JP6785217B2 - ２−アミノ−ベンゾイミダゾール誘導体ならびにこれらの５−リポキシゲナーゼおよび／またはプロスタグランジンｅシンターゼ阻害剤としての使用 - Google Patents

２−アミノ−ベンゾイミダゾール誘導体ならびにこれらの５−リポキシゲナーゼおよび／またはプロスタグランジンｅシンターゼ阻害剤としての使用 Download PDF

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Description

発明の背景
本発明は、小分子化合物、ならびに疾患、特に、炎症性疾患、がん、脳卒中および／またはアルツハイマー病の処置におけるこれらの使用に関する。
アラキドン酸５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯＸ、５−ＬＯ、５−リポキシゲナーゼまたはＡｌｏｘ５）経路は、重要な炎症メディエーターの産生を制御することによって、多くの炎症性疾患、例えば、喘息、慢性閉塞性肺症候群（ＣＯＰＤ）、アレルギー性鼻炎、アテローム性動脈硬化症、アトピー性皮膚炎および疼痛の病態生理において重要な役割を果たしていることが示されてきた。これはがんおよびアルツハイマー病において関与していることがまた報告されてきた。
５−ＬＯＸ酵素は、白血球についての主要な化学誘引物質およびアクチベーターであるＬＴＢ４（ロイコトリエンＢ４）の産生において必要とされている。ＬＴＢ４は好中球およびマクロファージにおいて主に産生され、ここで酵素ＬＴＡ４ヒドロラーゼは、ＬＴＡ４をＬＴＢ４に変換する。５−ＬＯＸはまた、強力な気管支収縮剤および炎症促進性メディエーターであるＬＴＣ４、Ｄ４、およびＥ４（システイニルロイコトリエン；ｃｙｓ−ＬＴ）の合成に関与している。Ｃｙｓ−ＬＴはまた、アラキドン酸（ＡＡ）の５−ＬＯＸ代謝物であるＬＴＡ４から作製される。好酸球、好塩基球、および肥満細胞を含めたいくつかの細胞において存在する別の酵素であるＬＴＣ４シンターゼは、ＬＴＡ４をグルタチオンにコンジュゲートさせ、ＬＴＣ４を生じさせる。ＬＴＣ４は、ＬＴＤ４およびＬＴＥ４へとさらに代謝される。５−ＬＯＸ活性はまた、生物活性代謝物である５−ヒドロキシエイコサテトラエン酸（ＨＥＴＥ）および５−オキソ−６，８，１１，１４−エイコサテトラエン酸（５−ｏｘｏＥＴＥ）の産生をもたらす。５−ｏｘｏＥＴＥは、組織好酸球増加を誘発することが示されてきた。従って、これは喘息および他の疾患において役割を果たし得る。
Figure 0006785217
炎症性気道疾患におけるロイコトリエン経路の臨床的重要性は、喘息およびアレルギー性鼻炎の処置における様々な薬剤の有効性によって示されてきた。Ｃｙｓ−ＬＴ受容体１アンタゴニスト（例えば、モンテルカスト、ザフィルルカスト、およびプランルカスト）は、喘息およびアレルギー性鼻炎において有効性を示してきており、５−ＬＯＸ阻害剤であるジロイトンは、喘息の処置において効果的であることが示されてきた。Ｃｙｓ−ＬＴおよびＬＴＢ４の産生の両方をブロックする５−ＬＯＸ阻害剤は、ロイコトリエン受容体アンタゴニストと比較して、喘息およびアレルギー性鼻炎における増進された有効性について潜在力を有する。５−ＬＯＸ阻害剤は、ＬＴＢ４およびＣｙｓ−ＬＴ、ならびに他のロイコトリエン、例えば、５−ＨＥＴＥ、および５−ｏｘｏ−ＥＴＥの炎症促進活性をブロックする。いくつかの臨床治験のメタ分析は、重度の喘息を有する患者においてＣｙｓ−ＬＴ受容体アンタゴニストに対するジロイトンのより良好な１秒間努力呼気肺活量（ＦＥＶ１）の有効性を示唆する。
唯一の市販されている５−ＬＯＸ阻害剤は、５−ＬＯＸ酵素における決定的な活性部位である鉄部分をキレート化する、酸化還元ヒドロキシ尿素化合物（redox hydroxyurea compound）であるジロイトンである。その有効性および医学的許容性は、不便な投薬レジメン（すなわち、毎日４回）、最適以下の薬物動態学的および薬力学的プロファイル、ならびに肝細胞毒性の可能性によって損なわれてきた。さらに、非酸化還元５−ＬＯＸ阻害剤を開発する試みは、ヒトにおける不十分な有効性によって失敗してきた。したがって、ロイコトリエン経路を阻害する利点を最大化し得、かつジロイトンおよびＣｙｓ−ＬＴ受容体アンタゴニストで得られるより優れた有効性を提供することができる、より強力でより許容される非肝細胞毒性の５−ＬＯＸ阻害剤についての未だ対処されていない医学上の必要性が存在する。
プロスタグランジンＥシンターゼ（ＰＧＥＳ）は、エイコサノイドおよびグルタチオン代謝に関与しており、プロスタグランジンＨ２からプロスタグランジンＥへの反応を触媒する酵素である。プロスタグランジンＥシンターゼはその活性のための不可欠な補因子としてグルタチオンを必要とする。プロスタグランジンＥシンターゼは、骨関節炎、関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症、および炎症性疼痛において結びつけられてきた。
さらに、炎症誘発ミクロソームプロスタグランジンＥシンターゼ−１（ｍＰＧＥＳ）は、シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）の下流のプロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）を合成する末端酵素である。ｍＰＧＥＳ−１は、ＣＯＸ−２の同時に起こる発現の増加を伴って、様々な炎症促進性刺激に応答してアップレギュレートされる。ＣＯＸ−２およびｍＰＧＥＳ−１の協調的発現における増加は、グルココルチコイドによって逆転する。ＰＧＥＳの阻害は、上記の疾患のための有望な新規な治療としてｍＰＧＥＳ−１阻害を探究することについての理論的根拠を提供する。ｍＰＧＥＳ−１ノックアウト（ＫＯ）マウスのデータによると、げっ歯類関節炎モデルにおいてマウスは炎症性疼痛および神経因性疼痛に対してより感受性でなかった。したがって、ｍＰＧＥＳ−１は、炎症、疼痛、がん、アテローム性動脈硬化症、および脳卒中の処置のための薬物の開発のための潜在的な標的として浮上してきた。
抗炎症活性ならびに抗５−ＬＯＸ活性および／または抗ＰＧＥＳ活性を有する化合物を本明細書において開示する。
５−ＬＯＸ経路および／もしくはＰＧＥＳ経路と相互作用および干渉する化合物、特に、アラキドン酸５−リポキシゲナーゼおよび／またはプロスタグランジンＥシンターゼに対して阻害効果を有する化合物を同定することは本発明の１つの目的であった。
抗炎症活性を有する化合物を同定することは、また本発明の１つの目的であった。
炎症性疾患、特に、喘息、アテローム性動脈硬化症、疼痛、ＣＯＰＤ、アレルギー性鼻炎、感染後炎症、関節炎、皮膚炎、疼痛、アレルギー、例えば、枯草熱、自己免疫疾患、例えば、エリテマトーデス、炎症性腸疾患、例えば、クローン病、セリアック病、ざ瘡に対して、ならびに５−ＬＯＸ経路および／もしくはＰＧＥＳ経路の病態と関連する他の疾患、または５−ＬＯＸ経路および／もしくはＰＧＥＳ経路との密接な関係を伴う疾患、例えば、がんおよび／もしくはアルツハイマー病および／もしくは脳卒中に対して有効である化合物を同定することはさらに本発明の１つの目的であった。
１．Expert Opin. Ther. Patents（２０１０年）、２０巻（３号）、３３５〜３７５
頁
２．Eur Respir J、２０１２年；４０巻：７２４．７４１頁
３．CurrOpin Allergy ClinImmunol.、２０１０年２月；１０巻（１号）：６０〜６６
頁
４．Biochemical Pharmacology、７０巻（２００５年）、３２７〜３３３頁
５．Int J ClinPract、２００７年４月、６１巻、４号、６６３〜６７６頁
発明の説明
一態様では、本発明は、一般式Ｉを有する化合物：
Figure 0006785217
 ［式中、
ｎは、０または１であり、
Ｘ１およびＸ２は、独立に出現する毎に、ＣＲ５またはＮであり、
Ｙは、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであり、アルキレンは、１〜２個のＣ１〜Ｃ３アルキル基で任意に置換されており、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ６、−ＮＲ７Ｒ８および−ＮＨ−（Ｒ９）ｎ−Ｒ１０からなる群から選択され、ｎは、０または１であり、Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＲ６、−ＮＲ７Ｒ８および−ＮＨ−（Ｒ９）ｎ−Ｒ１０基からなる群から選択され、ｎは、０または１であり、Ｒ３は、水素、ヒドロキシル、ＯＲ１１、−ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１１、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基からなる群から選択され、前記シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルのそれぞれは、１〜４個のＲａ基で任意に独立に置換されており、
Ｒ４は、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ１２）（Ｖ）ｐＲ１３、−ＮＨ（Ｖ）ｐ−ＯＲ１４、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１５、および下記に示す式Ｉａの基からなる群から選択され、
Figure 0006785217
 ｐは、０または１であり、
Ｖは、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであり、アルキレンは、１〜３個のＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたはフェニル基で任意に置換されているか、あるいは前記アルキレンの炭素原子は、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基の部分を形成し、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群から選択され、
Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基からなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルのそれぞれは、１〜４個のＲａ基で任意に独立に置換されており、
Ｒ７およびＲ８は、独立に出現する毎に、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはヘテロシクリルであるか、あるいは
Ｒ７およびＲ８は互いに接続し、４員、５員もしくは６員のヘテロシクリルまたはヘテロアリール基を作製し、前記ヘテロシクリルおよびヘテロアリールのそれぞれは、１〜４個のＲａ基で任意に独立に置換されており、
Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ４アルキレンであり、前記アルキレンは、１〜３個のＣ１〜Ｃ３アルキル基で任意に置換されており、
Ｒ１０は、ヒドロキシル、−ＯＲ１１、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基からなる群から選択され、前記アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルのそれぞれは、１〜４個のＲａ基で任意に独立に置換されており、
Ｒ１１は、独立に出現する毎に、アリール、例えば、フェニルまたはベンジル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基からなる群から選択され、前記アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルのそれぞれは、１〜４個のＲａ基で任意に独立に置換されており、
Ｒ１２は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−ヒドロキシルおよびＣ１〜Ｃ４アルキル−アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ１３は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−ヒドロキシル、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキルおよびヘテロシクリル、および下記に示す式Ｉｂの基からなる群から選択され、
Figure 0006785217
 式中、
ｎは、０または１であり、
Ａ１は、−Ｏ−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２ −、−Ｓ−、−ＳＯ２ −、−ＳＯ２ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＲ７）−、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−または−Ｎ（ＣＨ２ＣＯＯＲ７）−であり、Ａ２は、−Ｏ−またはＮＨ−であり、
Ｂは、アリール、例えば、フェニルまたはベンジル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基からなる群から選択され、前記アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルのそれぞれは、１〜４個のＲａ基で任意に独立に置換されており、
Ｒ１４は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびアリールからなる群から選択され、前記アルキルおよびアリールのそれぞれは、１〜４個のハロゲンまたはＣ１〜Ｃ３ハロアルコキシ基で任意に独立に置換されており、
Ｒ１５は、アリールであり、アリールは、１〜４個のハロゲン基で任意に置換されており、
Ｒ１６は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびヒドロキシルからなる群から選択され、
Ｒ１７は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１１、−ＯＲ１１およびアリールからなる群から選択され、前記アルキルおよびアリールのそれぞれは、１〜４個のＲａ基で任意に独立に置換されており、
Ｒ１８は、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１９は、水素、−ＯＲ２２および−ＣＨ２ＯＲ２２からなる群から選択され、
Ｒ２０は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＲａおよびＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシからなる群から選択され、
Ｒ２１は、水素、ハロゲンおよびＣ１〜Ｃ６アルキル基からなる群から選択され、
Ｒ２２は、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、アリール、例えば、フェニルまたはベンジル、およびヘテロアリールからなる群から選択され、前記ハロアルキル、アリールおよびヘテロアリールのそれぞれは、１〜４個のＲａ基で任意に独立に置換されており、
Ｒａは、独立に出現する毎に、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ３アルキルヒドロキシル、−ＣＨ２ＯＲｃ、−ＯＣＨ２Ｒｃ、−ＯＲｃ、−ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、スルホニル、スルホキシド、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリール、例えば、フェニル、ベンジルからなる群から選択され、前記アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルのそれぞれは、１〜４個のＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ２Ｅｔおよびヘテロアリールで任意に独立に置換されており、ＲｂおよびＲｃは、独立に出現する毎に、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｏ−アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルヒドロキシル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、アリール、例えば、フェニルまたはベンジル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アルキル−Ｏ−アルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルのそれぞれは、１〜４個のＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ヒドロキシル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＭｅ、−ＣＯＯＥｔ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２で任意に独立に置換されているか、あるいは
ＲｂおよびＲｃは互いに接続し、４員、５員または６員の飽和または不飽和の環式環または複素環式環を作製する］、
ならびに薬学的に許容されるその塩に関する。
さらなる態様では、本発明は、一般式ＩＩを有する化合物：
Figure 0006785217
 ［式中、
ｎは、０または１であり、
Ｘ１は、ＣＲ５またはＮであり、
Ｙは、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであり、アルキレンは、１〜２個のＣ１〜Ｃ３アルキル基で任意に置換されており、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群から選択され、
Ｒ２３は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基からなる群から選択され、前記アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルのそれぞれは、１〜４個のＲａ基で任意に独立に置換されており、
Ｒ２４は、水素、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基からなる群から選択され、前記シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルのそれぞれは、１〜４個のＲａ基で任意に独立に置換されており、
Ｒ２５は、水素、−（Ｖ）ｐＲ２６および−（Ｖ）ｐ−ＯＲ１４からなる群から選択され、
式中、
ｐは、０または１であり、
Ｖは、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであり、アルキレンは、１〜３個のＣ１〜Ｃ３アルキルまたはフェニル基で任意に置換されているか、あるいは前記アルキレンの炭素原子は、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基の部分を形成し、
Ｒ１４は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびアリールからなる群から選択され、前記アルキルおよびアリールのそれぞれは、１〜４個のハロゲンまたはＣ１〜Ｃ３ハロアルコキシ基で任意に独立に置換されており、
Ｒ２６は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＮおよびＣ１〜Ｃ３ハロアルキル、および下記に示す式ＩＩａの基からなる群から選択され、
Figure 0006785217
 式中、
Ａ２は、−Ｏ−またはＮＨ−であり、
Ａ３は、−Ｏ−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、または−ＮＨ−であり、
Ｂは、アリール、例えば、フェニルまたはベンジル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基からなる群から選択され、前記アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルのそれぞれは、１〜４個のＲａ基で任意に独立に置換されており、
Ｒ１９は、水素、−ＯＲ２２および−ＣＨ２ＯＲ２２からなる群から選択され、
Ｒ２０は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシおよびＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシからなる群から選択され、
Ｒ２１は、水素、ハロゲンおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２２は、アリール、例えば、フェニルまたはベンジル、およびヘテロアリールからなる群から選択され、前記アリールおよびヘテロアリールのそれぞれは、１〜４個のＲａ基で任意に独立に置換されており、
Ｒａは、独立に出現する毎に、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ３アルキルヒドロキシル、−ＣＨ２ＯＲｃ、−ＯＣＨ２Ｒｃ、−ＯＲｃ、−ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、スルホニル、スルホキシド、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリール、例えば、フェニル、ベンジルからなる群から選択され、前記アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルのそれぞれは、１〜４個のＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ２Ｅｔおよびヘテロアリールで任意に独立に置換されており、ＲｂおよびＲｃは、独立に出現する毎に、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｏ−アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルヒドロキシル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、アリール、例えば、フェニルまたはベンジル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、前記アルキル、アルキル−Ｏ−アルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルのそれぞれは、１〜４個のＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ヒドロキシル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＭｅ、−ＣＯＯＥｔ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２で任意に独立に置換されているか、あるいは
ＲｂおよびＲｃは互いに接続し、４員、５員または６員の飽和または不飽和の環式環または複素環式環を作製する］、
ならびに薬学的に許容されるその塩に関する。
さらなる態様では、本発明は、一般式ＩＩＩを有する化合物：
Figure 0006785217
 ［式中、
ｎは、０または１であり、
Ｘ１は、ＣＲ５またはＮであり、
Ｙは、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであり、アルキレンは、１〜２個のＣ１〜Ｃ３アルキル基で任意に置換されており、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群から選択され、
Ｒ２３は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基からなる群から選択され、前記アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルのそれぞれは、１〜４個のＲａ基で任意に独立に置換されており、
Ｒ２７は、水素、−Ｒ６、および−Ｒ９−Ｒ１０からなる群から選択され、
式中、
Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基からなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、１〜４個のＲａ基で任意に独立に置換されており、
Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ４アルキレンであり、前記アルキレンは、１〜３個のＣ１〜Ｃ３アルキル基で任意に置換されており、
Ｒ１０は、ヒドロキシル、−ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基からなる群から選択され、前記アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルのそれぞれは、１〜４個のＲａ基で任意に独立に置換されており、
Ｒ１１は、独立に出現する毎に、アリール、例えば、フェニルまたはベンジル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基からなる群から選択され、前記アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、１〜４個のＲａ基で任意に独立に置換されており、
Ｒ１８は、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２８は、水素、−（Ｖ）ｐＲ２９および−（Ｖ）ｐ−ＯＲ１４基からなる群から選択され、
式中、
ｐは、０または１であり、
Ｖは、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであり、アルキレンは、１〜３個のＣ１〜Ｃ６アルキルまたはフェニル基で任意に置換されており、
Ｒ１４は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびアリールからなる群から選択され、前記アルキルおよびアリールのそれぞれは、１〜４個のハロゲンまたはＣ１〜Ｃ３ハロアルコキシ基で任意に独立に置換されており、
Ｒ２９は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ１〜Ｃ３ハロアルキル、および下記に示す式ＩＩＩａの基からなる群から選択され、
Figure 0006785217
 式中、
Ａ２は、−Ｏ−またはＮＨ−であり、
Ａ３は、−Ｏ−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、または−ＮＨ−であり、
Ｂは、アリール、例えば、フェニルまたはベンジル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基からなる群から選択され、前記アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルのそれぞれは、１〜４個のＲａ基で任意に独立に置換されており、
Ｒ１９は、水素、−ＯＲ２２および−ＣＨ２ＯＲ２２からなる群から選択され、
Ｒ２０は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシおよびＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシからなる群から選択され、
Ｒ２１は、水素、ハロゲンおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２２は、アリール、例えば、フェニルまたはベンジル、およびヘテロアリールからなる群から選択され、前記アリールおよびヘテロアリールは、１〜４個のＲａ基で任意に独立に置換されており、
Ｒａは、独立に出現する毎に、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ３アルキルヒドロキシル、−ＣＨ２ＯＲｃ、−ＯＣＨ２Ｒｃ、−ＯＲｃ、−ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、スルホニル、スルホキシド、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリール、例えば、フェニル、ベンジルからなる群から選択され、前記アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルのそれぞれは、１〜４個のＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ２Ｅｔおよびヘテロアリールで任意に独立に置換されており、ＲｂおよびＲｃは、独立に出現する毎に、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｏ−アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルヒドロキシル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、アルキル−Ｏ−アルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アリール、例えば、フェニルまたはベンジル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルのそれぞれは、１〜４個のＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ヒドロキシル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＭｅ、−ＣＯＯＥｔ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２で任意に独立に置換されているか、あるいは
ＲｂおよびＲｃは互いに接続し、４員、５員または６員の飽和または不飽和の環式環または複素環式環を作製する］、
ならびに薬学的に許容されるその塩に関する。
一実施形態では、本発明による化合物は、表１〜６および／または実施例７および／または表７において示すような式１〜５５６のうちの１つを有し、好ましくは、表１および７において示すような式１〜１２、１４〜１６、１９〜２１、２４、２８〜３４、３６〜４０、４４、４８、５１〜５４、５６〜６８、７０、７１、７３〜７７、７９〜８１、８４、８６〜１７３、１７５〜１９２、１９４〜２３４、２３６〜２４１、２４３、２４４、２４６〜２６１、２６３〜２７８、２８０〜３２１、３２３〜３５４、３５６〜３８５、３８７〜４２８、４３０〜４４０、４４２〜４４６、４４９〜４６３、４６５〜４７１、４７３〜４８７、４８９〜４９２、４９５〜４９６、４９９、５０１、５０３、５０５、５０７、５０９、５１２〜５１４、５２５、５２９〜５４４、５４６〜５５６のうちの１つ、または表２および７において示すような式１４、または表５〜７において示すような式５３、５４、８６、９０、９１、９５、９９、１０３、２２６のうちの１つ；または表３および７において示すような式１４、１７、２４、２９、３０、３２、３３、３８、４３〜４６、４８、４９、５１〜６０、６２、６５〜７０、７３、７４、７９〜８１、８４、８６〜８８、９０〜１０７、１０９〜１１３、１１６、１１８〜１３２、１３４〜１３８、１４０、１４５、１４７〜１５０、１５２、１５３、１５５、１６０〜１６２、１６４〜１６６、１６８、１６９、１７２、１７５〜１７７、１７９、１８０、１８４〜１８７、１９０〜１９７、１９９、２００、２０２〜２２０、２２３、２２４、２２６、２２７、２２９〜２３１、２３３〜２３６、２３８〜２５５、２５７〜２６２、２６４、２６５、２６７〜３０２、３０４〜３０６、３１３、３１６、３２２〜３３３、３３５、３４０、３４２、３４６、３４７、３４９、３５０、３５２、３５３、３５７〜３５９、３６１、３６５〜３６９、３７２〜３７５、３７７〜３８０、３８２〜３８４、３８７、３８９〜３９３、３９５〜４０３、４０５〜４０７、４１０、４１２〜４１５、４１９〜４２８、４３０〜４３２、４３４〜４３７、４４０、４４２、４４５〜４５３、４５５、４５７〜４５８、４６０〜４６１、４６３〜４８２、４８６〜４８７、４８９〜４９６、４９９、５０１〜５５３、５５６のうちの１つ、または表４および７において示すような式１１、１２、１４、２４、３０、３２、４８、５２〜５４、６２、６５、７７、７９〜８１、８６〜８８、９２、９４、９７、９８、１０１〜１０３、１０６、１０９〜１１１、１１３、１１９、１２０、１２２、１２３、１２５、１３０、１３６〜１３８、１４５、１４７、１４９、１５５、１６５、１６６、１７６、１７７、１８４、１９３、１９５、１９９、２０４、２１１、２２６、２２７、２２９、２３１、２３３、２３４、２３８、２３９、２４３、２４９、２５１、２５３、２５６、２６８〜２７１、２７５、２７７、２７９、２８１、２８４、２８８、２８９、２９６、３０６、３１１、３２４、３２８、３３６、３４１、３４５、３５０、３５１、３５８、３６０、３６２、３６７〜３６９、３７３、３７４、３７８、３８１、３９２、４１２〜４１５、４３０、４３１、４３３、４４７〜４５０、４６１、４６４〜４６６、４６８〜４７１、４７３〜４７７、４７９、４８１、４８２、４８６、４８７、４８９〜４９６、４９８、４９９、５０１〜５０６、５０８、５０９、５１２〜５１４、５１６〜５１９、５２５〜５３８、５４０〜５４７、５５０、５５３〜５５４のうちの１つを有し；または図１および表７において示すような式２１１を有する。
式Iを有する化合物の一実施形態では、Ｒ４は、−Ｎ（Ｒ１２）（Ｖ）ｐＲ１３であり
、Ｒ１２は、Ｈであり、Ｖは、Ｃ１−アルキレンであり、ｐは、１であり、Ｒ１３は、
Figure 0006785217
 であり、Ｂは、１〜４個のＲａ基で任意に置換されているヘテロアリールである。
式Iを有する化合物の一実施形態では、Ｒ１は、−ＮＨ２または−ＮＨＲ６であり、Ｒ
６は、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、前記ヘテロアリールおよびヘテロシクリルのそれぞれが、１〜４個のＲａ基で任意に独立に置換されている。
さらなる態様では、本発明は、炎症性疾患、例えば、喘息、アテローム性動脈硬化症、疼痛、またはＣＯＰＤ、がん、脳卒中およびアルツハイマー病から選択される、５ＬＯＸ経路および／もしくはプロスタグランジンＥシンターゼ（ＰＧＥＳ）経路と関連する疾患の処置における使用のための、上記に定義されているような化合物、または薬学的に許容されるその塩に関する。
一実施形態では、前記化合物は、前記化合物の０．００１〜５０μＭの濃度で、１つの炎症経路または数個の炎症経路、例えば、アラキドン酸５−リポキシゲナーゼ（lipoxygenese）経路および／もしくはプロスタグランジンＥシンターゼ経路に関与している酵素に対して、好ましくは、アラキドン酸５−リポキシゲナーゼ（５−リポキシゲナーゼ、５−ＬＯ、５−ＬＯＸ、Ａｌｏｘ５）に対して阻害活性を有し、特に好ましくは、アラキドン酸５−リポキシゲナーゼに対して１μＭ未満のＩＣ５０を有し、かつ／またはラット好塩基性白血球細胞（ＲＢＬ）および／もしくはラット全血（ＲＷＢ）において、ロイコトリエンＢ４（ＬＴＢ４）の産生に対して１０μＭ未満のＥＣ５０を有し、かつ／またはＴＮＦ−αで刺激したＨｅＬａＳ３細胞において、前記化合物の１０μＭの濃度で、プロスタグランジンＥ２の産生に対して４０〜７０％の阻害活性、好ましくは、＞７０％の阻害活性を有する。
本発明はまた、上記に定義されているような化合物または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される担体を含む組成物に関する。
本発明はまた、炎症性疾患、例えば、喘息、アテローム性動脈硬化症、疼痛、またはＣＯＰＤ、がん、脳卒中およびアルツハイマー病から選択される、５ＬＯＸ経路および／もしくはプロスタグランジンＥシンターゼ（ＰＧＥＳ）経路と関連する疾患の処置における使用のための、上記のような組成物に関する。
一実施形態では、前記炎症性疾患は、喘息、アレルギー性鼻炎、皮膚炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、感染後炎症、関節炎、アテローム性動脈硬化症、アレルギー、例えば、枯草熱、自己免疫疾患、例えば、エリテマトーデス、炎症性腸疾患、例えば、クローン病、セリアック病、ざ瘡、または疼痛、例えば、炎症性疼痛および／もしくは神経因性疼痛のうちの１つまたは数個である。
一実施形態では、前記処置は、炎症性疾患、および／またはがん、および／または脳卒中、および／またはアルツハイマー病を患っているそれを必要とする患者に、適切な量の請求項１から６のいずれかに記載の化合物、または請求項９に記載の組成物を投与することを含む。
本発明はまた、５−ＬＯＸ経路および／もしくはプロスタグランジンＥシンターゼ（ＰＧＥＳ）経路と関連する疾患を処置する方法であって、前記疾患が、炎症性疾患、がんおよびアルツハイマー病から選択され、前記方法は、前記５−ＬＯＸ経路および／もしくは前記プロスタグランジンＥシンターゼ（ＰＧＥＳ）経路と関連する疾患を患っているそれを必要とする患者への、適切な量の上記に定義されているような化合物、または上記に定義されているような組成物の適用を含む、方法に関する。
一実施形態では、前記炎症性疾患は、喘息、アレルギー性鼻炎、皮膚炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、感染後炎症、関節炎、アテローム性動脈硬化症、アレルギー、例えば、枯草熱、自己免疫疾患、例えば、エリテマトーデス、炎症性腸疾患、例えば、クローン病、セリアック病、ざ瘡、ならびに疼痛、例えば、炎症性疼痛および／もしくは神経因性疼痛から選択される。
一実施形態では、前記適切な量は、０．０１ｍｇ／前記患者のｋｇ体重から１ｇ／前記患者のｋｇ体重の範囲の量である。
本発明はまた、アラキドン酸５−リポキシゲナーゼ（５−リポキシゲナーゼ、５−ＬＯ、５−ＬＯＸ、Ａｌｏｘ５）またはプロスタグランジンＥシンターゼ（ＰＧＥＳ）への、上記に定義されているような 化合物の特異的結合を競合的に阻害する化合物に関する。このような競合的に阻害する化合物は、本明細書中で、時々、「競合的化合物」または「競合的に阻害する化合物」ともまた称される。
本発明はまた、それを必要とする患者への適切な量の上記に定義されているような競合的に阻害する化合物の適用を含む、炎症性疾患、特に、喘息、アテローム性動脈硬化症、疼痛、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、感染後炎症、アレルギー性鼻炎、関節炎、疼痛、例えば、炎症性疼痛もしくは神経因性疼痛、アレルギー、例えば、枯草熱、自己免疫疾患、例えば、エリテマトーデス、炎症性腸疾患、例えば、クローン病、セリアック病、ざ瘡、および／または皮膚炎を処置する方法、あるいはがんおよび／またはアルツハイマー病を処置する方法に関する。
一実施形態では、前記患者は、炎症性疾患および／またはがんおよび／または脳卒中および／またはアルツハイマー病を患っている患者である。
一態様では、本発明はまた、５ＬＯＸ経路もしくはプロスタグランジンＥシンターゼ（ＰＧＥＳ）経路と関連する疾患の処置のための医薬の製造のための、本発明による化合物または本発明による組成物の使用に関し、前記疾患は、炎症性疾患、例えば、喘息、アテローム性動脈硬化症、疼痛またはＣＯＰＤ、がん、脳卒中およびアルツハイマー病から選択され、好ましくは、前記炎症性疾患は、特に、喘息、アテローム性動脈硬化症、疼痛、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、感染後炎症、アレルギー性鼻炎、関節炎、疼痛、例えば、炎症性疼痛もしくは神経因性疼痛、アレルギー、例えば、枯草熱、自己免疫疾患、例えば、エリテマトーデス、炎症性腸疾患、例えば、クローン病、セリアック病、ざ瘡、および／または皮膚炎から選択され、前記処置は、それを必要とする患者への適切な量の本発明による化合物もしくは組成物、または上記に定義されているような本発明による組成物の適用を含む。本発明による化合物および組成物は、式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩによる化合物、特に、請求項１から６のいずれかに記載の化合物であるか、またはこれはさらに上記で定義するような、競合的化合物もしくは競合的に阻害する化合物である、化合物である。
用語「置換されている」は、本明細書において使用する場合、例えば、「任意に置換されている」におけるように、基内のメンバー原子に付着している水素原子が、基、例えば、フッ素、塩素、臭素を含めたハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、オキソ、−ＯＨ、−ＯＲ２３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２３、−ＣＮ、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ２３）２、−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、−Ｒ２３Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、−Ｒ２３Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、−Ｒ２３Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２３）２、−Ｒ２３Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２３）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２３、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２３）２、フェニル、ベンジル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルで（「任意に」）置き換えられており、これらのいずれか自体が、「任意に置換されている」ことを示すことを意味する。用語「置換されている」はまた、本明細書において使用する場合、同じ部分におけるいくつかのこのような置換を指し得ることに留意すべきである。
Ｒ２３は、出現する毎に、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヒドロキシル、オキソ、−ＯＲ２４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ２４）２、−ＯＲ２４ＨｅｔＡ、−ＯＲ２４Ｎ（Ｒ２４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）ＨｅｔＡ、−Ｃ（Ｏ）ＨｅｔＡ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）Ｒ２４Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４；−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２４）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｒ２４ＳＲ２４、−Ｎ（Ｒ２４）Ｒ２４Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４、または−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４、アリール、例えば、フェニル、ベンジル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群から独立に選択され、これらのいずれかは任意に置換されている。
Ｒ２４は、出現する毎に、水素；少なくとも１個のヒドロキシルまたはハロゲンで任意に置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル；Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール、例えば、フェニル、ベンジル、およびヘテロシクリル（heterocycyl）からなる群から独立に
選択され、これらのいずれかは任意に置換されている。
一実施形態では、本発明はまた、本発明による化合物の薬学的に許容される塩、ならびに炎症性疾患および／またはがんおよび／または脳卒中および／またはアルツハイマー病の処置における使用のためのこのような薬学的に許容される塩に関する。
用語「アルキル」は、特定の範囲のいくつかの炭素原子を有する一価の直鎖または分岐鎖の飽和脂肪族炭化水素ラジカル（これらのいずれかは任意に置換されている）を指す。このように、例えば、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」は、ヘキシルアルキルおよびペンチルアルキル異性体のいずれか、ならびにｎ−、イソ−、ｓｅｃ−、およびｔ−ブチル、ｎ−およびイソ−プロピル、エチルおよびメチル（これらのいずれかは任意に置換されている）を指す。
用語「アルコキシ」は、上記に定義されているようなアルキル基が、酸素原子を介して親分子に付着している、式−Ｏ−アルキルを有する基を意味する。アルコキシ基のアルキル部分は、１〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜Ｃ２０アルコキシ）、１〜１２個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ）、または１〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）を有することができる。適切なアルコキシ基の例には、限定されないが、メトキシ（−Ｏ−ＣＨ３またはＯＭｅ）、エトキシ（−ＯＣＨ２ＣＨ３または−ＯＥｔ）、ｔ−ブトキシ（−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３または−ＯｔＢｕ）などが含まれる。このようなアルコキシ基は、それ自体が１回または数回置換され得る。
用語「アルケニル」は、１個の炭素−炭素二重結合を含有し、かつ特定の範囲のいくつかの炭素原子を有する(そして任意に置換されている)、一価の直鎖または分岐鎖の脂肪族炭化水素ラジカルを指す。このように、例えば、「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」は、ヘキセニルおよびペンテニル異性体の全て、ならびに１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、イソブテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、およびエテニル（またはビニル）を指す。
用語「アルキニル」は、１個の炭素−炭素三重結合を含有し、かつ特定の範囲のいくつかの炭素原子を有する、一価の直鎖または分岐鎖の脂肪族炭化水素ラジカルを指す。このように、例えば、「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル」は、ヘキシニルおよびペンチニル異性体の全て、ならびに１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、およびエチニルを指す。
用語「アルキレン」は、同じまたは２個の異なる炭素原子から２個の水素原子を除去することに由来する２個の一価ラジカル中心を有する、１〜１０個の炭素原子、または１〜６個の炭素原子の飽和の分岐状または直鎖状または環状の炭化水素ラジカルを指す。典型的なアルキレンラジカルには、限定されないが、メチレン（−ＣＨ２−）、１，１−エチル（−ＣＨ（ＣＨ３）−）、１，２−エチル（−ＣＨ２ＣＨ２−）、１，１−プロピル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−）、１，２−プロピル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−）、１，３−プロピル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、１，４−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）などが含まれる。
用語「アルケニレン」は、親アルケンの同じまたは２個の異なる炭素原子から２個の水素原子を除去することに由来する２個の一価ラジカル中心を有する不飽和の分岐状または直鎖状または環状の炭化水素ラジカルを指す。例えば、アルケニレン基は、１〜２０個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、または１〜６個の炭素原子を有することができる。典型的なアルケニレンラジカルには、限定されないが、１，２−エテニル（−ＣＨ＝ＣＨ−）が含まれる。
用語「アルキニレン」は、親アルキンの同じまたは２個の異なる炭素原子から２個の水素原子を除去することに由来する２個の一価ラジカル中心を有する不飽和の分岐状または直鎖状または環状の炭化水素ラジカルを指す。例えば、アルキニレン基は、１〜２０個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子または１〜６個の炭素原子を有することができる。典型的なアルキニレンラジカルには、限定されないが、アセチレン（−Ｃ≡Ｃ−）、プロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−）、および４−ペンチニル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ−）が含まれる。
用語「シクロアルキル」は、単独でまたは任意の他の用語と組み合わせて、別段の定義がない限り、３〜８個の炭素原子を有する、任意に置換されているか、または置換されていない環状炭化水素などの基を指す。このように、例えば、「Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルを指す。
用語「ハロアルキル」は、少なくとも１個のハロゲンで置換されている本明細書に定義されているようなアルキル基を指す。本発明において有用な直鎖または分岐鎖状の「ハロアルキル」基の例には、限定されないが、１個または複数のハロゲンで独立に置換されている、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、およびｔ−ブチルが含まれる。用語「ハロアルキル」は、例えば、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｆ、−ＣＨ２−ＣＦ３などのような置換基を含むと解釈すべきである。
用語「ヘテロアルキル」は、１個または複数の炭素原子がヘテロ原子、例えば、Ｏ、Ｎ、またはＳで置き換えられているアルキル基を指す。例えば、親分子に付着しているアルキル基の炭素原子が、ヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、またはＳ）で置き換えられている場合、このように得られたヘテロアルキル基は、それぞれ、アルコキシ基（例えば、−ＯＣＨ３など）、アミン（例えば、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２など）、またはチオアルキル基（例えば、−ＳＣＨ３など）である。親分子に付着していないアルキル基の非末端炭素原子が、ヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、またはＳ）で置き換えられている場合、このように得られたヘテロアルキル基は、それぞれ、アルキルエーテル（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３など）、アルキルアミン（例えば、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２など）、またはチオアルキルエーテル（例えば、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ３）である。
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を指す。
用語「アリール」は、（ｉ）任意に置換されているフェニル、（ｉｉ）任意に置換されている９員または１０員の二環式縮合炭素環式環系（ここで、少なくとも１個の環は、芳香族である）、および（ｉｉｉ）任意に置換されている１１員〜１４員の三環式縮合炭素環式環系（ここで、少なくとも１個の環は、芳香族である）を指す。適切なアリールは、例えば、フェニル、ビフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル（テトラリニル）、インデニル、アントラセニル、およびフルオレニルを含む。
用語「フェニル」は、本明細書において使用する場合、任意に置換されているか、または置換されていないフェニル基を示すことを意味する。
用語「ベンジル」は、本明細書において使用する場合、任意に置換されているか、または置換されていないベンジル基を示すことを意味する。
用語「ヘテロアリール」(本明細書中で時々、「HetA」とも略される)は、（ｉ）任意に置換されている５員および６員のヘテロ芳香族環、ならびに（ｉｉ）任意に置換されている９員および１０員の二環式縮合環系（ここで、少なくとも１個の環は、芳香族である）を指し、ヘテロ芳香族環または二環式縮合環系は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有し、各Ｎは、任意にオキシドの形態であり、芳香族ではない環中の各Ｓは、任意にＳ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２である。適切な５員および６員のヘテロ芳香族環には、例えば、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、チエニル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、およびチアジアゾリルを含まれる。適切な９員および１０員のヘテロ二環式縮合環系には、例えば、ベンゾフラニル、インドリル、インダゾリル、ナフチリジニル、イソベンゾフラニル、ベンゾピペリジニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、クロメニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソインドリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、ベンゾトリアゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、インダゾリル、インドリニル、イソインドリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、および２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシニルが含まれる。
用語「ヘテロシクリル」は、（ｉ）少なくとも１個の炭素原子および１〜４個のヘテロ原子を含有する任意に置換されている４〜８員の飽和および不飽和ではあるが非芳香族の単環式環、（ｉｉ）１〜６個のヘテロ原子を含有する任意に置換されている二環式環系、ならびに（ｉｉｉ）任意に置換されている三環式環系を指し、ここで、（ｉｉ）または（ｉｉｉ）における各環は、独立に、他の環（複数可）と縮合するか、または架橋しており、かつ各環は、飽和もしくは不飽和ではあるが非芳香族であり、（ｉ）、（ｉｉ）、および（ｉｉｉ）における各ヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立に選択され、各Ｎは、任意に、オキシドの形態であり、各Ｓは、任意に、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２に酸化される。適切な４〜８員の飽和ヘテロシクリルには、例えば、アゼチジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピラゾリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、チアジナニル（thiazinanyl）、チアゼパニル（thiazepanyl）、アゼパニル、ジアゼパニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ジオキサニル、およびアザシクロオクチルが含まれる。適切な不飽和複素環式環は、単結合が二重結合で置き換えられている、上の文において列挙されている飽和複素環式環に対応するものを含む。本発明において使用するのに適した特定の環および環系は、このパラグラフおよび前のパラグラフにおいて列挙されているものに限定されないことが理解される。これらの環および環系は、単に代表的なものである。
一実施形態では、前記化合物は、前記化合物の０．００１〜５０μＭの濃度で、炎症経路（複数可）に関与している酵素、好ましくは、アラキドン酸５−リポキシゲナーゼ（５−リポキシゲナーゼ、５−ＬＯ、５−ＬＯＸ、Ａｌｏｘ５）に対する阻害活性を有し、特に好ましくは、アラキドン酸５−リポキシゲナーゼに対して１μＭ未満のＩＣ５０を有し、かつ／またはラット好塩基性白血球細胞（ＲＢＬ）もしくはラット全血（ＲＷＢ）において、ロイコトリエンＢ４（ＬＴＢ４）の産生に対して１０μＭ未満のＥＣ５０を有する。
用語「５−ＬＯＸ経路」は、ＬＴＡ４、ＬＴＢ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４、ＬＴＥ４および５−ｏｘｏＥＴＥ（５−オキソ−６，８，１１，１４−エイコサテトラエン酸）への、アラキドン酸から開始する経路を指すことを意味する。５−ＬＯＸ経路には、酵素であるアラキドン酸−５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯＸ）、ＬＴＡ４−ヒドロラーゼ、ＬＴＣ４−シンターゼ、グルタミルトランスペプチダーゼ、および５−ヒドロキシ−６，８，１１，１４−エイコサテトラエン酸デヒドロゲナーゼの１つまたはいくつかが関与する。この５−ＬＯＸ経路において、１種もしくはいくつかの酵素は機能不全となり得、病態をもたらし得、これは多くの場合、疾患または病状において顕在化する。酵素のこのような機能不全は、正常な健康な状態（このような病態によって影響されない）と比較した活性の異常性であり得る。このような異常性はそれぞれの酵素の過剰な活性であり得るか、またはこれは健常人におけるこのような酵素の正常な活性未満の活性であり得る。「５−ＬＯＸ経路と関連する疾患」は、上記の酵素の１種またはいくつかが過剰な活性を示す疾患であり得る。好ましくは、これは、異常な活性、好ましくは、健康な病気を伴わない状態と比較した過剰な活性を示す５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯＸ）である。一実施形態では、５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯＸ）は、減少した活性を示す５−ＬＯＸ経路の唯一の酵素である。別の実施形態では、他の酵素（複数可）は、単独でまたは５−リポキシゲナーゼに加えて、減少したまたは増加した活性を同様に示す。５−ＬＯＸ経路の１種もしくはいくつかの酵素が異常な活性を示すかどうかをどのように決定するかを当業者は知っている。例えば、これは、５−ＬＯＸ経路内のそれぞれの反応の反応生成物である１種もしくはいくつかのロイコトリエンの測定によって容易に決定することができる。これらのロイコトリエン、例えば、ＬＴＡ４、ＬＴＢ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４、ＬＴＥ４、５−ＨｐＥＴＥ、５−ＨＥＴＥおよび５−ｏｘｏ−ＥＴＥの１つまたはいくつかの測定は、患者の適当な体液、例えば、血液、鼻汁、気管支分泌物、尿、精液、脊髄液、リンパ、間質液、粘膜液、細胞または細胞ホモジネートから抽出した液体、膣液、涙、滑液、汗、膿、胸水、腹水、囲心腔液、粘液、乳び、母乳、脳脊髄液、血清、および羊水中で行い得る。このようなロイコトリエンの測定は、様々な手段、例えば、Knappら（N. Engl. J. Med.、１９８９年；３２０巻：１０３７〜１０４３頁）、Knapp、Prostaglandins、１９９０年
；３９巻：４０７〜４２３頁；およびReillyら、J. Clin. Pathol.、１９８８年；４１巻：１１６３〜１１６７頁によって発表されたような、単独もしくは質量分析法と結び付けたクロマトグラフィー；逆相ＨＰＬＣ（Antonelliら）、Intensive Care Med.、１９８９年；１５巻（５号）：２９６〜３０１頁、Otilaら、Acta Derm. Venereol.、１９
８６年；６６巻（５号）：３８１〜３８５頁によって発表されたような、ＨＰＬＣ、例えば、Ｏｘｆｏｒｄ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ ＲｅｓｅａｒｃｈまたはＡｓｓａｙ Ｄｅｓｉｇｎｓ Ｉｎｃ．、またはＣａｙｍａｎ（カタログ番号５２０１１１）からロイコトリエンのためのキットの形態で市販されているような、例えば、Chuら、American Journal
of Pathology、２０１１年、第１７８巻、４号、１７６２〜１７６９頁、またはTardifら、Circ. Cardiovasc. Imaging、２０１０年、２９８〜３０７頁によって発表されたような、ＥＬＩＳＡ技術によって行い得る。したがって、ロイコトリエン、および５−ＬＯＸ経路の他の反応生成物／中間体のレベルを決定するための方法論は当業者が利用可能であり、したがって、当業者は、正常な／健康な状態と比較したときに、５−ＬＯＸ経路からの酵素の１種またはいくつかの活性が異常な活性が示すかどうかを決定することによって、疾患が５−ＬＯＸ経路と関連しているかどうかを容易に決定することができる。
用語「ＰＧＥＳ経路」は、プロスタグランジンＥの産生に関与している経路を指すことを意味する。ＰＧＥＳ経路には、シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）およびプロスタグランジンＥシンターゼ（ＰＧＥＳ）を含めた１種もしくはいくつかの酵素が関与する。このＰＧＥＳ経路において、１種もしくはいくつかの酵素は機能不全となり得、病態をもたらし得、これは多くの場合、疾患または病状において顕在化する。酵素のこのような機能不全は、正常な健康な状態（このような病態によってもたらされない）と比較した活性の異常性であり得る。このような異常性はそれぞれの酵素の過剰な活性であり得るか、またはこれは健常人におけるこのような酵素の正常な活性未満の活性であり得る。「ＰＧＥＳ経路と関連する疾患」は、上記の酵素の１種またはいくつかが異常な活性を示す疾患であり得る。好ましくは、これは、異常な活性、好ましくは、健康な病気を伴わない状態と比較した過剰な活性を示すプロスタグランジンＥシンターゼ（ＰＧＥＳ）である。
好ましい実施形態では、このような「５−ＬＯＸ経路と関連する疾患」または「ＰＧＥＳ経路と関連する疾患」は、炎症性疾患、がん、脳卒中およびアルツハイマー病から選択される疾患である。好ましい実施形態では、このような疾患は、５−ＬＯＸ経路からの１種もしくはいくつかの反応生成物もしくは中間体、例えば、上記のロイコトリエンまたは５−ＨｐＥＴＥ、５−ＨＥＴＥもしくは５−ｏｘｏ−ＥＴＥ、あるいはＰＧＥＳ経路からの１種もしくはいくつかの反応生成物もしくは中間体のレベルの増加と関連する。一実施形態では、炎症性疾患は、呼吸器系の炎症性疾患、例えば、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、副鼻腔炎、気管支炎、枯草熱、皮膚の炎症性疾患、例えば、皮膚炎、乾癬、ざ瘡、炎症性腸疾患、例えば、クローン病、セリアック病、潰瘍性大腸炎、自己免疫疾患、例えば、エリテマトーデス関節炎、特に、関節リウマチ、血管系の炎症性疾患、例えば、アテローム性動脈硬化症、血管炎、ウェゲナー肉芽腫症、感染後炎症および疼痛、例えば、炎症性疼痛もしくは神経因性疼痛から選択される疾患である。
アテローム性動脈硬化症について、Tardifら、Circ. Cardiovasc. Imaging、２０１
０年；３巻：２９８〜３０７頁において；アルツハイマー病について、Chuら、Am. J. Cathol.、２０１１年４月；１７８巻（４号）；１７６２〜１７６９頁において；がんに
ついて、Limら、J. Neurooncol.、２０１０年５月；９７巻（３号）；３３９〜３４６頁において；喘息について、Bergerら、Int. J. Clin. Pract.、２００７年４月、６１
巻、４号、６６３〜６７６頁において；ＣＯＰＤについて、Cazzolaら、European Respiratory Journal、２０１２年；４０巻（３号）；７２４〜７４１頁において、アレルギ
ー性鼻炎について、Knapp N. Engl. J. Med.、１９９０年；３２３巻；１７４５〜１７４８頁において、アトピー性皮膚炎について、Woodmanseeら、Ann. Allergy Asthma
Immunol.、１９９９年；８３巻：５４８〜５５２頁において、じんま疹について、Spectorら、J. Allergy Clinc. Immunol.、１９９８年；１０１巻（４号）５７２頁において、慢性鼻ポリポーシス／副鼻腔炎について、Ravikumar, J.、Allergy Clin. Immunol.、２００５年；１１５巻（２号）、補遺Ｓ２０１；Ａ８０１において、関節炎について、Lewisら、N. Engl. J. Med.、１９９０年；３２３巻：６４５〜６５５頁において、
疼痛について、Noguchiら、Biol. Pharm. Bull.、２０１１年；３４巻（８号）：１１
６３〜１１６９頁において、自己免疫疾患について、J. Rheumatol.、１９９５年（３月）；２２巻（３号）：４６２〜４６８頁において、クローン病について、Lewisら、N. Engl. J. Med.、１９９０年；３２３巻：６４５〜６５５頁において、ざ瘡について、Zouboulis、Dermatoendocrinology、２００９年５月／６月；１巻（３号）：１８８〜１９
２頁において例示されているように、５−リポキシゲナーゼ経路は様々な疾患において結び付けられてきており、５−リポキシゲナーゼ生成物／中間体は、様々な疾患について測定されてきた。
一態様では、本発明は、５−ＬＯＸ経路および／またはプロスタグランジンＥシンターゼ（ＰＧＥＳ）と関連する疾患、例えば、炎症性疾患またはがんまたはアルツハイマー病の処置における使用のための化合物、または薬学的に許容されるその塩に関し、前記化合物は、表１〜６および／または実施例７および表７において示すような式１〜４１５の１つを有し、好ましくは、表１および７において示すような式１〜１２、１４〜１６、１９〜２１、２４、２８〜３４、３６〜４０、４４、４８、５１〜５４、５６〜６８、７０、７１、７３〜７７、７９〜８１、８４、８６〜１７３、１７５〜１９２、１９４〜２３４、２３６〜２４１、２４３、２４４、２４６〜２６１、２６３〜２７８、２８０〜３２１、３２３〜３５４、３５６〜３８５、３８７〜４２８、４３０〜４４０、４４２〜４４６、４４９〜４６３、４６５〜４７１、４７３〜４８７、４８９〜４９２、４９５〜４９６、４９９、５０１、５０３、５０５、５０７、５０９、５１２〜５１４、５２５、５２９〜５４４、５４６〜５５６の１つ、または表２および７において示すような式１４、または表５〜７において示すような式５３、５４、８６、９０、９１、９５、９９、１０３、２２６の１つ；または表３および７において示すような式１４、１７、２４、２９、３０、３２、３３、３８、４３〜４６、４８、４９、５１〜６０、６２、６５〜７０、７３、７４、７９〜８１、８４、８６〜８８、９０〜１０７、１０９〜１１３、１１６、１１８〜１３２、１３４〜１３８、１４０、１４５、１４７〜１５０、１５２、１５３、１５５、１６０〜１６２、１６４〜１６６、１６８、１６９、１７２、１７５〜１７７、１７９、１８０、１８４〜１８７、１９０〜１９７、１９９、２００、２０２〜２２０、２２３、２２４、２２６、２２７、２２９〜２３１、２３３〜２３６、２３８〜２５５、２５７〜２６２、２６４、２６５、２６７〜３０２、３０４〜３０６、３１３、３１６、３２２〜３３３、３３５、３４０、３４２、３４６、３４７、３４９、３５０、３５２、３５３、３５７〜３５９、３６１、３６５〜３６９、３７２〜３７５、３７７〜３８０、３８２〜３８４、３８７、３８９〜３９３、３９５〜４０３、４０５〜４０７、４１０、４１２〜４１５、４１９〜４２８、４３０〜４３２、４３４〜４３７、４４０、４４２、４４５〜４５３、４５５、４５７〜４５８、４６０〜４６１、４６３〜４８２、４８６〜４８７、４８９〜４９６、４９９、５０１〜５５３、５５６の１つ、または表４および７において示すような式１１、１２、１４、２４、３０、３２、４８、５２〜５４、６２、６５、７７、７９〜８１、８６〜８８、９２、９４、９７、９８、１０１〜１０３、１０６、１０９〜１１１、１１３、１１９、１２０、１２２、１２３、１２５、１３０、１３６〜１３８、１４５、１４７、１４９、１５５、１６５、１６６、１７６、１７７、１８４、１９３、１９５、１９９、２０４、２１１、２２６、２２７、２２９、２３１、２３３、２３４、２３８、２３９、２４３、２４９、２５１、２５３、２５６、２６８〜２７１、２７５、２７７、２７９、２８１、２８４、２８８、２８９、２９６、３０６、３１１、３２４、３２８、３３６、３４１、３４５、３５０、３５１、３５８、３６０、３６２、３６７〜３６９、３７３、３７４、３７８、３８１、３９２、４１２〜４１５、４３０、４３１、４３３、４４７〜４５０、４６１、４６４〜４６６、４６８〜４７１、４７３〜４７７、４７９、４８１、４８２、４８６、４８７、４８９〜４９６、４９８、４９９、５０１〜５０６、５０８、５０９、５１２〜５１４、５１６〜５１９、５２５〜５３８、５４０〜５４７、５５０、５５３〜５５４の１つ；または図１および表７において示すような式２１１を有する。
好ましくは、上記に定義されているような化合物は、前記化合物の０．００１〜５０μＭの濃度で、炎症経路（複数可）、例えば、アラキドン酸５−リポキシゲナーゼ経路および／もしくはプロスタグランジンＥシンターゼ（ＰＧＥＳ）経路に関与している酵素に対して、好ましくは、アラキドン酸５−リポキシゲナーゼ（５−リポキシゲナーゼ、５−ＬＯ、５−ＬＯＸ、Ａｌｏｘ５）に対して阻害活性を有し、特に好ましくは、アラキドン酸５−リポキシゲナーゼに対して１μＭ未満のＩＣ５０を有し、かつ／またはラット好塩基性白血球細胞（ＲＢＬ）もしくはラット全血（ＲＷＢ）において、ロイコトリエンＢ４（ＬＴＢ４）の産生に対して１０μＭ未満のＥＣ５０を有し、かつ／またはＴＮＦ−アルファで刺激したＨｅＬａ Ｓ３細胞において、前記化合物の１０μＭの濃度で、プロスタグランジンＥ２の産生に対して４０〜７０％の阻害活性、好ましくは、＞７０％の阻害活性を有する。
一態様では、本発明は、５−ＬＯＸ経路および／もしくはＰＧＥＳ経路と関連する疾患の処置における使用のための、本発明による化合物および薬学的に許容される担体を含む組成物に関し、前記疾患は、炎症性疾患、例えば、喘息またはＣＯＰＤ、がん、脳卒中およびアルツハイマー病から選択される。
一実施形態では、前記炎症性疾患は、喘息またはアレルギー性鼻炎または皮膚炎または慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）または感染後炎症または関節炎またはアテローム性動脈硬化症または疼痛、例えば、炎症性疼痛および／もしくは神経因性疼痛である。
一実施形態では、前記処置は、５−ＬＯＸ経路および／もしくはＰＧＥＳ経路と関連する疾患を患っているそれを必要とする患者に、適切な量の上記に定義されているような化合物または組成物を投与することを含み、前記疾患は、炎症性疾患、がん、脳卒中およびアルツハイマー病から選択される。
さらなる態様では、本発明は、５−ＬＯＸ経路および／もしくはＰＧＥＳ経路と関連する疾患を処置する方法に関し、前記疾患は、炎症性疾患、がん、脳卒中およびアルツハイマー病から選択され、前記方法は、それを必要とする患者への適切な量の上記に定義されているような化合物または組成物の適用を含む。一実施形態では、前記炎症性疾患は、喘息またはアレルギー性鼻炎または皮膚炎または慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）または感染後炎症または関節炎またはアテローム性動脈硬化症または疼痛、例えば、炎症性疼痛および／もしくは神経因性疼痛である。
一実施形態では、前記適切な量は、０．０１ｍｇ／前記患者のｋｇ体重から１ｇ／前記患者のｋｇ体重の範囲の量である。
本発明はまた、５−ＬＯＸ経路／またはＰＧＥＳ経路と関連する疾患の処置のための医薬の製造のための、上記に定義されているような本発明による化合物または組成物の使用に関し、前記疾患は、炎症性疾患、がん、脳卒中およびアルツハイマー病から選択され、前記処置は、適切な量の上記に定義されているような化合物または組成物を、それを必要とする患者に適用することを含む。炎症性疾患および適切な量は、上記でさらに定義する通りである。
さらなる態様では、本発明は、アラキドン酸５−リポキシゲナーゼ（５−リポキシゲナーゼ、５−ＬＯ、５−ＬＯＸ、Ａｌｏｘ５）および／またはプロスタグランジンＥシンターゼ（ＰＧＥＳ）への、上記に定義されているような本発明による化合物の特異的結合を競合的に阻害する化合物に関する。
またさらなる態様では、本発明は、５−ＬＯＸ経路および／もしくはＰＧＥＳ経路と関連する疾患を処置する方法に関し、前記疾患は、炎症性疾患、特に、喘息、アテローム性動脈硬化症、疼痛、ＣＯＰＤ、感染後炎症、アレルギー性鼻炎および／またはアトピー性皮膚炎またはがんまたは脳卒中またはアルツハイマー病から選択され、前記方法は、それを必要とする患者への、ちょうど定義したような適切な量の化合物、すなわち、アラキドン酸５−リポキシゲナーゼまたはプロスタグランジンＥシンターゼへの本発明による化合物の特異的結合を競合的に阻害する化合物の適用を含む。
５−ＬＯＸまたはＰＧＥＳへの本発明による化合物の特異的結合を競合的に阻害するこのような化合物は、本明細書においてまた「競合的に阻害する化合物」と称されることがある。
一実施形態では、このような患者は、好ましくは、さらに上記で定義したような、炎症性疾患を患っている患者である。
本発明はまた、５−ＬＯＸ経路またはＰＧＥＳ経路と関連する疾患の処置のための医薬の製造のための競合的に阻害する化合物の使用に関し、前記疾患は、炎症性疾患、特に、喘息、アテローム性動脈硬化症、疼痛またはＣＯＰＤ、感染後炎症、アレルギー性鼻炎および／または関節炎、またはがんまたは脳卒中またはアルツハイマー病から選択され、前記処置は、それを必要とする患者への上記に定義されているような特異的結合を競合的に阻害する適切な量の化合物の適用を含む。
用語「ＩＣ５０」および「ＥＣ５０」は、化合物の、所与の活性、例えば、化合物による酵素の阻害、または化合物によって刺激される物質の産生に関する最大半減阻害濃度および最大半減有効濃度をそれぞれ指す。ＩＣ５０の一例は、アラキドン酸５−リポキシゲナーゼの活性に対する化合物の最大半量阻害濃度である。ＥＣ５０値についての一例は、細胞または全血、例えば、ラット好塩基性白血球細胞（ＲＢＬ）またはラット全血（ＲＷＢ）におけるロイコトリエンＢ４（ＬＴＢ４）の産生および／または分泌に対する化合物の最大半量有効濃度である。
医薬組成物
薬学的に許容される塩
薬学的に許容される付加塩の例には、限定されないが、無毒性の無機酸および有機酸の付加塩、例えば、酢酸に由来する酢酸塩、アコニット酸に由来するアコニット酸塩、アスコルビン酸に由来するアスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸に由来するベンゼンスルホン酸塩、安息香酸に由来する安息香酸塩、ケイ皮酸に由来するケイ皮酸塩、クエン酸に由来するクエン酸塩、エンボン酸に由来するエンボン酸塩、エナント酸に由来するエナント酸塩、ギ酸に由来するギ酸塩、フマル酸に由来するフマル酸塩、グルタミン酸に由来するグルタミン酸塩、グリコール酸に由来するグリコール酸塩、塩酸に由来する塩酸塩、臭化水素酸に由来する臭化水素酸塩、乳酸に由来する乳酸塩、マレイン酸に由来するマレイン酸塩、マロン酸に由来するマロン酸塩、マンデル酸に由来するマンデル酸塩、メタンスルホン酸に由来するメタンスルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸に由来するナフタレン−２−スルホン酸塩、硝酸に由来する硝酸塩、シュウ酸に由来するシュウ酸塩、過塩素酸に由来する過塩素酸塩、リン酸に由来するリン酸塩、フタル酸に由来するフタル酸塩、サリチル酸に由来するサリチル酸塩、ソルビン酸に由来するソルビン酸塩、ステアリン酸に由来するステアリン酸塩、コハク酸に由来するコハク酸塩、硫酸に由来する硫酸塩、酒石酸に由来する酒石酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸に由来するトルエン−ｐ−スルホン酸塩などが含まれる。このような塩は、当技術分野で周知であり説明されている手順によって形成し得る。
薬学的に許容されると考えられないかもしれない他の酸は、本発明の化合物およびその薬学的に許容される酸付加塩を得ることにおける中間体として有用な塩の調製において、炎症性疾患の処置における使用のために、有用であり得る。
別の実施形態では、本発明の化合物は、本発明により、これらのそれぞれの遊離塩基の形態で、炎症性疾患の処置における使用のために、使用される。
本発明の化合物の金属塩は、カルボキシ基を含有する本発明の化合物のアルカリ金属塩、例えば、ナトリウム塩を含む。
本発明の化合物は、非溶媒和形態で、または薬学的に許容される溶媒（複数可）、例えば、水、エタノールなどと一緒に溶媒和形態で提供され得る。溶媒和形態はまた、水和形態、例えば、一水和物、二水和物、半水和物、三水和物、四水和物などを含み得る。一般に、溶媒和形態は、本発明の目的のために非溶媒和形態と同等であると考えられる。
投与および製剤化
本発明の化合物、その活性代謝物または異性体および本発明による塩を含有する医薬の生成、ならびにこれらを適用することは、周知の薬学的方法によって行うことができる。
治療における使用のための本発明によって使用可能である本発明の化合物は、生化合物の形態で投与し得る一方、医薬組成物中に、活性成分を、任意に生理学的に許容される塩の形態で、１種または複数のアジュバント、添加剤、担体、緩衝液、賦形剤、および／または他の通例の医薬助剤と一緒に、導入することが好ましい。本発明の化合物のこのような塩は、無水であっても溶媒和していてもよい。
好ましい実施形態では、本発明は、本発明によって使用可能である化合物、またはその薬学的に許容される塩あるいは誘導体を、そのための１種もしくは複数の薬学的に許容される担体、ならびに任意に、他の治療成分および／または予防的成分と一緒に含む医薬を提供する。担体（複数可）は、製剤の他の成分と適合性であり、そのレシピエントに対して有害でないという意味で「許容され」なくてはならない。
本発明の医薬は、経口、直腸、気管支、経鼻、局所的、口腔内頬側、舌下、経皮的、膣または非経口（皮膚、皮下、筋内、腹腔内、静脈内、動脈内、脳内、眼球内の注射もしくは注入を含めた）投与に適したもの、あるいは粉末および液体エアゾール投与を含めた、吸入もしくは吹送による投与、または持続放出系による投与に適した形態ものであり得る。持続放出系の適切な例は、本発明の化合物を含む固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスを含み、このマトリックスは、造形品、例えば、フィルムまたはマイクロカプセルの形態であり得る。
本発明によって使用可能である化合物は、通常のアジュバント、担体、または賦形剤と一緒に、このように医薬およびその単位投与量の形態にし得る。このような形態は、固体、および特に、錠剤、充填されたカプセル剤、散剤およびペレット形態、ならびに液体、特に、水性または非水性の溶液、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、およびこれらで充填されているカプセル剤（全て、経口使用のためである）、直腸投与のための坐剤、および非経口使用のための無菌の注射剤を含む。このような医薬およびその単位剤形は、さらなる活性化合物または要素を伴うか、または伴わずに、通常の比率で通常の成分を含んでもよく、このような単位剤形は、用いることを意図される１日投与量範囲と釣り合った任意の適切な有効量の活性成分を含有し得る。
本発明によって使用可能である化合物は、多種多様の経口および非経口剤形で投与することができる。下記の剤形は、活性構成要素として、本発明によって使用可能である化合物（複数可）、または本発明によって使用可能である化合物（複数可）の薬学的に許容される塩を含み得ることは当業者には明らかであろう。
本発明によって使用可能である化合物から医薬を調製するために、薬学的に許容される担体は、固体または液体であり得る。固形調製物は、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、および分散性顆粒剤を含む。固体担体は、賦形剤、香味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤、または封入材料としてまた作用し得る１種または複数の物質でよい。
散剤において、担体は、微粉化した活性構成要素との混合物中にある微粉化した固体である。錠剤において、活性構成要素を、適切な比率で必要な結合能力を有する担体と混合し、所望の形状およびサイズに圧縮する。適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオバターなどである。用語「調製物」は、担体として封入材料を有する活性化合物の製剤を含むことを意図し、カプセル剤を提供し、ここでは担体を伴うか、または伴わない活性構成要素が、担体に囲まれており、担体はこのように活性構成要素と関連している。同様に、カシェ剤およびロゼンジ剤が含まれる。錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤、およびロゼンジ剤を、経口投与に適した固体形態として使用することができる。
坐剤を調製するために、低融点ワックス、例えば、脂肪酸グリセリドまたはカカオバターの混合物を最初に溶融し、撹拌することなどによって活性構成要素をその中に均一に分散させる。次いで、溶融した均質な混合物を好都合なサイズの型中に注ぎ、冷却させ、それによって固化させる。膣投与に適した組成物は、活性成分に加えて当技術分野において適当であると公知の担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたはスプレーとして提示し得る。液体調製物は、溶液剤、懸濁剤、および乳剤、例えば、水または水−プロピレングリコール溶液を含む。例えば、非経口注射液調製物は、ポリエチレングリコール水溶液中の溶液として製剤化することができる。
本発明による化合物は、このように非経口投与（例えば、注射、例えば、ボーラス注射または連続的注入による）のために製剤化してもよく、アンプル、事前充填したシリンジ、低容量注入器中の単位用量形態で、または加えた保存剤を有する複数用量容器で提示し得る。組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁剤、溶液剤、または乳剤などの形態をとり得、製剤化剤、例えば、懸濁化剤、安定化剤および／または分散化剤を含有し得る。代わりに、活性成分は、使用前の、適切なビヒクル、例えば、無菌の発熱物質を含まない水での構成のための、無菌の固体の無菌的単離によって、または溶液からの凍結乾燥によって得られる粉末形態であり得る。
経口使用に適した水溶液は、活性構成要素を水に溶解し、適切な着色剤、香料、安定化剤および増粘剤を所望の通り加えることによって調製することができる。経口使用に適した水性懸濁剤は、粘稠材料、例えば、天然もしくは合成ガム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、または他の周知の懸濁化剤を有する水に微粉化した活性構成要素を分散させることによって作製することができる。
また含まれるのは、使用の直前に経口投与のための液体調製物に変換されることを意図される、固形調製物である。このような液体形態は、溶液剤、懸濁剤、および乳剤を含む。これらの調製物は、活性構成要素に加えて、着色剤、香料、安定剤、緩衝液、人工および天然甘味剤、分散剤、濃厚剤、可溶化剤などを含有し得る。
本発明の一実施形態では、医薬は、局所的もしくは全身的に、または２つの経路の組合せによって適用する。
投与のために、本発明の化合物は、一実施形態では、重量毎に０．００１％〜７０％の化合物、好ましくは、重量毎に０．０１％〜７０％の化合物、さらにより好ましくは重量毎に０．１％〜７０％の化合物を含有する製剤で投与し得る。一実施形態では、投与される化合物の適切な量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ体重から１ｇ／ｋｇ体重の範囲である。
投与に適した組成物はまた、香味付けされたベース、通常、スクロースおよびアカシアまたはトラガカント中に活性剤を含むロゼンジ剤；活性成分を不活性なベース、例えば、ゼラチンおよびグリセロールまたはスクロースおよびアカシア中に含む香錠；ならびに活性成分を適切な液体担体中で含む洗口剤を含む。
溶液剤または懸濁剤は、通常の手段によって、例えば、ドロッパー、ピペットまたはスプレーで鼻腔へと直接適用する。組成物は、単回用量または複数用量形態で提供し得る。ドロッパーまたはピペットの後者の場合は、患者が適当な所定の容量の溶液または懸濁液を投与することによってこれを達成し得る。スプレーの場合は、これは、例えば、計量噴霧スプレーポンプを用いて達成し得る。
気道への投与はまた、活性成分が、適切な噴射剤、例えば、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、またはジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の適切なガスで加圧されたパック中で提供されるエアゾール製剤の手段によって達成し得る。エアゾールはまた、界面活性剤、例えば、レシチンを好都合に含有し得る。薬物の用量は、定量バルブを提供することによって制御し得る。
代わりに、活性成分は、適切な粉末ベース、例えば、ラクトース、デンプン、デンプン誘導体、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）中の、化合物の乾燥粉末の形態、例えば、混合粉体で提供し得る。好都合には、粉末担体は、鼻腔においてゲルを形成する。粉末組成物は、単位用量形態で、例えば、ゼラチンのカプセルもしくはカートリッジ、または吸入器を用いて粉末を投与し得るブリスターパックで提示し得る。
鼻腔内組成物を含めた気道への投与を意図する組成物において、化合物は一般に、例えば、５ミクロン程度またはそれ未満の小さな粒径を有する。このような粒径は、当技術分野において公知の手段によって、例えば、微粒子化によって得てもよい。
望ましいとき、活性成分の持続放出を実現するように適合させた組成物を用いてもよい。
医薬調製物は好ましくは、単位剤形である。このような形態において、調製物は、適当な量の活性構成要素を含有する単位用量に細分される。単位剤形はパッケージ化された調製物でよく、パッケージは、別個の量の調製物、例えば、パッケージ化された錠剤、カプセル剤、およびバイアルまたはアンプル中の粉末を含有する。また、単位剤形は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤、もしくはロゼンジ剤自体でよく、または単位剤形は、適当な数のパッケージ化された形態のこれらのいずれかでよい。経口投与のための錠剤またはカプセル剤、ならびに静脈内投与および連続的注入のための液体は、好ましい組成物である。
製剤化および投与のための技術についてのさらなる詳細は、Remington’s Pharmaceutical Sciences（Maack Publishing Co.Easton、Pa.）の最新版および「Remington:The
science and practice of pharmacy」、Lippincott Williams and Wilkinsに見出し得る。
適当な製剤およびこれらを製造する方法は、例えば、また「Arzneiformenlehre, Paul
Heinz List, EinLehrbuchfuerPharmazeuten, WissenschaftlicheVerlagsgesellschaft Stuttgart, 4. Auflage, 1985」、または「The theory and practice of industrial pharmacy」、Lachmanら、Varghese Publishing House、１９８７年、または「Modern Pharmaceutics」、James Swarbrick編、第２版」に開示されている。
図および表
表および図についてこれから参照する。
図１は、Ｂｒｏｗｎ ＮｏｒｗａｙラットにおけるＯＶＡによって誘発される気道炎症モデルにおける化合物２１１の抗炎症効果を例示する。
表１は、蛍光によって測定した５−ＬＯＸのＩＣ５０阻害活性（ｕＭ）を要約し、化合物番号は、実施例７において列挙した化合物を指す。
表２は、ＥＬＩＳＡによって検出した５−ＬＯＸのＩＣ５０阻害活性（ｕＭ）を要約し、化合物番号は、実施例７において列挙した化合物を指す。
表３は、ＲＢＬ（ラット好塩基球性白血病）細胞におけるＬＴＢ４分泌アッセイ（ＥＣ５０、ｕＭ）を要約し、化合物番号は、実施例７において列挙した化合物を指す。
表４は、ＲＷＢ（ラット全血）におけるＬＴＢ４分泌アッセイ（ＥＣ５０、ｕＭ）を要約し、化合物番号は、実施例７において列挙した化合物を指す。
表５は、ＨＴＲＦ（均一時間分解蛍光）によって測定した１０ｕＭでのＰＧＥ２の阻害％を要約し、化合物番号は、実施例７において列挙した化合物を指す。
表６は、ＥＩＡ（酵素免疫アッセイ）によって測定した１０ｕＭでのＣＯＸ−２（シクロオキシゲナーゼ２）の阻害％を要約し、化合物番号は、実施例７および表７において列挙した化合物を指す。
表７は、化合物１〜５５６を要約し、それらの合成を実施例７において記載する。
本発明を、本発明の範囲を限定するのではなく、例示することを意図する下記の実施例を参照することによりこれからさらに説明する。
（実施例１）
５−ＬＯＸ酵素に対する化合物の活性
５−ＬＯＸに対する化合物の活性を、ＬＴＢ４（ロイコトリエンＢ４）レベルを測定することによって、および／または蛍光方法によって決定した。両方のアプローチを、下記でより詳細に概説する。
ＥＬＩＳＡによるＬＴＢ４測定：
昆虫細胞において産生されたヒト５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯＸ）（Ｃａｙｍａｎ、カタログ番号６０４０２）を、インキュベーション緩衝液（５０ｍＭのトリス−Ｃｌ、ｐＨ７．４、２ｍＭのＣａＣｌ２、０．１ｍＭのＡＴＰ、２％ＤＭＳＯ）中で化合物と共に室温にて５分間プレインキュベートした。化合物を、０．５ｎＭから１０ｕＭの用量反応で試験した。３ｕＭの最終濃度までアラキドン酸を加えることによって酵素反応を開始させた。２５℃での５分のインキュベーション後、１ｍＭの最終濃度までＨ２Ｏ２を加えることによって反応を停止させた。ＬＴＢ４レベルを、指示に従ってＬＴＢ４ＥＩＡキット（Ｃａｙｍａｎ、カタログ番号５２０１１１）を使用して定量化した。
蛍光方法：
ＬＴＢ４レベルを定量化するための上記の方法に加えて、５−ヒドロペルオキシエイコサテトラエン酸（５−ＨＰＥＴＥ）を測定する蛍光アッセイを、３８４ウェルマイクロプレートフォーマットにおいてハイスループットスクリーニングのために導入した（Pufahlら、２００７年、Development of a Fluorescence-based enzyme assayof human 5-lipoxygenase. ANALYTICALBIOCHEMISTRY、３６４巻、２０４〜２１２頁）。Ｈ２ＤＣ
ＦＤＡ（２’，７’−ジクロロジヒドロフルオレセインジアセテート）におけるアセテート基の非特異的エステル切断のために、ヒト５−ＬＯＸ（Ｃａｙｍａｎカタログ番号６０４０２）を発現している昆虫細胞ライセートを、Ｈ２ＤＣＦＤＡ（反応毎に５０ｍＭのトリス−Ｃｌ、ｐＨ７．５、２ｍＭのＣａＣｌ２、２０ｕＭのＨ２ＤＣＦＤＡ、６００ｍＵの５−ＬＯＸ）と共に５分間インキュベートした。用量反応の様式（０．５ｎＭから１０ｕＭ）での化合物、および酵素混合物を５分間プレインキュベートし、それぞれ、１００ｕＭおよび３ｕＭの最終濃度までＡＴＰおよびアラキドン酸を加えることによって酵素反応を開始させた。５分のインキュベーション後、Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ Ｍ５（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅ、Ｅｘ／Ｅｍ＝４８５ｎｍ／５３０ｎｍ）を使用して蛍光を測定した。全てのステップは室温にて行った。
（実施例２）
ＲＢＬ（ラット好塩基球性白血病細胞）におけるＬＴＢ４分泌アッセイ
ラット好塩基球性白血病（ＲＢＬ）細胞（ＡＴＣＣ、カタログ番号ＣＲＬ−２２５６）を、１５％ＦＢＳを補充したＥＭＥＭ（ＡＴＣＣ、カタログ番号３０−２００３）中に維持した。ＲＢＬアッセイの前日に、細胞を９６ウェルプレートにおいてウェル毎に２×１０４個の細胞の濃度で播種した。培地を、０．５％ＦＢＳを補充した１００ｕｌのＥＭＥＭで置き換え、化合物を用量反応（５ｎＭから１００ｕＭ）で加えた。３７℃での１５分のプレインキュベーションの後、アラキドン酸およびカルシウムイオノフォア（Ａ２３１８７）を加え、それぞれ、２．５ｕＭおよび５ｕＭの最終濃度を得た。３７℃でのさらなる１０分のインキュベーションの後、培養上清を移し、ＬＴＢ４の定量化をロイコトリエンＢ４ ＥＩＡキット（Ｃａｙｍａｎ、カタログ番号５２０１１１）で指示に従って行った。
（実施例３）
ＲＷＢ（ラット全血）におけるＬＴＢ４分泌アッセイ
ラット血液を雄性Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット（６〜９週齢）からの後大静脈からヘパリンナトリウムでコーティングしたｖａｃｕｅｔｔｅ（Ｇｒｅｉｎｅｒ ｂｉｏ−ｏｎｅ、カタログ番号４５５０５１）中に抜き取った。血液をプールし、ＲＰＭＩ（ＷｅｌＧＥＮＥ、カタログ番号ＬＭ０１１−０５）で１：１に希釈した。希釈した血液を９６ウェルプレート（ウェル毎に２００ｕｌ）中にアリコートし、化合物を２．５ｎＭから５０ｕＭの範囲の所望の濃度まで用量反応で加えた。３７℃での１５分のプレインキュベーションの後、カルシウムイオノフォア（Ａ２３１８７）を１０ｕＭの最終濃度まで加えた。３７℃での１０分のさらなるインキュベーションの後、反応混合物を氷冷のＰＢＳで希釈（１：４希釈）することによってＬＴＢ４産生を停止させた。細胞を１０分間の１０００×ｇ、４℃での遠心分離によって取り出し、上清を移し、次いで、ＬＴＢ４の定量化をロイコトリエンＢ４ ＥＩＡキット（Ｃａｙｍａｎ、カタログ番号５２０１１１）で指示に従って行った。
（実施例４）
Ｂｒｏｗｎ ＮｏｒｗａｙラットにおけるＯＶＡによって誘発される気道炎症モデルにおける炎症有効性
この研究の目的は、Ｂｒｏｗｎ Ｎｏｒｗａｙラットにおけるオボアルブミン（ＯＶＡ）誘発の肺において化合物の有効性を決定することである。誘発されたアレルギー性喘息の大部分のモデルと同様に、動物を特異的抗原に全身的に感作させ、次いで、しばらくして、気道を介して投与した同じアレルゲンに曝露させる。オボアルブミンは、この研究において動物を感作および曝露させる標準的なアレルゲンとして使用されてきた。
３０匹の雄性Ｂｒｏｗｎ Ｎｏｒｗａｙラットを、体重に基づいて５つの群に無作為化した。感作のために、ＰＢＳ溶液中の１％ＯＶＡを、（１：９の容量比で）ミョウバン溶液と混合した。１日目、２日目および３日目に、群１〜５における全てのラットを、１％ＯＶＡ−ミョウバン感作溶液のｉ．ｐ注射（１ｍＬ／ラット）によって感作させた。２１日目に、群１〜５におけるラットを、エアロゾル化投与システムで２０分間ＰＢＳ溶液中の１％ＯＶＡに曝露させた。
試験化合物を、下記のスケジュールに従って研究の１９日目〜２１日目にｐ．ｏ．によって投与した。
群１：感作−ビヒクル、
群２：参照薬物であるデキサメタゾン、０．３ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．、１９〜２１日目、ＢＩＤ、
群３：化合物２１１、２５ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．、１９〜２１日目、ＢＩＤ、
群４：化合物２１１、５０ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．、１９〜２１日目、ＢＩＤ、
群５：化合物２１１、１００ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．、１９〜２１日目、ＢＩＤ、
２２日目に、気管支肺胞洗浄および肺組織を収集した。ＢＡＬＦにおける総細胞数および鑑別細胞計数、ＢＡＬＦおよび肺組織におけるロイコトリエンＢ４（ＬＴＢ４）、Ｈ＆Ｅ染色による肺の病理組織診断を評価する。
結果を図１に示す。化合物２１１を使用したラットの処置は、総細胞および好酸球を含めた炎症性細胞の増加を有意に低減させ、ＢＡＬＦおよび肺におけるＬＴＢ４を低減させ、炎症細胞浸潤を有意に低減させた。これらのデータは、化合物２１１がＯＶＡによって誘発される喘息において抗炎症活性を示すことを示す。
（実施例５）
ＰＧＥ２阻害アッセイ
ヒト類上皮子宮頸癌ＨｅＬａ Ｓ３細胞（２×１０６個の細胞／ｍｌ）を、組織培養プレートにおいて改変したＦ−１２Ｋ緩衝液培地ｐＨ７．４と共に播種し、３７℃および５％ＣＯ２にて終夜インキュベートした。次いで、培地を、１０ｕＭの試験化合物または０．１％ＤＭＳＯを含有する新たな培地に変更し、終夜インキュベートした。インキュベーションの後、細胞を３０ｎＭのＴＮＦ−α（腫瘍壊死因子−α）で１６時間刺激した。ＰＧＥ２の決定のために、上清をＰＧＥ２ ＨＴＲＦ（均一時間分解蛍光）アッセイキットによって測定した。化合物によるＰＧＥ２の阻害を、薬物の存在下での、刺激物質であるＴＮＦ−αにおける活性に対する活性の百分率として計算する。
（実施例６）
ＣＯＸ−２阻害アッセイ
昆虫Ｓｆ２１細胞において発現しているヒト組換えシクロオキシゲナーゼ−２を使用した。試験化合物および参照化合物（ロフェコキシブ）をＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ、ＵＳＡ）に溶解し、１０ｕＭで試験した。試験試料を、１００ｍＭの改変したトリス−ＨＣｌ緩衝液ｐＨ７．７中の０．１１Ｕの酵素と共に３７℃にて１５分間プレインキュベートした。さらに５分のインキュベーション期間について、反応を０．３μＭのアラキドン酸を加えることによって開始させ、次いで、１ＮのＨＣｌをさらに加えることによって終了させた。次いで、形成されたＰＧＥ２の量の分光光度定量のためにアリコートをＥＩＡキットと合わせた。アラキドン酸によって誘発されたＰＧＥ２の相対量と比較することによって、阻害％を決定した。結果は、化合物（ｃｐｄｓ．）９０および９５によって例示されるような本発明による化合物が、シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）に対して阻害効果を有さないことを示し、従って、ＰＧＥＳ経路に対するこれらの阻害作用が「ＰＧＥＳ」のレベルで起こるという事実を支持する。
（実施例７）
化合物の調製
本明細書に記載されている化合物の合成は、化学文献に記載されている手段を使用して、本明細書に記載の方法を使用して、またはこれらの組合せによって達成し得る。
本明細書に記載されている化合物は、当業者に公知の標準的な合成技術を使用して、または本明細書に記載されている方法と組み合わせた当技術分野において公知の方法を使用して合成し得る。さらに、本明細書において提示する溶媒、温度および他の反応条件は、当業者によって変化し得る。本明細書に記載されている化合物の合成のために使用される出発材料は、合成し得るか、または限定されないが、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ
Ｃｏ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、Ｗｉｓ．）、もしくはＳｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、Ｍｏ．）などの商業的源から得ることができる。本明細書に記載されている化合物、および異なる置換基を有する他の関連する化合物は、本明細書に記載されている技術および材料、ならびに当業者には公知のものを使用して合成することができる。本明細書に開示されている化合物の調製のための一般方法は、当技術分野において公知の反応に由来してもよく、反応物は、本明細書において提供されるような式において見出される様々な部分の導入のために、当業者が認識するであろうように、適当な試薬および条件の使用によって修飾し得る。参考のために、スキームの合成方法を利用して、本明細書に記載されている化合物を調製し得る。
化合物（スカフォールドＩ、ＩＩおよびＩＩＩ；表１〜７を参照されたい）は、下記で概説した方法（スキーム１〜３７）によって誘導体化を受け、合成した化合物および関連性のあるＮＭＲ特性付けデータを表７において示す。このように得られた誘導体を、上記のアッセイ（実施例１、２、３、４、５および６）を使用して阻害活性（ＩＣ５０、ＥＣ５０、ｉｎ ｖｉｖｏ）について調査し、結果を表１、２、３、４、５および６ならびに図１において要約する。
スキーム１。アミン化合物の一般合成１
Figure 0006785217
 Ａ１の合成のための一般手順
撹拌した４−フルオロベンゾニトリル（５．００ｇ、４１．３ｍｍｏｌ）および４−トリフルオロメトキシ−フェノール（８．１０ｇ、４５．５ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（３０ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（６．３０ｇ、４５．６ｍｍｏｌ）を加えた。このように得られた混合物を１２０℃にて１６時間撹拌した。混合物を５０℃に冷却し、１００ｍＬの水をよく撹拌しながら滴下添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮し、Ａ１を得た。
Ａ２の合成のための一般手順
撹拌したＡ１（３．００ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、０℃にてＬｉＡｌＨ４（１．６３ｇ、４３．０ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、反応混合物を０℃にて３時間撹拌し、このように得られた混合物を５０℃にてさらに１６時間撹拌した。混合物を、混合物への０℃にて滴下での水（１．６ｍＬ）、次いで、それに続いて滴下でのＮａＯＨ（１０％、３．２ｍＬ）および水（１．６ｍＬ）でクエンチした。混合物を濾過し、濾過ケークをＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮し、Ａ２を得た。
スキーム２。アミン化合物の一般合成２
Figure 0006785217
 Ｂ１の合成のための一般手順
撹拌した２−（４−ヒドロキシフェニル）アセトニトリル（１０．０ｇ、７５．２ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１２０ｍＬ）溶液に、２，５−ジクロロピリジン（１２．２ｇ、８２．７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１５．６ｇ、１１３ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＦ（５８９ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）を加え、次いで、混合物を１１５℃にて１６時間撹拌した。反応混合物を水（６００ｍＬ）中に１時間激しく撹拌しながら注いだ。沈殿物を濾取し、２時間空気中で乾燥させ、Ｃｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１〜２：１）によって精製し、Ｂ１を得た。
Ｂ２の合成のための一般手順
撹拌したＢ１（５００ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）溶液に、Ｒａｎｅｙ−Ｎｉ（４００ｍｇ）およびＮＨ３・Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ、２８％）を加えた。反応溶液を１５℃にてＨ２雰囲気（４５ｐｓｉ）下で６時間撹拌した。次いで、溶液をセライトのパッドを通して濾過した。濾液を濃縮し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させ、Ｂ２を得た。
スキーム３。アミン化合物の一般合成３
Figure 0006785217
 Ｃ１の合成のための一般手順
ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の４’−ヒドロキシアセトフェノン（５．００ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）、５−クロロ−２−フルオロピリジン（５．７９ｇ、４４．０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１０．１ｇ、７３．４ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃にて６時間撹拌した。室温に冷却した後に、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、次いで、濾過し、濾液をブライン（１５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮し、残渣を得た。残渣をＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０／１（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｃ１を得た。
Ｃ２の合成のための一般手順
ＭｅＯＨ／ピリジン（２５ｍＬ／２５ｍＬ）中のＣ２（４．５０ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）およびＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（１．２６ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）の混合物を、８〜１０℃にて１６時間撹拌した。このように得られた混合物を減圧下で濃縮し、ＨＣｌ（２Ｍ、１２０ｍＬ）で酸性化し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×４）で抽出し、合わせた有機層を水（２００ｍＬ×３）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮し、Ｃ２を得た。
Ｃ３の合成のための一般手順
ＡｃＯＨ（１２０ｍＬ）中のＣ２（４．７０ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）およびＺｎ粉末（１１．６ｇ、１７９ｍｍｏｌ）の混合物を、６５〜７５℃にて２８時間撹拌した。室温に冷却した後に、反応混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で洗浄し、合わせた濾液を減圧下で濃縮し、残渣を得た。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３（１５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮し、Ｃ３を得た。
スキーム４。アミン化合物の一般合成４
Figure 0006785217
 Ｄ１の合成のための一般手順
無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の５−クロロ−２−ヒドロキシピリジン（１５．０ｇ、７６．５ｍｍｏｌ）の撹拌した混合物に、４−シアノベンジルブロミド（８．２６ｇ、６３．８ｍｍｏｌ）およびＡｇ２ＣＯ３（１０．５ｇ、３８．３ｍｍｏｌ）を加えた。このように得られた混合物を１６時間還流させた。混合物を室温に冷却し、濾過した。濾過ケークをＴＨＦ（１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮し、残渣を得て、これをｃｏｍｂｉ ｆｌａｓｈ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝９２／８〜７０／３０）によって精製し、Ｄ１を得た。
Ｄ２の合成のための一般手順
撹拌したＤ１（５．００ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）溶液に、Ｒａｎｅｙ−Ｎｉ（１．００ｇ）およびＮＨ３・Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ、２８％）をＮ２雰囲気下で加えた。懸濁液を真空下で脱気してＨ２でパージすることを３回行った。溶液を１２℃にてＨ２（４５ｐｓｉ）雰囲気下で２時間撹拌した。混合物をセライトのパッドを通して濾過し、このパッドをＭｅＯＨ（２００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、Ｄ２を得た。
スキーム５。アミン化合物の一般合成５
Figure 0006785217
 Ｅ１の合成のための一般手順
撹拌したシクロペンタンカルボン酸（５．００ｇ、４４．２ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ（８．１０ｇ、５７．５ｍｍｏｌ）を２８℃にて少しずつ加えた。反応溶液を２８℃にて０．５時間撹拌した。次いで、ＤＩＥＡ（８．００ｇ、６１．９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（５．１３ｇ、６１．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を２８℃にて１６時間撹拌した。反応溶液を飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で希釈し、分離した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣をＣｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１〜２：１）によって精製し、Ｅ１を得た。
Ｅ２の合成のための一般手順
撹拌した４−ブロモベンゾニトリル（１．４０ｇ、７．６９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、ｉ−ＰｒＭｇＢｒ（１９．２ｍＬ、１９．２ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を−３０℃にてＮ２雰囲気下で滴下添加した。次いで、混合物を−３０℃にてＮ２雰囲気下で３０分間撹拌した。Ｅ１（１．００ｇ、６．３７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を、−３０℃にて滴下添加した。反応溶液を３０℃に温め、３０℃にて１６時間撹拌した。反応溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１５ｍＬ）によって０℃にてクエンチした。有機相を分離し、減圧下で濃縮した。残渣をＣｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって精製し、Ｅ２を得た。
Ｅ３の合成のための一般手順
トルエン（５０ｍＬ）中のＥ２（２５０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（０．５ｍＬ）、エチレングリコール（１ｍＬ）の混合物を、水を共沸除去しながら４８時間還流させた。反応溶液を室温に冷却し、飽和Ｎａ２ＣＯ３（３０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって精製し、Ｅ３を得た。
Ｅ４の合成のための一般手順
撹拌したＥ３（１００ｍｇ、０．４１０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に、Ｒａｎｅｙ−Ｎｉ（１００ｍｇ）およびアンモニア水（０．５ｍＬ、２８％）を加えた。反応溶液を２５℃にてＨ２雰囲気（４５ｐｓｉ）下で２時間撹拌した。次いで、溶液をセライトのパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、Ｅ４を得た。
スキーム６。アミン化合物の一般合成６
Figure 0006785217
 Ｆ１の合成のための一般手順
撹拌した４−クロロアニリン（６３４ｍｇ、４．９６ｍｍｏｌ）およびピリジン（１．１７ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、４−シアノベンゼンスルホニルクロリド（１．００ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液を氷浴下で加え、次いで、混合物をＮ２雰囲気下で２５℃にて１２時間撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）中に注ぎ、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮し、残渣を得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ）によって精製し、Ｆ１を得た。
Ｆ２の合成のための一般手順
撹拌したＦ２（５００ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２．５ｍＬ）溶液に、ＢＨ３／Ｍｅ２Ｓ（１．３５ｍＬ、１３．５ｍｍｏｌ、１０Ｍ）を氷浴下で加え、混合物をＮ２雰囲気下で２５℃にて１２時間撹拌した。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を注意深く滴下添加し、反応物をクエンチし、次いで、混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３によってｐＨ８に調整し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮し、残渣を得て、これをＣｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ（溶離液：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１からＥｔＯＡｃ）によって精製し、Ｆ２を得た。
スキーム７。アミン化合物の一般合成７
Figure 0006785217
 Ｇ１の合成のための一般手順
撹拌した４−ブロモベンゾニトリル（１．００ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（２５２ｍｇ、６．００ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ｉ−ＰｒＭｇＣｌ（３ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍ）を−１５℃にてＮ２雰囲気下で滴下添加した。次いで、混合物を−１５℃にてＮ２雰囲気下で２時間撹拌した。次いで、ピコリンアルデヒド（６４０ｍｇ、６．００ｍｍｏｌ）を−１５℃にて滴下添加した。反応溶液を３０℃に温めた。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。反応溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）によって０℃にてクエンチした。有機層を分離し、減圧下で濃縮した。残渣をＣｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１〜２：１）によって精製し、Ｇ１を得た。
Ｇ２の合成のための一般手順
撹拌したＧ２（４００ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（６ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（２９８ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散物）を０℃にて加え、次いで、混合物を０℃にて１５分間撹拌した。その後、ＭｅＩ（２９８ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）を、混合物に０℃にて加えた。混合物をＮ２雰囲気下で２５℃にて１時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣をＣｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１〜１：１）によって精製し、Ｇ２を得た。
Ｇ３の合成のための一般手順
撹拌したＧ２（１．５０ｇ、６．７０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）溶液に、Ｒａｎｅｙ−Ｎｉ（２．０ｇ）および濃アンモニア水（４ｍＬ、２８％）を加えた。反応溶液を２５℃にてＨ２雰囲気（４５ｐｓｉ）下で３時間撹拌した。次いで、溶液をセライトのパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、１．５３ｇの残渣を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製し、Ｇ３を得た。
スキーム８。アミン化合物の一般合成８
Figure 0006785217
 Ｈ１の合成のための一般手順
撹拌した２−アミノ−１−フェニルエタノール（５．００ｇ、３６．４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（５．５１ｇ、５４．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（９．５４ｇ、４３．７ｍｍｏｌ）を加え、次いで、このように得られた混合物を２７〜２８℃にて２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＤＣＭの大部分を除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、次いで、１％ＨＣｌ溶液（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣をＰＥ／ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ／５ｍＬ）で洗浄し、Ｈ１を得た。
Ｈ２の合成のための一般手順
撹拌したＨ１（４．００ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）、４−クロロフェノール（４．３３ｇ、３３．７ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（６．６３ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液に、ＤＥＡＤ（４．４０ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を０〜５℃にて滴下添加した。このように得られた混合物を２６〜３０℃にて１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、次いで、ブライン（３００ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０／１〜５／１）によって精製し、ＭＴＢＥ（１００ｍＬ）で希釈し、次いで、１２ＭのＮａＯＨ溶液（５０ｍＬ×３）、ブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮し、Ｈ２を得た。
Ｈ３の合成のための一般手順
ＨＣｌ／ジオキサン（３０ｍＬ、４．０Ｍ）中のＨ２（２．００ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）の混合物を、２７℃にて２０分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、Ｈ３を得た。
スキーム９。アミン化合物の一般合成９
Figure 0006785217
 Ｉ１の合成のための一般手順
撹拌した１−Ｂｏｃ−ピロリジン−３−カルボン酸（５．００ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）および４−（トリフルオロメトキシ）アニリン（３．９１ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（９．０ｇ、６９．８ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、ＨＡＴＵ（１３．２ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）を０℃にて少しずつ加えた。反応混合物を２５℃にて４時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮し、Ｉ１を得た。
Ｉ２の合成のための一般手順
撹拌したＩ１（６．００ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（４０ｍＬ）を０℃にて滴下添加した。添加の後、混合物を２５℃にて１２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を１００ｍＬの水で希釈した。固体Ｋ２ＣＯ３を加えｐＨ１０に調整し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮し、Ｉ２を得た。
スキーム１０。アミン化合物の一般合成１０
Figure 0006785217
 Ｊ１の合成のための一般手順
撹拌したｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（１０．０ｇ、５３．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ水溶液（５ｍＬの水中５．３０ｇ／１３４ｍｍｏｌ）を氷浴（１０℃未満）下で滴下添加し、次いで、ＴｏｓＣｌ（１３．２ｇ、６８．４ｍｍｏｌ）を１０℃未満で少しずつ加えた。次いで、混合物を３０℃で１２時間温めた。ＴＨＦを減圧下で濃縮し、残渣を得て、残渣を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物を水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮し、Ｊ１を得た。
Ｊ２の合成のための一般手順
ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の化合物２（５．００ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）、４−（トリフルオロメトキシ）フェノール（２．７３ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（９．５０ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）の混合物を、８０〜９０℃にて２時間撹拌した。混合物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×４）で抽出した。合わせた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮し、粗製物を得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／１００〜１／５）によって精製し、Ｊ２を得た。
Ｊ３の合成のための一般手順
撹拌したＪ２（３．８０ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ水溶液（５ｍＬ、１２Ｍ）を１０℃にて加え、混合物を１０℃にて２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を得た。残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＮａＯＨ水溶液（２Ｍ）によってｐＨ＝９に調整し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮し、Ｊ３を得た。
スキーム１１。アミン化合物の一般合成１１
Figure 0006785217
 Ｋ１の合成のための一般手順
撹拌した４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン（８６．０ｇ、０．３５１ｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１Ｌ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１２１ｇ、０．８７８ｍｏｌ）および４−フルオロベンゾニトリル（６３．８ｇ、０．５２７ｍｏｌ）を１８℃にて加えた。反応混合物を１２０℃にＮ２下で１６時間加熱した。室温に冷却した後に、混合物を高真空で約４００ｍＬに濃縮した。Ｈ２Ｏ（２Ｌ）を混合物中に注ぎ、生じた沈殿物を濾取した。粗生成物をＨ２Ｏ（１．５Ｌ）で粉砕し、高真空で乾燥させ、次いで、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（８００ｍＬ／４Ｌ）で粉砕し、高真空で乾燥させ、Ｋ１を得た。
Ｋ２の合成のための一般手順
撹拌したＫ１（６０．０ｇ、０．１７３ｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１．０Ｌ）溶液に、ＬｉＡｌＨ４（３２．９ｇ、０．８６５ｍｏｌ）を０℃にて加えた。反応混合物を、Ｎ２下で３時間加熱還流させた。室温に冷却した後に、混合物をＨ２Ｏ（３３ｍＬ）、１０％ＮａＯＨ溶液（３３ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で順番に注意深くクエンチした。混合物を濾過し、濾過ケークをＴＨＦ（３００ｍＬ）で洗浄し、濾液を高真空下にて濃縮し、Ｋ２を得た。
スキーム１２。ハロゲン化アルキルの一般合成
Figure 0006785217
 Ｌ１の合成のための一般手順
撹拌した４−（トリフルオロメトキシ）アニリン（２．００ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２．５１ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８０ｍＬ）溶液に、塩化クロロアセチル（２．００ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）溶液を０℃にて滴下添加した。反応混合物を０℃にて０．５時間撹拌し、水（５０ｍＬ）中に注いだ。混合物を分離し、有機層を水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣をＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１／１）からの再結晶化によって精製し、Ｌ１を得た。
スキーム１３。アリールアルデヒドの一般合成１
Figure 0006785217
 Ｍ１の合成のための一般手順
撹拌した２−クロロ−５−ヒドロキシピリジン（３．００ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＡ（４０ｍＬ）溶液に、４−フルオロベンズアルデヒド（２．８８ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（６．４０ｇ、４６．６ｍｍｏｌ）を加えた。このように得られた混合物を１３０℃に１６時間加熱した。水（３０ｍＬ）を混合物中に注ぎ、次いで、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（４０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。残渣をＣｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１〜１５：１）によって精製し、Ｍ１を得た。
スキーム１４。アリールアルデヒドの一般合成２
Figure 0006785217
 Ｎ１の合成のための一般手順
撹拌した１−（４−ブロモフェニル）エタン−１−オン（３０．０ｇ、１５０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１８ｍＬ）溶液に、ＤＭＦＤＭＡ（４３．５ｍＬ、３００ｍｍｏｌ）を加え、このように得られた混合物を１１０℃にて４時間撹拌した。室温に冷却した後に、ＭＴＢＥ（１５０ｍＬ）を混合物に加え、次いで、ＭｅＮＨＮＨ２（７８．９ｇ、６００ｍｍｏｌ）を上記の混合物中に加え、このように得られた混合物を２５℃にて１７時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、濾過し、濾過ケークをＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を水（２００ｍＬ×３）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮し、残渣を得た。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝８／１〜４／１）によって精製し、Ｎ１を得た。
Ｎ２の合成のための一般手順
撹拌したＮ１（１．２０ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（２４０ｍｇ、６．００ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散物）を加え、このように得られた混合物を０℃にて１時間撹拌し、次いで、ｎ−ＢｕＬｉ（２．３ｍＬ、５．７５ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ）を上記の混合物中に−７０℃にて加え、−７０℃にて１時間撹拌し、新たに蒸留したＤＭＦ（１．８５ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）を上記の混合物中に加え、−７０℃にて１時間撹拌し、次いで、反応混合物を０℃に温めた。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。反応を０℃にて水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮し、残渣を得た。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１）によって精製し、Ｎ２を得た。
スキーム１５。アリールアルデヒドの一般合成３
Figure 0006785217
 Ｏ１の合成のための一般手順
撹拌した２−ブロモ−６−ヒドロキシピリジン（１００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）および４−ホルミルフェニルボロン酸（７２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（２ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３溶液（０．６３ｍＬ、２Ｍ）を加えた。混合物をＮ２雰囲気下で穏やかな還流を維持しながら１６時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮し、粗製物を得て、これをｃｏｍｂｉ ｆｌａｓｈ（溶離液：ＥｔＯＡｃ）によって精製し、Ｏ１を得た。
スキーム１６。アリールアルデヒドの一般合成４
Figure 0006785217
 Ｐ１の合成のための一般手順
撹拌した４，４，４−トリフルオロ−２−ブタノール（４５０ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、４−ヒドロキシベンズアルデヒド（３９０ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（１．２６ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）およびＤＩＡＤ（９６７ｍｇ、４．７８ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、混合物を２７〜３０℃にて１６時間撹拌した。次いで、混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮し、粗残渣を得て、これをＣｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）によって精製し、Ｐ１を得た。
スキーム１７。アリールアルデヒドの一般合成５
Figure 0006785217
 Ｑ１の合成のための一般手順
撹拌したＤＬ−セリンメチルエステル塩酸塩（１１．１ｇ、７１．４ｍｍｏｌ）、ＭｇＳＯ４（８．６４ｇ、７１．４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３５０ｍＬ）溶液に、４−クロロ−ベンズアルデヒド（１０．０ｇ、７１．４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１４．４ｇ、１４３ｍｍｏｌ）を加え、次いで、混合物を２５〜３０℃にて１２時間撹拌した。このように得られた混合物を濾過し、ＭＴＢＥ（１００ｍＬ×２）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮し、粗Ｑ１を得た。
Ｑ２の合成のための一般手順
撹拌したＱ１（１３．８ｇ、粗製物）の無水ＤＣＭ（２２０ｍＬ）溶液に、ＢｒＣＣｌ３（１６．４ｍＬ、１６６ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（２５ｍＬ、１６６ｍｍｏｌ）を０℃にて加えた。このように得られた混合物を０℃にて２時間、次いで、２５〜３０℃にて１０時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮乾固した。残渣をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）に溶解し、水（１４０ｍＬ×２）、ブライン（８０ｍＬ）で順番に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮し、残渣を得た。残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｑ２を得た。
Ｑ３の合成のための一般手順
撹拌したＱ２（３．４６ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（６５ｍＬ）溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１６．１ｍＬ、１６．１ｍｍｏｌ、トルエン中１Ｍ）を−７８℃にてＮ２雰囲気下で加えた。このように得られた混合物を０℃にて４時間撹拌した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２５ｍＬ）で０℃にてクエンチした。次いで、混合物を室温に温め、ＨＣｌ（１Ｍ）によってｐＨ２に調整した。混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮し、残渣を得た。残渣をＤＣＭ（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｑ３を得た。
Ｑ４の合成のための一般手順
ＤＣＭ（６５ｍＬ）中のＱ３（１．４９ｇ、７．１３ｍｍｏｌ）およびＭｎＯ２（６．２０ｇ、７１．３ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下で２５〜３０℃にて１８時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケークをＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮乾固し、Ｑ４を得た。
スキーム１８。アリールアルデヒドの一般合成６
Figure 0006785217
 Ｒ１の合成のための一般手順
撹拌した４−フルオロ安息香酸（５０．０ｇ、３５７ｍｍｏｌ）、２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（６１．７ｇ、４２８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（６５．５ｇ、５３６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５Ｌ）溶液に、ＤＣＣ（９７．５ｇ、４６４ｍｍｏｌ）を０℃にて滴下添加し、０℃にて３０分間撹拌し、次いで、２５℃にて１７時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液をＨＣｌ水溶液（１Ｍ、８００ｍＬ×３）で洗浄し、ブライン（８００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮し、残渣を得た。残渣をＥｔＯＨ（６００ｍＬ）に溶解し、１００℃にて１７時間撹拌した。過剰なＥｔＯＨを減圧下で除去し、残渣を得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０／１）によって精製し、Ｒ１を得た。
Ｒ２の合成のための一般手順
ＭｓＯＨ（９．５ｍＬ）中のＲ１（７．５０ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）およびｍ−クレゾール（３．８６ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）の混合物を、４０℃にて１７時間撹拌した。室温に冷却した後に、反応混合物を冷却ＥｔＯＨ（−３０℃、６０ｍＬ）中に注ぎ、−３０℃にて１時間撹拌した。沈殿物を濾過した。固体をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ×２）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮し、Ｒ２を得た。
Ｒ３の合成のための一般手順
撹拌したＲ２（１．００ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（３０ｍＬ）溶液に、ＮＢＳ（８４２ｍｇ、４．７３ｍｍｏｌ）およびＢＰＯ（１９５ｍｇ、０．８０６ｍｍｏｌ）を加え、このように得られた混合物を４８時間還流させながら撹拌した。次いで、混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残渣を得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３０／１）によって精製し、Ｒ３を得た。
Ｒ４の合成のための一般手順
撹拌したＲ４（１．００ｇ、３．００ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍＬ）溶液に、ＮＭＯ（８８２ｍｇ、７．５３ｍｍｏｌ）を加え、このように得られた混合物を６時間還流させながら撹拌した。室温に冷却した後に、混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮し、残渣を得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０／１）によって精製し、Ｒ４を得た。
スキーム１９。アリールアルデヒドの一般合成７
Figure 0006785217
 Ｓ１の合成のための一般手順
撹拌した４−フルオロアニリン（３６０ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）、４−ブロモベンズアルデヒド（５００ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（６０ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（２５ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）の無水トルエン（１５ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．３２ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で加えた。反応混合物をＮ２雰囲気下で３回パージし、次いで、Ｎ２雰囲気下で１６時間加熱還流させた（油浴１２０℃）。４０ｍＬの水を混合物中に注ぎ、次いで、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。残渣をＣｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１〜９：１）によって精製し、Ｓ１を得た。
Ｓ２の合成のための一般手順
撹拌したＳ１（２００ｍｇ、０．９２９ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＡ（２０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（７４ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散物）を０℃にて０．５時間で加え、次いで、ブロモ酢酸エチル（１８６ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を加え、１時間後、このように得られた混合物を６０℃にてさらに１６時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、次いで、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮し、Ｓ２を得た。
スキーム２０。イミダゾピリジン誘導体の一般合成
Figure 0006785217
 Ｔ１の合成のための一般手順
ギ酸（８０ｍＬ）中の５−ブロモピリジン−２，３−ジアミン（５．００ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）の混合物を、１１０℃に１６時間加熱した。反応溶液を減圧下で濃縮した。残渣を２ＮのＮａＯＨ（２００ｍＬ）とＤＣＭ（１００ｍＬ）との間で分配した。有機相を分離し、水性層を０℃に１時間冷却した。沈殿物を濾取し、高真空で乾燥させ、Ｔ１を得た。
Ｔ２の合成のための一般手順
撹拌したＴ１（２００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、１−（２−ブロモエトキシ）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（４３２ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（８２３ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）を加え、５０℃にて１６時間撹拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（１０ｍＬ×３）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣をＣｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製し、Ｔ２を得た。
Ｔ３の合成のための一般手順
撹拌したジイソプロピルアミン（０．１２５ｍＬ、０．８９４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１．５ｍＬ）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（０．３７ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ）を−７８℃にて滴下添加した。溶液を−７８℃にて３０分間撹拌した。次いで、Ｔ２（２００ｍｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（０．５ｍＬ）溶液を−７８℃にて滴下添加し、溶液を−７８℃にて０．５時間撹拌した。次いで、ヨウ素（２２６ｍｇ、０．８９４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（０．５ｍＬ）溶液を滴下添加した。反応溶液を−７８℃にて１．５時間撹拌し、室温に温めた。反応混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１．５ｍＬ）によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣をＰＥ／ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ／３ｍＬ）から再結晶させ、Ｔ３を得た。
Ｔ４の合成のための一般手順
ＥｔＯＨ（１ｍＬ）中のＴ３（７０ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）、ピロリジン（１３μｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（２１ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃にて１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製し、Ｔ４を得た。
Ｔ５の合成のための一般手順
撹拌したＸａｎｔＰｈｏｓ（５ｍｇ、０．００８４７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（８ｍｇ、０．００８４７ｍｍｏｌ）およびＮａＯｔ−Ｂｕ（２０ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）の無水トルエン（１ｍＬ）溶液に、Ｔ４（４０ｍｇ、０．０８４７ｍｍｏｌ）およびベンゾフェノンイミン（１８ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２０℃にてＮ２下で１．５時間撹拌した。ＨＣｌ（１ｍＬ、４Ｎ）を反応混合物に加え、混合物を１６℃にて５分間撹拌した。水性層をＮａＯＨ（４ｍＬ、２Ｎ）で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で蒸発させた。このように得られた油状物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１５／１）によって精製し、Ｔ５を得た。
スキーム２１。Ｎ４置換ベンゾイミダゾール誘導体の一般合成
Figure 0006785217
 Ｕ１の合成のための一般手順
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の４−ブロモ−２−ニトロアニリン（１０．０ｇ、０．０４６ｍｏｌ）およびＮＣＳ（６．１５ｇ、０．０４６ｍｏｌ）の混合物を、１２０℃にて１６時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）中に注ぎ、沈殿物を濾過し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させ、Ｕ１を得た。
Ｕ２の合成のための一般手順
撹拌したＵ１のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）溶液に、濃ＨＣｌ（９ｍＬ、１０８ｍｍｏｌ、１２Ｍ）および鉄粉（１０．０ｇ、１７９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８〜１６℃にて１６時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を濾過した。濾液をＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ８に中和し、濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮し、Ｕ２を得た。
Ｕ３の合成のための一般手順
無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＵ２（７．２ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（６．３２ｇ、３９．０ｍｍｏｌ）の混合物を１６時間還流させた。室温に冷却した後に、白色の沈殿物を濾取し、減圧下で乾燥させ、Ｕ３を得た。
Ｕ４の合成のための一般手順
ＰＯＣｌ３（３０ｍＬ）中のＵ３（４．９０ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）の混合物を１６時間還流させた。混合物を室温に冷却した後、混合物を撹拌しながら水（１００ｍＬ）中に注いだ。白色の沈殿物を濾取し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させ、Ｕ４を得た。
Ｕ５の合成のための一般手順
ピロリジン（２０ｍＬ）中のＵ４（２．１０ｇ、７．９０ｍｍｏｌ）の混合物を１６時間還流させた。混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮し、粗残渣を得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１〜２／１）によって精製し、Ｕ５を得た。
Ｕ６の合成のための一般手順
撹拌したＵ５（８５０ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（１７０ｍｇ、４．２４ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）を０℃にて加えた。混合物を０℃にて３０分間撹拌し、１−（２−ブロモエトキシ）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（１．６１ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を加え、６０℃にて１６時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮し、粗残渣を得て、これをＣｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈによって精製し、Ｕ６を得た。
Ｕ７の合成のための一般手順
撹拌したＵ６（６８０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、ベンゾフェノンイミン（４８８ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１２４ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）およびＸａｎｔＰｈｏｓ（１５６ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）の無水トルエン（１０ｍＬ）溶液に、ＮａＯｔ−Ｂｕ（３２４ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で加えた。反応混合物をＮ２雰囲気中で３回パージした。混合物を８０〜１００℃に１６時間加熱した。混合物を濃縮し、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ（３Ｍ、２ｍＬ）を加え、２０〜２５℃にて２時間撹拌した。次いで、混合物をＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ８に中和し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮し、粗残渣を得て、これを分取ＨＰＬＣ（０．０５％ＨＣｌ）によって精製し、Ｕ７を得た。
スキーム２２。Ｎ１置換ベンゾイミダゾール誘導体の一般合成１
Figure 0006785217
 Ｖ２の合成のための一般手順
撹拌した化合物２（５３８ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（１２５ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散物）を少しずつ加えた。混合物を０℃にてＮ２雰囲気下で５分間撹拌した。次いで、１−（２−ブロモエトキシ）−４−クロロベンゼン（９０８ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（８ｍＬ）溶液を混合物に加え、溶液を６０℃にてＮ２下で２４時間撹拌した。混合物を水（８０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた抽出物を水（２０ｍＬ×２）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、これをＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）から再結晶させ、Ｖ２およびＶ２’の混合物を得た。
Ｖ３の合成のための一般手順
撹拌したＶ２およびＶ２’の混合物（１００ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液に、Ｚｎ粉末（９８．２ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（３２６ｍｇ、６００４ｍｍｏｌ）を１９℃にて加えた。混合物を４５℃にて１６時間撹拌した。反応溶液をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。このように得られた油状物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、２０／１）によって精製し、Ｖ３を得た。
スキーム２３。Ｎ１置換ベンゾイミダゾール誘導体の一般合成２
Figure 0006785217
 Ｗ２の合成のための一般手順
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の化合物Ｗ１（３００ｍｇ、０．８４３ｍｍｏｌ）、オキセタン−３−アミン（７４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１７５ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の混合物を、１０℃にて１６時間撹拌した。反応溶液を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物を水（１０ｍＬ×２）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮し、Ｗ２を得た。
Ｗ４の合成のための一般手順
撹拌したＷ２（５００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ、５％、６０％ウェット）をＮ２雰囲気中で加えた。懸濁液を真空下で脱気してＨ２でパージすることを数回行った。混合物をＨ２雰囲気（１ａｔｍ）下で１．５時間撹拌した。反応混合物をセライトのパッドを通して濾過した。濾液（ＭｅＯＨ中のＷ３）に、ＢｒＣＮ（２６１ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を１０℃にて１６時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮した。残渣を水（３０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。次いで、水性層がｐＨ９に塩基性化するまで、固体Ｎａ２ＣＯ３を撹拌しながら加えた。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮し、Ｗ４を得た。
スキーム２４。Ｎ１置換ベンゾイミダゾール誘導体の一般合成３
Figure 0006785217
 Ｘ１の合成のための一般手順
ＡＣＮ（１５ｍＬ）中の３−フルオロ−４−ニトロアニリン（１．００ｇ、６．４０ｍｍｏｌ）、（４−（４−クロロフェノキシ）フェニル）メタンアミン（１．７９ｇ、７．２８ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（１．６５ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）の混合物を、１６時間還流させた。混合物を室温に冷却し、水（４０ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮し、３．４２ｇの粗残渣を得て、これをＣｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈによって精製し、Ｘ１を得た。
Ｘ２の合成のための一般手順
撹拌したＸ１（１．５０ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）、ジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．１５ｇ、５．２７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、ＤＭＡＰ（２４８ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（４１３ｍｇ、４．０６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃にて１６時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮し、３．００ｇの粗残渣を得て、これをＣｏｍｂｉ ｆｌａｓｈ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２５／１〜２０／１〜１５／１）によって精製し、Ｘ２を得た。
Ｘ３の合成のための一般手順
撹拌したＸ２（１００ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に、Ｒａｎｅｙ−Ｎｉ（２０ｍｇ）をＡｒ下で加えた。懸濁液を真空下で脱気してＨ２でパージすることを３回行った。溶液を２８℃にてＨ２（５０ｐｓｉ）下で１６時間撹拌した。混合物をセライトのパッドを通して濾過し、このパッドをＭｅＯＨ（２００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、Ｘ３を得た。
Ｘ４の合成のための一般手順
ＥｔＯＨ（４ｍＬ）中のＸ３（８０ｍｇ、１８２ｍｍｏｌ）、臭化シアン（２９ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）の混合物を、２５℃にて１６時間撹拌した。混合物をＮａ２ＣＯ３水溶液でｐＨ９に塩基性化し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（４０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮し、Ｘ４を得た。
Ｘ５の合成のための一般手順
撹拌したＸ４（８０ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液に、ＭｅＯＨのＨＣｌ溶液（４Ｍ、２ｍＬ）を加えた。このように得られた溶液を２５℃にて２時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、Ｎａ２ＣＯ３水溶液でｐＨ９に塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（４０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮し、粗残渣を得て、これを分取ＨＰＬＣ（０．０１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）によって精製し、Ｘ５を得た。
スキーム２５。Ｎ２置換ベンゾイミダゾール誘導体の一般合成１
Figure 0006785217
 Ｙ１の合成のための一般手順
５−ブロモ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン（５．００ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ３（８０ｍＬ）の混合物を１６時間還流させた。室温に冷却した後、混合物を水（３００ｍＬ）中に注ぎ、ＮａＯＨ水溶液（５Ｍ、８０ｍＬ）を加えた。沈殿物を濾過し、水で洗浄した。濾液を高真空で乾燥させ、Ｙ１を得た。
Ｙ２の合成のための一般手順
撹拌したＹ１（５００ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５５８ｍｇ、４．３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、ＳＥＭＣｌ（５４０ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）を０℃にて加え、このように得られた混合物を３５℃にて１６時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮し、残渣を得た。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、Ｙ２を得た。
Ｙ３の合成のための一般手順
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＹ２（４８０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、４−メチル−１Ｈ−ピラゾール（１０９ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２７５ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃にて１６時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮し、残渣を得た。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、Ｙ３を得た。
Ｙ４の合成のための一般手順
トルエン（５ｍＬ）中のＹ３（５００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、１−（４−フルオロフェニル）ピペラジン（２４３ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔ−Ｂｕ（２３６ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１１２ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（７１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃にて１６時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮し、残渣を得た。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、Ｙ４を得た。
Ｙ５の合成のための一般手順
ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中のＹ４（１６０ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（２ｍＬ）の混合物を、３２℃にて１６時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＮａＯＨ水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮し、Ｙ５を得た。
スキーム２６。Ｎ２置換ベンゾイミダゾール誘導体の一般合成２
Figure 0006785217
 Ｚ１の合成のための一般手順
撹拌したジメチルアミンのＴＨＦ（１８ｍＬ、２Ｎ）溶液に、２−クロロ−５−ニトロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１．８０ｇ、９．１ｍｍｏｌ）を２０℃にて加えた。反応溶液を１５０℃にて密封したチューブ中で３時間撹拌した。反応溶液を水（２０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮し、Ｚ１を得た。
スキーム２７。ベンゾイミダゾールＮ２アミンの一般カップリング反応１
Figure 0006785217
 ＡＡ１の合成のための一般手順
無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の５−ニトロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン（２００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、（４−フルオロ−フェニル）−アセトアルデヒド（３８８ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）およびＴｉ（Ｏｉ−Ｐｒ）４（６３７ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃にて３０分間撹拌し、次いで、２０℃に冷却し、撹拌しながらこの温度で３０分間保持した。次いで、ＮａＢＨ４（２１３ｍｇ、５．６０ｍｍｏｌ）を混合物中に０℃にて加え、２０℃にて３時間、次いで、６０℃にて１６時間撹拌した。混合物を冷却し、ＮＨ３・Ｈ２Ｏ水溶液（２Ｍ、１０ｍＬ）でクエンチした。沈殿物を濾過し、ＴＨＦ（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣ（０．０１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）によって精製し、ＡＡ１を得た。
スキーム２８。ベンゾイミダゾールＮ２アミンの一般カップリング反応２
Figure 0006785217
 ＡＢ１の合成のための一般手順
ＴＨＦ（６ｍＬ）中の５−ニトロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン（１．００ｇ、５．６０ｍｍｏｌ）、４−フルオロベンズアルデヒド（２．７８ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）およびＴｉ（Ｏｉ−Ｐｒ）４（３．１８ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃にて３０分間撹拌し、混合物を２０℃に冷却し、この温度にて３０分間保持した。次いで、ＮａＢＨ４（８５１ｍｇ、２２．４ｍｍｏｌ）を混合物中に０℃にて加え、２０℃にて３時間および６０℃にて１６時間撹拌した。混合物を２０℃に冷却し、ＮＨ３・Ｈ２Ｏ水溶液（２Ｍ、１５ｍＬ）でクエンチした。沈殿物を濾過し、ＴＨＦ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣ（０．０１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）によって精製し、ＡＢ１を得た。
スキーム２９。ベンゾイミダゾールＮ２アミンの一般カップリング反応３
Figure 0006785217
 ＡＣ１の合成のための一般手順
撹拌した１−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン（９００ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ）およびアセトフェノン（７００ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ）の無水トルエン（１５０ｍＬ）溶液に、Ｔｉ（Ｏｉ−Ｐｒ）４（３．１３ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を加えた。このように得られた混合物を、Ｎ２雰囲気下で２４時間還流させながら撹拌した。室温に冷却した後に、ＮａＢＨ４（２９０ｍｇ、７．２６ｍｍｏｌ）、それに続いてＭｅＯＨ（５ｍＬ）を混合物に加えた。このように得られた混合物を１２℃にて２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、ブライン（２００ｍＬ）および水（２００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５０／１〜５／１で溶出）によって精製し、ＡＣ１を得た。
スキーム３０。ベンゾイミダゾールＮ２アミンの一般カップリング反応４
Figure 0006785217
 ＡＤ１の合成のための一般手順
ピリジン（３０ｍＬ）中の５−ニトロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン（３．００ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）および４−フルオロベンゾイルクロリド（８．１０ｇ、５３．６ｍｍｏｌ）の混合物を、２０℃にて１０分間撹拌した。混合物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾過ケークを水（１００ｍＬ）で洗浄し、高真空で乾燥させ、粗残渣を得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＡＤ１を得た。
スキーム３１。ベンゾイミダゾールＮ２アミンの一般カップリング反応５
Figure 0006785217
 ＡＥ１の合成のための一般手順
ｎ−ＢｕＯＨ（８ｍＬ）中の２−クロロ−５−ニトロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（５００ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）、４−フェニルベンジルアミン（６９６ｍｇ、３．８０ｍｍｏｌ）の混合物を３６時間還流させた。反応が完了した後、混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮し、粗残渣を得て、これをｃｏｍｂｉ ｆｌａｓｈ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１〜２／１〜１／１）によって精製し、ＡＥ１を得た。
ＡＥ２の合成のための一般手順
撹拌したＡＥ１（１５０ｍｇ、０．４３６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（８ｍＬ／２ｍＬ）溶液に、Ｎ２下でＰｄ／Ｃ（３０ｍｇ、１０％）を加えた。懸濁液を真空下で脱気してＨ２でパージすることを３回行った。溶液を２２℃にてＨ２バルーン下で１６時間撹拌した。混合物をセライトのパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、粗残渣を得て、これをＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（５ｍＬ／１ｍＬ）による洗浄によって精製し、ＡＥ２を得た。
スキーム３２。ベンゾイミダゾールＮ６アミンの一般カップリング反応１
Figure 0006785217
 ＡＦ２の合成のための一般手順
無水ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中のＡ１（２００ｍｇ、０．４８８ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（０．３ｍＬ）および３−オキセタノン（４２ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の混合物を、１８〜２２℃にて１６時間撹拌した。次いで、反応混合物に、ＮａＢＨ３ＣＮ（９２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、このように得られた混合物を１８〜２０℃にて４時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、次いで、水（４０ｍＬ）およびブライン（４０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（添加物として０．０１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）によって精製し、ＡＦ２を得た。
ＡＦ３の合成のための一般手順
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中のＡＦ２（１００ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（８６ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、水中の４０％水溶液）の混合物に、ＡｃＯＨを加えた（反応混合物をｐＨ４に調整）。このように得られた混合物を１０℃にて１６時間撹拌した。ＮａＢＨ３ＣＮ（７２ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を混合物に加え、反応混合物を１０℃にて４時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた抽出物をブライン（４０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮し、残渣を得て、これを分取ＨＰＬＣ（０．０１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）によって精製し、ＡＦ３を得た。
スキーム３３。ベンゾイミダゾールＮ６アミンの一般カップリング反応２
Figure 0006785217
 ＡＧ２の合成のための一般手順
撹拌したＡＧ１（１５０ｍｇ、０．５８３ｍｍｏｌ）、１Ｈ−イミダゾール−５−カルバルデヒド（３９ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）溶液に、ＡｃＯＨを加えた（反応混合物をｐＨ４に調整）。このように得られた混合物を２０℃にて１６時間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ３ＣＮ（７３ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２０℃にて１６時間撹拌した。混合物をＮａ２ＣＯ３で中和し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（４０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮し、粗残渣を得て、これを分取ＨＰＬＣ（０．０１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）によって精製し、ＡＧ２を得た。
スキーム３４。ベンゾイミダゾールＮ６アミンの一般カップリング反応３
Figure 0006785217
 ＡＨ２の合成のための一般手順
撹拌したＡＨ１（２００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）および２−ブロモイソ酪酸エチル（５３７ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、ＮａＯＡｃ（２２６ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２下で１６時間還流させた。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮し、粗ＡＨ２を得た。
ＡＨ３の合成のための一般手順
撹拌した化合物ＡＨ２（２００ｍｇ、粗製物）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、ＬｉＡｌＨ４（７５ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を０℃にて加えた。０℃にて２時間撹拌した後、混合物を２５℃にてＮ２下で１６時間撹拌した。混合物をＮａＯＨ水溶液（５Ｍ、０．２ｍＬ）でクエンチし、濾過した。濾液を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、これを分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１０）によって精製し、ＡＨ３を得た。
スキーム３５。Ｎ６置換ベンゾイミダゾール誘導体の一般合成
Figure 0006785217
 ＡＩ２の合成のための一般手順
ＡＣＮ（１０ｍＬ）中のＡＩ１（１．００ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）、５−フルオロ−２−ニトロアニリン（６３１ｍｇ、４．０５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．５５ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）の混合物を、１２時間加熱還流させた。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を得て、これをシリカゲルカラム（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／１０からＤＣＭからＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）によって精製し、ＡＩ２を得た。
ＡＩ３の合成のための一般手順
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の化合物ＡＩ２（１．３０ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）およびＰｄ−Ｃ（２００ｍｇ、１０％）の混合物を、１０℃にてＨ２（１ａｔｍ）下で２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、粗ＡＩ３を得た。
ＡＩ４の合成のための一般手順
撹拌した化合物ＡＩ３（１００ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に、氷浴を用いてＢｒＣＮ（３１ｍｇ、０．５ｍＬのＡＣＮ中）を加え、混合物を１０℃にて１時間撹拌した。反応溶液を分取ＨＰＬＣ（０．０１％ＨＣｌ）によって精製し、ＡＩ４を得た。
スキーム３６。ベンゾイミダゾールＮ６アミンの一般カップリング反応４
Figure 0006785217
 ＡＪ２の合成のための一般手順
撹拌したＡＪ１（１００ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）の無水ジオキサン（３ｍＬ）溶液に、シクロブタノン（２３ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＣＮ（３８ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）を加え、このように得られた混合物を５０℃にてＮ２雰囲気下で１６時間撹拌した。混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×２）で抽出し、合わせた抽出物をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮し、９０ｍｇの粗残渣を得て、これを分取ＨＰＬＣ（０．０５％ＨＣｌ）によって精製し、ＡＪ２を得た。
スキーム３７。ベンゾイミダゾールＮ６アミンの一般カップリング反応５
Figure 0006785217
 ＡＫ２の合成のための一般手順
撹拌したＡＫ１（１００ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）の無水トルエン（５ｍＬ）溶液に、ＲｕＰｈｏｓ（１２ｍｇ、０．０２４４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２３ｍｇ、０．０２４４ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（４７ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）およびＮａＯｔ−Ｂｕ（５８ｍｇ、０．６１０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１１０℃にてＮ２下で１６時間撹拌した。反応物をブライン（５ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で蒸発させた。このように得られた油状物を分取ＨＰＬＣ（添加物として０．０１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）によって精製し、ＡＫ２を得た。
上記の手順を使用して、表７（さらに下記）において示したような化合物１〜５５６を合成した。
Figure 0006785217
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本発明の好ましい実施形態によれば、例えば、以下が提供される。
（項１）
一般式Ｉを有する化合物：
Figure 0006785217
［式中、
ｎは、０または１であり、
Ｘ １ およびＸ ２ は、独立に出現する毎に、ＣＲ ５ またはＮであり、
Ｙは、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキレンであり、アルキレンは、１〜２個のＣ １ 〜Ｃ ３ アルキル基で任意に置換されており、
Ｒ １ は、水素、ハロゲン、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルコキシ、−ＮＨ ２ 、−ＮＨＲ ６ 、−ＮＲ ７ Ｒ ８ および−ＮＨ−（Ｒ ９ ） ｎ −Ｒ １０ からなる群から選択され、ｎは、０または１であり、Ｒ ２ は、水素、ハロゲン、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、−ＮＨ ２ 、−ＮＨＲ ６ 、−ＮＲ ７ Ｒ ８ および−ＮＨ−（Ｒ ９ ） ｎ −Ｒ １０ 基からなる群から選択され、ｎは、０または１であり、Ｒ ３ は、水素、ヒドロキシル、ＯＲ １１ 、−ＮＲ ７ Ｒ ８ 、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルコキシ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ ３ 〜Ｃ １０ シクロアルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ３ ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ １１ 、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基からなる群から選択され、前記シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルのそれぞれは、１〜４個のＲ ａ 基で任意に独立に置換されており、
Ｒ ４ は、−ＮＨ ２ 、−Ｎ（Ｒ １２ ）（Ｖ） ｐ Ｒ １３ 、−ＮＨ（Ｖ） ｐ −ＯＲ １４ 、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ １５ 、および下記に示す式Ｉａの基からなる群から選択され、
Figure 0006785217
ｐは、０または１であり、
Ｖは、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキレンであり、アルキレンは、１〜３個のＣ １ 〜Ｃ ３ アルキル、Ｃ ３ 〜Ｃ ６ シクロアルキルまたはフェニル基で任意に置換されているか、あるいは前記アルキレンの炭素原子は、Ｃ ３ 〜Ｃ ６ シクロアルキル基の部分を形成し、
Ｒ ５ は、水素、ハロゲン、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルキルおよびＣ １ 〜Ｃ ６ アルコキシ基からなる群から選択され、
Ｒ ６ は、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ ３ 〜Ｃ １０ シクロアルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基からなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルのそれぞれは、１〜４個のＲ ａ 基で任意に独立に置換されており、
Ｒ ７ およびＲ ８ は、独立に出現する毎に、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキルまたはヘテロシクリルであるか、あるいは
Ｒ ７ およびＲ ８ は互いに接続し、４員、５員もしくは６員のヘテロシクリルまたはヘテロアリール基を作製し、前記ヘテロシクリルおよびヘテロアリールのそれぞれは、１〜４個のＲ ａ 基で任意に独立に置換されており、
Ｒ ９ は、Ｃ １ 〜Ｃ ４ アルキレンであり、前記アルキレンは、１〜３個のＣ １ 〜Ｃ ３ アルキル基で任意に置換されており、
Ｒ １０ は、ヒドロキシル、−ＯＲ １１ 、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ １８ 、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ ２ 、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ ２ 、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基からなる群から選択され、前記アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルのそれぞれは、１〜４個のＲ ａ 基で任意に独立に置換されており、
Ｒ １１ は、独立に出現する毎に、アリール、例えば、フェニルまたはベンジル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基からなる群から選択され、前記アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルのそれぞれは、１〜４個のＲ ａ 基で任意に独立に置換されており、
Ｒ １２ は、水素、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ４ アルキル−ヒドロキシルおよびＣ １ 〜Ｃ ４ アルキル−アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ １３ は、水素、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ ３ 〜Ｃ １０ シクロアルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ４ アルキル−ヒドロキシル、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ ２ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ １８ 、−ＣＮ、Ｃ １ 〜Ｃ ３ ハロアルキルおよびヘテロシクリル、および下記に示す式Ｉｂの基からなる群から選択され、
Figure 0006785217
式中、
ｎは、０または１であり、
Ａ １ は、−Ｏ−、−ＣＨ ２ Ｏ−、−ＯＣＨ ２ − 、−Ｓ−、−ＳＯ ２ − 、−ＳＯ ２ ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ７ ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＲ ７ ）−、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ ３ ）−または−Ｎ（ＣＨ ２ ＣＯＯＲ ７ ）−であり、Ａ ２ は、−Ｏ−またはＮＨ−であり、
Ｂは、アリール、例えば、フェニルまたはベンジル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基からなる群から選択され、前記アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルのそれぞれは、１〜４個のＲ ａ 基で任意に独立に置換されており、
Ｒ １４ は、水素、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキルおよびアリールからなる群から選択され、前記アルキルおよびアリールのそれぞれは、１〜４個のハロゲンまたはＣ １ 〜Ｃ ３ ハロアルコキシ基で任意に独立に置換されており、
Ｒ １５ は、アリールであり、アリールは、１〜４個のハロゲン基で任意に置換されており、
Ｒ １６ は、水素、ハロゲン、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキルおよびヒドロキシルからなる群から選択され、
Ｒ １７ は、水素、ハロゲン、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ １１ 、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ １１ 、−ＯＲ １１ およびアリールからなる群から選択され、前記アルキルおよびアリールのそれぞれは、１〜４個のＲ ａ 基で任意に独立に置換されており、
Ｒ １８ は、水素またはＣ １ 〜Ｃ ６ アルキルであり、
Ｒ １９ は、水素、−ＯＲ ２２ および−ＣＨ ２ ＯＲ ２２ からなる群から選択され、
Ｒ ２０ は、水素、ハロゲン、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ ａ およびＣ １ 〜Ｃ ６ ハロアルコキシからなる群から選択され、
Ｒ ２１ は、水素、ハロゲンおよびＣ １ 〜Ｃ ６ アルキル基からなる群から選択され、
Ｒ ２２ は、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルキル、アリール、例えば、フェニルまたはベンジル、およびヘテロアリールからなる群から選択され、前記ハロアルキル、アリールおよびヘテロアリールのそれぞれは、１〜４個のＲ ａ 基で任意に独立に置換されており、
Ｒ ａ は、独立に出現する毎に、水素、ハロゲン、Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルキル、Ｃ ３ 〜Ｃ １０ シクロアルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ４ アルコキシ、Ｃ １ 〜Ｃ ４ ハロアルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルコキシ、ヒドロキシル、Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルキルヒドロキシル、−ＣＨ ２ ＯＲ ｃ 、−ＯＣＨ ２ Ｒ ｃ 、−ＯＲ ｃ 、−ＣＮ、ＮＯ ２ 、−ＮＲ ｂ Ｒ ｃ 、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ ｂ Ｒ ｃ 、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ ２ 、−Ｃ（Ｏ）Ｒ ｃ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ ｃ 、スルホニル、スルホキシド、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリール、例えば、フェニル、ベンジルからなる群から選択され、前記アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルのそれぞれは、１〜４個のＣ １ 〜Ｃ ３ アルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ４ アルコキシ、ハロゲン、Ｃ １ 〜Ｃ ３ ハロアルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ ２ 、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ ２ Ｅｔおよびヘテロアリールで任意に独立に置換されており、Ｒ ｂ およびＲ ｃ は、独立に出現する毎に、水素、Ｃ １ 〜Ｃ １０ アルキル、Ｃ ３ 〜Ｃ １０ シクロアルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル−Ｏ−アルキル、Ｃ ２ 〜Ｃ １０ アルケニル、Ｃ １ 〜Ｃ ４ アルコキシ、Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルキルヒドロキシル、Ｃ ３ 〜Ｃ １０ シクロアルケニル、Ｃ ２ 〜Ｃ １０ アルキニル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルキル、アリール、例えば、フェニルまたはベンジル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アルキル−Ｏ−アルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルのそれぞれは、１〜４個のＣ １ 〜Ｃ ３ アルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ４ アルコキシ、ハロゲン、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルコキシ、ヒドロキシル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ ２ 、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＭｅ、−ＣＯＯＥｔ、−ＣＮ、−ＮＯ ２ 、−ＮＨ ２ で任意に独立に置換されているか、あるいは
Ｒ ｂ およびＲ ｃ は互いに接続し、４員、５員または６員の飽和または不飽和の環式環または複素環式環を作製する］、
ならびに薬学的に許容されるその塩。
（項２）
一般式ＩＩを有する上記項１に記載の化合物：
Figure 0006785217
［式中、
ｎは、０または１であり、
Ｘ １ は、ＣＲ ５ またはＮであり、
Ｙは、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキレンであり、アルキレンは、１〜２個のＣ １ 〜Ｃ ３ アルキル基で任意に置換されており、
Ｒ ５ は、水素、ハロゲン、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルキルおよびＣ １ 〜Ｃ ６ アルコキシ基からなる群から選択され、
Ｒ ２３ は、水素、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ３ ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基からなる群から選択され、前記アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルのそれぞれは、１〜４個のＲ ａ 基で任意に独立に置換されており、
Ｒ ２４ は、水素、Ｃ ３ 〜Ｃ １０ シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基からなる群から選択され、前記シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルのそれぞれは、１〜４個のＲ ａ 基で任意に独立に置換されており、
Ｒ ２５ は、水素、−（Ｖ） ｐ Ｒ ２６ および−（Ｖ） ｐ −ＯＲ １４ からなる群から選択され、
式中、
ｐは、０または１であり、
Ｖは、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキレンであり、アルキレンは、１〜３個のＣ １ 〜Ｃ ３ アルキルまたはフェニル基で任意に置換されているか、あるいは前記アルキレンの炭素原子は、Ｃ ３ 〜Ｃ ６ シクロアルキル基の部分を形成し、
Ｒ １４ は、水素、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキルおよびアリールからなる群から選択され、前記アルキルおよびアリールのそれぞれは、１〜４個のハロゲンまたはＣ １ 〜Ｃ ３ ハロアルコキシ基で任意に独立に置換されており、
Ｒ ２６ は、水素、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、−ＣＮおよびＣ １ 〜Ｃ ３ ハロアルキル、および下記に示す式ＩＩａの基からなる群から選択され、
Figure 0006785217
式中、
Ａ ２ は、−Ｏ−またはＮＨ−であり、
Ａ ３ は、−Ｏ−、−ＣＨ ２ Ｏ−、−ＯＣＨ ２ −、または−ＮＨ−であり、
Ｂは、アリール、例えば、フェニルまたはベンジル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基からなる群から選択され、前記アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルのそれぞれは、１〜４個のＲ ａ 基で任意に独立に置換されており、
Ｒ １９ は、水素、−ＯＲ ２２ および−ＣＨ ２ ＯＲ ２２ からなる群から選択され、
Ｒ ２０ は、水素、ハロゲン、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルコキシおよびＣ １ 〜Ｃ ６ ハロアルコキシからなる群から選択され、
Ｒ ２１ は、水素、ハロゲンおよびＣ １ 〜Ｃ ６ アルキルからなる群から選択され、
Ｒ ２２ は、アリール、例えば、フェニルまたはベンジル、およびヘテロアリールからなる群から選択され、前記アリールおよびヘテロアリールのそれぞれは、１〜４個のＲ ａ 基で任意に独立に置換されており、
Ｒ ａ は、独立に出現する毎に、水素、ハロゲン、Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルキル、Ｃ ３ 〜Ｃ １０ シクロアルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ４ アルコキシ、Ｃ １ 〜Ｃ ４ ハロアルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルコキシ、ヒドロキシル、Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルキルヒドロキシル、−ＣＨ ２ ＯＲ ｃ 、−ＯＣＨ ２ Ｒ ｃ 、−ＯＲ ｃ 、−ＣＮ、ＮＯ ２ 、−ＮＲ ｂ Ｒ ｃ 、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ ｂ Ｒ ｃ 、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ ２ 、−Ｃ（Ｏ）Ｒ ｃ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ ｃ 、スルホニル、スルホキシド、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリール、例えば、フェニル、ベンジルからなる群から選択され、前記アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルのそれぞれは、１〜４個のＣ １ 〜Ｃ ３ アルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ４ アルコキシ、ハロゲン、Ｃ １ 〜Ｃ ３ ハロアルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ ２ 、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ ２ Ｅｔおよびヘテロアリールで任意に独立に置換されており、Ｒ ｂ およびＲ ｃ は、独立に出現する毎に、水素、Ｃ １ 〜Ｃ １０ アルキル、Ｃ ３ 〜Ｃ １０ シクロアルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル−Ｏ−アルキル、Ｃ ２ 〜Ｃ １０ アルケニル、Ｃ １ 〜Ｃ ４ アルコキシ、Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルキルヒドロキシル、Ｃ ３ 〜Ｃ １０ シクロアルケニル、Ｃ ２ 〜Ｃ １０ アルキニル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルキル、アリール、例えば、フェニルまたはベンジル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、前記アルキル、アルキル−Ｏ−アルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルのそれぞれは、１〜４個のＣ １ 〜Ｃ ３ アルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ４ アルコキシ、ハロゲン、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルコキシ、ヒドロキシル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ ２ 、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＭｅ、−ＣＯＯＥｔ、−ＣＮ、−ＮＯ ２ 、−ＮＨ ２ で任意に独立に置換されているか、あるいは
Ｒ ｂ およびＲ ｃ は互いに接続し、４員、５員または６員の飽和または不飽和の環式環または複素環式環を作製する］、
ならびに薬学的に許容されるその塩。
（項３）
一般式ＩＩＩを有する上記項１に記載の化合物：
Figure 0006785217
［式中、
ｎは、０または１であり、
Ｘ １ は、ＣＲ ５ またはＮであり、
Ｙは、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキレンであり、アルキレンは、１〜２個のＣ １ 〜Ｃ ３ アルキル基で任意に置換されており、
Ｒ ５ は、水素、ハロゲン、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルキルおよびＣ １ 〜Ｃ ６ アルコキシ基からなる群から選択され、
Ｒ ２３ は、水素、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基からなる群から選択され、前記アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルのそれぞれは、１〜４個のＲ ａ 基で任意に独立に置換されており、
Ｒ ２７ は、水素、−Ｒ ６ 、および−Ｒ ９ −Ｒ １０ からなる群から選択され、
式中、
Ｒ ６ は、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ ３ 〜Ｃ １０ シクロアルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基からなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、１〜４個のＲ ａ 基で任意に独立に置換されており、
Ｒ ９ は、Ｃ １ 〜Ｃ ４ アルキレンであり、前記アルキレンは、１〜３個のＣ １ 〜Ｃ ３ アルキル基で任意に置換されており、
Ｒ １０ は、ヒドロキシル、−ＯＲ １１ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ １８ 、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ ２ 、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基からなる群から選択され、前記アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルのそれぞれは、１〜４個のＲ ａ 基で任意に独立に置換されており、
Ｒ １１ は、独立に出現する毎に、アリール、例えば、フェニルまたはベンジル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基からなる群から選択され、前記アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、１〜４個のＲ ａ 基で任意に独立に置換されており、
Ｒ １８ は、水素またはＣ １ 〜Ｃ ６ アルキルであり、
Ｒ ２８ は、水素、−（Ｖ） ｐ Ｒ ２９ および−（Ｖ） ｐ −ＯＲ １４ 基からなる群から選択され、
式中、
ｐは、０または１であり、
Ｖは、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキレンであり、アルキレンは、１〜３個のＣ １ 〜Ｃ ６ アルキルまたはフェニル基で任意に置換されており、
Ｒ １４ は、水素、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキルおよびアリールからなる群から選択され、前記アルキルおよびアリールのそれぞれは、１〜４個のハロゲンまたはＣ １ 〜Ｃ ３ ハロアルコキシ基で任意に独立に置換されており、
Ｒ ２９ は、水素、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキルおよびＣ １ 〜Ｃ ３ ハロアルキル、および下記に示す式ＩＩＩａの基からなる群から選択され、
Figure 0006785217
式中、
Ａ ２ は、−Ｏ−またはＮＨ−であり、
Ａ ３ は、−Ｏ−、−ＣＨ ２ Ｏ−、−ＯＣＨ ２ −、または−ＮＨ−であり、
Ｂは、アリール、例えば、フェニルまたはベンジル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基からなる群から選択され、前記アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルのそれぞれは、１〜４個のＲ ａ 基で任意に独立に置換されており、
Ｒ １９ は、水素、−ＯＲ ２２ および−ＣＨ ２ ＯＲ ２２ からなる群から選択され、
Ｒ ２０ は、水素、ハロゲン、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルコキシおよびＣ １ 〜Ｃ ６ ハロアルコキシからなる群から選択され、
Ｒ ２１ は、水素、ハロゲンおよびＣ １ 〜Ｃ ６ アルキルからなる群から選択され、
Ｒ ２２ は、アリール、例えば、フェニルまたはベンジル、およびヘテロアリールからなる群から選択され、前記アリールおよびヘテロアリールは、１〜４個のＲ ａ 基で任意に独立に置換されており、
Ｒ ａ は、独立に出現する毎に、水素、ハロゲン、Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルキル、Ｃ ３ 〜Ｃ １０ シクロアルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ４ アルコキシ、Ｃ １ 〜Ｃ ４ ハロアルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルコキシ、ヒドロキシル、Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルキルヒドロキシル、−ＣＨ ２ ＯＲ ｃ 、−ＯＣＨ ２ Ｒ ｃ 、−ＯＲ ｃ 、−ＣＮ、ＮＯ ２ 、−ＮＲ ｂ Ｒ ｃ 、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ ｂ Ｒ ｃ 、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ ２ 、−Ｃ（Ｏ）Ｒ ｃ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ ｃ 、スルホニル、スルホキシド、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリール、例えば、フェニル、ベンジルからなる群から選択され、前記アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルのそれぞれは、１〜４個のＣ １ 〜Ｃ ３ アルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ４ アルコキシ、ハロゲン、Ｃ １ 〜Ｃ ３ ハロアルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ ２ 、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ ２ Ｅｔおよびヘテロアリールで任意に独立に置換されており、Ｒ ｂ およびＲ ｃ は、独立に出現する毎に、水素、Ｃ １ 〜Ｃ １０ アルキル、Ｃ ３ 〜Ｃ １０ シクロアルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル−Ｏ−アルキル、Ｃ ２ 〜Ｃ １０ アルケニル、Ｃ １ 〜Ｃ ４ アルコキシ、Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルキルヒドロキシル、Ｃ ３ 〜Ｃ １０ シクロアルケニル、Ｃ ２ 〜Ｃ １０ アルキニル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルキル、アルキル−Ｏ−アルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アリール、例えば、フェニルまたはベンジル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルのそれぞれは、１〜４個のＣ １ 〜Ｃ ３ アルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ４ アルコキシ、ハロゲン、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルコキシ、ヒドロキシル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ ２ 、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＭｅ、−ＣＯＯＥｔ、−ＣＮ、−ＮＯ ２ 、−ＮＨ ２ で任意に独立に置換されているか、あるいは
Ｒ ｂ およびＲ ｃ は互いに接続し、４員、５員または６員の飽和または不飽和の環式環または複素環式環を作製する］、
ならびに薬学的に許容されるその塩。
（項４）
表１〜６および／または実施例７および／または表７において示すような式１〜５５６のうちの１つを有し、好ましくは、表１および７において示すような式１〜１２、１４〜１６、１９〜２１、２４、２８〜３４、３６〜４０、４４、４８、５１〜５４、５６〜６８、７０、７１、７３〜７７、７９〜８１、８４、８６〜１７３、１７５〜１９２、１９４〜２３４、２３６〜２４１、２４３、２４４、２４６〜２６１、２６３〜２７８、２８０〜３２１、３２３〜３５４、３５６〜３８５、３８７〜４２８、４３０〜４４０、４４２〜４４６、４４９〜４６３、４６５〜４７１、４７３〜４８７、４８９〜４９２、４９５〜４９６、４９９、５０１、５０３、５０５、５０７、５０９、５１２〜５１４、５２５、５２９〜５４４、５４６〜５５６のうちの１つ、または表２および７において示すような式１４、または表５〜７において示すような式５３、５４、８６、９０、９１、９５、９９、１０３、２２６のうちの１つ；または表３および７において示すような式１４、１７、２４、２９、３０、３２、３３、３８、４３〜４６、４８、４９、５１〜６０、６２、６５〜７０、７３、７４、７９〜８１、８４、８６〜８８、９０〜１０７、１０９〜１１３、１１６、１１８〜１３２、１３４〜１３８、１４０、１４５、１４７〜１５０、１５２、１５３、１５５、１６０〜１６２、１６４〜１６６、１６８、１６９、１７２、１７５〜１７７、１７９、１８０、１８４〜１８７、１９０〜１９７、１９９、２００、２０２〜２２０、２２３、２２４、２２６、２２７、２２９〜２３１、２３３〜２３６、２３８〜２５５、２５７〜２６２、２６４、２６５、２６７〜３０２、３０４〜３０６、３１３、３１６、３２２〜３３３、３３５、３４０、３４２、３４６、３４７、３４９、３５０、３５２、３５３、３５７〜３５９、３６１、３６５〜３６９、３７２〜３７５、３７７〜３８０、３８２〜３８４、３８７、３８９〜３９３、３９５〜４０３、４０５〜４０７、４１０、４１２〜４１５、４１９〜４２８、４３０〜４３２、４３４〜４３７、４４０、４４２、４４５〜４５３、４５５、４５７〜４５８、４６０〜４６１、４６３〜４８２、４８６〜４８７、４８９〜４９６、４９９、５０１〜５５３、５５６のうちの１つ、または表４および７において示すような式１１、１２、１４、２４、３０、３２、４８、５２〜５４、６２、６５、７７、７９〜８１、８６〜８８、９２、９４、９７、９８、１０１〜１０３、１０６、１０９〜１１１、１１３、１１９、１２０、１２２、１２３、１２５、１３０、１３６〜１３８、１４５、１４７、１４９、１５５、１６５、１６６、１７６、１７７、１８４、１９３、１９５、１９９、２０４、２１１、２２６、２２７、２２９、２３１、２３３、２３４、２３８、２３９、２４３、２４９、２５１、２５３、２５６、２６８〜２７１、２７５、２７７、２７９、２８１、２８４、２８８、２８９、２９６、３０６、３１１、３２４、３２８、３３６、３４１、３４５、３５０、３５１、３５８、３６０、３６２、３６７〜３６９、３７３、３７４、３７８、３８１、３９２、４１２〜４１５、４３０、４３１、４３３、４４７〜４５０、４６１、４６４〜４６６、４６８〜４７１、４７３〜４７７、４７９、４８１、４８２、４８６、４８７、４８９〜４９６、４９８、４９９、５０１〜５０６、５０８、５０９、５１２〜５１４、５１６〜５１９、５２５〜５３８、５４０〜５４７、５５０、５５３〜５５４のうちの１つを有し；または図１および表７において示すような式２１１を有する上記項１から３のいずれかに記載の化合物；あるいは薬学的に許容されるその塩。
（項５）
Ｒ ４ が、−Ｎ（Ｒ １２ ）（Ｖ） ｐ Ｒ １３ であり、Ｒ １２ が、Ｈであり、Ｖが、Ｃ １ −アルキレンであり、ｐが、１であり、Ｒ １３ が、
Figure 0006785217
であり、Ｂが、１〜４個のＲ ａ 基で任意に置換されているヘテロアリールである、上記項１に記載の化合物。
（項６）
Ｒ １ が、−ＮＨ ２ または−ＮＨＲ ６ であり、Ｒ ６ が、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、前記ヘテロアリールおよびヘテロシクリルのそれぞれが、１〜４個のＲ ａ 基で任意に独立に置換されている、上記項１または５のいずれかに記載の化合物。
（項７）
炎症性疾患、例えば、喘息、アテローム性動脈硬化症、疼痛、またはＣＯＰＤ、がん、脳卒中およびアルツハイマー病から選択される、５ＬＯＸ経路および／もしくはプロスタグランジンＥシンターゼ（ＰＧＥＳ）経路と関連する疾患の処置における使用のための、上記項１から６のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
（項８）
前記化合物の０．００１〜５０μＭの濃度で、１つの炎症経路または数個の炎症経路、例えば、アラキドン酸５−リポキシゲナーゼ経路および／もしくはプロスタグランジンＥシンターゼ経路に関与している酵素に対して、好ましくは、アラキドン酸５−リポキシゲナーゼ（５−リポキシゲナーゼ、５−ＬＯ、５−ＬＯＸ、Ａｌｏｘ５）に対して阻害活性を有し、特に好ましくは、アラキドン酸５−リポキシゲナーゼに対して１μＭ未満のＩＣ ５０ を有し、かつ／またはラット好塩基性白血球細胞（ＲＢＬ）および／もしくはラット全血（ＲＷＢ）において、ロイコトリエンＢ４（ＬＴＢ４）の産生に対して１０μＭ未満のＥＣ ５０ を有し、かつ／またはＴＮＦ−αで刺激したＨｅＬａＳ３細胞において、前記化合物の１０μＭの濃度で、プロスタグランジンＥ２の産生に対して４０〜７０％の阻害活性、好ましくは、＞７０％の阻害活性を有する、上記項１から７のいずれかに記載の化合物。
（項９）
上記項１から６のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される担体を含む組成物。
（項１０）
炎症性疾患、例えば、喘息、アテローム性動脈硬化症、疼痛、またはＣＯＰＤ、がん、脳卒中およびアルツハイマー病から選択される、５ＬＯＸ経路および／もしくはプロスタグランジンＥシンターゼ（ＰＧＥＳ）経路と関連する疾患の処置における使用のための、上記項９に記載の組成物。
（項１１）
前記炎症性疾患が、喘息、アレルギー性鼻炎、皮膚炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、感染後炎症、関節炎、アテローム性動脈硬化症、アレルギー、例えば、枯草熱、自己免疫疾患、例えば、エリテマトーデス、炎症性腸疾患、例えば、クローン病、セリアック病、ざ瘡、または疼痛、例えば、炎症性疼痛および／もしくは神経因性疼痛のうちの１つまたは数個である、上記項７から８、１０のいずれかに記載の使用のための化合物または組成物。
（項１２）
前記処置が、炎症性疾患、および／またはがん、および／または脳卒中、および／またはアルツハイマー病を患っているそれを必要とする患者に、適切な量の上記項１から６のいずれかに記載の化合物、または上記項９に記載の組成物を投与することを含む、上記項７から８、１０から１１のいずれかに記載の使用のための化合物または組成物。
（項１３）
５−ＬＯＸ経路および／もしくはプロスタグランジンＥシンターゼ（ＰＧＥＳ）経路と関連する疾患を処置する方法であって、前記疾患が、炎症性疾患、がんおよびアルツハイマー病から選択され、前記方法が、前記５−ＬＯＸ経路および／もしくは前記プロスタグランジンＥシンターゼ（ＰＧＥＳ）経路と関連する疾患を患っているそれを必要とする患者への、適切な量の上記項１から６のいずれかに記載の化合物、または上記項９に記載の組成物の適用を含む、方法。
（項１４）
前記炎症性疾患が、喘息、アレルギー性鼻炎、皮膚炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、感染後炎症、関節炎、アテローム性動脈硬化症、アレルギー、例えば、枯草熱、自己免疫疾患、例えば、エリテマトーデス、炎症性腸疾患、例えば、クローン病、セリアック病、ざ瘡、ならびに疼痛、例えば、炎症性疼痛および／もしくは神経因性疼痛から選択される、上記項１３に記載の処置する方法。
（項１５）
前記適切な量が、０．０１ｍｇ／前記患者のｋｇ体重から１ｇ／前記患者のｋｇ体重の範囲の量である、上記項１２に記載の使用のための化合物もしくは組成物、または上記項１３から１４のいずれかに記載の処置する方法。
（項１６）
アラキドン酸５−リポキシゲナーゼ（５−リポキシゲナーゼ、５−ＬＯ、５−ＬＯＸ、Ａｌｏｘ５）またはプロスタグランジンＥシンターゼ（ＰＧＥＳ）への、上記項１から６のいずれかに記載の化合物の特異的結合を競合的に阻害する化合物。
（項１７）
それを必要とする患者への適切な量の上記項１６に記載の化合物の適用を含む、炎症性疾患、特に、喘息、アテローム性動脈硬化症、疼痛、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、感染後炎症、アレルギー性鼻炎、関節炎、疼痛、例えば、炎症性疼痛もしくは神経因性疼痛、アレルギー、例えば、枯草熱、自己免疫疾患、例えば、エリテマトーデス、炎症性腸疾患、例えば、クローン病、セリアック病、ざ瘡、および／または皮膚炎を処置する方法、あるいはがんおよび／またはアルツハイマー病を処置する方法。
（項１８）
前記患者が、炎症性疾患および／またはがんおよび／または脳卒中および／またはアルツハイマー病を患っている患者である、上記項１７に記載の処置方法。

Claims (20)

  1. 一般式ＩＩを有する化合物：
    Figure 0006785217
     ［式中、
    ｎは、０または１であり、
    Ｘ１は、ＣＲ５またはＮであり、
    Ｙは、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであり、アルキレンは、１〜２個のＣ１〜Ｃ３アルキル基で任意に置換されており、
    Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群から選択され、
    Ｒ２３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基からなる群から選択され、前記アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルのそれぞれは、１〜４個のＲａ基で任意に独立に置換されており、
    Ｒ２４は、水素、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基からなる群から選択され、前記シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルのそれぞれは、１〜４個のＲａ基で任意に独立に置換されており、
    Ｒ２５は、−（Ｖ）ｐＲ２６および−（Ｖ）ｐ−ＯＲ１４からなる群から選択され、
    式中、
    ｐは、１であり、
    Ｖは、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであり、アルキレンは、１〜３個のＣ１〜Ｃ３アルキルまたはフェニル基で任意に置換されているか、あるいは前記アルキレンの炭素原子は、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基の部分を形成し、
    Ｒ１４は、アリールであり、前記アリールのそれぞれは、１〜４個のハロゲンまたはＣ１〜Ｃ３ハロアルコキシ基で任意に独立に置換されており、
    Ｒ２６は、下記に示す式ＩＩａの基からなる群から選択され、
    Figure 0006785217
     式中、
    Ａ２は、−Ｏ−または−ＮＨ−であり、
    Ａ３は、−Ｏ−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、または−ＮＨ−であり、
    Ｂは、アリール、ベンジル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基からなる群から選択され、前記アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルのそれぞれは、１〜４個のＲａ基で任意に独立に置換されており、
    Ｒ１９は、水素、−ＯＲ２２および−ＣＨ２ＯＲ２２からなる群から選択され、
    Ｒ２０は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシおよびＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシからなる群から選択され、
    Ｒ２１は、水素、ハロゲンおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、
    Ｒ２２は、アリール、ベンジル、およびヘテロアリールからなる群から選択され、前記アリールおよびヘテロアリールのそれぞれは、１〜４個のＲａ基で任意に独立に置換されており、
    Ｒａは、独立に出現する毎に、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ３アルキルヒドロキシル、−ＣＨ２ＯＲｃ、−ＯＣＨ２Ｒｃ、−ＯＲｃ、−ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、スルホニル、スルホキシド、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、およびベンジルからなる群から選択され、前記アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルのそれぞれは、１〜４個のＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ２Ｅｔおよびヘテロアリールで任意に独立に置換されており、
    ＲｂおよびＲｃは、独立に出現する毎に、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｏ−アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルヒドロキシル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、前記アルキル、アルキル−Ｏ−アルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルのそれぞれは、１〜４個のＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ヒドロキシル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＭｅ、−ＣＯＯＥｔ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２で任意に独立に置換されているか、あるいは
    ＲｂおよびＲｃは互いに接続し、４員、５員または６員の飽和または不飽和の環式環または複素環式環を作製する］、
    または薬学的に許容されるその塩。
  2. 一般式ＩＩＩを有する化合物：
    Figure 0006785217
     ［式中、
    ｎは、０または１であり、
    Ｘ１は、ＣＲ５またはＮであり、
    Ｙは、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであり、アルキレンは、１〜２個のＣ１〜Ｃ３アルキル基で任意に置換されており、
    Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群から選択され、
    Ｒ２３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基からなる群から選択され、前記アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルのそれぞれは、１〜４個のＲａ基で任意に独立に置換されており、
    Ｒ２７は、水素、−Ｒ６、および−Ｒ９−Ｒ１０からなる群から選択され、
    式中、
    Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基からなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、１〜４個のＲａ基で任意に独立に置換されており、
    Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ４アルキレンであり、前記アルキレンは、１〜３個のＣ１〜Ｃ３アルキル基で任意に置換されており、
    Ｒ１０は、ヒドロキシル、−ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基からなる群から選択され、前記アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルのそれぞれは、１〜４個のＲａ基で任意に独立に置換されており、
    Ｒ１１は、独立に出現する毎に、アリール、ベンジル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基からなる群から選択され、前記アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、１〜４個のＲａ基で任意に独立に置換されており、
    Ｒ１８は、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
    Ｒ２８は、−（Ｖ）ｐＲ２９および−（Ｖ）ｐ−ＯＲ１４基からなる群から選択され、
    式中、
    ｐは、１であり、
    Ｖは、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであり、アルキレンは、１〜３個のＣ１〜Ｃ６アルキルまたはフェニル基で任意に置換されており、
    Ｒ１４は、アリールであり、前記アリールのそれぞれは、１〜４個のハロゲンまたはＣ１〜Ｃ３ハロアルコキシ基で任意に独立に置換されており、
    Ｒ２９は、下記に示す式ＩＩＩａの基からなる群から選択され、
    Figure 0006785217
     式中、
    Ａ２は、−Ｏ−または−ＮＨ−であり、
    Ａ３は、−Ｏ−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、または−ＮＨ−であり、
    Ｂは、アリール、ベンジル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基からなる群から選択され、前記アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルのそれぞれは、１〜４個のＲａ基で任意に独立に置換されており、
    Ｒ１９は、水素、−ＯＲ２２および−ＣＨ２ＯＲ２２からなる群から選択され、
    Ｒ２０は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシおよびＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシからなる群から選択され、
    Ｒ２１は、水素、ハロゲンおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、
    Ｒ２２は、アリール、ベンジル、およびヘテロアリールからなる群から選択され、前記アリールおよびヘテロアリールは、１〜４個のＲａ基で任意に独立に置換されており、
    Ｒａは、独立に出現する毎に、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ３アルキルヒドロキシル、−ＣＨ２ＯＲｃ、−ＯＣＨ２Ｒｃ、−ＯＲｃ、−ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、スルホニル、スルホキシド、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、およびベンジルからなる群から選択され、前記アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルのそれぞれは、１〜４個のＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ２Ｅｔおよびヘテロアリールで任意に独立に置換されており、
    ＲｂおよびＲｃは、独立に出現する毎に、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｏ−アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルヒドロキシル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、アルキル−Ｏ−アルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルのそれぞれは、１〜４個のＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ヒドロキシル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＭｅ、−ＣＯＯＥｔ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２で任意に独立に置換されているか、あるいは
    ＲｂおよびＲｃは互いに接続し、４員、５員または６員の飽和または不飽和の環式環または複素環式環を作製する］、
    または薬学的に許容されるその塩。
  3. 以下の式
    Figure 0006785217
    Figure 0006785217
    Figure 0006785217
    Figure 0006785217
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    Figure 0006785217
    Figure 0006785217
    Figure 0006785217
    Figure 0006785217
     のうちの１つを有する化合物または薬学的に許容されるその塩。
  4. 式５２〜５３、５６〜６１、９７、１６７、１７０、１７１、１８４、２０３、２０８〜２１１、２２３〜２２４、２２６〜２２７、２５６〜２６１、２６３、２６５〜２７６、２８０〜３１６、３１９〜３２１、３２３〜３３７、３４０〜３５４、３５６〜３８５、３８７〜４２８、４３０〜４４０、４４２〜４４６、４４９〜４５０、４５２〜４５６、４５８〜４６３、４６５〜４６９、４７１、４７３〜４７９、４８１〜４８３、４８６、４８９〜４９２、４９５〜４９６、４９９、５０１、５０３、５０５、５０７、５０９、５１２〜５１４、５２５、５２９〜５４４、５４６〜５５６のうちの１つ、または、
    式５３または２２６のうちの１つ、または
    式５２〜５３、５６〜６０、９７、１８４、２０３、２０８〜２１１、２２３、２２４、２２６、２２７、２５７〜２６１、２６５、２６７〜２７６、２８０〜３０２、３０４〜３０６、３１３、３１６、３２２〜３３３、３３５、３４０、３４２、３４６、３４７、３４９、３５０、３５２、３５３、３５７〜３５９、３６１、３６５〜３６９、３７２〜３７５、３７７〜３８０、３８２〜３８４、３８７、３８９〜３９３、３９５〜４０３、４０５〜４０７、４１０、４１２〜４１５、４１９〜４２８、４３０〜４３２、４３４〜４３７、４４０、４４２、４４５〜４５０、４５２、４５３、４５５、４５８、４６０〜４６１、４６３〜４６９、４７１〜４７９、４８１、４８２、４８６、４８９〜４９６、４９９、５０１〜５５３、５５６のうちの１つ、または、
    式５２、５３、９７、１８４、２１１、２２６、２２７、２２９、２５６、２６８〜２７１、２７５、２８１、２８４、２８８、２８９、２９６、３０６、３１１、３２４、３２８、３３６、３４１、３４５、３５０、３５１、３５８、３６０、３６２、３６７〜３６９、３７３、３７４、３７８、３８１、３９２、４１２〜４１５、４３０、４３１、４３３、４４７〜４５０、４６１、４６４〜４６６、４６８、４６９、４７１、４７３〜４７７、４７９、４８１、４８２、４８６、４８９〜４９６、４９８、４９９、５０１〜５０６、５０８、５０９、５１２〜５１４、５１６〜５１９、５２５〜５３８、５４０〜５４７、５５０、５５３〜５５４のうちの１つ、または
    式２１１を有する、
    請求項３に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  5. Ｒ２５が、−（Ｖ）ｐＲ２６であり、Ｖが、Ｃ１−アルキレンであり、ｐが、１であり、Ｒ２６が、
    Figure 0006785217
     であり、そしてＢが、１〜４個のＲａ基で任意に置換されているヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  6. Ｒ２８が、−（Ｖ）ｐＲ２９であり、Ｖが、Ｃ１−アルキレンであり、ｐが、１であり、Ｒ２９が、
    Figure 0006785217
     であり、そしてＢが、１〜４個のＲａ基で任意に置換されているヘテロアリールである、請求項２に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  7. 炎症性疾患、アテローム性動脈硬化症、疼痛、またはＣＯＰＤ、がん、脳卒中およびアルツハイマー病から選択される、５ＬＯＸ経路および／もしくはプロスタグランジンＥシンターゼ（ＰＧＥＳ）経路と関連する疾患の処置における使用のための、請求項１から６のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む組成物。
  8. 前記化合物または薬学的に許容されるその塩が、前記化合物の０．００１〜５０μＭの濃度で、１つの炎症経路または数個の炎症経路に関与している酵素に対して阻害活性を有する、請求項１から６のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  9. 前記酵素が、アラキドン酸５−リポキシゲナーゼ（５−リポキシゲナーゼ、５−ＬＯ、５−ＬＯＸ、Ａｌｏｘ５）である、請求項８に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  10. 前記化合物または薬学的に許容されるその塩が、アラキドン酸５−リポキシゲナーゼに対して１μＭ未満のＩＣ５０を有し、かつ／またはラット好塩基性白血球細胞（ＲＢＬ）および／もしくはラット全血（ＲＷＢ）において、ロイコトリエンＢ４（ＬＴＢ４）の産生に対して１０μＭ未満のＥＣ５０を有する、請求項８または９に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  11. 前記化合物または薬学的に許容されるその塩が、前記化合物の０．００１〜５０μＭの濃度で、１つの炎症経路または数個の炎症経路に関与している酵素に対して阻害活性を有する、請求項７に記載の組成物。
  12. 前記酵素が、アラキドン酸５−リポキシゲナーゼ（５−リポキシゲナーゼ、５−ＬＯ、５−ＬＯＸ、Ａｌｏｘ５）である、請求項１１に記載の組成物。
  13. 前記化合物または薬学的に許容されるその塩が、アラキドン酸５−リポキシゲナーゼに対して１μＭ未満のＩＣ５０を有し、かつ／またはラット好塩基性白血球細胞（ＲＢＬ）および／もしくはラット全血（ＲＷＢ）において、ロイコトリエンＢ４（ＬＴＢ４）の産生に対して１０μＭ未満のＥＣ５０を有する、請求項１１または１２に記載の組成物。
  14. 請求項１から６のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される担体を含む組成物。
  15. 炎症性疾患、アテローム性動脈硬化症、疼痛、またはＣＯＰＤ、がん、脳卒中およびアルツハイマー病から選択される、５ＬＯＸ経路および／もしくはプロスタグランジンＥシンターゼ（ＰＧＥＳ）経路と関連する疾患の処置における使用のための、請求項１４に記載の組成物。
  16. 前記炎症性疾患が、喘息、アレルギー性鼻炎、皮膚炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、感染後炎症、関節炎、アテローム性動脈硬化症、アレルギー、自己免疫疾患、炎症性腸疾患、セリアック病、ざ瘡、または疼痛のうちの１つまたは数個である、請求項７および１１から１３または１５のいずれかに記載の使用のための組成物。
  17. 請求項７および１１から１３または１５から１６のいずれかに記載の使用のための組成物であって、炎症性疾患、および／またはがん、および／または脳卒中、および／またはアルツハイマー病を患っているそれを必要とする患者に、適切な量の前記化合物もしくは薬学的に許容されるその塩または前記組成物で投与されることを特徴とする、組成物。
  18. ５−ＬＯＸ経路および／もしくはプロスタグランジンＥシンターゼ（ＰＧＥＳ）経路と関連する炎症性疾患、がんおよびアルツハイマー病から選択される疾患を、前記５−ＬＯＸ経路および／もしくは前記プロスタグランジンＥシンターゼ（ＰＧＥＳ）経路と関連する疾患を患っているそれを必要とする患者において処置するための、請求項１から６のいずれかに記載の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩を含む組成物、または請求項１４に記載の組成物であって、前記組成物は、それを必要とする前記患者に適切な量の前記化合物もしくは薬学的に許容されるその塩または前記組成物で前記組成物が投与されることを特徴とする、組成物。
  19. 前記炎症性疾患が、喘息、アレルギー性鼻炎、皮膚炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、感染後炎症、関節炎、アテローム性動脈硬化症、アレルギー、自己免疫疾患、炎症性腸疾患、セリアック病、ざ瘡、ならびに疼痛から選択される、請求項１８に記載の組成物。
  20. 前記適切な量が、０．０１ｍｇ／前記患者のｋｇ体重から１ｇ／前記患者のｋｇ体重の範囲の量である、請求項１７に記載の使用のための組成物、または請求項１８から１９のいずれかに記載の組成物。
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