JP2022519696A - Ｔｙｋ２偽キナーゼリガンド - Google Patents

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Abstract

【解決手段】ＴＹＫ２偽キナーゼリガンド、および疾患、障害、または疾病の処置においてＴＹＫ２偽キナーゼリガンドを利用する方法が本明細書に記載されている。本明細書には、そのような化合物を含む医薬組成物も記載されている。【選択図】なし

Description

相互参照
本出願は、２０１９年２月７日に出願された米国仮特許出願第６２／８０２，６４２号の利益を主張するものであり、これはその全体において参照により本明細書に組み込まれる。
ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）は、ＪＡＫ－ＳＴＡＴ経路を介してサイトカイン媒介性のシグナルを形質導入する、細胞内の非受容体チロシンキナーゼのファミリーである。４つのＪＡＫファミリーメンバーは、ヤヌスキナーゼ１（ＪＡＫ１）、ヤヌスキナーゼ２（ＪＡＫ２）、ヤヌスキナーゼ３（ＪＡＫ３）、およびチロシンキナーゼ２（ＴＹＫ２）であり、サイトカイン媒介性の効果の重要な構成要素であることが示されている。ＪＡＫ１欠損マウスとは異なり、ＴＹＫ２欠損マウスは生存しており、様々な自己免疫モデルにおいてＴＹＫ２の欠損が保護的であることが示されている。
１つの態様では、式Ｉの化合物、または、その薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書に提供され：
Figure 2022519696000001
 式中、
Figure 2022519696000002
 は、１つ、２つ、または３つのＲ６、
Figure 2022519696000003
 で随意に置換される５員または６員のヘテロアリール環であり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクロアルキル、Ｃ２－Ｃ９ヘテロアリール、またはＣ６－Ｃ１０アリールであり、ここで、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクロアルキル、Ｃ２－Ｃ９ヘテロアリール、またはＣ６－Ｃ１０アリールは、１つ、２つ、または３つのＲ９で随意に置換され；
Ｒ２は水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３とＲ４は独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、およびＣ２－Ｃ９ヘテロシクロアルキルから選択され；
Ｒ５は水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり；
Ｒ６はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクロアルキル、Ｃ２－Ｃ９ヘテロアリール、－ＯＲ１１、－Ｎ（Ｒ１１）２、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、－ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、－ＮＲ１１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、および－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）２から選択され、ここで、Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクロアルキルまたはＣ２－Ｃ９ヘテロアリールは、１つ、２つ、または３つのＲ１０で随意に置換され；あるいは、２つのＲ６が組み合わされることで、１つ、２つ、または３つのＲ１０で随意に置換されるヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ７は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクロアルキル、Ｃ２－Ｃ９ヘテロアリール、またはＣ６－Ｃ１０アリールであり、ここで、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクロアルキル、Ｃ２－Ｃ９ヘテロアリール、またはＣ６－Ｃ１０アリールは、１つ、２つ、または３つのＲ１０で随意に置換され；
Ｒ８はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルキル－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－ＯＲ１１、－Ｎ（Ｒ１１）２、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、－ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、－ＮＲ１１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、および－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）２から選択され；
各Ｒ９と各１０はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、オキソ、－ＯＲ１１、－Ｎ（Ｒ１１）２、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、－ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、－ＮＲ１１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、および－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）２から選択され；
Ｒ１１はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、およびフェニルから選択され、ここで、フェニルは、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクロアルキル、Ｃ２－Ｃ９ヘテロアリール、－ＯＲ１４、－Ｎ（Ｒ１４）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１４、および－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２から選択された１つ、２つ、または３つの基で随意に置換され；
Ｒ１２はそれぞれ独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキルとＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルから選択され；
Ｒ１３は、水素、ハロゲン、または－ＣＮであり；
Ｒ１４はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、およびＣ１－Ｃ６ハロアルキルから選択され；
ｎは、０、１、２、３、４、または５であり；および、
ｐは０、１、２、または３である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、
Figure 2022519696000004
 は、
Figure 2022519696000005
 である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ７は、１つ、２つ、または３つのＲ１０で随意に置換されるＣ２－Ｃ９ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ７は、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、およびトリアジニルから選択され、ここで、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、およびトリアジニルは、１つ、２つ、または３つのＲ１０で随意に置換される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ７はピラゾリル、ピリジニル、およびピリダジニルから選択され、ここで、ピラゾリル、ピリジニル、およびピリダジニルは、１つ、２つ、または３つのＲ１０で随意に置換される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１０はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１－Ｃ６アルコキシから選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ８はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１－Ｃ６アルコキシから選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、Ｒ８はそれぞれ、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、ｐは１である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、ｐは０である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、
Figure 2022519696000006
 は、
Figure 2022519696000007
 である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、
Figure 2022519696000008
 は、１つ、２つ、または３つのＲ６で随意に置換される５員または６員のヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、
Figure 2022519696000009
 は、１つ、２つ、または３つのＲ６で随意に置換される５員のヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、
Figure 2022519696000010
 は、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、イソキサゾリル、およびイソチアゾリルから選択される５員のヘテロアリール環であり、ここで、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、イソキサゾリル、およびイソチアゾリルは、１つ、２つ、または３つのＲ６で随意に置換される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、
Figure 2022519696000011
 は、ピラゾリルおよびイソチアゾリルから選択される５員のヘテロアリール環であり、ここで、ピラゾリルおよびイソチアゾリルは、１つ、２つ、または３つのＲ６で随意に置換される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、
Figure 2022519696000012
 は、１つ、２つ、または３つのＲ６で随意に置換される６員のヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、
Figure 2022519696000013
 は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、およびピリダジニルから選択される６員のヘテロアリール環であり、ここで、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、およびピリダジニルは、１つ、２つ、または３つのＲ６で随意に置換される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、
Figure 2022519696000014
 は、１つ、２つ、または３つのＲ６で随意に置換されるピリジニルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、
Figure 2022519696000015
 は、
Figure 2022519696000016
 である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、ｎは、１、２、３、または４である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ６はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１－Ｃ６アルコキシから選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、２つのＲ６は組み合わされて、ヘテロシクロアルキル環を形成する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ３－Ｃ６シクロアルキルであり、ここで、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはＣ３－Ｃ６シクロアルキルは、１つ、２つ、または３つのＲ９で随意に置換される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、Ｒ１は、１つ、２つ、または３つのＲ９で随意に置換されるＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は、１つ、２つ、または３つのＲ９で置換されるＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｒ９はそれぞれ独立して、ハロゲン、－ＯＲ１１、および－Ｎ（Ｒ１１）２から選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は１つ、２つ、または３つのＲ９で置換されるＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｒ９はそれぞれ－ＯＨである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は非置換のＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は非置換のＣ３－Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は水素である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ２は水素である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ２はＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ３とＲ４は独立して、水素およびＣ１－Ｃ６アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ３は水素である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ４はＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ４は－ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ５は水素である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ５はＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１３は水素である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１３はハロゲンである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１３はＣ１－Ｃ６アルキルである。
別の態様では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物、および、薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物が本明細書に記載されている。
別の態様では、患者の炎症性または自己免疫性の疾患を処置する方法であって、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を、患者に投与する工程を含む方法が本明細書に記載されている。いくつか実施形態では、患者の炎症性または自己免疫性の疾患を処置する方法であって、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を、患者に投与する工程を含み、ここで、上記疾患は、関節リウマチ、多発性硬化症、乾癬、狼瘡、腸管内の腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、強直性脊椎炎、白斑、およびアトピー性皮膚炎から選択される。
参照による組み込み
本明細書で言及されるすべての公報、特許、および特許出願は、個々の公報、特許、または特許出願が、それぞれ、引用によって組み込まれるように、明確にかつ個々に示されるのと同じ程度まで、引用によって本明細書に組み込まれる。
定義
本開示の文脈において、多数の用語が活用されるものとする。
他に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、請求される主題が属する技術分野における当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書の用語に複数の定義がある場合、この章の定義が優先される。本明細書で引用される特許、特許出願、公報、および公開されたヌクレオチド配列とアミノ酸配列（例えば、ＧｅｎＢａｎｋなどのデータベースで入手可能な配列）はすべて、参照により引用される。ＵＲＬまたは他のそのような識別子あるいはアドレスについて言及される場合、こうした識別子を変更することができ、インターネット上の特定の情報は現れたり消えたりする場合があるが、同等な情報をインターネット検索により発見できることを理解されたい。これらに対する言及は、そのような情報の利用可能性と公共上の広まりを裏付けるものである。
前述の一般的な記載と以下の詳細な説明は、単に典型的かつ例示的なものであり、請求される主題を限定するものではないことが理解される。本出願では、単数形の使用は、特に明記されない限り、複数形を含む。本明細書と添付の特許請求の範囲では、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、他にその内容が明確に指示しない限り、複数の指示対象を含むということに留意されたい。本出願では、「または」の使用は、特に明記されない限り、「および／または」を意味する。さらに、「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」との用語の使用は、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、「含まれる（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」などの他の形態と同様、限定的なものではない。
本明細書で使用される章の見出しは、構成上の目的のためにすぎず、記載される主題を限定するものと解釈されるものではない。
標準化学用語の定義は、限定されないが、Ｃａｒｅｙ ａｎｄ Ｓｕｎｄｂｅｒｇ“Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ４ｔｈ Ｅｄ．”Ｖｏｌｓ．Ａ（２０００）ａｎｄ Ｂ（２００１），Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋを含む参考資料で見られることもある。特に明記されない限り、従来の方法は、質量分光法、ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、タンパク質化学、生化学、組み換えＤＮＡ技術、および薬理学である。
特定の定義が提供されない限り、本明細書に記載される分析化学、有機合成化学、および医薬ならびに薬化学に関連して利用される専門語、およびそれらの検査法および技術は、当該技術分野で認識されているものである。標準的な技術は、化学合成、化学分析、薬剤の調製、製剤化、および、送達、ならびに、患者の処置に用いられ得る。標準的な技術は、組み換えＤＮＡ、オリゴヌクレオチド合成、および、組織の培養と形質転換（例えば、エレクトロポレーション、リポフェクション）に使用され得る。反応および精製の技術は、例えば、メーカーの仕様書のキットを用いて、または、当該技術で一般に遂行されるように、または、本明細書に記載されるように、行うことができる。前述の技術と手順は、一般に従来の方法で、および、本明細書全体にわたって引用・議論される様々な一般的な文献と具体的な文献に記載されるように、行うことができる。
本明細書に記載される方法および組成物は、本明細書に記載される特定の方法論、プロトコル、細胞株、構築物、および試薬に限定されず、そのようなものは変更され得ることを理解されたい。さらに、本明細書で使用される用語は、特定の実施形態だけを記載することを目的としており、本明細書に記載される方法、化合物、組成物の範囲を制限することを意図していない。
本明細書で使用されるように、Ｃ１－Ｃｘは、Ｃ１－Ｃ２、Ｃ１－Ｃ３．．．Ｃ１－Ｃｘを含む。Ｃ１－Ｃｘは、それが指定する（任意の置換基以外）部分を構成する炭素原子数を指す。
「アルキル」基とは脂肪族炭化水素基を指す。アルキル基は、不飽和の単位を含むこともあれば含まないこともある。アルキル部分は「飽和アルキル」基であってもよく、このことはそれが不飽和（つまり、炭素炭素二重結合または炭素炭素三重結合）の単位を含まないことを意味する。アルキル基はさらに「不飽和アルキル」部分であってもよく、このことはそれが少なくとも１単位の不飽和を含むことを意味する。アルキル部分は、飽和であれ不飽和であれ、分枝鎖、直鎖、または環状であってもよい。
「アルキル」基は１～６の炭素原子を有し得る（本明細書でアルキルが現われる場合は常に、「１～６」などの数の範囲は所定の範囲中の各整数を指す；例えば、「１～６の炭素原子」とは、アルキル基が１つの炭素原子、２つの炭素原子、３つの炭素原子など、最大で６つの炭素原子からなり得ることを意味するが、本定義は、いかなる数の範囲も指定されていない「アルキル」との用語の発生も包含する）。本明細書に記載される化合物のアルキル基は、「Ｃ１－Ｃ６アルキル」または同様の命名として指定されてもよい。ほんの一例として、「Ｃ１－Ｃ６アルキル」は、アルキル鎖中に１～６つの炭素原子があること、すなわち、アルキル鎖が、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソ－ペンチル、ネオ－ペンチル、ヘキシル、プロペン－３－イル（アリル）、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルからなる群から選択される。アルキル基は置換型または非置換型であり得る。アルキル基は、構造によって、モノラジカルまたはジラジカル（つまり、アルキレン基）であり得る。
「アルコキシ」は「－Ｏ－」アルキル」基を指し、アルキルは本明細書で定義される通りである。
「アルケニル」との用語は、アルキル基の最初の２つの原子が、芳香族基の一部ではない二重結合を形成するアルキル基の一種を指す。すなわち、アルケニル基は、原子－Ｃ（Ｒ）＝ＣＲ２から始まり、Ｒは、同じこともあれば異なることもあるアルケニル基の残りの部分を指す。アルケニル基の非限定的な例は、－ＣＨ＝ＣＨ２、－Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、－ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、－ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、および－Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨＣＨ３を含んでいる。アルケニル部分は分枝鎖、直鎖、または環状であってもよい（いずれの場合でも、それは「シクロアルケニル」基として知られる）。アルケニル基は２～６の炭素を有し得る。アルケニル基は置換型または非置換型であり得る。アルケニル基は、構造によっては、モノラジカルまたはジラジカル（すなわち、アルケニレン基）であり得る。
「アルキニル」との用語は、アルキル基の最初の２つの原子が三重結合を形成する、アルキル基の一種を指す。すなわち、アルキニル基は原子－Ｃ≡ＣＲから始まり、ここで、Ｒはアルキニル基の残りの部分を指す。アルキニル基の非限定的な例は、－Ｃ≡ＣＨ、－Ｃ≡ＣＣＨ３、－Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ３、および－Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３を含んでいる。アルキニル部分の「Ｒ」部分は分枝鎖、直鎖、または環状であり得る。アルキニル基は２～６の炭素を有し得る。アルキニル基は置換型または非置換型であり得る。アルキニル基は、構造によっては、モノラジカルまたはジラジカル（すなわち、アルキニレン基）であり得る。
「アミノ」は－ＮＨ２基を指す。
「アルキルアミン」または「アルキルアミノ」との用語は、－Ｎ（アルキル）ｘＨｙ基を指し、アルキルは本明細書に定義される通りであり、ｘとｙは、群ｘ＝１、ｙ＝１、およびｘ＝２、ｙ＝０から選択される。ｘ＝２の場合、アルキル基は、それらが結合する窒素と一体となって、随意に環状の環系を形成することができる。「ジアルキルアミノ」は－Ｎ（アルキル）２基を指し、アルキルは本明細書に定義される通りである。
「芳香族」との用語は、４ｎ＋２π電子（ｎは整数である）を含む、非局在化されたπ－電子系を有する平面環を指す。芳香族環は５、６、７、８、９、または９以上の原子から形成可能である。芳香族は随意に置換することができる。「芳香族」との用語は、アリール基（例えば、フェニル、ナフタレニル）とヘテロアリール基（例えば、ピリジニル、キノリニル）の両方を含んでいる。
本明細書で使用されるように、「アリール」との用語は、環を形成する原子の各々が炭素原子である、芳香族環を指す。アリール環は５、６、７、８、９、または９以上の炭素原子によって形成可能である。アリール基は随意に置換可能である。アリール基の例としては、限定されないが、フェニルおよびナフタレニルが挙げられる。構造によっては、アリール基はモノラジカルまたはジラジカル（つまり、アリーレン基）であり得る。
「カルボキシ」は－ＣＯ２Ｈを指す。いくつかの実施形態では、カルボキシ部分は、「カルボン酸バイオイソスター（ｂｉｏｉｓｏｓｔｅｒｅ）」と取り替えられることもあり、これは、カルボン酸部分として類似した物理的および／または化学的な性質を示す官能基または部分を指す。カルボン酸バイオイソスターはカルボン酸基と同様の生物学的特性を有している。カルボン酸部分を含む化合物は、カルボン酸部分をカルボン酸バイオイソスターと交換することができ、カルボン酸を含む化合物と比較して、同様の物理的および／または生物学的特性を有し得る。例えば、一実施形態では、カルボン酸バイオイソスターは、カルボン酸基とほぼ同じ程度まで生理的なｐＨでイオン化することになる。カルボン酸バイオイソスターの例としては、限定されないが、以下を含む。
Figure 2022519696000017
「シクロアルキル」との用語は、単環式または多環式の非芳香族ラジカルを指し、ここで、環を形成する原子（すなわち、骨格原子）の各々は炭素原子である。シクロアルキルは飽和されるか、または部分的に不飽和であり得る。シクロアルキルは芳香族環で縮合されることがある（その場合、シクロアルキルは非芳香族環炭素原子によって結合する）。シクロアルキル基は、３～１０の環状原子を有する基を含む。
「ヘテロアリール」または代替的に「ヘテロ芳香族」との用語は、窒素、酸素、および硫黄から選択された１つ以上の環ヘテロ原子を含むアリール基を指す。Ｎを含む「ヘテロ芳香族」または「ヘテロアリール」部分は、環の骨格原子の少なくとも１つが窒素原子である芳香族基を指す。
「ヘテロシクロアルキル」基または「ヘテロ脂環式」基とは、少なくとも１つの骨格環原子が窒素、酸素、および硫黄から選択されたヘテロ原子である、シクロアルキル基を指す。ラジカルはアリールまたはヘテロアリールで縮合されることがある。ヘテロ脂環式との用語は、限定されないが、単糖類、二糖類、および少糖類を含む、炭水化物の環状形態もすべて含んでいる。別段の定めのない限り、ヘテロシクロアルキルは環に２～１０の炭素を有する。ヘテロシクロアルキル中の炭素原子の数を参照する際、ヘテロシクロアルキル中の炭素原子の数は、ヘテロシクロアルキル（すなわち、ヘテロシクロアルキル環の骨格原子）を構成する原子（ヘテロ原子を含む）の総数と同じではないことに留意する。
「ハロ」あるいは代替的に「ハロゲン」との用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを意味する。
「ハロアルキル」との用語は、１つ以上のハロゲンで置換されるアルキル基を指す。ハロゲンは同じこともあれば異なることもある。ハロアルキルの非限定的な例としては、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＦ２ＣＦ３などが挙げられる。
「フルオロアルキル」および「フルオロアルコキシ」との用語は、１つ以上のフッ素原子で置換される、アルキルとアルコキシの基をそれぞれ含む。フルオロアルキルの非限定的な例としては、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＦ２ＣＦ３、－ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３、－ＣＦ（ＣＨ３）３などが挙げられる。フルオロアルコキシ基の非限定的な例としては、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨ２ＣＦ３、－ＯＣＦ２ＣＦ３、－ＯＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３、－ＯＣＦ（ＣＨ３）２などが挙げられる。
「ヘテロアルキル」との用語は、１つ以上の骨格鎖原子が、炭素以外の原子、例えば、酸素、窒素、硫黄、リン、ケイ素、またはこれらの組み合わせから選択される、アルキルラジカルを指す。ヘテロ原子はヘテロアルキル基の任意の内部位置に置かれることもある。例としては、限定されないが、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ３、－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）－ＣＨ３、－ＣＨ２－Ｓ－ＣＨ２－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｓ（Ｏ）－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｓ（Ｏ）２－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＮＨ－ＯＣＨ３、－ＣＨ２Ｏ－Ｓｉ（ＣＨ３）３、－ＣＨ２－ＣＨ＝Ｎ－ＯＣＨ３、および－ＣＨ＝ＣＨ－Ｎ（ＣＨ３）－ＣＨ３が挙げられる。加えて、最大で２つのヘテロ原子は、一例として－ＣＨ２－ＮＨ－ＯＣＨ３および－ＣＨ２Ｏ－Ｓｉ（ＣＨ３）３など、連続することがある。ヘテロ原子の数以外に、「ヘテロアルキル」は１～６の炭素原子を有することがある。
「結合」または「単結合」との用語は、結合によって連結された原子がより大きな下部構造の一部であると考えられるときの２つの原子間あるいは２つの部分間の化学結合を指す。
「部分」との用語は、分子の特定のセグメントまたは官能基を指す。化学部分は、分子に埋め込まれた、または分子に付加された化学物質と認識されることが多い。
本明細書で使用されるように、単独で現れ、数の指定のない置換基「Ｒ」は、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素を介して結合された）、およびヘテロシクロアルキルの中から選択される置換基を指す。
「随意の」または「随意に」とは、後に記載される事象または状況が生じることもあれば生じないこともあること、および、本記載がその事象または状況が生じた際の例と生じない際の例を含むことを意味する。
「随意に置換された」または「置換された」との用語は、参照された基が、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、－ＯＨ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホン、アリールスルホン、－ＣＮ、アルキン、Ｃ１－Ｃ６アルキルアルキン、ハロ、アシル、アシルオキシ、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２－アルキル、ニトロ、ハロアルキル、フルオロアルキル、および、一置換と二置換のアミノ基（例えば、－ＮＨ２、－ＮＨＲ、－Ｎ（Ｒ）２）を含むアミノ、ならびにそれらの保護された誘導体から個々に独立して選択された１つ以上の追加の基で置換されてもよいことを意味する。一例として、随意の置換基はＬｓＲｓであってもよく、ここで、Ｌｓはそれぞれ独立して、単結合、－Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）２－、－ＮＨ－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ－、－ＮＨＳ（＝Ｏ）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ－、－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）－、または－（Ｃ２－Ｃ６アルケニル）－から選択され；および、Ｒｓはそれぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、（Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル）、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、およびＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルから選択される。上記の置換基の保護誘導体を形成することがある保護基は、上のＧｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓなどのソースで見られる。
本明細書で使用されるように、「約」または「およそ」との用語は、与えられた値または範囲の２０％以内、好ましくは１０％以内、およびより好ましくは５％以内を意味する。
「治療上有効な量」との用語は、本明細書で使用されるように、必要としている哺乳動物に投与されたときに、皮膚の老化に関連付けられる疾病を少なくとも部分的に改善するか、または少なくとも部分的に予防するのに有効である、ＴＹＫ２偽キナーゼリガンドの量を指す。
本明細書で使用されるように、「発現」との用語は、ポリヌクレオチドがｍＲＮＡへ転写され、ペプチド、ポリペプチド、またはタンパク質に翻訳されるプロセスを含む。
「調節する」との用語は、標的分子に依存して、活性または発現の減少または増加のいずれかを包含する。
「活性化因子」との用語は、本明細書において、分子種が局所的に投与される際に、分子種自体が受容体に結合するかどうか、または分子種の代謝産物が受容体に結合するかどうかに関わらず、示された受容体の活性化を結果としてもたらす任意の分子種を示すために使用される。したがって、活性化因子は、受容体のリガンドであり得るか、あるいは受容体のリガンドに代謝される活性化因子、すなわち、組織中に形成され、かつ実際のリガンドである代謝産物であり得る。
「患者」または「哺乳動物」との用語は、ヒト、非ヒト霊長類、イヌ、ネコ、ウシ、ヒツジ、ブタ、ネズミ、または他の獣医学用あるいは実験用の哺乳動物を指す。当業者は、哺乳動物の一種における病状の重症度を低下させる治療が、哺乳動物の別の種に対する治療の効果を予測するものであることを認識している。
「ソフトドラッグ（ｓｏｆｔ－ｄｒｕｇ）」は、本明細書で使用されるように、望ましい標的組織において生物学的に活性であり、かつ、標的組織にその効果を及ぼした後に、生物学的標的に対して不活性な化合物へと代謝される、薬物および／または化学化合物を指す。いくつかの実施形態では、ソフトドラッグは体循環において標的生物学的活性を持たない。
「薬学的に許容可能な塩」とは酸と塩基付加塩の両方を含む。本明細書に記載される化合物のうちのいずれか１つの薬学的に許容可能な塩は、すべての薬学的に適切な塩形態を包含することを意図している。本明細書に記載される化合物の好ましい薬学的に許容可能な塩は、薬学的に許容可能な酸付加塩および薬学的に許容可能な塩基付加塩である。
「薬学的に許容可能な酸付加塩」とは、遊離塩基の生物学的な効果と特性を保持する塩を指し、これは生物学的にもそれ以外の点でも望ましくないものではなく、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸などの無機酸により作られる。脂肪族のモノカルボン酸およびジカルボン酸、フェニルで置換したアルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカンジオール（ａｌｋａｎｅｄｉｏｉｃ）酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族のスルホン酸などの有機酸で形成され、および、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸などを含む、塩も含まれる。したがって、典型的な塩としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈａｔｅｓ）、二水素リン酸塩（ｄｉｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈａｔｅｓ）、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、琥珀酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩（ｄｉｎｉｔｒｏｂｅｎｚｏａｔｅｓ）、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などが挙げられる。同様に、アルギン酸塩、グルコン酸塩、およびガラクトウロン酸塩などのアミノ酸の塩も企図されている（例えば、Ｂｅｒｇｅ Ｓ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，” Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６：１－１９（１９９７））。塩基性化合物の酸付加塩は、塩を生成するために十分な量の所望の酸に遊離塩基を接触させることにより調製される。
「薬学的に許容可能な塩基付加塩」とは、遊離酸の生物学的な効果と特性を保持する塩を指し、これは生物学的にも他の方法でも望ましくないものではない。これらの塩は、無機塩基または有機塩基を遊離酸に加えることによって調製される。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な塩基付加塩は、アルカリ金属およびアルカリ土類金属または有機アミンなどの金属またはアミンで形成される。無機塩基に由来する塩は、限定されないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムの塩などを含む。有機塩基に由来する塩としては、限定されないが、１級アミン、２級アミン、および３級アミン、自然発生する置換されたアミンを含む置換されたアミン、環状アミン、および塩基イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、２－ジメチルアミノエタノール、２－ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、クロロプロカイン、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、コリン、ベタイン、、エチレンジアニリン（ｅｔｈｙｌｅｎｅｄｉａｎｉｌｉｎｅ）、Ｎ－メチルグルカミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ－エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などの塩が挙げられる。上述のＢｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．を参照されたい。
本明細書で使用されるように、「処置」または「処置する」または「緩和する」または「改善する」は、本明細書では交換可能に使用される。こうした用語は、限定されないが、治療上の利点および／または予防上の利点を含む、有益な結果または望ましい結果を得るための手法を指す。「治療上の利点」は、処置されている基礎疾患の根絶または改善を意味する。同様に、治療上の利点は、患者がまだ基礎疾患に罹っているにもかかわらず、改善が患者で観察されるように、基礎疾患に関連する生理的な症状の１つ以上の根絶または改善により達成される。予防上の利点について、組成物は、たとえ疾患の診断がなされていなくても、特定の疾患を発症させるリスクのある患者、または疾患の生理的な症状の１つ以上を報告した患者に投与される。
ＴＹＫ２偽キナーゼリガンド
ＴＹＫ２は、チロシンキナーゼのＪＡＫファミリーのメンバーとして、炎症性サイトカインのシグナル伝達を媒介することから、さまざまな炎症性疾患および自己免疫疾患の処置の標的となる。ＪＡＫファミリーの特徴的な構造は、触媒ドメイン（ＪＨ１）のすぐＮ末端にある偽キナーゼ（ＪＨ２）ドメインである。ＪＨ２ドメインは、典型的な触媒ドメインの全体的な折り畳み構造を共有しているが、ＴＹＫ２のＪＨ１ドメインとＪＨ２ドメインとの間の個々の残基や立体構造的な差は、ＪＨ２ドメインには触媒活性がないことを指摘している。ＪＡＫファミリーのＪＨ２ドメインは、ＪＨ１ドメインの機能を制御していることが示されている。証拠の主要部分全般は、ＴＹＫ２シュードキナーゼドメインが自動抑制性であり、キナーゼドメインの不活性化状態を安定化させ、小分子リガンドがこの自動抑制性の立体構造を安定化させることで、アロステリックな方法でタンパク質の機能を妨げることで一致している（Ｍｏｓｌｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２０１７，７００－７１２）。
本明細書に記載された式（Ｉ）の化合物は、ＴＹＫ２偽キナーゼリガンドである。本明細書に記載された式（Ｉ）の化合物、およびこれらの化合物を含む組成物は、炎症性または自己免疫性の疾患の処置に役立つ。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され：
Figure 2022519696000018
 式中、
Figure 2022519696000019
 は、１つ、２つ、または３つのＲ６、
Figure 2022519696000020
 で随意に置換される５員または６員のヘテロアリール環であり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクロアルキル、Ｃ２－Ｃ９ヘテロアリール、またはＣ６－Ｃ１０アリールであり、ここで、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクロアルキル、Ｃ２－Ｃ９ヘテロアリール、またはＣ６－Ｃ１０アリールは、１つ、２つ、または３つのＲ９で随意に置換され；
Ｒ２は水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３とＲ４は独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、およびＣ２－Ｃ９ヘテロシクロアルキルから選択され；
Ｒ５は水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり；
Ｒ６はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクロアルキル、Ｃ２－Ｃ９ヘテロアリール、－ＯＲ１１、－Ｎ（Ｒ１１）２、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、－ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、－ＮＲ１１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、および－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）２から選択され、ここで、Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクロアルキルまたはＣ２－Ｃ９ヘテロアリールは、１つ、２つ、または３つのＲ１０で随意に置換され；あるいは、２つのＲ６が組み合わされることで、１つ、２つ、または３つのＲ１０で随意に置換されるヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ７は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクロアルキル、Ｃ２－Ｃ９ヘテロアリール、またはＣ６－Ｃ１０アリールであり、ここで、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクロアルキル、Ｃ２－Ｃ９ヘテロアリール、またはＣ６－Ｃ１０アリールは、１つ、２つ、または３つのＲ１０で随意に置換され；
Ｒ８はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルキル－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－ＯＲ１１、－Ｎ（Ｒ１１）２、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、－ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、－ＮＲ１１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、および－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）２から選択され；
各Ｒ９と各１０はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、オキソ、－ＯＲ１１、－Ｎ（Ｒ１１）２、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、－ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、－ＮＲ１１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、および－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）２から選択され；
Ｒ１１はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、およびフェニルから選択され、ここで、フェニルは、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクロアルキル、Ｃ２－Ｃ９ヘテロアリール、－ＯＲ１４、－Ｎ（Ｒ１４）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１４、および－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２から選択された１つ、２つ、または３つの基で随意に置換され；
Ｒ１２はそれぞれ独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキルとＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルから選択され；
Ｒ１３は、水素、ハロゲン、または－ＣＮであり；
Ｒ１４はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、およびＣ１－Ｃ６ハロアルキルから選択され；
ｎは、０、１、２、３、４、または５であり；および、
ｐは０、１、２、または３である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、
Figure 2022519696000021
 は、
Figure 2022519696000022
 である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、
Figure 2022519696000023
 は、
Figure 2022519696000024
 であり、およびｎは０である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、
Figure 2022519696000025
 は、
Figure 2022519696000026
 であり、ｎは１、２、３、４、または５であり、Ｒ６はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１－Ｃ６アルコキシから選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、
Figure 2022519696000027
 は、
Figure 2022519696000028
 であり、ｎは１であり、Ｒ６はハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１－Ｃ６アルコキシから選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、
Figure 2022519696000029
 は、
Figure 2022519696000030
 であり、ｎは１であり、Ｒ６はハロゲンである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、
Figure 2022519696000031
 は、
Figure 2022519696000032
 であり、ｎは１であり、Ｒ６はＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、
Figure 2022519696000033
 は、
Figure 2022519696000034
 であり、ｎは１であり、Ｒ６はＣ１－Ｃ６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、
Figure 2022519696000035
 は、
Figure 2022519696000036
 であり、ｎは１であり、Ｒ６はＣ１－Ｃ６アルコキシである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、
Figure 2022519696000037
 は、
Figure 2022519696000038
 であり、ｎは２であり、Ｒ６はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１－Ｃ６アルコキシから選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、
Figure 2022519696000039
 は、
Figure 2022519696000040
 であり、ｎは２であり、Ｒ６はそれぞれ独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、
Figure 2022519696000041
 は、
Figure 2022519696000042
 であり、ｎは２であり、Ｒ６はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、およびＣ１－Ｃ６アルコキシから選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、
Figure 2022519696000043
 は、
Figure 2022519696000044
 であり、ｎは３であり、Ｒ６はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１－Ｃ６アルコキシから選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、
Figure 2022519696000045
 は、
Figure 2022519696000046
 であり、ｎは３であり、Ｒ６はそれぞれ独立して、ハロゲンおよびＣ１－Ｃ６アルコキシから選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、
Figure 2022519696000047
 は、
Figure 2022519696000048
 であり、ｎは４であり、Ｒ６はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１－Ｃ６アルコキシから選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、
Figure 2022519696000049
 は、
Figure 2022519696000050
 であり、ｎは４であり、Ｒ６はそれぞれ独立してハロゲンである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、
Figure 2022519696000051
 は、
Figure 2022519696000052
 であり、ｎは２であり、２つのＲ６は組み合わされてヘテロシクロアルキル環を形成する。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、
Figure 2022519696000053
 は、１つ、２つ、または３つのＲ６で随意に置換される５員または６員のヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、
Figure 2022519696000054
 は、１つ、２つ、または３つのＲ６で随意に置換される５員のヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、
Figure 2022519696000055
 は、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、イソキサゾリル、およびイソチアゾリルから選択される５員のヘテロアリール環であり、ここで、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、イソキサゾリル、およびイソチアゾリルは、１つ、２つ、または３つのＲ６で随意に置換される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、
Figure 2022519696000056
 は、１つ、２つ、または３つのＲ６で随意に置換されるピラゾリルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、
Figure 2022519696000057
 は、１つ、２つ、または３つのＲ６で随意に置換されるチエニルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、
Figure 2022519696000058
 は、１つ、２つ、または３つのＲ６で随意に置換されるイソキサゾリルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、
Figure 2022519696000059
 は、１つ、２つ、または３つのＲ６で随意に置換されるイソチアゾリルである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、
Figure 2022519696000060
 は、１つ、２つ、または３つのＲ６で随意に置換される５員のヘテロアリール環であり、Ｒ６はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１－Ｃ６アルコキシから選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、
Figure 2022519696000061
 は、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、イソキサゾリル、およびイソチアゾリルから選択される５員のヘテロアリール環であり、ここで、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、イソキサゾリル、およびイソチアゾリルは、１つ、２つ、または３つのＲ６で随意に置換され、Ｒ６はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１－Ｃ６アルコキシから選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、
Figure 2022519696000062
 は、１つ、２つ、または３つのＲ６で随意に置換されたピラゾリルであり、Ｒ６はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１－Ｃ６アルコキシから選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、
Figure 2022519696000063
 は、１つ、２つ、または３つのＲ６で随意に置換されたチエニルであり、Ｒ６はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１－Ｃ６アルコキシから選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、
Figure 2022519696000064
 は、１つ、２つ、または３つのＲ６で随意に置換されたイソキサゾリルであり、Ｒ６はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１－Ｃ６アルコキシから選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、
Figure 2022519696000065
 は、１つ、２つ、または３つのＲ６で随意に置換されたイソチアゾリルであり、Ｒ６はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１－Ｃ６アルコキシから選択される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、
Figure 2022519696000066
 は、１つ、２つ、または３つのＲ６で随意に置換される６員のヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、
Figure 2022519696000067
 は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、およびピリダジニルから選択される６員のヘテロアリール環であり、ここで、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、およびピリダジニルは、１つ、２つ、または３つのＲ６で随意に置換される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、
Figure 2022519696000068
 は、１つ、２つ、または３つのＲ６で随意に置換されるピリジニルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、
Figure 2022519696000069
 は、１つ、２つ、または３つのＲ６で随意に置換されるピリミジニルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、
Figure 2022519696000070
 は、１つ、２つ、または３つのＲ６で随意に置換されるピラジニルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、
Figure 2022519696000071
 は、１つ、２つ、または３つのＲ６で随意に置換されるピリダジニルである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、
Figure 2022519696000072
 は、１つ、２つ、または３つのＲ６で随意に置換された６員のヘテロアリール環であり、Ｒ６はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１－Ｃ６アルコキシから選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、
Figure 2022519696000073
 は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、およびピリダジニルから選択される６員ヘテロアリール環であり、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、およびピリダジニルは、１つ、２つ、または３つのＲ６で随意に置換され、Ｒ６はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１－Ｃ６アルコキシから選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、
Figure 2022519696000074
 は、１つ、２つ、または３つのＲ６で随意に置換されたピリジニルであり、Ｒ６はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１－Ｃ６アルコキシから選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、
Figure 2022519696000075
 は、１つ、２つ、または３つのＲ６で随意に置換されたピリミジニルであり、Ｒ６はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１－Ｃ６アルコキシから選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、
Figure 2022519696000076
 は、１つ、２つ、または３つのＲ６で随意に置換されたピラジニルであり、Ｒ６はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１－Ｃ６アルコキシから選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、
Figure 2022519696000077
 は、１つ、２つ、または３つのＲ６で随意に置換されたピリダジニルであり、Ｒ６はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１－Ｃ６アルコキシから選択される。
いくつかの実施形態では、
Figure 2022519696000078
 が
Figure 2022519696000079
 である、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物がある。いくつかの実施形態では、
Figure 2022519696000080
 が
Figure 2022519696000081
 であり、ｐが０である、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物がある。いくつかの実施形態では、
Figure 2022519696000082
 が
Figure 2022519696000083
 であり、ｐが０であり、Ｒ７が、１、２、または３つのＲ１０で随意に置換されるＣ２－Ｃ９ヘテロアリールである、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物がある。いくつかの実施形態では、
Figure 2022519696000084
 が
Figure 2022519696000085
 であり、ｐが０であり、Ｒ７がオキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、およびトリアジニルから選択される、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物があり、ここで、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、およびトリアジニルは、１、２、または３つのＲ１０で随意に置換される。いくつかの実施形態では、
Figure 2022519696000086
 が
Figure 2022519696000087
 であり、ｐが０であり、Ｒ７がピラゾリル、ピリジニル、およびピリダジニルから選択される、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物があり、ここで、ピラゾリル、ピリジニル、およびピリダジニルは、１、２、または３つのＲ１０で随意に置換される。いくつかの実施形態では、
Figure 2022519696000088
 が
Figure 2022519696000089
 であり、ｐが０であり、Ｒ７が、１、２、または３つのＲ１０で随意に置換されるピラゾリルである、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物がある。いくつかの実施形態では、
Figure 2022519696000090
 が
Figure 2022519696000091
 であり、ｐが０であり、Ｒ７が、１、２、または３つのＲ１０で随意に置換されるピリジニルである、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物がある。いくつかの実施形態では、
Figure 2022519696000092
 が
Figure 2022519696000093
 であり、ｐが０であり、Ｒ７が、１、２、または３つのＲ１０で随意に置換されるピリダジニルである、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物がある。いくつかの実施形態では、
Figure 2022519696000094
 が
Figure 2022519696000095
 であり、ｐが１である、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物がある。いくつかの実施形態では、
Figure 2022519696000096
 が
Figure 2022519696000097
 であり、ｐが１であり、Ｒ８がハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１－Ｃ６アルコキシから選択され、Ｒ７が、１、２、または３つのＲ１０で随意に置換されるＣ２－Ｃ９ヘテロアリールである、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物がある。いくつかの実施形態では、
Figure 2022519696000098
 が
Figure 2022519696000099
 であり、ｐが１であり、Ｒ８がハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１－Ｃ６アルコキシから選択され、Ｒ７がオキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、およびトリアジニルから選択される、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物があり、ここで、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、およびトリアジニルは、１、２、または３つのＲ１０で随意に置換される。いくつかの実施形態では、
Figure 2022519696000100
 が
Figure 2022519696000101
 であり、ｐが１であり、Ｒ８がハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１－Ｃ６アルコキシから選択され、Ｒ７がピラゾリル、ピリジニル、およびピリジニルから選択される、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物があり、ここで、ピラゾリル、ピリジニル、およびピリジニルは、１、２、または３つのＲ１０で随意に置換される。いくつかの実施形態では、
Figure 2022519696000102
 が
Figure 2022519696000103
 であり、ｐが１であり、Ｒ８がハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１－Ｃ６アルコキシから選択され、Ｒ７が、１、２、または３つのＲ１０で随意に置換されるピラゾリルである、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物がある。いくつかの実施形態では、
Figure 2022519696000104
 が
Figure 2022519696000105
 であり、ｐが１であり、Ｒ８がハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１－Ｃ６アルコキシから選択され、Ｒ７が、１、２、または３つのＲ１０で随意に置換されるピリジニルである、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物がある。いくつかの実施形態では、
Figure 2022519696000106
 が
Figure 2022519696000107
 であり、ｐが１であり、Ｒ８がハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１－Ｃ６アルコキシから選択され、Ｒ７が、１、２、または３つのＲ１０で随意に置換されるピリダジニルである、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物がある。
いくつかの実施形態では、本明細書には、Ｒ２が水素である、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が提供される。いくつかの実施形態では、本明細書には、Ｒ２がＣ１－Ｃ６アルキルである、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が提供される。いくつかの実施形態では、本明細書には、Ｒ２が水素であり、Ｒ１が水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクロアルキル、Ｃ２－Ｃ９ヘテロアリール、またはＣ６－Ｃ１０アリールである、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が提供され、ここで、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクロアルキル、Ｃ２－Ｃ９ヘテロアリール、またはＣ６－Ｃ１０アリールは、１、２、または３つのＲ９で随意に置換される。いくつかの実施形態では、本明細書には、Ｒ２が水素であり、Ｒ１が水素である、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が提供される。いくつかの実施形態では、本明細書には、Ｒ２が水素であり、Ｒ１が非置換のＣ１－Ｃ６アルキルである、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が提供される。いくつかの実施形態では、本明細書には、Ｒ２が水素であり、Ｒ１が、１、２、または３つのＲ９で随意に置換されるＣ１－Ｃ６アルキルである、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が提供される。いくつかの実施形態では、本明細書には、Ｒ２が水素であり、Ｒ１が１つのＲ９で随意に置換されるＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｒ９が－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１であり、Ｒ１１がＣ１－Ｃ６アルキルである、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が提供される。いくつかの実施形態では、本明細書には、Ｒ２が水素であり、Ｒ１が１または２つのＲ９で随意に置換されるＣ１－Ｃ６アルキルであり、各Ｒ９が－ＯＨである、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が提供される。いくつかの実施形態では、本明細書には、Ｒ２が水素であり、Ｒ１が非置換のＣ３－Ｃ６シクロアルキルである、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が提供される。いくつかの実施形態では、本明細書には、Ｒ２が水素であり、Ｒ１が、１、２、または３つのＲ９で随意に置換されるＣ３－Ｃ６シクロアルキルである、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が提供される。いくつかの実施形態では、本明細書には、Ｒ２が水素であり、Ｒ１が１つのＲ９で随意に置換されるＣ３－Ｃ６シクロアルキルであり、Ｒ９がハロゲンである、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が提供される。
いくつかの実施形態では、本明細書には、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、およびＣ２－Ｃ９ヘテロシクロアルキルから選択される、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が提供される。いくつかの実施形態では、本明細書には、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が水素である、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が提供される。いくつかの実施形態では、本明細書には、Ｒ３が水素であり、Ｒ４がＣ１－Ｃ６アルキルである、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が提供される。いくつかの実施形態では、本明細書には、Ｒ３が水素であり、Ｒ４がＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルである、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が提供される。いくつかの実施形態では、本明細書には、Ｒ３が水素であり、Ｒ４がＣ３－Ｃ６シクロアルキルである、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が提供される。いくつかの実施形態では、本明細書には、Ｒ３が水素であり、Ｒ４がＣ２－Ｃ９ヘテロシクロアルキルである、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が提供される。
いくつかの実施形態では、本明細書には、Ｒ５が水素である、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が提供される。いくつかの実施形態では、本明細書には、Ｒ５がＣ１－Ｃ６アルキルである、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が提供される。
いくつかの実施形態では、本明細書には、Ｒ１３が水素である、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が提供される。いくつかの実施形態では、本明細書には、Ｒ１３がハロゲンである、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が提供される。いくつかの実施形態では、本明細書には、Ｒ１３が－ＣＮアルキルである、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が提供される。
いくつかの実施形態では、本明細書には、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が提供され、
Figure 2022519696000108
 式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクロアルキル、Ｃ２－Ｃ９ヘテロアリール、またはＣ６－Ｃ１０アリールであり、ここで、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクロアルキル、Ｃ２－Ｃ９ヘテロアリール、またはＣ６－Ｃ１０アリールは、１、２、または３つのＲ９で随意に置換され、
Ｒ３とＲ４は独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、およびＣ２－Ｃ９ヘテロシクロアルキルから選択され、
各Ｒ６は独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクロアルキル、Ｃ２－Ｃ９ヘテロアリール、－ＯＲ１１、－Ｎ（Ｒ１１）２、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、－ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、－ＮＲ１１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、および－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）２から選択され、ここで、Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクロアルキルまたはＣ２－Ｃ９ヘテロアリールは、１、２、または３つのＲ１０で随意に置換され、または２つのＲ６が組み合わされることで、１、２、または３つのＲ１０で随意に置換されるヘテロシクロアルキル環を形成し、
各Ｒ９と各Ｒ１０はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、オキソ、－ＯＲ１１、－Ｎ（Ｒ１１）２、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、－ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、－ＮＲ１１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、および－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）２から選択され、
各Ｒ１１は独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、およびフェニルから選択され、ここでフェニルは、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクロアルキル、Ｃ２－Ｃ９ヘテロアリール、－ＯＲ１４、－Ｎ（Ｒ１４）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１４、および－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２から選択される１、２、または３つの基で随意に置換され、
各Ｒ１２は独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキルとＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルから選択され、
各Ｒ１４は独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、およびＣ１－Ｃ６ハロアルキルから選択され、ならびに
ｎは０、１、２、３、４、または５である。
いくつかの実施形態では、本明細書には、ｎが０である、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が提供される。いくつかの実施形態では、本明細書には、ｎが１、２、３、４、または５であり、各Ｒ６が独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１－Ｃ６アルコキシから選択される、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が提供される。いくつかの実施形態では、本明細書には、ｎが１であり、Ｒ６が、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１－Ｃ６アルコキシから選択される、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が提供される。いくつかの実施形態では、本明細書には、ｎが１であり、Ｒ６がハロゲンである、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が提供される。いくつかの実施形態では、本明細書には、ｎが１であり、Ｒ６がＣ１－Ｃ６アルキルである、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が提供される。いくつかの実施形態では、本明細書には、ｎが１であり、Ｒ６がＣ１－Ｃ６ハロアルキルである、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が提供される。いくつかの実施形態では、本明細書には、ｎが１であり、Ｒ６がＣ１－Ｃ６アルコキシである、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が提供される。いくつかの実施形態では、本明細書には、ｎが２であり、各Ｒ６が独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１－Ｃ６アルコキシから選択される、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が提供される。いくつかの実施形態では、本明細書には、ｎが２であり、各Ｒ６が独立して、ハロゲンとＣ１－Ｃ６アルコキシから選択される、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が提供される。いくつかの実施形態では、本明細書には、ｎが２であり、各Ｒ６が独立してＣ１－Ｃ６アルキルから選択される、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が提供される。いくつかの実施形態では、本明細書には、ｎが３であり、各Ｒ６が独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１－Ｃ６アルコキシから選択される、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が提供される。いくつかの実施形態では、本明細書には、ｎが３であり、各Ｒ６が独立して、ハロゲンとＣ１－Ｃ６アルコキシから選択される、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が提供される。いくつかの実施形態では、本明細書には、ｎが４であり、各Ｒ６が独立して、ハロゲンとＣ１－Ｃ６アルコキシから選択される、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が提供される。いくつかの実施形態では、本明細書には、ｎが４であり、各Ｒ６が独立してハロゲンから選択される、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が提供される。
いくつかの実施形態では、本明細書には、Ｒ１が水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクロアルキル、Ｃ２－Ｃ９ヘテロアリール、またはＣ６－Ｃ１０アリールである、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が提供され、ここで、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクロアルキル、Ｃ２－Ｃ９ヘテロアリール、またはＣ６－Ｃ１０アリールは、１、２、または３つのＲ９で随意に置換される。いくつかの実施形態では、本明細書には、Ｒ１が水素である、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が提供される。いくつかの実施形態では、本明細書には、Ｒ１が非置換のＣ１－Ｃ６アルキルである、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が提供される。いくつかの実施形態では、本明細書には、Ｒ１が、１、２、または３つのＲ９で随意に置換されるＣ１－Ｃ６アルキルである、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が提供される。いくつかの実施形態では、本明細書には、Ｒ１が１つのＲ９で随意に置換されるＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｒ９が－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１であり、Ｒ１１がＣ１－Ｃ６アルキルである、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が提供される。いくつかの実施形態では、本明細書には、Ｒ１が１または２つのＲ９で随意に置換されるＣ１－Ｃ６アルキルであり、各Ｒ９が－ＯＨである、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が提供される。いくつかの実施形態では、本明細書には、Ｒ１が非置換のＣ３－Ｃ６シクロアルキルである、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が提供される。いくつかの実施形態では、本明細書には、Ｒ１が、１、２、または３つのＲ９で随意に置換されるＣ３－Ｃ６シクロアルキルである、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が提供される。いくつかの実施形態では、本明細書には、Ｒ１が１つのＲ９で随意に置換されるＣ３－Ｃ６シクロアルキルであり、Ｒ９がハロゲンである、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が提供される。
いくつかの実施形態では、本明細書には、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、およびＣ２－Ｃ９ヘテロシクロアルキルから選択される、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が提供される。いくつかの実施形態では、本明細書には、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が水素である、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が提供される。いくつかの実施形態では、本明細書には、Ｒ３が水素であり、Ｒ４がＣ１－Ｃ６アルキルである、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が提供される。いくつかの実施形態では、本明細書には、Ｒ３が水素であり、Ｒ４がＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルである、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が提供される。いくつかの実施形態では、本明細書には、Ｒ３が水素であり、Ｒ４がＣ３－Ｃ６シクロアルキルである、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が提供される。いくつかの実施形態では、本明細書には、Ｒ３が水素であり、Ｒ４がＣ２－Ｃ９ヘテロシクロアルキルである、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が提供される。
いくつかの実施形態では、本明細書には、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が提供され、
Figure 2022519696000109
 式中、
Figure 2022519696000110
 は、１、２、または３つのＲ６で随意に置換される５員または６員のヘテロアリール環であり、
Ｒ１は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクロアルキル、Ｃ２－Ｃ９ヘテロアリール、またはＣ６－Ｃ１０アリールであり、ここで、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクロアルキル、Ｃ２－Ｃ９ヘテロアリール、またはＣ６－Ｃ１０アリールは、１、２、または３つのＲ９で随意に置換され、
Ｒ３とＲ４は独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、およびＣ２－Ｃ９ヘテロシクロアルキルから選択され、
各Ｒ６は独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクロアルキル、Ｃ２－Ｃ９ヘテロアリール、－ＯＲ１１、－Ｎ（Ｒ１１）２、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、－ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、－ＮＲ１１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、および－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）２から選択され、ここで、Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクロアルキルまたはＣ２－Ｃ９ヘテロアリールは、１、２、または３つのＲ１０で随意に置換され、または２つのＲ６が組み合わされることで、１、２、または３つのＲ１０で随意に置換されるヘテロシクロアルキル環を形成し、
各Ｒ９と各Ｒ１０はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、オキソ、－ＯＲ１１、－Ｎ（Ｒ１１）２、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、－ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、－ＮＲ１１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、および－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）２から選択され、
各Ｒ１１は独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、およびフェニルから選択され、ここでフェニルは、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクロアルキル、Ｃ２－Ｃ９ヘテロアリール、－ＯＲ１４、－Ｎ（Ｒ１４）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１４、および－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２から選択される１、２、または３つの基で随意に置換され、
各Ｒ１２は独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキルとＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルから選択され、ならびに
各Ｒ１４は独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、およびＣ１－Ｃ６ハロアルキルから選択される。
いくつかの実施形態では、
Figure 2022519696000111
 が、１、２、または３つのＲ６で随意に置換される５員のヘテロアリール環である、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物がある。いくつかの実施形態では、
Figure 2022519696000112
 が、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、イソキサゾリル、およびイソチアゾリルから選択される５員のヘテロアリール環である、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物があり、ここで、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、イソキサゾリル、およびイソチアゾリルは、１、２、または３つのＲ６で随意に置換される。いくつかの実施形態では、
Figure 2022519696000113
 が、１、２、または３つのＲ６で随意に置換されるピラゾリルである、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物がある。いくつかの実施形態では、
Figure 2022519696000114
 が、１、２、または３つのＲ６で随意に置換されるチエニルである、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物がある。いくつかの実施形態では、
Figure 2022519696000115
 が、１、２、または３つのＲ６で随意に置換されるイソキサゾリルである、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物がある。いくつかの実施形態では、
Figure 2022519696000116
 が、１、２、または３つのＲ６で随意に置換されるイソチアゾリルである、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物がある。
いくつかの実施形態では、
Figure 2022519696000117
 が、１、２、または３つのＲ６で随意に置換される５員のヘテロアリール環であり、各Ｒ６が独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１－Ｃ６アルコキシから選択される、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物がある。いくつかの実施形態では、
Figure 2022519696000118
 が、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、イソキサゾリル、およびイソチアゾリルから選択される５員のヘテロアリール環である、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物があり、ここで、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、イソキサゾリル、およびイソチアゾリルは、１、２、または３つのＲ６で随意に置換され、各Ｒ６は独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１－Ｃ６アルコキシから選択される。
いくつかの実施形態では、
Figure 2022519696000119
 が、１、２、または３つのＲ６で随意に置換されるピラゾリルであり、各Ｒ６が独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１－Ｃ６アルコキシから選択される、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が提供される。いくつかの実施形態では、
Figure 2022519696000120
 が、１、２、または３つのＲ６で随意に置換されるチエニルであり、各Ｒ６が独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１－Ｃ６アルコキシから選択される、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が提供される。いくつかの実施形態では、
Figure 2022519696000121
 が、１、２、または３つのＲ６で随意に置換されるイソキサゾリルであり、各Ｒ６が独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１－Ｃ６アルコキシから選択される、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が提供される。いくつかの実施形態では、
Figure 2022519696000122
 が、１、２、または３つのＲ６で随意に置換されるイソチアゾリルであり、各Ｒ６が独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１－Ｃ６アルコキシから選択される、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が提供される。
いくつかの実施形態では、
Figure 2022519696000123
 が、１、２、または３つのＲ６で随意に置換される６員のヘテロアリール環である、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物がある。いくつかの実施形態では、
Figure 2022519696000124
 が、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、およびピリダジニルから選択される６員のヘテロアリール環であり、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、およびピリダジニルが、１、２、または３つのＲ６で随意に置換される、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物がある。いくつかの実施形態では、
Figure 2022519696000125
 が、１、２、または３つのＲ６で随意に置換されるピリジニルである、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物がある。いくつかの実施形態では、
Figure 2022519696000126
 が、１、２、または３つのＲ６で随意に置換されるピリミジニルである、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物がある。いくつかの実施形態では、
Figure 2022519696000127
 が、１、２、または３つのＲ６で随意に置換されるピラジニルである、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物がある。いくつかの実施形態では、
Figure 2022519696000128
 が、１、２、または３つのＲ６で随意に置換されるピリダジニルである、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物がある。
いくつかの実施形態では、
Figure 2022519696000129
 が、１、２、または３つのＲ６で随意に置換される６員のヘテロアリール環であり、各Ｒ６が独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１－Ｃ６アルコキシから選択される、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物がある。いくつかの実施形態では、
Figure 2022519696000130
 が、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、およびピリダジニルから選択される６員のヘテロアリール環であり、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、およびピリダジニルが、１、２、または３つのＲ６で随意に置換され、Ｒ６が独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１－Ｃ６アルコキシである、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物がある。いくつかの実施形態では、
Figure 2022519696000131
 が、１、２、または３つのＲ６で随意に置換されるピリジニルであり、各Ｒ６が独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１－Ｃ６アルコキシから選択される、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が提供される。いくつかの実施形態では、
Figure 2022519696000132
 が、１、２、または３つのＲ６で随意に置換されるピリミジニルであり、各Ｒ６が独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１－Ｃ６アルコキシから選択される、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が提供される。いくつかの実施形態では、
Figure 2022519696000133
 が、１、２、または３つのＲ６で随意に置換されるピラジニルであり、各Ｒ６が独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１－Ｃ６アルコキシから選択される、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が提供される。いくつかの実施形態では、
Figure 2022519696000134
 が、１、２、または３つのＲ６で随意に置換るされピリダジニルであり、各Ｒ６が独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１－Ｃ６アルコキシから選択される、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が提供される。
いくつかの実施形態では、本明細書には、Ｒ１が水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクロアルキル、Ｃ２－Ｃ９ヘテロアリール、またはＣ６－Ｃ１０アリールである、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が提供され、ここで、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクロアルキル、Ｃ２－Ｃ９ヘテロアリール、またはＣ６－Ｃ１０アリールは、１、２、または３つのＲ９で随意に置換される。いくつかの実施形態では、本明細書には、Ｒ１が水素である、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が提供される。いくつかの実施形態では、本明細書には、Ｒ１が非置換のＣ１－Ｃ６アルキルである、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が提供される。いくつかの実施形態では、本明細書には、Ｒ１が、１、２、または３つのＲ９で随意に置換されるＣ１－Ｃ６アルキルである、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が提供される。いくつかの実施形態では、本明細書には、Ｒ１が１つのＲ９で随意に置換されるＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｒ９が－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１であり、Ｒ１１がＣ１－Ｃ６アルキルである、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が提供される。いくつかの実施形態では、本明細書には、Ｒ１が１または２つのＲ９で随意に置換されるＣ１－Ｃ６アルキルであり、各Ｒ９が－ＯＨである、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が提供される。いくつかの実施形態では、本明細書には、Ｒ１が非置換のＣ３－Ｃ６シクロアルキルである、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が提供される。いくつかの実施形態では、本明細書には、Ｒ１が、１、２、または３つのＲ９で随意に置換されるＣ３－Ｃ６シクロアルキルである、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が提供される。いくつかの実施形態では、本明細書には、Ｒ１が１つのＲ９で随意に置換されるＣ３－Ｃ６シクロアルキルであり、Ｒ９がハロゲンである、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が提供される。
いくつかの実施形態では、本明細書には、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、およびＣ２－Ｃ９ヘテロシクロアルキルから選択される、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が提供される。いくつかの実施形態では、本明細書には、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が水素である、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が提供される。いくつかの実施形態では、本明細書には、Ｒ３が水素であり、Ｒ４がＣ１－Ｃ６アルキルである、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が提供される。いくつかの実施形態では、本明細書には、Ｒ３が水素であり、Ｒ４がＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルである、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が提供される。いくつかの実施形態では、本明細書には、Ｒ３が水素であり、Ｒ４がＣ３－Ｃ６シクロアルキルである、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が提供される。いくつかの実施形態では、本明細書には、Ｒ３が水素であり、Ｒ４がＣ２－Ｃ９ヘテロシクロアルキルである、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が提供される。
いくつかの実施形態では、本明細書には、式（Ｉｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が提供され、
Figure 2022519696000135
 式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクロアルキル、Ｃ２－Ｃ９ヘテロアリール、またはＣ６－Ｃ１０アリールであり、ここで、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクロアルキル、Ｃ２－Ｃ９ヘテロアリール、またはＣ６－Ｃ１０アリールは、１、２、または３つのＲ９で随意に置換され、
Ｒ３とＲ４は独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、およびＣ２－Ｃ９ヘテロシクロアルキルから選択され、
Ｒ７は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクロアルキル、Ｃ２－Ｃ９ヘテロアリール、またはＣ６－Ｃ１０アリールであり、ここで、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクロアルキル、Ｃ２－Ｃ９ヘテロアリール、またはＣ６－Ｃ１０アリールは、１、２、または３つのＲ１０で随意に置換され、
各Ｒ８は独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルキル－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－ＯＲ１１、－Ｎ（Ｒ１１）２、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、－ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、－ＮＲ１１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、および－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）２から選択され、
各Ｒ９と各Ｒ１０はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、オキソ、－ＯＲ１１、－Ｎ（Ｒ１１）２、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、－ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、－ＮＲ１１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、および－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）２から選択され、
各Ｒ１１は独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、およびフェニルから選択され、ここでフェニルは、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクロアルキル、Ｃ２－Ｃ９ヘテロアリール、－ＯＲ１４、－Ｎ（Ｒ１４）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１４、および－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２から選択される１、２、または３つの基で随意に置換され、
各Ｒ１２は独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキルとＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルから選択され、
各Ｒ１４は独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、およびＣ１－Ｃ６ハロアルキルから選択され、ならびに、
ｐは０、１、２、または３である。
いくつかの実施形態では、ｐが０である、式（Ｉｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物がある。いくつかの実施形態では、ｐが０であり、Ｒ７が、１、２、または３つのＲ１０で随意に置換されるＣ２－Ｃ９ヘテロアリールである、式（Ｉｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物がある。いくつかの実施形態では、ｐが０であり、Ｒ７がオキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、およびトリアジニルから選択される、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩があり、ここで、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、およびトリアジニルは、１、２、または３つのＲ１０で随意に置換される。いくつかの実施形態では、ｐが０であり、Ｒ７がピラゾリル、ピリジニル、およびピリダジニルから選択される、式（Ｉｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物があり、ここで、ピラゾリル、ピリジニル、およびピリダジニルは、１、２、または３つのＲ１０で随意に置換される。いくつかの実施形態では、ｐが０であり、Ｒ７が、１、２、または３つのＲ１０で随意に置換されるピラゾリルである、式（Ｉｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物がある。いくつかの実施形態では、ｐが０であり、Ｒ７が、１、２、または３つのＲ１０で随意に置換されるピリジニルである、式（Ｉｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物がある。いくつかの実施形態では、ｐが０であり、Ｒ７が、１、２、または３つのＲ１０で随意に置換されるピリダジニルである、式（Ｉｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物がある。いくつかの実施形態では、ｐが１である、式（Ｉｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物がある。いくつかの実施形態では、ｐが１であり、Ｒ８がハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１－Ｃ６アルコキシから選択され、Ｒ７が、１、２、または３つのＲ１０で随意に置換されるＣ２－Ｃ９ヘテロアリールである、式（Ｉｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物がある。いくつかの実施形態では、ｐが１であり、Ｒ８がハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１－Ｃ６アルコキシから選択され、Ｒ７がオキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、およびトリアジニルから選択される、式（Ｉｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物があり、ここで、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、およびトリアジニルは、１、２、または３つのＲ１０で随意に置換される。いくつかの実施形態では、ｐが１であり、Ｒ８がハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１－Ｃ６アルコキシから選択され、Ｒ７がピラゾリル、ピリジニル、およびピリジニルから選択される、式（Ｉｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物があり、ここで、ピラゾリル、ピリジニル、およびピリジニルは、１、２、または３つのＲ１０で随意に置換される。いくつかの実施形態では、ｐが１であり、Ｒ８がハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１－Ｃ６アルコキシから選択され、Ｒ７が、１、２、または３つのＲ１０で随意に置換されるピラゾリルである、式（Ｉｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物がある。いくつかの実施形態では、ｐが１であり、Ｒ８がハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１－Ｃ６アルコキシから選択され、Ｒ７が、１、２、または３つのＲ１０で随意に置換されるピリジニルである、式（Ｉｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物がある。いくつかの実施形態では、ｐが１であり、Ｒ８がハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１－Ｃ６アルコキシから選択され、Ｒ７が、１、２、または３つのＲ１０で随意に置換されるピリダジニルである、式（Ｉｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物がある。
いくつかの実施形態では、本明細書には、Ｒ１が水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクロアルキル、Ｃ２－Ｃ９ヘテロアリール、またはＣ６－Ｃ１０アリールである、式（Ｉｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が提供され、ここで、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクロアルキル、Ｃ２－Ｃ９ヘテロアリール、またはＣ６－Ｃ１０アリールは、１、２、または３つのＲ９で随意に置換される。いくつかの実施形態では、本明細書には、Ｒ１が水素である、式（Ｉｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が提供される。いくつかの実施形態では、本明細書には、Ｒ１が非置換のＣ１－Ｃ６アルキルである、式（Ｉｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が提供される。いくつかの実施形態では、本明細書には、Ｒ１が、１、２、または３つのＲ９で随意に置換されるＣ１－Ｃ６アルキルである、式（Ｉｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が提供される。いくつかの実施形態では、本明細書には、Ｒ１が１つのＲ９で随意に置換されるＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｒ９が－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１であり、Ｒ１１がＣ１－Ｃ６アルキルである、式（Ｉｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が提供される。いくつかの実施形態では、本明細書には、Ｒ１が１または２つのＲ９で随意に置換されるＣ１－Ｃ６アルキルであり、各Ｒ９が－ＯＨである、式（Ｉｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が提供される。いくつかの実施形態では、本明細書には、Ｒ１が非置換のＣ３－Ｃ６シクロアルキルである、式（Ｉｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が提供される。いくつかの実施形態では、本明細書には、Ｒ１が、１、２、または３つのＲ９で随意に置換されるＣ３－Ｃ６シクロアルキルである、式（Ｉｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が提供される。いくつかの実施形態では、本明細書には、Ｒ１が１つのＲ９で随意に置換されるＣ３－Ｃ６シクロアルキルであり、Ｒ９がハロゲンである、式（Ｉｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が提供される。
いくつかの実施形態では、本明細書には、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、およびＣ２－Ｃ９ヘテロシクロアルキルから選択される、式（Ｉｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が提供される。いくつかの実施形態では、本明細書には、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が水素である、式（Ｉｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が提供される。いくつかの実施形態では、本明細書には、Ｒ３が水素であり、Ｒ４がＣ１－Ｃ６アルキルである、式（Ｉｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が提供される。いくつかの実施形態では、本明細書には、Ｒ３が水素であり、Ｒ４がＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルである、式（Ｉｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が提供される。いくつかの実施形態では、本明細書には、Ｒ３が水素であり、Ｒ４がＣ３－Ｃ６シクロアルキルである、式（Ｉｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が提供される。いくつかの実施形態では、本明細書には、Ｒ３が水素であり、Ｒ４がＣ２－Ｃ９ヘテロシクロアルキルである、式（Ｉｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が提供される。
いくつかの実施形態では、本明細書には以下から選択される化合物、またはそれらの許容可能な塩もしくは溶媒和物が提供される。
Figure 2022519696000136
Figure 2022519696000137
Figure 2022519696000138
いくつかの実施形態では、本明細書には以下から選択される化合物、またはそれらの許容可能な塩もしくは溶媒和物が提供される。
Figure 2022519696000139
Figure 2022519696000140
いくつかの実施形態では、本明細書には以下から選択される化合物、またはそれらの許容可能な塩もしくは溶媒和物が提供される。
Figure 2022519696000141
Figure 2022519696000142
Figure 2022519696000143
Figure 2022519696000144
Figure 2022519696000145
様々な変形について上述される基のあらゆる組み合わせも本明細書で企図されている。
本明細書全体において基とその置換基は、安定した部分と化合物を提供するために当業者により選択され得る。
いくつかの実施形態では、治療薬（例えば、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）の化合物）は、薬学的に許容可能な塩として医薬組成物に存在する。いくつかの実施形態では、上述のあらゆる化合物が、本明細書に記載の方法または組成物に適している。
本明細書に開示される化合物のさらなる形態
異性体
さらにいくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は幾何異性体として存在する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は１つ以上の二重結合を有する。本明細書に示される化合物は、シス、トランス、シン、アンチ、エントゲーゲン（Ｅ）、およびツザメン（Ｚ）の異性体のほか、それらの対応する混合物すべてを含む。状況によっては、化合物は互変異性体として存在する。本明細書に記載の化合物は、本明細書に記載される式中にすべての可能な互変異性体を含む。状況によっては、本明細書に記載の化合物は、１つ以上のキラル中心を有し、各中心はＲ配置またはＳ配置に存在する。本明細書に記載の化合物は、ジアステレオマー、エナンチオマー、およびエピマーの形態のほか、それらの対応する混合物すべてを含む。本明細書に提供される化合物と方法のさらなる実施形態では、単一の調製工程、組み合わせ、または相互変換から得られるエナンチオマーおよび／またはジアステレオ異性体の混合物は、本明細書に記載の用途に有用である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、ラセミ混合物のキラルクロマトグラフィー分離により光学的に純粋なエナンチオマーとして調製される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、化合物のラセミ混合物を光学的に活性な分解剤と反応させて一対のジアステレオ異性体化合物を形成し、ジアステレオマーを分離し、光学的に純粋なエナンチオマーを回収することにより、化合物の個々の立体異性体として調製される。いくつかの実施形態では、解離性の化合物が好ましい（例えば、結晶性ジアステレオマー塩）。いくつかの実施形態では、ジアステレオマーは、明白な物理的特性（例えば、融点、沸点、溶解度、反応性など）を持ち、これら相違点を利用することにより分離される。いくつかの実施形態では、ジアステレオマーは、キラルクロマトグラフィー、または好ましくは、溶解度の相違に基づく分離／分解技法により分離される。いくつかの実施形態では、前記光学的に純粋なエナンチオマーは後に、ラセミ化を生じないあらゆる実用的な手段により、分解剤とともに回収される。
標識化合物
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、その同位体標識形態で存在する。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法は、このような同位体標識化合物を投与することにより疾患を処置する方法を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法は、このような同位体標識化合物を医薬組成物として投与することにより疾患を処置する方法を含む。ゆえに、いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は同位体標識化合物を含み、該同位体標識化合物は、１以上の原子が、通常自然に見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を持つ原子と置き換えられるという事実を除き、本明細書に列記されるものと同一である。本明細書に記載の化合物に組み込まれる同位体の例として、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌなど、それぞれ水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、および塩化物の同位体が挙げられる。前述の同位体および／または他の原子の他の同位体を含有する、本明細書に記載の化合物、およびその薬学的に許容可能な塩、エステル、溶媒和物、水和物、または誘導体は、本発明の範囲内にある。ある同位体標識化合物、例えば３Ｈや１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれる化合物は、薬物および／または基質組織分布アッセイに有用である。トリチウム化された、すなわち３Ｈ、および、炭素１４、すなわち１４Ｃの同位体は、調製と検出が容易になることから特に好ましい。さらに、重水素、すなわち２Ｈなどの重同位体での置換は、より大きな代謝安定性から生じる特定の治療上の利点をもたらし、例えば、インビボでの半減期が増加するか、または必要な用量が減少する。いくつかの実施形態では、同位体標識化合物、その薬学的に許容可能な塩、エステル、溶媒和物、水和物、または誘導体は、任意の適切な方法により調製される。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、発色団、蛍光部分、生物発光標識、化学発光標識を含むがこれらに限定されない、他の手段により標識される。
薬学的に許容可能な塩
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、その薬学的に許容可能な塩として存在する。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法は、前記薬学的に許容可能な塩を投与することにより疾患を処置する方法を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法は、前記薬学的に許容可能な塩を医薬組成物として投与することにより疾患を処置する方法を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、酸性基または塩基性基を有しており、このため、多くの無機塩基または有機塩基、無機酸、有機酸のいずれかと反応することで、薬学的に許容可能な塩が生じる。いくつかの実施形態では、これらの塩は、本明細書に記載の化合物の最終的な分離・精製中に、または、遊離形態にある精製化合物を適切な酸または塩基と別々に反応させて、これにより生じた塩を分離することにより、インサイツで調製される。
溶媒和物
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は溶媒和物として存在する。いくつかの実施形態では、前記溶媒和物の投与により疾患を処置する方法がある。本明細書にはさらに、前記溶媒和物を医薬組成物として投与することにより疾患を処置する方法が記載される。
溶媒和物は化学量論的または非化学量論的な量の溶剤を包含しており、いくつかの実施形態では、水やエタノールなどの薬学的に許容可能な溶剤を用いた結晶化のプロセス中に形成される。溶剤が水であると水和物が形成され、または溶剤がアルコールであるとアルコラートが形成される。本明細書に記載の化合物の溶媒和物は、本明細書に記載のプロセス中に都合よく調製または形成される。ほんの一例として、本明細書に記載の化合物の水和物は、ジオキサン、テトラヒドロフラン、またはＭｅＯＨを含むがこれらに限定されない有機溶剤を使用して、水性／有機溶剤混合物からの再結晶化により都合よく調製される。加えて、本明細書に提供される化合物は、溶媒和形態のほか、非溶媒和形態でも存在する。通常、溶媒和形態は、本明細書に提供される化合物と方法の目的のために非溶媒和形態と同等であると考慮される。
化合物の合成
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物の合成は、化学文献に記載の手段を用いて、本明細書に記載の方法を用いて、またはこれらの組み合わせにより達成される。さらに、本明細書に提示される溶剤、温度、および他の反応条件は変更されてもよい。
他の実施形態では、本明細書に記載の化合物の合成に使用される出発材料と試薬は、合成されるか、または、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、ＦｉｓｃｈｅｒＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｆｉｓｃｈｅｒ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、ＡｃｒｏｓＯｒｇａｎｉｃｓなどを含むがこれらに限定されない商用供給源から得られる。
さらなる実施形態では、本明細書に記載の化合物、および様々な置換基を有する他の関連する化合物は、本明細書に記載の技法や材料のほか、例えば、次の文献に記載されるものなどの当該技術分野で認識される技法や材料を用いて合成される：Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １－１７（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９１）、Ｒｏｄｄ’ｓ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １－５ ａｎｄ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９）、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １－４０（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９１），Ｌａｒｏｃｋ’ｓ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｉｎｃ．，１９８９），Ｍａｒｃｈ， Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ４ｔｈ Ｅｄ．，（Ｗｉｌｅｙ １９９２）、Ｃａｒｅｙ ａｎｄ Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，ＡＤＶＡＮＣＥＤ ＯＲＧＡＮＩＣ ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ ４ｔｈ Ｅｄ．，Ｖｏｌｓ．Ａ ａｎｄ Ｂ（Ｐｌｅｎｕｍ ２０００，２００１）、およびＧｒｅｅｎ ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ３ｒｄ Ｅｄ．，（Ｗｉｌｅｙ １９９９）（これら全ては、開示のために参照により引用される）。本明細書に開示されるような化合物の調製のための一般的な方法は反応に由来するものであってもよく、この反応は、本明細書で提供されるような化学式に見られる様々な部分を導入するために適切な試薬と条件を用いて修飾されてもよい。ガイドとして、以下の合成法を利用してもよい。
保護基の使用
記載された反応では、反応性官能基、例えばヒドロキシ基、アミノ基、イミノ基、チオ基、またはカルボキシ基が、最終生成物に望まれる場合に反応において望まれない形で関与することを回避するために、これらの基を保護することが必要な場合もある。保護基は、反応部分の一部またはすべてを遮断し、保護基が除去されるまでこのような基が化学反応に関与するのを防ぐために使用される。各保護基は異なる手段により除去可能であることが好ましい。総体的に異なる反応条件下で切断される保護基は、差動的な除去の要件を満たす。
保護基は、酸、塩基、還元条件（例えば水素化分解など）、および／または酸化条件により除去することができる。トリチル、ジメトキシトリチル、アセチル、ｔ－ブチルジメチルシリルなどの基は酸分解性であり、かつ、水素化分解により除去可能なＣｂｚ基、および塩基分解性であるＦｍｏｃ基で保護されたアミノ基の存在下でカルボキシとヒドロキシの各反応部分を保護するために使用されてもよい。カルボン酸とヒドロキシの反応部分は、ｔ－ブチルカルバメートなどの酸不安定性の基で、または酸安定性かつ塩基安定性であるが加水分解で除去可能なカルバメートで遮断されたアミンの存在下で、限定されないがメチル、エチル、アセチルなどの塩基不安定性の基で遮断されてもよい。
カルボン酸とヒドロキシの反応部分はさらに、ベンジル基などの加水分解的に除去可能な保護基で遮断されてもよく、一方で酸と水素結合可能なアミン基はＦｍｏｃなどの塩基分解性の基で遮断されてもよい。カルボン酸反応部分は、アルキルエステルへの変換を含む、本明細書で例証されるような単純エステル化合物への変換により保護されるか、または２，４－ジメトキシベンジルなどの酸化的に除去可能な保護基で遮断されてもよいが、共存するアミノ基はフッ化物不安定性のシリルカルバメートで遮断されてもよい。
アリル遮断基が酸保護基と塩基保護基の存在下で有用なのは、酸保護基が安定し、かつ金属またはｐｉ－酸触媒により連続的に除去可能であるためである。例えば、アリルにより遮断されたカルボン酸は、酸不安定性ｔ－ブチルカルバメートまたは塩基不安定性酢酸アミン保護基の存在下で、Ｐｄ０－触媒反応により脱保護することができる。保護基のまた別の形態は、化合物または中間体が結合する場合のある樹脂である。残渣が樹脂に結合する限り、その官能基は遮断され、反応することができない。一旦、樹脂から放たれると、官能基は反応に利用可能となる。
一般に、遮断基／保護基は以下から選択されてもよい。
Figure 2022519696000146
他の保護基に加え、保護基の作製とその除去に適用可能な技法の詳細は、Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９９、およびＫｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ，Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９４に記載されており、これらは開示のために参照により本明細書で引用される。
処置と予防の方法
いくつかの実施形態では、患者の炎症性疾患または自己免疫疾患を処置する方法があり、該方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、もしくは（Ｉｃ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を治療上有効な量で前記患者に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、患者の炎症性疾患を処置する方法があり、該方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、もしくは（Ｉｃ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を治療上有効な量で前記患者に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、患者の自己免疫疾患を処置する方法があり、該方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、もしくは（Ｉｃ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を治療上有効な量で前記患者に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、患者の炎症性疾患または自己免疫疾患を処置する方法があり、該方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、もしくは（Ｉｃ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を治療上有効な量で前記患者に投与する工程を含み、前記疾患、障害、または疾病は、関節リウマチ、多発性硬化症、乾癬、狼瘡、腸管内の腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、強直性脊椎炎、白斑、およびアトピー性皮膚炎から選択される。いくつかの実施形態では、患者の炎症性疾患または自己免疫疾患を処置する方法があり、該方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、もしくは（Ｉｃ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を治療上有効な量で前記患者に投与する工程を含み、前記疾患、障害、または疾病は、関節リウマチである。いくつかの実施形態では、患者の炎症性疾患または自己免疫疾患を処置する方法があり、該方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、もしくは（Ｉｃ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を治療上有効な量で前記患者に投与する工程を含み、前記疾患、障害、または疾病は、多発性硬化症である。いくつかの実施形態では、患者の炎症性疾患または自己免疫疾患を処置する方法があり、該方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、もしくは（Ｉｃ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を治療上有効な量で前記患者に投与する工程を含み、前記疾患、障害、または疾病は、乾癬である。いくつかの実施形態では、患者の炎症性疾患または自己免疫疾患を処置する方法があり、該方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、もしくは（Ｉｃ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を治療上有効な量で前記患者に投与する工程を含み、前記疾患、障害、または疾病は、狼瘡である。いくつかの実施形態では、患者の炎症性疾患または自己免疫疾患を処置する方法があり、該方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、もしくは（Ｉｃ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を治療上有効な量で前記患者に投与する工程を含み、前記疾患、障害、または疾病は、腸管内の腸疾患である。いくつかの実施形態では、患者の炎症性疾患または自己免疫疾患を処置する方法があり、該方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、もしくは（Ｉｃ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を治療上有効な量で前記患者に投与する工程を含み、前記疾患、障害、または疾病は、クローン病である。いくつかの実施形態では、患者の炎症性疾患または自己免疫疾患を処置する方法があり、該方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、もしくは（Ｉｃ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を治療上有効な量で前記患者に投与する工程を含み、前記疾患、障害、または疾病は、潰瘍性大腸炎である。いくつかの実施形態では、患者の炎症性疾患または自己免疫疾患を処置する方法があり、該方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、もしくは（Ｉｃ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を治療上有効な量で前記患者に投与する工程を含み、前記疾患、障害、または疾病は、強直性脊椎炎である。いくつかの実施形態では、患者の炎症性疾患または自己免疫疾患を処置する方法があり、該方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、もしくは（Ｉｃ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を治療上有効な量で前記患者に投与する工程を含み、前記疾患、障害、または疾病は、狼瘡である。いくつかの実施形態では、患者の炎症性疾患または自己免疫疾患を処置する方法があり、該方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、もしくは（Ｉｃ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を治療上有効な量で前記患者に投与する工程を含み、前記疾患、障害、または疾病は、アトピー性皮膚炎である。
医薬組成物と投与方法
本明細書に記載のＴＹＫ２偽キナーゼリガンドは、疾患、障害、もしくは疾病を処置または予防するために、局所投与に適切である生物学的に適合可能な形態で対象に投与される。本明細書に記載されるようなＴＹＫ２偽キナーゼリガンドの投与は、治療上有効な量のＴＹＫ２偽キナーゼリガンドを単独で、または薬学的に許容可能な担体と組み合わせて含んでいる薬理学的形態にあってもよい。
ある実施形態では、本明細書に記載の化合物は、純粋な化学物質として投与される。他の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、選択された投与経路と、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（Ｇｅｎｎａｒｏ，２１ｓｔ Ｅｄ．Ｍａｃｋ Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（２００５））に記載されるような標準薬務に基づき選択される、薬学的に適切または許容可能な担体（本明細書では、薬学的に適切な（または許容可能な）賦形剤、生理学的に適切な（または許容可能な）賦形剤、または生理学的に適切な（または許容可能な）担体とも呼ばれる）と組み合わされる。
したがって本明細書には、本明細書に記載の少なくとも１つの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を、１つ以上の薬学的に許容可能な担体とともに含む、医薬組成物が提供される。担体（または賦形剤）は、組成物の他の成分と適合可能であるとともに組成物のレシピエント（対象）に有害でない場合に、許容可能または適切である。
いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な担体と、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、もしくは（Ｉｃ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物とを含む、医薬組成物がある。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な担体と、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物とを含む、医薬組成物がある。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な担体と、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物とを含む、医薬組成物がある。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な担体と、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物とを含む、医薬組成物がある。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な担体と、式（Ｉｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物とを含む、医薬組成物がある。
別の実施形態は、薬学的に許容可能な担体、および式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、もしくは（Ｉｃ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物から実質的になる、医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な担体、および式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物から実質的になる、医薬組成物がある。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な担体、および式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物から実質的になる、医薬組成物がある。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な担体、および式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物から実質的になる、医薬組成物がある。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な担体、および式（Ｉｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物から実質的になる、医薬組成物がある。
ある実施形態では、本明細書に記載の化合物は、例えば合成方法の工程のうち１つ以上で生じる汚染中間物や副産物などの他の有機小分子を約５％未満、約１％未満、または約０．１％未満含有するという点で、実質的に純粋である。
これら製剤は、経口、局所、頬側、非経口（例えば皮下、筋肉内、皮内、または静脈内）、またはエアロゾルの投与に適した製剤を含む。
典型的な医薬組成物は、医薬調製物の形態、例えば固体、半固体、または液体の形態で使用され、この形態は、体外、腸内、または非経口の用途に適した有機もしくは無機の担体または賦形剤と混合させた有効成分として、開示された化合物の１つ以上を含んでいる。いくつかの実施形態では、前記有効成分は、例えば錠剤、ペレット剤、カプセル剤、坐剤、溶液、エマルジョン、懸濁液、および使用に適した他の形態のために、通常は無毒で薬学的に許容可能な担体と共に合成される。活性な対象化合物は、疾患のプロセスまたは状態に応じて所望の効果を発揮するほどの量の医薬組成物に含まれる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＴＹＫ２偽キナーゼリガンドは、皮膚の疾患、障害、もしくは疾病を処置または予防するために、局所投与に適切である生物学的に適合可能な形態で対象に投与される。「局所投与に適切である生物学的に適合可能な形態」は、あらゆる毒性作用が阻害剤の治療効果を上回る、投与されるＴＹＫ２偽キナーゼリガンドの形態を意味する。本明細書に記載されるようなＴＹＫ２偽キナーゼリガンドの投与は、治療上有効な量のＴＹＫ２偽キナーゼリガンドを単独で、または薬学的に許容可能な担体と組み合わせて含んでいる薬理学的形態にあってもよい。
ＴＹＫ２偽キナーゼリガンドの局所投与は、エアロゾル、半固体の医薬組成物、粉末、または溶液の形態で提示される場合がある。「半固体の組成物」との用語は、軟膏、クリーム、膏薬、ゼリー、または皮膚への塗布に適している実質的に同様の粘度を有する他の医薬組成物を意味する。半固体の組成物の例は、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙによって出版された、Ｃｈａｐｔｅｒ １７ ｏｆ Ｔｈｅ Ｔｈｅｏｒｙ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｌａｃｈｍａｎ，Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ ａｎｄ Ｋａｎｉｇ，ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ｂｙ Ｌｅａ ａｎｄ Ｆｅｂｉｇｅｒ（１９７０）、およびＣｈａｐｔｅｒ ６７ ｏｆ Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９７５）に記載されている。
経皮パッチまたは皮膚パッチは、本明細書に記載される治療用組成物あるいは医薬組成物を経皮送達するための別の方法である。パッチは、化合物の吸収度を増大させるために、ＤＭＳＯなどの吸収促進剤を提供することができる。パッチには、皮膚への薬物送達の速度を制御するものも含まれ得る。パッチは、リザーバーシステムまたはモノリシックシステム（ｍｏｎｏｌｉｔｈｉｃ ｓｙｓｔｅｍ）をそれぞれ含む様々な投与システムを提供することができる。リザーバー設計は、例えば、４つの層を有する場合がある：皮膚と直接接触する粘着層、薬物分子の拡散を制御する制御膜、薬物分子のリザーバー、および耐水性バッキング。そのような設計により、指定された期間にわたって均一の量の薬物が送達され、送達の速度は様々なタイプの皮膚の飽和限度未満でなければならない。例えば、モノリシック設計は典型的に３層のみを有する：粘着層、化合物を含有するポリマーマトリクス、および防水性バッキング。この設計により、飽和量の薬物が皮膚にもたらされる。それにより、送達は皮膚によって制御される。パッチ中の薬物量が飽和レベルより下に減少すると、送達率は低下する。
一実施形態では、局所用組成物は、例えば、ポリアクリル酸またはポリアクリルアミドに基づくヒドロゲルの形態をとる場合がある；例えば、標準軟膏ＤＡＢ ８（５０％のＰＥＧ ３００、５０％のＰＥＧ １５００）のような、担体としてポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を有する軟膏として；あるいは、エマルジョン、特に、随意にリポソームが添加された、油中水型または水中油型に基づくマイクロエマルジョンとして。適切な浸透促進物質（同調因子）は、スルホキシド誘導体、例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）またはデシルメチルスルホキシド（デシル－ＭＳＯ）およびトランスクトール（ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ）（ジエチレングリコールモノエチルエーテル（ｄｉｅｔｈｙｌｅｎｅｇｌｙｃｏｌｍｏｎｏｅｔｈｙｌｅｔｈｅｒ））またはシクロデキストリン；ならびに、ピロリドン、例えば、２－ピロリドン、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、２－ピロリドン－５－カルボン酸、または生物分解性のＮ－（２－ヒドロキシエチル）－２－ピロリドン）、およびその脂肪酸エステル；尿素誘導体、例えば、ドデシル尿素、１，３－ジドデシル尿素、および１，３－ジフェニル尿素；テルペン、例えば、Ｄリモネン、メントン、テルピノール、カルボール、リモネンオキシド、１，８－シネオールを含む。
軟膏、ペースト、クリーム、およびゲルはまた、賦形剤、例えば、デンプン、トラガント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、およびタルク、またはそれらの混合物を含有し得る。粉末および噴霧剤はまた、賦形剤、例えば、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、およびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物を含有し得る。ナノ結晶性抗菌金属の溶液は、エアロゾル医薬品を作るために慣例的に使用される既知の手段のいずれかによって、エアロゾルまたは噴霧剤に変換することができる。一般に、そのような方法は、通常、不活性なキャリアガスを用いて溶液の容器を加圧するか、または加圧する手段を提供し、加圧されたガスを小さな開口部に通す工程を含む。噴霧剤はさらに、クロロフルオロ炭化水素、および揮発性で非置換の炭化水素、例えば、ブタンならびにプロパンといった従来の噴射剤を含み得る。
担体は、製剤のｐＨ、モル浸透圧濃度、粘度、透明性、色、無菌性、安定性、溶解速度、あるいは香気を変更または維持するために、他の薬学的に許容可能な賦形剤も含有する場合がある。抗皮膚老化組成物は、抗酸化剤、サンスクリーン、天然のレチノイド（例えば、レチノール）、および皮膚処置組成物で一般的に見られる他の添加剤をさらに含む場合がある。
錠剤などの固形組成物を調製するためのいくつかの実施形態では、開示される化合物またはその無毒で薬学的に許容可能な塩の均質な混合物を含む固形の予備製剤組成物を形成するために、主要な有効成分を、医薬担体、例えば、コーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、またはゴムなどの従来の錠剤化成分、および他の医薬希釈剤、例えば、水と混合させる。こうした予備製剤組成物を均質であると言及するとき、組成物が錠剤、丸剤、およびカプセル剤などの等しく有効な単位剤形に容易に細分化されるように、有効成分が組成物全体にわたって一様に分散されていることを意味する。
経口投与のための固体の剤形（カプセル、錠剤、丸剤、ドラジェ、粉末、顆粒剤など）では、対象組成物は、クエン酸ナトリウムあるいはリン酸二カルシウムなどの１つ以上の薬学的に許容可能な担体、および／または、以下のいずれかと混合される：（１）デンプン、セルロース、微結晶性セルロース、ケイ化微結晶性セルロース、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、および／またはケイ酸などの、充填剤あるいは増量剤；（２）例えば、カルボキシメチルセルロース、ヒプロメロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、および／またはアカシアなどの結合剤；（３）グリセロールなどの保湿剤；（４）クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンあるいはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のシリケート、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；（５）パラフィンなどの溶解遅延剤；（６）四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤；（７）例えば、ドキュセートナトリウム、セチルアルコール、およびグリセロールモノステアレートなどの湿潤剤；（８）カオリンおよびベントナイト粘土（ｂｅｎｔｏｎｉｔｅ ｃｌａｙ）などの吸収性物質；（９）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体のポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物などの滑沢剤；ならびに、（１０）着色剤。カプセル、錠剤、および丸剤の場合には、実施形態によっては、組成物は緩衝剤を含む。いくつかの実施形態では、同様のタイプの固形組成物は、そのような賦形剤をラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどとして使用する、柔らかくまたは固く充填されたゼラチンカプセル剤中の充填剤としても使用される。
いくつかの実施形態では、錠剤は、圧縮または成型によって、随意に１つ以上の副成分を含んで作られる。いくつかの実施形態では、圧縮錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、潤滑剤、不活性な希釈剤、保存剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウムまたは架橋したカルボキシルメチルセルロースナトリウム）、表面活性剤、あるいは分散剤を使用して調製される。いくつかの実施形態では、成型された錠剤は、不活性な液体希釈剤で湿らせた対象組成物の混合物を適切な機械で成型することによって作られる。いくつかの実施形態では、錠剤と、ドラジェ、カプセル、丸剤、ならびに顆粒などの他の固形剤形は、腸溶コーティングおよび他のコーティングなどのコーティングならびにシェルを用いて得られるか、または調製される。
吸入または吹送用の組成物は、薬学的に許容可能な水性溶媒または有機溶媒中の溶液および懸濁液、またはその混合物、および粉末を含んでいる。経口投与用の液体剤形は、薬学的に許容可能なエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ剤、およびエリキシル剤を含んでいる。対象組成物に加えて、実施形態によっては、液体の剤形は、不活性な希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、油（とりわけ、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、および胡麻油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、シクロデキストリン、ならびにこれらの混合物を含む。
いくつかの実施形態では、懸濁液は、対象組成物に加えて、例えば、エトキシル化（ｅｔｈｏｘｙｌａｔｅｄ）イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール、およびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天、およびトラガント、ならびにこれらの混合物としての懸濁化剤を含む。
いくつかの実施形態では、粉末および噴霧剤は、対象組成物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、およびポリアミド粉末などの賦形剤、あるいはこれらの物質の混合物を含む。いくつかの実施形態では、噴霧剤はさらに、クロロフルオロ炭化水素（ｃｈｌｏｒｏｆｌｕｏｒｏｈｙｄｒｏｃａｒｂｏｎｓ）、および揮発性で非置換の炭化水素、例えば、ブタンならびにプロパンといった従来の噴射剤を含む。
本明細書で開示される組成物および化合物は、エアロゾルによって代替的に投与され得る。これは、化合物を含有する水性のエアロゾル、リポソーム調製物、または固形微粒子を調製することにより遂行される。いくつかの実施形態では、非水性の（例えば、フルオロカーボン噴霧剤）懸濁液が使用される。いくつかの実施形態では、対象組成物に含まれる化合物の分解をもたらす剪断（ｓｈｅａｒ）に薬剤をさらすのを最小限に抑えるため、音波噴霧器が使用される。通常、水性のエアロゾルは、従来の薬学的に許容可能な担体および安定化剤と一緒に、対象組成物の水溶液または懸濁液を製剤化することによって作られる。担体および安定化剤は特定の対象組成物の要件に応じて変わるが、典型的には、非イオン性の界面活性剤（ツイーン、プルロニック（登録商標）、またはポリエチレングリコール）、血清アルブミンのような無害なタンパク質、ソルビタンエステル、オレイン酸、レシチン、グリシンなどのアミノ酸、緩衝剤、塩、砂糖、または糖アルコールが挙げられる。エアロゾルは一般に、等張液から調製される。
非経口投与に適した医薬組成物は、１つ以上の薬学的に許容可能な無菌で等張の水溶性または非水溶性の溶液、分散液、懸濁液またはエマルジョン、あるいは使用直前に無菌の注入可能な溶液または分散液に再構成される無菌の粉末と組み合わせて、対象組成物を含み、実施形態によっては、これらは、抗酸化剤、緩衝剤、静菌薬、対象となるレシピエントの血液と製剤を等張にする溶質、または懸濁化剤あるいは増粘剤を含む。
医薬組成物中で使用される適切な水溶性および非水溶性の担体の例としては、水、エタノール、ポリオール（グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、およびその適切な混合物、オリーブオイルなどの植物油、およびオレイン酸エチルならびにシクロデキストリンなどの注入可能な有機酸エステルが挙げられる。適切な流動度は、例えば、レシチンなどのコーティング材料の使用によって、分散の場合には必要な粒度の維持によって、および界面活性剤の使用によって、維持される。
本明細書に記載される少なくとも１つの化合物を含む組成物の投与量は、患者（例えば、ヒト）の状態、すなわち、疾患のステージ、一般的な健康状態、年齢、および他の因子によって異なる。
医薬組成物は、処置される（または、予防される）べき疾患に適切な方法で投与される。適切な用量および投与の適切な持続時間と頻度は、患者の状態、患者の疾患のタイプならびに重症度、有効成分の特定の形態、および投与の方法などの要因によって決定される。一般に、適切な用量および処置レジメンは、治療的および／または予防的な利益（例えば、向上した臨床結果、例えば、頻繁な完全寛解または部分的な寛解、あるいは長い疾患のない期間および／または全生存期間、あるいは症状の重症度の緩和など）を提供するのに十分な量の組成物を提供する。最適用量は一般に、実験モデルおよび／または臨床試験を用いて決定される。いくつかの実施形態では、最適用量は、患者の体型、体重、または血液量に依存する。
経口用量は、典型的には、１日当たり１～４回またはそれ以上、約１．０ｍｇ～約１０００ｍｇの範囲である。
用量投与は、投与製剤の薬物動態学的パラメーターおよび用いられる投与経路に応じて繰り返され得る。
投与を容易にするために、および、投与量を均一にするために、投与単位剤形で組成物を製剤化することは特に利点がある。本明細書で使用される投与単位剤形は、処置される哺乳動物の被験体用の単位投与量（ｕｎｉｔａｒｙ ｄｏｓａｇｅｓ）として適した物理的に個別の単位を指し、単位はそれぞれ、必要な医薬担体に関連する望ましい治療効果をもたらすように計算された活性化合物のあらかじめ決められた量を含有している。投与単位剤形の仕様は、（ａ）ＴＹＫ２偽キナーゼリガンドの固有の特性および達成される特定の治療効果、ならびに（ｂ）個体の感受性の処置のためにそのような活性化合物を配合する技術における固有の制限によって決定され、それらに直接依存する。具体的な用量は、例えば、患者のおおよその体重または体表面積、または占められる身体空間の容積に応じて、当業者によって容易に計算され得る。用量はさらに、選択される特定の投与経路に応じて計算される。処置のための適切な投与量を決定するのに必要とされる計算のさらなる改善が、当業者によって慣例的に行われる。そのような計算は、標的細胞のアッセイ調製において、本明細書で開示されるＴＹＫ２偽キナーゼリガンド活性を考慮して当業者によって不要な実験を行うことなくなされ得る。正確な投与量は、標準的な用量反応試験とともに決定される。実際に投与される組成物の量が、処置される疾病、投与される組成物の選択、個々の患者の年齢、体重、および反応、患者の症状の重症度、ならびに選択された投与経路を含む、関連する環境を考慮して、実務者によって決定されることが理解されよう。
そのようなＴＹＫ２偽キナーゼリガンドの毒性および治療効率は、例えば、ＬＤ５０（集団の５０％に致死的な用量）およびＥＤ５０（集団の５０％に治療上有効な用量）の決定のために、細胞培養物または実験動物における標準的な薬学的手順によって決定され得る。毒性効果と治療効果との間の用量比は治療指数であり、ＬＤ５０／ＥＤ５０の比として表され得る。高い治療指数を示すＴＹＫ２偽キナーゼリガンドが好ましい。毒性の副作用を示すＴＹＫ２偽キナーゼリガンドが使用されてもよいが、非感染細胞に対する損傷の可能性を最小限にし、それによって、副作用を減らすために、そのような阻害剤を罹患組織の部位に対して標的とする送達システムを設計するように注意が払われなければならない。
細胞培養アッセイおよび動物研究から得られたデータは、ヒトにおける使用のための投与量範囲での製剤化に使用され得る。そのようなＴＹＫ２偽キナーゼリガンドの投与量は、毒性がほとんどないかまたは全くないＥＤ５０を含む循環濃度（ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ）の範囲内にあるのが好ましい。投与量は、使用された剤形と利用された投与経路に応じて、この範囲内で変動することがある。本明細書に記載されるＴＹＫ２偽キナーゼリガンドに関して、治療上有効な投与量は、最初に、細胞培養アッセイから予測され得る。投与量は、細胞培養において決定されたＩＣ５０（すなわち、症状の５０％阻害（ｈａｌｆ－ｍａｘｉｍａｌ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ）を達成するＴＹＫ２偽キナーゼリガンドの濃度）を含む循環血漿濃度の範囲を達成するために、動物モデルにおいて製剤化され得る。そのような情報は、ヒトにおいて有用な投与量をより正確に決定するために使用され得る。血漿中のレベルは、例えば、高速液体クロマトグラフィーによって測定され得る。
以下の実施例は、例示目的のために提供され、本明細書で提供される請求項の範囲を限定するようには意図されていない。これらの実施例における、および本明細書の全体にわたる文献の引用はすべて、それらによって提供されるすべての法的目的のための引用によって本明細書に組み込まれる。本明細書に記載される化合物の合成に使用される出発物質および試薬は、合成されるか、あるいは限定されないが、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ，Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ、Ｆｌｕｋａ、およびＦｉｓｃｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃなどの商業的供給源から得られ得る。
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００７ ７２（１）：２３Ａ－２４Ａで定義される一般的な略語および頭字語が本明細書で使用される。本明細書で使用される他の略語および頭字語は以下の通りである：
Figure 2022519696000147
実施例１：５－（（３，５－ジメチルフェニル）アミノ）－Ｎ－メチル－７－（メチルアミノ）ピラゾール［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（９）の合成
Figure 2022519696000148
不活性雰囲気下のＭｅＯＨ（８４０ｍＬ）中のナトリウムエトキシド（３２．９０ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、マロン酸ジエチル（２）（２５．８０ｇ、１６１．０８ｍｍｏｌ）およびエチル３－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（１）（２５ｇ、１６１．０８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を還流状態で１８時間撹拌し、その後、室温に冷ますことで固形物を得た。得られた固形物を濾過し、エタノール（８４０ｍＬ）で洗浄し、濾過し、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させた。固形物を水（３０ｍＬ）で希釈し、濃縮ＨＣｌでｐＨを３～４に調節することで、固形物を得た。固形物を濾過し、水（５０ｍＬ）、エタノール（５０ｍＬ）、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させることで、淡黄色固形物としてエチル５，７－ジヒドロキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキシレート（３）（６．５ｇ、１８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１２．９８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１０．３４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．２４－４．１９（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，３Ｈ）．
不活性雰囲気下のＰＯＣｌ３（５９．１５ｍＬ）中のエチル５，７－ジヒドロキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキシレート（３）（６．５ｇ、２９．１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ，Ｎ－ジエチルアニリン（２．９４ｍＬ）を室温で添加した。反応混合物を還流状態で１８時間撹拌した。反応混合物を氷冷水（３００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１０５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を１Ｎ ＨＣｌ溶液（３×７５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製することで、オフホワイト固形物としてエチル５，７－ジクロロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキシレート（４）（６．８ｇ、１９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．６４（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），４．４６－４．４１（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，３Ｈ）． ＬＣＭＳ：２６２．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
不活性雰囲気下のＴＨＦ（３６ｍＬ）中のエチル５，７－ジクロロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキシレート）（４）（１．８ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルのアミン（２．８１ｇ、２７．７９ｍｍｏｌ）およびメチルアミン（８６１ｍｇ、２７．７９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を、塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製することで、淡黄色固形物としてエチル５－クロロ－７－（メチルアミノ）ピラゾール［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキシレート（５）（１．２ｇ、６８％）を得た。１Ｈ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．６９－８．６６（ｍ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），４．２６（ｑ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｄ，Ｊ＝４．９ Ｈｚ，３Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，３Ｈ）． ＬＣＭＳ：２５５．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
不活性雰囲気下の１，４－ジオキサン（２ｍＬ）中のエチル５－クロロ－７－（メチルアミノ）ピラゾール［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキシレート（５）（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、３，５－ジメチルアニリン（６）（７２ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１９２ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物をアルゴン下で５分間パージした。その後、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）および（±）ＢＩＮＡＰ（９８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、室温で反応混合物に添加した。反応混合物を、マイクロ波中で１２０℃で２０分間撹拌した。セライトを介して反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製することで、オフホワイト固形物としてエチル５－（（３，５－ジメチルフェニル）アミノ）－７－（メチルアミノ）ピラゾール［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキシレート（７）（５５ｍｇ、４１％）を得た。１Ｈ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ９．２９（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．７５－７．７１（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｓ，２Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），５．５８（ｓ，１Ｈ），４．３２－４．２６（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｄ，Ｊ＝４．９ Ｈｚ，３Ｈ），２．２７（ｓ，６Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，３Ｈ）． ＬＣＭＳ：３４０．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
不活性雰囲気下のＥｔＯＨ（２ｍＬ）中のエチル５－（（３，５－ジメチルフェニル）アミノ）－７－（メチルアミノ）ピラゾール［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキシレート（７）（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（０．５ｍＬ）中の２Ｎ 水酸化ナトリウムを室温で添加した。反応混合物を、室温で１６時間撹拌した。その後、反応混合物を９０℃で４時間撹拌した。反応混合物を２Ｎ 塩酸塩水溶液（５０ｍＬ）で希釈し、１０％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、オフホワイト固形物として５－（（３，５－ジメチルフェニル）アミノ）－７－（メチルアミノ）ピラゾール［１，５－ａピリミジン－３－カルボン酸（８）（４５ｍｇ、４９％）を得た。１Ｈ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ６．５１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．１０（ｓ，１Ｈ），２．９６（ｓ，１Ｈ），２．５２（ｄ，Ｊ＝４．９ Ｈｚ，１Ｈ），２．３７（ｓ，２Ｈ），１．３８（ｓ，１Ｈ），０．３３（ｓ，１Ｈ），２．３４（ｄ，Ｊ＝４．９ Ｈｚ，３Ｈ），２．９８（ｓ，６Ｈ）． ＬＣＭＳ：３１２．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
不活性雰囲気下のＤＭＦ（４ｍＬ）中の５－（（３，５－ジメチルフェニル）アミノ）－７－（メチルアミノ）ピラゾール［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸（８）（１５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、メチルアミン塩酸塩（１２９ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（２７４ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（３１１ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。出発物質の消費後（ＴＬＣによる）、反応混合物を塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製することで、白色固形物として５－（（３，５－ジメチルフェニル）アミノ）－Ｎ－メチル－７－（メチルアミノ）ピラゾール［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（９）（５０ｍｇ、３２％）を得た。１Ｈ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ９．３７（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．９２－７．８９（ｍ，１Ｈ），７．８６－７．８２（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｓ，２Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），５．５２（ｓ，１Ｈ），２．９０（ｄ，Ｊ＝４．９ Ｈｚ，３Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，３Ｈ），２．２９（ｓ，６Ｈ）． ＬＣＭＳ：３２５．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２：５－（（３，５－ジメチルフェニル）アミノ）－７－（メチルアミノ）ピラゾール［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（１０）の合成
Figure 2022519696000149
不活性雰囲気下のＤＭＦ（４ｍＬ）中の５－（（３，５－ジメチルフェニル）アミノ）－７－（メチルアミノ）ピラゾール［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸（８）（１５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化アンモニウム（１０２ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（２７４ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（３１１ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製することで、白色固形物として５－（（３，５－ジメチルフェニル）アミノ）－７－（メチルアミノ）ピラゾール［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（１０）（４０ｍｇ、２７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ９．３５（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．８３－７．８０（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｓ，２Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），５．５２（ｓ，１Ｈ），２．９０（ｄ，Ｊ＝４．４ Ｈｚ，３Ｈ），２．２５（ｓ，６Ｈ）． ＬＣＭＳ：３１１．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３：エチル（５－（（３，５－ジメチルフェニル）アミノ）－７－（メチルアミノ）ピラゾール［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボニル）グリシネート（１１）の合成
Figure 2022519696000150
不活性雰囲気下のＤＭＦ（３ｍＬ）中の５－（（３，５－ジメチルフェニル）アミノ）－７－（メチルアミノ）ピラゾール［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸（８）（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣＩ（７３．６９ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、４－ジメチルアミノピリジン（４０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、およびグリシンエチルエステルＨＣｌ（５４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で稀釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製することで、オフホワイト固形物としてエチル（５－（（３，５－ジメチルフェニル）アミノ）－７－（メチルアミノ）ピラゾール［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボニル）グリシネート（１１）（４５ｍｇ、３５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ９．３９（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｔ，Ｊ＝６．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．８９－７．８６（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｓ，２Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），５．５５（ｓ，１Ｈ），４．１７－４．０６（ｍ，４Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝４．９ Ｈｚ，３Ｈ），２．２２（ｓ，６Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，３Ｈ）． ＬＣＭＳ：３９７．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例４：５－（（３，５－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）アミノ）－７－（メチルアミノ）ピラゾール［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（１３）の合成
Figure 2022519696000151
不活性雰囲気下の１，４－ジオキサン（３６ｍＬ）中のエチル５－クロロ－７－（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキシレート（５）（１．８ｇ、７．０８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、３，５－ジフルオロ－２－メトキシアニリン（１．６９ｇ、１０．６２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３．４６ｇ、１０．６２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物をアルゴン下で５分間パージした。その後、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４１３ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）および（±）ＢＩＮＡＰ（１．７６ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）を、室温で反応混合物に添加した。反応混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。セライトを介して反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製することで、淡黄色固形物として５－（（３，５－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）アミノ）－７－（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸（１２）（１．２ｇ、４４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．７０－ ８．６１（ｍ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），６．５４－６．４９（ｍ，１Ｈ），６．２７－６．２５（ｍ，１Ｈ），５．４４（ｓ，１Ｈ），４．４７－４．４２（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｄ，Ｊ＝５．３ Ｈｚ，３Ｈ），１．４８（ｔ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，３Ｈ）． ＬＣＭＳ：３７８．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
不活性雰囲気下のＤＭＦ（２ｍＬ）中の５－（（３，５－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）アミノ）－７－（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸（１２）（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化アンモニウム（５６．７５ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１５１ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（０．２３ｍＬ、１．３２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で稀釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製することで、オフホワイト固形物として５－（（３，５－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）アミノ）－７－（メチルアミノ）ピラゾール［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（１３）（２５ｍｇ、２７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ９．０９（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．９７－７．９４（ｍ，１Ｈ），７．９０－７．８６（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｓ，２Ｈ），６．９９－６．９３（ｍ，１Ｈ），６．０５（ｓ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝４．９ Ｈｚ，３Ｈ）． ＬＣＭＳ：３４９．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例５：Ｎ－シクロプロピル－５－（（２－メトキシフェニル）アミノ）－７－（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（１６）の合成
Figure 2022519696000152
不活性雰囲気下のＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１：１、３３４ｍＬ）中のエチル５－クロロ－７－（メチルアミノ）ピラゾール［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキシレート（５）（１０ｇ、３９．３７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物（３．２ｇ、７８．７４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（２×１００ｍＬ）および２Ｎ 塩酸塩水溶液で希釈することで、固形物を得た。得られた固形物を濾過し、減圧下で乾燥させることで、オフホワイト固形物として５－クロロ－７－（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸（１４）（８．５ｇ、６５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１２．２０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．６３－８．５９（ｍ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝５．０ Ｈｚ，３Ｈ）．
不活性雰囲気下のＤＭＦ（７５ｍＬ）中の５－クロロ－７－（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸（１４）（５．５ｇ、２４．３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、シクロプロパンアミン（２．０８ｇ、３６．５０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１３．８７ｇ、３６．５０ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（１２．７２ｍＬ、７３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）で稀釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（２００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製することで、オフホワイト固形物として５－クロロ－Ｎ－シクロプロピル－７－（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（１５）（４．５ｇ、７０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．７３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝３．３ Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），２．８２－２．７５（ｍ，１Ｈ），０．７９－０．７２（ｍ，２Ｈ），０．５５－０．４８（ｍ，２Ｈ）．
不活性雰囲気下の１，４－ジオキサン（２ｍＬ）中の５－クロロ－Ｎ－シクロプロピル－７－（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（１５）（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２－メトキシアニリン（６９ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１８４ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物をアルゴン下で５分間パージした。その後、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）および（±）ＢＩＮＡＰ（９３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、室温で反応混合物に添加した。反応混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。セライトを介して反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製することで、オフホワイト固形物としてＮ－シクロプロピル－５－（（２－メトキシフェニル）アミノ）－７－（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（１６）（１６ｍｇ、１２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．７２（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝４．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．８３－７．７０（ｍ，２Ｈ），７．１７－７．０７（ｍ，２Ｈ），７．０１－６．９３（ｍ，１Ｈ），５．８０（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），２．８９（ｄ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，３Ｈ），２．８１－２．７４（ｍ，１Ｈ），０．７２－０．６４（ｍ，２Ｈ），０．３５－０．２８（ｍ，２Ｈ）． ＬＣＭＳ：３５３．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例６：Ｎ－シクロプロピル－７－（メチルアミノ）－５－（（２，３，５，６－テトラフルオロフェニル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（１７）の合成
Figure 2022519696000153
不活性雰囲気下の１，４－ジオキサン（４ｍＬ）中の５－クロロ－Ｎ－シクロプロピル－７－（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（１５）（２００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２，３，５，６－テトラフルオロアニリン（１８６ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３６８ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物をアルゴン下で５分間パージした。その後、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）および（±）ＢＩＮＡＰ（１４０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を室温で反応混合物に添加した。反応混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。セライトを介して反応混合物を濾過し、濾液を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製することで、オフホワイト固形物としてＮ－シクロプロピル－７－（メチルアミノ）－５－（（２，３，５，６－テトラフルオロフェニル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（１７）（２０ｍｇ、７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ９．５６（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．０８－８．０４（ｍ，１Ｈ），７．９３－７．８４（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝３．８ Ｈｚ，１Ｈ），５．６６（ｓ，１Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝４．９ Ｈｚ，３Ｈ），２．７３－２．６５（ｍ，１Ｈ），０．６５－０．５９（ｍ，２Ｈ），０．１６－０．０７（ｍ，２Ｈ）． ＬＣＭＳ：３９５．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例７：Ｎ－シクロプロピル－５－（（３，５－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）アミノ）－７－（メチルアミノピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（１９）の合成
Figure 2022519696000154
不活性雰囲気下のＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中のエチル５－（（３，５－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）アミノ）－７－（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキシレート（１８）（１．０ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（４ｍＬ）中の２Ｎ 水酸化ナトリウムを室温で添加した。反応混合物を８０℃で４時間撹拌した。反応混合物を２Ｎ 塩酸塩水溶液（５０ｍＬ）で希釈し、撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を１０％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。オフホワイト固形物として５－（（３，５－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）アミノ）－７－（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸（１２）（６５０ｍｇ、７０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１１．８２（ｓ，１Ｈ），９．０６－８．８５（ｍ，２Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．９５－７．８２（ｍ，１Ｈ），６．８７－６．８１（ｍ，１Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，３Ｈ）．
不活性雰囲気下のＤＭＦ（４．５ｍＬ）中の５－（（３，５－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）アミノ）－７－（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］、ピリミジン－３－カルボン酸（１２）（１５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、シクロプロパンアミン（３７ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２４４ｍｇ、６．４４ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（０．２１ｍＬ、１．２８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で稀釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製することで、オフホワイト固形物としてＮ－シクロプロピル－５－（（３，５－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）アミノ）－７－（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（１９）（６５ｍｇ、３９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ９．０９（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．９９－７．９５（ｍ，１Ｈ），７．８０－７．７６（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝３．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．０４－６．９９（ｍ，１Ｈ），６．０４（ｓ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，３Ｈ），２．８３－２．７３（ｍ，１Ｈ），０．７３－０．６５（ｍ，２Ｈ），０．４５－０．３５（ｍ，２Ｈ）． ＬＣＭＳ：３８９．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例８：Ｎ－シクロプロピル－５－（（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）アミノ）－７－（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（２０）の合成
Figure 2022519696000155
不活性雰囲気下の１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中の５－クロロ－Ｎ－シクロプロピル－７－（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（１５）（２５０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－アミン２（２１３ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（４６１ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物をアルゴン下で５分間パージした。その後、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および（±）ＢＩＮＡＰ（２３４ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を、室温で反応混合物に添加した。反応混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。セライトを介して反応混合物を濾過し、濾液を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製することで、茶色固形物としてＮ－シクロプロピル－５－（（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）アミノ）－７－（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（２０）（４０ｍｇ、１１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．７６（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝４．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝４．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｔ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．３ Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｓ，１Ｈ），４．３４－４．２５（ｍ，４Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝４．９ Ｈｚ，３Ｈ），２．８０－２．７６（ｍ，１Ｈ），０．７０－０．６３（ｍ，２Ｈ），０．３６－０．３０（ｍ，２Ｈ）． ＬＣＭＳ：３８１．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例９：Ｎ－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－５－（（２－メトキシフェニル）アミノ）－７－（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（２２）の合成
Figure 2022519696000156
不活性雰囲気下のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の５－クロロ－７－（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸（１４）（１ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、３－アミノ－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（６８３ｍｇ、６．６３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２．５２ｇ、６．６３ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（２．３１ｍＬ、１３．２７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で稀釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製することで、オフホワイト固形物として５－クロロ－Ｎ－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－７－（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（２１）（８００ｍｇ、５８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．７８－８．７５（ｍ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｔ，Ｊ＝６．１ Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），４．６４（ｔ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｄ，Ｊ＝６．１ Ｈｚ，２Ｈ），３．１８（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，２Ｈ），３．０１（ｄ，Ｊ＝４．９ Ｈｚ，３Ｈ），０．８６（ｓ，６Ｈ）．
不活性雰囲気下の１，４－ジオキサン（３ｍＬ）中の５－クロロ－Ｎ－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－７－（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（２１）（１５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２－メトキシアニリン（８９ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２３５ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物をアルゴン下で５分間パージした。その後、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）および（±）ＢＩＮＡＰ（１２０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、室温で反応混合物に添加した。反応混合物を、封管中で、１１０℃で１６時間撹拌した。セライトを介して反応混合物を濾過し、濾液を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製することで、オフホワイト固形物としてＮ－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－５－（（２－メトキシフェニル）アミノ）－７－（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（２２）（３０ｍｇ、１６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．６９（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｔ，Ｊ＝６．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．８３－７．７８（ｍ，２Ｈ），７．１２－７．０５（ｍ，２Ｈ），６．９９－６．９２（ｍ，１Ｈ），５．８１（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｔ，Ｊ＝６．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．１０（ｄ，Ｊ＝６．５ Ｈｚ，２Ｈ），３．００（ｄ，Ｊ＝６．２ Ｈｚ，２Ｈ），２．９０（ｄ，Ｊ＝４．９ Ｈｚ，３Ｈ），０．６９（ｓ，６Ｈ）． ＬＣＭＳ：３９９．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１０：５－（（３，５－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）アミノ）－Ｎ－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－７－（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（２３）の合成
Figure 2022519696000157
不活性雰囲気下の１，４－ジオキサン（３ｍＬ）中の５－クロロ－Ｎ－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－７－（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（２１）（１５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、３，５－ジフルオロ－２－メトキシアニリン（１１５ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２３５ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物をアルゴン下で５分間パージした。その後、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）および（±）ＢＩＮＡＰ（１２０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、室温で反応混合物に添加した。反応混合物を、封管中で、１１０℃で１６時間撹拌した。セライトを介して反応混合物を濾過し、濾液を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製することで、オフホワイト固形物として５－（（３，５－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）アミノ）－Ｎ－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－７－（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（２３）（３０ｍｇ、１４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ９．１１（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．０３－７．９７（ｍ，１Ｈ），７．９４－７．９０（ｍ，１Ｈ），７．７７－７．６５（ｍ，１Ｈ），７．０４－６．９８（ｍ，１Ｈ），６．０１（ｓ，１Ｈ），４．５７（ｔ，Ｊ＝６．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．１４（ｄ，Ｊ＝６．６ Ｈｚ，２Ｈ），３．０１（ｄ，Ｊ＝６．１ Ｈｚ，２Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，３Ｈ），０．６９（ｓ，６Ｈ）． ＬＣＭＳ：４３５．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１１：Ｎ－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－７－（メチルアミノ）－５－（（２，３，５，６－テトラフルオロフェニル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（２４）の合成
Figure 2022519696000158
不活性雰囲気下の１，４－ジオキサン（３ｍＬ）中の５－クロロ－Ｎ－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－７－（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（２１）（１５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２，３，５，６－テトラフルオロアニリン２（１１９ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２３５ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物をアルゴン下で５分間パージした。その後、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）および（±）ＢＩＮＡＰ（１２０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、室温で反応混合物に添加した。反応混合物を、封管中で、１１０℃で１６時間撹拌した。セライトを介して反応混合物を濾過した。濾液を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製することで、茶色固形物としてＮ－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－７－（メチルアミノ）－５－（（２，３，５，６－テトラフルオロフェニル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（２４）（５０ｍｇ、２３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ９．５０（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．０９－８．０５（ｍ，１Ｈ），７．８６－７．７７（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．９９（ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，３Ｈ），２．９５（ｓ，１Ｈ），２．９４（ｓ，２Ｈ），０．５８（ｓ，６Ｈ）． ＬＣＭＳ：４４１．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１２：５－（（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）アミノ）－Ｎ－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－７－（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（２５）の合成
Figure 2022519696000159
不活性雰囲気下の１，４－ジオキサン（３ｍＬ）中の５－クロロ－Ｎ－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－７－（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（２１）（１５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－アミン（１０９ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２３５ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物をアルゴン下で５分間パージした。その後、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）および（±）ＢＩＮＡＰ（１２０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、室温で反応混合物に添加した。反応混合物を、封管中で、１１０℃で１６時間撹拌した。セライトを介して反応混合物を濾過し、濾液を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製することで、薄茶色固形物として５－（（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）アミノ）－Ｎ－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－７－（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（２５）（２５ｍｇ、１２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．７１（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｔ，Ｊ＝６．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．８２－７．７９（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｔ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．３ Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｓ，１Ｈ），４．５９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．９ Ｈｚ，１Ｈ），４．３１－４．２４（ｍ，４Ｈ），３．０９（ｄ，Ｊ＝６．６ Ｈｚ，２Ｈ），３．０１（ｄ，Ｊ＝５．７ Ｈｚ，２Ｈ），２．８９（ｄ，Ｊ＝４．９ Ｈｚ，３Ｈ），０．７０（ｓ，６Ｈ）． ＬＣＭＳ：４２７．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１３：５－（（３，５－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）アミノ）－Ｎ－（２，３－ジヒドロキシ－２－メチルプロピル）－７－（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（２６）の合成
Figure 2022519696000160
不活性雰囲気下のＤＭＦ（６ｍＬ）中の５－（（３，５－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）アミノ）－７－（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸（１２）（２００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、３－アミノ－２－メチルプロパン－１，２－ジオール（９０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３２６ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（０．２９ｍＬ、１．７１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で稀釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製することで、オフホワイト固形物として５－（（３，５－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）アミノ）－Ｎ－（２，３－ジヒドロキシ－２－メチルプロピル）－７－（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（２６）（６０ｍｇ、２４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ９．０６（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．０１－７．９３（ｍ，２Ｈ），７．９１－７．８５（ｍ，１Ｈ），７．０９－６．８７（ｍ，１Ｈ），６．０７（ｓ，１Ｈ），４．６４（ｔ，Ｊ＝６．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｓ，１Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），３．３６－３．２２（ｍ，２Ｈ），３．１７－３．０８（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，３Ｈ），０．９５（ｓ，３Ｈ）． ＬＣＭＳ：４３７．４（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１４：Ｎ－シクロプロピル－５－（（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）アミノ）－７－（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（２７）の合成
Figure 2022519696000161
Ｎ－シクロプロピル－５－（（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）アミノ）－７－（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（２７）を前述の実施例で記載されるように調製した。
前述の実施例に記載されるのと同様の手順によって、化合物２８～１１６を調製した。
Figure 2022519696000162
Figure 2022519696000163
Figure 2022519696000164
Figure 2022519696000165
Figure 2022519696000166
Figure 2022519696000167
Figure 2022519696000168
Figure 2022519696000169
Figure 2022519696000170
Figure 2022519696000171
Figure 2022519696000172
実施例１５：ＪＡＫ／ＴＹＫ２アッセイ
ＤＭＳＯ中の１０ｍＭの試験化合物ストックまたは１ｍＭの対照化合物ストック（ｔｏｆｏｃｉｔｉｎｉｂ、ルキソリチニブ、あるいはスタウロスポリン）を、ＤＭＳＯで０．４ｍＭに希釈した。その後、３倍系列稀釈をＤＭＳＯ中で実施し、１０の様々な化合物濃度を生成した。３８４ウェルの白色プレートにおいてアッセイを実施した。様々な濃度の４０倍の化合物ＤＭＳＯ溶液０．５ｕＬを、反応緩衝液（２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、０．０１％のＴｗｅｅｎ、１ｍＭのＤＴＴ、ｐＨ７．５）中で調製された１０ｕＬの２倍の酵素と混合した。その後、反応を開始するために、反応緩衝液中で調製された１０ｕＬの２倍の基質混合物を添加した。短時間回転させ、プレートの底にすべての溶液を沈殿させた。反応混合物中の試験化合物の最終濃度は、１００００、３３３３、１１１１、３７０、１２３、４１．２、１３．７、４．５７、１．５２、および０．５１ｎＭであった。対照化合物の濃度は１０分の１であった。酵素反応を２５℃で１～２時間実施した。キナーゼＧｌｏ試薬１０ｕＬを添加することで反応を止めて発光シグナルを生成し、Ｅｎｖｉｓｉｏｎを用いてその発光シグナルを測定した。発光シグナルはキナーゼ活性に反比例した。酵素を含まない反応混合物は陰性対照として機能した。化合物を含まない混合物は陽性対照であった。酵素および基質の最終濃度とインキュベーション時間を以下の表に要約する。
Figure 2022519696000173
実施例１６：溶解された全血中の共刺激アッセイ；ＪＡＫ２：ＧＭ－ＣＳＦ刺激ＴＡＴ５リン酸化およびＪＡＫ１／ＴＹＫ２刺激ＳＴＡＴ１リン酸化アッセイ
ａｂｃａｍのＲＢＣ溶解緩衝液を使用したヒト血液溶解
ＲＢＣ溶解緩衝液を蒸留水で１倍に希釈する。２ｍＬの血液を、３８ｍＬの１倍のＲＢＣ溶解緩衝液に添加する。暗所で、室温で１５分間インキュベートする。３００ｇで５分間回転させ、ペレットを集める。必要に応じて再溶解する。ペレットを５ｍＬのｃＲＰＭＩに再懸濁する。
化合物およびサイトカインの処理
８０μＬの溶解されたヒト血液を、９６ディープウェルプレートのウェルにアリコートする。１０μｌの（１０倍濃縮）の様々な濃度の化合物を、対照（未染色また未刺激）を除くすべてのウェルに添加し、これを１００ｕＬのマルチチャネルの助けを借りて混合する。１０ｕＬのＲＰＭＩ培地を対照に添加する。化合物の希釈および希釈範囲については、付録を参照されたい。水浴またはＣＯ２インキュベーターで、３７℃で１時間インキュベートする。１０μｌの（１０倍濃縮）のサイトカインミックス（ｃｙｔｏｋｉｎｅ ｍｉｘ）（ＧＭ－ＣＳＦおよびＩＦＮａ）（最終濃度１０ｎｇ／ｍＬのＧＭ－ＣＳＦおよび１００ｎｇ／ｍＬのＩＦＮａ）を、未刺激および未染色の対照を除く各ウェルに添加し、３７℃の水浴で２０分間さらにインキュベートする。
ＲＢＣの溶解および固定
９００μＬのあらかじめ温められた１倍のＦｉｘ／Ｌｙｓｅ ｓｏｌｕｔｉｏｎ（付録）を添加し、１０００μｌのマルチチャネルを使用して適切に混合し、３７℃の水浴で１０分間（添加の時間も含まれる）さらにインキュベートする。４０℃で、８００ｘｇで５分間遠心分離する；９００ｕＬの上清を取り除き、９００μＬの１倍のＰＢＳを添加する。４０℃で、８００ｘｇで５分間遠心分離し、９００μＬの上清を取り除く。９００μＬのＰＢＳ（任意）で１回洗浄し、ペレットを１００ｕＬのＰＢＳに再懸濁する。
透過処理
軽くたたいてペレットを破壊し、１０００μＬのＢＤ Ｐｈｏｓｆｌｏｗ Ｐｅｒｍ Ｂｕｆｆｅｒ ＩＩＩに再懸濁し、プレートを氷上で３０分間インキュベートする。４０℃で、８００ｘｇでプレートを５分間遠心分離する。１０００μＬのＢＤ Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ染色緩衝液でさらに２回洗浄する。
抗体処理
軽くたたいてペレットを破壊する。ペレットを１００ｕＬの染色緩衝液に再懸濁し、５μＬのｐＳＴＡＴ５＿ＡＦ４８８ Ａｂおよび５ｕＬのｐＳＴＡＴ１＿ＰＥを、未染色の対照を除くすべてのウェルに添加し、２００μｌのマルチチャネルを使用して適切に混合し、４０℃で一晩インキュベートする。９００μＬの洗浄緩衝液を添加し、４０℃で、１８００ｒｐｍで３分間遠心分離する。１０００μＬのＢＤ Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ染色緩衝液で１回洗浄する。最後に、ペレットを３００ｕＬのＢＤ Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ染色緩衝液に再懸濁する。細胞を９６ウェルＶ字底プレートに移し、Ｂｅｃｋｍａｎ ＣｏｕｌｔｅｒのＣｙｔＥｘｐｅｒｔで細胞を得る。フローサイトメーターにおいて細胞を得る：閾値を２５０に維持し、細胞濃度は１００～５００細胞／μＬを超えるべきでない。少なくとも５，０００～１０，０００の細胞を得る。
付録
試薬の調製
ＲＰＭＩ １６４０完全培地：ＲＰＭＩ １６４０培地＋１０％のＦＢＳ。
サイトカイン希釈：１）１００ｕｇ／ｍＬのＧＭ－ＣＳＦストック。２ｕＬのストックを１９８ｕＬのｃＲＰＭＩに添加することによって、１ｕｇ／ｍＬの中間稀釈液を調製する。１００ｕＬの中間ストックを９００ｕＬのｃＲＰＭＩに添加することによって、１００ｎｇ／ｍＬに希釈する。２）２００ｕｇ／ｍＬのＩＦＮａストック。上記のように、５ｕＬのストックを１０００ｕＬの１００ｎｇ／ｍＬのＧＭ－ＣＳＦワーキングストックに添加することによって、ＩＦＮａストックを１：２００に希釈して、１０００ｎｇ／ｍＬのＩＦＮａと１００ｎｇ／ｍＬのＧＭ－ＣＳＦ（１０倍）の組み合わせたワーキングストックを得る。使用するまでそれを冷凍する。
Ｌｙｓｅ／Ｆｉｘ ｂｕｆｆｅｒの調製：５倍のＬｙｓｅ／Ｆｉｘ ｂｕｆｆｅｒを、ＭＱ水を使用して１倍に希釈し、使用するまで３７℃で保管する。
ＢＤ Ｐｈｏｓｆｌｏｗ ｐｅｒｍ ｂｕｆｆｅｒ ＩＩＩ：氷／冷蔵庫で保管する。
化合物の希釈
Figure 2022519696000174
ＩＣ５０値を下記の表に示す。
Figure 2022519696000175
Figure 2022519696000176
本明細書に記載される実施例および実施形態は、例証目的のためのものにすぎず、いくつかの実施形態では、様々な修飾または変更が本開示の範囲および添付の請求項の範囲内に含まれるものとする。

Claims (45)

  1. 式（Ｉ）の構造を有する化合物、
    Figure 2022519696000177
     または、その薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物であって、
    式中、
    Figure 2022519696000178
     は、１つ、２つ、または３つのＲ６、
    Figure 2022519696000179
     で随意に置換される５員または６員のヘテロアリール環であり；
    Ｒ１は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクロアルキル、Ｃ２－Ｃ９ヘテロアリール、またはＣ６－Ｃ１０アリールであり、ここで、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクロアルキル、Ｃ２－Ｃ９ヘテロアリール、またはＣ６－Ｃ１０アリールは、１つ、２つ、または３つのＲ９で随意に置換され；
    Ｒ２は水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり；
    Ｒ３とＲ４は独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、およびＣ２－Ｃ９ヘテロシクロアルキルから選択され；
    Ｒ５は水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり；
    Ｒ６はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクロアルキル、Ｃ２－Ｃ９ヘテロアリール、－ＯＲ１１、－Ｎ（Ｒ１１）２、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、－ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、－ＮＲ１１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、および－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）２から選択され、ここで、Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクロアルキルまたはＣ２－Ｃ９ヘテロアリールは、１つ、２つ、または３つのＲ１０で随意に置換され；あるいは、２つのＲ６が組み合わされることで、１つ、２つ、または３つのＲ１０で随意に置換されるヘテロシクロアルキル環を形成し；
    Ｒ７は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクロアルキル、Ｃ２－Ｃ９ヘテロアリール、またはＣ６－Ｃ１０アリールであり、ここで、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクロアルキル、Ｃ２－Ｃ９ヘテロアリール、またはＣ６－Ｃ１０アリールは、１つ、２つ、または３つのＲ１０で随意に置換され；
    Ｒ８はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルキル－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－ＯＲ１１、－Ｎ（Ｒ１１）２、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、－ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、－ＮＲ１１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、および－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）２から選択され；
    各Ｒ９と各１０はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、オキソ、－ＯＲ１１、－Ｎ（Ｒ１１）２、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、－ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、－ＮＲ１１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、および－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）２から選択され；
    Ｒ１１はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、およびフェニルから選択され、ここで、フェニルは、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクロアルキル、Ｃ２－Ｃ９ヘテロアリール、－ＯＲ１４、－Ｎ（Ｒ１４）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１４、および－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２から選択された１つ、２つ、または３つの基で随意に置換され；
    Ｒ１２はそれぞれ独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキルとＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルから選択され；
    Ｒ１３は、水素、ハロゲン、または－ＣＮであり；
    Ｒ１４はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、およびＣ１－Ｃ６ハロアルキルから選択され；
    ｎは、０、１、２、３、４、または５であり；および、
    ｐは０、１、２、または３である、化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
  2. Figure 2022519696000180
     は、
    Figure 2022519696000181
     である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
  3. Ｒ７は、１つ、２つ、または３つのＲ１０で随意に置換されるＣ２－Ｃ９ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
  4. Ｒ７は、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、およびトリアジニルから選択され、ここで、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、およびトリアジニルは、１つ、２つ、または３つのＲ１０で随意に置換される、請求項１－３のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
  5. Ｒ７はピラゾリル、ピリジニル、およびピリダジニルから選択され、ここで、ピラゾリル、ピリジニル、およびピリダジニルは、１つ、２つ、または３つのＲ１０で随意に置換される、請求項１－４のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
  6. Ｒ１０はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１－Ｃ６アルコキシから選択される、請求項１－５のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
  7. Ｒ８はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１－Ｃ６アルコキシから選択される、請求項１－６のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
  8. Ｒ８はそれぞれ、ハロゲンである、請求項１－７のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
  9. ｐは１である、請求項１－８のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物
  10. ｐは０である、請求項１－６のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
  11. Figure 2022519696000182
     は、１つ、２つ、または３つのＲ６で随意に置換される５員または６員のヘテロアリール環である、請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
  12. Figure 2022519696000183
     は、１つ、２つ、または３つのＲ６で随意に置換される５員のヘテロアリール環である、請求項１１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
  13. Figure 2022519696000184
     は、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、イソキサゾリル、およびイソチアゾリルから選択される５員のヘテロアリール環であり、ここで、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、イソキサゾリル、およびイソチアゾリルは、１つ、２つ、または３つのＲ６で随意に置換される、請求項１２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
  14. Figure 2022519696000185
     は、ピラゾリルおよびイソチアゾリルから選択される５員のヘテロアリール環であり、ここで、ピラゾリルおよびイソチアゾリルは、１つ、２つ、または３つのＲ６で随意に置換される、請求項１２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
  15. Figure 2022519696000186
     は、１つ、２つ、または３つのＲ６で随意に置換される６員のヘテロアリール環である、請求項１１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
  16. Figure 2022519696000187
     は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、およびピリダジニルから選択される６員のヘテロアリール環であり、ここで、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、およびピリダジニルは、１つ、２つ、または３つのＲ６で随意に置換される、請求項１５に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
  17. Figure 2022519696000188
     は、１つ、２つ、または３つのＲ６で随意に置換されるピリジニルである、請求項１６に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
  18. Figure 2022519696000189
     は、
    Figure 2022519696000190
     である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
  19. ｎは、１、２、３、または４である、請求項１８に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
  20. Ｒ６はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１－Ｃ６アルコキシから選択される、請求項１１－１９のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
  21. ２つのＲ６が組み合わされることで、ヘテロシクロアルキル環を形成する、請求項１１－１９のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
  22. Ｒ１は水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ３－Ｃ６シクロアルキルであり、ここで、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはＣ３－Ｃ６シクロアルキルは、１つ、２つ、または３つのＲ９で随意に置換される、請求項１－２１のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
  23. Ｒ１は１つ、２つ、または３つのＲ９で随意に置換されるＣ１－Ｃ６アルキルである、請求項１－２２のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
  24. Ｒ１は、１つ、２つ、または３つのＲ９で置換されるＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｒ９はそれぞれ独立して、ハロゲン、－ＯＲ１１、および－Ｎ（Ｒ１１）２から選択される、請求項１－２３のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
  25. Ｒ１は１つ、２つ、または３つのＲ９で置換されるＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｒ９はそれぞれ－ＯＨである、請求項１－２４のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
  26. Ｒ１は非置換のＣ１－Ｃ６アルキルである、請求項１－２３のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
  27. Ｒ１は非置換のＣ３－Ｃ６シクロアルキルである、請求項１－２２のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
  28. Ｒ１は水素である、請求項１－２２のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
  29. Ｒ２は水素である、請求項１－２８のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
  30. Ｒ２はＣ１－Ｃ６アルキルである、請求項１－２８のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
  31. Ｒ３とＲ４は独立して、水素およびＣ１－Ｃ６アルキルから選択される、請求項１－３０のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
  32. Ｒ３は水素である、請求項１－３１のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
  33. Ｒ４はＣ１－Ｃ６アルキルである、請求項１－３２のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
  34. Ｒ４は－ＣＨ３である、請求項１－３３のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
  35. Ｒ５は水素である、請求項１－３４のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
  36. Ｒ５はＣ１－Ｃ６アルキルである、請求項１－３４のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
  37. Ｒ１３は水素である、請求項１－３６のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
  38. Ｒ１３はハロゲンである、請求項１－３６のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
  39. Ｒ１３はＣ１－Ｃ６アルキルである、請求項１－３６のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
  40. Figure 2022519696000191
    Figure 2022519696000192
    Figure 2022519696000193
     から選択される化合物、または、その薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
  41. Figure 2022519696000194
    Figure 2022519696000195
     から選択される化合物、または、その薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
  42. Figure 2022519696000196
    Figure 2022519696000197
    Figure 2022519696000198
    Figure 2022519696000199
    Figure 2022519696000200
     から選択される化合物、または、その薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
  43. 請求項１－４２のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。
  44. 患者の炎症性または自己免疫性の疾患を処置する方法であって、治療上有効な量の請求項１－４２のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を、患者に投与する工程を含む、方法。
  45. 前記疾患は、関節リウマチ、多発性硬化症、乾癬、狼瘡、腸管内の腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、強直性脊椎炎、白斑、およびアトピー性皮膚炎から選択される、請求項４４に記載の方法。
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