KR101550546B1 - 염증성 질환 치료용 약학적 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 염증성 질환 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로, 상기 화학식 I과 같이 표현된 화합물, 이의 약학적으로 수용가능한 염, 또는 이들의 수화물 또는 이들의 용매화물인 것을 특징으로 한다.
본 발명에 의하면, 5-LOX-경로와 상호작용 및 방해하는 화합물, 특히 아라키도네이트 5-리폭시게나아제에 대한 억제 효과를 갖는 화합물을 제공할 수 있다.

Description

염증성 질환 치료용 약학적 조성물 {A PHARMACEUTICAL COMPOUND FOR TREATMENT OF INFLAMMATORY DISEASES}
본 발명은 염증성 질환 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
아라키도네이트 5-리폭시게나아제(arachidonate5-lipoxygenase)(5-LOX, 5-LO, 5-리폭시게나아제 또는 알록스5(Alox5)) 경로는 주요 염증 매개체들의 생성을 제어함으로써 천식, 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 알레르기성 비염, 죽상동맥경화증, 아토피성 피부염 및 통증 등의 염증성 질환의 병리 생리학에 있어서 주요한 역할을 하는 것으로 밝혀졌으며, 암과 알츠하이머 질환에도 관여하는 것으로 보고되었다.
5-LOX 효소는 1차 화학주성인자이자 백혈구의 활성제인 LTB4 (leukotriene B4)의 생성에 필요하다. LTB4는 효소 LTA4 히드로라아제(가수분해효소)에 의해 LTA4 가 LTB4로 변환되는 호중성 백혈구와 대식 세포에서 주로 생성된다. 5-LOX는 또한 강력한 기관지수축제이자 전염성 매개체들인 LTC4, D4, 및 E4 의 합성 (시스테이닐류코트리엔; cys-LT)에도 관여한다. Cys-LT는 아라키돈산 (arachidonic acid, AA)의 5-LOX 대사물질인 LTA4로부터 생성되기도 한다. 호산성 백혈구, 호염기성 백혈구, 및 비만 세포를 비롯한 몇몇 세포들에 존재하는 또 다른 효소인 LTC4 신타아제는 글루타티온에 LTA4를 결합하여 LTC4를 생성한다. LTC4는 LTD4와 LTE4로 더 대사된다. 5-LOX 활동은 또한 생리활성 대사 물질인 5-히드록시에이코사테트라에노산 (5-hydroxyeicosatetraenoic acid, HETE) 및 5-옥소-6,8,11,9-에이코사테트라에노산 (5-옥소ETE)을 생성시키기도 한다. 5-옥소ETE는 조직 호산 백혈구 증가증을 일으키는 것으로 밝혀졌기 때문에, 천식 및 그 외 질환에서도 주요한 역할을 할 수 있다.
염증성 기도 질환에 있어서의 류코트리엔 경로의 임상적 중요성은 천식과 알레르기성 비염의 치료에 있어서 다양한 물질들의 효능을 통해 증명되었다. 시스(Cys)-LT 수용체 1 길항물질들 (예: 몬테루카스트(montelukast), 자피르루카스트(zafirlukast), 및 프란루카스트(pranlukast))은 천식과 알레르기성 비염에서 효능을 보였고, 5-LOX 저해제인 질루톤(zileuton)은 천식 치료에 효능을 보였다. 시스-LT들 및 LTB4의 생성을 막는 5-LOX 억제제들은 천식과 알레르기성 비염 치료에 있어서 류코트리엔 수용체 길항물질들에 비해 향상된 효능을 보일 잠재력이 있다. 5-LOX 억제제들은 5-HETE 및 5-옥소-ETE 등 그 외 류코트리엔 뿐만 아니라 LTB4 및 시스-LT들의 전염증성 활동을 막을 것이다. 몇몇 임상 실험의 메타-분석 결과에 따르면, 천식을 심하게 앓는 환자들에 있어서, 시스-LT 수용제 길항물질들에 비해 질루톤이 더 높은 강제폐활량 (forced expiratory volume in 1, FEV1) 효과를 보인 것으로 나타났다.
유일하게 시중에 유통되는 5-LOX 억제제는 5-LOX 효소에서 중요한 활성 부위 철 잔기(moiety)를 킬레이트 결합하는 리독스 히드록시우레아(redox hydroxyurea) 화합물인 질루톤이다. 그러나 질루톤의 효능은 복용의 불편함 (예를 들어, 하루 4번 복용), 부최적(suboptimal) 약동학적 및 약역학적 윤곽형태(profile), 그리고 간독성의 잠재성으로 인해 제대로 발휘되지 못해왔다. 또한, 비산화 환원 5-LOX 억제제를 개발하고자 하는 노력들은 인체에서 불충분한 효능으로 인해 실패해왔다.
따라서, 질루톤 및 시스(Cys)-LT 수용체 길항물질들보다 우수한 효능을 보일 수 있는 좀 더 강력하고, 비 간독성인 5-LOX 억제제의 개발이 필요하다.
본 발명은 소염 활동 및 항 5-LOX 활동을 하는 화합물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 목적은 5-LOX-경로와 상호작용 및 방해하는 화합물, 특히 아라키도네이트 5-리폭시게나아제에 대한 억제 효과를 갖는 화합물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 또 다른 목적은 소염 활동을 하는 화합물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 또 다른 목적은 염증성 질환에 효과적인 화합물들, 특히 천식, 죽상동맥경화증, 통증, COPD, 알레르기성 비염, 염증 후 감염, 관절염, 피부염, 통증, 건초열 등의 알레르기, 홍반성 낭창 등과 같은 자가면역 질환, 크론병 등과 같은 염증성 장질환, 셀리악병, 여드름, 및 그 외 5-LOX-경로의 병리학과 관련 있는 질환들 또는 암 및/또는 알츠하이머 질환 등과 같이 5-LOX-경로에 영향을 미치는 질환들에 대해 효과적인 화합물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기 과제를 달성하기 위한 본 발명의 염증성 질환 치료용 약학적 조성물의 일 실시예는 하기 화학식 I과 같이 표현된 화합물, 이의 약학적으로 수용가능한 염, 또는 이들의 수화물 또는 이들의 용매화물일 수 있다.
<화학식 I>
Figure 112014065132983-pat00001
상기 식에서,
m은 0, 1 또는 2이고;
n은 0 또는 1이고;
A는 C1-C4 알킬렌, -CH(CH3)-, CH2C(O)-, CH(CF3)-, -CH2CH(CH3)-, -CH2CH(OH)- 및 ?H2CH(COOH)-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
B는 C1-C4 알킬렌 및 -CH2CH(OH)-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X는 CH 또는 N이고;
Y는 CR4 또는 N이고;
Z는 CR5 또는 N이고;
R1은 1 내지 4개의 Ra 기 중 하나와 선택적으로 치환된 아릴 그룹 또는 1 내지 4개의 Rd기 중 하나와 선택적으로 치환된 헤테로아릴기(예를 들면, pyridine, pyrimidine, quinoline, pyrazole, imidazole, oxazole, thiazole, iosoxazole, indazole, aza-indazole, aza-indole, benzothiazole, benzooxazole, indole, pyridazine, pyrazine 등)로 구성된 그룹에서 선택되고;
R2는 수소, C3-C10 시클로알킬, C1-C3 할로알킬, C1-C3 알콕시, -NRbRc 및 -COOH 로 구성된 그룹 또는 1 내지 4개의 Ra기 중 하나와 선택적으로 치환된 아릴 및 헤테로아릴기로 구성된 그룹에서 선택되고;
R3는 수소, C1-C3 알킬 및 -C(O)OR6로 구성된 그룹에서 선택되고;
R4는 수소, 할로겐 및 OCF3로 구성된 그룹에서 선택되고;
R5는 수소, 하이드록실 및 아릴기로 구성된 그룹에서 선택되고;
R6은 수소 및 C1-C3 알킬기로 구성된 그룹에서 선택되고;
Ra는 수소, 할로겐 및 C1-C3 알킬로 구성된 그룹에서 선택되고;
Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 수소, C1-C10 알킬, C3-C10 시클로알킬, C2-C10 알케닐, C3-C10 시클로알케닐, C2-C10 알키닐, C1-C10 할로알킬, 아릴(예를 들면, 페닐, 벤질 등), 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로 구성된 그룹에서 선택되고;
Rd는 수소, C1-C6 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C3 할로알킬, 하이드록시, -CN, NO2, -NRbRc, -ORc, -C(O)NRbRc, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -SRc, 설포닐, 설폭시드, C3-C10 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 및 아릴(예를 들면, 페닐, 벤질 등)기로 구성된 그룹에서 선택되고, 여기에서 언급된 아릴(예를 들면, 페닐, 벤질 등) 및 헤테로아릴기는 1 내지 2개의 C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알킬, -CN, -OCF3 또는 -OCHF2 기 중 하나와 선택적으로 치환될 수 있다.
또한, 하기 화학식 1 내지 화학식 178 중 어느 하나, 이의 약학적으로 수용가능한 염, 또는 이들의 수화물 또는 이들의 용매화물 중 어느 하나를 포함할 수 있으며, 상기 화합물은 염증성 경로에 관여하는 효소에 관한 저해활성을 가질 수 있다.
Figure 112015056272866-pat00061
Figure 112015056272866-pat00062
Figure 112015056272866-pat00063
Figure 112015056272866-pat00064
Figure 112015056272866-pat00065
Figure 112015056272866-pat00066
Figure 112015056272866-pat00067
Figure 112015056272866-pat00068
Figure 112015056272866-pat00069
Figure 112015056272866-pat00070
상기 염증성 경로는 아라키도네이트 5-리폭시게나아제(arachidonate 5-lipoxygenase)일 수 있다.
상기 화합물 0.001 내지 50μM의 농도에서, 상기 아라키도네이트 5-리폭시게나아제에 관한 IC50는 1μM 미만이거나 쥐의 호염기성 백혈구 세포 (RBL) 또는 쥐 전혈 (RWB)에서 류코트리엔 B4 (LTB4)의 생성에 관한 EC50은 10μM 미만 중 적어도 하나일 수 있다.
상기 화합물은 암, 천식, 만성폐쇄성폐질환(COPD), 알르레기 비염, 피부염, 관절염, 죽상동맥경화증, 알르레기, 자기 면역 질환, 염증성 장질환, 염증 질환 및 알츠하이머 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환을 치료 또는 예방하기 위해 사용될 수 있다. 상기 화합물은 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 더 포함할 수 있다.
상기 화합물의 1일 투여량은 체중 1kg당 0.01mg 내지 1g일 수 있다.
본 발명에 따르면, 5-LOX-경로와 상호작용 및 방해하는 화합물, 특히 아라키도네이트 5-리폭시게나아제에 대한 억제 효과를 갖는 화합물을 제공할 수 있다.
또한, 소염 활동을 하는 화합물을 제공할 수 있다.
또한, 염증성 질환에 효과적인 화합물들, 특히 천식, 죽상동맥경화증, 통증, COPD, 알레르기성 비염, 염증 후 감염, 관절염, 피부염, 통증, 건초열 등의 알레르기, 홍반성 낭창 등과 같은 자가면역 질환, 크론병 등과 같은 염증성 장질환, 셀리악병, 여드름, 및 그 외 5-LOX-경로의 병리학과 관련 있는 질환들 또는 암 및/또는 알츠하이머 질환 등과 같이 5-LOX-경로에 영향을 미치는 질환들에 대해 효과적인 화합물을 제공할 수 있다.
본 발명의 효과들은 이상에서 언급한 효과들로 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 효과들은 청구범위의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
본 발명의 이점 및 특징, 그리고 그것들을 달성하는 방법은 첨부되는 합성법과 함께 상세하게 후술되어 있는 실시예들을 참조하면 명확해질 것이다. 그러나 본 발명은 이하에서 개시되는 실시예들에 한정되는 것이 아니라 서로 다른 다양한 형태로 구현될 수 있으며, 단지 본 실시예들은 본 발명의 개시가 완전하도록 하고, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 발명의 범주를 완전하게 알려주기 위해 제공되는 것이며, 본 발명은 청구항의 범주에 의해 정의될 뿐이다.
다른 정의가 없다면, 본 명세서에서 사용되는 모든 용어(기술 및 과학적 용어를 포함)는 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 공통적으로 이해될 수 있는 의미로 사용될 수 있을 것이다. 또 일반적으로 사용되는 사전에 정의되어 있는 용어들은 명백하게 특별히 정의되어 있지 않은 한 이상적으로 또는 과도하게 해석되지 않는다.
"알킬"이라는 용어는 1가의 직선 또는 분지형 사슬 형태의, 특정 범위의 다수의 탄소 원자를 갖는 포화 지방족 탄화수소기를 일컫는다. 따라서, 가령 "C1-C6 알킬"은 n-, 이소-, 세크-, 및 t-부틸, n- 및 이소프로필, 에틸 및 메틸 뿐만 아니라 헥실 알킬 및 펜틸 알킬 이성질체 중 어느 하나를 일컫는다.
"알콕시"라는 용어는 -O-알킬 분자식을 갖는 그룹을 말하는데, 여기서 상술한 알킬 그룹은 산소 원자를 통해 모분자에 부착된 것이다. 알콕시 그룹의 알킬 부분은 1 내지 20 탄소 원자 (즉: C1-C20 알콕시), 1 내지 12 탄소 원자 (즉: C1-C12 알콕시), 또는 1 내지 6 탄소 원자 (즉: C1-C6 알콕시)를 가질 수 있다. 적합한 알콕시 그룹들에는 메톡시(-O-CH3 또는 OMe), 에톡시 (-OCH2CH3 or -OEt), t-부톡시(-O-C(CH3)3 또는 -OtBu) 등이 포함되나 여기에 한정되지는 않는다.
"알케닐"이라는 용어는 하나의 탄소-탄소 이중 결합 및 특정 범위의 다수의 탄소 원자들을 갖는 1가의 직선 또는 분지형 사슬 형태의 지방족 탄화수소기를 일컫는다. 따라서, 가령 C2-C6 알케닐"은 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 이소부테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 및 에테닐 (또는 비닐)뿐만 아니라 모든 헥세닐 및 펜테닐 이성질체들을 일컫는다.
"알키닐"이라는 용어는 하나의 탄소-탄소 삼중 결합 및 특정 범위의 다수의 탄소 원자를 갖는 1가의 직선 또는 분지형 사슬 형태의 지방족 탄화수소기를 일컫는다. 따라서 가령, "C2-C6 알키닐"은 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐 및 에티닐 뿐만 아니라 모든 헥시닐 및 펜티닐 아이성질체들을 일컫는다.
"시클로알킬"이라는 용어는 단독 또는 다른 용어와 조합되어 사용될 때, 달리 정의되지 않은 한 3개 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 선택적으로 치환된 또는 치환되지 않은 환상 탄화수소 등의 그룹을 일컫는다. 따라서, 가령 "C3-C8 시클로알킬"은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸을 일컫는다.
"할로알킬"이라는 용어는 적어도 하나의 할로겐과 치환된 알킬 그룹을 일컫는다. 본 발명에서 유용한 직선 또는 분지형 사슬 "할로알킬" 그룹들에는 하나 이상의 할로겐과 비독립적으로 치환된 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 및 t- 부틸이 포함되나 여기에 한정되지 않는다. "할로알킬"이라는 용어는 -CHF2, -CF3, -CH2-CH2-F, -CH2-CF3 등의 치환기를 포함하는 것으로 해석되어야 할 것이다.
"할로겐"이라는 용어는 플루오린, 클로린, 브로민, 또는 이오딘을 일컫는다.
"아릴"이라는 용어는 (i) 선택적으로 치환된 페닐, (ii) 적어도 하나의 고리는 아로마족인, 선택적으로 치환된 9- 내지 10-원자 이환식, 용융 탄소환 고리 시스템, (ii) 적어도 하나의 고리는 아로마족인, 선택적으로 치환된 11- 내지 14-원자 삼환식, 용융 탄소환 고리 시스템을 일컫는다. 적합한 아릴기에는 가령 페닐, 비페닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸(테트라리닐), 인데닐, 안트라세닐, 및 프루오레닐 등이 포함된다.
"헤테로아릴"("HetA"의 약어로도 명시된)이라는 용어는 (i) 선택적으로 치환된 5- 및 6-원자 헤테로아로마족 고리들 (ii) 적어도 하나의 고리는 아로마족인, 선택적으로 치환된 9- 및 10-원자 이환식, 용융 고리 시스템을 일컫는 것으로, 헤테로아로마족 고리 또는 이환식, 용융 고리 시스템은 N, O 및 S에서 독립적으로 선택된 1 내지 4 헤테로원자을을 포함하고, 각각의 N은 선택적으로 옥사이드(산화물)의 형태를 가지고, 아로마족이 아닌 고리 내의 각각의 S는 선택적으로 S(O) 또는 S(O)2이다. 적합한 5- 및 6-원자 헤테로아로마족 고리들에는 가령 피리딜, 피롤릴, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 티에닐, 퓨라닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사디자졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 및 티아디자졸릴이 포함된다. 적합한 9-및 10-원자 헤테로이환, 용융 고리 시스템에는 가령 벤조퓨라닐, 인돌릴, 인다졸릴, 나프티리디닐, 이소벤조퓨라닐, 벤조피페리디닐, 벤지스옥사졸릴, 벤즈옥사졸릴, 크로메닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 시놀리닐, 퀴나졸리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 이소인돌릴, 벤조디옥솔릴, 벤조퓨라닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 벤조트리아졸릴, 디히드록인돌릴, 디히드로이소인돌릴, 인다졸릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 퀴녹사리닐, 퀴나졸리닐, 2,3-디히드로벤조퓨라닐, 및 2,3-디히드로벤조-1,4-디옥시닐이 포함된다.
"헤테로시클릴"이라는 용어는 (i) 적어도 하나의 탄소 원자와 1 내지 4 헤테로원자를 포함하는 선택적으로 치환된 4- 내지 8-원자, 포화 및 불포화 비아로마족 일환 고리들, (ii) 1 내지 6 헤테로원자를 포함하는 선택적으로 치환된 이환 고리 시스템, 및 (iii) 선택적으로 치환된 삼환고리 시스템을 일컫는 것으로, (ii) 또는 (iii) 의 각각의 고리는 다른 고리(들)과의 용융 및 결합으로부터 독립된 것이고, 각각의 고리는 포화 또는 불포화 비아로마족이고, (i), (ii) 및 (iii)에서의 각각의 헤테로원자는 N, O, 및 S에서 독립적으로 선택된 것이고, 각각의 N은 선택적으로 옥사이드 형태이고, 각각의 S는 S(O) 또는 S(O)2로 선택적으로 산화된 것이다.
적합한 4- 내지 8-원자 포화 헤테로시클릴기에는 가령 아제티디닐, 피페리디닐, 모르포리닐, 티오모르폴리닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이소옥사졸리디닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피페라지닐, 테트라히드로퓨라닐, 테트라히드로티에닐, 피라졸리디닐, 헥사히드로피리미디닐, 티아진나닐, 티아제파닐, 아제파닐, 디아제파닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 디옥사닐, 및 아자시클로옥틸이 포함된다. 적합한 불포화 헤테로시클릭 고리들에는 상술한 포화 헤테로시클릭 고리들에 대응하는 것들이 포함되는데, 단 여기에서는 단일 결합이 이중 결합으로 대체된다. 본 발명에 사용하기에 적합한 특정 고리들 및 고리 시스템들은 상기 나열된 것들에 한정되지 않는다. 이러한 고리들 및 고리 시스템들은 단지 예시로 사용되었을 뿐이다.
본 발명에 의한 화합물의 5-LOX로의 특이 결합을 경쟁적으로 저해하는 이러한 화합물은 본 명세서에서는 "경쟁적 저해 화합물"로도 언급될 수 있다.
이하, 본 발명의 염증성 질환 치료용 약학적 조성물에 대하여 상세히 설명한다.
본 발명은 염증성 질환 치료에 사용될 수 있는 화합물로, 상기 화학식 I과 같이 표현되는 화합물, 이의 약학적으로 수용가능한 염일 수 있으며, 이들의 수화물 또는 이들의 용매화물일 수 있다.
본 발명에 의한 화합물은 아라키도네이트 5-리폭시게나아제 (5-리폭시게나아제, 5-LO, 5-LOX, 알록스5)로의 특이 결합을 경쟁적으로 저해할 수 있다.
일 실시예에서, 상기 화합물은 염증성 경로에 관여하는 효소, 바람직하게는 아라키도네이트 5-리폭시게나아제 (5-리폭시게나아제, 5-LO, 5-LOX, 알록스 5)에 대한 저해 활동을 하는데, 상기 화합물의 농도는 0.001 내지 50μM일 수 있다. 특히 바람직하게는 상기 화합물 0.001 내지 50μM의 농도에서, 상기 아라키도네이트 5-리폭시게나아제에 관한 IC50는 1μM 미만이거나 쥐의 호염기성 백혈구 세포 (rat basophilic leukocyte cells, RBL) 또는 쥐 전혈 (rat whole blood, RWB)의 류코트리엔 B4 (LTB4) 생성에 관한 EC50은 10μM 미만 중 적어도 하나일 수 있다.
여기서,"IC50" 및 "EC50"등의 용어들은 가령 화합물을 통한 효소의 억제, 또는 화합물에 의해 촉진된 물질의 생성 등의 주어진 활동에 대한 화합물의 저해 중간값 농도(half-maximal inhibitory concentration) 및 저해중간값 효과적인 농도(half-maximal effective concentration)를 각각 나타낸다. IC50의 일 예는 아라키도네이트 5-리폭시게나아제의 활동에 대한 화합물의 저해중간값 농도이다. EC50 값의 일 예는 쥐의 호염기성 백혈구 (RBL) 또는 쥐의 전혈 (RWB) 등의 세포 또는 전혈에서의 류코트리엔 B4 (LTB4)의 생성 및/또는 분비를 위한 화합물의 저해중간값의 효과적인 농도이다.
약학적으로 수용 가능한 부가 염의 예에는 아세트산에서 유도된 아세테이트, 아코니트산에서 유도된 아코테이트, 아스코르브산에서 유도된 아스코르브네이트, 벤젠술폰산에서 유도된 벤젠술포네이트, 벤조산에서 유도된 벤조에이트, 신남산에서 유도된 시나메이트, 시트르산에서 유도된 시트레이트, 엠보닉산에서 유도된 엠보네이트, 에난트산에서 유도된 에난테이트, 포름산에서 유도된 포르메이트, 푸마르산에서 유도된 푸마레이트, 글루타민산에서 유도된 글루타메이트, 글리콜산에서 유도된 글리콜레이트, 히드로클로로산에서 유도된 히드로클로라이드, 히드로브롬산에서 유도된 히드로브로마이드, 락트산에서 유도된 락테이트, 말레산에서 유도된 말레에이트, 말론산에서 유도된 말로네이트, 만델산에서 유도된 만델레이트, 메탄 술폰산에서 유도된 메탄술포네이트, 나프탈렌-2-술폰산에서 유도된 나프탈렌-2-술포네이트, 질산에서 유도된 니트레이트, 퍼클로르산 유도된 퍼클로레이트, 포스포르산에서 유도된 포스페이트, 프탈산에서 유도된 프탈레이트, 살리실산에서 유도된 살리실레이트, 소르브산에서 유도된 소르베이트, 스테아르산에서 유도된 스테아레이트, 숙신산에서 유도된 숙시네이트, 황산에서 유도된 설페이트, 타르타르산에서 유도된 타르트레이트, p-톨루엔 술폰산에서 유도된 톨루엔-p-술포네이트 등과 같은 무독성 무기 및 유기산 부가 염을 포함하나 여기에 제한되지 않는다. 이러한 염들은 공지된 기술에 따른 과정을 통해 형성될 수 있다.
또한, 약학적으로 수용 가능한 것으로 간주되지 않을 수 있는 옥살산과 같은 산들은 본 발명의 화학적 화합물을 수득하는데 있어 매개체로 유용한 염 및 염증성 질환 치료용으로 약학적으로 수용 가능한 산 부가 염을 제조하는데 사용될 수 있다.
또 다른 실시예에 있어서, 본 발명의 일 실시예에 의한 화합물 각각은, 염증성 질환 치료를 위해 유리 염기(free base) 형태로 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물의 금속 염으로, 본 발명의 일 실시예에 의한 카르복시기를 포함하는 화합물의 나트륨 염 등과 같은 알칼리 금속 염들을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 의한 화합물은 물, 에탄올 등의 약학적으로 수용 가능한 용제와 함께 비용매화 또는 용매화 형태로 제공될 수 있다. 용매화 형태는 모노하이드레이트, 디하이드레이트, 헤미하이드레이트, 트리하이드레이트, 테트라하이드레이트 등의 하이드레이트 형태로 제공될 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 목적에 있어서, 용매화 형태는 비용매화 형태와 동일한 것으로 간주된다.
염증성 질환은 아라키도네이트 5-리폭시게나아제 (5-리폭시게나아제, 5-LO, 5-LOX, 알록스5) 경로에 관련된 질환일 수 있다. 구체적으로 천식, 알레르기성 비염, 피부염, 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 염증 후 감염, 관절염, 죽상동맥경화증, 암, 알츠하이머 질환일 수 있으며, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 화합물들을 포함하는 약제, 본 발명의 일 실시예에 의한 화합물의 활성 대사물질, 이성질체 및 염은 공지된 약학적 방법들에 따라 실시될 수 있다.
본 발명에 따라 치료에 사용될 수 있는 본 발명의 화합물들은 원(raw) 화학적 화합물의 형태로 투여될 수 있으나, 선택적으로는 생리학적으로 수용 가능한 염의 형태를 갖는 활성 성분을, 보조제(adjuvants), 첨가제(excipient), 담체(carrier), 완충제(buffer), 희석제(diluents), 및/또는 그 외 통상적인 약학적 보조제들과 함께, 약학 조성물에 도입하는 것이 바람직하다. 본 발명의 화합물의 염은 무수물 또는 용매화 형태일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 본 발명은 하나 이상의 약학적으로 수용 가능한 담체와 함께 본 발명에 따라 사용 가능한 화합물 또는 약학적으로 수용 가능한 염 또는 그 유도체를 포함하는 약을 제공하는 것이 바람직하다.
상기 담체는 선택적으로는 다른 치료 또는 예방적 성분들을 더 포함할 수 있다. 또한, 상기 담체는 제재의 성분들과의 양립 가능성의 측면에서 "수용 가능"해야 하며 그 수용체에 해롭지 않아야 한다.
본 발명의 약은 구강, 직장, 기관지, 코, 국소, 구강, 혀밑, 볼, 경피, 질, 또는 비경구 (피부, 피하, 근육내, 복강내, 정맥내, 동맥내, 대뇌내, 안내 또는 주입) 용으로 적합하게 마련될 수 있으며, 또는 분말 및 액상 에어로졸 입자 또는 지효성 시스템(release system) 등에 의한 흡입이나 통기에 적합한 형태로 마련될 수도 있다. 지효성 시스템의 적합한 예로는 본 발명의 화합물을 포함하는 고체 소수성 폴리머의 반투성 매트릭스들이 있으며, 상기 매트릭스들은 막이나 마이크로캡슐과 같은 형태를 갖는 입자의 형태일 수 있다.
본 발명에 따라 사용 가능한 화합물들은 종래의 보조제(adjuvant), 담체, 또는 희석제와 함께 약 및 단위 정량의 형태로 제공될 수 있다. 이러한 형태에는 경구용, 직장 투여용 좌약 및 비경구 사용을 위한 멸균 주입 용액 등을 위한 고체, 특히 정제, 충진된 캡슐, 분말 및 펠렛 형태 및 액체, 특히 수성 및 비수성 용액, 현탁액, 유화제, 엘릭시르제, 및 상기 물질로 충진된 캡슐들이 포함된다. 이러한 약 및 단위 투여량 형태 등은 추가적인 활성 화합물 또는 원칙 여부와 상관없이 종래 제안들에서 종래의 성분들을 포함할 수 있으며, 이러한 단위 투여량 형태는 목적하는 일일 사용량에 부합하는 양이면 모두 가능하다.
본 발명에 따라 사용 가능한 화합물은 다양한 경구 및 비경구 투여 형태로 투여될 수 있다. 다음의 투여 형태들은 본 발명에 따라 사용 가능한 화합물, 또는 본 발명에 따라 사용 가능한 화합물의 약학적으로 수용 가능한 염을 유효 성분으로서 포함할 수 있다.
본 발명에 따라 사용 가능한 화합물로부터 약을 제조하기 위해서는 약학적으로 수용 가능한 담체들은 고체 또는 액체일 수 있다. 고체 형태의 제제들에는 분말, 정제, 알약, 캡슐, 카시에(cachets), 좌약 및 분산 가능한 알갱이 등이 포함된다. 고체 담체는 희석제, 향미제, 가용화제, 서스펜스화제, 바인더, 방부제, 정제 붕해제, 또는 캡슐화 물질로도 작용할 수 있는 하나 이상의 물질일 수 있다.
분말에서 담체는 미세하게 나뉘어진 유효 성분과 혼합된 미세하게 나뉘어진 고체이다. 정제에서, 상기 유효 성분은 필요한 결합력을 보유한 담체와 적합한 비율로 혼합되고, 목적하는 형태와 크기로 압축된다. 적합한 담체들에는 마그네슘 카르보네이트, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 설탕, 락토오스, 펙틴, 덱스트린, 녹말, 젤라틴, 트래거캔스, 메틸셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 저융점 왁스, 코코아 버터 등이 있다.
본 발명 명세서에서 약제 제형의 "준비"는 활성 화합물과, 캡슐을 제공하는 담체로서의 캡슐화 물질을 함께 제조하는 것을 포함하는 것으로서, 여기서 활성 성분은 담체 존재 여부와 상관 없이 담체에 의해 덮히게 됨으로써 담체와 연관 있다. 마찬가지로, 카시에와 로진지(lozenge)도 포함된다. 정제, 분말, 캡슐, 알약, 카시에, 로진지 등은 경구 투여에 적합한 고체 형태로 사용될 수 있다.
좌약을 준비하기 위해, 지방산 글리세리드 또는 코코아 버터 혼합물 등의 저용융점 왁스를 먼저 용융한 후, 교반을 통해 활성 성분을 균일하게 분산시킨다. 그런 다음, 용융한 균일한 혼합물을 편리한 크기로 형성된 주형 안에 부은 후, 식어서 고체화되도록 놔둔다.
질 투여에 적합한 조성물의 형태로는 공지된 담체와 같은 활성 성분을 비롯해 페서리(pessary), 탐폰(tampon), 크림, 젤, 페이스트, 폼 또는 스프레이 형태가 있다. 액체로 준비된 물질에는 용액, 서스펜션, 및 가령 물 또는 물-프로필렌 글리콜 용액 등의 유화제 등이 포함된다. 가령, 비경구 주입 액체로서 준비되는 물질로는 수성 폴리에틸렌 글리콜 용액이 있다.
따라서, 본 발명의 일 실시예에 의한 화합물들은 비경구 투여용으로 조성될 수 있다 (예: 볼루스 주사 또는 지속주입법). 또한 앰플, 기충진된 주사기, 소량 주입 또는 다수 정량 용기의 단위 정량 형태로 제공될 수 있다. 조성물들은 유성 또는 수성 전달매체에서 서스펜션, 용액, 또는 유화제의 형태를 가질 수 있고, 서스펜션화제, 안정화제 및/또는 분산제 등과 같은 물질들을 포함할 수 있다. 또는 상기 활성 성분은 멸균한 고체의 무균성 분리 또는 용액의 동결 건조로부터 수득한 분말 형태일 수 있는데, 이는 사용 전에, 멸균한 증류수 등 적합한 매체와 함께 구성될 수 있다.
경구용으로 적합한 수용액은 활성 성분을 물에 용해한 후 적합한 착색제, 풍미 및 농조화제를 첨가함으로써 준비될 수 있다. 경구용으로 사용하기에 적합한 수성 서스펜션들은 미세하게 나뉘어진 활성 성분을 천연 또는 합성 고무질, 수지, 메틸셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 또는 그 외 공지된 서스펜스화제 등의 점성 물질과 함께 물에 분산함으로써 생성할 수 있다.
또한, 사용 직전에 경구 주입을 위해 액체 형태의 준비된 물질로 전환되는 고체 형태의 준비된 물질도 포함된다. 상기 액체 형태에는 용액, 서스펜션, 및 유화제가 포함된다. 상기 준비된 물질들은 활성 성분, 착색제, 향료, 안정화제, 버퍼, 인공 및 천연 감미료에 추가적으로 분산제, 시크너(thickener), 가용화제 등을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 약은 국소적으로, 전체적으로 또는 두 개 경로를 조합하여 적용된다.
본 발명의 화합물들은 일 실시예에 따르면 화합물 중량비당 0.001% 내지 70% 제재를 포함하도록 조절될 수 있고, 바람직하게는 화합물의 중량비당 0.01% 내지 70%, 더 바람직하게는 화합물의 중량비당 0.1% 내지 70%를 포함할 수 있다. 일 실시예에 있어서, 투여하기에 적합한 화합물의 양은 체중 1kg 당 0.01 mg 내지 1 g일 수 있다.
투여에 적합한 조성물들에는 일반적으로 수크로오스 및 아카시아 또는 트래거캔스 등의 향료 기반의 활성제; 젤라틴 및 글리세롤 또는 수크로오스 또는 아카시아 등과 같은 불활성 베이스에 활성 성분을 포함하는 캔디(pastille); 및 적합한 액체 담체에 활성 성분을 포함하는 구강 청결제를 포함하는 로진지(lozenge)들도 포함된다.
용액 또는 서스펜션은 점적기(dropper), 피펫(pipette) 또는 스프레이 등의 종래의 수단을 통해 비강에 직접 투여될 수 있다. 조성물들은 단일 또는 다수의 정량 형태로 제공될 수 있다. 점적기 또는 피펫으로 다수의 정량을 투여하는 경우, 환자가 적합한 기설정된 양의 용액 또는 서스펜션을 투여함으로써 달성 가능하다. 스프레이의 경우, 가령 미터링 원자화 스프레이 펌프 수단(metering atomising spray pump) 에 의해 달성 가능하다.
기도에 투여하는 경우에는, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 또는 디클로로테트라플루오로에탄 등의 클로로플루오로카르본 (CFC), 이산화탄소, 또는 그 외 적합한 기체 등과 같은 적합한 추진체와 함께, 가압된 팩(pack)에 활성 성분이 제공되는 에어로졸 제재를 수단으로 달성될 수 있다. 에어로졸은 또한 레시틴과 같은 계면활성제를 포함할 수 있다. 약물의 정량은 계량된 밸브의 제공에 의해 제어될 수 있다.
또는, 활성 성분들은 건성 분말의 형태로 제공될 수 있다. 가령 락토오스, 녹말, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 및 폴리비닐피롤리돈 (PVP) 등과 같은 녹말 유도체 등의 적합한 분말 베이스 상의 화합물의 분말 믹스 등의 건성 분말일 수 있다. 분말 담체는 비강에서 젤을 형성할 것이다. 분말 조성물은 가령 젤라틴 또는 블리스터 팩(blister pack)으로 된 캡슐 또는 카트리지 등 흡입기를 사용하여 분말 투여가 가능한 단위 정량 형태로 제공될 수 있다.
비강 내 조성물을 비롯한 기도 투여를 목적으로 하는 조성물에서, 화합물은 일반적으로 약 5 마이크론 이하의 작은 입자 크기를 가질 수 있다. 이러한 입자 크기는 가령 원자화 등의 공지된 수단에 의해 달성 가능하다.
필요 시, 활성 성분의 지효성 약을 제공하도록 마련된 조성물들이 사용될 수 있다.
약학적으로 준비된 물질은 단위 정량 형태인 것이 바람직하다. 이러한 형태에서는 준비된 물질이 적당한 양의 활성 성분을 포함하는 단위 정량들로 세분화된다. 단위 정량 형태는 패키지된 준비된 물질일 수 있고, 상기 패키지는 패키지된 정제, 캡슐, 유리병 또는 앰플 내 분말 등과 같은 이산된 양의 준비된 물질을 포함한다. 또한, 단위 정량 형태는 캡슐, 정제, 카시에 또는 로진지 자체가 될 수도 있고, 또는 이들을 적합한 개수로 패키지한 형태일 수도 있다. 경구 투여를 위한 정제 또는 캡슐 및 정맥 투여 및 지속 주입을 위한 액체 및 지속주입 등이 바람직한 조성물들이다.
실시예
이하, 본 발명을 하기의 실시예들을 참조로 하여 더 상세히 설명한다.
<화합물의 합성>
본 명세서에 기재된 화합물들의 합성은 화학 문헌에 기재된 수단들, 본 명세서에 기재된 방법들, 또는 그 조합에 의해 달성 가능하다.
본 명세서에 기재된 화합물은 당업자에게 공지된 표준 합성 기술 또는 업계에 공지된 방법들과 본 명세서에 기재된 방법들을 조합해 사용하여 합성 가능하다. 또한, 본 명세서에 기재된 용제, 온도 및 그 외 반응 조건들은 당업자에 따라 다양할 수 있다. 본 명세서에 기재된 화합물들의 합성에 사용되는 출발 물질은 합성될 수 있고 또는 Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wis.) 또는 Sigma Chemical Co. (St. Louis, Mo.) 등의 상업적 원천으로부터 수득할 수 있으나 여기에 제한되지는 않는다.
본 명세서에 기재된 화합물들 및 다른 구성 요소를 갖는 그 외 관련 화합물들은 당업자에게 공지된 기술 및 물질들뿐만 아니라 본 명세서에 기재된 기술 및 물질을 사용해 합성될 수 있다. 본 명세서에 기재된 화합물의 준비를 위한 일반 방법들은 본 발명에 제공된 바와 같은 공식들에서 발견되는 다양한 잔기의 도입을 위해, 관련 분야에 공지된 반응들로부터 유도될 수 있으며, 반응들은 적합한 시약과 조건들을 사용하여 당업자가 인지할 정도로 변형될 수 있다.
실시예에서는 아래 반응식들에 의한 합성 방법을 사용하여 본 발명에 기재된 화합물을 제조할 수 있으며, 화합물은 아래 반응식들의 방법들에 따른 유도체화를 통하여 합성하였다.
[반응식 1] 4-치환된 아미노 아릴 화합물의 일반 합성
Figure 112014065132983-pat00012
A1 합성 과정
DMSO (3 mL) 내의 4-플루오르페닐 피페라진 (1.4 mmol), 1-플루오르-4-니트로벤젠 (1.6 mmol) 및 포타슘 카르보네이트 (2.8 mmol) 혼합물을 120 ℃에서 4 시간 동안 가열한다. 상기 혼합물을 냉각 후, 물에 부은 후, 발생되는 고체를 여과하고, 물로 세척 후 건조하여 A1을 생성한다.
A2 합성 과정
메탄올 (50mL) 내에서 교반한 A1 (0.7 mmol) 용액에 Pd/C (0.07 mmol)을 첨가하고, 여기서 생성된 혼합물을 H2 대기에서 4 시간 동안 교반한다. 반응이 완료되면, 셀라이트(cellite)로 상기 혼합물을 여과한 후, 여과된 액체를 농축시킨다. 미정제 잔류물(crude residue)을 Et2O로 세척한 후 감압하에서 건조시켜 A2을 생성한다.
[반응식 2] 아민 화합물의 일반 결합 반응 1
Figure 112014065132983-pat00013
B1 합성 과정
무수물 DMF (5 mL) 내의 알킬 브로마이드(0.66 mmol) 및 아민 유사형(analogs) (0.55 mmol) 용액에, 실온에서 DIPEA (1.65 mmol)를 잇따라 첨가한다. 반응 혼합물을 TLC를 통해 모니터링 하여 반응이 완료될 때까지 80℃에서 교반한다. 완료된 반응 물질에서 EtOAc과 브라인(소금물) 사이를 파티션으로 구분한다. 결합된 유기층을 MgSO4로 건조하고, 여과한 후, 진공 상태에서 농축시킨다. 미정제 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (silica gel flash column chromatography)에 의해 정제하여 B1을 생성한다.
B2 합성 과정
무수물 1,4-디옥산 (1 mL) 내의 B1 (0.12 mmol) 용액에, 실온에서 디옥산 (1 mL) 내의 4M HCl을 첨가한다. 반응 혼합물을 TCL를 통해 모니터링 하여 반응이 완료될 때까지 실온에서 교반한다. 반응이 완료된 혼합물을 증발시킨 후, CH2Cl2과 포화 포타슘 카르보네이트 수용액 사이를 파티션으로 구분한다. 결합된 유기층들을 MgSO4로 건조하고, 여과한 후, 진공 상태에서 농축시킨다. 그 결과로 생성된 미정제 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (silica gel flash column chromatography)에 의해 정제하여 B2을 생성한다.
[반응식 3] 아민 화합물의 일반 결합 반응 2
Figure 112014065132983-pat00014
C1 합성 과정
디클로로메탄 (2mL) 내에서 교반한 아릴 알데히드 (0.18 mmol) 용액에, 실온에서 아민 유사형(analogs) (0.20 mmol) 및 NaBH(OAc)3 (0.37 mmol)을 첨가한다. 반응이 완료되면, 반응 혼합물을 디클로로메탄 (5mL)으로 희석하고, Na2CO3 (aq. 10 mL) 및 브라인(소금물) (10 mL)으로 세척한다. 유기상(organic phase)을 MgSO4으로 건조하고 진공 상태에서 농축시키다. 그 결과로 생성된 미정제 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (silica gel flash column chromatography)에 의해 정제하여 C1을 생성한다.
C2 합성 과정
C1 (0.061 mmol) 및 TFA (1.5 mL) 혼합물을 110℃에서 2일 동안 교반한다. 반응이 완료된 후, 포화 Na2CO3(aq.)으로 pH를 8로 조절하고, 디클로로메탄 (10 mL x 2)으로 추출한다. 유기상을 MgSO4으로 건조한 후 진공 상태에서 농축시킨다. 그런 다음, 미정제 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (silica gel flash column chromatography) (디클로로메탄: MeOH = 50:1 to 30:1) 에 의해 정제하여 C2를 생성한다.
[반응식 4] 아민 화합물의 일반 결합 반응 3
Figure 112014065132983-pat00015
D1 합성 과정
톨루엔 (3 mL) 내의 아릴 할라이드(0.55 mmol) 용액에, 아민 유사형(analogs) (0.50 mmol), 소듐 t-부톡사이드 (1.5 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (0.025 mmol) 및 2,2'-비스(디페닐포스피노)- 1,1'-비나프틸 (0.05 mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 90℃에서 하룻밤(overnight)동안 교반한다. 반응이 완료되면, 반응이 완료된 혼합물을 여과하고, 여과된 액체를 진공 상태에서 농축시킨다. 미정제 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (silica gel flash column chromatography)에 의해 정제하여 D1을 생성한다.
상기 반응식 1 내지 4로 제조된 화합물들에 대해서 하기의 평가방법 1, 2 및 3을 사용하여 저해 활성(IC50, EC50, 탈체(ex vivo))에 대하여 실험하였다.
평가방법 1: 5- LOX 효소에 대한 화합물의 활성
5-LOX에 대한 화합물들의 활성은 형광법(fluorescence method)을 통해 LTB4 (류코트리엔 B4) 수준을 측정함으로써 판단된다. 형광법은 아래와 같은 방법으로 실시하였다.
LTB4 수준을 정량화하기 위하여 5-히드로페르옥시에이코사테트라에노산 (5-hydroperoxyeicosatetraenoic acid, 5-HPETE) 을 측정하는 형광 분석법이 384 웰 마이크로플레이트 포맷(Pufahl et al., (2007) Development of a Fluorescence-based enzyme assay of human 5-lipoxygenase. ANALYTICALBIOCHEMISTRY 364, 204-212)에서의 고처리 용량 스크리닝을 위해 도입되었다. H2DCFDA(2',7'-디클로로디히드로플루오레세인 디아세테이트(2',7'-dichlorodihydrofluorescein diacetate))에서의 아세테이트 그룹들의 비특이성 에스테르 분할(cleavage)을 위해, 인간 5-LOX 압착 곤충 세포 용해물(Cayman Cat# 60402)이 H2DCFDA (반응당 50mM Tris-Cl, pH 7.5, 2mM CaCl2, 20uM H2DCFDA, 600mU 5-LOX)와 함께 5분 동안 배양되었다). 상기 화합물은 정량 반응 방식 (0.5nM 내지 10uM)으로 효소 혼합물과 5분간 기배양되었고, 효소적 반응은 ATP와 아라키돈산을 각각 최종 농도 100uM 및 3uM으로 첨가함으로써 개시되었다. 5분간의 배양 후, Spectramax M5 (분자 장치, Ex/Em=485nm/530nm)를 사용해 형광 물질이 측정되었다. 모든 단계들은 실온에서 수행되었다.
평가 결과는 하기 표 1, 표 2 및 표 3에 기재하였다. 하기 표 1, 표 2 및 표 3에서, 활성 범위(activity range)가 +++로 표시된 것은 1 uM 미만으로 측정된 것이고, ++로 표시된 것은 1 내지 10 uM로 측정된 것이고, +로 표시된 것은 10 uM를 초과하여 측정된 것이다.
# Cpds 5 LO
( IC 50 , uM ) 		# Cpds 5 LO
( IC 50 , uM ) 		# Cpds 5 LO
( IC 50 , uM )
1 +++ 27 +++ 53 +++
2 +++ 28 +++ 54 +++
3 +++ 29 +++ 55 +++
4 +++ 30 +++ 56 +++
5 +++ 31 +++ 57 +++
6 +++ 32 +++ 58 +++
7 +++ 33 +++ 59 +++
8 +++ 34 +++ 60 +++
9 +++ 35 +++ 61 +++
10 +++ 36 +++ 62 +++
11 +++ 37 +++ 63 +++
12 +++ 38 +++ 64 +++
13 +++ 39 +++ 65 +++
14 +++ 40 +++ 66 +++
15 +++ 41 +++ 67 +++
16 +++ 42 +++ 68 +++
17 +++ 43 +++ 69 +++
18 +++ 44 +++ 70 +++
19 +++ 45 +++ 71 +++
20 +++ 46 +++ 72 +++
21 +++ 47 +++ 73 +++
22 +++ 48 +++ 74 +++
23 +++ 49 +++ 75 +++
24 +++ 50 +++ 76 +++
25 +++ 51 +++ 77 +++
26 +++ 52 +++ 78 +++
# Cpds 5 LO
( IC 50 , uM ) 		# Cpds 5 LO
( IC 50 , uM ) 		# Cpds 5 LO
( IC 50 , uM )
79 +++ 105 +++ 131 +++
80 +++ 106 +++ 132 +++
81 +++ 107 +++ 133 +++
82 +++ 108 +++ 134 +++
83 +++ 109 +++ 135 +++
84 +++ 110 +++ 136 +++
85 +++ 111 +++ 137 +++
86 +++ 112 +++ 138 +++
87 +++ 113 ++ 139 +++
88 +++ 114 + 140 +++
89 +++ 115 +++ 141 +++
90 +++ 116 + 142 +++
91 +++ 117 +++ 143 +++
92 +++ 118 ++ 144 +++
93 +++ 119 +++ 145 +++
94 +++ 120 ++ 146 +
95 +++ 121 + 147 +++
96 +++ 122 +++ 148 +++
97 +++ 123 +++ 149 +++
98 +++ 124 +++ 150 +++
99 +++ 125 +++ 151 +++
100 +++ 126 +++ 152 +++
101 +++ 127 +++ 153 +++
102 +++ 128 +++ 154 +++
103 +++ 129 +++ 155 +++
104 +++ 130 +++ 156 +++
# Cpds 5 LO
( IC 50 , uM ) 		# Cpds 5 LO
( IC 50 , uM ) 		# Cpds 5 LO
( IC 50 , uM )
157 +++ 165 +++ 173 ++
158 +++ 166 +++ 174 +++
159 +++ 167 +++ 175 +++
160 +++ 168 +++ 176 +++
161 +++ 169 +++ 177 ++
162 +++ 170 +++ 178 +++
163 +++ 171 +++
164 + 172 +++
평가방법 2: ELISA ( enzyme - linked immunosorbent assay )에 의한 LTB 4 측정
곤충 세포에서 생성된 사람 5-리폭시아제(5-LOX) 효소(Cayman, Cat#60402)를 배양 완충용액(incubation buffer)(50mM Tris-Cl, pH 7.4, 2mM CaCl2, 0.1mM ATP, 2% DMSO)에서 RT 조건 하에 5분간 화합물을 예비배양하였다. 화합물은 0.5nM 내지 10uM의 용량 반응으로 실험하였다. 효소 반응은 최종 농도가 3uM이 되도록 아라키돈산을 첨가함으로써 개시되고, 25℃에서 5분간 배양 후, 1mM의 최종 농도가 되도록 H2O2를 첨가하여 반응을 종료하였다. LTB4 레벨은 LTB4 EIA 키트(Cayman, Cat# 520111)를 사용하여 정량하였다.
평가 결과는 하기 표 4에 기재하였다. 하기 표 4에서, 활성 범위(activity range)가 +++로 표시된 것은 1 uM 미만으로 측정된 것이고, ++로 표시된 것은 1 내지 20 uM로 측정된 것이고, +로 표시된 것은 20 uM를 초과하여 측정된 것이다.
# cpds 5-LO
(IC50, uM)
43 +++
71 +++
평가방법 3: RBL (쥐 호염기성 백혈병 세포)에서의 LTB4 분비 분석
RBL(쥐 호염기성 백혈병 세포)에서의 LTB4 분비 분석(secretion assay)은 아래와 같은 방법으로 실시되었다.
쥐 호염기성 백혈병 (RBL) 세포들(ATCC, Cat# CRL-2256)을 15%의 FBS를 보충하여 EMEM (ATCC, Cat# 30-2003)에서 유지했다. RBL 분석 하루 전, 세포들은 96-웰 플레이트에 웰 당 2×104 세포의 농도로 시드(seed) 시켰다. 매체는 0.5% FBS가 보충된 100ul의 EMEM으로 교체한 후 정량 반응(5nM 내지 100uM)의 화합물을 첨가했다. 37℃에서 15분간 기배양한 후, 각각 최종 농도 2.5uM 및 5uM의 아라키돈산 및 칼슘 이오노포어(ionophore)가 첨가되었다. 37℃에서 추가로 10분 배양한 후, 배양 상층액이 이전되고 LTB4의 정량화가 지시에 따라 류코트리엔 B4 EIA kit (Cayman, Cat# 520111)와 함께 이루어졌다.
평가 결과는 하기 표 5 및 표 6에 기재하였다. 하기 표 5 및 표 6에서, 활성 범위(activity range)가 +++로 표시된 것은 10 uM 미만으로 측정된 것이고, ++로 표시된 것은 10 내지 20 uM로 측정된 것이고, +로 표시된 것은 20 uM를 초과하여 측정된 것이다.
Figure 112014065132983-pat00016
Figure 112014065132983-pat00017
평가방법 4: RWB (쥐 전혈 )에서의 LTB4 분비 분석
RBL(쥐 호염기성 백혈병 세포)에서의 LTB4 분비 분석(secretion assay)은 아래와 같은 방법으로 실시되었다.
스프래그 다우리(Sprague Dawley) 수컷 쥐(생후 6-9주)의 후대정맥에서 추출한 혈액을 소듐 헤라핀(Greiner bio-one, Cat# 455051)으로 코팅한 바큐에트(vacuette)에 담았다. 상기 혈액을 모아서 RPMI (WelGENE, Cat# LM 011-05)에 1:1로 희석했다. 희석된 혈액은 96 웰 플레이트(웰당 200ul)에 표본을 취한 후 2.5nM 내지 50uM 범위의 바람직한 농도에 대한 정량 반응으로 화합물을 첨가했다. 37℃에서 15분간 기배양한 후, 칼슘 이오노포어 (A23187)를 최종 농도 10uM로 첨가했다. 37℃에서 10분간 더 배양한 후, 얼음처럼 찬 PBS(1:4 희석)로 반응 혼합물을 희석함으로써 LTB4 생성은 중단되었다. 세포들은 10분간 4℃에서 1000Xg 로 원심분리를 통해 제거되었고, 상청액은 이전되었고, LTB4의 정량화는 지시에 따라 류코트리엔 B4 EIA kit (Cayman, Cat# 520111)로 실시되었다.
평가 결과는 하기 표 7에 기재하였다. 하기 표 7에서, 활성 범위(activity range)가 +++로 표시된 것은 10 uM 미만으로 측정된 것이고, ++로 표시된 것은 10 내지 20 uM로 측정된 것이고, +로 표시된 것은 20 uM를 초과하여 측정된 것이다.
Figure 112014065132983-pat00018
하기 표 8에는 화학식 1 내지 화학식 178의 화합물에 대한 색상, 융점, 1H-NMR에 의한 핵자기공명치를 기재하였다.
Figure 112014065132983-pat00019
Figure 112014065132983-pat00020
Figure 112014065132983-pat00021
Figure 112014065132983-pat00022
Figure 112014065132983-pat00023
Figure 112014065132983-pat00024
Figure 112014065132983-pat00025
Figure 112014065132983-pat00026
Figure 112014065132983-pat00027
Figure 112014065132983-pat00028
Figure 112014065132983-pat00029
Figure 112014065132983-pat00030
Figure 112014065132983-pat00031
Figure 112014065132983-pat00032
Figure 112014065132983-pat00033
Figure 112014065132983-pat00034
Figure 112014065132983-pat00035
Figure 112014065132983-pat00036
Figure 112014065132983-pat00037
Figure 112014065132983-pat00038
Figure 112014065132983-pat00039
Figure 112014065132983-pat00040
Figure 112014065132983-pat00041
Figure 112014065132983-pat00042
Figure 112014065132983-pat00043
Figure 112014065132983-pat00044
Figure 112014065132983-pat00045
Figure 112014065132983-pat00046
Figure 112014065132983-pat00047
Figure 112014065132983-pat00048
Figure 112014065132983-pat00049

본 발명의 권리범위는 상술한 실시예에 한정되는 것이 아니라 첨부된 특허청구범위 내에서 다양한 형태의 실시예로 구현될 수 있다. 특허청구범위에서 청구하는 본 발명의 요지를 벗어남이 없이 당해 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가지는 자라면 누구든지 변형 가능한 다양한 범위까지 본 발명의 청구범위 기재의 범위 내에 있는 것으로 본다.

Claims (8)

  1. 하기 화학식들의 화합물들 중 어느 하나의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물 중 어느 하나를 유효성분으로 포함하고, 상기 화합물은 0.001 내지 50μM의 농도에서, 아라키도네이트 5-리폭시게나아제에 관한 IC50이 1μM 미만이고, 쥐의 호염기성 백혈구 세포(RBL)에서 류코트리엔 B4 (LTB4)의 생성에 관한 EC50은 10μM 미만인, 염증성 질환 치료용 약학적 조성물:
    Figure 112015056272866-pat00071

    Figure 112015056272866-pat00072

  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 제 1항에 있어서,
    상기 염증성 질환 치료용 약학적 조성물은 천식, 만성폐쇄성폐질환(COPD), 알레르기 비염, 피부염, 관절염, 알레르기, 염증성 장질환 및 염증 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환을 치료 또는 예방하기 위해 사용되는 용도인 염증성 질환 치료용 약학적 조성물.
  5. 제 1항에 있어서,
    상기 염증성 질환 치료용 약학적 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 더 포함하는 염증성 질환 치료용 약학적 조성물.
  6. 제 1항에 있어서,
    상기 염증성 질환 치료용 약학적 조성물의 1일 투여량은 체중 1kg당 0.01mg 내지 1g인 염증성 질환 치료용 약학적 조성물.
  7. 삭제
  8. 삭제
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