durante 20 minutos. A mistura foi interrompida brus- camente com NH4Cl aq. sat. (5 mL) e extraída com EtOAc (10 mL). As camadas foram separadas e a camada aquosa extraída com mais EtOAc (1 x 10 mL). Os orgânicos combinados foram secados (MgSO4) e concentrados. O resíduo de goma laranja foi purificado por cromato- grafia de coluna rápida eluindo com 20 a 50% de EtOAc em éter de petróleo para fornecer N-[5-bromo-2-(2-tetra-hidropiran-2-iloxietil)- 1,2,4-triazol-3-il]-4-cloro-1-tetra-hidropiran-2-il-indazol-5-amina (130 mg, 0,23 mmol, 59% de rendimento) como uma goma amarela/laranja. UPLC-MS (ES+, Método A): 1,98 min, m/z 527,3 [M+H]+ Etapa 4: 2-[4-[5-[(4-cloro-1-tetra-hidropiran-2-il-indazol-5-il)amino]- 1-(2-tetra-hidropiran-2-iloxietil)-1,2,4-triazol-3-il]-2-metóxi-fenóxi]- N-isopropil-acetamida
[00293] N-Isopropil-2-[2-metóxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxabo- rolan-2-il)fenóxi]acetamida (104 mg, 0,30 mmol), N-[5-bromo-2-(2-tetra- hidropiran-2-iloxietil)-1,2,4-triazol-3-il]-4-cloro-1-tetra-hidropiran-2-il-in- dazol-5-amina (130 mg, 0,25 mmol) e carbonato de potássio (72 mg, 0,52 mmol) foram suspensos em 1,4-dioxano (2 mL) e água (0,5 mL). A mistura de reação foi desgaseificada por borbulhamento de nitrogênio. [1,1'-bis(Di-terc-butilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) (16 mg, 0,02 mmol) foi em seguida adicionado seguido por outra desgaseificação e em seguida a reação foi aquecida para 80 °C durante 18 horas. A reação foi reduzida sob vácuo sobre sílica e purificada por cromatografia de sílica eluindo com 30 a 100% de EtOAc/éter de petróleo para fornecer 2-[4-[5-[(4-cloro-1-tetra-hidropiran-2-il-indazol-5-il)amino]-1-(2-tetra-hi- dropiran-2-iloxietil)-1,2,4-triazol-3-il]-2-metóxi-fenóxi]-N-isopropil-aceta- mida (52 mg, 0,07 mmol, 30% de rendimento) como uma goma marrom pálido. UPLC-MS (ES+, Método A): 1,98 min, m/z 668,6 [M+H]+ Exemplo 242: 2-[4-[5-[(4-cloro-1H-indazol-5-il)amino]-1-metil-1,2,4- triazol-3-il]-2-metóxi-fenóxi]-N-(2-metoxietil)acetamida
[00294] 2-Metoxietilamina (0,16 mL, 1,81 mmol) foi adicionada a uma solução/suspensão de metil 2-[4-[5-[(4-cloro-1H-indazol-5-il)amino]-1- metil-1,2,4-triazol-3-il]-2-metóxi-fenóxi]acetato (80 mg, 0,18 mmol) em THF (1 mL) e agitada a 25°C durante 16 horas. A reação foi diluída com água (20 mL) e o sólido resultante foi filtrado. O sólido foi lavado com mais água e secado sob vácuo elevado durante 16 horas para fornecer 2-[4-[5-[(4-cloro-1H-indazol-5-il)amino]-1-metil-1,2,4-triazol-3-il]-2-me- tóxi-fenóxi]-N-(2-metoxietil)acetamida (59 mg, 0,12 mmol, 66% de ren- dimento) como um sólido bege. UPLC-MS (ES+, Método B): 2,98 min, m/z 486,4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,38 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,93 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 7,61-7,52 (m, 2H), 7,42 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 8,3, 1,9 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,49 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,37 (dd, J = 6,7, 5,2 Hz, 2H), 3,33-3,28 (m, 2H), 3,25 (s, 3H). Etapa 1: metil 2-[4-[5-[(4-cloro-1H-indazol-5-il)amino]-1-metil-1,2,4- triazol-3-il]-2-metóxi-fenóxi]acetato
[00295] Cloreto de hidrogênio (1,25 M em MeOH, 2,05 mL, 46,79 mmol) foi adicionado a uma solução de ácido 2-[4-[5-[(4-cloro-1-tetra- hidropiran-2-il-indazol-5-il)amino]-1-metil-1,2,4-triazol-3-il]-2-metóxi-fe- nóxi]acético (400 mg, 0,78 mmol) em MeOH (1 mL) a 25°C e agitado em temperatura ambiente durante a noite. Mais HCl a 4,0 M em dioxano (1,0 mL) foi adicionado à reação e agitado em temperatura ambiente durante 2 horas. A reação foi diluída com dietil éter e filtrada, lavada através de dietil éter e secada para fornecer um sólido marrom pálido. Metil 2-[4-[5-[(4-cloro-1H-indazol-5-il)amino]-1-metil-1,2,4-triazol-3-il]-2- metóxi-fenóxi]acetato (240 mg, 0,54 mmol, 69% de rendimento). UPLC- MS (ES+, Método B): 1,42 min, m/z 443,3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,26 (s, 1H), 8,14 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 7,61-7,55 (m, 2H), 7,42 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,82 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,69 (s, 3H). 1H permu- tado.
[00296] Os compostos na Tabela abaixo foram preparados de uma maneira análoga àquela descrita acima. Tabela 19 1 Exemplo Estrutura LC/MS H RMN H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,37 1 Mé- (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,88 todo B, (t, J = 5,7 Hz, 1H), 7,56 (q, J = 8,9 Hz, 2,74 2H), 7,42 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,37 (dd, 243 min, J = 8,3, 1,8 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,4 Hz, m/z 1H), 4,49 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,77 (s, 472,4 + 3H), 3,43 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,21 (q, J [M+H] = 5,9 Hz, 2H). OH não observado Exemplo 244: 2-[4-[5-[(4-cloro-1H-indazol-5-il)amino]-1-metil-1,2,4- triazol-3-il]-2-metóxi-fenóxi]-N-(2-metoxietil)acetamida
[00297] N-Isopropil-2-[4-[5-[(1-tetra-hidropiran-2-ilpirazolo[3,4-c]piri- din-5-il)amino]-4H-1,2,4-triazol-3-il]fenóxi]acetamida (9 mg, 0,02 mmol) foi agitada em solução de cloreto de hidrogênio - metanol, 1,25 M (2 mL, 2,5 mmol) durante a noite. Os solventes removidos sob pressão redu- zida para produzir cloridrato de N-isopropil-2-[4-[5-(1H-pirazolo[3,4-c]pi- ridin-5-ilamino)-4H-1,2,4-triazol-3-il]fenóxi]acetamida (8 mg, 0,02 mmol, 99% de rendimento) como um sólido marrom. UPLC-MS (ES+, Método B): 2,72 min, m/z 393,3 [M+H]+. H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,00 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,13 – 7,92 (m, 3H), 7,86 (s, 1H), 7,15 – 7,01 (m, 2H), 4,53 (s, 2H), 3,94 (s, 1H), 1,09 (d, J = 5,3 Hz, 6H) Etapa 1: metil 4-[2-(isopropilamino)-2-oxo-etóxi]benzoato
[00298] A uma solução agitada de 2-cloro-N-isopropilacetamida (602 mg, 4,44 mmol) e metil 4-hidroxibenzoato (500 mg, 3,29 mmol) em DMF (18 mL) em temperatura ambiente sob N2 foi adicionado carbonato de potássio (1817 mg, 13,15 mmol) em uma única porção. A mistura foi aquecida a 80C durante a noite, resfriada e dividida entre EtOAc e H2O. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2×). Os orgânicos combinados foram lavados com H2O e sal- moura, secados (separador de fase) e concentrados para fornecer metil 4-[2-(isopropilamino)-2-oxo-etóxi]benzoato bruto (870 mg, 3,18 mmol, 97% de rendimento). LC-MS (ES+, Método C): 2,32 min, m/z 252,0 [M+H]+ Etapa 2: 2-[4-(5-amino-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenóxi]-N-isopropil-ace- tamida
[00299] A uma solução agitada de cloridrato de aminoguanidina (1148 mg, 10,38 mmol) em metanol anidroso (12 mL) resfriada a 0°C, foi adicionado metóxido de sódio (5,2 mL, 10,38 mmol). O banho de resfriamento foi em seguida removido e a mistura foi agitada em tempe- ratura ambiente durante 10 minutos. Uma solução de metil 4-[2-(isopro- pilamino)-2-oxo-etóxi]benzoato (870 mg, 3,46 mmol) em MeOH ani- droso (8 mL) foi adicionada e a reação aquecida a 65 C durante a noite. A mistura foi resfriada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dividido com EtOAc e NaHCO3 sat.. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2×). Os extratos orgânicos combinados foram secados (separador de fase) e concentrados sob pressão reduzida para fornecer 2-[4-(5-amino-4H-1,2,4-triazol-3-il)fe- nóxi]-N-isopropil-acetamida (398,5 mg, 1,45 mmol, 42% de rendimento) como um sólido amarelo. UPLC-MS (ES+, Método A): 1,33 min, m/z 276,0 [M+H]+ Etapa 3: N-isopropil-2-[4-[5-[(1-tetra-hidropiran-2-ilpirazolo[3,4- c]piridin-5-il)amino]-4H-1,2,4-triazol-3-il]fenóxi]acetamida
[00300] Um frasco carregado com 2-[4-(5-amino-4H-1,2,4-triazol-3- il)fenóxi]-N-isopropil-acetamida (100 mg, 0,36 mmol), terc-butóxido de sódio (73 mg, 0,76 mmol), 5-bromo-1-tetra-hidropiran-2-il-pirazolo[3,4- c]piridina (133 mg, 0,47 mmol) e terc-butanol (4 mL) foi desgaseificado sob nitrogênio antes de (2-aminoetil)benzenida-bis(2-metil-2-propa- nil)(2',4',6'-triisopropil-2-bifenilil)fosfina de cloreto de paládio(II) (1:1:1:1)
(5 mg, 0,01 mmol) e fosfina, bis(1,1-dimetiletil)[2',4',6'-tris(1-metile- til)[1,1'-bifenil]-2-il]- (4 mg, 0,01 mmol) serem adicionados. O frasco foi selado e a reação aquecida a 90C durante a noite, resfriada, filtrada através de um separador de fase e concentrada sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna rápida (SiO2), eluindo com 0 a 6% de MeOH em DCM para fornecer N-isopropil-2-[4- [5-[(1-tetra-hidropiran-2-ilpirazolo[3,4-c]piridin-5-il)amino]-4H-1,2,4- triazol-3-il]fenóxi]acetamida (9 mg, 0,02 mmol, 5% de rendimento). UPLC-MS (ES+, Método A): 1,54 min, m/z 477,4 [M+H]+ Exemplo 245: 1-[6-[5-[(4-Cloro-1H-indazol-5-il)amino]-1-metil-1,2,4- triazol-3-il]-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il]-2-metil-propan-1-ona
[00301] 4-Cloro-N-[2-metil-5-(1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6-il)- 1,2,4-triazol-3-il]-1H-indazol-5-amina (0,82 mL, 0,13 mmol) foi dissolvido em DMF (2 mL). N,N-Di-isopropiletilamina (0,05 mL, 0,26 mmol) foi adi- cionada seguida por cloreto de isobutirila (0,01 mL, 0,11 mmol). A rea- ção foi deixada agitar durante 15 minutos e diluída com NH4Cl saturado. DCM foi adicionado e as camadas divididas. A camada aquosa foi ex- traída com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram secadas so- bre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna rápida eluindo com a 5 a 100% (1/10 de metanol/acetato de etila em éter de petróleo) para forne- cer 1-[6-[5-[(4-cloro-1H-indazol-5-il)amino]-1-metil-1,2,4-triazol-3-il]-3,4- di-hidro-1H-isoquinolin-2-il]-2-metil-propan-1-ona (45 mg, 0,1 mmol, 76% de rendimento). UPLC-MS (ES+, Método E): 3,42 min, m/z 450,3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 13,40 (s 1H), 8,50 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,69-7,52 (m, 4H), 7,20 (d, J 8,0 Hz, 1H), 4,71 (s, 0,8H), 4,60 (s,
1,2H), 3,78 (s, 3H), 3,75-3,62 (m, 2H), 3,01-2,91 (m, 1H), 2,87 (t, J 5,3 Hz, 1,2H), 2,76 (t, J 5,3 Hz, 0,8H), 1,04-0,97 (m, 6H). RMN sugere a presença de 0,8/1,2 rotâmeros.
[00302] Os compostos na Tabela 20 abaixo foram preparados de uma maneira análoga àquela descrita acima. Tabela 20 1 Exemplo Estrutura LC/MS H RMN 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 13,39 (s 1H), 8,50 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,69- Método 7,52 (m, 4H), 7,20 (d, J 8,0 Hz, 1H), B, 3,33 4,90 (s, 0,85H), 4,61 (s, 1,15H), 3,89 (t, 246 min, m/z J 5,4 Hz, 1,15H), 3,78 (s, 3H), 3,66 (t J 448,4 5,4Hz, 0,8H), 2,91 (t, J 5,3 Hz, 1,2H), [M+H]+ 2,76 (t, J 5,3 Hz, 0,8H), 2,10-2,01 (m, 1H), 0,78-0,68 (m, 4H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 13,38 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,71- Método 7,53 (m, 4H), 7,24-7,17 (m, 1H), 4,65- B, 3,13 4,56 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,71-3,65 247 min, m/z (m, 1H), 3,61-3,54 (m, 3H), 3,33-3,22 519,5 (m, 2H), 2,88 (t, J 5,6 Hz, 1H), 2,79 (t, [M+H]+ J 5,6 Hz, 1H). 1 NH permutável não ob- servado.
Intermediário 66: 1-Tetra-hidropiran-2-ilindazol-5-ol
[00303] Ácido metanossulfônico (0,02 mL, 0,37 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de 1H-indazol-5-ol (0,5 g, 3,7 mmol), 3,4-di-hidro- 2H-pirano (0,34 mL, 3,73 mmol), DCM (20 mL) e THF (20 mL) em RT sob uma atmosfera de nitrogênio. A reação foi agitada em RT durante 72 horas. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi dividido entre água (100 mL) e DCM (100 mL). A camada orgânica foi separada, secada sobre sulfato de sódio e o solvente removido sob vácuo. O resí- duo foi purificado por cromatografia de coluna rápida sobre sílica-gel eluindo com 0 a 100% de EtOAc em éter de petróleo para fornecer 1- tetra-hidropiran-2-ilindazol-5-ol (442 mg, 2,03 mmol, 54% de rendi- mento) como um sólido branco. UPLC-MS (ES+, Método A), 1,34 min,
m/z 219,1 [M+H]+ Intermediário 67: 1-Tetra-hidropiran-2-ilpirazolo[3,4-b]piridin-5- amina
[00304] Uma suspensão de 5-nitro-1-tetra-hidropiran-2-il-pira- zolo[3,4-b]piridina (1,2 g, 4,83 mmol) em EtOAc (12 mL) e 10% de palá- dio sobre carbono (seco, 0,03 g, 0,3 mmol) foi vigorosamente agitada durante 6 horas em RT sob 1 atmosfera de H2. A mistura foi filtrada sobre CeliteTM e o filtrado foi evaporado para fornecer 1-tetra-hidropiran- 2-ilpirazolo[3,4-b]piridin-5-amina (1,05 g, 4,8 mmol, 99% de rendimento) como uma espuma incolor. UPLC-MS (ES+, Método A): 1,04 min, m/z 219,3 [M+H]+ Etapa 1: 5-nitro-1-tetra-hidropiran-2-il-pirazolo[3,4-b]piridina
[00305] A uma suspensão de 5-nitro-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (1 g, 6,1 mmol) em DCM (12 mL) foi adicionado mono-hidrato de ácido p- toluenossulfônico (0,12 g, 0,61 mmol) e a solução agitada em tempera- tura ambiente. 3,4-Di-hidro-2H-pirano (1,7 mL, 18,3 mmol) foi em se- guida adicionado lentamente e a reação agitada em temperatura ambi- ente durante 1 hora. A mistura foi parcialmente evaporada e purificada por cromatografia de coluna de sílica eluindo com 10 a 50% de EtOAc em éter de petróleo para produzir 5-nitro-1-tetra-hidropiran-2-il-pira- zolo[3,4-b]piridina (1,2 g, 4,8 mmol, 79% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. UPLC-MS (ES+, Método A): 1,60 min, m/z 249,1 [M+H]+ Intermediário 68: 6-Metil-1-tetra-hidropiran-2-il-indazol-5-amina
[00306] Uma suspensão de 6-metil-5-nitro-1-tetra-hidropiran-2-il-in- dazol (1250 mg, 4,78 mmol) em EtOAc (12 mL) e 10% de paládio sobre carbono (seco, 0,03 g, 0,3 mmol) foi vigorosamente agitada durante 18 horas em temperatura ambiente sob 1 atmosfera de H2. A mistura foi filtrada sobre CeliteTM. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e purificado por cromatografia de coluna de sílica eluindo com 10 a 70% de EtOAc em éter de petróleo para fornecer um óleo marrom que foi triturado com dietil éter para fornecer 6-metil-1-tetra-hidropiran-2-il-in- dazol-5-amina (833 mg, 3,6 mmol, 75% de rendimento) como um sólido bege. UPLC-MS (ES+, Método A): 1,07 min, m/z 232,2 [M+H]+ Etapa 1: 6-metil-5-nitro-1-tetra-hidropiran-2-il-indazol
[00307] A uma suspensão creme de 5-nitro-1H-pirazolo[3,4-b]piri- dina (1,00 g, 6,1 mmol) em DCM (12 mL) foi adicionado mono-hidrato de ácido p-toluenossulfônico (0,12 g, 0,61 mmol) e a solução agitada em temperatura ambiente. 3,4-Di-hidro-2H-pirano (1,7 mL, 18,3 mmol) foi em seguida adicionado lentamente e a reação agitada em tempera- tura ambiente durante uma hora. A mistura foi parcialmente evaporada e purificada por cromatografia de coluna de sílica eluindo com 10 a 50% de EtOAc em éter de petróleo para produzir 5-nitro-1-tetra-hidropiran-2-
il-pirazolo[3,4-b]piridina (1,2 g, 4,8 mmol, 79% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. UPLC-MS (ES+, Método A): 1,79 min, m/z 262,1 [M+H]+ Intermediário 69: 3-Metil-1-tetra-hidropiran-2-il-indazol-5-amina
[00308] Uma suspensão de 3-metil-5-nitro-1-tetra-hidropiran-2-il-in- dazol (620 mg, 2,4 mmol) em EtOAc (40 mL) e 10% de paládio sobre carbono (65% úmidos, 400 mg) foi vigorosamente agitada durante 18 horas em temperatura ambiente sob 1 atmosfera de H2. A mistura foi filtrada sobre CeliteTM. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer 3-metil-1-tetra-hidropiran-2-il-indazol-5-amina (540 mg, 2,3 mmol, 98% de rendimento) como um sólido rosa. LC-MS (ES+, Mé- todo F), 1,50 min, m/z 232,1 [M+H]+ Etapa 1: 3-metil-5-nitro-1-tetra-hidropiran-2-il-indazol
[00309] Uma solução de 3-metil-5-nitro-1H-indazol (500 mg, 2,82 mmol) foi tratada com p-toluenossulfonamida (48 mg, 0,28 mmol) e 3,4- di-hidro-2H-pirano (0,39 mL, 4,23 mmol) em RT e foi deixada agitar du- rante a noite. A mistura de reação foi neutralizada com NaHCO3 aquoso saturado (100 mL) e em seguida extraída com DCM (50 mL x3), as ca- madas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4 e reduzidas sob vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna de sílica eluindo com 10% de EtOAc em éter de petróleo para produzir
3-metil-5-nitro-1-tetra-hidropiran-2-il-indazol (640 mg, 2,45 mmol, 87% de rendimento) como um sólido branco. LC-MS (ES+, Método F), 3,74 min, m/z 262,1 [M+H]+ Intermediário 16: 4-Etil-1-tetra-hidropiran-2-il-indazol-5-amina
[00310] Uma suspensão de 1-tetra-hidropiran-2-il-4-vinil-indazol-5- amina (17 g, 70 mmol) foi dissolvida em MeOH (150 mL) e 10% de pa- ládio sobre carbono (seco, 0,7 g, 7 mmol) foram vigorosamente agitados durante 2 horas em temperatura ambiente sob 1 atmosfera de H 2. A mistura foi filtrada sobre CeliteTM. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e purificado por cromatografia de coluna de sílica eluindo com 10 a 60% de EtOAc em éter de petróleo para fornecer 4-etil-1-tetra-hi- dropiran-2-il-indazol-5-amina (7,9 g, 32,2 mmol, 46% de rendimento) como um óleo. UPLC-MS (ES+, Método A): 1,06 min, m/z 246,5 [M+H]+ Etapa 1: 1-tetra-hidropiran-2-il-4-vinil-indazol-5-amina
[00311] 4-Bromo-1-tetra-hidropiran-2-il-indazol-5-amina (30 g, 101 mmol), trifluoro(vinil)borato(1-) de potássio (20,35 g, 151,96 mmol) e carbonato de césio (99 g, 304 mmol) foram suspensos em 1,4-dioxano (750 mL) e água (250 mL) e totalmente desgaseificados com borbulha- mento de nitrogênio. Complexo de diclorometano de cloreto de [1,1’- bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio (II) (2,1 g, 2,5 mmol) foi adicionado seguido por outra desgaseificação e a reação foi aquecida para 100 oC durante 5 horas. A reação foi resfriada, em seguida diluída com 500 mL de EtOAc e 250 mL de salmoura saturada. A reação foi filtrada, sepa- rada e os orgânicos foram secados sobre sulfato de magnésio, filtrados e reduzidos sob vácuo para fornecer um óleo marrom. Isto foi cromato- grafado por meio de cromatografia de coluna de sílica eluindo com 0 a 60% de EtOAc em éter de petróleo para fornecer 1-tetra-hidropiran-2-il- 4-vinil-indazol-5-amina (19,3 g, 75,4 mmol, 74% de rendimento) como um óleo. UPLC-MS (ES+, Método A): 1,21 min, m/z 244,4 [M+H]+ Intermediário 70: 3-Cloro-1-tetra-hidropiran-2-il-indazol-5-amina
[00312] Uma suspensão de 3-cloro-5-nitro-1-tetra-hidropiran-2-il-in- dazol (2,5 g, 8,9 mmol) em EtOAc (50 mL) e 10% de paládio sobre car- bono (65% úmidos, 1 g) foi vigorosamente agitada durante 18 horas em temperatura ambiente sob 1 atmosfera de H2. A mistura foi filtrada sobre CeliteTM. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e purificado por cromatografia de coluna de sílica eluindo com 15 a 25% de EtOAc em éter de petróleo para produzir 3-cloro-1-tetra-hidropiran-2-il-indazol- 5-amina (1,4 g, 63% de rendimento) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,47 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,91 (dd, J = 9,0, 2,1 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 5,67 (dd, J = 9,7, 2,5 Hz, 1H), 5,12 (s, 2H), 3,90 – 3,81 (m, 1H), 3,76 – 3,58 (m, 1H), 2,35 – 2,20 (m, 1H), 2,05 – 1,86 (m, 2H), 1,77 – 1,63 (m, 1H), 1,54 (m, 2H). Etapa 1: 3-cloro-5-nitro-1-tetra-hidropiran-2-il-indazol
[00313] Uma solução de 3-cloro-5-nitro-1H-indazol (5 g, 25,3 mmol) foi tratada com ácido p-toluenossulfônico (435 mg, 2,5 mmol) e 3,4-di- hidro-2H-pirano (3,5 mL, 38 mmol) em temperatura ambiente e foi dei- xada agitar durante 18 horas. A mistura de reação foi neutralizada com NaHCO3 aquoso saturado (100 mL) e em seguida extraída com DCM (3 × 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio e reduzidas sob vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna de sílica eluindo com 10 a 20% de EtOAc em éter de petróleo para produzir 3-cloro-5-nitro-1-tetra-hidropiran-2-il- indazol (5 g, 17,8 mmol, 70% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,62 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,36 (dd, J = 9,3, 2,2 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 6,00 (dd, J = 9,5, 2,2 Hz, 1H), 3,94 – 3,84 (m, 1H), 3,85 – 3,68 (m, 1H), 2,38 – 2,24 (m, 1H), 2,08 – 1,97 (m, 2H), 1,82 – 1,66 (m, 1H), 1,65 – 1,51 (m, 2H). Intermediário 71: 3-Fluoro-1-tetra-hidropiran-2-il-indazol-5-amina
[00314] A uma suspensão de 3-fluoro-5-nitro-1-tetra-hidropiran-2-il- indazol (800 mg, 3,02 mmol) em EtOH (30 mL) e água (5 mL) foram adicionados ferro (842 mg, 15,1 mmol) e cloreto de amônio (484 mg, 9,0 mmol) e a mistura foi aquecida a 70°C durante 3 horas. A reação foi resfriada para a RT, EtOAc (50 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 10 minutos, em seguida filtrada através de uma almofada de celiteTM. O filtrado combinado foi lavado com salmoura, secado sobre sulfato de sódio e concentrado para produzir 3-fluoro-1-tetra-hidropiran- 2-il-indazol-5-amina (560 mg, 2,4mmol, 79% de rendimento) como um sólido amarelo. LC-MS (ES+, Método F), 2,21 min, m/z 236,1 [M+H]+ Etapa 1: 3-fluoro-5-nitro-1H-indazol
[00315] A uma solução de 5-nitroindazol (6 g, 5,63 mmol) em aceto- nitrila (8 mL) foram adicionados Selectfluor (13,03 g, 36,8 mmol) e ácido acético (8 mL). A mistura de reação foi aquecida no micro-ondas a 150oC durante 1 hora. A reação foi interrompida bruscamente com água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram seca- das por sulfato de sódio, reduzidas sob vácuo e purificadas por croma- tografia de coluna de sílica eluindo com 10 a 20% de EtOAc em éter de petróleo para produzir 3-fluoro-5-nitro-1H-indazol (1020 mg, 5,6 mmol, 15% de rendimento) como um sólido marrom. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,29 (s, 1H), 8,74 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,24 (dd, J = 9,2, 2,0 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 9,2, 2,0 Hz, 1H) Etapa 2: 3-fluoro-5-nitro-1-tetra-hidropiran-2-il-indazol
[00316] Uma solução de 3-fluoro-5-nitro-1H-indazol (500 mg, 2,8 mmol) foi tratada com p-toluenossulfonamida (47 mg, 0,28 mmol) e 3,4- di-hidro-2H-pirano (0,4 mL, 4,2 mmol) a 15oC e foi deixada agitar du- rante a noite. A mistura de reação foi neutralizada com NaHCO3 aquoso saturado (100 mL) e em seguida extraída com DCM (3 × 100 mL), as camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4 e reduzi- das sob vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia de co- luna de sílica eluindo com 10 a 20% de EtOAc em éter de petróleo para produzir 3-fluoro-5-nitro-1-tetra-hidropiran-2-il-indazol (370 mg, 0,91 mmol, 33% de rendimento) como um óleo amarelo. 1H RMN (400 MHz,
DMSO-d6) δ 8,77 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,34 (dd, J = 9,4, 2,2 Hz, 1H), 7,99 (dd, J = 9,4, 2,0 Hz, 1H), 5,93 (m, 1H), 3,94 – 3,84 (m, 1H), 3,85 – 3,67 (m, 1H), 2,31 – 2,16 (m, 1H), 2,08 – 1,92 (m, 2H), 1,74 (m, 1H), 1,57 (m, 2H). Intermediário 72: 4-Isopropil-1-tetra-hidropiran-2-il-indazol-5- amina
[00317] 4-Isopropenil-1-tetra-hidropiran-2-il-indazol-5-amina (190 mg, 0,74 mmol) foi dissolvido em MeOH (10 mL) e purgado com nitro- gênio. Paládio sobre carbono a 10% (seco, 8 mg, 0,07 mmol) foi em seguida adicionado e a reação colocada sob uma atmosfera de hidro- gênio e vigorosamente agitada durante 30 minutos. A reação foi filtrada e reduzida sob vácuo para fornecer 4-isopropil-1-tetra-hidropiran-2-il-in- dazol-5-amina (180 mg, 0,7 mmol, 94% de rendimento) como um óleo. UPLC-MS (ES+, Método A): 1,14 min, m/z 260,4 [M+H]+ Etapa 1: 4-isopropenil-1-tetra-hidropiran-2-il-indazol-5-amina
[00318] 4-Bromo-1-tetra-hidropiran-2-il-indazol-5-amina (250 mg, 0,84 mmol), isopropeniltrifluoroborato de potássio (137 mg, 0,93 mmol) e carbonato de césio (1100 mg, 3,4 mmol) foram suspensos em 1,4- dioxano (5 mL) e água (2 mL) e totalmente desgaseificados com borbu- lhamento de nitrogênio. Complexo de diclorometano de cloreto de [1,1’-
bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio (II) (69 mg, 0,08 mmol) foi adicio- nado seguido por outra desgaseificação e a reação foi aquecida para 100oC durante 3 horas. A reação foi resfriada, em seguida diluída com 100 mL de EtOAc e 25 mL de salmoura saturada, separada e os orgâ- nicos foram secados sobre sulfato de magnésio, filtrados e reduzidos sob vácuo para fornecer um óleo marrom. Outra purificação por croma- tografia de coluna de sílica eluindo com 0 a 75% de EtOAc em éter de petróleo forneceu 4-isopropenil-1-tetra-hidropiran-2-il-indazol-5-amina (200 mg, 0,78 mmol, 92% de rendimento) como um óleo. UPLC-MS (ES+, Método A): 1,22 min, m/z 258,4 [M+H]+ Intermediário 73: 7-Cloro-1-tetra-hidropiran-2-il-indazol-5-amina
[00319] A uma suspensão de 7-cloro-5-nitro-1-tetra-hidropiran-2-il- indazol (450 mg, 1,6 mmol) em EtOH (10 ml) e água (2 mL) foram adi- cionados pó de ferro (446 mg, 8,0 mmol) e cloreto de amônio (256 mg, 4,8 mmol) e a mistura foi aquecida a 70°C durante 5 horas. Após resfriar para a temperatura ambiente, EtOAc (30 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 10 minutos, em seguida filtrada através de uma al- mofada de celitaTM. O filtrado combinado foi lavado com salmoura, se- cado sobre Na2SO4 e concentrado para produzir 7-cloro-1-tetra-hidropi- ran-2-il-indazol-5-amina (400 mg, 1,59 mmol, 99% de rendimento) como um sólido amarelo. LC-MS (ES+, Método F): 2,67 min, m/z 252,1 [M+H]+ Etapa 1: 7-cloro-5-nitro-1-tetra-hidropiran-2-il-indazol
[00320] Uma solução de 7-cloro-5-nitro-1H-indazol (1200 mg, 6,07 mmol) foi tratada com ácido p-toluenossulfônico (117 mg, 0,61 mmol) e 3,4-di-hidro-2H-pirano (0,8 mL, 9,1 mmol) a 15°C e foi deixada agitar durante 18 horas. A mistura de reação foi neutralizada com NaHCO 3 aquoso saturado (50 mL) e em seguida extraída com DCM (3 × 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na 2SO4 e re- duzidas sob vácuo para fornecer o produto bruto, que foi purificado por cromatografia de coluna de sílica eluindo com 5 a 20% de EtOAc em éter de petróleo para produzir 7-cloro-5-nitro-1-tetra-hidropiran-2-il-in- dazol (450 mg, 1,6 mmol, 26% de rendimento) como um sólido amarelo. LC-MS (ES+, Método F): 3,98 min, m/z íon de massa não observado [M+H]+ Intermediário 74: 1-[2-(3,5-Dibromo-1,2,4-triazol-1-il)etil]piperidina
[00321] Cloridrato de 1-(2-cloroetil)piperidina (243 mg, 1,32 mmol), 3,5-dibromo-1H-1,2,4-triazol (250 mg, 1,1 mmol) e carbonato de potás- sio (640 mg, 4,6 mmol) foram adicionados a DMF (5 mL) em um frasco de base redonda de 25 mL. A reação foi em seguida agitada durante 18 horas a 50 °C sob nitrogênio. O solvente foi removido sob vácuo, água foi adicionada, e o produto extraído com DCM (3 vezes). A fasde orgâ- nica foi secada sobre um separador de fase e o solvente removido sob vácuo. O produto foi purificado por cromatografia de coluna de sílica eluindo com 0 a 10% de MeOH em DCM para fornecer [1-[2-(3,5-di- bromo-1,2,4-triazol-1-il)etil]piperidina (224 mg, 0,66 mmol, 60% de ren- dimento)] como um óleo amarelo. UPLC-MS (ES+, Método A), 0,87 min, m/z 339,0 [M+H]+ Intermediário 75: 4-[2-(3,5-Dibromo-1,2,4-triazol-1-il)etil]morfolina
[00322] Cloridrato de N-cloroetilmorfolina (197 mg, 1,32 mmol), 3,5- dibromo-1H-1,2,4-triazol (250 mg, 1,1 mmol) e carbonato de potássio (456 mg, 3,3mmol) foram adicionados a DMF (5 mL) em um frasco de base redonda de 25 mL. A reação foi em seguida agitada a 50 °C sob nitrogênio. O solvente foi removido sob vácuo, água foi adicionada, e o produto extraído com DCM (3 ×). A fase orgânica foi secada sobre um separador de fase e o solvente removido sob vácuo. O produto foi puri- ficado por cromatografia de coluna de sílica eluindo com 0 a 10% de MeOH em DCM para produzir [4-[2-(3,5-dibromo-1,2,4-triazol-1- il)etil]morfolina (374 mg, 1,1 mmol, 99% de rendimento) ]. UPLC-MS (ES+, Método A), 0,65 min, m/z 341,0 [M+H]+ Intermediário 76: 3,5-Dibromo-1-(2-metoxietil)-1,2,4-triazol
[00323] Uma solução de 3,5-dibromo-1H-1,2,4-triazol (250 mg, 1,1 mmol), 2-bromoetil metil éter (0,17 mL, 2,2 mmol) e trietilamina (0,46 mL, 3,3 mmol) em DMA (5 mL) foi agitada a 55°C durante 18 horas. A mistura de reação foi filtrada e o solvente removido sob vácuo. O pro- duto foi purificado por meio de cromatografia de coluna de sílica eluindo com 0 a 100% de EtOAc em éter de petróleo para produzir 3,5-dibromo- 1-(2-metoxietil)-1,2,4-triazol (260 mg, 0,91 mmol, 83% de rendimento) como um óleo incolor. UPLC-MS (ES+, Método A), 1,34 min, m/z 285,9 [M+H]+. Intermediário 77: 3,5-Dibromo-1-isobutil-1,2,4-triazol
[00324] terc-Butóxido de sódio (372 mg, 3,9mmol) foi adicionado a uma solução de 3,5-dibromo-1H-1,2,4-triazol (800 mg, 3,53 mmol) em DMF (5 mL) e agitado em temperatura ambiente durante 15 min. 1- Bromo-2-metilpropano (531 mg, 3,9 mmol) foi adicionado gota a gota e a reação aquecida para 50°C durante 2 horas e em seguida temperatura ambiente durante 18 horas. A reação foi interrompida bruscamente com água (50 mL) e extraída com dietil éter (3 × 10 mL). Os orgânicos com- binados foram lavados com salmoura e secados sobre sulfato de sódio. O solvente foi removido sob vácuo para produzir 3,5-dibromo-1-isobutil- 1,2,4-triazol (276 mg, 0,97 mmol, 27% de rendimento) como um óleo incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 3,94 (dd, J = 7,3, 1,0 Hz, 2H), 2,34 – 2,22 (m, 1H), 0,96 (dd, J = 6,8, 0,9 Hz, 6H). Intermediário 78: 3,5-Dibromo-1-ciclopropil-1,2,4-triazol
[00325] Uma mistura de 3,5-dibromo-1H-1,2,4-triazol (700 mg, 3,1 mmol), 2,2'-bipiridila (60 mg, 0,39 mmol), acetato de cobre (II) (140 mg, 0,77 mmol), carbonato de potássio (852 mg, 6,2 mmol) e ácido ciclopro- pilborônico (795 mg, 9,3 mmol) foi dissolvida em tolueno (5 mL) e água (1,5 mL) e agitada a 70°C durante 18 horas. A mistura de reação foi resfriada para a RT, interrompida bruscamente com NH4Cl (aq. sat.) e os produtos extraídos em DCM. As frações orgânicas combinadas foram secadas com um separador de fase e reduzidas sob vácuo. A mistura bruta foi dissolvida em DCM e carregada seca sobre sílica. Purificação por meio de cromatografia de coluna de sílica eluindo com 10 a 60% de
EtOAc em éter de petróleo forneceu 5-dibromo-1-ciclopropil-1,2,4-triazol e 1-alil-3,5-dibromo-1,2,4-triazol (123 mg, 0,46 mmol, 15% de rendi- mento) como uma mistura inseparável. UPLC-MS (ES+, Método A): 1,52 min, m/z 267,9 [M+H]+ Intermediário 79: 3,5-Dibromo-1-etil-1,2,4-triazol
[00326] terc-Butóxido de sódio (372 mg, 3,9 mmol) foi adicionado a uma solução de 3,5-dibromo-1H-1,2,4-triazol (800 mg, 3,53 mmol) em DMF (5 mL) e agitada em temperatura ambiente durante 15 minutos. Bromoetano (422 mg, 3,9 mmol) foi adicionado gota a gota e a reação aquecida para 50°C durante 2 horas. A reação foi interrompida brusca- mente com água (50 mL) e extraída com dietil éter (3 × 10 mL). Os or- gânicos foram lavados com salmoura e secados sobre sulfato de sódio e reduzidos sob vácuo para fornecer 3,5-dibromo-1-etil-1,2,4-triazol (663 mg, 2,6 mmol, 74% de rendimento) como um óleo incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4,19 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 1,47 (t, J = 7,2 Hz, 3H). Intermediário 80: terc-Butil 4-(3,5-dibromo-1,2,4-triazol-1-il)piperi- dina-1-carboxilato
[00327] Hidreto de sódio (34 mg, 0,86 mmol) foi lentamente adicio- nado a uma solução de 3,5-dibromo-1H-1,2,4-triazol (150 mg, 0,66 mmol) e DMF (3,9 mL) em temperatura ambiente e a solução foi agitada a 45°C durante 30 minutos. terc-Butil 4-metilsulfoniloxipiperidina-1-car- boxilato (0,15 mL, 0,79 mmol) foi em seguida adicionado porção a por- ção. A mistura de reação foi agitada a 85°C durante 2 dias. A reação foi interrompida bruscamente com NH4Cl (aq. sat.) e extraída com DCM.
As frações orgânicas combinadas foram secadas por meio de um sepa- rador de fase e reduzidas sob vácuo. O resíduo bruto foi dissolvido em DCM, reduzido sob vácuo sobre sílica e purificado por cromatografia rápida de sílica eluindo com 10 a 90% de EtOAc em éter de petróleo para produzir terc-butil 4-(3,5-dibromo-1,2,4-triazol-1-il)piperidina-1-car- boxilato (140 mg, 0,34 mmol, 52% de rendimento) como um óleo ama- relo pálido. UPLC-MS (ES+, Método A): 1,82 min, m/z 411,0 [M+H]+. Etapa 1: terc-butil 4-metilsulfoniloxipiperidina-1-carboxilato
[00328] Cloreto de metanossulfonila (0,23 mL, 3,0 mmol) foi lenta- mente adicionado a uma solução de N-boc-4-hidroxipiperidina (0,49 mL, 2,5 mmol), trietilamina (0,69 mL, 4,9 mmol) e DCM (4 mL) sob nitrogênio em um frasco seco. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 dias. A mistura de reação foi interrompida brusca- mente com NH4Cl (aq. sat.) e extraída com DCM. As frações orgânicas combinadas foram lavadas com Na2CO3 (aq. sat.) e secadas com um separador de fase e reduzidas sob vácuo para fornecer terc-butil 4-me- tilsulfoniloxipiperidina-1-carboxilato (625 mg, 2,2 mmol, 90% de rendi- mento) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4,88 (m, 1H), 3,71 (m, 2H), 3,31 (m, 2H), 3,01 (s, 3H), 1,97 (m, 2H), 1,82 (m, 2H), 1,46 (s, 9H). Intermediário 81: terc-Butil N-[2-(3,5-dibromo-1,2,4-triazol-1-il)etil]- N-metil-carbamato
[00329] Um RBF de 100 mL foi carregado com 2-(3,5-dibromo-1,2,4-
triazol-1-il)-N-metil-etanamina (644 mg, 2,27 mmol) e DCM (35 mL). Di- carbonato de di-terc-butila (505 mg, 2,3 mmol) e trietilamina (0,47 mL, 3,4 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada em tem- peratura ambiente durante 18 horas. A mistura de reação foi interrom- pida bruscamente com salmoura e extraída com DCM. As frações orgâ- nicas combinadas foram secadas com um separador de fase e reduzi- das sob vácuo para produzir terc-butil N-[2-(3,5-dibromo-1,2,4-triazol-1- il)etil]-N-metil-carbamato (81 mg, 0,21 mmol, 9% de rendimento) como um óleo incolor. UPLC-MS (ES+, Método A): 1,64 min, m/z 385,1 [M+H]+ Etapa 1: 2-[terc-butoxicarbonil(metil)amino]etil metanossulfonato
[00330] Cloreto de metanossulfonila (0,6 mL, 7,7 mmol) foi lenta- mente adicionado a uma solução de terc-butil (2-hidroxietil)metilcarba- mato (1120 mg, 6,4 mmol), trietilamina (1,8 mL, 12,8 mmol) e DCM (11 mL) sob nitrogênio. A mistura de reação foi agitada em temperatura am- biente durante 2 horas. A mistura de reação foi interrompida brusca- mente com NH4Cl (aq. sat.) e extraída em DCM. As frações orgânicas combinadas foram lavadas com Na2CO3 (aq. sat.), secadas com um se- parador de fase e reduzidas sob vácuo para produzir 2-[terc-butoxicar- bonil(metil)amino]etil metanossulfonato (1,33 g, 5,24 mmol, 82% de ren- dimento) como um óleo amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4,32 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,01 (s, 3H), 2,92 (s, 3H), 1,45 (s, 9H). Etapa 2: 2-(3,5-dibromo-1,2,4-triazol-1-il)-N-metil-etanamina
[00331] Trietilamina (2,0 mL, 14,5 mmol) foi lentamente adicionada a uma solução de 3,5-dibromo-1H-1,2,4-triazol (1,1 g, 4,83 mmol), 2-[terc- butoxicarbonil(metil)amino]etil metanossulfonato (1467 mg, 5,8 mmol) em DMF (22 mL). A mistura de reação foi então agitada a 65°C durante 18 horas. A mistura de reação foi interrompida bruscamente com NH4Cl (aq. sat.) e extraída com DCM. As frações orgânicas combinadas foram secadas com um separador de fase e reduzidas sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em DCM e reduzido sobre sílica. Purificação por cromato- grafia de coluna de sílica eluindo com 0 a 5% de MeOH em DCM forne- ceu 2-(3,5-dibromo-1,2,4-triazol-1-il)-N-metil-etanamina (644 mg, 2,27 mmol, 47% de rendimento) como um líquido laranja. UPLC-MS (ES+, Método A): 1,70 min, m/z 283,9 [M+H]+. Intermediário 82: 3,5-Dibromo-1-[2-(metoximetóxi)propil]-1,2,4- triazol
[00332] Clorometil metil éter (0,12 mL, 1,35 mmol) foi adicionado a uma solução de 1-(3,5-dibromo-1,2,4-triazol-1-il)propan-2-ol (257 mg, 0,9 mmol), N,N-di-isopropiletilamina (0,3 mL, 1,8 mmol) e DCM (4,5 mL). A mistura de reação foi em seguida agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura de reação foi interrompida bruscamente com salmoura e extraída com DCM. As frações orgânicas combinadas foram secadas com um separador de fase e reduzidas sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em DCM e reduzido sobre sílica e purificado por cromatografia de coluna de sílica eluindo com 10 a 90% de EtOAc em éter de petróleo para produzir 3,5-dibromo-1-[2-(metoximetóxi)propil]- 1,2,4-triazol (173 mg, 0,53 mmol, 59% de rendimento) como um óleo incolor que solidificou-se em um sólido branco em repouso. UPLC-MS (ES+, Método A): 1,50 min, m/z 330,0 [M+H]+
Etapa 1: 1-(3,5-dibromo-1,2,4-triazol-1-il)propan-2-ona
[00333] Cloroacetona (0,7 mL, 8,8 mmol) foi lentamente adicionada a uma solução de 3,5-dibromo-1H-1,2,4-triazol (1000 mg, 4,4 mmol), tri- etilamina (1,84 mL, 13 mmol) e DMF (20 mL) em temperatura ambiente e a mistura de reação foi agitada a 65oC durante 3 horas e temperatura ambiente durante 2 dias. A mistura de reação foi interrompida brusca- mente com NH4Cl (aq. sat.) e extraída com DCM. As frações orgânicas combinadas foram secadas com um separador de fase e reduzidas sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em DCM e reduzido sobre sílica e purifi- cado por cromatografia de coluna de sílica eluindo com 10 a 90% de EtOAc em éter de petróleo para produzir 1-(3,5-dibromo-1,2,4-triazol-1- il)propan-2-ona (1102 mg, 3,9 mmol, 88% de rendimento) como um só- lido branco. UPLC-MS (ES+, Método A): 1,19 min, m/z 283,9 [M+H]+ Etapa 2: 1-(3,5-dibromo-1,2,4-triazol-1-il)propan-2-ol
[00334] Boro-hidreto de sódio (67 mg, 1,8 mmol) foi lentamente adi- cionado a uma solução de 1-(3,5-dibromo-1,2,4-triazol-1-il)propan-2- ona (250 mg, 0,88 mmol) e MeOH (5 mL). A mistura de reação foi agi- tada em temperatura ambiente durante 1 hora. A reação foi interrompida bruscamente com NH4Cl (aq. sat.) e extraída em DCM. As frações or- gânicas combinadas foram secadas com um separador de fase e redu- zidas sob vácuo para produzir 1-(3,5-dibromo-1,2,4-triazol-1-il)propan- 2-ol (257 mg, 0,9 mmol, 100% de rendimento) como um óleo incolor. UPLC-MS (ES+, Método A): 1,16 min, m/z 286,0 [M+H]+
Intermediário 83: 2-[3-Cloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaboro- lan-2-il)fenóxi]-N-isopropil-acetamida
[00335] A uma solução de 2-(4-bromo-3-cloro-fenóxi)-N-isopropil- acetamida (1 g, 3,26 mmol), acetato de potássio (960 mg, 9,8 mmol) e bis(pinacolato)diboro (1240 mg, 4,9 mmol) em 1,4-dioxano (50 mL) foi adicionado 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) (238 mg, 0,33 mmol) e a reação aquecida a 85 oC sob N2 durante 18 horas. A mistura de reação foi resfriada para a RT, filtrada através de um sepa- rador de fase e o filtrado concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi apreendido com DCM, lavado com água, salmoura saturada, secado sobre Na2SO4, filtrado e reduzido sob vácuo para produzir 2-[3-cloro-4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenóxi]-N-isopropil-acetamida (1,5 g, 3,18 mmol, 98% de rendimento). LC-MS (ES+, Método F): 3,79 min, m/z 354,1 [M+H]+ Etapa 1: 2-(4-bromo-3-cloro-fenóxi)-N-isopropil-acetamida
[00336] Uma mistura de 4-bromo-3-cloro-fenol (5 g, 24,1 mmol), 2- cloro-N-isopropilacetamida (4,25 g, 31,3 mmol), carbonato de potássio (33,3 g, 241 mmol) em acetona (100 mL) foi agitada ao refluxo durante a noite. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica eluindo com 15 a 50% de EtOAc em éter de petróleo para pro- duzir 2-(4-bromo-3-cloro-fenóxi)-N-isopropil-acetamida (6,9 g, 21,4 mmol, 89% de rendimento) como um sólido branco. LC-MS (ES+, Mé- todo F): 2,31 min, m/z 306,0 [M+H]+
[00337] Os seguintes intermediários de boronato na Tabela 21 foram preparados utilizando o mesmo procedimento mostrado para Intermedi- ário 83. Tabela 21 Intermediário Estrutura Análise No. Intermediário H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,95 (s, 1H), 7,76 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 1 84 7,46 (s, 1H), 6,80 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,48 (s, 2H), 3,92 (h, J = 6,7 Hz, 1H), 2,21 (s, 3H), 1,27 (s, 12H), 1,08 (d, J = 6,7 Hz, 6H).
Intermediário Método F, 4,26 min, m/z 388,2 [M+H]+ 85 Intermediário Método F, 3,91 min, m/z 388,1 [M+H]+ 86 Intermediário H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,97 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,5 1 87 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 8,4, 2,5 Hz, 1H), 4,57 (s, 2H), 3,94 (h, J = 6,8 Hz, 1H), 1,30 (s, 12H), 1,09 (d, J = 6,7 Hz, 6H).
Intermediário H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,97 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 1 88 11,2, 5,4 Hz, 1H), 6,92 (dd, J = 10,4, 6,6 Hz, 1H), 4,62 (s, 2H), 3,91 (dq, J = 13,6, 6,8 Hz, 1H), 1,28 (s, 12H), 1,08 (d, J = 5,9 Hz, 6H).
Intermediário 89: 2,2-dimetil-1-[6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxabo- rolan-2-il)-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il]propan-1-ona
[00338] A uma solução de 1-(6-bromo-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2- il)-2,2-dimetil-propan-1-ona (500 mg, 1,69 mmol), acetato de potássio (497 mg, 5 mmol) e bis(pinacolato)diboro (514 mg, 2,0 mmol) em 1,4- dioxano (10 mL) foi adicionado Pd(dppf)Cl2 (247 mg, 0,34 mmol) e a reação aquecida a 85°C sob N2 durante 18 horas. A mistura de reação foi resfriada para a RT, filtrada através de um separador de fase e o filtrado concentrado sob pressão reduzida. Os crus foram dissolvidos em DCM e lavados com água, salmoura saturada e secados sobre Na2SO4, filtrados e reduzidos sob vácuo para produzir 2,2-dimetil-1-[6- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin- 2-il]propan-1-ona bruto (produção quantitativa assumida). UPLC-MS (ES+, Método F), 3,22 min, m/z 344,2 [M+H]+ Etapa 1: 1-(6-bromo-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il)-2,2-dimetil- propan-1-ona
[00339] A uma solução agitada de 6-bromo-1,2,3,4-tetra-hidroisoqui- nolina (1000 mg, 4,7 mmol) e trietilamina (1,0 mL, 7,0 mmol) em DCM (20 mL) foi adicionado cloreto de acetila de trimetila (0,64 mL, 5,2 mmol) a 0°C e a solução agitada a 25°C durante 2 horas. Água (60 mL) foi adicionada e extraída com DCM (30 mL x3), os orgânicos combinados foram lavados com salmoura e secados sobre Na2SO4. A solução foi filtrada e reduzida sob vácuo para produzir 1-(6-bromo-3,4-di-hidro-1H- isoquinolin-2-il)-2,2-dimetil-propan-1-ona (1390 mg, 4,7 mmol, 99% de rendimento) como um sólido amarelo claro. UPLC-MS (ES+, Método F), 4,02 min, m/z 298,0 [M+H]+
[00340] O seguinte composto foi preparado de uma maneira análoga. Intermediário 90: 1-[6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- 3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il]propan-1-ona
[00341] UPLC-MS (ES+, Método A), 1,79 min, m/z 316,3 [M+H]+ Intermediário 91: 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-
(2,2,2-trifluoroetil)-3,4-di-hidro-1H-isoquinolina
[00342] A uma solução de 6-bromo-2-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4-di-hidro- 1H-isoquinolina (200 mg, 0,68 mmol), acetato de potássio (200 mg, 2,0 mmol) e bis(pinacolato)diboro (259 mg, 1,0 mmol) em 1,4-dioxano (10 mL) foi adicionado [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) (50 mg, 0,07 mmol) e a reação foi aquecida a 85 oC sob N2 durante 18 horas. A mistura de reação foi resfriada para a RT, filtrada através de um separador de fase e o filtrado reduzido sob vácuo. Os crus foram dissolvidos em DCM e lavados com água, salmoura saturada e secados sobre Na2SO4, filtrados e reduzidos sob vácuo para produzir 6-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4-di-hidro-1H- isoquinolina (produção quantitativa assumida). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,25 (d, J = 52,6 Hz, 2H), 6,54 (s, 1H), 3,67 – 3,45 (m, 1H), 3,43 – 3,23 (m, 2H), 3,21 – 2,93 (m, 2H), 2,75 – 2,48 (m, 2H), 2,35 – 2,18 (m, 1H), 0,92 (s, 12H). Etapa 1: 6-bromo-2-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4-di-hidro-1H-isoquinolina
[00343] Uma mistura de 6-bromo-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina (800 mg, 3,8 mmol), 2,2,2-trifluoroetil trifluorometanossulfonato (1051 mg, 4,5 mmol) e carbonato de potássio (1043 mg, 7,5 mmol) em NMP (10 mL) foi agitada a 40°C durante 18 horas. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi reduzido sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromato- grafia de coluna de sílica eluindo com 2% de EtOAc em éter de petróleo para produzir 6-bromo-2-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4-di-hidro-1H-isoquinolina
(800 mg, 2,72 mmol, 72% de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,36 – 7,26 (m, 2H), 7,03 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,79 – 3,74 (m, 2H), 3,38 – 3,28 (m, 2H), 2,90 (m, 2H), 2,82 (m, 2H). Exemplo 248: 1-[6-[5-[(4-ciclopropil-1H-indazol-5-il)amino]-1-metil- 1,2,4-triazol-3-il]-1-metil-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il]etanona
[00344] Cloreto de hidrogênio (0,38 mL, 1,52 mmol) foi adicionado a uma solução de 1-[6-[5-[(4-ciclopropil-1-tetra-hidropiran-2-il-indazol-5- il)amino]-1-metil-1,2,4-triazol-3-il]-1-metil-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2- il]etanona (32 mg, 0,06 mmol) em MeOH (5 mL). A mistura foi agitada a 45C durante 2 horas e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi apreendido com MeOH (1 mL) e purificado por meio de uma croma- tografia de permuta de íon (cartucho SCX-2) eluindo com NH3 a 3 M em MeOH para fornecer 1-[6-[5-[(4-ciclopropil-1H-indazol-5-il)amino]-1-me- til-1,2,4-triazol-3-il]-1-metil-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il]etanona (19 mg, 0,04 mmol, 72% de rendimento) como sólido amarelo. UPLC-MS (ES+, Método B): 3,04 min, m/z 442,6 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 13,00 (s, 1 H), 8,23 (s, 1 H), 8,05 (s, 1 H), 7,66 (m, 1 H), 7,60 (m, 1 H), 7,41 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,37 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,21 (m, 1 H), 5,45 (q, J = 6,8 Hz, 0,6 H), 5,05 (q, J = 6,8 Hz, 0,4 H), 4,43 (m, 0,3 H), 3,82 (m, 0,7 H), 3,76 (s, 3 H), 3,43 (m, 0,5 H), 2,94 (m, 0,5 H), 2,87 (m, 0,5 H), 2,80 (m, 0,5 H), 2,71 (m, 1,0 H), 2,21 (m, 2 H), 2,10 (s, 1,2 H), 2,07 (s, 1,8 H), 1,45 (d, J = 6,8 Hz, 1,1 H), 1,33 (d, J = 6,8 Hz, 1,9 H), 0,99 - 0,93 (m, 2 H), 0,84 - 0,77 (m, 2 H). Etapa 1: N-[2-(3-bromofenil)etil]acetamida
[00345] Uma mistura de 2-(3-bromofenil)etanamina (0,7 mL, 4,9 mmol), anidrido acético (1 mL, 10,6 mmol), trietilamina (1,4 mL, 10,0 mmol) e DCM (25 mL) foi agitada em temperatura ambiente ou 18 horas, diluída com DCM (50 mL) e lavada com NaHCO3 (aq. sat.) (50 mL). A fase orgânica foi separada e secada sobre Na2SO4, filtrada, reduzida sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica eluindo com 20 a 100% de EtOAc em éter de petróleo para produzir N- [2-(3-bromofenil)etil]acetamida (1,19 g, 4,92 mmol, 99% de rendimento). UPLC-MS (ES+, Método A): 1,41 min, m/z 243,9 [M+H]+. Etapa 2: 6-bromo-1-metil-3,4-di-hidroisoquinolina
[00346] N-[2-(3-Bromofenil)etil]acetamida (1 g, 4,1 mmol) foi mistu- rado com ácido polifosfórico a 83% (3,4 g, 41 mmol) e aquecido para 200°C durante 4 horas. A mistura foi vertida em água resfriada agitada (80 mL) e o pH foi ajustado para 10 com NH4OH aq. a 28%. A camada aquosa foi extraída com DCM (3 × 80 mL). As fases orgânicas combi- nadas foram secadas sobre Na2SO4, filtradas e reduzidas sob vácuo para fornecer 6-bromo-1-metil-3,4-di-hidroisoquinolina (840 mg, 3,75 mmol, 91% de rendimento) como óleo marrom. UPLC-MS (ES+, Mé- todo A): 0,97 min, m/z 223,7 [M+H]+ Etapa 3: 6-bromo-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina
[00347] 6-Bromo-1-metil-3,4-di-hidroisoquinolina (520 mg, 2,3 mmol)
foi dissolvido em MeOH (15 mL) e resfriado para 0C. Boro-hidreto de sódio (175 mg, 4,6 mmol) foi adicionado e a reação foi deixada aquecer para a temperatura ambiente. Após 1 hora, maisr boro-hidreto de sódio (175 mg, 4,63 mmol) foi adicionado e a reação agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura foi interrompida bruscamente com água (0,1 mL) e adição gota a gota de HCl a 4 N em 1,4-dioxano (3 mL) até a mistura atingir pH 3-4. A reação foi reduzida sob vácuo e o sólido resultante foi dissolvido em água (30 mL). A mistura foi basificada para pH 11-12 com NaOH a 5 M. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (3 × 40 mL) e as frações orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4 e reduzidas sob vácuo para fornecer 6-bromo-1-metil-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolina (522 mg, 2,3 mmol, 99% de rendimento) como um óleo âmbar. UPLC-MS (ES+, Método A): 1,04 min, m/z 228,0 [M+H]+. Etapa 4: 1-(6-bromo-1-metil-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il)eta- nona
[00348] Uma mistura de 6-bromo-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquino- lina (519 mg, 2,3 mmol) em DCM (15 mL), trietilamina (0,65 mL, 4,66 mmol) e anidrido acético (0,33 mL, 3,5 mmol) foi agitada a 20C durante 18 horas, diluída com DCM (30 mL) e lavada com NaHCO 3 aquoso sa- turado (20 mL). A fase orgânica foi separada, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromato- grafia de coluna de sílica eluindo com 20 a 100% de EtOAc em éter de petróleo para produzir 1-(6-bromo-1-metil-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2- il)etanona (380 mg, 1,42 mmol, 62% de rendimento) como óleo amarelo. UPLC-MS (ES+, Método A): 1,60 min, m/z 269,9 [M+H]+. Etapa 5: 1-[1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-
di-hidro-1H-isoquinolin-2-il]etanona
[00349] Bis(pinacolato)diboro (306 mg, 1,2 mmol), 1-(6-bromo-1-me- til-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il)etanona (162 mg, 0,6 mmol), acetato de potássio (178 mg, 1,8 mmol) e 1,4-dioxano (6 mL) foram misturados e desgaseificados durante 5 minutos por meio de borbulhamento de N2. Complexo de diclorometano de cloreto de [1,1’-bis(difenilfosfino)ferro- ceno]paládio (II) (49 mg, 0,06 mmol) foi adicionado e a mistura foi des- gaseificada durante 5 minutos por meio de borbulhamento de N2. A re- ação foi agitada durante a noite a 90°C. A reação foi reduzida sob vácuo e o produto bruto purificado por cromatografia de coluna de sílica, elu- indo com 60 a 100% de EtOAc em éter de petróleo para produzir 1-[1- metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-di-hidro-1H-iso- quinolin-2-il]etanona (126 mg, 0,4 mmol, 66% de rendimento) obtido como óleo incolor. UPLC-MS (ES+, Método A): 1,74 min, m/z 316,1 [M+H]+. Etapa 6: 1-[6-[5-[(4-ciclopropil-1-tetra-hidropiran-2-il-indazol-5- il)amino]-1-metil-1,2,4-triazol-3-il]-1-metil-3,4-di-hidro-1H-isoquino- lin-2-il]etenona
[00350] N-(5-bromo-2-metil-1,2,4-triazol-3-il)-4-ciclopropil-1-tetra-hi- dropiran-2-il-indazol-5-amina (182 mg, 0,44 mmol), 1-[1-metil-6-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il]eta- nona (125 mg, 0,40 mmol), carbonato de potássio (137 mg, 0,99 mmol)
em 1,4-dioxano (4 mL) e água (0,4000 mL) foram misturados e desga- seificados durante 5 minutos por meio de borbulhamento de N2. Com- plexo de diclorometano de cloreto de [1,1’-bis(difenilfosfino)ferro- ceno]paládio (II) (32 mg, 0,04 mmol) foi adicionado e a mistura foi des- gaseificada durante 5 minutos por meio de borbulhamento de N2. A re- ação foi irradiada durante 3 horas a 100C no reator de micro-ondas. Os voláteis foram evaporados, o bruto dissolvido em DCM e adsorvido so- bre sílica. Purificação por cromatografia de sílica eluindo com 20 a 100% de EtOAc em éter de petróleo forneceu 1-[6-[5-[(4-ciclopropil-1-tetra-hi- dropiran-2-il-indazol-5-il)amino]-1-metil-1,2,4-triazol-3-il]-1-metil-3,4-di- hidro-1H-isoquinolin-2-il]etenona (32 mg, 0,06 mmol, 15% de rendi- mento). UPLC-MS (ES+, Método A): 1,64 min, m/z 526,7 [M+H]+ Exemplo 249: 4-ciclopropil-N-[5-(2-etil-1-metil-3,4-di-hidro-1H-iso- quinolin-6-il)-2-metil-1,2,4-triazol-3-il]-1H-indazol-5-amina
[00351] 4-Ciclopropil-N -[5-(2-etil-1-metil-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin- 6-il)-2-metil-1,2,4-triazol-3-il]-1H-indazol-5-amina (21 mg, 0,05 mmol, 88% de rendimento) foi sintetizado seguindo procedimento de Exemplo XX de 4-ciclopropil-N-[5-(2-etil-1-metil-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-6-il)- 2-metil-1,2,4-triazol-3-il]-1-tetra-hidropiran-2-il-indazol-5-amina (29 mg, 0,06 mmol). UPLC-MS (ES+, Método B): 2,43 min, m/z 428,4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 13,00 (s, 1 H), 8,21 (s, 1 H), 8,06 (s, 1 H), 7,58 (br. d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,51 (s, 1 H), 7,42 - 7,34 (m, 2 H), 7,10 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 3,89-3,78 (m, 1H), 3,75 (s, 3 H), 2,89 (m, 1 H), 2,79 (m, 1 H), 2,71-2,61 (m, 2 H), 2,60-2,53 (m, 2 H), 2,11 (m, 1 H), 1,21 (d, J = 6,6 Hz, 3 H), 1,05 (t, J = 7,0 Hz, 3 H), 0,98 - 0,92 (m, 2 H), 0,83 - 0,77 (m, 2 H).
Etapa 1: 6-bromo-2-etil-1-metil-3,4-di-hidro-1H-isoquinolina
[00352] Di-metilsulfeto borano (2,07 mL, 4,13 mmol) foi adicionado lentamente a uma solução de 1-(6-bromo-1-metil-3,4-di-hidro-1H-isoqui- nolin-2-il)etanona (213 mg, 0,79 mmol) em THF anidroso (8 mL), resfri- ado para 0C. A mistura foi em seguida aquecida para 70C. Após a conclusão, a mistura foi lentamente interrompida bruscamente com MeOH (2 mL) em temperatura ambiente e aquecida para 70C durante 1 hors, resfriada, diluída com EtOAc (30 mL) e lavada com NaHCO3 (aq. sat.) (20 mL). As camadas foram divididas, e a fase orgânica foi secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O material bruto dissolvido em MeOH (2 mL) e purificado por meio de uma croma- tografia de permuta de íon (cartucho de SCX-2) eluindo com NH3 a 3,5 M em MeOH para fornecer 6-bromo-2-etil-1-metil-3,4-di-hidro-1H-iso- quinolina (173 mg, 0,68 mmol, 85% de rendimento) como óleo amarelo. UPLC-MS (ES+, Método A): 1,07 min, m/z 255,9 [M+H]+ Etapa 2: 2-Etil-1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- 3,4-di-hidro-1H-isoquinolina
[00353] O intermediário de exemplo 248 Etapa 5, 6-bromo-2-etil-1- metil-3,4-di-hidro-1H-isoquinolina (75 mg, 0,3 mmol), bis(pinacolato)di- boro (150 mg, 0,59 mmol), acetato de potássio (87 mg, 0,89 mmol) e 1,4-dioxano (3 mL) forneceram após purificação por cromatografia de coluna de sílica, eluindo com 20 a 100% de EtOAc em éter de petróleo 2-etil-1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-di-hidro- 1H-isoquinolina (36 mg, 0,12 mmol, 40% de rendimento) como óleo amarelo. UPLC-MS (ES+, Método A): 1,26 min, m/z 302,1 [M+H]+ Intermediário 92: N-etil-2,2,2-trifluoro-1-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenil]etanamina
[00354] Um frasco de 50 mL foi carregado com 2,2,2-trifluoro-1-[4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]etanamina (150 mg, 0,5 mmol), MeOH (5 mL) e acetaldeído (0,03 mL, 0,5 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora e boroidreto de sódio (28 mg, 0,75 mmol) foi lentamente adicionado. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante mais 1 hora. A re- ação foi interrompida bruscamente com Na2CO3 (aq. sat.) e extraída com DCM e EtOAc. As frações orgânicas foram reduzidas sob vácuo e o resíduo foi dissolvido em DCM. Insolúveis foram filtrados e o filtrado foi reduzido sob vácuo para produzir N-etil-2,2,2-trifluoro-1-[4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]etanamina (108 mg, 0,33 mmol, 66% de rendimento) como um óleo claro. UPLC-MS (ES+, Método A): 1,68 min, m/z 330,1 [M+H]+ Etapa 1: 1-(4-bromofenil)-2,2,2-trifluoro-etanamina
[00355] Um RBF de 250 mL foi carregado com 4-bromo-2,2,2-trifluo- roacetofenona (1,5 g, 5,9 mmol) e tolueno (30 mL). A solução foi resfri- ada para 0C e bis(trimetilsilil)amida de lítio (6,5 mL, 6,5 mmol) foi adi- cionada gota a gota. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos e di-metilsulfeto borano (5,9 mL, 11,8 mmol) foi lentamente adicionado a 0oC. A mistura foi agitada em tempe- ratura ambiente durante mais 1 hora, resfriada para 0C e NaOH a 2 N (9 mL) foi adicionado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1,5 horas antes de ser dividida entre EtOAc e água. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, secada com um separador de fase e reduzida sob vácuo. O produto bruto foi purificado por cromato- grafia de coluna de sílica eluindo com 0% a 70% de EtOAc em éter de petróleo para produzir 1-(4-bromofenil)-2,2,2-trifluoro-etanamina (1339 mg, 5,27 mmol, 88,9% de rendimento) como um líquido incolor. UPLC- MS (ES+, Método A): 1,27 min, m/z 256,0 [M+H]+ Intermediário 93: 1-2,2,2-trifluoro-1-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenil]etanamina
[00356] Um RBF de 100 mL foi carregado com 1-(4-bromofenil)- 2,2,2-trifluoro-etanamina (1,34 g, 5,27 mmol), bis(pinacolato)diboro (1605 mg, 6,32 mmol), complexo de diclorometano de cloreto de [1,1’- bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio (II) (430 mg, 0,53 mmol) e acetato de potássio (1550 mg, 15,8 mmol) e inundado com nitrogênio. 1,4-Dioxano (24 mL) foi desgaseificado com borbulhamento de N2 e em seguida adi- cionado à mistura e a suspensão foi agitada a 90°C durante 1,5 horas. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente e dividida entre EtOAc e água. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura saturada, e reduzida sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em DCM e ad- sorvido sobre sílica e purificado por cromatografia de coluna de sílica eluindo com 0% a 60% de EtOAc em éter de petróleo para produzir 2,2,2-trifluoro-1-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]eta- namina (917 mg, 3,05 mmol, 58% de rendimento) como um óleo claro.
UPLC-MS (ES+, Método A): 1,48 min, m/z 302,1 [M+H]+ Intermediário 94: N-etil-2,2-difluoro-1-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenil]etanamina
[00357] Um frasco de 100 mL foi carregado com 1-(4-bromofenil)-N- etil-2,2-difluoro-etanamina (185 mg, 0,7 mmol), bis(pinacolato)diboro (214 mg, 0,84 mmol), complexo de diclorometano de cloreto de [1,1’- bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio (II) (57 mg, 0,07 mmol) e acetato de potássio (207 mg, 2,1 mmol) e inundado com N2. 1,4-Dioxano desgasei- ficado (3 mL) foi adicionado à mistura e a suspensão foi agitada a 90°C durante 1,5 h. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura am- biente e dividida entre DCM e água. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura saturada e reduzida sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em DCM e reduzido sob vácuo sobre sílica. O produto foi purificado por cromatografia de coluna de sílica eluindo com 10% a 100% de EtOAc em éter de petróleo, em seguida 0% a 5% de MeOH em DCM para pro- duzir N-etil-2,2-difluoro-1-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenil]etanamina (115 mg, 0,37 mmol, 53% de rendimento) como um óleo claro. UPLC-MS (ES+, Método A): 1,30 min, m/z 312,3 [M+H]+ Etapa 1: 1-(4-bromofenil)-2,2-difluoro-etanona
[00358] Um frasco seco de 10 mL foi carregado com 4-iodobromo- benzeno (2 g, 7,0 mmol) e THF (20 mL). A solução foi resfriada para - 78oC e solução de n-butillítio (3,1 mL, 7,8 mmol) foi lentamente adicio-
nado à solução. A mistura de reação foi agitada a -78oC durante 30 mi- nutos. Etil difluoroacetato (0,8 mL, 7,8 mmol) foi em seguida adicionado gota a gota e a mistura de reação foi agitada a -78oC durante 1 hora. A mistura de reação foi agitada a -78°C durante mais 1 hora, em seguida a 0oC durante 1 hora. A reação foi em seguida interrompida brusca- mente com HCl a 1 N (3 mL) e extraída com DCM. As frações orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas com um separador de fase e reduzidas sob vácuo. O resíduo bruto foi dissolvido em DCM e reduzido sob vácuo sobre sílica e purificado por cromatografia de co- luna de sílica eluindo com 0% a 50% de EtOAc em éter de petróleo para produzir 1-(4-bromofenil)-2,2-difluoro-etanona (1123 mg, 4,78 mmol, 68% de rendimento) como um líquido amarelo. UPLC-MS (ES-, Método A): 2,05 min, m/z 233,1 [M-H]- Etapa 2: 1-(4-bromofenil)-N-etil-2,2-difluoro-etanamina
[00359] Um frasco seco de 10 mL foi carregado com 1-(4-bromofe- nil)-2,2-difluoro-etanona (287 mg, 1,2 mmol), MeOH (5 mL), etilamina (1,8 mL, 3,66 mmol) e isopropóxido de titânio (IV) (0,7 mL, 2,44 mmol). A mistura de reação foi agitada a 55 oC durante 18 horas. A suspensão resultante foi resfriada para 0 oC e boroidreto de sódio (92 mg, 2,44 mmol) foi adicionado porção a porção. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2,5 horas. A mistura de reação foi interrompida bruscamente com hidróxido de amônio (33% em água) e os solventes foram removidos sob vácuo. O resíduo foi suspenso em EtOAc e os insolúveis (TiO2) foram filtrados por meio de um tampão de CeliteTM. O filtrado foi reduzido sob vácuo e o produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna de sílica eluindo com 10% a 100% de
EtOAc em éter de petróleo para produzir 1-(4-bromofenil)-N-etil-2,2-di- fluoro-etanamina (185 mg, 0,70 mmol, 58% de rendimento) como um óleo incolor. UPLC-MS (ES+, Método A): 1,11 min, m/z 264,0 [M+H]+. Os seguintes intermediários de boronato na Tabela 22 foram prepara- dos utilizando o mesmo procedimento mostrado na Etapa 1 e Etapa 2 para o Exemplo 343. Tabela 22 Método C Estrutura Análise Interme- Método A, 1,99 min, m/z 334,3 [M+H]+ diário 95 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,45 (t, Interme- J = 5,7 Hz, 1H), 7,72 – 7,41 (m, 3H), diário 96 3,57 (s, 3H), 3,34 – 3,18 (m, 2H), 1,18 – 1,15 (m, 12H), 1,14 – 1,09 (m, 3H).
Interme- Método F, 3,28 min, m/z 290,2 [M+H]+ diário 97 Interme- Método F, 3,02 min, m/z 306,2 [M+H]+ diário 98 Interme- Método F, 2,07 min, m/z 294,2 [M+H]+ diário 99 Interme- Método F, 3,79 min, m/z 344,1 [M+H]+ diário100 Interme- diário Método F, 1,80 min, m/z 230,1 [M+H]+ 101 Interme- diário Método F, 3,53 min, m/z 312,2 [M+H]+ 102
Interme- diário Método A, 1,81 min, m/z 429,1 [M+H]+ 103
Interme- diário Método A, 2,10 min, m/z 483,2 [M+H]+ 104
Interme- diário Método A, 1,86 min, m/z 344,1 [M+H]+ 105
Interme- Método F, 1,50 min, m/z 219,1 [M-Pina- diário col+H]+ 106
Interme- Método F, 1,70 min, m/z 195,1 [M-Pina- diário col+H]+ 107 Interme- diário Método A, 1,67 min, m/z 288,1 [M+H]+ 108 Interme- Método A, 1,22 min, m/z 249,0 [M-Pi- diário nacol+H]+ 109
Interme- diário Método F, 4,10 min, m/z 327,10 [M+H]+ 110
Interme- diário Método A, 0,90 min, m/z 236,9 [M+H]+ 111
Interme- diário Método A, 1,78 min, m/z 306,2 [M+H]+ 112
Interme- diário Método A, 1,72 min, m/z 318,2 [M+H]+ 113
Interme- diário Método A, 1,62 min, m/z 276,2 [M+H]+ 114
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,49 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 7,5 Hz, 1H), Interme- 7,92 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 7,5 diário Hz, 1H), 3,28 – 3,20 (m, 2H), 1,32 (s, 115 12H), 1,10 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,69 (t, Interme- J = 7,3 Hz, 1H), 7,77 – 7,45 (m, 2H), diário 3,29 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 1,22 – 1,07 (m, 116 15H).
Interme- diário Método F, 4,07 min, m/z 366,10 [M+H]+ 117 Método geral J: Um método para preparar um composto da invenção é fornecido abaixo. Outros compostos que podem ser preparados de uma maneira similar usando Método geral J são fornecidos na Tabela
23. Exemplo 250: 2-[2-cloro-4-[5-(1H-indazol-5-ilamino)-1-metil-1,2,4- triazol-3-il]fenóxi]-N-isopropil-acetamida
[00360] A uma solução agitada de HCl- MeOH (1,6 M, 3 mL, 4,8 mmol) foi adicionado 2-[2-cloro-4-[1-metil-5-[(1-tetra-hidropiran-2-ilin- dazol-5-il)amino]-1,2,4-triazol-3-il]fenóxi]-N-isopropil-acetamida (100 mg, 0,19 mmol), a mistura resultante foi agitada em temperatura ambi- ente durante 18 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por coluna de fase reversa (40 g, C 18, 50% de MeCN em água) para produzir produto desejado 2-[2-cloro- 4-[5-(1H-indazol-5-ilamino)-1-metil-1,2,4-triazol-3-il]fenóxi]-N-isopropil- acetamida (50 mg, 0,11 mmol, 60% de rendimento) como um sólido branco. LC-MS (ES+, Método F): 2,82 min, m/z 440,1 [M+H]+. 1H RMN
(400 MHz, DMSO-d6) δ 12,91 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,88 (m, 2H), 7,5 (dd, J = 8,8 Hz, 2H), 7,09 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,61 (s, 2H), 3,97-3,88 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 1,11 (d, J = 2,4 Hz, 6H). Etapa 1: 2-cloro-4-[1-metil-5-[(1-tetra-hidropiran-2-ilindazol-5- il)amino]-1,2,4-triazol-3-il]fenol
[00361] Uma mistura de N-(5-bromo-2-metil-1,2,4-triazol-3-il)-1-tetra- hidropiran-2-il-indazol-5-amina (250 mg, 0,66 mmol), 2-cloro-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (337 mg, 1,33 mmol), carbonato de potássio (275 mg, 2,0 mmol) e [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]diclo- ropaládio (II) (49 mg, 0,07 mmol) foi agitada a 110 oC em água (4 mL) e 1,4-dioxano (20 mL). A mistura de reação foi filtrada e concentrada e em seguida purificada por cromatografia de coluna de sílica eluindo com 50% de EtOAc em éter de petróleo para fornecer 2-cloro-4-[1-metil-5- [(1-tetra-hidropiran-2-ilindazol-5-il)amino]-1,2,4-triazol-3-il]fenol (200 mg, 0,47 mmol, 71 % de rendimento). LC-MS (ES+, Método F): 3,10 min, m/z 425,1 [M+H]+ Etapa 2: 2-[2-cloro-4-[1-metil-5-[(1-tetra-hidropiran-2-ilindazol-5- il)amino]-1,2,4-triazol-3-il]fenóxi]-N-isopropil-acetamida
[00362] Uma mistura de 2-cloro-4-[1-metil-5-[(1-tetra-hidropiran-2-
ilindazol-5-il)amino]-1,2,4-triazol-3-il]fenol (200 mg, 0,47 mmol), 2-cloro- N-isopropilacetamida (96 mg, 0,71 mmol) e carbonato de potássio (520 mg, 3,8 mmol) em acetona (15 mL) foi agitada a 65C durante 36 horas.
Em seguida, filtrada e purificada por cromatografia de coluna de sílica eluindo com 0 a 100% de EtOAc em éter de petróleo para fornecer 2-[2- cloro-4-[1-metil-5-[(1-tetra-hidropiran-2-ilindazol-5-il)amino]-1,2,4- triazol-3-il]fenóxi]-N-isopropil-acetamida (108 mg, 0,20 mmol, 44% de rendimento). LC-MS (ES+, Método F): 3,76 min, m/z 524,1 [M+H]+ Tabela 23 1 Exemplo Estrutura LC/MS H RMN
470 Método F, 2,35 1H RMN (400 MHz, DMSO- 6) δ min, m/z 406,2 12,90 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,22 (s, [M+H]+ 1H), 8,02 (s, 1H), 7,89 (d, J = 8,8 Hz, 3H), 7,56 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,48 (s, 2H), 4,00-3,91 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 1,09 (d, J = 7,2 Hz, 6H) 471 Método F, 2,65 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ min, m/z 440,1 13,36 (s 1H), 8,43 (s, 1H), 8,08 [M+H]+ (s,1H), 7,87 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,61 – 7,52 (dd, J = 8,8 Hz, 2H), 6,97 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,44 (s, 2H), 3,98 – 3,89 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 1,09 (d, J = 6,8 Hz, 6H). 472 Método F, 3,0 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ min, m/z 474,1 13,38 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,09 (s, [M+H]+ 1H), 7,80 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,72 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1H), 7,63 – 7,51 (m, 2H), 7,03 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,58 (s, 2H), 3,97 – 3,85 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 1,08 (d, J = 6,6 Hz, 6H). 473 Método F, 2,62 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ min, m/z 424,2 12,89 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,17 (s, [M+H]+ 1H), 8,03 (s, 1H), 7,93 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,70 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,57 – 7,49 (dd, J = 8,8 Hz, 2H), 7,12 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 4,58 (s, 2H), 3,99 – 3,89 (m, 1H), 3,79 (s, 3H) 1,10 (d, J = 6,8 Hz, 6H). 474 Método F, 2,82 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ min, m/z 458,1 13,38 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,08 (s, [M+H]+ 1H), 7,91 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,9 Hz, 4H), 7,05 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 4,54 (s, 2H), 3,91 (m, J = 6,8 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 1,06 (d, J = 6,5 Hz, 6H).
475 Método F, 2,91 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ min, m/z 508,1 13,33 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,07 (s, [M+H]+ 1H), 7,99 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,4Hz, 1H), 7,61 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,26-7,23 (m, 1H), 4,56 (s, 2H), 3,99-3,90 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 1,09-1,08 (d, J = 6,8 Hz, 6H) Exemplo 251: 4-[5-[(4-ciclopropil-1H-indazol-5-il)amino]-1-metil- 1,2,4-triazol-3-il]-N-etil-benzamida
[00363] Cloreto de hidrogênio (1,65 mL, 6,6 mmol) foi adicionado a uma solução de 4-[5-[(4-ciclopropil-1-tetra-hidropiran-2-il-indazol-5- il)amino]-1-metil-1,2,4-triazol-3-il]-N-etil-benzamida (64 mg, 0,13 mmol) em MeOH (2 mL). A reação foi em seguida agitada em temperatura am- biente durante 18 horas. O solvente foi removido sob vácuo, e o produto bruto purificado por cartucho SCX SPE. O produto resultante foi purifi- cado por cromatografia de coluna de sílica, eluindo com 60 a 100% de EtOAc em éter de petróleo para produzir 4-[5-[(4-ciclopropil-1H-indazol- 5-il)amino]-1-metil-1,2,4-triazol-3-il]-N-etil-benzamida (14 mg, 0,035 mmol, 26% de rendimento). UPLC-MS (ES+, Método B): 2,91 min, m/z 402,4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,02 (s, 1H), 8,48 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,86 (q, J = 8,5 Hz, 4H), 7,49 – 7,27 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,26 (q, 2H), 2,13 (m, 1H), 1,12 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,02 – 0,92 (m, 2H), 0,83 (m, 2H). Etapa 1: N-(5-bromo-2-metil-1,2,4-triazol-3-il)-4-ciclopropil-1-tetra- hidropiran-2-il-indazol-5-amina
[00364] A uma solução agitada de 3,5-dibromo-1-metil-1H-1,2,4- triazol (7,96 g, 33 mmol) e 4-ciclopropil-1-tetra-hidropiran-2-il-indazol-5- amina (8,5 g, 33 mmol) em THF seco (300 mL) a -20°C sob nitrogênio foi adicionada solução de bis(trimetilsilil)amida de sódio (1,0 M em THF) (72,7 mL, 72,7 mmol). A reação foi em seguida agitada e deixada aque- cer para 0°C durante 30 min. A mistura foi interrompida bruscamente com NH4Cl aq. sat. (150 mL) e extraída com EtOAc (250 mL). As cama- das foram separadas, e a camada aquosa extraída com mais 250 mL de EtOAc. Os orgânicos combinados foram secados sobre sulfato de magnésio, filtrados e reduzidos sob vácuo. O sólido resultante foi tritu- rado com dietil éter e filtrado para fornecer N-(5-bromo-2-metil-1,2,4- triazol-3-il)-4-ciclopropil-1-tetra-hidropiran-2-il-indazol-5-amina (11,05 g, 26,5 mmol, 80% de rendimento) como um sólido creme. UPLC-MS (ES+, Método A): 1,65 min, m/z 417,3/419,3 [M+H]+ Etapa 2: metil 4-[5-[(4-ciclopropil-1-tetra-hidropiran-2-il-indazol-5- il)amino]-1-metil-1,2,4-triazol-3-il]benzoato
[00365] A uma solução em agitação de N-(5-bromo-2-metil-1,2,4- triazol-3-il)-4-ciclopropil-1-tetra-hidropiran-2-il-indazol-5-amina (9 g, 21,6 mmol) e ácido 4-(metoxicarbonil)benzenoborônico (4,7 g, 25,9 mmol) em 1,4-dioxano (200 mL) e água (40 mL) foi adicionado carbo- nato de potássio (9 g, 65 mmol). Isto foi totalmente desgaseificado com nitrogênio, em seguida complexo de diclorometano de cloreto de [1,1’- bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio (II) (0,88 g, 1,08 mmol) foi adicio- nado. A suspensão foi desgaseificada durante 5 minutos e em seguida agitada a 100C durante 5 horas. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente e foi diluída com 100 mL de água e 250 mL de EtOAc. Os orgânicos foram lavados uma vez com 100 mL de salmoura saturada, em seguida os orgânicos foram secados sobre sulfato de magnésio, filtrados e reduzidos sob vácuo para fornecer um semissólido marrom. Isto foi triturado com dietil éter para fornecer metil 4-[5-[(4-ci- clopropil-1-tetra-hidropiran-2-il-indazol-5-il)amino]-1-metil-1,2,4-triazol- 3-il]benzoato (9,65 g, 20,4 mmol, 95% de rendimento) como um sólido creme. UPLC-MS (ES+, Método A): 1,85 min, m/z 473,6 [M+H]+ Etapa 3: ácido 4-[5-[(4-ciclopropil-1-tetra-hidropiran-2-il-indazol-5- il)amino]-1-metil-1,2,4-triazol-3-il]benzoico
[00366] Solução aquosa a 2 M de hidróxido de sódio (51 mL, 102 mmol) foi adicionada a uma suspensão agitada de metil 4-[5-[(4-ciclo- propil-1-tetra-hidropiran-2-il-indazol-5-il)amino]-1-metil-1,2,4-triazol-3- il]benzoato (9,65 g, 20,4 mmol) em THF (150 mL) e MeOH (150 mL) a 25C. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. O solvente orgânico foi removido sob vácuo e o aquoso diluído com 350 mL de água, ajustado para pH 4 pela adição de HCl a 4 M e extraído com 500 mL de DCM. Os orgânicos foram secados sobre sulfato de magnésio, filtrados e reduzidos sob vácuo para fornecer um sólido creme. O sólido foi suspenso com dietil éter e filtrado para fornecer ácido 4-[5-[(4-ciclopropil-1-tetra-hidropiran-2-il-indazol-5-il)amino]-1-metil- 1,2,4-triazol-3-il]benzoico (8,7 g, 19 mmol, 93% de rendimento) como um sólido creme pálido. UPLC-MS (ES+, Método A): 1,60 min, m/z 459,5 [M+H]+ Etapa 4: 4-[5-[(4-ciclopropil-1-tetra-hidropiran-2-il-indazol-5-
il)amino]-1-metil-1,2,4-triazol-3-il]-N-etil-benzamida
[00367] Anidrido propilfosfônico (0,1 mL, 0,33 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de N,N-di-isopropiletilamina (0,11 mL, 0,65 mmol) em THF (2M) (0,07 mL, 1,09 mmol) e ácido 4-[5-[(4-ciclopropil-1-tetra- hidropiran-2-il-indazol-5-il)amino]-1-metil-1,2,4-triazol-3-il]benzoico (100 mg, 0,22 mmol) em DCM (5mL) e a mistura de reação foi agitada durante 16 horas em temperatura ambiente. A reação foi lavada com bicarbonato de sódio saturado aquoso e salmoura, e secada através de um separador de fase. A solução resultante foi reduzida sobre sílica e purificada por cromatografia de coluna de sílica, eluindo com 50 a 100% de EtOAc em éter de petróleo para produzir 4-[5-[(4-ciclopropil-1-tetra- hidropiran-2-il-indazol-5-il)amino]-1-metil-1,2,4-triazol-3-il]-N-etil-benza- mida (64 mg, 0,13 mmol, 60 % de rendimento) como um sólido amarelo pálido. UPLC-MS (ES+, Método A): 1,59 min, m/z 486,6 [M+H]+ Exemplo 252: N-ciclopropil-4-[5-[(4-etil-1H-indazol-5-il)amino]-1- metil-1,2,4-triazol-3-il]-2-metóxi-benzamida
[00368] Cloreto de hidrogênio (4,0 M em dioxano) (2,24 mL, 9,0 mmol) foi adicionado lentamente a uma solução agitada de N-ciclopro- pil-4-[5-[(4-etil-1-tetra-hidropiran-2-il-indazol-5-il)amino]-1-metil-1,2,4- triazol-3-il]-2-metóxi-benzamida (85 mg, 0,16 mmol) em MeOH (2 mL) em temperatura ambiente. A reação foi agitada em temperatura ambi- ente durante 18 horas. A solução amarela pálida foi reduzida sob vácuo e purificada por cartucho SCX SPE. O produto resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica eluindo com 30 a 100% de EtOAc em éter de petróleo e reduzido sob vácuo para produzir N-ciclopropil-4- [5-[(4-etil-1H-indazol-5-il)amino]-1-metil-1,2,4-triazol-3-il]-2-metóxi-ben- zamida (10 mg, 0,023 mmol, 14% de rendimento) como um sólido branco. UPLC-MS (ES+, Método B): 3,19 min, m/z 432,3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,03 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,08 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 7,9, 1,4 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 8,7, 1,0 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 2,93 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,88 – 2,76 (m, 1H), 1,23 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 0,74 – 0,64 (m, 2H), 0,58 – 0,49 (m, 2H). Etapa 1: metil 4-[5-[(4-etil-1-tetra-hidropiran-2-il-indazol-5- il)amino]-1-metil-1,2,4-triazol-3-il]-2-metóxi-benzoato
[00369] Ácido [3-metóxi-4-(metoxicarbonil)fenil]borônico (435 mg, 2,07 mmol), N-(5-bromo-2-metil-1,2,4-triazol-3-il)-4-etil-1-tetra-hidropi- ran-2-il-indazol-5-amina (800 mg, 1,97 mmol) e carbonato de potássio (573 mg, 4,15 mmol) foram dissolvidos/suspensos em 1,4-dioxano (15 mL) e água (4 mL). A mistura de reação foi totalmente desgaseificada por borbulhamento de nitrogênio. Complexo de diclorometano de cloreto de [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio (II) (161 mg, 0,2 mmol) foi em seguida adicionado seguido por outra desgaseificação e em seguida a reação foi aquecida para 90 oC durante 18 horas. A reação foi reduzida sob vácuo sobre sílica e purificada usando cromatografia de coluna de sílica eluindo com 25 a 100% de EtOAc em éter de petróleo para forne- cer metil 4-[5-[(4-etil-1-tetra-hidropiran-2-il-indazol-5-il)amino]-1-metil-
1,2,4-triazol-3-il]-2-metóxi-benzoato (755 mg, 1,54 mmol, 78% de rendi- mento) como uma goma amarela pálida. UPLC-MS (ES+, Método A): 1,73 min, m/z 491,5 [M+H]+ Etapa 2: cloridrato de ácido 4-[5-[(4-etil-1-tetra-hidropiran-2-il-in- dazol-5-il)amino]-1-metil-1,2,4-triazol-3-il]-2-metóxi-benzoico
[00370] Hidróxido de sódio a 2,0 M (6,0 mL, 12 mmol) foi adicionado a uma suspensão agitada de etil 4-[5-[(4-etil-1-tetra-hidropiran-2-il-in- dazol-5-il)amino]-1-metil-1,2,4-triazol-3-il]-2-metóxi-benzoato (755 mg, 1,5 mmol) em THF (10 mL) e MeOH (10 mL) em temperatura ambiente. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. A rea- ção foi reduzida sob vácuo e em seguida dissolvida em água. O pH foi em seguida ajustado para pH 2 pela adição de HCl a 2,0 M e o sólido resultante foi extraído com EtOAc x2. Os orgânicos foram lavados com salmoura saturada e secados sobre MgSO4. O solvente foi removido sob vácuo e o sólido resultante triturado em dietil éter, filtrado e lavado com mais dietil éter para fornecer cloridrato de ácido 4-[5-[(4-etil-1-tetra- hidropiran-2-il-indazol-5-il)amino]-1-metil-1,2,4-triazol-3-il]-2-metóxi- benzoico (505 mg, 0,98 mmol, 66% de rendimento) como um sólido bege. UPLC-MS (ES+, Método A): 1,56 min, m/z 477,5 [M+H]+ Etapa 3: N-ciclopropil-4-[5-[(4-etil-1-tetra-hidropiran-2-il-indazol-5- il)amino]-1-metil-1,2,4-triazol-3-il]-2-metóxi-benzamida
[00371] A uma solução agitada de ácido 4-[5-[(4-etil-1-tetra-hidropi- ran-2-il-indazol-5-il)amino]-1-metil-1,2,4-triazol-3-il]-2-metóxi-benzoico (80 mg, 0,17 mmol), N,N-di-isopropiletilamina (0,09 mL, 0,5 mmol) e ci- clopropilamina (0,02 mL, 0,34 mmol) em THF (5 mL) foi adicionado ani- drido propilfosfônico (0,08 mL, 0,25 mmol) e a solução agitada durante 16 horas. A solução amarela pálida foi reduzida sob vácuo sobre sílica e o material bruto foi purificado por cromatografia de coluna de sílica, eluindo com 30 a 100% de EtOAc em éter de petróleo para fornecer N- ciclopropil-4-[5-[(4-etil-1-tetra-hidropiran-2-il-indazol-5-il)amino]-1-metil- 1,2,4-triazol-3-il]-2-metóxi-benzamida (85 mg, 0,16 mmol, 97% de ren- dimento) como uma goma incolor. UPLC-MS (ES+, Método A): 1,65 min, m/z 516,5 [M+H]+.
[00372] Os seguintes exemplos (250) descritos na Tabela 24 foram preparados utilizando o mesmo procedimento mostrado nos exemplos 251, 252 . Vários reagentes de acoplamento podem ser usados exceto aquele descrito na Etapa 1 exemplo 251, tais como, BOP, PiBOP, EDC/HoBT, HATU ou por meio do cloreto de acila. Tabela 24 1 Exemplo Estrutura LC/MS H RMN 253 Método F, 2,39 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,38 (s, 1 min, m/z 396,1 1H), 8,55 (s, 1H), 8,48 (t, J = 5,2 Hz, 1H), [M+H]+ 8,1 (s, 1H), 7,87 (m, 4H), 7,57 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,29-3,24 (m, 2H), 1,12 (t, J = 6,8 Hz, 3H) 254 Método F, 2,57 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,4 (s, 1 min, m/z 430,0 1H), 8,61 (s, 1H), 8,43 (t, J = 5,2 Hz, 1H), [M+H]+ 8,1 (s, 1H), 7,81-7,79 (m, 2H), 7,58 (m, 2H), 7,43 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,27- 3,2 (m, 2H), 1,1 (t, J = 7,2 Hz, 3H) 255 Método F, 2,81 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,4 (s, 1 min, m/z 456,1 1H), 8,62 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 8,1 (s, 1H), [M+H]+ 7,79-7,77 (m, 2H), 7,58 (m, 2H), 7,37 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 1,37 (s, 3H), 0,73- 0,7 (m, 2H), 0,6-0,57 (m, 2H) 256 Método F, 3,07 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,4 (s, 1 min, m/z 458,1 1H), 8,59 (s, 1H), 8,1 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), [M+H]+ 7,79-7,77 (m, 2H), 7,58 (m, 2H), 7,37 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 3,8 (s, 3H), 1,35 (s, 9H)
257 Método F, 2,90 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,4 (s, 1 min, m/z 424,1 1H), 8,54 (s, 1H), 8,1 (s, 1H), 7,87-7,85 (m, [M+H]+ 2H), 7,81-7,76 (m, 3H), 7,57 (m, 2H), 3,8 (s, 3H), 1,37 (s, 9H) 258 Método F, 2,60 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,4 (s, 1 min, m/z 422,1 1H), 8,66 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,1 (s, 1H), [M+H]+ 7,84 (m, 4H), 7,57 (m, 2H), 3,8 (s, 3H), 1,36 (s, 3H), 0,74-0,71 (m, 2H), 0,61-0,58 (m, 2H) 259 Método F, 1,95 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,41 (s, 1 min, m/z 471,1 1H), 8,89 (d, J = 6,8 Hz , 1H), 8,61 (s, 1H), [M+H]+ 8,1 (s, 1H), 7,82-7,8 (m , 2H), 7,61-7,55 (m , 2H), 7,44 (d, J = 7,6 Hz , 1H), 4,4-4,35 (m , 1H), 3,81 (s, 3H), 3,58 (t, J = 6 Hz , 2H), 2,95 (t, J = 6 Hz , 2H), 2,24 (s, 3H) 260 Método F, 2,12 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,4 (s, 1 min, m/z 445,1 1H), 10,58 (s, 1H), 9,0 (s, 1H), 8,6(s, 1H), [M+H]+ 8,36 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,0 (q, J1=8 Hz, J2=14 Hz , 4H), 7,58 (q, J1=8,4 Hz, J2=16,4 Hz , 2H), 7,51-7,48 (m, 1H), 3,83 (s, 3H) 261 Método F, 3,06 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,39 (s, 1 min, m/z 444,1 1H), 10,26 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,190(s, [M+H]+ 1H), 7,98(t, 8,8Hz, 4H), 7,77 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,62-7,55(m, 2H), 7,35(t, J = 8,4Hz, 2H), 7,1 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 3,82(s, 3H) 262 Método F, 2,56 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,36 (s, 1 min, m/z 410,1 1H), 8,51 (s, 1H), 8,43 (t, J = 5,6 Hz, 1H), [M+H]+ 8,09(s, 1H), 7,81(d, J = 8 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,65-7,6 (m, 2H), 7,54 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,29-3,24 (m, 2H), 2,59 (s, 3H), 1,11 (t, J = 7,2 Hz, 3H) 263 Método F, 1,85 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,42 (s, 1 min, m/z 437,1 1H), 9,07-9,05 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 8,56 (s, [M+H]+ 1H), 8,10 (s, 1H), 7,93-7,88 (m, 4H), 7,59- 7,54 (m, 2H), 4,69-4,64 (m, 1H), 4,09 (t, J = 8,4 Hz, 2H) 3,81 (m, 5H), 2,68 (s, 3H) 264 Método F, 2,87 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,39 (s, 1 min, m/z 452,1 1H), 8,56 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), [M+H]+ 7,68 – 7,70 (m, 1H), 7,53 – 7,59 (m, 2H), 7,46 – 7,48 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 1,37 (s, 3H), 0,71 – 0,72 (m, 2H), 0,59 – 0,60 (m, 2H).
265 Método F, 2,59 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,36 (s, 1 min, m/z 430,1 1H), 8,62 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 8,57 (s, 1H), [M+H]+ 8,09 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,84-7,78 (m, 2H), 7,60 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,8 (s, 3H), 3,32-3,27(m, 2H), 1,12 (t, J = 7,2 Hz, 3H) 266 Método F, 2,53 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,39 (s, 1 min, m/z 445,2 1H), 10,78 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,39 (d, J = [M+H]+ 4,8 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,1 (s, 1H), 8,05 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,94 (d, J = 8,4 Hz , 2H), 7,86-7,82 (m, 1H), 7,59 (q, J1=8,8 Hz, J2=21,2 Hz , 2H), 7,18-7,15 (m, 1H), 3,82 (s, 3H) 267 Método F, 1,93 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,44 (s, 1 min, m/z 467,2 1H), 8,59 (s, 1H), 8,41 (d, J = 6,9 Hz, 1H), [M+H]+ 8,09 (s, 1H), 7,67 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,59- 7,54 (m, 2H), 7,51 (s, 1H), 7,48 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,45 – 4,36 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,55 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,93 (t,
J = 6,7 Hz, 2H), 2,24 (s, 3H). 268 Método B, H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,39 (s, 1 3,35 min, m/z 1H), 9,20 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 8,59 – 8,54 (m, 450,3 [M+H]+ 1H), 8,35 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,02 (m, 1H), 7,86 (m, 1H), 7,63 – 7,47 (m, 3H), 4,08 (m, 2H), 3,82 (s, 3H).
269 Método B, H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,39 (s, 1 3,03 min, m/z 1H), 8,53 (d, J = 4,1 Hz, 2H), 8,27 (s, 1H), 408,1 [M+H]+ 8,10 (s, 1H), 7,95 (m, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,58 (q, J = 8,8 Hz, 2H), 7,45 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,85 (m, 1H), 0,68 (m, 2H), 0,61 – 0,54 (m, 2H).
270 Método B, H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,39 (s, 1 3,18 min, m/z 1H), 8,54 (s, 1H), 8,33 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 410,2 [M+H]+ 8,29 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,95 (m, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,64 – 7,52 (m, 2H), 7,46 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 4,16 – 4,01 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 1,16 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
271 Método F, 2,95 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,43 (s, 1 min, m/z 440,1 1H), 9,07 (s, 1H), 8,18-8,16 (m, 2H), 7,94 (d, [M+H]+ J = 8 Hz, 1H), 7,79-7,77 (m, 2H), 7,66-7,64 (m, 2H), 4,12-4,03 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 1,18 (d, J = 6,4 Hz, 6H) 272 Método B, H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,02 (s, 1 3,23 min, m/z 1H), 8,32 (s, 1H), 8,17 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 432,3 [M+H]+ 8,06 (t, J = 1,2 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,52 – 7,46 (m, 2H), 7,43 – 7,36 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,32 – 3,25 (m, 2H), 2,20 – 2,08 (m, 1H), 1,11 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,02 – 0,92 (m, 2H), 0,90 – 0,79 (m, 2H). 273 Método B, H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,02 (s, 1 3,46 min, m/z 1H), 8,32 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,91 (d, J = 446,5 [M+H]+ 7,7 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,53 – 7,44 (m, 2H), 7,45 – 7,34 (m, 2H), 4,14 – 3,97 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 2,20 – 2,08 (m, 1H), 1,16 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,02 – 0,91 (m, 2H), 0,90 – 0,79 (m, 2H). 274 Método B, H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,00 (s, 1 3,17 min, m/z 1H), 8,22 (s, 1H), 8,06 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 476,4 [M+H]+ 7,74 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,45 – 7,31 (m, 4H), 6,92 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,44 (s, 2H), 3,91 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,33 (s, 3H), 2,13 (m, 1H), 1,08 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,02 – 0,90 (m, 2H), 0,89 – 0,77 (m, 2H) 275 Método B, H RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,17 (s, 1 2,51 min, m/z 1H), 7,87 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 1,4 473,3 [M+H]+ Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 8,2, 1,4 Hz, 1H), 7,44 (m, 2H), 4,61 (p, J = 6,9 Hz, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,84 – 3,79 (m, 2H), 3,28 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,14 (m, 1H), 1,11 – 0,98 (m, 2H), 0,96 – 0,81 (m, 2H) 3 NH não observados 276 Método B, H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,02 (s, 1 3,38 min, m/z 1H), 8,95 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 8,30 (s, 1H), 470,5 [M+H]+ 8,07 (s, 1H), 7,75 – 7,67 (m, 2H), 7,44 – 7,37 (m, 2H), 7,37 – 7,33 (m, 1H), 4,05 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,21 – 2,08 (m, 1H), 1,03 – 0,90 (m, 2H), 0,89 – 0,76 (m, 2H)
277 Método B, H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,02 (s, 1
3,00 min, m/z 1H), 8,28 (s, 1H), 8,23 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 416,3 [M+H]+ 8,10 – 8,04 (m, 1H), 7,71 – 7,63 (m, 2H), 7,50 – 7,35 (m, 2H), 7,30 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,24 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,20 – 2,08 (m, 1H), 1,11 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,02 – 0,90 (m, 2H), 0,89 – 0,78 (m, 2H). 278 Método B, H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,01 – 1
3,04 min, m/z 12,96 (m, 1H), 9,13 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 8,23 486,4 [M+H]+ (s, 1H), 8,06 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,18 – 4,04 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 2,21 – 2,09 (m, 1H), 1,03 – 0,93 (m, 2H), 0,87 – 0,78 (m, 2H). 279 Método B, H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,01 – 1
2,72 min, m/z 12,96 (m, 1H), 8,51 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,21 432,5 [M+H]+ (s, 1H), 8,06 (t, J = 1,2 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 8,2, 1,7 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,34 – 3,24 (m, 2H), 2,15 (m, 1H), 1,13 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,03 – 0,93 (m, 2H), 0,86 – 0,77 (m, 2H). 280 Método B, H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,02 (s, 1
3,54 min, m/z 1H), 8,66 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 486,4 [M+H]+ 8,07 (s, 1H), 7,77 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,56 – 7,49 (m, 2H), 7,45 – 7,35 (m, 2H), 4,11 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,33 (s, 3H), 2,20 – 2,08 (m, 1H), 1,02 – 0,91 (m, 2H), 0,90 – 0,79 (m, 2H). 281 Método B, H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,01 (s, 1
3,38 min, m/z 1H), 9,17 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,06 (d, J = 482,4 [M+H]+ 1,2 Hz, 1H), 7,91 – 7,83 (m, 4H), 7,45 – 7,35 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 2,18 – 2,09 (m, 1H), 1,34 – 1,28 (m, 2H), 1,14 (s, 2H), 1,00 – 0,93 (m, 2H), 0,86 – 0,79 (m, 2H). 282 Método B, H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,01 (s, 1
3,28 min, m/z 1H), 8,31 (s, 1H), 8,15 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 430,5 [M+H]+ 8,06 (s, 1H), 7,91 – 7,81 (m, 4H), 7,43 – 7,34 (m, 2H), 3,91 (p, J = 7,0 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 2,13 (m, 1H), 1,60 – 1,41 (m, 2H), 1,12 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,96 (m, 2H), 0,90 – 0,79 (m, 5H). 283 Método B, H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,01 (s, 1
3,18 min, m/z 1H), 8,57 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 428,5 [M+H]+ 8,06 (t, J = 1,2 Hz, 1H), 7,93 – 7,80 (m, 4H), 7,46 – 7,32 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,13 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,14 (m, 1H), 1,08 – 0,99 (m, 1H), 0,99 – 0,92 (m, 2H), 0,82 (m, 2H), 0,46 – 0,39 (m, 2H), 0,25 – 0,19 (m, 2H). 284 Método B, H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,02 (s, 1
2,88 min, m/z 1H), 8,78 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 468,3 [M+H]+ 8,07 (t, J = 1,1 Hz, 1H), 7,95 – 7,85 (m, 4H), 7,46 – 7,35 (m, 2H), 5,49 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,85 – 3,71 (m, 2H), 3,71 – 3,58 (m, 2H), 2,20 – 2,08 (m, 1H), 1,02 – 0,91 (m, 2H), 0,90 – 0,78 (m, 2H). 285 Método B, H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,05 – 1
3,31 min, m/z 13,00 (m, 1H), 8,70 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,33 470,4 [M+H]+ (s, 1H), 8,07 (t, J = 1,2 Hz, 1H), 7,95 – 7,81 (m, 4H), 7,46 – 7,35 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,50 (m, 2H), 2,64 – 2,51 (m, 2H), 2,20 – 2,06 (m, 1H), 1,02 – 0,92 (m, 2H), 0,83 (m,
2H) 286 Método B, H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,05 – 1 2,80 min, m/z 12,99 (m, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,26 (t, J = 6,1 446,4 [M+H]+ Hz, 1H), 8,07 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,94 – 7,81 (m, 4H), 7,46 – 7,35 (m, 2H), 4,56 (s, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,25 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 2,20 – 2,06 (m, 1H), 1,10 (s, 6H), 1,02 – 0,92 (m, 2H), 0,87 – 0,78 (m, 2H). 287 Método B, H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,02 (s, 1 2,88 min, m/z 1H), 8,33 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,90 (d, J = 428,4 [M+H]+ 8,1 Hz, 2H), 7,83 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,41 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,69 (s, 2H), 2,14 (m, 1H), 1,42 (s, 6H), 1,02 – 0,92 (m, 2H), 0,83 (m, 2H). 288 Método B, H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,02 (s, 1 2,70 min, m/z 1H), 8,59 (dd, J = 9,1, 7,1 Hz, 1H), 8,32 (s, 444,4 [M+H]+ 1H), 8,07 (s, 1H), 7,92 – 7,82 (m, 4H), 7,46 – 7,35 (m, 2H), 5,06 (dd, J = 30,2, 5,4 Hz, 1H), 4,37 (dq, J = 43,1, 5,8 Hz, 1H), 3,97 – 3,80 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 2,58 – 2,53 (m, 1H), 2,28 (m, 1H), 2,21 – 2,06 (m, 2H), 1,92 (m, 1H), 1,02 – 0,91 (m, 2H), 0,83 (m, 2H) 289 Método B, H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,01 (s, 1 3,52 min, m/z 1H), 8,42 – 8,26 (m, 2H), 8,06 (s, 1H), 7,86 444,4 [M+H]+ (q, J = 8,5 Hz, 4H), 7,45 – 7,34 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,09 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 2,13 (m, 1H), 0,96 (m, 2H), 0,89 (s, 9H), 0,82 (m, 2H).
290 Método B, H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,02 (s, 1 3,07 min, m/z 1H), 8,48 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 438,4 [M+H]+ 8,07 (s, 1H), 7,86 (q, J = 8,5 Hz, 4H), 7,49 – 7,27 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 2,13 (m, 1H), 1,12 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,02 – 0,92 (m, 2H), 0,83 (m, 2H). 251 Método B, H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,02 (s, 1 2,91 min, m/z 1H), 8,48 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 402,4 [M+H]+ 8,07 (s, 1H), 7,86 (q, J = 8,5 Hz, 4H), 7,49 – 7,27 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,30 (q, 2H sob água), 2,13 (m, 1H), 1,12 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,02 – 0,92 (m, 2H), 0,83 (m, 2H).
291 Método B, H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 13,03 (br s, 1 2,41 min, m/z 1H), 8,33 (m, 2H), 8,07 (s, 1H), 7,88 (m, 4H), 445,3 [M+H]+ 7,40 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,21 (d, J = 6,12 Hz, 2H), 2,87 (br s, 2H), 2,14 (m, 1H), 1,04 (s, 6H), 0,97 (m, 2H), 0,83 (m, 2H).
292 Método B, H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 13,02 (s, 1H), 1 3,32 min, m/z 8,47 (t, J = 5,80 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,07 430,4 [M+H]+ (s, 1H), 7,87 (q, J = 8,45 Hz, 4H), 7,40 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,08 (t, J = 6,42 Hz, 2H), 2,16 (m, 1H), 1,84 (m, 1H), 0,97 (m, 2H), 0,89 (d, J = 6,85 Hz, 6H), 0,83 (m, 2H).
293 Método B, H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 13,02 (s, 1H), 1 2,75 min, m/z 8,68 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,85 444,3 [M+H]+ (s, 4H), 7,40 (m, 2H), 4,75 (t, J = 5,78 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,52 (d, J = 5,87 Hz, 2H), 2,14 (m, 1H), 0,97 (m, 2H), 0,83 (m, 2H), 0,76 (m, 2H), 0,70 (m, 2H). 294 Método B, H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,01 (s, 1 3,10 min, m/z 1H), 8,64 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 428,4 [M+H]+ 7,90 – 7,76 (m, 4H), 7,47 – 7,30 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 2,13 (m, 1H), 1,35 (s, 3H), 1,03 – 0,90 (m, 2H), 0,83 – 0,79 (m, 2H), 0,77 – 0,69 (m, 2H), 0,64 – 0,55 (m, 2H).
295 Método B, H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,01 (s, 1 3,10 min, m/z 1H), 8,31 (s, 1H), 8,22 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 416,4 [M+H]+ 8,06 (s, 1H), 7,92 – 7,79 (m, 4H), 7,47 – 7,28 (m, 2H), 4,17 – 4,02 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 2,13 (m, 1H), 1,15 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,00 – 0,92 (m, 2H), 0,86 – 0,78 (m, 2H).
296 Método B, H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,02 (s, 1 2,88 min, m/z 1H), 8,97 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 446,3 [M+H]+ 8,07 (s, 1H), 7,90 (q, J = 8,6 Hz, 4H), 7,42 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 4,01 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 2,20 – 2,10 (m, 1H), 0,97 (m, 2H), 0,83 (m, 2H). 297 Método B, H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,02 (s, 1 3,43 min, m/z 1H), 8,87 (d, J = 8,72 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 470,4 [M+H]+ 8,07 (s, 1H), 7,91 (m, 4H), 7,40 (m, 2H), 4,86 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 2,14 (m, 1H), 1,37 (d, J = 7,01 Hz, 3H), 0,97 (m, 2H), 0,83 (m, 2H). 298 Método B, H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,02 (s, 1 3,37 min, m/z 1H), 8,59 (d, J = 7,20 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 478,5 [M+H]+ 8,07 (s, 1H), 7,88 (q, J = 8,42 Hz, 4H), 7,40 (m, 2H), 4,43 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 2,17 (m, 6H), 1,84 (m, 1H), 0,97 (m, 2H), 0,83 (m, 2H). 299 Método B, H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,02 (s, 1 2,93 min, m/z 1H), 8,57 (d, J = 3,84 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 432,3 [M+H]+ 8,07 (s, 1H), 7,88 (q, J = 7,70 Hz, 4H), 7,40 (q, J = 7,51 Hz, 2H), 4,75 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 2,83 (m, 1H), 2,14 (m, 1H), 1,14 (m, 2H), 0,96 (m, 2H), 0,82 (m, 2H). 300 Método B, H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,02 (s, 1 2,91 min, m/z 1H), 10,43 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 454,3 [M+H]+ 8,02 (s, 1H), 7,95 (m, 4H), 7,57 (s, 1H), 7,41 (q, J = 7,63 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 2,15 (m, 1H), 0,96 (m, 2H), 0,84 (m, 2H). 301 Método B, H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,02 (s, 1 3,43 min, m/z 1H), 8,63 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 488,5 [M+H]+ 8,07 (br. s, 1H), 7,90 (s, 4H), 7,43 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,29 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 2,25-2,10 (m, 2H), 0,99-0,95 (m, 2H), 0,98 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,94 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,86-0,81 (m, 2H). 302 Método B, H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,02 (s, 1 3,64 min, m/z 1H), 8,75 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 502,5 [M+H]+ 8,07 (br. s, 1H), 7,93-7,87 (m, 4H), 7,45- 7,37 (m, 2H), 4,50 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 2,15 (m, 1H), 1,80 (m, 1H), 1,70 (m, 1H), 1,58 (m, 1H), 1,00-0,95 (m, 2H), 0,93 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,88 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,86-0,81 (m, 2H). 303 Método B, H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,02 (s, 1 2,84 min, m/z 1H), 8,55 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 444,4 [M+H]+ 8,07 (br. s, 1H), 7,91-7,85 (m, 4H), 7,42 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,45 (m, 1H), 3,89-3,82 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,71 (m, 1H), 3,58 (m, 1H), 2,20-2,09 (m, 2H), 1,93 (m, 1H), 1,00-0,94 (m, 2H), 0,86-0,80 (m, 2H).
304 Método B, H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,02 (s, 1
3,64 min, m/z 1H), 8,64 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 502,5 [M+H]+ 8,07 (br. s., 1H), 7,93-7,87 (m, 4H), 7,43 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,35 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 2,15 (m, 1H), 1,97 (m, 1H), 1,52 (m, 1H), 1,27 (m, 1H), 1,00-0,94 (m, 2H), 0,90 (d, J = 6,80 Hz, 3H), 0,87 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 0,85-0,81 (m, 2H). 305 Método B, H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,02 (s, 1
3,02 min, m/z 1H), 8,31 (s, 1H), 8,11 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 472,5 [M+H]+ 8,07 (br.s, 1H), 7,90-7,85 (m, 4H), 7,43 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,60 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,64 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 2,14 (m, 1H), 1,91 (m, 1H), 1,83 (m, 1H), 1,70-1,57 (m, 2H), 1,32- 1,14 (m, 4H), 1,00-0,94 (m, 2H), 0,87-0,80 (m, 2H). 306 Método B, H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,02 (s, 1
2,56 min, m/z 1H), 8,68 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 431,3 [M+H]+ 8,07 (s, 1H), 7,90 (s, 4H), 7,50 – 7,33 (m, 3H), 7,03 (s, 1H), 3,81 (d, J = 5,0 Hz, 5H), 2,14 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 0,98 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 0,83 (d, J = 4,5 Hz, 2H). 307 Método B, H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,01 (s, 1
2,87 min, m/z 1H), 8,32 (s, 1H), 8,07 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 511,4 [M+H]+ 7,94 – 7,82 (m, 2H), 7,40 (q, J = 10,1, 9,4 Hz, 4H), 7,32 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 5,17 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 4,50 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,10 (q, J = 5,2 Hz, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,08 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 2,13 (m, 1H), 0,96 (m, 2H), 0,86 – 0,78 (m, 2H). 308 Método B, H RMN (400 MHz, DMSO-d6 + D2O) δ 8,06 1
3,14 min, m/z (s, 1H), 7,86-7,81 (m, 2H), 7,79-7,74 (m, 472,4 [M+H]+ 2H), 7. 73 (s, 1H), 7. 42-7,35 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,55 (s, 2H), 2,07 (m, 1H), 2,00-1,89 (m, 2H), 1,77-1,58 (m, 4H), 1,58-1,46 (m, 2H), 0,99-0,90 (m, 2H), 0,78-0,72 (m, 2H). 3 NH não observados. 309 Método B, H RMN (400 MHz, DMSO-d6 + D2O) δ 8,07- 1
3,23 min, m/z 8,02 (m, 2H), 7,88-7,84 (m, 2H), 7,84-7,80 474,4 [M+H]+ (m, 2H), 7,42-7,35 (m, 2H), 4,04 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,39 (dd, J = 10,7, 6,0 Hz, 1H), 3,32 (dd, J = 10,7, 6,0 Hz, 1H), 2,09 (m, 1H), 1,58 (m, 1H), 1,49-1,29 (m, 2H), 0,99-0,91 (m, 2H), 0,86 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,84 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,80-0,74 (m, 2H). 3 NH não observados. 310 Método B, H RMN (400 MHz, DMSO-d6 + D2O) δ 8,08 1
2,86 min, m/z (s, 1H), 8,05 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,90-7,83 446,4 [M+H]+ (m, 4H), 7,44-7,37 (m, 2H), 3,86 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,45 (dd, J = 10,8, 6,0 Hz, 1H), 3,38 (dd, J = 10,8, 6,0 Hz, 1H), 2,11 (m, 1H), 1,64 (m, 1H), 1,44 (m, 1H), 0,99-0,91 (m, 2H), 0,86 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 0,82-0,77 (m, 2H) 3 NH não observado 311 Método B, H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,02 (s, 1
3,07 min, m/z 1H), 8,79 (d, J = 8,92 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 486,4 [M+H]+ 8,07 (s, 1H), 7,93 (s, 4H), 7,41 (m, 2H), 5,17 (t, J = 6,02 Hz, 1H), 4,80 (m, 1H), 3,80 (m, 4H), 3,73 (m, 1H), 2,14 (m, 1H), 0,97 (m, 2H), 0,84 (m, 2H).
312 Método B, H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,02 (s, 1 3,17 min, m/z 1H), 8,42 (d, J = 4,28 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 428,4 [M+H]+ 8,06 (s, 1H), 7,84 (m, 4H), 7,40 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 2,54 (m, 1H), 2,14 (m, 1H), 1,06 (d, J = 6,04 Hz, 3H), 0,95 (m, 3H), 0,82 (m, 2H), 0,74 (m, 1H), 0,48 (m, 1H) 313 Método B, H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,03 (d, J 1 3,14 min, m/z = 1,5 Hz, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,21 – 8,12 (m, 420,4 [M+H]+ 2H), 7,73 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 8,0, 1,4 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 8,7, 1,0 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,33 – 3,25 (m, 2H), 2,94 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,23 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,11 (t, J = 7,2 Hz, 3H). 314 Método B, H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,03 (s, 1 3,37 min, m/z 1H), 8,27 (s, 1H), 8,15 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 434,6 [M+H]+ 7,91 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 8,0, 1,4 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 8,7, 1,0 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,12 – 3,98 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 2,94 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,23 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,16 (d, J = 6,6 Hz, 6H). 252 Método B, H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,03 (s, 1 3,19 min, m/z 1H), 8,27 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,08 (d, J = 432,3 [M+H]+ 4,3 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 7,9, 1,4 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 8,7, 1,0 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 2,93 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,88 – 2,76 (m, 1H), 1,23 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 0,74 – 0,64 (m, 2H), 0,58 – 0,49 (m, 2H). 315 Método B, H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,16 (d, J = 1 2,46 min, m/z 1,0 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,68 461,3 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 8,2, 1,5 Hz, [M+H]+ 1H), 7,43 (dd, J = 8,8, 1,0 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,61 (m, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,88 – 3,78 (m, 5H), 3,32 – 3,29 (m, 2H), 3,05 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,46 (s, 3H), 1,34 (t, J = 7,6 Hz, 3H). 3 NH não observados 316 Método B, H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,03 (s, 1 3,45 min, m/z 1H), 8,66 (t, J = 6,5 Hz, 1H), 8,29 (s, 1H), 474,4 [M+H]+ 8,15 (s, 1H), 7,75 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 8,1, 1,4 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 8,7, 1,0 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,10 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 2,94 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,23 (t, J = 7,5 Hz, 3H). 317 Método B, H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,03 (s, 1 2,96 min, m/z 1H), 8,85 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 8,26 (s, 1H), 426,3 [M+H]+ 8,15 (s, 1H), 7,86 (s, 4H), 7,37 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,28 (t, J = 9,3 Hz, 1H), 6,12 tt, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,65 (m, 2H), 2,93 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,21 (t, J = 7,5 Hz, 3H). 318 Método B, H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,03 (s, 1 3,00 min, m/z 1H), 8,20 (d, J = 40,7 Hz, 2H), 7,84 (s, 4H), 404,4 [M+H]+ 7,38 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,28 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,17 – 4,00 (m, 1H), 3,75(s, 3H), 2,94 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,22 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,16 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
319 Método B, H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,03 (s, 1 3,29 min, m/z 1H), 8,56 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,34 – 8,07 (m, 466,4 [M+H]+ 2H), 7,95 – 7,76 (m, 4H), 7,47 – 7,18 (m, 2H), 4,48 - 4,35 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 2,98 – 2,89 (m, 2H), 2,32 – 2,20 (m, 1H), 2,20 –
2,03 (m, 2H), 1,88 – 1,77 (m, 1H), 1,21 (t, J = 7,5 Hz, 3H). 2H não observado 320 Método B, H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,02 (s, 1
3,23 min, m/z 1H), 8,45 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 418,4 [M+H]+ 8,14 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 2,0 Hz, 4H), 7,37 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,06 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,93 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 1,83 (m, 1H), 1,21 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 0,87 (d, J = 6,7 Hz, 6H). 321 Método B, H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,08 – 1
3,43 min, m/z 12,97 (m, 1H), 8,34 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 8,25 432,4 [M+H]+ (s, 1H), 8,14 (t, J = 1,3 Hz, 1H), 7,90 – 7,79 (m, 4H), 7,37 (dd, J = 8,7, 1,1 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,09 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,93 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,21 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 0,89 (s, 9H). 322 Método B, H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,04 (s, 1
3,35 min, m/z 1H), 8,86 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 458,4 [M+H]+ 8,16 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,89 (s, 4H), 7,41 – 7,36 (m, 1H), 7,28 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,93 – 4,78 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 2,94 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,36 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,22 (t, J = 7,5 Hz, 3H). 323 Método B, H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,02 (s, 1
2,81 min, m/z 1H), 8,45 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 390,4 [M+H]+ 8,13 (br. s, 1H), 7,85-7,78 (m, 4H), 7,36 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,29-3,21 (m, 2H), 2,92 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,20 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,09 (t, J = 7,2 Hz, 3H). 324 Método F, 2,22 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,92 (s, 1 min, m/z 362,2 1H), 8,93 (s, 1H), 8,52 (t, J = 5,2 Hz, 1H), [M+H]+ 8,19 (s, 1H), 8,04-8,02 (m, 3H), 7,91 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,33-3,27 (m, 2H), 1,14 (t, J = 7,2 Hz, 3H)
325 Método F, 2,39 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,94 (s, 1 min, m/z 396,1 1H), 9,01 (s, 1H), 8,48 (t, J = 5,2 Hz, 1H), [M+H]+ 8,16 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,96-7,93 (m, 2H), 7,61-7,59 (m, 1H), 7,53-7,48 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,33-3,23 (m, 2H), 1,14 (t, J = 7,2 Hz, 3H) 326 Método F, 2,41 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,92 (s, 1 min, m/z 380,1 1H), 8,96 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), [M+H]+ 8,04 (s, 1H), 7,86-7,84 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,74-7,67 (m, 2H), 7,60-7,51 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,30-3,25 (m, 2H), 1,12 (t, J =7,2 Hz, 3H) 327 Método F, 2,44 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,90 (s, 1 min, m/z 396,1 1H), 8,96 (s, 1H), 8,65 (t, J = 5,6Hz, 1H), [M+H]+ 8,15 (s, 1H), 7,99 (m, 3H), 7,87 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,49(d, J = 8,4, 1H) , 3,84 (s, 3H), 3,29-3,27 (m, 2H), 1,14 (t, J = 7,2 Hz, 3H) 328 Método B, H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,01 (s, 1
2,32 min, m/z 1H), 8,41 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 447,3 [M+H]+ 8,13 (s, 1H), 7,65 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 8,0, 1,4 Hz, 1H), 7,41 – 7,29 (m, 2H), 4,48 – 4,34 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,62 – 3,53 (m, 2H), 3,01 – 2,92 (m, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,26 (s, 3H).
329 Método B, H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,04 – 1
2,34 min, m/z 12,99 (m, 1H), 8,36 – 8,27 (m, 2H), 8,13 (t, 449,3 [M+H]+ J = 1,2 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 8,0, 1,4 Hz, 1H), 7,41 – 7,29 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,38 (m, 2H), 2,48 – 2,43 (m, 5H), 2,24 (s, 6H) 330 Método B, H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,51 (s, 1
3,19 min, m/z 1H), 9,24 (s, 1H), 8,74 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 447,2 [M+H]+ 8,71 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 8,66 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,85 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 8,0, 1,4 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 4,13 (m, 6,4 Hz, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,87 (s, 3H). 331 Método B, H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,51 (s, 1
3,05 min, m/z 1H), 9,22 (s, 1H), 8,74 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 407,3 [M+H]+ 8,66 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,95 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 7,9, 1,4 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 4,15 – 4,01 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 1,18 (d, J = 6,6 Hz, 6H). 332 Método B, H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,51 (s, 1
2,87 min, m/z 1H), 9,22 (s, 1H), 8,73 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 405,3 [M+H]+ 8,65 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 4,1 Hz, 2H), 7,73 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 7,9, 1,4 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 2,91 – 2,79 (m, 1H), 0,76 – 0,64 (m, 2H), 0,61 – 0,52 (m, 2H). 333 Método B, H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,89 (s, 1
3,01 min, m/z 1H), 8,20 (s, 1H), 8,09 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 418,2 [M+H]+ 7,98 (t, J = 1,3 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,67 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,51 – 7,46 (m, 2H), 7,42 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 2,83 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 0,74 – 0,64 (m, 2H), 0,59 – 0,50 (m, 2H) 334 Método B, H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,89 (s, 1
3,18 min, m/z 1H), 8,20 (s, 1H), 7,98 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 420,3 [M+H]+ 7,92 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,54 – 7,45 (m, 2H), 7,42 (s, 1H), 4,13 – 3,99 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 1,16 (d, J = 6,5 Hz, 6H) 335 Método B, H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,90 (s, 1
3,33 min, m/z 1H), 8,67 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 460,2 [M+H]+ 7,98 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,57 – 7,49 (m, 2H), 7,42 (s, 1H), 4,12 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 2,38 (s, 3H) 336 Método B, H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,36 (s, 1
3,53 min, m/z 1H), 8,65 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 438,4 [M+H]+ 7,77 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,66 – 7,55 (m, 1H), 7,55 – 7,45 (m, 2H), 7,40 (dd, J = 8,8, 1,1 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 1,37 (s, 9H). 337 Método B, H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,03 – 1
3,66 min, m/z 12,98 (m, 1H), 8,97 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 8,19 514,5 [M+H]+ (s, 1H), 8,08 (t, J = 1,3 Hz, 1H), 7,78 – 7,70 (m, 2H), 7,60 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,47 – 7,34 (m, 2H), 4,35 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 4,06 (m, 2H), 3,78 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,33 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,11 (m, 1H), 1,12 – 0,97 (m, 2H), 0,90 – 0,79 (m, 2H).
338 Método B, H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,02 (s, 1 3,19 min, m/z 1H), 8,84 (t, J = 6,32 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 452,4 [M+H]+ 8,07 (s, 1H), 7,91 (m, 4H), 7,41 (q, J = 7,58 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,72 (m, 2H), 2,14 (m, 1H), 1,62 (m, 3H), 0,97 (m, 2H), 0,83 (m, 2H).
339 Método B, H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,02 (s, 1 2,98 min, m/z 1H), 10,81 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 454,4 [M+H]+ 8,00 (d, J = 8,60 Hz, 2H), 7,91 (d, J = 8,60 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 2,20 Hz, 1H), 7,42 (q, J = 9,39 Hz, 2H), 6,59 (d, J = 2,20 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 2,14 (m, 1H), 0,97 (m, 2H), 0,82 (m, 2H).
Exemplo 338: 4-[5-[(4-ciclopropil-1H-indazol-5-il)amino]-1-metil- 1,2,4-triazol-3-il]-N-(2,2-difluoropropil)benzamida
[00373] Um RBF de 100 mL foi carregado com 4-[5-[(4-ciclopropil-1- tetra-hidropiran-2-il-indazol-5-il)amino]-1-metil-1,2,4-triazol-3-il]-N-(2,2- difluoropropil)benzamida (37 mg, 0,07 mmol) e MeOH (2 mL). Cloreto de hidrogênio a 4 N em dioxano (0,87 mL, 3,5 mmol) foi adicionado gota a gota à solução e a mistura de reação foi agitada em temperatura am- biente durante 18 horas. O solvente foi removido sob vácuo, e em se- guida purificado por cartucho SCX SPE. O produto resultante foi redu- zido sob vácuo, dissolvido em DCM e MeOH, lavado com salmoura e reduzido sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em água e acetonitrila (9:1) e seco por congelamento durante a noite para produzir 4-[5-[(4-ciclopro- pil-1H-indazol-5-il)amino]-1-metil-1,2,4-triazol-3-il]-N-(2,2-difluoropro- pil)benzamida (23,9 mg, 0,05 mmol, 76% de rendimento) como um pó branco. UPLC-MS (ES+, Método B): 3,19 min, m/z 452,4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,02 (s, 1H), 8,84 (t, J = 6,32 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,91 (m, 4H), 7,41 (q, J = 7,58 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,72 (m, 2H), 2,14 (m, 1H), 1,62 (t, J = 19,01 Hz, 3H), 0,97 (m, 2H), 0,83 (m, 2H). Etapa 1: 4-[5-[(4-ciclopropil-1-tetra-hidropiran-2-il-indazol-5-
il)amino]-1-metil-1,2,4-triazol-3-il]-N-(2,2-difluoropropil)benzamida
[00374] Um RBF de 50 mL foi carregado com ácido 4-[5-[(4-ciclopro- pil-1-tetra-hidropiran-2-il-indazol-5-il)amino]-1-metil-1,2,4-triazol-3- il]benzoico (300 mg, 0,65 mmol), DCM (6 mL) e DMF (0,03 mL). Cloreto de oxalila (0,08 mL, 0,98 mmol) foi lentamente adicionado e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 40 min. Os sol- ventes foram removidos sob vácuo e o resíduo foi dissolvido em DCM. A solução foi em seguida adicionada a um tubo carrossel carregado com cloridrato de 2,2-difluoro-1-propanamina (30 mg, 0,23 mmol), DCM (2 mL) e trietilamina (0,15 mL, 1,09 mmol) e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Os solventes foram removi- dos sob vácuo e o resíduo foi dissolvido em DCM e evaporado sobre sílica. O composto foi em seguida purificado por cromatografia de co- luna de sílica eluindo com 10 a 100% de EtOAc em éter de petróleo para produzir 4-[5-[(4-ciclopropil-1-tetra-hidropiran-2-il-indazol-5-il)amino]-1- metil-1,2,4-triazol-3-il]-N-(2,2-difluoropropil)benzamida (37 mg, 0,07 mmol, 31 % de rendimento) como um sólido esbranquiçado. UPLC-MS (ES+, Método A): 1,69 min, m/z 536,5 [M+H]+ Exemplo 340: 4-[5-[(4-ciclopropil-1H-indazol-5-il)amino]-1-metil- 1,2,4-triazol-3-il]-N-etil-piperidina-1-carboxamida
[00375] Paládio, 10 peso% sobre pó de carbono, seco (2,4 mg, 0,02 mmol) adicionado a 4-[5-[(4-ciclopropil-1H-indazol-5-il)amino]-1-metil- 1,2,4-triazol-3-il]-N-etil-3,6-di-hidro-2H-piridina-1-carboxamida (90 mg, 0,22 mmol) em EtOH (5mL) e agitado durante 18 horas em temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogênio.
Mais paládio, 10 peso% sobre pó de carbono, seco (2,4 mg, 0,02 mmol) foi adicionado com 6 gotas de HCl a 1 M em MeOH e a reação foi agitada durante 48 horas em temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogênio.
Mais palá- dio, 10 peso% sobre pó de carbono, seco (2,4 mg, 0,02 mmol) foi adici- onado com 6 gotas de HCl a 4 N em 1,4-dioxano e a reação foi agitada durante 18 horas em temperatura ambiente sob uma atmosfera de hi- drogênio.
A mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de celiteTM e lavada com MeOH.
Os solventes foram reduzidos sob vácuo e purificados por cromatografia de coluna de sílica eluindo com 10% de MeOH em gradiente de EtOAc para produzir 4-[5-[(4-ciclopropil-1H-in- dazol-5-il)amino]-1-metil-1,2,4-triazol-3-il]-N-etil-piperidina-1-carboxa- mida (53 mg, 0,12 mmol, 53% de rendimento) como um sólido creme.
UPLC-MS (ES+, Método B): 2,32 min, m/z 409,3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,95 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,35 (m, 2H), 6,39 (m, 1H), 3,88 (m, 2H), 3,63 (s, 3H), 2,13 (s, 1H), 3,02 (m, 2H), 2,73 (m, 2H), 2,05 (m, 1H), 1,76 (m, 2H), 1,44 (m, 2H), 0,99 (m, 5H), 0,77 (m, 2H). Exemplo 341 4-[5-[(4-ciclopropil-1H-indazol-5-il)amino]-1-metil- 1,2,4-triazol-3-il]-N-etil-3,6-di-hidro-2H-piridina-1-carboxamida
[00376] Uma solução a 4 M de cloreto de hidrogênio em 1,4-dioxano (1,25 mL, 4,99 mmol) foi adicionada a uma solução de 4-[5-[(4-ciclopro- pil-1-tetra-hidropiran-2-il-indazol-5-il)amino]-1-metil-1,2,4-triazol-3-il]-N- etil-3,6-di-hidro-2H-piridina-1-carboxamida (245 mg, 0,5000 mmol) em MeOH (5 mL). A mistura de reação foi agitada durante 18 horas em temperatura ambiente, concentrada sob pressão reduzida. Outra purifi- cação por cromatografia de coluna rápida sobre sílica-gel eluindo com 10% de MeOH em EtOAc forneceu 4-[5-[(4-ciclopropil-1H-indazol-5- il)amino]-1-metil-1,2,4-triazol-3-il]-N-etil-3,6-di-hidro-2H-piridina-1-car- boxamida (129 mg, 0,31 mmol, 61% de rendimento) como um sólido creme. UPLC-MS (ES+, Método B): 2,59 min, m/z 407,3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,99 (s, 1H), 8,14 (s, 1), 8,05 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,73 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 6,31 (m, 1H), 3,87 (d, J = 3,1 Hz, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,43 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,05 (m, 2H), 2,38 (m, 2H), 2,09 (m, 1H), 1,01 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,95 (m, 2H), 0,78 (m, 2H). Etapa 1: 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,2,3,6-tetra- hidropiridina
[00377] Ao pinacol éster de ácido N-Boc-1,2,3,6-tetra-hidropiridina- 4-borônico (0,5 g, 1,6 mmol) em DCM (30 mL) em temperatura ambiente foi adicionado ácido trifluoroacético (1,2 mL, 16,2 mmol) e a reação foi agitada durante 1 hora. O solvente foi removido sob vácuo. Mais DCM foi adicionado e a reação foi novamente reduzida sob vácuo para pro- duzir sal de ácido 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,2,3,6- tetra-hidropiridina 2,2,2-trifluoroacético (637 mg, 1,46 mmol, 90% de rendimento). UPLC-MS (ES+, Método A): 1,03 min, m/z 210,2 [M+H]+ Etapa 2: N-etil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,6-di- hidro-2H-piridina-1-carboxamida
[00378] Uma solução de etil isocianato (0,11 mL, 1,43 mmol) em DCM (10 mL) foi adicionada gota a gota durante 15 minutos a uma so- lução vigorosamente agitada de sal de ácido 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1,2,3,6-tetra-hidropiridina-di-trifluoroacético (627 mg, 1,43 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (1,25 mL, 7,2 mmol) em água (15 mL) a 0°C. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 20 horas. Cloreto de sódio (7,0 g) foi adicionado à mistura de reação e a fase orgânica foi separada. A fase aquosa foi extraída com mais DCM (3 x 75 mL). O bruto foi em seguida purificado por cromato- grafia de coluna de sílica, eluindo com 0 a 6% de MeOH em EtOAc para fornecer N-etil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,6-di-hidro- 2H-piridina-1-carboxamida (251 mg, 0,78 mmol, 54% de rendimento). UPLC-MS (ES+, Método A): 1,48 min, m/z 281 [M+H]+ Etapa 3: 4-[5-[(4-ciclopropil-1-tetra-hidropiran-2-il-indazol-5- il)amino]-1-metil-1,2,4-triazol-3-il]-N-etil-3,6-di-hidro-2H-piridina-1- carboxamida
[00379] Um mistura de N-etil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaboro- lan-2-il)-3,6-di-hidro-2H-piridina-1-carboxamida (219 mg, 0,7800 mmol), N-(5-bromo-2-metil-1,2,4-triazol-3-il)-4-ciclopropil-1-tetra-hidropiran-2- il-indazol-5-amina (Etapa 1 em Exemplo 251) (217 mg, 0,52 mol) e car- bonato de potássio (144 mg, 1,04 mmol) em 1,4-dioxano e água (3:1 , 8 mL) foi desgaseificada por borbulhamento de nitrogênio durante 15 min.
Complexo de diclorometano de dicloreto de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferro- ceno-paládio (ll) (42 mg, 0,05 mmol) foi adicionado e a mistura foi des- gaseificada novamente por borbulhamento de nitrogênio durante 15 mi- nutos. A mistura foi em seguida aquecida sob irradiação de micro-ondas a 130°C durante 90 minutos. A mistura foi filtrada através de uma almo- fada de celite®. A massa foi enxaguada com EtOAc. Água foi adicionada ao filtrado e as camadas foram divididas. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (×2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água, salmoura, secados sobre MgSO4, filtrados e em seguida concen- trados sob pressão reduzida. Outra purificação por cromatografia de co- luna rápida forneceu 4-[5-[(4-ciclopropil-1-tetra-hidropiran-2-il-indazol-5- il)amino]-1-metil-1,2,4-triazol-3-il]-N-etil-3,6-di-hidro-2H-piridina-1-car- boxamida (256 mg, 0,50 mmol, 96% de rendimento). UPLC-MS (ES+, Método A): 1,45 min, m/z 491 [M+H]+ (96%) Exemplo 342: 1-[4-[5-[(4-ciclopropil-1H-indazol-5-il)amino]-1-metil- 1,2,4-triazol-3-il]-1-piperidil]propan-1-ona
[00380] Seguindo o procedimento experimental descrito para o Exemplo 340, Exemplo 342 foi sintetizado em um método análogo. UPLC-MS (ES+, Método B): 2,42 min, m/z 394,3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,96 (s, 1H), 8,20 (s,1H), 8,03 (s, 2H), 7,34 (m, 2H), 4,29 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 3,80 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 3,63 (s, 3H), 3,06 (m, 1H), 2,29 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 2,05 (m, 2H), 1,82 (m, 2H), 1,51 (m, 2H), 1,39 (m, 2H), 0,97 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 0,93 (m, 2H), 0,77 (m, 2H).
Intermediário 88: 1-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- 3,6-di-hidro-2H-piridin-1-il]propan-1-ona
[00381] Anidrido propilfosfônico (0,21 mL, 0,72 mmol) foi adicionado ao 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,2,3,6-tetra-hidropiri- dina; ácido 2,2,2-trifluoroacético (209 mg, 0,48 mmol), N,N-di-isopropi- letilamina (0,42 mL, 2,4 mmol) e ácido propiônico (ácido propanoico) (0,04 mL, 0,48 mmol) em THF (1,6 mL) e a reação agitada em tempera- tura ambiente durante 3 horas. A reação foi reduzida sob vácuo e o re- síduo foi apreendido em EtOAc (20 mL) e os orgânicos lavados com 20 mL de água e 10 mL de solução de salmoura saturada. Os orgânicos foram em seguida separados e secados (MgSO4) e reduzidos sob vá- cuo. O bruto foi em seguida purificado por cromatografia de coluna de sílica eluindo com 20 a 100% de EtOAc em éter de petróleo para forne- cer 1-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,6-di-hidro-2H-piri- din-1-il]propan-1-ona (152 mg, 0,41 mmol, 86% de rendimento). UPLC- MS (ES+, Método A): 1,57 min, m/z 266 [M+H]+ Exemplo 343: 4-[5-[(4-ciclopropil-1H-indazol-5-il)amino]-1-metil- 1,2,4-triazol-3-il]-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida
[00382] Cloreto de hidrogênio (4,0 M em dioxano) (2,6 mL, 10,4 mmol) foi adicionado lentamente a uma solução agitada de 4-[5-[(4-ci- clopropil-1-tetra-hidropiran-2-il-indazol-5-il)amino]-1-metil-1,2,4-triazol- 3-il]-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida (104 mg, 0,19 mmol) em MeOH (2 mL) em temperatura ambiente. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. A solução amarela pálida foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo bruto purificado por cartucho SCX SPE. O produto resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica eluindo com 30 a 100% de EtOAc em éter de petróleo. O pro- duto foi em seguida seco por congelamento durante a noite de acetoni- trila/água para fornecer 4-[5-[(4-ciclopropil-1H-indazol-5-il)amino]-1- metil-1,2,4-triazol-3-il]-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida (57 mg, 0,124 mmol, 66% de rendimento) como um sólido branco. UPLC-MS (ES+, Método B): 3,31 min, m/z 456,4 [M+H]+. 1H RMN (DMSO-d6) δ 13,02 (s, 1H), 9,10 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,00 – 7,86 (m, 4H), 7,46 – 7,35 (m, 2H), 4,09 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,14 (m, 1H), 1,04 – 0,91 (m, 2H), 0,91 – 0,76 (m, 2H). Etapa 1: 4-[5-[(4-ciclopropil-1-tetra-hidropiran-2-il-indazol-5- il)amino]-1-metil-1,2,4-triazol-3-il]-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida
[00383] Carbonato de potássio (56 mg, 0,4 mmol), N-(5-bromo-2-me- til-1,2,4-triazol-3-il)-4-ciclopropil-1-tetra-hidropiran-2-il-indazol-5-amina (80 mg, 0,19 mmol) e 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-N- (2,2,2-trifluoroetil)benzamida (69 mg, 0,21 mmol) foram dissolvidos/sus- pensos em 1,4-dioxano (3 mL) e água (2 mL). A mistura de reação foi totalmente desgaseificada por borbulhamento de nitrogênio. Complexo de diclorometano de cloreto de [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio (II) (16 mg, 0,02 mmol) foi em seguida adicionado seguido por outra desgaseificação e em seguida a reação foi aquecida para 90oC durante 18 horas. A reação foi reduzida sobre sílica e purificada por cromatogra- fia de coluna de sílica eluindo com 20 a 100% de EtOAc em éter de petróleo para fornecer 4-[5-[(4-ciclopropil-1-tetra-hidropiran-2-il-indazol-
5-il)amino]-1-metil-1,2,4-triazol-3-il]-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida (104 mg, 0,19 mmol, 99% de rendimento) como uma goma amarela pá- lida. UPLC-MS (ES+, Método A): 1,76 min, m/z 540,5 [M+H]+ Etapa 1: 4-bromo-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida
[00384] A uma solução agitada de trifluoroetilamina (1,5 mL, 18,7 mmol), N,N-di-isopropiletilamina (4,9 mL, 28 mmol) e ácido 4-bromoben- zoico (1,88 g, 9,35 mmol) em THF (50 mL) foi adicionado anidrido pro- pilfosfônico (8,35 mL, 14 mmol) e a solução agitada durante 3 horas em temperatura ambiente. A solução amarela pálida foi reduzida sob vácuo e dissolvida em EtOAc. Os orgânicos foram lavados com água (×2), sal- moura saturada, secados sobre MgSO4, filtrados e reduzidos sob vácuo para fornecer 4-bromo-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida (2,62 g, 9,3 mmol, 99% de rendimento) como um sólido de cor creme. UPLC-MS (ES+, Método A): 1,65 min, m/z 283,9 [M+H]+ Etapa 2: 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-N-(2,2,2-triflu- oroetil)benzamida
[00385] 4-Bromo-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida (2610 mg, 9,25 mmol) foi adicionado a uma mistura agitada de bis(pinacolato)diboro (2,82 g, 11,1 mmol), acetato de potássio (2,72 g, 27,8 mmol) em 1,4- dioxano (40 mL) em temperatura ambiente. A reação foi desgaseificada, inundada com nitrogênio e complexo de diclorometano de cloreto de [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio (II) (755 mg, 0,93 mmol) foi adi- cionado seguido por outra desgaseificação. A reação foi tamponada e agitada a 85oC durante 3 horas. A reação foi resfriada para a tempera-
tura ambiente e o solvente removido sob vácuo. EtOAc (50 mL) foi adi- cionado e a suspensão resultante foi carregada sobre sílica e o resíduo purificado por cromatografia de coluna usando um eluente de 10 a 50% de EtOAc em éter de petróleo para fornecer 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida (2,68 g, 8,14 mmol, 88% de rendimento) como um sólido creme/amarelo pálido. UPLC-MS (ES+, Método A), 1,82 min, m/z 330 [M+H]+ Exemplo 344: N-Ciclopropil-4-[5-[(4-ciclopropil-1H-indazol-5- il)amino]-1-metil-1,2,4-triazol-3-il]benzamida
[00386] Cloreto de hidrogênio (4,0 M em dioxano) (2,1 mL, 8,5 mmol) foi adicionado lentamente a uma solução agitada de N-ciclopropil-4-[5- [(4-ciclopropil-1-tetra-hidropiran-2-il-indazol-5-il)amino]-1-metil-1,2,4- triazol-3-il]benzamida (78 mg, 0,16 mmol) em MeOH (2 mL) em tempe- ratura ambiente. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. A solução amarela pálida foi concentrada sob pressão redu- zida e o resíduo bruto purificado por cartucho SCX SPE. A solução re- sultante foi reduzida sob vácuo sobre sílica e o produto foi purificado por cromatografia de coluna de sílica eluindo com 30 a 100% de EtOAc em éter de petróleo. O produto foi seco por congelamento de acetoni- trila/água durante a noite para fornecer N-ciclopropil-4-[5-[(4-ciclopropil- 1H-indazol-5-il)amino]-1-metil-1,2,4-triazol-3-il]benzamida (40 mg, 0,096 mmol, 61% de rendimento) como um sólido branco. UPLC-MS (ES+, Método A): 2,95 min, m/z 414,3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,02 (s, 1H), 8,45 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,91 – 7,79 (m, 4H), 7,46 – 7,35 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 2,85 (m, 1H), 2,13 (m, 1H), 0,96 (m, 2H), 0,83 (m, 2H), 0,68 (m, 2H), 0,57 (m, 2H).
Etapa 1: N-ciclopropil-4-[5-[(4-ciclopropil-1-tetra-hidropiran-2-il-in- dazol-5-il)amino]-1-metil-1,2,4-triazol-3-il]benzamida
[00387] Carbonato de potássio (83 mg, 0,6 mmol), N-ciclopropil-4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida (56 mg, 0,19 mmol) e N-(5-bromo-2-metil-1,2,4-triazol-3-il)-4-ciclopropil-1-tetra-hidro- piran-2-il-indazol-5-amina (82 mg, 0,19 mmol) foram dissolvidos/sus- pensos em 1,4-dioxano (3 mL) e água (1 mL). A mistura de reação foi totalmente desgaseificada por borbulhamento de nitrogênio. Complexo de diclorometano de cloreto de [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio (II) (23 mg, 0,03 mmol) foi em seguida adicionado seguido por outra desgaseificação e em seguida a reação foi aquecida para 90oC durante 18 horas. A reação foi reduzida sobre sílica e purificada por cromatogra- fia de coluna rápida eluindo com 30 a 100% de EtOAc em éter de petró- leo para fornecer N-ciclopropil-4-[5-[(4-ciclopropil-1-tetra-hidropiran-2-il- indazol-5-il)amino]-1-metil-1,2,4-triazol-3-il]benzamida (78 mg, 0,16 mmol, 80% de rendimento) como uma película seca amarela pálida. LC- MS (ES+, Método A): 1,60 min, m/z 498,6 [M+H]+
[00388] Compostos preparados de uma maneira similar àquela esta- belecida acima são fornecidos abaixo na Tabela 25.Tabela 25 1 Exemplo Estrutura LC/MS H RMN 345 Método F, H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,4 1 2,76 min, m/z (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,5 (t, J = 5,6 Hz, 464,1 [M+H]+ 1H), 8,1-8,08 (m, 3H), 7,6-7,5 (m, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,27-3,2 (m, 2H), 1,09 (t, J = 7,2 Hz, 3H) 346 Método F, H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,38 1 2,44 min, m/z (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,24 (t, J = 6,4 Hz, 410,1 [M+H]+ 1H), 8,09 (s, 1H), 7,68-7,66 (m, 2H), 7,60-7,54 (q, J = 8,8 Hz, 2H), 7,31-7,29 (d, J = 7,6 Hz, 1H ), 3,79 (s, 3H), 3,26- 3,20 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 1,10 (t, J = 7,2 Hz, 3H)
347 Método F, H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,36 1
2,21 min, m/z (s, 1H), 8,51 (t, J = 5,6, 1H), 8,43 (s, 426,1 [M+H]+ 1H), 8,08 (s, 1H), 7,68-7,66 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,60-7,50 (m, 3H), 7,43-7,41 (d, J = 8 Hz, 1H ), 3,84 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,31-3,26 (m, 2H), 1,13 (t, J =7,2 Hz, 3H) 348 Método F, H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,38 1
3,24 min, m/z (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,03- 508,1 [M+H]+ 8,00 (m, 2H), 7,64-7,62 (d, J = 8,0Hz, 1H), 7,58 – 7,52 (m, 2H), 7,18-7,15 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,64 (s, 2H), 3,91-3,86 (m, 1H), 3,78(s, 3H), 1,09-1,07 (d, J = 6,8Hz, 6H)
349 Método F, H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,38 1
2,80 min, m/z (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,09-8,01 (m, 3H), 465,1 [M+H]+ 7,93 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,6 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,1 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,68 (s, 2H), 3,93- 3,85 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 1,07 (d, J = 6,4 Hz, 6H)
350 Método F, H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,36 1
2,83 min, m/z (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,74 454,1 [M+H]+ (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,63-7,57 (m, 3H), 7,55-7,51 (m, 1H), 6,81 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,46 (s, 2H), 3,97-3,88 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 1,08 (d, J = 6,4 Hz, 6H) 351 Método F, H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,35 1
2,74 min, m/z (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,95 465,1 [M+H]+ (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,5 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,56 (s, 2H), 3,98-3,9 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 1,08 (d, J = 6,4 Hz, 6H) 352 Método F, H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1
2,77 min, m/z 13,35(s, 1H), 8,52(s, 1H), 8,08(s, 1H), 474,1 [M+H]+ 7,93 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,96 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 1H), 4,49 (s, 2H), 4,01 – 3,86 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 1,08 (d, J = 6,6 Hz, 6H). 353 Método F, H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,34 1
2,39 min, m/z (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,90- 470,1 [M+H]+ 7,88 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,60-7,50 (m, 3H), 6,67 (s, 1H), 6,54-6,52 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,46 (s, 2H), 3,99-3,90 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 1,10- 1,083 (d, J = 6,8 Hz, 6H) 354 Método F, H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,34 1
2,80 min, m/z (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,86- 454,2 [M+H]+ 7,84 (d, J = 8,0, 1H), 7,67-7,65 (d, J = 8,4, 1H), 7,62-7,59 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,53-7,50 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,82 (s,, 1H), 6,79-6,76(d, J = 8,4Hz, 1H), 4,42 (s, 2H), 3,94 (s, 1H), 3,77 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 1,07 (s, 6H)
355 Método F, H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,35 1 2,64 min, m/z (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,91 458,1 [M+H]+ (d, J = 7,6Hz, 1H), 7,72 (t, J = 8,8Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 14,0Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,8Hz, 1H), 4,48 (s, 2H), 3,94 (s, 1H), 3,78 (s, 3H), 1,08 (d, J = 6,8 Hz, 6H) 356 Método F, H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,38 1 2,45 min, m/z (s, 1H), 8,59-8,56 (m, 2H), 8,09 (s, 1H), 414,1 [M+H]+ 7,88 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,70-7,68 (m, 2H), 7,60-7,53 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,30-3,25 (m, 2H), 1,12 (t, J =7,2 Hz, 3H) 357 Método F, H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,36 1 2,77 min, m/z (bs, 1H), 8,78 (t, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,25 464,1 [M+H]+ (s, 1H), 8,13 (d, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,86 (d, 1H) 7,61 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,35-3,28 (m, 2H), 1,14 (t, 3H) 358 Método F, H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,99 1 2,48 min, m/z (s, 1H), 10,32 (s, 1H), 8,61 (d, J = 5,2 421,1 [M+H]+ Hz, 2H), 8,15 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,58 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,75-3,70 (m, 2H), 1,16 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
359 Método F, H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,92 1 2,65 min, m/z (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,52 (t, J = 5,2 Hz, 432,1 [M+H]+ 1H), 8,19 (s, 1H), 8,04-8,02 (m, 2H), 7,91 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,33-3,27 (m, 2H), 1,14 (t, J = 7,2 Hz, 3H) 360 Método F, H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,38 1 2,85 min, m/z (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,39 (t, J = 5,2 Hz, 432,1 [M+H]+ 1H), 8,09 (s, 1H), 7,61-7,53 (m, 3H), 7,53 (dd, J = 10,4 Hz, 1H) , 3,82 (s, 3H), 3,31-3,24 (m, 2H), 1,14 (t, J = 7,2 Hz, 3H) 361 Método F, H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,39 1 2,81 min, m/z (s, 1H), 8,70 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,65 432,1 [M+H]+ (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,58 (q, J = 20,0 Hz, 2H), 7,46-7,44 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,29-3,22 (m, 2H), 1,10 (t, J = 7,2 Hz, 3H) 362 Método F, H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,36 1 2,97 min, m/z (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,94 476,1 [M+H]+ (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,58-7,49 (m, 3H), 6,89 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 4,59 (s, 2H), 3,94-3,86 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 1,06 (d, J = 6,4 Hz, 6H) 363 Método B, 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,43 3,21 min, m/z (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,28 (d, J = 7,2 549,3 [M+H]+ Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,75 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,62-7,51 (m, 4H), 4,47-4,35 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,36- 3,29 (m, 2H), 3,02-2,88 (m, 2H), 2,75- 2,64 (m, 2H), 2,25-2,12 (m, 1H), 1,83- 1,70 (m, 1H). 364 Método B, H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,38 1 2,82 min, m/z (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,91 394,1 [M+H]+ (br s, 1H), 7,84 (d, J = 8,16 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,48 HZ, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,57 (q, J = 8,07 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,35 (m, 2H), 2,91 (m, 2H).
365 Método B, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,43 2,66 min, m/z (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,31 (d, J = 8,5 503,2 [M+H]+ Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,66 – 7,51 (m, 4H), 4,68 – 4,50 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,37 – 3,23 (m, 2H), 3,06 (q, J = 14,3 Hz, 1H), 2,85 – 2,73 (m, 1H) 1 NH não observado 366 Método B, H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 13,39 1
3,34 min, m/z (s, 1H), 8,97 (t, J = 6,4Hz, 1H), 8,54 (s, 464,3 [M+H]+ 1H), 8,10 (s, 1H), 7,75-7,70 (m, 2H), 7,62-7,54 (m, 2H), 7,36 (d, J = 8,4Hz, 1H), 4,05 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 2,24 (s, 3H). 367 Método F, H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,53 1
1,88 min, m/z (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,59- 394,0 [M+H]+ 7,53 (m, 4H), 7,04 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,46 (s, 2H), 2,81 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,58 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,32 (s, 3H) 368 Método F, H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,39 1
3,09 min, m/z (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,88- 476,1 [M+H]+ 7,86 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,57 (q, J = 19,6 Hz, 2H), 7,47-7,41 (m, 2H), 4,54 (s, 2H), 3,97-3,87 (m, 1H), 3,79 (s, 3H),1,07 (d, J = 6,4 Hz, 6H)
369 Método F, H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,38 1
2,85 min, m/z (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 476 [M+H]+ 7,95(d, J = 7,6, 1H), 7,60-7,51 (m, 3H), 7,06-7,01 (m, 1H), 4,59 (s, 2H), 3,94- 3,86 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 1,07 (d, J = 6,4 Hz, 6H)
370 Método F, H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,4 1
2,70 min, m/z (s, 1H), 9,03(d, J = 1,2 Hz, 1H ), 8,82 397,0 [M+H]+ (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,3 (dd, J = 8,0 Hz, 1H), 8,1 (s, 1H),8,06 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,58 (q, J1 = 7,2 Hz, J2 = 14,0 Hz , 2H), 3,83 (s, 3H), 3,31-3,28 (m, 2H), 1,1 (t, J = 7,2 Hz, 3H) 371 Método F, H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,38 1
3,25 min, m/z (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,65- 464,1 [M+H]+ 7,53 (m, 4H), 7,21 (d, J = 8 Hz, 1H), 4,67 (s, 2H), 3,78-3,75 (m, 5H), 1,22 (s, 9H), 2,82 (m, 2H)
372 Método F, H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,37 1
3,50 min, m/z (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,60- 462,1 [M+H]+ 7,53 (m, 4H), 7,06 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,80(s, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,38-3,35 (m, 2H), 2,90 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,82 (t, J = 5,6 Hz, 2H). 373 Método F, H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,40 1
2,94 min, m/z (s, 1H), 10,78 (t, J = 5,6Hz, 1H), 9,74 447,0 [M+H]+ (m, 1H), 9,05 (m, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,53 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,60 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,46 (m, 2H), 1,22 (t, J = 7,2 Hz, 3H)
374 Método A, H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,38 1
1,66 min, m/z (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,39-8,29 (bs, 528,1 [M+H]+ 1H), 8,09 (s, 1H), 7,79-7,72 (m, 3H), 7,72 – 7,62 (m, 1H), 7,63-7,52 (m, 3H), 7,26-7,22 (m,2H), 7,18-7,01 (bs, 1H), 4,04 (s, 2H), 3,78 (s, 3H)
375 Método B, H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,02 1
3,35 min, m/z (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,07 (t, J = 1,1 Hz, 419,4 [M+H]+ 1H), 7,68 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 8,1, 1,4 Hz, 1H), 7,42 – 7,36 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 2,20 – 2,08 (m, 1H), 1,02 – 0,91 (m, 2H), 0,90 – 0,79 (m, 2H). 376 Método B, H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,05 1
3,26 min, m/z (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,27 (d, J = 7,2 555,3 [M+H]+ Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,74 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,56-7,50 (m, 2H), 7,43-7,22 (m, 2H), 4,47-4,35 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,36-3,27 (m, 2H), 3,02-2,88 (m, 2H), 2,75-2,65 (m, 2H), 2,25-2,12 (m, 2H), 1,82-1,71 (m, 1H), 1,06-0,96 (m, 2H), 0,90-0,83 (m, 2H). 377 Método B, H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,00 1
2,87 min, m/z (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,90 400,2 [M+H]+ (br s, 1H), 7,83 (d, J = 8,08 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 8,08 Hz, 1,46 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,39 (q, J = 7,21 Hz, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,35 (m, 2H), 2,91 (t, J = 6,72 Hz,2H), 2,12 (m, 1H), 0,95 (m, 2H), 0,81 (m, 2H). 343 Método B, H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,02 1
3,31 min, m/z (s, 1H), 9,10 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 8,34 456,4 [M+H]+ (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,00 – 7,86 (m, 4H), 7,46 – 7,35 (m, 2H), 4,09 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,14 (m, 1H), 1,04 – 0,91 (m, 2H), 0,91 – 0,76 (m, 2H)
378 Método B, H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,03 1
3,50 min, m/z (s, 1H), 9,34 (t, J = 6,7 Hz, 1H), 9,07 457,3 [M+H]+ (dd, J = 0,9, 2,1 Hz, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,33 (dd, J = 2,1, 8,0 Hz, 1H), 8,12- 8,04 (m, 2H), 7,42-7,37 (m, 2H), 4,15- 4,02 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 2,21-2,10 (m, 1H), 1,03-0,93 (m, 2H), 0,89-0,80 (m, 2H). 379 Método B, H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,02 1
2,86 min, m/z (s, 1H), 8,52 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,40 445,4 [M+H]+ (s, 1H), 8,34 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,74 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,38 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 2,81 (m, 1H), 2,13 (m, 1H), 0,96 (m, 2H), 0,84 (m, 2H), 0,66 (m, 2H), 0,55 – 0,49 (m, 2H). 380 Método B, H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,01 1
3,15 min, m/z (s, 1H), 8,39 – 8,32 (m, 2H), 8,06 (s, 432,5 [M+H]+ 1H), 7,68 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 7,59 – 7,50 (m, 2H), 7,44 – 7,35 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 2,82 (m, 1H), 2,13 (m, 1H), 1,00 – 0,92 (m, 2H), 0,85 – 0,79 (m, 2H), 0,68 (td, J = 7,1, 4,7 Hz, 2H), 0,56 – 0,50 (m, 2H).
381 Método B, H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,02 1 3,09 min, m/z (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,05 (d, J = 14,7 387,3 [M+H]+ Hz, 3H), 7,83 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,46 – 7,33 (m, 2H), 5,39 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 2,13 (m, 1H), 0,99 – 0,91 (m, 2H), 0,81 (m, 2H). 344 Método B, H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,02 1 2,95 min, m/z (s, 1H), 8,45 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 8,32 414,3 [M+H]+ (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,91 – 7,79 (m, 4H), 7,46 – 7,35 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 2,85 (m, 1H), 2,13 (m, 1H), 0,96 (m, 2H), 0,83 (m, 2H), 0,68 (m, 2H), 0,57 (m, 2H). 382 Método B, H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,97 1 2,08 min, m/z (s, 1H), 8,17 – 8,00 (m, 2H), 7,42 – 350,4 [M+H]+ 7,27 (m, 2H), 6,29 (s, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,28 (t, 2H) 2,94 (s, 2H), 2,41 (s, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,09 (m, 1H), 1,01 – 0,92 (m, 2H), 0,83 – 0,73 (m, 2H).
383 Método B, H RMN (DMSO-d6) δ 13,02 (s, 1H), 1 3,15 min, m/z 8,32 (s, 1H), 8,11 – 8,04 (m, 2H), 7,66 444,4 [M+H]+ (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,52 – 7,44 (m, 2H), 7,46 – 7,33 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 2,82 (m, 1H), 2,14 (m, 1H), 1,02 – 0,92 (m, 2H), 0,83 (m, 2H), 0,69 (m, 2H), 0,59 – 0,50 (m, 2H) 384 Método B, H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,01 1 2,67 min, m/z (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,83 428,4 [M+H]+ (d, J = 8,40 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 8,20 Hz, 2H), 7,40 (q, J = 8,91 Hz, 2H), 4,48 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 2,13 (m, 1H), 0,96 (m, 2H), 0,82 (m, 2H). 2H não ob- servado 385 Método B, H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,10 1 2,85 min, m/z (br. d., J = 0,6 Hz, 1H), 7,84-7,79 (m, 438,3 [M+H]+ 2H), 7,60 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,44-7,36 (m, 4H), 4,17 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H), 2,85 (s, 3H), 2,15 (m, 1H), 1,00-0,94 (m, 2H), 0,90-0,84 (m, 2H). 2 NH não observado. 386 Método B, H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,01 1 2,85 min, m/z (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,84 456,4 [M+H]+ (d, J = 8,32 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 8,20 Hz, 2H), 7,39 (m, 2H), 4,38 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 2,72 (m, 1H), 2,46 (m, 1H), 2,12 (m, 1H), 0,99 (t, J = 7,24 Hz, 3H), 0,95 (m, 2H), 0,81 (m, 2H). 1 NH não observado 387 Método B, H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,02 1 3,12 min, m/z (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,29 (m, 1H), 8,07 420,3 [M+H]+ (s, 1H), 7,70 (dd, J = 8,06, 1,42 Hz, 1H), 7,62 (t, J = 7,72 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 11,58, 1,30 Hz, 1H), 7,40 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,27 (m, 2H), 2,13 (m, 1H), 1,11 (t, J = 7,18 Hz, 3H), 0,97 (m, 2H), 0,83 (m, 2H). 388 Método B, H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,01 1 2,50 min, m/z (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,82 438,4 [M+H]+ (d, J = 7,42 Hz, 2H), 7,40 (m, 4H), 6,06 (t, J = 55,75 Hz, 1H), 4,00 – 3,90 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 2,48 – 2,40 (m, 2H), 2,12 (m, 1H), 0,98 (m, 5H), 0,81 (m, 2H) 1 NH não observado
389 Método B, H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,00 1 2,32 min, m/z (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,58 386,3 [M+H]+ (dd, J = 8,0 Hz, 1H), 7,48 (br. s, 1H), 7,41 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,88 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 2,97 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,70 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,11 (m, 1H), 0,99-0,93 (m, 2H), 0,84- 0,77 (m, 2H). 1 NH não observado 390 Método B, H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,02 1 2,90 min, m/z (s, 1H), 8,67 (m, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,15 408,3 [M+H]+ – 8,06 (m, 3H), 8,01 – 7,92 (m, 3H), 7,88 (td, J = 7,7, 1,9 Hz, 1H), 7,48 – 7,32 (m, 3H), 3,80 (s, 3H), 2,15 (m, 1H), 1,06 – 0,91 (m, 2H), 0,83 (m, 2H).
391 Método B, H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,00 1 3,10 min, m/z (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,65 442,4 [M+H]+ (m, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,41 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,18 ( d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,63 (s, 0,87H), 4,59 (s, 1,13H), 3,76 (s, 3H), 3,67-3,61 (m, 2H), 2,86 (t, J = 5,7 Hz, 1,16H), 2,75 (t, J = 5,7 Hz, 0,84H), 2,40 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,12 (m, 1H), 1,03-0,97 (m, 3H), 0,97-0,92 (m, 2H), 0,83-0,78 (m, 2H). rotâmeros 392 Método B, H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,04 1 2,24 min, m/z (s, 1H), 8,57 (dd, J = 6,04, 1,50 Hz, 332,3 [M+H]+ 2H), 8,44 (s, 1H), 8,07 (m, 1H), 7,73 (dd, J = 6,04, 1,50 Hz, 2H), 7,40 (dd, J = 11,0, 8,86 Hz, 2H), 3,82 (m, 3H), 2,13 (m, 1H), 0,95 (m, 2H), 0,82 (m, 2H). 341 Método B, H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,99 1 2,59 min, m/z (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,73 407,3 [M+H]+ (t, J = 5,3 Hz, 1H), 7,35 (s, 2H), 6,31 (m, 1H), 3,87 (d, J = 3,1 Hz, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,43 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,05 (m, 2H), 2,38 (m, 2H), 2,09 (m, 1H), 1,01 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,95 (m, 2H), 0,78 (m, 2H). 393 Método B, H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,98 1 2,69 min, m/z (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,35 392,2 [M+H]+ (s, 2H), 6,33 (m, 1H), 4,03 (m, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,56 (dt, J = 19,6, 5,5 Hz, 2H), 2,33 (m, 5H), 0,97 (m, 5H), 0,77 (m, 2H).
394 Método F, H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,93 1 2,24 min, m/z (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,28 (t, J = 5,6 Hz, 376,2 [M+H]+ 1H), 8,18 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,83- 7,80 (m, 2H), 7,60 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,29-3,22 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 1,12 (t, J = 7,2 Hz, 3H) 395 Método F, H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,89 1 2,03 min, m/z (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,54 (t, J = 5,2 Hz, 392,1 [M+H]+ 1H), 8,14 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,85 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,56-7,48 (m, 4H), 3,86 (s, 3H), 3,80 (s, 3H) 3,32-3,28 (m, 2H), 1,15 (t, J = 7,2 Hz, 3H)
396 Método F, H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,90 1
2,63 min, m/z (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,02 420,2 [M+H]+ (s, 1H), 7,77-7,74 (m, 3H), 7,57-7,49 (m, 2H), 6,88 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,50 (s, 2H), 3,99-3,90 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 1,10 (d, J = 6,4 Hz, 6H)
397 Método F, H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,92 1
3,04 min, m/z (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,18-8,16 (d, J = 474,2 [M+H]+ 8,4 Hz, 1H), 8,13 (s, 2H), 7,67-7,65 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,57-7,50 (m, 2H), 7,24-7,22 (d, J = 8,8, 1H), 4,67 (s, 2H), 3,95-3,87 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 1,11- 1,09 (d, J = 6,8 Hz, 6H)
398 Método F, H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,94 1
2,56 min, m/z (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,54 (t, J = 5,6 Hz, 430,1 [M+H]+ 1H), 8,26-8,23 (m, 2H), 8,14 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,59 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,32-3,22 (m, 2H), 1,11 (t, J = 7,2 Hz, 3H)
399 Método F, H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,91 1
2,33 min, m/z (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,47 (t, J = 5,2 Hz, 376,2 [M+H]+ 1H), 8,16 (s, 1H), 8,0-7,99 (m, 2H), 7,76-7,71 (m, 2H), 7,58 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,5 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,3-3,26 (m, 2H), 2,68 (s, 3H), 1,14 (t, J = 7,2 Hz, 3H) 400 Método F, H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,91 1
2,70 min, m/z (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,19-8,17 (m, 3H), 431,2 [M+H]+ 8,03 (s, 1H), 7,96 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,72 (s, 2H), 3,98-3,88 (m, 1H), 3,8 (s, 3H), 1,09 (d, J = 6,4 Hz, 6H)
401 Método F, H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,90 1
2,60 min, m/z (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,99 420,2 [M+H]+ (s, 1H), 7,91-7,89 (d, J = 8,0, 1H), 7,85-7,83 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,58-7,56 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,50-7,48 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,87-6,84 (d, J = 12,0, 2H), 4,6 (s, 2H), 3,99-3,94 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 2,59 (s, 3H), 1,11-1,09 (d, J = 6,8, 6H) 402 Método F, H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,87 1
2,70 min, m/z (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,15(s, 1H), 8,02- 474,2 [M+H]+ 8,00 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,80-7,78 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,56-7,46 (m, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,31-7,29 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,60 (s, 2H), 4,00-3,92 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 1,11-1,10 (d, J = 6,4 Hz, 6H) 403 Método F, H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,88 1
2,55 min, m/z (s, 1H), 9,0 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 431,2 [M+H]+ 8,05(d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,9 (s, 1H), 7,61-7,59 (m, 1H), 7,48-7,47 (m, 2H), 7,37 (dd, J = 2,8 Hz, 1H), 4,59 (s, 2H), 4,0-3,91 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 1,1 (d, J = 6,4 Hz, 6H)
404 Método F, H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,87 1
2,18 min, m/z (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,99 436,2 [M+H]+ (s, 1H), 7,92-7,90 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,68-7,66 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,54-7,47 (m, 2H), 6,71 (s, 1H), 6,61-6,59 (m, 1H), 4,49 (s, 2H), 4,01-3,93 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 1,12-1,10 (d, J = 6,4 Hz, 6H) 405 Método F, H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,90 1
2,52 min, m/z (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,15(s, 1H), 7,99 424,2 [M+H]+ (s, 1H), 7,95-7,92 (d, J = 10,4Hz, 1H), 7,90-7,88(d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,57-7,54 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,49-7,47 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,91-6,90 (d, J = 4,4Hz, 1H), 6,88 (s, 1H), 4,52 (s, 2H), 3,96 (s, 1H), 3,79 (s, 3H), 1,11-1,09 (d, J = 6,4Hz, 6H) 406 Método F, H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,92 1
2,27 min, m/z (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,61 (t, J = 5,6, 380,2 [M+H]+ 1H), 8,16 (s, 1H), 8,09 (t, J = 8,0, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,78-7,72 (m, 2H), 7,58- 7,50 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,31-3,27 (m, 2H), 1,12 (t, J = 7,2 Hz, 3H)
407 Método F, H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,89 1
2,63 min, m/z (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,03 440,1 [M+H]+ - 7,90 (m, 2H), 7,80 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,58 – 7,53 (m, 1H), 7,48 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 8,6, 1,9 Hz, 1H), 4,53 (s, 2H), 4,00 – 3,91 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 1,10 (d, J = 6,6 Hz, 6H). 408 Método F, H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,92 1
2,61 min, m/z (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,80 (t, J = 5,2 Hz, 430,2 [M+H]+ 1H), 8,30 (s, 1H), 8,20 – 8,17 (m, 2H), 8,00 (m, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,48 (m, 1H) 3,84 (s, 3H), 3,33- 3,27 (m, 2H), 1,14 (t, J = 7,2 Hz, 3H) 409 Método F, H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,92 1
2,66 min, m/z (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,43 (t, J = 5,2 Hz, 398,2 [M+H]+ 1H), 8,15 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,83- 7,79 (m, 1H), 7,59 (dd, J = 8 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 8,8 Hz, 2H) , 3,83 (s, 3H), 3,33-3,25 (m, 2H), 1,14 (t, J = 7,2 Hz, 3H) 410 Método F, H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,91 1
2,63 min, m/z (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,74 (t, J = 5,6 Hz, 398,1 [M+H]+ 1H), 8,19 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,62- 7,50 (m, 4H), 3,83 (s, 3H), 3,29-3,24 (m, 2H), 1,12 (t, J = 7,2 Hz, 3H)
411 Método F, H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,89 1
2,8 min, m/z (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,0- 442,2 [M+H]+ 7,96 (m, 2H), 7,72 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,57-7,48 (m, 2H), 6,98 (t, J = 8 Hz, 1H), 4,64 (s, 2H), 3,97-3,81 (m, 1H), 3,41 (s, 3H), 1,09 (d, J = 6,4 Hz, 6H)
412 Método F, H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,93 1
2,33 min, m/z (s, 1H), 10,36 (s, 1H),8,99 (s, 1H), 8,77 387,1 [M+H]+ (s, 1H) 8,28 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,84 (d, J = 8Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,79-3,73 (m, 2H), 1,19 (t, J = 6,8 Hz, 3H)
413 Método F, H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,92 1 2,60 min, m/z (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,45-8,42 (m, 1H), 398,2 [M+H]+ 8,16 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,83-7,79 (m, 1H), 7,61-7,57 (m, 1H), 7,54-7,50 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,30- 3,27 (m, 2H), 1,13 (t, J = 7,2 Hz, 3H) 414 Método F, H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,92 1 1,70 min, m/z (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,17(s, 1H), 360,1 [M+H]+ 8,02(s, 1H), 7,73-7,71 (m, 2H), 7,58- 7,49 (m, 2H), 7,10 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,50 (s, 2H), 2,88 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,61 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,35 (s, 3H) 415 Método F, H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,91 1 2,90 min, m/z (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,04 442,1 [M+H]+ (s, 1H), 7,90 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,63- 7,49 (m, 4H), 4,57 (s, 2H), 3,97-3,89 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 1,09 (d, J = 6,4 Hz, 6H) 416 Método F, H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,89 1 2,74 min, m/z (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,02- 442,1 [M+H]+ 7,98(m, 2H), 7,75 (dd, J = 11,9, 6,9 Hz, 1H), 7,57-7,49 (m, 2H), 7,08 (dd, J = 11,9, 7,1 Hz, 1H), 4,63 (s, 2H), 3,96- 3,88 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 1,09 (d, J = 6,6 Hz, 6H) 417 Método B, H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 13,01 1 3,12 min, m/z (s, 1H), 8,95 (t, J = 6,4Hz, 1H), 8,30 (s, 444,5 [M+H]+ 1H), 8,13 (s, 1H), 7,70-7,67 (m, 2H), 7,39-7,31 (m, 3H), 4,05 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,33 (s, 3H). 418 Método F, H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,03 1 2,89 min, m/z (s, 1H), 9,34 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 9,04 431,1 [M+H]+ (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,3-8,28 (m, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,07 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,35 (q, J = 8,8 Hz, 2H), 4,11-4,03 (m, 2H), 3,8 (s, 3H), 2,45 (s, 3H) 419 Método F, H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,01 1 3,02 min, m/z (s, 1H), 9,15(t, J = 6,0 Hz, 1H ), 8,43 466,1 [M+H]+ (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,66 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,40-7,30 (m, 3H), 4,13-4,05(m, 2H), 3,79 (s, 3H), 2,45 (s, 3H).
420 Método B, H RMN (400 MHz, Cloroform-d) δ 1 2,64 min, m/z 8,50 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 419,3 [M+H]+ 8,34 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,71 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,34 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 2,80 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 0,66 (m, 2H), 0,52 (m, 2H). 1 NH não observado 421 Método B, H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,02 1 3,03 min, m/z (s, 1H), 9,10 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 8,34 430,3 [M+H]+ (s, 1H), 8,17 – 8,11 (m, 1H), 7,90 (m, 4H), 7,36 (q, J = 8,8 Hz, 2H), 4,08 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 2,46 (s, 3H) 422 Método B, H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,00 1 2,46 min, m/z (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,80 402,3 [M+H]+ (d, J = 8,40 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 8,24 Hz, 2H), 7,34 (m, 2H), 4,49 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 2,45 (s, 3H). 2 NH não ob- servado
423 Método B, H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,04 1 3,18 min, m/z (s, 1H), 9,10 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 8,28 444,3 [M+H]+ (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,89 (s, 4H), 7,38 (dd, J = 8,7, 1,0 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,15 – 4,01 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 2,94 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,22 (t, J = 7,5 Hz, 3H). 424 Método B, H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 1 3,22 min, m/z 10,32 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,95 – 7,84 458,4 [M+H]+ (m, 2H), 7,45 – 7,28 (m, 3H), 6,13 – 6,02 (m, 2H), 4,11 (m, 2H), 3,57 (s, 3H), 3,04 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,48 (s, 3H), 1,34 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
425 Método B, H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,07 1 3,33 min, m/z (s, 1H), 9,08 (t, J = 6,29 Hz, 1H), 8,31 458,4 [M+H]+ (d, J = 17,84 Hz, 2H), 7,87 (s, 4H), 7,37 (d, J = 8,56 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,68 Hz, 1H), 4,07 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,51 (quintupleto, J = 7,03 Hz, 1H), 1,39 (d, J = 7,09 Hz, 6H). 426 Método B, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2,78 min, m/z 13,22 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,49 (t, J = 388,3 [M+H]+ 5,6 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,92 – 7,78 (m, 4H), 7,52 (m, 1H), 7,39 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,16 (m,1H), 6,06 (m, 1H), 5,56 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,28 (m, 2H), 1,12 (t, J = 7,2 Hz, 3H) 427 Método B, H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,50 1 3,11 min, m/z (s, 1H), 9,14 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 8,94 430,3 [M+H]+ (s, 1H), 8,11 – 8,04 (m, 3H), 7,98 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,61 (dd, J = 8,9, 2,1 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 8,8, 0,7 Hz, 1H), 4,11 (m, 6,5 Hz, 2H), 3,83 (s, 3H), 2,49 (s, 3H). 428 Método B, H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,42 1 3,32 min, m/z (s, 1H), 9,19 – 9,08 (m, 2H), 8,15 (d, J 434,3 [M+H]+ = 1,9 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,99 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,69 (dd, J = 9,2, 2,1 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 9,0, 2,3 Hz, 1H), 4,12 (m, 6,2 Hz, 2H), 3,85 (s, 3H). 429 Método B, H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,16 1 3,61 min, m/z (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 8,71 (t, J = 6,4 Hz, 480,2 [M+H]+ 1H), 8,26 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,74 – 7,63 (m, 3H), 7,56 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,14 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,86 (s, 3H).
430 Método B, H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,17 1 3,39 min, m/z (s, 1H), 9,15 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 8,16 450,2 [M+H]+ (dd, J = 2,1, 0,8 Hz, 1H), 8,13 – 8,04 (m, 2H), 8,04 – 7,96 (m, 2H), 7,74 (dd, J = 9,1, 2,1 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 9,0, 0,7 Hz, 1H), 4,11 (m, 2H), 3,85 (s, 3H). 431 Método B, H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,87 1 2,98 min, m/z (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,97 (t, J = 1,2 Hz, 450,3 [M+H]+ 1H), 7,75 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,41 (dd, J = 8,3, 1,5 Hz, 2H), 7,36 (dd, J = 8,3, 1,9 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,44 (s, 2H), 3,98 – 3,84 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 1,08 (d, J = 6,6 Hz, 6H)
432 Método B, H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 13,07 1 3,64 min, m/z (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,12-8,08 (m, 2H), 438,4 [M+H]+ 7,86 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,8Hz, 1H), 7,58-7,49 (m, 2H), 7,46 (d, J = 10,8Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 1,38 (s, 9H).
433 Método B, H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,49 1 2,89 min, m/z (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 8,72 (d, J = 2,4 437,3 [M+H]+ Hz, 1H), 8,66 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,78 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,53 (dt, J = 3,9, 1,8 Hz, 2H), 7,00 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,48 (s, 2H), 3,98 – 3,90 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 1,10 (d, J = 6,6 Hz, 6H). 434 Método B, H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,41 1 2,60 min, m/z (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,78 569,3 [M+H]+ (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,47 (s, 2H), 4,32 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,00- 3,89 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,56 (t, J = 4,4 Hz, 4H), 2,80 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,53-2,48 (m, 4H), 1,11 (d, J = 6,4 Hz, 6H). 435 Método B, H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,40 1 3,98 min, m/z (s, 1H), 8,94 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 8,49 506,3 [M+H]+ (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,69 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,59 – 7,47 (m, 2H), 7,34 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,06 (m, 2H), 3,99 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,28 – 2,21 (m, 1H), 0,96 (d, J = 6,6 Hz, 6H). 436 Método B, H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,38 1 3,78 min, m/z (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,74 512,4 [M+H]+ (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 1,4 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 8,3, 1,9 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,43 (s, 2H), 3,96 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 3,94 – 3,85 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 2,22 (m, 1H), 1,07 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 0,94 (d, J = 6,7 Hz, 6H). 437 Método B, H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,40 1 4,10 min, m/z (s, 1H), 8,65 (t, J = 6,5 Hz, 1H), 8,53 522,4 [M+H]+ (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,77 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,60 – 7,47 (m, 4H), 4,16 – 4,05 (m, 2H), 4,01 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H), 2,30 – 2,20 (m, 1H), 0,96 (d, J = 6,7 Hz, 6H). 438 Método B, H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,01 1 3,61 min, m/z (s, 1H), 9,12 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 8,22 500,5 [M+H]+ (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,95 (q, J = 8,4 Hz, 4H), 7,59 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,37 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 4,10 (m, 2H), 3,79 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,34 (s, 3H), 2,18 – 2,06 (m, 1H), 1,08 – 0,98 (m, 2H), 0,88 – 0,79 (m, 2H) 439 Método B, H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,00 1 3,79 min, m/z (s, 1H), 8,67 (t, J = 6,5 Hz, 1H), 8,21 530,4 [M+H]+ (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,63 – 7,52 (m, 3H), 7,39 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,37 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 4,18 – 4,04 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,78 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,34 (s, 3H), 2,11 (m, 1H), 1,08 – 0,98 (m, 2H), 0,84 (m,
2H) 440 Método B, H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,03 1
3,30 min, m/z – 12,98 (m, 1H), 8,47 (d, J = 4,3 Hz, 458,5 [M+H]+ 1H), 8,20 (s, 1H), 8,09 (t, J = 1,3 Hz, 1H), 7,95 – 7,88 (m, 2H), 7,89 – 7,81 (m, 2H), 7,60 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,36 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,78 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,33 (s, 3H), 2,91 – 2,79 (m, 1H), 2,12 (m, 1H), 1,08 – 0,98 (m, 2H), 0,88 – 0,79 (m, 2H), 0,74 – 0,63 (m, 2H), 0,66 – 0,54 (m, 2H). 441 Método B, H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,02 1
3,70 min, m/z (s, 1H), 8,66 (t, J = 6,5 Hz, 1H), 8,34 500,6 [M+H]+ (s, 1H), 8,07 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,55 – 7,48 (m, 2H), 7,38 (s, 2H), 4,28 – 4,02 (m, 4H), 3,92 (s, 3H), 2,15 (m, 1H), 1,41 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,01 – 0,89 (m, 2H), 0,82 (td, J = 6,1, 4,2 Hz, 2H). 442 Método B, H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,05 1
2,61 min, m/z (s, 1H), 9,10 (t, J = 6,24 Hz, 1H), 8,35 525,4 [M+H]+ (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,91 (s, 4H), 7,38 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 4,49 (m, 1H), 4,08 (m, 2H), 3,17 (m, 2H), 2,68 (m, 2H), 2,13 (m, 1H), 1,98 (m, 4H), 0,93 (m, 2H), 0,80 (m, 2H). 1 NH não observado 443 Método B, H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,99 1
2,58 min, m/z (s, 1H), 9,10 (br s, 1H), 9,10 (t, J = 6,24 499,3 [M+H]+ Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,94 (q, J = 8,60 Hz, 4H), 7,53 (d, J = 9,05 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 4,27 (m, 2H), 4,09 (m, 2H), 3,04 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,12 (m, 1H), 1,03 (m, 2H), 0,83 (m, 2H). 1 NH não observado 444 Método B, H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,97 1
3,34 min, m/z (s, 1H), 9,12 (t, J = 6,41 Hz, 1H), 8,44 500,3 [M+H]+ (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,97 (m, 4H), 7,77 (d, J = 8,92 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 5,62 (d, J = 3,91 Hz, 1H), 4,15 (m, 5H), 2,03 (m, 1H), 1,21 (d, J = 6,04 Hz, 3H), 1,09 (m, 2H), 0,81 (m, 2H). 445 Método B, H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,91 1
2,63 min, m/z (s, 1H), 9,27 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,02 533,4 [M+H]+ (s, 1H), 7,77 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,55- 7,48 (m, 4H), 6,99 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,47 (s, 2H), 4,27 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,97-3,89 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 2,74- 2,65 (m, 2H), 2,49-2,42 (m, 4H), 1,55- 1,46 (m, 4H), 1,43-1,34 (m, 2H), 1,10 (d, J = 6,4 Hz, 6H). 446 Método B, H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,91 1
2,54 min, m/z (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,02 535,4 [M+H]+ (s, 1H), 7,77 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,59- 7,46 (m, 4H), 7,00 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,47 (s, 2H), 4,29 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,98-3,89 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,57- 3,48 (m, 4H), 2,73 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,49-2,45 (m, 4H), 1,09 (d, 7,6 Hz, 6H).
447 Método B, H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,94 1
3,19 min, m/z (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,25-8,21 (m, 1H), 480,4 [M+H]+ 8,06 (s, 1H), 7,81 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,62-7,51 (m, 4H), 7,04 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,52 (s, 2H), 4,39 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 4,02-3,93 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,78 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,32 (s, 3H), 1,13 (d, J = 6,4 Hz, 6H). 448 Método B, H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,00 1
3,52 min, m/z (s, 1H), 8,66 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 8,23 504,3 [M+H]+ (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,77 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,51 (s, 2H), 7,44 – 7,33 (m, 2H), 4,35 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 4,11 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,77 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,33 (s, 3H), 2,46 (s, 3H). 449 Método B, H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,01 1
3,69 min, m/z (s, 1H), 8,65 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 8,28 488,4 [M+H]+ (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,40 – 7,27 (m, 2H), 4,71 (m, 1H), 4,11 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 1,47 (d, J = 6,5 Hz, 6H) 450 Método B, H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,02 1
3,29 min, m/z – 12,97 (m, 1H), 8,13 (d, J = 12,9 Hz, 478,4 [M+H]+ 2H), 7,74 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,41 – 7,25 (m, 4H), 6,91 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,67 (m, 1H), 4,43 (s, 2H), 3,98 – 3,84 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 1,44 (d, J = 6,5 Hz, 6H), 1,08 (d, J = 6,6 Hz, 6H) 451 Método B, H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,03 1
3,73 min, m/z – 13,00 (m, 1H), 8,92 (t, J = 6,4 Hz, 486,5 [M+H]+ 1H), 8,29 – 8,08 (m, 2H), 7,66 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,40 – 7,25 (m, 3H), 4,12 – 3,98 (m, 2H), 3,95 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,24 (m, 6,9 Hz, 1H), 0,96 (d, J = 6,7 Hz, 6H). 452 Método B, H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,99 1
3,49 min, m/z (s, 1H), 8,20 – 8,10 (m, 2H), 7,73 (d, J 492,4 [M+H]+ = 7,9 Hz, 1H), 7,41 – 7,24 (m, 4H), 6,89 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,42 (s, 2H), 3,86 – 3,96 (m, 3H), 3,79 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,23 (m, 1H), 1,07 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 0,95 (d, J = 6,7 Hz, 6H). 453 Método B, H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,01 1
3,34 min, m/z (d, J = 1,6 Hz, 1H), 9,11 (t, J = 6,3 Hz, 474,4 [M+H]+ 1H), 8,24 (s, 1H), 8,13 (dd, J = 1,6, 0,8 Hz, 1H), 7,98 – 7,86 (m, 4H), 7,44 – 7,34 (m, 2H), 4,35 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 4,16 – 4,02 (m, 2H), 3,78 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,33 (s, 3H), 2,46 (s, 3H). 454 Método B, H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,04 1
3,38 min, m/z – 12,98 (m, 1H), 8,96 (t, J = 6,3 Hz, 488,4 [M+H]+ 1H), 8,20 (s, 1H), 8,13 (dd, J = 1,6, 0,9 Hz, 1H), 7,74 – 7,66 (m, 2H), 7,45 – 7,32 (m, 3H), 4,34 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 4,06 (m, 2H), 3,78 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,35 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,35 (s, 3H). 455 Método B, H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,03 1
3,87 min, m/z – 13,00 (m, 1H), 8,64 (t, J = 6,5 Hz, 502,5 1H), 8,29 (s, 1H), 8,13 (t, J = 1,2 Hz, [M+H]+ 1H), 7,76 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,50 – 7,44 (m, 2H), 7,37 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,16 – 4,03 (m, 2H), 3,97 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 3,90
(s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,25 (m, 1H), 0,96 (d, J = 6,7 Hz, 6H). 456 Método B, H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,01 1 3,54 min, m/z (s, 1H), 8,65 (br t, J = 6,48 Hz, 1H), 486,3 8,33 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,75 (d, J = [M+H]+ 7,92 Hz, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,38 (m, 2H), 4,10 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,43 (m, 1H), 2,49 (s, 3H), 1,13 (m, 2H), 1,08 (m, 2H). 457 Método B, H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,01 1 3,47 min, m/z (s, 1H), 8,65 (t, J = 6,5 Hz, 1H), 8,32 474,5 [M+H]+ (s, 1H), 8,13 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,52 – 7,44 (m, 2H), 7,39 – 7,27 (m, 2H), 4,21 – 4,06 (m, 4H), 3,90 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 1,39 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Intermediário 118: terc-butil 4-amino-3,3-difluoro-pirrolidina-1-car- boxilato
[00389] terc-Butil 3,3-difluoro-4-(trifluorometilsulfonilóxi)pirrolidina-1- carboxilato (1500 mg, 4,22 mmol), preparado seguindo WO2017103611 exemplo 160, foi dissolvido em DMF (20 mL) e resfriado em um banho de gelo sob atmosfera de N2. Azida de tetrabutilamônio (1200 mg, 4,22 mmol) em DMF (20 mL) foi adicionado lentamente durante 15 minutos por meio de um funil de adição. A mistura de reação foi agitada no banho frio e deixada aquecer para a temperatura ambiente gradualmente e agi- tada durante 3 horas. A reação foi diluída com acetato de etila (50 mL), lavada com NaHCO3 aquoso saturado (×2) e salmoura (×2). A fase or- gânica foi secada sobre um separador de fase e purgada com vácuo/N2 (3 vezes) seguidos pela adição de paládio, 10 peso% sobre pó de car- bono, seco (150 mg, 1,4 mmol). 3 ciclos de vácuo/H2 foram em seguida realizados e a reação foi deixada agitar em temperatura ambiente du- rante a noite sob uma atmosfera de hidrogênio. O bruto foi filtrado atra- vés de um tampão de celiteTM e o solvente removido sob vácuo. O pro- duto foi purificado por cromatografia de coluna de sílica usando como eluente 0-5% de MeOH em DCM para produzir [terc-butil 4-amino-3,3-
difluoro-pirrolidina-1-carboxilato (934 mg, 4,2 mmol, 99% de rendi- mento) como um óleo incolor. UPLC-MS (ES+, Método A), 1,04 min, m/z 167,0 [M-(tBu)+H]+ Exemplo 458: 4-[5-[(4-isopropenil-1H-indazol-5-il)amino]-1-metil- 1,2,4-triazol-3-il]-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida
[00390] Cloreto de hidrogênio (4,0 M em dioxano) (2,2 mL, 8,8 mmol) foi adicionado lentamente a uma solução agitada de 4-[5-[(4-isopropenil- 1-tetra-hidropiran-2-il-indazol-5-il)amino]-1-metil-1,2,4-triazol-3-il]-N- (2,2,2-trifluoroetil)benzamida (64 mg, 0,12 mmol) em MeOH (2 mL) em temperatura ambiente. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. A reação foi reduzida sob vácuo e purificada por car- tucho SCX SPE. O produto resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica eluindo com 20 a 70% de EtOAc em éter de petróleo para fornecer o produto como uma goma amarela pálida. Isto foi dissol- vido em 1,5 mL de CH3CN e diluído com ~5 mL de água. A amostra foi em seguida secada por congelamento para fornecer 4-[5-[(4-isoprope- nil-1H-indazol-5-il)amino]-1-metil-1,2,4-triazol-3-il]-N-(2,2,2-trifluoro- etil)benzamida (27 mg, 0,06 mmol, 47% de rendimento) como um sólido de pó amarelo pálido. UPLC-MS (ES+, Método B): 3,32 min, m/z 456,3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,10 (s, 1H), 9,10 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,93 – 7,87 (m, 4H), 7,48 (m, 1H), 7,40 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,33 (q, J = 1,7 Hz, 1H), 5,11 (dd, J = 2,2, 1,1 Hz, 1H), 4,08 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 2,10 (d, J = 1,2 Hz, 3H). Etapa 1: etil 4-[5-[(4-isopropenil-1-tetra-hidropiran-2-il-indazol-5- il)amino]-1-metil-1,2,4-triazol-3-il]benzoato
[00391] Etil 4-[5-[(4-cloro-1-tetra-hidropiran-2-il-indazol-5-il)amino]- 1-metil-1,2,4-triazol-3-il]benzoato (166 mg, 0,35 mmol), isopropeniltriflu- oroborato de potássio (56 mg, 0,38 mmol) e carbonato de césio (450 mg, 1,38 mmol) foram dissolvidos/suspensos em 1,4-dioxano (5 mL) e água (2 mL) e totalmente desgaseificados com borbulhamento de nitro- gênio. [1,1'-Bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) (23 mg, 0,03 mmol) foi adicionado seguido por outra desgaseificação e a reação foi aquecida para 100oC durante 18 horas. A reação foi resfriada e a água foi pipetada. Os orgânicos foram reduzidos diretamente sobre sí- lica e o composto foi purificado por cromatografia de coluna de sílica eluindo com 25 a 80% de EtOAc em éter de petróleo para fornecer etil 4-[5-[(4-isopropenil-1-tetra-hidropiran-2-il-indazol-5-il)amino]-1-metil- 1,2,4-triazol-3-il]benzoato (149 mg, 0,30 mmol, 89 % de rendimento) como uma goma amarela. UPLC-MS (ES+, Método A): 1,96 min, m/z 487,6 [M+H]+ Etapa 2: ácido 4-[5-[(4-isopropenil-1-tetra-hidropiran-2-il-indazol-5- il)amino]-1-metil-1,2,4-triazol-3-il]benzoico
[00392] Hidróxido de sódio (1,22 mL, 2,45 mmol) foi adicionado a uma suspensão agitada de etil 4-[5-[(4-isopropenil-1-tetra-hidropiran-2- il-indazol-5-il)amino]-1-metil-1,2,4-triazol-3-il]benzoato (149 mg, 0,31 mmol) em THF (10 mL) e MeOH (10 mL) em temperatura ambiente. A reação tornou-se amarela e os sólidos dissolvidos. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. A reação foi reduzida sob vácuo e em seguida suspensa em água. O pH foi ajustado para pH 2 pela adição de HCl a 2,0 M e um sólido precipitado da solução. O sólido foi extraído com EtOAc x2. Os orgânicos foram em seguida lavados com salmoura saturada e secados sobre MgSO4. O solvente foi removido sob vácuo para fornecer ácido 4-[5-[(4-isopropenil-1-tetra-hidropiran-2- il-indazol-5-il)amino]-1-metil-1,2,4-triazol-3-il]benzoico (128 mg, 0,28 mmol, 91 % de rendimento) como um sólido amarelo. UPLC-MS (ES+, Método A): 1,63 min, m/z 459,4 [M+H]+ Etapa 3: 4-[5-[(4-isopropenil-1-tetra-hidropiran-2-il-indazol-5- il)amino]-1-metil-1,2,4-triazol-3-il]-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida
[00393] A uma solução agitada de ácido 4-[5-[(4-isopropenil-1-tetra- hidropiran-2-il-indazol-5-il)amino]-1-metil-1,2,4-triazol-3-il]benzoico (64 mg, 0,14 mmol), N,N-di-isopropiletilamina (0,07 mL, 0,42 mmol) e triflu- oroetilamina (21 mg, 0,21 mmol) em THF (5 mL) foi adicionado anidrido propilfosfônico (0,12 mL, 0,21 mmol) e a solução agitada durante 16 ho- ras. A solução amarela pálida foi reduzida sob vácuo sobre sílica e o material bruto foi purificado por cromatografia de coluna de sílica eluindo com 20 a 100% de EtOAc em éter de petróleo para fornecer 4-[5-[(4- isopropenil-1-tetra-hidropiran-2-il-indazol-5-il)amino]-1-metil-1,2,4- triazol-3-il]-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida (64 mg, 0,12 mmol, 85% de rendimento) como uma goma amarela pálida. UPLC-MS (ES+, Método A): 1,75 min, m/z 540,6 [M+H]+ Exemplo 459: N-etil-4-[5-[(4-isopropenil-1H-indazol-5-il)amino]-1- metil-1,2,4-triazol-3-il]benzamida
[00394] UPLC-MS (ES+, Método B): 2,96 min, m/z 402,5 [M+H]+. 1H
RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,15 (bs, 1H), 8,49 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 7,97 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,93 – 7,81 (m, 4H), 7,50 (dd, J = 8,8, 1,0 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,34 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 5,12 (dd, J = 2,2, 1,1 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,28 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 1,12 (t, J = 7,2 Hz, 3H). 1-Metil-4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]pirazol
[00395] Acetato de potássio (199 mg, 2,0 mmol), bis(pinacolato)di- boro (257 mg, 1,0 mmol) e 4-(4-bromofenil)-1-metil-pirazol (160 mg, 0,67 mmol) foram misturados em DMF (1 mL) e MeCN (4 mL) e a mistura desgaseificada com N2. Complexo de diclorometano de cloreto de [1,1’- bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio (II) (55 mg, 0,07 mmol) foi adicio- nado e a mistura aquecida durante 18 horas a 80°C. A mistura de reação foi concentrada e purificada por cromatografia de coluna de sílica, elu- indo com 5 a 20% de EtOAc em éter de petróleo para produzir 1-metil- 4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]pirazol (163 mg, 0,57 mmol, 85% de rendimento) como um sólido branco. LC-MS (ES+, Método A): 1,79 min, m/z 285,0 [M+H]+ Etapa 1: 4-(4-bromofenil)-1-metil-pirazol
[00396] Pinacol éster de ácido 1-metilpirazol-4-borônico (300 mg, 1,44 mmol), 1,4-dibromobenzeno (0,2 mL, 1,6 mmol) e carbonato de po- tássio (399 mg, 2,9 mmol) foram misturados em água (1 mL) e 1,4- dioxano (4 mL) e a mistura desgaseificada com N2. Tetracis(trifenilfos- fina)paládio(0) (167 mg, 0,14 mmol) foi adicionado e o tubo selado e aquecido a 80°C durante 18 horas. A mistura de reação foi reduzida sob vácuo diretamente sobre sílica e purificada por cromatografia de coluna de sílica, eluindo com 5 a 40% de EtOAc em éter de petróleo para pro- duzir 4-(4-bromofenil)-1-metil-pirazol (160 mg, 0,67 mmol, 47% de ren- dimento) como um sólido branco. LC-MS (ES+, Método A): 1,66 min, m/z 237,1 [M+H]+.
[00397] Os seguintes intermediários foram preparados de uma ma- neira análoga. Nome Estrutura Análise 1-metil-3-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- Método A, 1,85 dioxaborolan-2-il)fenil]pirazol min, m/z 285,3 [M+H]+ 1-Metil-5-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- Método A, 1,85 dioxaborolan-2-il)fenil]pirazol min, m/z 285,3 [M+H]+ 2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa- Método A, 1,21 borolan-2-il)fenil]-1H-imidazol min, m/z 271,0 [M+H]+ Trimetil-[2-[[5-metil-2-[4-(4,4,5,5-te- Método A, 1,69 trametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fe- min, m/z 415,1 nil]imidazol-1-il]metóxi]etil]silano [M+H]+.
terc-Butil 5-etil-3-[4-(4,4,5,5-tetrame- Método A, 2,29 til-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]pira- min, m/z 399,3 zol-1-carboxilato [M+H]+ 2-[4-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxa- Método A, 1,24 borolan-2-il)fenil]-3,4,6,7-tetra-hidro- min, m/z 327,1 pirano[3,4-d]imidazol [M+H]+ 5-etil-2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- Método A, 1,15 dioxaborolan-2-il)fenil]-1,4,6,7-tetra- min, m/z 354,2 hidroimidazo[4,5-c]piridina [M+H]+ 2-(4-Bromofenil)-4-metil-1H-imidazol
[00398] Sal de HCl de 4-bromobenzamidina (2005 mg, 10,07 mmol) e cloroacetona (1,2 mL, 15,1 mmol) foram apreendidos em DMF (50 mL) e em seguida tratados com carbonato de potássio (5,57 g, 40,3 mmol)
e aquecidos para 100°C durante 18 horas. A reação foi reduzida sob vácuo e em seguida apreendida em DCM (70 ml). Os orgânicos foram lavados com água (70 mL) e em seguida passados através de um se- parador de fase. O produto foi adsorvido sobre sílica e em seguida pu- rificado por cromatografia de coluna de sílica eluindo com 0 a 40% de EtOAc em DCM para produzir 2-(4-bromofenil)-4-metil-1H-imidazol (1206 mg, 5,09 mmol, 50% de rendimento) como um sólido em pó ama- relo/creme. UPLC-MS (ES+, Método A): 1,02 min, m/z 236/238 [M+H]+ 2-[[2-(4-Bromofenil)-4-metil-imidazol-1-il]metóxi]etil-trimetil-silano
[00399] 2-(4-Bromofenil)-4-metil-1H-imidazol (474 mg, 2 mmol) foi apreendido em DMF seco (10 mL) e em seguida tratado com carbonato de potássio (553 mg, 4 mmol) e cloreto de 2-(trimetilsilil)etoximetila (0,42 mL, 2,4 mmol) e em seguida aquecido para 60C durante 14 horas. A reação foi reduzida sob vácuo e o resíduo foi tratado com solução de NH4Cl aq. sat.. O aquoso foi extraído com DCM (25 ml) e em seguida lavado com água. Os orgânicos foram passados através de frita de se- parador de fase e evaporados até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica eluindo com 25 a 75% de EtOAc em DCM para produzir 2-[[2-(4-bromofenil)-4-metil-imidazol-1-il]metóxi]etil- trimetil-silano (108 mg, 0,29 mmol, 15% de rendimento) como óleo inco- lor. UPLC-MS (ES+, Método A): 1,57 min, m/z 367,2, 369,2 [M+H]+ 1-(4-Bromofenil)pentano-1,3-diona
[00400] Bis(trimetilsilil)amida de lítio (10,05 mL, 10,05 mmol) foi adi- cionado lentamente a 4'-bromoacetofenona (1 g, 5,0 mmol) em THF (30 mL) sob N2 e agitado durante 30 minutos a 0°C. Cloreto de propionila (0,66 mL, 7,5 mmol) foi adicionado e a mistura aquecida para a tempe- ratura ambiente e agitada durante 1 hora. O solvente foi removido sob vácuo e EtOAc (30 mL) adicionado. Os orgânicos foram lavados com salmoura saturada, secados com um separador de fase e reduzidos so- bre sílica. O produto foi purificado por cromatografia de coluna de sílica eluindo com DCM a 10% isocrático em éter de petróleo para produzir 1- (4-bromofenil)pentano-1,3-diona (461 mg, 1,8 mmol, 36% de rendi- mento) como um sólido amarelo pálido. LC-MS (ES+, Método A): 2,05 min, m/z 256,9 [M+H]+ 3-(4-Bromofenil)-5-etil-1H-pirazol
[00401] Hidrato de hidrazina (0,26 mL, 5,3 mmol) foi adicionado len- tamente a uma solução de 1-(4-bromofenil)pentano-1,3-diona (670 mg, 2,63 mmol) em MeOH (20 mL) e a mistura aquecida durante 1,5 horas a 80C. A mistura de reação foi reduzida sob vácuo, dissolvida em EtOAc e a solução orgânica lavada com salmoura saturada. Os orgâni- cos foram secados através de um separador de fase e reduzidos para produzir o produto bruto 3-(4-bromofenil)-5-etil-1H-pirazol (593 mg, 2,4 mmol, 90% de rendimento) como um sólido amarelo pálido. LC-MS (ES+, Método A): 1,73 min, m/z 251,1 [M+H]+ terc-Butil 3-(4-bromofenil)-5-etil-pirazol-1-carboxilato
[00402] Hidreto de sódio (60% dispersos em óleo mineral) (113 mg, 4,7 mmol) foi adicionado a uma solução de 3-(4-bromofenil)-5-etil-1H- pirazol (593 mg, 2,4 mmol) em DMF (20 mL) e agitado durante 15 minu- tos em temperatura ambiente. Di-terc-butil dicarbonato (618 mg, 2,8 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura de reação foi diluída com DCM, secada com separador de fase e reduzida sobre sílica. O produto foi purificado por cromatografia de coluna de sílica, eluindo com 5 a 10% de EtOAc em éter de petróleo para produzir terc-butil 3-(4-bromofenil)-5-etil-pirazole- 1-carboxilato (330 mg, 0,94 mmol, 40% de rendimento) como um óleo amarelo pálido. LC-MS (ES+, Método A): 2,20 min, m/z 351,2 [M+H]+ 2-(4-Bromofenil)-1,4,6,7-tetra-hidropirano[3,4-d]imidazol
[00403] 3-Bromotetra-hidro-4H-piran-4-ona (0,26 mL, 2,1 mmol) e carbonato de potássio (880 mg, 6,4 mmol) foram adicionados a uma solução de cloridrato de 4-bromobenzenocarboximidamida (1:1) (0,26 mL, 2,1 mmol) em MeCN (3 mL) e a mistura aquecida para 80°C durante 18 horas. A reação foi em seguida aquecida no micro-ondas durante 8 horas a 140°C. A reação foi resfriada e diluída com EtOAc, lavada com salmoura x 2 e secada usando um separador de fase. Os solventes fo- ram reduzidos sob vácuo, e o resíduo purificado por cromatografia de coluna de sílica, eluindo com 70 a 100% de EtOAc em éter de petróleo para produzir 2-(4-bromofenil)-1,4,6,7-tetra-hidropirano[3,4-d]imidazol (75 mg, 0,27 mmol, 13% de rendimento) como um sólido amarelo pálido. LC-MS (ES+, Método A): 1,09 min, m/z 279,0 [M+H]+ terc-Butil 2-(4-bromofenil)-3,4,6,7-tetra-hidroimidazo[4,5-c]piridina- 5-carboxilato
[00404] 1-terc-Butoxicarbonil-3-bromo-4-oxopiperidina (0,26 mL, 3,6 mmol) e carbonato de potássio (1490 mg, 11 mmol) foram adicionados a uma solução de cloridrato de 4-bromobenzenocarboximidamida (1:1)
(0,26 mL, 3,6 mmol) em acetonitrila (10 mL) e a mistura aquecida para 120°C durante 4 horas no micro-ondas. A mistura foi diluída com EtOAc e a camada orgânica lavada com salmoura (x2) e secada através de um separador de fase. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo puri- ficado por cromatografia de coluna de sílica, eluindo com 30 a 100% de EtOAc em éter de petróleo para produzir terc-butil 2-(4-bromofenil)- 3,4,6,7-tetra-hidroimidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato (929 mg, 2,45 mmol, 68% de rendimento) como um sólido amarelo. UPLC-MS (ES+, Método A): 1,31 min, m/z 378,0 [M+H]+. 2-(4-Bromofenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-3H-imidazo[4,5-c]piridina
[00405] Cloreto de hidrogênio (4,0 M em dioxano) (4,16 mL, 16,63 mmol) foi adicionado como solução de terc-butil 2-(4-bromofenil)- 3,4,6,7-tetra-hidroimidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato (629 mg, 1,7 mmol) e a mistura foi agitada durante 3 horas a 25°C. A mistura de rea- ção foi reduzida sob vácuo e passada através de um cartucho de per- muta de íon (SCX, eluindo com NH3 a 1 M em MeOH). A solução resul- tante foi reduzida sob vácuo para produzir 2-(4-bromofenil)-4,5,6,7-te- tra-hidro-3H-imidazo[4,5-c]piridina (460 mg, 1,65 mmol, 99% de rendi- mento) como um sólido amarelo pálido. UPLC-MS (ES+, Método A): 0,91 min, m/z 278,0 [M+H]+. 1-[2-(4-Bromofenil)-1,4,6,7-tetra-hidroimidazo[4,5-c]piridin-5-il]eta- nona
[00406] Ácido acético (glacial) (0,14 mL, 2,48 mmol), anidrido propil- fosfônico (0,74 mL, 2,48 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (1,15 mL,
6,62 mmol) foram adicionados a uma solução de 2-(4-bromofenil)- 4,5,6,7-tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina (460 mg, 1,65 mmol) em THF (5 mL) e a mistura foi agitada durante 2 horas a 25°C. A mistura de reação foi reduzida sob vácuo, e o resíduo dissolvido em EtOAc, lavado com bicarbonato de sódio saturado (aq) e salmoura, e secado sobre MgSO4. Os orgânicos foram reduzidos sob vácuo para produzir 1-[2-(4- bromofenil)-1,4,6,7-tetra-hidroimidazo[4,5-c]piridin-5-il]etanona (500 mg, 1,56 mmol, 94% de rendimento) como um sólido amarelo. UPLC- MS (ES+, Método A): 1,04 min, m/z 320,0 [M+H]+. 2-(4-Bromofenil)-5-etil-1,4,6,7-tetra-hidroimidazo[4,5-c]piridina
[00407] Hidreto de di-isobutilalumínio (1,0 M em THF) (4,26 mL, 4,26 mmol) foi adicionado a uma solução de 1-[2-(4-bromofenil)-1,4,6,7-tetra- hidroimidazo[4,5-c]piridin-5-il]etanona (682 mg, 2,13 mmol) em THF (5 mL) e agitado durante 3 horas a 40°C. Água foi adicionada, e o aquoso extraído com EtOAc. Os orgânicos combinados foram lavados com sal- moura saturada e secados sobre separador de fase, reduzidos sob vá- cuo sobre celita e purificados por coluna de fase reversa (25 g, C 18, 5 a 95% de MeCN em água) para produzir 2-(4-bromofenil)-5-etil-1,4,6,7- tetra-hidroimidazo[4,5-c]piridina (204 mg, 0,67 mmol, 31% de rendi- mento) como um óleo amarelo pálido. LC-MS (ES+, Método A): 0,98 min, m/z 306,0 [M+H]+. 1 Exemplo Estrutura LC/MS H RMN 460 Método B, H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,00 1 3,08 min, m/z (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,06 411,4 [M+H]+ (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,82 – 7,77 (m, 2H), 7,58 – 7,52 (m, 2H), 7,48 – 7,34 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 2,20 – 2,07 (m, 1H), 1,03 – 0,91 (m, 2H), 0,87 – 0,76 (m, 2H).
461 Método B, H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,01 1
3,34 min, m/z (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,93 411,3 [M+H]+ (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,50 – 7,41 (m, 2H), 7,39 (s, 1H), 6,42 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 2,14 (s, 1H), 0,99 – 0,93 (m, 2H), 0,81 (m, 2H). 462 Método B, H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,02 1
3,24 min, m/z (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,07 (d, J = 1,3 411,3 [M+H]+ Hz, 1H), 7,98 – 7,91 (m, 2H), 7,59 – 7,52 (m, 2H), 7,51 – 7,43 (m, 2H), 7,40 (s, 1H), 6,43 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 2,20 – 2,09 (m, 1H), 0,97 (m, 2H), 0,82 (m, 2H). 463 Método B, H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,01 1
2,48 min, m/z (s, 1H), 12,23 (d, J = 23,3 Hz, 1H), 8,27 411,3 [M+H]+ (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,93 – 7,80 (m, 4H), 7,41 (t, J = 9,0 Hz, 2H), 6,80 (d, J = 92,7 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 1,56 (s, 1H), 1,24 (s, 3H), 0,97 – 0,91 (m, 2H), 0,88 – 0,78 (m, 2H). 1 464 Método B, H RMN (400 MHz, DMSO-d6 + D4 Ace- 3,31 min, m/z tic acid) δ 8,06 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,89 425,3 [M+H]+ – 7,81 (m, 2H), 7,79 – 7,71 (m, 2H), 7,50 – 7,35 (m, 2H), 6,47 (s, 1H), 3,78 (s, 3H), 2,62 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,14 (m, 1H), 1,21 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,03 – 0,93 (m, 2H), 0,86 – 0,78 (m, 2H). 3 x NH não observado 465 Método B, H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,02 1
2,48 min, m/z (s, 1H), 12,39 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,07 453,2 [M+H]+ (s, 1H), 7,86 (s, 4H), 7,50 – 7,36 (m, 2H), 4,54 (s, 2H), 3,92 – 3,84 (m, 2H), 3,79 (d, J = 1,8 Hz, 3H), 2,14 (s, 1H), 1,24 (s, 2H), 0,97 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 0,82 (d, J = 5,5 Hz, 2H). 466 Método B, H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,00 1
2,38 min, m/z (s, 1H), 12,65 (br. s, 1H), 8,27 (s, 1H), 397,2 [M+H]+ 8,06 (s, 1H), 7,93 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,87 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,15 (br. s, 2H), 3,79 (s, 3H), 2,14 (m, 1H), 1,00-0,93 (m, 2H), 0,85-0,79 (m, 2H). 1 REDX11069 Método B, H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 13,01 467 2,41 min, m/z (s, 1H), 12,19 (s, 1H), 8,34 (s, 1H) 8,06 415,3 [M+H]+ (s, 1H), 8,02 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 12,4, 1,5 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,24 (br.s, 1H), 7,08 (br. s, 1H), 3,79 (s, 3H), 2,14 (m, 1H), 0,99-0,93 (m, 2H), 0,85-0,79 (m, 2H). 468 Método B, 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4): 8,15 2,80 min, m/z (d, J = 0,9 Hz, 1H), 8,01 – 7,93 (m, 2H), 534,3 [M+H]+ 7,86 – 7,79 (m, 2H), 7,44 (q, J = 8,9 Hz, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,80 (s, 2H), 3,31 (q, 2H), 3,06 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,75 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,13 (tt, J = 8,5, 5,5 Hz, 1H), 1,07 – 0,99 (m, 2H), 0,83 (td, J = 6,0, 4,1 Hz, 2H). 3 NH’s permutáveis não observados
469 Método B, H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 13,03 1 2,43 min, m/z (s, 1H), 12,24 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,07 428,4 [M+H]+ (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,84 (s, 4H), 7,41 (q, J = 8,8 Hz, 2H), 3,78 (s, 3H), 2,70 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,56 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,14 (tt, J = 8,6, 5,5 Hz, 1H), 1,08 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,01 – 0,93 (m, 2H), 0,81 (td, J = 6,1, 4,2 Hz, 2H).
Atividade de Ligação a ROCK2:
[00408] Ensaio para inibição de ROCK2 foi realizado utilizando o domínio catalítico 11-552 de ROCK2 marcado por 6His N-terminal de construção de proteína (Dundee University, UK). A proteína foi purifi- cada de um Sistema de expressão de baculovírus. O peptídeo S6 longo (KEAKEKRQEQIAKRRRLSSLRASTSKSGGSQK) foi utilizado como substrato. Reações de cinase foram realizadas em um volume de 15 µl em uma placa de 96 cavidades (preta, metade da área) usando 1,25 Nm de ROCK2 cinase constitutivamente ativa, peptídeo S6 longo de 100 µM, 20 µM de ATP e composto teste em DMSO (ou DMSO apenas para controles). A concentração final de DMSO foi ≤1%. Tampão de ensaio foi o HEPES a 50 mM pH 7,5 suplementado com EDTA a 0,2 mM, ace- tato de magnésio a 10 mM, Tween-20 a 0,01%, DTT a 1 mM e BSA a 0,01%. Os compostos testes foram pré-incubados com ROCK2 cinase durante 1 hora antes da adição de ATP e o peptídeo S6 longo. Após incubação durante mais 1 hora, a quantidade de ADP produzida foi me- dida utilizando o ADP-Glo Kinase Assay (Promega) de acordo com as instruções do fabricante. A luminescência foi medida em um PHERAstar FS (BMG Labtech). A concentração de compost teste requerida para inibir a produção de ADP em 50% (a IC50) foi calculada usando uma função logística de quatro parâmetros com o software Dotmatics.
[00409] A Tabela 26 mostra a atividade de ligação a ROCK2, como determinado pelo ensaio descrito acima, para certos compostos da fór- mula, categorizados com base no valor IC50 de ROCK2 do compost como “+”, “++”, “+++” e “++++”. A categoria “+” refere-se a compostos com um valor IC50 de ROCK2 > 10 µM. A categoria “++” refere-se a com- postos com um valor IC50 de ROCK2 de 10 a 3 µM. A categoria “+++”
refere-se a compostos com um valor IC50 de ROCK2 de 3 a 0,3 µM.
A categoria “++++” refere-se a compostos com um valor IC50 de ROCK2 de < 0,3 µM.
Tabela 26 Categoria Categoria Categoria ROCK2 de ROCK2 de ROCK2 de ensaio de ati- Exemplo ensaio de Exemplo ensaio de ati- Exemplo ID vidade de ID atividade de ID vidade de ADP-Glo ADP-Glo ADP-Glo cinase cinase cinase 188 ++++ 105 ++++ 52 +++ 144 ++ 104 ++++ 148 ++++ 150 ND 103 ++++ 147 ++++ 182 ++++ 102 ++++ 11 ++ 181 ++++ 101 ++++ 51 ++++ 184 +++ 100 ++++ 223 ++ 177 ++++ 99 ++++ 50 ++++ 176 ++++ 98 + 231 ++++ 166 ++++ 219 ++++ 49 ++++ 190 ND 47 ++++ 48 ++++ 175 ++++ 97 ++++ 45 ++++ 170 ++++ 96 +++ 243 +++ 169 ++++ 95 ++++ 167 ++++ 168 ++++ 94 ++++ 42 ++++ 174 ++++ 93 ++ 41 ++ 180 ++++ 92 +++ 40 +++ 240 ++++ 91 ++++ 39 +++ 192 ++++ 90 ++++ 38 ++++ 191 ++++ 89 ++++ 222 ++++ 179 ++++ 88 +++ 37 +++ 178 ++++ 87 ++++ 225 +++ 137 +++ 86 ++++ 230 +++ 138 ++++ 85 ++++ 36 +++ 173 ++ 84 + 35 +++ 184 ++++ 83 ++++ 146 ++++ 183 ++++ 82 +++ 229 +++ 172 +++ 81 ++ 228 +++ 136 +++ 80 +++ 227 +++ 171 ++++ 79 ++++ 34 ++++ 239 ++++ 78 ++ 226 ++++ 237 +++ 77 ++++ 33 +
240 ++++ 218 ++++ 44 ++++ 238 ++++ 76 +++ 221 +++ 236 ++++ 75 ++++ 224 ++++ 43 ++++ 74 +++ 165 ++++ 235 ++++ 73 +++ 220 +++ 135 ++++ 72 +++ 30 ++++ 134 +++ 145 ++++ 164 ++++ 133 +++ 71 ++++ 163 +++ 132 +++ 70 +++ 32 ++++ 131 ++++ 69 ++++ 28 ++ 130 ++++ 234 +++ 158 ++++ 141 ++++ 68 ++++ 157 ++++ 149 ++++ 233 ++++ 22 +++ 129 +++ 67 +++ 29 +++ 128 ++++ 66 ++++ 26 ++++ 127 +++ 65 ++ 161 ++++ 193 ++++ 64 ++++ 23 +++ 203 ++++ 217 ++++ 24 +++ 202 ++++ 216 ++++ 5 ++ 201 ++++ 215 ++++ 162 ++++ 200 ++++ 214 ++++ 27 +++ 199 +++ 213 ++++ 25 +++ 198 ++++ 212 ++++ 31 +++ 197 +++ 204 ++++ 21 +++ 196 ++++ 211 ++++ 160 ++++ 195 ++++ 63 ++++ 159 +++ 194 ++++ 62 ++++ 20 +++ 126 ++++ 61 +++ 18 +++ 125 ++++ 60 +++ 156 ++++ 124 ++++ 210 ++++ 19 +++ 123 +++ 209 ++++ 155 +++ 122 ++++ 59 +++ 17 ++++ 121 ++ 58 ++++ 154 +++ 120 ++ 208 ++++ 14 ++++ 119 ++ 207 ++++ 16 +++ 118 ++++ 206 ++++ 15 +++ 117 +++ 205 ++++ 10 ++++ 116 +++ 242 ++++ 9 +++ 115 ++++ 243 ++++ 12 ++++ 114 ++++ 57 +++ 13 +++ 113 + 56 ++++ 8 ++++ 112 +++ 55 ++++ 7 ++++
111 +++ 232 +++ 4 + 110 +++ 46 + 3 +++ 109 ++ 45 ++++ 1 +++ 108 +++ 44 +++ 6 ++++ 107 +++ 54 ++++ 2 +++ 106 ++++ 53 +++ 293 ++++ 466 ND 385 ++++ 292 ++++ 469 ++++ 310 ++++ 291 ++ 248 ++++ 309 ++++ 251 ++++ 249 ++ 308 ++++ 290 ++++ 459 ++++ 307 +++ 289 ++++ 458 ++++ 306 +++ 288 ++++ 426 ++++ 384 +++ 383 ++++ 340 + 339 ++++ 287 ++++ 88 +++ 425 +++ 286 ++++ 465 ++++ 305 ++++ 285 ++++ 341 +++ 304 ++++ 444 ++++ 392 +++ 338 ++++ 424 ++++ 464 ++++ 303 ++++ 428 ++++ 463 ++++ 302 ++++ 443 ++++ 391 ++++ 301 ++++ 430 ++++ 390 ++++ 300 ++++ 344 ++++ 389 ++ 299 ++++ 429 ++++ 312 ++++ 298 ++++ 284 ++++ 388 +++ 297 ++++ 423 ++++ 387 ++++ 322 ++++ 427 ++++ 465 ++++ 321 ++++ 381 ++++ 323 ++++ 320 ++++ 283 ++++ 462 ++++ 319 ++++ 282 ++++ 461 ++++ 318 ++++ 281 ++++ 460 ++++ 317 ++++ 442 ++++ 386 +++ 296 +++ 421 ++++ 311 ++++ 295 ++++ 380 ++++ 422 + 294 ++++ 379 +++ 420 +++ 364 ++++ 353 ++++ 374 ++++ 280 ++++ 352 ++++ 373 +++ 316 ++++ 403 ++++ 419 ++++ 268 ++++ 351 ++++ 372 ++++ 464 ++++ 260 ++++ 271 ++++ 335 + 259 ++ 418 +++ 376 ++++ 275 +++ 371 ++++ 363 ++++ 315 +++
378 ++++ 411 ++++ 336 ++++ 441 ++++ 362 ++++ 375 ++++ 457 ++++ 361 +++ 274 ++++ 456 ++++ 410 +++ 402 ++++ 337 ++++ 360 ++++ 326 ++++ 440 ++++ 409 ++++ 350 ++++ 437 ++++ 408 +++ 349 ++++ 455 ++++ 359 +++ 258 ++++ 454 ++++ 267 ++++ 257 ++++ 453 ++++ 358 ++++ 256 ++++ 439 ++++ 266 ++++ 255 +++ 438 ++++ 332 ++ 254 +++ 436 ++++ 331 +++ 253 ++++ 435 ++++ 330 ++++ 401 ++++ 452 ++++ 279 ++++ 348 ++++ 451 ++++ 278 ++++ 347 ++++ 343 ++++ 277 ++++ 346 ++++ 463 ++++ 276 ++++ 400 ++++ 462 ++++ 433 +++ 399 ++++ 370 ++++ 447 ++++ 325 +++ 369 ++++ 434 ++++ 324 ++++ 416 ++++ 327 ++++ 345 ++ 368 ++++ 265 ++++ 398 ++ 415 ++++ 357 ++++ 397 ++++ 367 ++ 407 ++++ 250 ++++ 414 ++ 264 ++++ 396 ++++ 413 ++++ 263 +++ 395 ++++ 412 ++++ 406 ++++ 394 +++ 450 ++++ 356 ++++ 153 ++++ 449 ++++ 262 ++++ 152 ++++ 417 ++++ 446 ++++ 151 + 366 ++++ 445 ++++ 432 ++ 270 ++++ 329 ++ 252 ++++ 269 ++++ 328 ++ 314 ++++ 461 ++++ 405 ++++ 313 ++++ 460 ++++ 355 ++++ 273 ++++ 365 ++++ 354 ++++ 272 ++++ 448 ++++ 261 ++++ 201 ++++ 377 ++++ 404 ++++ 470 ++++ 471 ++++ 472 ++++ 473 ++++ 474 ++++ 475 ++++
[00410] Em toda a descrição e reivindicações deste relatórios descri- tivo, as palavras “compreendem” e “contêm” e variações das mesmas sig- nificam “incluindo mas não limitados a”, e elas não se destinam a (e não o fazem) excluir outras porções, aditivos, componentes, números inteiros ou etapas. Em todo o relatório descritivo e reivindicações deste relatório descritivo, o singular abrange o plural a menos que o contexto requeira de outro modo. Em particular, onde o artigo indefinido é usado, o relatório descritivo deve ser entendido como contemplando a pluralidade, bem como singularidade, a menos que o contexto requeira de outro modo.
[00411] Aspectos, números inteiros, características, compostos, por- ções químicas ou grupos descritos em conjunto com um aspecto partic- ular, modalidade ou exemplo da invenção devem ser entendidos como aplicáveis a qualquer outro aspecto, modalidade ou exemplo descrito aqui a menos que incompatíveis com os mesmos. Todos os aspectos descritos neste relatório descritivo (incluindo quaisquer reivindicações, resumo e desenhos), e/ou todas as etapas de qualquer método ou pro- cesso desse modo descrito, podem ser combinados em qualquer com- binação, exceto combinações onde pelo menos alguns de tais aspectos e/ou etapas são mutuamente exclusivos. A invenção não está restrita aos detalhes de qualquer uma das modalidades anteriores. A invenção se estende a qualquer uma das novas, ou qualquer nova combinação, dos aspectos descritos neste relatório descritivo (incluindo quaisquer reivindicações acompanhantes, resumo e desenhos), ou a qualquer uma das novas, ou qualquer nova combinação, das etapas de qualquer método ou processo desse modo descrito.
[00412] A atenção do leitor é direcionada a todos os papéis e docu- mentos que são depositados concomitantemente com ou antes deste relatório descritivo juntamente com este pedido e que são abertos à in- speção do público com este relatório descritivo, e o teor de todos os tais papéis e documentos são incorporados aqui por referência.

Claims (34)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fór- mula (I) e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo: em que: A1, A2 ou A3 são independentemente selecionados de CH, CR7 ou N; B representa um sistema de anel carbocíclico de 5 a 10 membros ou um sistema de anel heterocíclico de 5 a 10 membros; R1 é L-R2, em que L é uma ligação ou -L1-L2-, em que L1 é selecionado de: uma ligação, -(CRARB)1-3-, - O(CRARB)1-3-, -(CRARB)0-3O-, e -NRC(CRARB)1-3-; e L2 é selecionado de: uma ligação, -(CRARB)1-3-, -O-, -NRD-, - C(O)NRD-, -NRDC(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)-, -S(O)2NRD-, - NRDS(O)2-, -S(O)2-, -S(O)(NRD)-, -NRDC(O)NRE-, -OC(O)NRD-, e - C(O)NRDS(O)2-; e R2 é selecionado de: H, CN, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alquila substituída por -ORF, C1-6 alquila substituída por -NRFRG, C1-4 haloalquila substituída por -ORF, C3-8 cicloalquila substituída por OH, C1- 4 alquila substituída por heterocicloalquila de 3 a 8 membros, C1-4 alquila substituída por heteroarila de 6 membros, -(CRHRI)1-3ORF, -(CRHRI)1-
F 3NR RG, -(CRNRO)1-3C(O)ORF, -(CRNRO)1-3C(O)NRFRG, sistema de anel carbocíclico C3-10, e sistema de anel heterocíclico de 3 a 10 membros, em que o sistema de anel carbocíclico ou anel heterocíclico é não sub- stituído ou substituído por: =O, -NRFRG, -C(O)RF, halo, -CN, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila ou C1-4 alquila substituída por -ORF; R4 é independentemente selecionado em cada ocorrência de: halo, C1- 4 alquila, C1-6 haloalquila, -CN, -ORJ, =O, C1-4 alquila substituída por -
ORJ, -NRJRK, C1-4 alquila substituída por -NRJRK, C3-8 cicloalquila, C1-4 alquila substituída por C3-8 cicloalquila, heterocicloalquila de 3 a 8 mem- bros e C1-4 alquila substituída por heterocicloalquila de 3 a 8 membros; R5 é selecionado de: H, C1-4 alquila, C1-4 alquila substituída por -ORL, C1- 4 alquila substituída por -NRLRL, C3-8 cicloalquila, fenila substituída ou não substituída, heterocicloalquila de 3 a 8 membros, C1-4 alquila sub- stituída por C3-8 cicloalquila, C1-4 alquila substituída por heterocicloal- quila de 3 a 8 membros e heteroarila de 5 ou 6 membros substituída ou não substituída, em que o grupo fenila ou heteroarila pode ser sub- stituído por 1 ou 2 R9; R6 é selecionado de: H e C1-4 alquila; R7 é selecionado de: H, halo, -ORM, C1-4 alquila, C1-6 haloalquila, C1-4 alquenila, -CN, e C3-8 cicloalquila; R8 é selecionado de: H, halo, C1-4 alquila, C1-6 haloalquila, -CN, e C3-8 cicloalquila; R9 é selecionado de halo ou C1-4 alquila; n é 0, 1, ou 2; RA e RB são selecionados de H, C1-4 alquila, ou C1-4 haloalquila ou RA e RB juntamente com o átomo ao qual eles são ligados formam um anel cicloalqila de 3 a 6 membros ou um anel heterocicloalquila de 3 a 6 membros; RC, RD, RE, RF e RG são cada independentemente selecionados de H, C1-4 alquila e C1-4 haloalquila; RH e RI são cada qual H exceto um par de RH e RI no mesmo átomo de carbono, juntamente com aquele átomo de carbono, formam um anel cicloalquila de 3 a 6 membros ou um anel heterocicloalquila de 3 a 6 membros; e RJ, RK, RL, RM, RN e RO são cada qual independentemente em cada ocorrência selecionados de H ou C1-4 alquila.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que A1, A2 e A3 são cada qual independentemente selecio- nados de: C-H, C-F, C-Cl, C-Me, C-Et, C-i-Pr, C-ciclopropila, C-etenila, C-propenila, C-CN, C-CF3 ou N.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, carac- terizado pelo fato de que R8 é H, Cl, F, CN ou Me.
4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindi- cações precedentes, caracterizado pelo fato de que R6 é selecionado de H ou metila.
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindi- cações precedentes, caracterizado pelo fato de que é: , or ou .
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindi- cações precedentes, caracterizado pelo fato de que é se- lecionado de:
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 1 a 4 , caracterizado pelo fato de que o composto é um composto que apresenta a fórmula (Ia): , em que m é 1 ou 2.
8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindi- cações precedentes, caracterizado pelo fato de que R5 é selecionado de: H, C1-4 alquila, C1-4 alquila substituída por -ORL, C1-4 alquila sub- stituída por -NRLRL, C3-8 cicloalquila, fenila substituída ou não sub- stituída, C1-4 alquila substituída por uma heterocicloalquila de 3 a 8 membros, e heteroarila de 5 ou 6 membros substituída ou não sub- stituída, em que o grupo fenila ou heteroarila pode ser substituído por 1 ou 2 R9.
9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindi- cações precedentes, caracterizado pelo fato de que ou é selecionado de:
10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindi- cações precedentes, caracterizado pelo fato de que B é selecionado de: um anel carbocíclico de 5 ou 6 membros que é aromático ou insaturado, um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros que é aromático ou insaturado, um sistema de anel bicíclico carbocíclico de 9 ou 10 membros, ou um sistema de anel bicíclico heterocíclico de 9 ou 10 membros, em que o sistema de anel bicíclico é ou aromático ou um dos anéis dentro do sistema de anel bicíclico é aromático ou insaturado e o outro anel é sat- urado.
11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindi- cações precedentes, caracterizado pelo fato de que B é selecionado de: um anel carbocíclico de 6 membros, e um sistema de anel bicíclico fun- dido heterocíclico de 10 membros.
12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindi- cações precedentes, caracterizado pelo fato de que B é selecionado de: fenila, pirazol, piridila, piperidila, azaindol, isoindolina, tetra-hidroiso-
quinolina, tetra-hidroisoquinolona, furano, indazol, benzpirazol, pi- rimidina, piridona, tetra-hidropiridina, di-hidropirano, ciclopenteno, ciclo- hexenila, cromano, cromanona, benzodioxano, tetra-hidronaftaleno, di- hidrobenzoxazina, benzomorfolina, tetra-hidroquinolina, naftiridina, quinolina, isoquinolina, e di-hidroisobenzofurano ou B é: .
13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindi- cações precedentes, caracterizado pelo fato de que é se- lecionado de:
14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindi- cações precedentes, caracterizado pelo fato de que L1 é selecionado de: uma ligação, -(CRARB)1-3-, e -O(CRARB)1-3-.
15. Composto de acordo com qualquer uma das reivindi- cações precedentes, caracterizado pelo fato de que L2 pode ser selecio- nado de: uma ligação, -NRD-, -C(O)NRD-, -NRDC(O)-, -C(O)O-, -C(O)-, - NRDC(O)NRE-, e -OC(O)NRD-.
16. Composto de acordo com qualquer uma das reivindi- cações precedentes, caracterizado pelo fato de que RA e RB são inde- pendentemente selecionados de H, C1-4 alquila e C1-4 haloalquila e/ou RC e RD são independentemente selecionados de H e metila.
17. Composto de acordo com qualquer uma das reivindi- cações precedentes, caracterizado pelo fato de que R2 é selecionado de: H, CN, metila, etila, n-propila, i-propila, n-butila, i-butila, terc-butila, sec-butila, terc-pentila, alila, propargila, difluoroetila, difluoropropila, tri- fluoroetila, trifluoropropila, trifluoroisopropila, isopropanol, n-butanol, sec-butanol, propanol, terc-butanol, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, ciclopropanol, ciclobutanol, ciclopentanol, ciclo-hexanol, ciclo-heptanol, aziridinila, N-acetilaziridinila, N-alquilaz- iridinila, azetidinila, N-acetilazetidinila, N-alquilazetidinila, 2-metilpro- pan-2-amina, fenila, clorofenila, pirrolidinila, difluoropirrolidinila, trifluoro- etilpirrolidinila, N-metilpirrolidinila, tetra-hidrofuranila, sulfolanila, di-hi- dropirano, tetra-hidropiranila, tetra-hidropiranoimidazolila, morfolinila, imidazolila, etiltetra-hidroimidazopiridina, metilimidazolila, piperazinila, N-metilpiperazinila, trifluorometilpiperazinila, oxadiazolila, dimetildi-hi- drooxazolila, pirazolila, N-metilpirazolila, etilpirazolila, 4-piridona, 2-piri- dona, piridila, metila substituída por tetra-hidrofurano, etila substituída por piridina, etila substituída por -NMe2, etila substituída por OMe, etila substituída por OH; ou selecionado de:
18. Em modalidades R4 é F, Cl, metila, CF3, Et, iPr, CN, OH, OMe, Oi-Pr, =O, CH2OH, CH2OMe, NH2, NMe2, CH2NH2, CH2NMe2, ou morfolinila.
19. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado pelo fato de que o composto é selecionado de:
20. Composto de acordo com qualquer uma das reivindi- cações precedentes, caracterizado pelo fato de se destinar ao uso como um medicamento.
21. Formulação farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivin- dicações 1 a 19 e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
22. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 21, caracterizada pelo fato de que compreende um agente farmaceuti- camente ativo adicional.
23. Composto de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 1 a 19, caracterizado pelo fato de se destinar ao uso no trata- mento de uma condição que é modulada por ROCK1 e/ou ROCK2.
24. Composto para uso de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que a condição que é modulada por ROCK1 e/ou ROCK2 é uma condição selecionada de: doenças fibróticas, au- toimunes, condições inflamatórias-fibróticas, condições inflamatórias, distúrbios do sistema nervoso central, ou câncer.
25. Composto para uso de acordo com a reivindicação 23 ou 24, caracterizado pelo fato de que a condição tratável pela inibição de ROCK1 e/ou ROCK2 é selecionado de: Sarcoidose, esclerose, escle- rose biliar primária, colangite esclerosante, dermatite, dermatite atópica, doença de Still, doença pulmonar obstrutiva crônica, doença Guillain- Barre, doença de Graves, doença de Addison, Fenômero de Raynaud, ou hepatite autoimune, artrite, artrite reumatoide, artrite psoriática, oste- oartrite, artrite degenerativa, polimialgia reumática, espondilite an- cilosante, artrite reativa, gota, pseudogota, doença da articulação in- flamatória, lúpus eritematoso sistêmico, polimiosite, e fibromialgia, tipos adicionais de artrite incluem tendinite de aquiles, acondroplasia, artro- patia acromegálica, capsulite adesiva, doença de Stil de início na idade adulta, bursite anserina, necrose avascular, Síndrome de Behcet, tendi- nite bicipital, doença de Blount, espondilite brucellar, bursite, bursite car- caneal, doença de deposição de di-hidrato de pirofosfato de cálcio (CPPD), doença de deposição de cristal, Síndrome de Caplan, síndrome do túnel carpal, condrocalcinose, condromalácia patelar, sinovite crônica, osteomielite multifocal recorrente crônica, síndrome Churg- Strauss, síndrome de Cogan, osteoporose induzida por corticosteroide, síndrome costosternal, síndrome de CREST, crioglobulinemia, doença da articulação degenerativa, dermatomiosite, esclerose do dedo di- abético, hiperostose esqueletal idiopática difusa (DISH), discite, lúpus eritematoso discoide, lúpus induzido por fármaco, Distrofia muscular de Duchenne, Contratura de Dupuytren, Síndrome de Ehlers-Danlos, artrite enteropática, epicondilite, osteoartrite inflamatória erosiva, síndrome do compartimento induzida por exercício, doença de Fabry, febre do Medi- terrâneo familiar, lipogranulomatose de Farber, síndrome de Felty, doença de Fifth, pés chatos, sinovite de corpo estranho, doença de Freiberg, artrite fúngica, doença de Gaucher, arterite de célula gigante, artrite gonocócica, síndrome de Goodpasture, arterite granulomatosa, hemartrose, hemocromatose, púrpura Henoch-Schonlein, doença do antígeno de superfície da hepatite B, displasia do quadril, síndrome Hurler, síndrome da hipermobilidade, vasculite de hipersensibilidade, osteoartropatia hipertrófica, doença do complexo imune, síndrome de impacto, artropatia de Jaccoud, espondilite ancilosante juvenil, derma- tomiosite juvenil, artrite reumatoide juvenil, doença Kawasaki, doença de Kienbock, doença de Legg-Calve-Perthes, síndrome de Lesch-Ny- han, esclerodermia linear, dermatoartrite lipoide, síndrome de Lofgren, doença de Lyme, sinovioma maligno, síndrome de Marfan, síndrome das pregas medianas, artrite carcinomatosa metastática, doença do te- cido conjuntivo misto (MCTD), crioglobulinemia mista, mucopolis-
sacaridose, reticulo-histiocitose multicêntrica, displasia epifisária múlti- pla, artrite micoplasmática, síndrome da dor miofascial, lúpus neonatal, artropatia neuropática, paniculite nodular, bursite oleccranon, doença de Osgood-Schlatter, osteoartrite, osteocondromatose, osteogênese im- perfeita, osteomalácia, osteomielite, osteonecrose, osteoporose, sín- drome de sobreposição, paquidermoperiostose, doença de Paget no osso, reumatismo palindrômico, síndrome da dor patelofemoral, sín- drome de Pellegrini-Stieda, sinovite vilododular pigmentada, síndrome de piriforme, fasciíte plantar, poliarterite nodosa, Polimialgia reumática, polimiosite, cistos popliteais, tendinite tibial posterior, doença de Pott, bursite pré-patelar, infecção da prótese articular, pseudoxantoma elástico, artrite psoriática, fenômeno de Raynaud, artrite reativa / sín- drome de Reiter, síndrome da distrofia simpática-reflexa, policondrite re- cidivante, bursite retrocalcaneal, febre reumática, vasculite reumatoide, tendinite do manguito rotador, sacroiliite, osteomielite por salmonela, sarcoidose, gota de saturno, osteocondrite de Scheuermann, esclero- dermia, artrite séptica, artrite soronegativa, artrite por shigella, síndrome do ombro e da mão, artropatia falciforme, syndrome de Sjogren, epífise femoral capital escorregada, estenose espinhal, espondilólise, artrite por estafilococos, síndrome de Stickler, lúpus cutâneo subagudo, sín- drome de Sweet, coreia de Sydenham, artrite sifilítica, lúpus eritematoso sistêmico (SLE), arterite de Takayasu, syndrome do túnel do tarso, co- tovelo de tenista, syndrome de Tietse, osteoporose transitória, artrite traumática, bursite trocantérica, artrite tuberculosa, artrite de colite ul- cerativa, síndrome do tecido conjuntivo indiferenciada (UCTS), vasculite urticariana, artrite viral, granulomatose de Wegener, doença de Whip- ple, doença de Wilson, artrite yersinial e condições envolvendo vascu- larização e / ou inflamação, incluem aterosclerose, artrite reumatoide (RA), hemangiomas, angiofibromas e psoríase, outros exemplos não limitativos de doença angiogênica são retinopatia da prematuridade (fi- broplástica retrolental), rejeição de enxerto corneano, neovascular- ização da córnea relacionada a complicações da cirurgia refrativa, neo- vascularização da córnea relacionada a complicações das lentes de contato, neovascularização da córnea relacionada ao pterígio e pterígio recorrente, doença da úlcera da córnea e doença inespecífica da super- fície ocular, diabetes melito insulino-dependente, esclerose múltipla, mi- astenia grave, doença de Chrorfs, nefrite autoimune, cirrose biliar primária, pancreatite aguda, rejeição a aloenxerto, inflamação alérgica, dermatite de contato e reações de hipersensibilidade retardadas, doença do intestino inflamatória, choque séptico, osteoporose, osteoar- trite, defeitos cognitivos induzidos por inflamação neuronal, síndrome de Osier-Weber, restenose e infecções fúngicas, parasitárias e virais, in- cluindo infecções virais por citomegalovírus.
26. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 1 a 19, caracterizado pelo fato de que se destina ao uso no trata- mento de: doenças fibróticas, autoimunes, condições inflamatórias-fi- bróticas, condições inflamatórias, distúrbios do sistema nervoso central ou câncer.
27. Composto, de acordo com a reivindicação 26, caracteri- zado pelo fato de que se destina ao uso no tratamento de uma condição selecionada dentre: Fibrose Pulmonar Idiopática (IPF); esclerose sis- têmica (SSC); doença pulmonar intersticial (ILD); diabetes tipo 1 e tipo 2; nefropatia diabética; Esteato-hepatite não alcoólica (NASH); Doença do fígado gorduroso não alcoólica (NAFLD); hipertensão, aterosclerose, restenose, acidente vascular cerebral, insuficiência cardíaca, vasoespasmo coronariano, vasoespasmo cerebral, distúrbio circulatório periférico, doença oclusiva da artéria periférica, lesão por isquemia / reperfusão, hipertensão pulmonar e angina, disfunção erétil, pulmão fi-
broide, fígado fibroide e rim fibroide, glaucoma, hipertensão ocular, reti- nopatia, artrite reumatoide, psoríase, artrite psoriática, síndrome de Sjogren, asma, síndrome da angústia respiratória do adulto, doença pul- monar obstrutiva crônica (COPD), SLE, cGVHD, doença do intestino in- flamatória, estenose do intestino, distúrbios que envolvem degeneração neuronal ou lesão física no tecido neural, doença de Huntington, doença de Parkinson, doença de Alzheimer, esclerose lateral amiotrófica (ALS), esclerose múltipla, câncer de fígado, câncer de bexiga, hepatoma, car- cinoma escamoso do pulmão, câncer de pulmão de células não pe- quenas, adenocarcinoma de pulmão câncer de pulmão de pequenas células, vários tipos de câncer de cabeça e pescoço, câncer de mama, câncer de cólon, câncer colorretal, câncer de peritônio, câncer hepato- celular, câncer gastrointestinal, câncer de esôfago, carcinoma endome- trial ou uterino, carcinoma de glândula salivar, câncer de células esca- mosas, câncer de hipófise, astrocitoma, sarcoma de tecidos moles, câncer de pâncreas, glioblastoma, câncer cervical, câncer de ovário, câncer de rim, câncer de fígado, câncer de próstata, câncer vulvar, câncer de tireoide, carcinoma hepático, câncer cerebral, câncer endo- metrial, câncer de testículo, colangiocarcinoma, carcinoma da vesícula biliar, câncer gástrico e melanoma.
28. Método de tratamento de uma condição que é modulada por ROCK1 e / ou ROCK2, caracterizado pelo fato de que o método compreende administrar uma quantidade terapêutica de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 19, a um pa- ciente em necessidade do mesmo.
29. Método de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de ser um método de tratamento de uma condição tratável pela inibição de ROCK1 e / ou ROCK2.
30. Método de tratamento de uma condição, caracterizado pelo fato de que a condição é selecionada dentre: doenças fibróticas,
autoimunes, condições inflamatórias-fibróticas, condições inflamatórias, distúrbios do sistema nervoso central ou câncer, em que o método com- preende administrar uma quantidade terapêutica de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 19, a um paciente em necessidade do mesmo.
31. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 28 a 30, caracterizado pelo fato de que se destina ao uso no tratamento de uma condição selecionada dentre: Fibrose Pulmonar Idiopática (IPF); esclerose sistêmica (SSC); doença pulmonar intersticial (ILD); diabetes tipo 1 e tipo 2; nefropatia diabética; esteato-hepatite não alcoólica (NASH); doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD); hipertensão, aterosclerose, reestenose, acidente vascular cerebral, in- suficiência cardíaca, vasoespasmo coronariano, vasoespasmo cerebral, distúrbio circulatório periférico, doença oclusiva da artéria periférica, lesão por isquemia / reperfusão, hipertensão pulmonar e angina, dis- função erétil, pulmão fibroide, fígado e rim fibroides, glaucoma, hipertensão ocular, retinopatia, artrite reumatoide, psoríase, artrite pso- riática, síndrome de Sjogren, asma, síndrome do desconforto respirató- rio do adulto, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), SLE, cGVHD, doença inflamatória intestinal, estenose do intestino, distúrbios que envolvem degeneração neuronal ou lesão física no tecido neural, doença de Huntington, doença de Parkinson, doença de Alzheimer, esclerose lateral amiotrófica (ALS), esclerose múltipla, câncer de fígado, câncer de bexiga, hepatoma, carcinoma escamoso do pulmão, câncer de pulmão de células não pequenas, adenocarcinoma de pulmão, câncer de pulmão de pequenas células, vários tipos de câncer de cabeça e pescoço, câncer de mama, câncer de cólon, câncer colorretal, câncer de peritônio, câncer hepatocelular, câncer gastrointestinal, câncer de esôfago, carcinoma endometrial ou uterino, carcinoma de glândula salivar, câncer de células escamosas, câncer de hipófise, as- trocitoma, sarcoma de tecidos moles, câncer de pâncreas, glioblastoma, câncer de colo de útero, câncer de ovário, câncer de rim, câncer de fígado, câncer de próstata, câncer vulvar, câncer de tireoide, carcinoma hepático, câncer cerebral, câncer endometrial, câncer de testículo, col- angiocarcinoma, carcinoma de vesícula biliar, câncer gástrico e mela- noma.
32. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que a composição compreende um composto como definido emqualquer uma das reivindicações 1 a 19 e excipientes farmaceuti- camente aceitáveis.
33. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 32, caracterizada pelo fato de que pode ser um produto de combinação que compreende um agente farmaceuticamente ativo adicional.
34. Composto de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 1 a 19, caracterizado pelo fato de que se destina ao uso na fa- bricação de um medicamento para uso no tratamento de uma condição que é selecionada de: doenças fibróticas, autoimunes, condições in- flamatórias-fibróticas, condições inflamatórias, distúrbios do sistema nervoso central, ou câncer.
BR112020013759-6A 2018-01-25 2019-01-25 triazóis substituídos por heterociclilamino como moduladores de proteína cinase associada a rho BR112020013759A2 (pt)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB1801226.0A GB201801226D0 (en) 2018-01-25 2018-01-25 Modulators of Rho-associated protein kinase
GB1801226.0 2018-01-25
PCT/GB2019/050215 WO2019145729A1 (en) 2018-01-25 2019-01-25 Heterocyclylamino-substituted triazoles as modulators of rho-associated protein kinase

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BR112020013759A2 true BR112020013759A2 (pt) 2020-12-01

Family

ID=61558335

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BR112020013759-6A BR112020013759A2 (pt) 2018-01-25 2019-01-25 triazóis substituídos por heterociclilamino como moduladores de proteína cinase associada a rho

Country Status (25)

Country Link
US (3) US11497751B2 (pt)
EP (2) EP3743420B1 (pt)
JP (2) JP7518324B2 (pt)
KR (1) KR20200113216A (pt)
CN (1) CN111655681B (pt)
AU (1) AU2019213214B2 (pt)
BR (1) BR112020013759A2 (pt)
CA (1) CA3088330A1 (pt)
CY (1) CY1125017T1 (pt)
DK (1) DK3743420T3 (pt)
EA (1) EA202091711A1 (pt)
ES (1) ES2907833T3 (pt)
GB (1) GB201801226D0 (pt)
HR (1) HRP20220269T8 (pt)
HU (1) HUE058940T2 (pt)
IL (1) IL275988B2 (pt)
LT (1) LT3743420T (pt)
MX (1) MX2020007898A (pt)
PH (1) PH12020550986A1 (pt)
PL (1) PL3743420T3 (pt)
PT (1) PT3743420T (pt)
SG (1) SG11202006087UA (pt)
SI (1) SI3743420T1 (pt)
WO (1) WO2019145729A1 (pt)
ZA (1) ZA202003983B (pt)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201801226D0 (en) 2018-01-25 2018-03-14 Redx Pharma Plc Modulators of Rho-associated protein kinase
CN111718310B (zh) * 2019-08-19 2021-06-11 中国药科大学 苯基取代的五元杂环类化合物及其制备方法、用途和药物组合物
CN110845410B (zh) * 2019-10-29 2021-02-26 暨明医药科技（苏州）有限公司 一种一锅法制备6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉盐酸盐的方法
EP4377306A1 (en) * 2021-07-26 2024-06-05 President and Fellows of Harvard College Rock2 inhibitors and uses thereof
CN113999211B (zh) * 2021-11-23 2022-11-29 郑州大学 一类特异性抗前列腺癌活性的含1,2,3-三氮唑的吲唑骨架衍生物
GB202200735D0 (en) * 2022-01-20 2022-03-09 Redx Pharma Plc Compounds
WO2023182856A1 (ko) * 2022-03-24 2023-09-28 서울대학교산학협력단 로-키나제 억제제를 포함하는 켈로이드 등 피부 섬유화 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 그의 용도
CN115124558B (zh) * 2022-07-08 2024-08-13 闽都创新实验室 一种芳基硼酸酯类化合物的制备方法及其应用
WO2024123129A1 (ko) * 2022-12-08 2024-06-13 한국과학기술원 파브리병의 예방 또는 치료용 조성물
CN116891460A (zh) * 2023-07-12 2023-10-17 浙江大学 一种吲唑类衍生物或其药用盐及应用

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9207396D0 (en) 1992-04-03 1992-05-13 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
WO2002022603A1 (en) * 2000-09-15 2002-03-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
AR042052A1 (es) * 2002-11-15 2005-06-08 Vertex Pharma Diaminotriazoles utiles como inhibidores de proteinquinasas
AU2003293376A1 (en) * 2002-12-10 2004-06-30 Imclone Systems Incorporated Anti-angiogenic compounds and their use in cancer treatment
US20050288347A1 (en) * 2004-03-26 2005-12-29 Hodge Carl N Certain triazole-based compounds, compositions, and uses thereof
WO2006135383A2 (en) * 2004-08-04 2006-12-21 Myriad Genetics, Inc. Indazoles
WO2007139967A2 (en) * 2006-05-25 2007-12-06 Synta Pharmaceuticals Corp. Triazole compounds that modulate hsp90 activity
DE102007022565A1 (de) * 2007-05-14 2008-11-20 Merck Patent Gmbh Heterocyclische Indazolderivate
AU2009260389A1 (en) * 2008-06-18 2009-12-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of Janus kinases
CN102884060B (zh) * 2010-03-24 2019-07-19 阿米泰克治疗方案公司 用于抑制激酶的杂环化合物
US9061966B2 (en) 2010-10-08 2015-06-23 Oryzon Genomics S.A. Cyclopropylamine inhibitors of oxidases
ES2592713T3 (es) * 2010-12-20 2016-12-01 Merck Serono S.A. Derivados de indazolil-triazol como inhibidores de IRAK
US20150011751A1 (en) * 2012-03-09 2015-01-08 Carna Biosciences, Inc. Novel triazine derivative
US10112935B2 (en) * 2015-02-27 2018-10-30 Lycera Corporation Indazolyl thiadiazolamines and related compounds for inhibition of Rho-associated protein kinase and the treatment of disease
SG10202012498TA (en) 2015-12-16 2021-01-28 Loxo Oncology Inc Compounds useful as kinase inhibitors
US10323023B2 (en) * 2017-06-30 2019-06-18 Beijing Tide Pharmaceutical Co., Ltd. Rho-associated protein kinase inhibitor, pharmaceutical composition comprising the same, as well as preparation method and use thereof
GB201801226D0 (en) 2018-01-25 2018-03-14 Redx Pharma Plc Modulators of Rho-associated protein kinase

Also Published As

Publication number Publication date
US11878020B2 (en) 2024-01-23
EP4026834A1 (en) 2022-07-13
HUE058940T2 (hu) 2022-09-28
ZA202003983B (en) 2023-07-26
US20240216386A1 (en) 2024-07-04
EP3743420A1 (en) 2020-12-02
AU2019213214A1 (en) 2020-07-09
PT3743420T (pt) 2022-02-04
IL275988B2 (en) 2023-07-01
MX2020007898A (es) 2020-09-07
HRP20220269T8 (hr) 2022-12-09
SI3743420T1 (sl) 2022-06-30
HRP20220269T1 (hr) 2022-05-13
WO2019145729A9 (en) 2020-07-30
GB201801226D0 (en) 2018-03-14
AU2019213214B2 (en) 2023-06-29
CN111655681B (zh) 2024-01-05
CN111655681A (zh) 2020-09-11
DK3743420T3 (da) 2022-03-07
WO2019145729A1 (en) 2019-08-01
JP2021512158A (ja) 2021-05-13
JP2024026193A (ja) 2024-02-28
CA3088330A1 (en) 2019-08-01
US20210038606A1 (en) 2021-02-11
EA202091711A1 (ru) 2020-10-20
PL3743420T3 (pl) 2022-03-21
KR20200113216A (ko) 2020-10-06
PH12020550986A1 (en) 2021-03-22
IL275988A (en) 2020-08-31
IL275988B1 (en) 2023-03-01
JP7518324B2 (ja) 2024-07-18
EP3743420B1 (en) 2021-12-15
ES2907833T3 (es) 2022-04-26
LT3743420T (lt) 2022-02-25
SG11202006087UA (en) 2020-08-28
US20230021916A1 (en) 2023-01-26
CY1125017T1 (el) 2023-03-24
US11497751B2 (en) 2022-11-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2019213214B2 (en) Heterocyclylamino-substituted triazoles as modulators of Rho-associated protein kinase
JP6517928B2 (ja) キナーゼ阻害剤として有用なインドールカルボキシアミド
TW202140461A (zh) Ras抑制劑及其使用方法
JP5427321B2 (ja) ２−（２，４，５−置換−アニリノ）ピリミジン化合物
AU2010286988B2 (en) Cannabinoid receptor modulators
WO2014004863A2 (en) Compounds, compositions, and therapeutic uses thereof
AU2018351059B2 (en) Benzimidazole derivatives and their uses
JP2016540811A (ja) Ｎ−アシルピペリジンエーテルトロポミオシン関連キナーゼ阻害剤
KR20230163466A (ko) Ddr1 및 ddr2 억제제로서의 인돌린 유도체
EA042028B1 (ru) ГЕТЕРОЦИКЛИЛАМИНО-ЗАМЕЩЕННЫЕ ТРИАЗОЛЫ В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ Rho-АССОЦИИРОВАННОЙ ПРОТЕИНКИНАЗЫ
US11660303B2 (en) 2-phenylimidazo[4,5-b]pyridin-7-amine derivates useful as inhibitors of mammalian tyrosine kinase ROR1 activity
KR102697255B1 (ko) 벤즈이미다졸 유도체 및 이의 용도
CA3239771A1 (en) Modulators of rho-associated protein kinase (rock)
WO2022117882A2 (en) Novel par-2 inhibitors
WO2023183437A1 (en) Tead inhibitors and methods of use
WO2024028169A1 (en) Novel specifically substituted thiophenolic compounds
EA042105B1 (ru) Производные 2-амино-пиримидина в качестве ингибиторов циклинзависимых киназ

Legal Events

Date Code Title Description
B350 Update of information on the portal [chapter 15.35 patent gazette]
B06W Patent application suspended after preliminary examination (for patents with searches from other patent authorities) chapter 6.23 patent gazette]