JP2022541254A - 多発性硬化症（ＭＳ）の治療のためのＮＬＰＲ３モジュレーターとしてのＮ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾフラン－２－スルホンアミド誘導体および関連化合物 - Google Patents

多発性硬化症（ＭＳ）の治療のためのＮＬＰＲ３モジュレーターとしてのＮ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾフラン－２－スルホンアミド誘導体および関連化合物 Download PDF

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Abstract

本明細書に記載されているのは、Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾフラン－２－スルホンアミド誘導体および式（Ｉ）の関連化合物であり、式中、Ｒ１は式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）であり、Ｒ２は式（Ｘ）または（ＸＩ）であり、これは、例えば、代謝性疾患（例えば、２型糖尿病または肥満）、肝疾患（例えば、ＮＡＦＬＤまたは肝硬変）、肺疾患（例えば、喘息またはＣＯＲＤ）、中枢神経系疾患（例えば、アルツハイマー病または多発性硬化症）、炎症性疾患または自己免疫疾患（例えば、関節リウマチまたは乾癬）、心血管疾患（例えば、アテローム性動脈硬化症または脳卒中）の治療のためのＮＬＰＲ３（パイリンドメイン含有タンパク質３）モジュレーターとしての化合物である。本明細書は、例示的な化合物の合成および特徴付け、ならびにその薬理学的データを開示している（例えば、６７～９０ページ、実施例１～２１；化合物１～１２６、表）。例示的な化合物は、例えば、Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－４－ヒドロキシ－４－メチル１－４、５，６，７－テトラヒドロベンゾフラン－２－スルホンアミド（実施例１；化合物（５））である。JPEG2022541254000211.jpg80134

Description

相互参照
本出願は、２０１９年７月１７日に出願された米国仮出願第６２／８７５，４０２号の利益を主張し、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
ＮＯＤ様受容体（ＮＬＲ）ファミリー、パイリンドメイン含有タンパク質３（ＮＬＲＰ３）インフラマソームは、先天性免疫応答および炎症過程の決定的な構成要素であり、その異常な活性は、クリオピリン関連周期性症候群（ＣＡＰＳ）などの遺伝性障害、および多発性硬化症、２型糖尿病、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症などの複雑な疾患において病原性である。ＮＬＲＰ３関連疾患の現在の治療には、ＩＬ－１を標的とする生物学的製剤が含まれる。ＮＬＲＰ３の小分子阻害剤は、安全性ならびに患者の快適性およびコンプライアンスの改善のためのこれらの潜在能力を考えると、これらの生物製剤の魅力的な代替品を提供する。
一態様では、本明細書で提供されるのは、式（Ｉ）：
Figure 2022541254000002
の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、
式中、
Ｘ１はＯ、Ｓ、Ｎ（Ｒ３）、またはＣ（ＮＯ２）（Ｒ４）であり、
Ｘ２は－Ｎ（Ｒ５）－または－Ｃ（Ｒ５）２－であり、
Ｘ３は－Ｎ（Ｒ５）－または－Ｃ（Ｒ５）２－であり、
Ｘ４は－Ｃ（Ｏ）－または－ＣＨ２－であり、
Ｙ１はＯ、Ｓ、またはＮ（Ｒ８）であり、
Ｙ２はＮまたはＣ（Ｒ９）であり、
Ｙ３はＯまたはＮ（Ｒ１０）であり、
ＺはＮまたはＣ（Ｒ１９）であり、
Ｒ１は、
Figure 2022541254000003
であり、
Ｒ２は
Figure 2022541254000004
であり、
Ｒ３は－ＯＲ１４、－ＣＮ、－ＮＯ２、または－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１５であり、
Ｒ４は水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであり、
各Ｒ５は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、およびＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され、
Ｒ６は－ＯＨ、－Ｃ１－Ｃ６アルキル－ＯＨ、または－ＮＨ（Ｒ１６）であり、
各Ｒ７は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルキル－ＣＯ２Ｒ１８、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され、または、Ｒ６およびＲ７は組み合わされて、５員もしくは６員のヘテロアリール環を形成し、
Ｒ８は水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであり、
Ｒ９は、水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、またはＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであり、
Ｒ１０は－ＯＨまたは－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１１はＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１２はＣ１－Ｃ６アルキルであり、
各Ｒ１３は、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され、
Ｒ１４は水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１５はＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１６は水素、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたは－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１７は水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１８は水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１９は、水素、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、またはＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであり、
ｎは０、１、２、または３であり、
ｐは０、１、２、３、または４であり、
ｑは０、１、または２であり、
ｓは１、２、または３であり、ならびに
ｔは１、２、または３である。
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であるいくつかの実施形態において、Ｒ１は
Figure 2022541254000005
である。式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であるいくつかの実施形態において、Ｒ６は－ＯＨである、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であるいくつかの実施形態において、Ｒ１は
Figure 2022541254000006
である。式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であるいくつかの実施形態において、Ｙ３はＮ（Ｒ１０）である。式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であるいくつかの実施形態において、Ｒ１０は－ＯＨである。式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であるいくつかの実施形態において、Ｙ３はＯである。式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であるいくつかの実施形態において、Ｒ１は
Figure 2022541254000007
である。式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であるいくつかの実施形態において、Ｘ４は－Ｃ（Ｏ）－である。式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であるいくつかの実施形態において、Ｘ４は－ＣＨ２－である。式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であるいくつかの実施形態において、Ｒ１７はＣ１－Ｃ６アルキルである。式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であるいくつかの実施形態において、Ｙ２はＣ（Ｒ９）である。式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であるいくつかの実施形態において、Ｒ９が水素およびＣ１－Ｃ６アルキルから選択される。式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であるいくつかの実施形態において、Ｒ９は水素である。式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であるいくつかの実施形態において、Ｙ１はＯである。式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であるいくつかの実施形態において、各Ｒ７はＣ１－Ｃ６アルキルから独立して選択される。式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であるいくつかの実施形態において、各Ｒ７は－ＣＨ３である。式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であるいくつかの実施形態において、ｐは１である。式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であるいくつかの実施形態において、ｐは２である。式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であるいくつかの実施形態において、ｐは３である。式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であるいくつかの実施形態において、ｐは０である。式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であるいくつかの実施形態において、ｎは１である。式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であるいくつかの実施形態において、ｎは２である。式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であるいくつかの実施形態において、Ｒ１は、
Figure 2022541254000008
である。式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であるいくつかの実施形態において、Ｒ２は
Figure 2022541254000009
である。式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であるいくつかの実施形態において、ｓは１である、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であるいくつかの実施形態において、ｔは１である。式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であるいくつかの実施形態において、Ｒ２は
Figure 2022541254000010
である。式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であるいくつかの実施形態において、各Ｒ１３は、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、およびＣ１－Ｃ６ハロアルキルから独立して選択される。式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であるいくつかの実施形態において、ｑは１である。式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であるいくつかの実施形態において、ｑは０である。式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であるいくつかの実施形態において、ＺはＣ（Ｒ１９）である。式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であるいくつかの実施形態において、Ｒ１９は、水素、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルである。式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であるいくつかの実施形態において、Ｒ１９は水素である。式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であるいくつかの実施形態において、Ｒ１９はハロゲンである。式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であるいくつかの実施形態において、Ｒ２は、
Figure 2022541254000011
である。式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であるいくつかの実施形態において、Ｘ２は－Ｎ（Ｒ５）－である。式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であるいくつかの実施形態において、Ｘ３は－Ｎ（Ｒ５）－である。式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であるいくつかの実施形態において、Ｒ５は水素である。式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であるいくつかの実施形態において、Ｘ１はＯである。
別の態様では、本明細書において提供されるのは、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む薬学的組成物である。
いくつかの実施形態において、本明細書において提供されるのは、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を患者に投与する工程を含む、治療を必要とする患者の代謝性疾患を治療する方法である。いくつかの実施形態において、本明細書で提供されるのは、上記代謝性疾患が２型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、肥満および痛風から選択される、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を患者に投与する工程を含む、治療を必要とする患者の代謝性疾患を治療する方法である。
いくつかの実施形態において、本明細書において提供されるのは、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を患者に投与する工程を含む、治療を必要とする患者の肝疾患を治療する方法である。いくつかの実施形態において、本明細書で提供されるのは、上記肝疾患が、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、アルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）、ウイルス性肝炎、および肝硬変から選択される、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を患者に投与する工程を含む、治療を必要とする患者の肝疾患を治療する方法である。
いくつかの実施形態において、本明細書において提供されるのは、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を患者に投与する工程を含む、治療を必要とする患者の肺疾患を治療する方法である。いくつかの実施形態において、本明細書で提供されるのは、上記肺疾患が、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、および特発性肺線維症から選択される、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を患者に投与する工程を含む、治療を必要とする患者の肺疾患を治療する方法である。
いくつかの実施形態において、本明細書において提供されるのは、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を患者に投与する工程を含む、治療を必要とする患者の中枢神経系疾患を治療する方法である。いくつかの実施形態において、本明細書で提供されるのは、上記中枢神経系疾患が、アルツハイマー病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、およびパーキンソン病から選択される、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を患者に投与する工程を含む、治療を必要とする患者の中枢神経系疾患を治療する方法である。
いくつかの実施形態において、本明細書において提供されるのは、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を患者に投与する工程を含む、治療を必要とする患者の自己免疫疾患を治療する方法である。いくつかの実施形態において、本明細書で提供されるのは、上記自己免疫疾患が、関節リウマチ、多発性硬化症、乾癬、狼瘡、炎症性腸疾患、クローン病、および潰瘍性大腸炎から選択される、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を患者に投与する工程を含む、治療を必要とする患者の自己免疫疾患を治療する方法である。
いくつかの実施形態において、本明細書において提供されるのは、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を患者に投与する工程を含む、治療を必要とする患者の心血管疾患を治療する方法である。いくつかの実施形態において、本明細書で提供されるのは、上記心血管疾患がアテローム性動脈硬化症または脳卒中から選択される、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を患者に投与する工程を含む、治療を必要とする患者の心血管疾患を治療する方法である。
参照による組み込み
本明細書に引用されるすべての刊行物、特許、および特許出願は、個々の刊行物、特許、または特許出願が参照により組み込まれることが具体的かつ個別に示された場合と同じ程度に、参照により本明細書に組み込まれる。
発明の詳細な説明
定義
本開示の文脈において、多くの用語が利用されるものとする。
別段の定義がない限り、本明細書で使用されるすべての技術的用語および科学的用語は、特許請求された主題が属すると一般に理解されているのと同じ意味を有する。本明細書の用語のために複数の定義がある場合には、このセクションの定義が優先される。本明細書で参照されるすべての特許、特許出願、刊行物、および公開されているヌクレオチド配列およびアミノ酸配列（例えば、ＧｅｎＢａｎｋまたは他のデータベースで利用可能な配列）は、参照により組み込まれる。ＵＲＬまたは他のそのような識別子もしくはアドレスを参照する場合、そのような識別子は変更され、インターネット上の特定の情報が行き来する可能性があるが、インターネットを検索することで同等の情報を見つけることができることが理解される。それについての参照は、そのような情報の入手可能性および公的な普及を証明する。
前述の一般的な説明および以下の詳細な説明は、例示的かつ説明的なものにすぎず、請求された主題を限定するものではないことを理解されるべきである。本出願では、特に明記されていない限り、単数形の使用には複数形が含まれる。本明細書および添付の特許請求の範囲で使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈が明らかに他のことを示さない限り、複数の指示対象を含むことが留意されなければならない。本出願において、「または」の使用は、特に明記しない限り、「および／または」を意味する。さらに、「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語、ならびに「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、および「含まれる（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」などの他の形式の使用は、限定的ではない。
本明細書で使用されるセクション見出しは、組織的な目的のためだけであり、記載された主題を限定するものとして解釈されるべきではない。
標準的な化学用語の定義は、Ｃａｒｅｙ ａｎｄ Ｓｕｎｄｂｅｒｇ「Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ４ｔｈ Ｅｄ．」Ｖｏｌｓ．Ａ（２０００） ａｎｄ Ｂ（２００１），Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋを含むがこれらに限定されない参考書に見出すことができる。特に明記しない限り、質量分析、ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、タンパク質化学、生化学、組換えＤＮＡ技術および薬理学の従来の方法である。
特定の定義が提供されない限り、本明細書に記載される分析化学、合成有機化学、ならびに医薬品化学に関連して使用される命名法、ならびに実験手順および技術は、この分野で認められているものである。標準的な技術は、化学合成、化学分析、医薬品の調製、製剤化、送達、および患者の治療に使用できる。標準的な技術は、組換えＤＮＡ、オリゴヌクレオチド合成、ならびに組織培養および形質転換（例えば、エレクトロポレーション、リポフェクション）のために使用できる。反応および精製技術は、例えば、製造業者の仕様のキットを使用して、または当技術分野で一般的に達成されるように、もしくは本明細書に記載されるように実施することができる。前述の技術および手順は、一般に、従来の方法で実行することができ、本明細書を通して引用および議論されている様々な一般的かつより具体的な参考文献に記載されている。
本明細書に記載される方法および組成物は、本明細書に記載される特定の方法論、プロトコル、細胞株、構築物、および試薬に限定されず、それ自体が変化し得ることが理解されるべきである。本明細書で使用される用語は、特定の実施形態を説明することのみを目的としており、本明細書で説明される方法、化合物、組成物の範囲を限定することを意図するものではないこともまた理解されるべきである。
本明細書で使用される場合、Ｃ１－Ｃｘは、Ｃ１－Ｃ２、Ｃ１－Ｃ３．．．Ｃ１－Ｃｘを含む。Ｃ１－Ｃｘは、それが指定する部分を構成する炭素原子の数を指す（任意選択の置換基を除く）。
「アルキル」基とは、不飽和を含まない、炭素原子および水素原子のみからなる直鎖または分岐鎖炭化水素鎖基（ｒａｄｉｃａｌ）を指す。いくつかの実施形態において、「アルキル」基は、１～６個の炭素原子を有し得る（これが本明細書に現れるときはいつでも、「１～６」などの数値範囲は、所与の範囲内の各整数、例えば、「１～６個の炭素原子」を指す。アルキル基は、１炭素原子、２炭素原子、３炭素原子など、６炭素原子までで構成されている可能性があることを意味するが、現在の定義では、数値範囲が指定されていない「アルキル」という用語の存在もカバーしている）。本明細書に記載される化合物のアルキル基は、「Ｃ１－Ｃ６アルキル」または同様の呼称として指定することができる。ほんの一例として、「Ｃ１－Ｃ６アルキル」は、アルキル鎖に１～６個の炭素原子が存在することを示し、すなわち、アルキル鎖は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、およびヘキシルからなる群から選択される。アルキル基は置換または非置換にすることができる。構造に応じて、アルキル基は、一価の基（ｍｏｎｏｒａｄｉｃａｌ）または二価の基（ｄｉｒａｄｉｃａｌ）（すなわち、アルキレン基）であり得る。
「アルコキシ」は、「－Ｏ－アルキル」基を指し、ここで、アルキルは、本明細書で定義される通りである。
「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を含む、炭素原子および水素原子のみからなる直鎖または分岐鎖炭化水素鎖基（ｒａｄｉｃａｌ ｇｒｏｕｐ）を指す。アルケニル基の非限定的な例には、－ＣＨ＝ＣＨ２、－Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、－ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、－ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２および－Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨＣＨ３が含まれる。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２～６個の炭素を有し得る。アルキル基は、置換または非置換であり得る。構造に応じて、アルケニル基は、一価の基（ｍｏｎｏｒａｄｉｃａｌ）または二価の基（ｄｉｒａｄｉｃａｌ）（すなわち、アルケニレン基）であり得る。
「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を含む、炭素原子および水素原子のみからなる直鎖または分岐鎖炭化水素鎖基（ｒａｄｉｃａｌ ｇｒｏｕｐ）を指す。アルキニル基の非限定的な例には、－Ｃ≡ＣＨ、－Ｃ≡ＣＣＨ３、－Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ３および－Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３が含まれる。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、２～６個の炭素を有することができる。アルキニル基は、置換または非置換であり得る。構造に応じて、アルキニル基は、一価の基（ｍｏｎｏｒａｄｉｃａｌ）または二価の基（ｄｉｒａｄｉｃａｌ）（すなわち、アルキニレン基）であり得る。
「アミノ」は、－ＮＨ２基を指す。
「アルキルアミン」または「アルキルアミノ」という用語は、－Ｎ（アルキル）ｘＨｙ基を指し、ここで、アルキルは本明細書で定義される通りであり、ｘおよびｙは、ｘ＝１、ｙ＝１およびｘ＝２、ｙ＝０の基から選択される。ｘ＝２の場合、アルキル基は、それらが結合している窒素と一緒になって、任意選択で環状環系を形成することができる。「ジアルキルアミノ」は、－Ｎ（アルキル）２基を指し、ここで、アルキルは、本明細書で定義される通りである。
「芳香族」という用語は、４ｎ＋２π電子を含む非局在化π－電子系を有する平面環を指し、ここで、ｎは整数である。芳香環は、５個、６個、７個、８個、９個、または９個を超える原子から形成できる。芳香族化合物は任意選択で置換されることができる。「芳香族」という用語は、アリール基（例えば、フェニル、ナフタレニル）とヘテロアリール基（例えば、ピリジニル、キノリニル）の両方を含む。
本明細書で使用される場合、「アリール」という用語は、環を形成する原子のそれぞれが炭素原子である芳香族環を指す。アリール環は、５個、６個、７個、８個、９個、または９個を超える炭素原子で形成できる。アリール基は任意選択で置換することができる。アリール基の例には、フェニルおよびナフタレニルが含まれるが、これらに限定されない。構造に応じて、アリール基は、一価の基（ｍｏｎｏｒａｄｉｃａｌ）または二価の基（ｄｉｒａｄｉｃａｌ）（すなわち、アリーレン基）であり得る。
「カルボキシ」は、－ＣＯ２Ｈを指す。いくつかの実施形態において、カルボキシ部分は、「カルボン酸バイオアイソスター」で置き換えることができ、これは、カルボン酸部分と同様の物理的および／または化学的特性を示す官能基または部分を指す。カルボン酸のバイオアイソスターは、カルボン酸基と同様の生物学的特性を有している。カルボン酸部分を有する化合物は、カルボン酸バイオアイソスターで交換したカルボン酸部分を有することができ、カルボン酸含有化合物と比較した場合、同様の物理的および／または生物学的特性を有することができる。例えば、一実施形態では、カルボン酸バイオアイソスターは、生理学的ｐＨで、カルボン酸基とほぼ同じ程度にイオン化する。カルボン酸のバイオアイソスターの例には、以下などが含まれるが、これらに限定されない。
Figure 2022541254000012
「シクロアルキル」という用語は、単環式または多環式の非芳香族基を指し、ここで、環を形成する各原子（すなわち、骨格原子）は炭素原子である。シクロアルキルは飽和または部分的に不飽和であり得る。シクロアルキルは芳香族環と縮合することができる（この場合、シクロアルキルは非芳香族環の炭素原子を介して結合している）。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、３～１０個の環原子を有する基を含む。
「ヘテロアリール」または、代替的に、「ヘテロ芳香族」という用語は、窒素、酸素および硫黄から選択される１つ以上の環ヘテロ原子を含むアリール基を指す。Ｎ含有「ヘテロ芳香族」または「ヘテロアリール」部分は、環の骨格原子の少なくとも１つが窒素原子である芳香族基を指す。
「ヘテロシクロアルキル」基または「ヘテロ脂環式」基は、シクロアルキル基を指し、少なくとも１つの骨格環原子は、窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子である。基（ｒａｄｉｃａｌ）は、アリールまたはヘテロアリールと縮合させることができる。ヘテロ脂環式という用語はまた、単糖、二糖、およびオリゴ糖を含むがこれらに限定されない、すべての環形態の炭水化物も含む。他に特に注記されない限り、ヘテロシクロアルキルは環に２～１０個の炭素を有する。ヘテロシクロアルキル中の炭素原子の数に言及する場合、ヘテロシクロアルキル中の炭素原子の数は、ヘテロシクロアルキルを構成する原子（ヘテロ原子を含む）（すなわち、ヘテロシクロアルキル環の骨格原子）の総数と同じではないことが理解される）。
「ハロ」または、代替的に「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。
「ハロアルキル」という用語は、１つ以上のハロゲンで置換されているアルキル基を指す。ハロゲンは同じであってもよいし、異なっていてもよい。ハロアルキルの非限定的な例には、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＦ２ＣＦ３などが含まれる。
「フルオロアルキル」および「フルオロアルコキシ」という用語は、それぞれ、１つ以上のフッ素原子で置換されているアルキル基およびアルコキシ基を含む。フルオロアルキルの非限定的な例には、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＦ２ＣＦ３、－ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３、－ＣＦ（ＣＨ３）３などが含まれる。フルオロアルコキシ基の非限定的な例には、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨ２ＣＦ３、－ＯＣＦ２ＣＦ３、－ＯＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３、－ＯＣＦ（ＣＨ３）２などが含まれる。
「ヘテロアルキル」という用語は、１つ以上の骨格鎖原子が、炭素以外の原子、例えば、酸素、窒素、硫黄、リン、ケイ素、またはそれらの組み合わせから選択されるアルキル基（ｒａｄｉｃａｌ）を指す。ヘテロ原子は、ヘテロアルキル基の任意の内部位置に配置することができる。例としては、これらに限定されないが、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ３、－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）－ＣＨ３、－ＣＨ２－Ｓ－ＣＨ２－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｓ（Ｏ）－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｓ（Ｏ）２－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＮＨ－ＯＣＨ３、－ＣＨ２－Ｏ－Ｓｉ（ＣＨ３）３、－ＣＨ２－ＣＨ＝Ｎ－ＯＣＨ３、および－ＣＨ＝ＣＨ－Ｎ（ＣＨ３）－ＣＨ３が含まれる。さらに、例えば、－ＣＨ２－ＮＨ－ＯＣＨ３および－ＣＨ２－Ｏ－Ｓｉ（ＣＨ３）３のように、最大２つのヘテロ原子が連続し得る。ヘテロ原子の数を除いて、「ヘテロアルキル」は１から６個の炭素原子を有し得る。
「結合」または「単結合」という用語は、２つの原子間の化学結合、または結合によって結合された原子がより大きな下部構造の一部であると見なされる場合の２つの部分を指す。
「部分」という用語は、分子の特定のセグメントまたは官能基を指す。化学部分は、分子に埋め込まれた、または分子に付加された化学物質としてしばしば認識される。
本明細書で使用される場合、それ自体で番号指定なしに現れる置換基「Ｒ」は、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素を介して結合）、およびヘテロシクロアルキルの中から選択される置換基を指す。
「任意選択の」または「任意選択で」とは、後で説明する事象または状況が発生する場合と発生しない場合があり、この記載には事象または状況が発生する場合と発生しない場合が含まれることを意味する。
「任意選択で置換される」または「置換される」という用語は、参照される基が、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、－ＯＨ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホン、アリールスルホン、－ＣＮ、アルキン、Ｃ１－Ｃ６アルキルアルキン、ハロ、アシル、アシルオキシ、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２－アルキル、ニトロ、ハロアルキル、フルオロアルキル、ならびにモノおよびジ置換アミノ基を含むアミノ（例えば、－ＮＨ２、－ＮＨＲ、－Ｎ（Ｒ）２）、ならびにそれらの保護された誘導体から個別にかつ独立して選択される１つ以上のさらなる基で置換されてもよいことを意味する。例として、任意の置換基はＬｓＲｓであり得、各Ｌｓは、結合、－Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）２－、－ＮＨ－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ－、－ＮＨＳ（＝Ｏ）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ－、－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）－、または－（Ｃ２－Ｃ６アルケニル）－から独立して選択され、各Ｒｓは、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、（Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル）、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、およびＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択される。上記の置換基の保護誘導体を形成し得る保護基は、上記のＧｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓなどの情報源に見出される。
本明細書で使用される場合、「約」または「ほぼ」という用語は、所定の値または範囲の２０％以内、好ましくは１０％以内、およびより好ましくは５％以内を意味する。
本明細書で使用される「治療有効量」という用語は、必要とする哺乳動物に投与されたときに、皮膚の老化に関連する状態を少なくとも部分的に改善するか、または少なくとも部分的に予防するために有効なＮＬＲＰ３阻害剤の量を指す。
本明細書で使用される場合、「発現」という用語は、ポリヌクレオチドがｍＲＮＡに転写され、ペプチド、ポリペプチド、またはタンパク質に翻訳されるプロセスを含む。
「調節する」という用語は、標的分子に応じて、活性または発現の減少または増加のいずれかを包含する。
「活性化因子」という用語は、任意の分子種が局所投与されるときに、その分子種自体が受容体に結合するか、またはその分子種の代謝物が種が受容体に結合するかどうかに関係なく、示された受容体の活性化をもたらす任意の分子種を示すために本明細書で使用される。したがって、活性化因子は、受容体のリガンドであり得るか、または受容体のリガンドに代謝される活性化因子、すなわち、組織の中で形成され、実際のリガンドである代謝産物であり得る。
「患者」または「哺乳動物」という用語は、ヒト、非ヒト霊長類、イヌ、ネコ、ウシ、ヒツジ、ブタ、ネズミ、または他の獣医学的または実験用哺乳動物を指す。当業者は、ある種の哺乳動物の病状の重症度を軽減する治療が、別の種の哺乳動物に対する治療の効果を予測することを認識している。
「薬学的に許容可能な塩」には、酸付加塩と塩基付加塩の両方が含まれる本明細書に記載される化合物のいずれか１つの薬学的に許容可能な塩は、任意のおよびあらゆる薬学的に適切な塩形態を包含することが意図されている。本明細書に記載される化合物の好ましい薬学的に許容可能な塩は、薬学的に許容可能な酸付加塩、および薬学的に許容可能な塩基付加塩である。
「薬学的に許容可能な酸付加塩」とは、遊離塩基の生物学的有効性および特性を保持し、生物学的にまたは他の点で望ましくないことがない塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、リン酸などの無機酸で形成される塩を指す。有機酸、例えば、脂肪族モノおよびジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族スルホン酸などの有機酸で形成される塩も含まれ、そして例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸などが含まれる。したがって、例示的な塩には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、硝酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などが含まれる。アルギン酸塩、グルコン酸塩、およびガラクツロン酸塩などのアミノ酸の塩もまた企図されている（例えば、Ｂｅｒｇｅ Ｓ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．，「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ」，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ、６６：１－１９（１９９７）を参照）。塩基性化合物の酸付加塩は、遊離塩基型を十分な量の所望の酸と接触させて塩を生成することによって調製される。
「薬学的に許容可能な塩基付加塩」は、遊離酸の生物学的有効性および特性を保持し、生物学的にまたは他の点で望ましくないことがない塩を指す。これらの塩は、遊離酸への無機塩基または有機塩基の付加から調製される。いくつかの実施形態において、薬学的に許容可能な塩基付加塩は、アルカリおよびアルカリ土類金属または有機アミンなどの金属またはアミンとともに形成される。無機塩基に由来する塩には、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムの塩などが含まれるが、これらに限定されない。有機塩基に由来する塩には、一級、二級、および三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、２ジメチルアミノエタノール、２ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、Ｎ，Ｎ－ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、エチレンジアニリン、Ｎ－メチルグルカミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ－エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などの塩が含まれるがこれらに限定されない。前出のＢｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．を参照のこと。
本明細書で使用される場合、「治療」または「治療すること」または「緩和すること」または「改善すること」は、本明細書で交換可能に使用される。これらの用語は、治療的利益および／または予防的利益を含むがこれらに限定されない、有益なまたは望ましい結果を得るためのアプローチを指す。「治療上の利益」とは、治療されている基礎疾患の根絶または改善を意味する。また、治療上の利益は、患者が依然として基礎疾患に苦しんでいるにもかかわらず、患者において改善が観察されるような、基礎疾患に関連する１つ以上の生理学的症状の根絶または改善によって達成される。予防的利益のために、組成物は、この疾患の診断がなされていなくても、特定の疾患を発症するリスクのある患者、または疾患の１つ以上の生理学的症状を報告する患者に投与される。
ＮＬＲＰ３モジュレーター
ＮＬＲＰ３は、多くの病原体由来の、環境および宿主由来の因子を感知する細胞内シグナル伝達分子である。活性化されると、ＮＬＲＰ３はカスパーゼ活性化および動員ドメイン（ＡＳＣ）を含むアポトーシス関連ｓｐｅｃｋ様タンパク質に結合する。次に、ＡＳＣは重合して、ＡＳＣ ｓｐｅｃｋと呼ばれる大きな凝集体を形成する。
重合したＡＳＣは、システインプロテアーゼカスパーゼ－１と会合して、インフラマソームと呼ばれる複合体を形成する。これにより、活性型カスパーゼ－１が活性化され、炎症性サイトカインＩＬ－１βおよびＩＬ－１８（それぞれプロＩＬ－γおよびプロＩＬ－１８と呼ばれる）の前駆体型が切断され、それによってこれらのサイトカインが活性化される。カスパーゼ－１はまた、ピロトーシスとして知られる炎症性細胞死の１つの型を媒介する。ＡＳＣ ｓｐｅｃｋ凝集体は、カスパーゼ－８を動員して活性化することもでき、これは、プロＩＬ－１βおよびＩＬ－１８を処理し、アポトーシス細胞死を引き起こすことができる。
カスパーゼ－１は、プロＩＬ－ＩβおよびプロＩＬ－１８をそれらの活性型に切断し、これらは細胞から分泌される。活性型カスパーゼ－１はまた、ガスデルミン－Ｄを切断してピロトーシスを引き起こす。カスパーゼ－１は、ピロトーシス細胞死経路を制御することを通して、ＩＬ－３３および高移動度群ボックス１タンパク質（ＨＭＧＢ１）などのアラーミン分子の放出もまた媒介する。カスパーゼ－１は細胞内ＩＬ－１Ｒ２もまた切断し、その分解を生じ、ＩＬ－１αの放出を可能にする。ヒト細胞においては、カスパーゼ－１はＩＬ－３７のプロセシングおよび分泌もまた制御している可能性がある。細胞骨格および解糖経路の構成要素など、多くの他のカスパーゼｉ基質が、カスパーゼＩ依存性炎症の一因となる可能性がある。
ＮＬＲＰ３依存性ＡＳＣ ｓｐｅｃｋは、それらがカスパーゼ－１を活性化し、カスパーゼ－１基質のプロセシングを誘導し、そして炎症を伝播することができる細胞外環境に放出される。ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性化に由来する活性サイトカインは炎症の重要なドライバーであり、他のサイトカイン経路と相互作用して、感染および傷害に対する免疫応答を形作る。例えば、ＩＬ－１βシグナル伝達は、炎症誘発性サイトカインであるＩＬ－６およびＴＮＦの分泌を誘導する。ＩＬ－１βおよびＩＬ－１８はＩＬ－２３と相乗作用して、メモリーＣＤ４ Ｔｈ１７細胞およびＴ細胞受容体の関与がない場合のγδＴ細胞によるＩＬ－１７産生を誘導する。ＩＬ－１８およびＩＬ－１２もまた相乗作用して、Ｔｈ１応答を駆動するメモリーＴ細胞およびＮＫ細胞からのＩＦＮ－γ産生を誘導する。
遺伝性ＣＡＰＳ疾患マックルウェルズ症候群（ＭＷＳ）、家族性寒冷自己炎症症候群（ＦＣＡＳ）および新生児発症多系統炎症性疾患（ＮＯＭＩＤ）は、ＮＬＲＰ３の機能獲得型変異によって引き起こされ、したがって、ＮＬＲＰ３を、炎症プロセスの決定的に重要な構成要素として定義する。ＮＬＲＰ３は、特に２型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、肥満、および痛風などの代謝性疾患を含む、多くの複雑な疾患の病因にもまた関与している。
中枢神経系の疾患におけるＮＬＲＰ３の役割が明らかになりつつあり、肺疾患もまたＮＬＲＰ３によって影響を受けることが示されてきた。さらに、ＮＬＲＰ３は、肝疾患、腎臓病、老化の発症において役割を果たしている。これらの関連の多くは、ＮＬＲＰ３ ＫＯマウスを使用して定義されたが、これらの疾患におけるＮＬＲＰ３の特異的活性化についての洞察もある。２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）において、膵臓に膵島アミロイドポリペプチドが沈着すると、ＮＬＲＰ３とＩＬ－１βシグナル伝達が活性化され、細胞死および炎症を引き起こす。
ＮＬＲＰ３関連疾患の現在の治療には、ＩＬ－１を標的とする生物学的薬剤が含まれる。これらは、組換えＩＬ－１受容体拮抗薬アナキンラ、中和ＩＬ－１β抗体カナキヌマブおよび可溶性デコイＩＬ１受容体リロナセプトである。これらのアプローチはＣＡＰＳの治療に成功していることが証明されており、これらの生物学的薬剤は他のＩＬ－１β関連疾患の臨床試験で使用されてきた。ＮＬＲＰ３の小分子阻害剤は、安全性の向上（生物学的製剤と比較して感染のリスクが最小限であること、および離脱の容易さ）ならびに患者の快適さおよびコンプライアンスの可能性を考えると、これらの生物製剤の魅力的な代替品を提供する。
本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の化合物は、ＮＬＲＰ３モジュレーターである。本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の化合物、およびこれらの化合物を含む組成物は、２型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、肥満および痛風を含むがこれらに限定されないＮＬＲＰ３関連疾患の治療のために有用である。
いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉ）：
Figure 2022541254000013
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物であり、
式中、
Ｘ１はＯ、Ｓ、Ｎ（Ｒ３）、またはＣ（ＮＯ２）（Ｒ４）であり、
Ｘ２は－Ｎ（Ｒ５）－または－Ｃ（Ｒ５）２－であり、
Ｘ３は－Ｎ（Ｒ５）－または－Ｃ（Ｒ５）２－であり、
Ｘ４は－Ｃ（Ｏ）－または－ＣＨ２－であり、
Ｙ１はＯ、Ｓ、またはＮ（Ｒ８）であり、
Ｙ２はＮまたはＣ（Ｒ９）であり、
Ｙ３はＯまたはＮ（Ｒ１０）であり、
ＺはＮまたはＣ（Ｒ１９）であり、
Ｒ１は、
Figure 2022541254000014
であり、
Ｒ２は
Figure 2022541254000015
であり、
Ｒ３は－ＯＲ１４、－ＣＮ、－ＮＯ２、または－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１５であり、
Ｒ４は水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであり、
各Ｒ５は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、およびＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され、
Ｒ６は－ＯＨ、－Ｃ１－Ｃ６アルキル－ＯＨ、または－ＮＨ（Ｒ１６）であり、
各Ｒ７は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルキル－ＣＯ２Ｒ１８、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され、または、Ｒ６とＲ７を組み合わせて、５員もしくは６員のヘテロアリール環を形成し、
Ｒ８は水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであり、
Ｒ９は、水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、またはＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであり、
Ｒ１０は－ＯＨまたは－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１１はＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１２はＣ１－Ｃ６アルキルであり、
各Ｒ１３は、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され、
Ｒ１４は水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１５はＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１６は水素、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたは－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１７は水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１８は水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１９は、水素、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、またはＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであり、
ｎは０、１、２、または３であり、
ｐは０、１、２、３、または４であり、
ｑは０、１、または２であり、
ｓは１、２、または３であり、ならびに
ｔは１、２、または３である。
いくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｒ１は、
Figure 2022541254000016
である。いくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｒ１は、
Figure 2022541254000017
である。いくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｒ１は、
Figure 2022541254000018
である。いくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｒ１は、
Figure 2022541254000019
である。いくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｒ１は、
Figure 2022541254000020
である。いくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｒ１は、
Figure 2022541254000021
である。いくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｒ１は、
Figure 2022541254000022
である。いくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｒ１は、
Figure 2022541254000023
である。いくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｒ１は、
Figure 2022541254000024
である。
いくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｒ６は－ＯＨである。いくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｒ６は、－Ｃ１－Ｃ６アルキル－ＯＨである。いくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｒ６は、－ＮＨ（Ｒ１６）である。いくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｒ６は－ＮＨ（Ｒ１６）であり、Ｒ１６は水素である。いくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｒ６は、－ＮＨ（Ｒ１６）であり、Ｒ１６は、Ｃ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｒ６は－ＮＨ（Ｒ１６）であり、Ｒ１６は－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－Ｃ６アルキルである。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、各Ｒ７は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルキル－ＣＯ２Ｒ１８、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択される。いくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、各Ｒ７は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルキル－ＣＯ２Ｒ１８、およびＣ１－Ｃ６ハロアルキルから独立して選択される。いくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、各Ｒ７は、Ｃ１－Ｃ６アルキルから独立して選択される。いくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、各Ｒ７は、－ＣＨ３である。
いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｒ６およびＲ７が組み合わされて５員または６員のヘテロアリール環を形成する。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｒ６およびＲ７が組み合わされて、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、およびチアジアゾリルから選択される５員ヘテロアリール環を形成する。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｒ６およびＲ７が組み合わされて、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、およびピリダジニルから選択される６員ヘテロアリール環を形成する。
いくつかの実施形態において、本明細書で提供されるのは、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、ｐが０、１、２、または３である。いくつかの実施形態において、本明細書で提供されるのは、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、ｐが０である。いくつかの実施形態において、本明細書で提供されるのは、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、ｐが１である。いくつかの実施形態において、本明細書で提供されるのは、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、ｐが２である。いくつかの実施形態において、本明細書で提供されるのは、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、ｐが３である。いくつかの実施形態において、本明細書で提供されるのは、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、ｐが４である。
いくつかの実施形態において、本明細書で提供されるのは、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、ｎが１である。いくつかの実施形態において、本明細書で提供されるのは、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、ｎが２である。いくつかの実施形態において、本明細書で提供されるのは、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、ｎが３である。いくつかの実施形態において、本明細書で提供されるのは、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、ｎが０である。
いくつかの実施形態において、本明細書で提供されるのは、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｙ３はＯである。いくつかの実施形態において、本明細書で提供されるのは、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｙ３はＮ（Ｒ１０）である。いくつかの実施形態において、本明細書で提供されるのは、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｙ３はＮ（Ｒ１０）であり、Ｒ１０は－ＯＨである。いくつかの実施形態において、本明細書で提供されるのは、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｙ３はＮ（Ｒ１０）であり、Ｒ１０は－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキルである。
いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｘ４は－Ｃ（Ｏ）－である。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｘ４は－Ｃ（Ｏ）－であり、Ｒ１７は水素である。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｘ４は－Ｃ（Ｏ）－であって、Ｒ１７はＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｘ４は－ＣＨ２－である。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｘ４は－ＣＨ２－であり、Ｒ１７は水素である。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｘ４は－ＣＨ２－であり、Ｒ１７はＣ１－Ｃ６アルキルである。
いくつかの実施形態において、本明細書で提供されるのは、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｙ１はＯである。いくつかの実施形態において、本明細書で提供されるのは、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｙ１はＳである。いくつかの実施形態において、本明細書で提供されるのは、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｙ１はＮ（Ｒ８）である。いくつかの実施形態において、本明細書で提供されるのは、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｙ１はＮ（Ｒ８）であり、Ｒ８は水素またはＣ１－Ｃ６アルキルである。
いくつかの実施形態において、本明細書で提供されるのは、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｙ２はＮである。いくつかの実施形態において、本明細書で提供されるのは、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｙ２はＣ（Ｒ９）である。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｙ２はＣ（Ｒ９）であり、Ｒ９は水素およびＣ１－Ｃ６アルキルから選択される。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｙ２はＣ（Ｒ９）であり、Ｒ９は水素である。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｙ２はＣ（Ｒ９）であり、Ｒ９はＣ１－Ｃ６アルキルである。
いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｒ１は、
Figure 2022541254000025
である。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｒ１は、
Figure 2022541254000026
である。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｒ１は、
Figure 2022541254000027
である。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｒ１は、
Figure 2022541254000028
である。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｒ１は、
Figure 2022541254000029
である。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｒ１は、
Figure 2022541254000030
である。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｒ１は、
Figure 2022541254000031
である。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｒ１は、
Figure 2022541254000032
である。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｒ１は、
Figure 2022541254000033
である。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｒ１は、
Figure 2022541254000034
である。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｒ１は、
Figure 2022541254000035
である。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｒ１は、
Figure 2022541254000036
である。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｒ１は、
Figure 2022541254000037
である。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｒ１は、
Figure 2022541254000038
である。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｒ１は、
Figure 2022541254000039
である。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｒ１は、
Figure 2022541254000040
 である。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｒ１は、
Figure 2022541254000041
である。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｒ１は、
Figure 2022541254000042
である。
いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｒ２は、
Figure 2022541254000043
である。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｒ２は、
Figure 2022541254000044
であり、ｓは１であり、そしてｔは１である。
いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｒ２は、
Figure 2022541254000045
である。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｒ２は、
Figure 2022541254000046
であり、ｑは０である。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｒ２は、
Figure 2022541254000047
であり、各Ｒ１３は、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、およびＣ１－Ｃ６ハロアルキルから独立して選択される。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｒ２は、
Figure 2022541254000048
であり、ｑは１であり、そしてＲ１３は、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、およびＣ１－Ｃ６ハロアルキルから独立して選択される。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、ＺはＮである。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、ＺはＣ（Ｒ１９）である。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、ＺはＣ（Ｒ１９）であり、Ｒ１９は、水素、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルである。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、ＺはＣ（Ｒ１９）であり、Ｒ１９は水素である。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、ＺはＣ（Ｒ１９）であり、Ｒ１９はハロゲンである。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、ＺはＣ（Ｒ１９）であり、Ｒ１９はＦである。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、ＺはＣ（Ｒ１９）であり、Ｒ１９はＣｌである。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、ＺはＣ（Ｒ１９）であり、Ｒ１９はＢｒである。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、ＺはＣ（Ｒ１９）であり、Ｒ１９は－ＣＮである。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、ＺはＣ（Ｒ１９）であり、Ｒ１９はＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、ＺはＣ（Ｒ１９）であり、Ｒ１９はＣ１－Ｃ６ハロアルキルである。
いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｒ２は、
Figure 2022541254000049
である。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｒ２は、
Figure 2022541254000050
である。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｒ２は、
Figure 2022541254000051
である。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｒ２は、
Figure 2022541254000052
である。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｒ２は、
Figure 2022541254000053
である。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｒ２は、
Figure 2022541254000054
である。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｒ２は、
Figure 2022541254000055
である。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｒ２は、
Figure 2022541254000056
である。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｒ２は、
Figure 2022541254000057
である。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｒ２は、
Figure 2022541254000058
である。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｒ２は、
Figure 2022541254000059
である。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｒ２は、
Figure 2022541254000060
である。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｒ２は、
Figure 2022541254000061
である。
いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｘ２は、－Ｎ（Ｒ５）－である。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｘ２は－Ｎ（Ｒ５）－であって、Ｒ５は水素である。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｘ２は－Ｎ（Ｒ５）－であって、Ｒ５はＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｘ２は、－Ｃ（Ｒ５）２－である。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｘ２は－Ｃ（Ｒ５）２－であって、各Ｒ５は水素である。
いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｘ３は、－Ｎ（Ｒ５）－である。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｘ３は－Ｎ（Ｒ５）－であり、Ｒ５は水素である。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｘ３は－Ｎ（Ｒ５）－であって、Ｒ５はＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｘ３は、－Ｃ（Ｒ５）２－である。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｘ３は－Ｃ（Ｒ５）２－であり、各Ｒ５は水素である。
いくつかの実施形態において、本明細書で提供されるのは、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｘ１はＯである。いくつかの実施形態において、本明細書で提供されるのは、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｘ１はＳである。いくつかの実施形態において、本明細書で提供されるのは、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｘ１はＮ（Ｒ３）である。いくつかの実施形態において、本明細書で提供されるのは、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｘ１はＣ（ＮＯ２）（Ｒ４）である。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｘ１は、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ３）、またはＣ（ＮＯ２）（Ｒ４）である。
いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉａ）；
Figure 2022541254000062
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって
式中、
Ｘ４は－Ｃ（Ｏ）－または－ＣＨ２－であり、
Ｙ１はＯ、Ｓ、またはＮ（Ｒ８）であり、
Ｙ２はＮまたはＣ（Ｒ９）であり、
Ｙ３はＯまたはＮ（Ｒ１０）であり、
ＺはＮまたはＣ（Ｒ１９）であり、
Ｒ１は、
Figure 2022541254000063
であり、
Ｒ２は、
Figure 2022541254000064
であり、
Ｒ６は－ＯＨ、－Ｃ１－Ｃ６アルキル－ＯＨ、または－ＮＨ（Ｒ１６）であり、
各Ｒ７は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルキル－ＣＯ２Ｒ１８、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され、または、Ｒ６およびＲ７は組み合わされて、５員または６員のヘテロアリール環を形成し、
Ｒ８は水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであり、
Ｒ９は、水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、またはＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであり、
Ｒ１０は－ＯＨまたは－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１１はＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１２はＣ１－Ｃ６アルキルであり、
各Ｒ１３は、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され、
Ｒ１６は水素、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたは－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１７は水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１８は水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１９は、水素、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、またはＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであり、
ｎは０、１、２、または３であり、
ｐは０、１、２、３、または４であり、
ｑは０、１、または２であり、
ｓは１、２、または３であり、および
ｔは１、２、または３である、
いくつかの実施形態は、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｒ１は、
Figure 2022541254000065
である。いくつかの実施形態は、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｒ１は、
Figure 2022541254000066
である。いくつかの実施形態は、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｒ１は、
Figure 2022541254000067
である。いくつかの実施形態は、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｒ１は、
Figure 2022541254000068
である。いくつかの実施形態は、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｒ１は、
Figure 2022541254000069
である。いくつかの実施形態は、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｒ１は、
Figure 2022541254000070
である。いくつかの実施形態は、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｒ１は、
Figure 2022541254000071
である。いくつかの実施形態は、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｒ１は、
Figure 2022541254000072
である。いくつかの実施形態は、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｒ１は、
Figure 2022541254000073
である。
いくつかの実施形態は、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｒ６は－ＯＨである。いくつかの実施形態は、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｒ６は、－Ｃ１－Ｃ６アルキル－ＯＨである。いくつかの実施形態は、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｒ６は、－ＮＨ（Ｒ１６）である。いくつかの実施形態は、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｒ６は－ＮＨ（Ｒ１６）であり、Ｒ１６は水素である。いくつかの実施形態は、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｒ６は－ＮＨ（Ｒ１６）であり、Ｒ１６はＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態は、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｒ６は－ＮＨ（Ｒ１６）であり、Ｒ１６は－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－Ｃ６アルキルである。
いくつかの実施形態は、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、各Ｒ７は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルキル－ＣＯ２Ｒ１８、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択される。いくつかの実施形態は、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、各Ｒ７は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルキル－ＣＯ２Ｒ１８、およびＣ１－Ｃ６ハロアルキルから独立して選択される。いくつかの実施形態は、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、各Ｒ７は、Ｃ１－Ｃ６アルキルから独立して選択される。いくつかの実施形態は、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、各Ｒ７は－ＣＨ３である。
いくつかの実施形態において、本明細書で提供されるのは、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｒ６およびＲ７は組み合わされて５員または６員のヘテロアリール環を形成する。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｒ６およびＲ７は組み合わされて、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、およびチアジアゾリルから選択される５員ヘテロアリール環を形成する。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｒ６およびＲ７が組み合わされて、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、およびピリダジニルから選択される６員ヘテロアリール環を形成する。
いくつかの実施形態において、本明細書で提供されるのは、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、ｐは０、１、２、または３である。いくつかの実施形態において、本明細書で提供されるのは、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、ｐは０である。いくつかの実施形態において、本明細書で提供されるのは、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、ｐは１である。いくつかの実施形態において、本明細書で提供されるのは、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、ｐは２である。いくつかの実施形態において、本明細書で提供されるのは、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、ｐは３である。いくつかの実施形態において、本明細書で提供されるのは、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、ｐは４である。
いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、ｎは１である。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、ｎは２である。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、ｎは３である。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、ｎは０である。
いくつかの実施形態において、本明細書で提供されるのは、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｙ３はＯである。いくつかの実施形態において、本明細書で提供されるのは、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｙ３はＮ（Ｒ１０）である。いくつかの実施形態において、本明細書で提供されるのは、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｙ３はＮ（Ｒ１０）であり、Ｒ１０は－ＯＨである。いくつかの実施形態において、本明細書で提供されるのは、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｙ３はＮ（Ｒ１０）であり、Ｒ１０は－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキルである。
いくつかの実施形態において、本明細書で提供されるのは、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｘ４は、－Ｃ（Ｏ）－である。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｘ４は－Ｃ（Ｏ）－であり、Ｒ１７は水素である。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｘ４は－Ｃ（Ｏ）－であり、Ｒ１７はＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｘ４は－ＣＨ２－である。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｘ４は－ＣＨ２－であり、Ｒ１７は水素である。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｘ４は－ＣＨ２－であり、Ｒ１７はＣ１－Ｃ６アルキルである。
いくつかの実施形態において、本明細書で提供されるのは、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｙ１はＯである。いくつかの実施形態において、本明細書で提供されるのは、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｙ１はＳである。いくつかの実施形態において、本明細書で提供されるのは、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｙ１はＮ（Ｒ８）である。いくつかの実施形態において、本明細書で提供されるのは、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｙ１はＮ（Ｒ８）であり、Ｒ８は水素またはＣ１－Ｃ６アルキルである。
いくつかの実施形態において、本明細書で提供されるのは、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｙ２はＮである。いくつかの実施形態において、本明細書で提供されるのは、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｙ２はＣ（Ｒ９）である。いくつかの実施形態において、本明細書で提供されるのは、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｙ２はＣ（Ｒ９）であり、Ｒ９は水素およびＣ１－Ｃ６アルキルから選択される。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｙ２はＣ（Ｒ９）であり、Ｒ９は水素である。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｙ２はＣ（Ｒ９）であって、Ｒ９はＣ１－Ｃ６アルキルである。
いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｒ１は、
Figure 2022541254000074
である。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｒ１は、
Figure 2022541254000075
である。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｒ１は、
Figure 2022541254000076
である。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｒ１は、
Figure 2022541254000077
である。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｒ１は、
Figure 2022541254000078
である。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｒ１は、
Figure 2022541254000079
である。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｒ１は、
Figure 2022541254000080
である。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｒ１は、
Figure 2022541254000081
である。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｒ１は、
Figure 2022541254000082
である。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｒ１は、
Figure 2022541254000083
である。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｒ１は、
Figure 2022541254000084
である。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｒ１は、
Figure 2022541254000085
である。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｒ１は、
Figure 2022541254000086
である。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｒ１は、
Figure 2022541254000087
である。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｒ１は、
Figure 2022541254000088
である。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｒ１は、
Figure 2022541254000089
である。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｒ１は、
Figure 2022541254000090
である。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｒ１は、
Figure 2022541254000091
である。
いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｒ２は、
Figure 2022541254000092
である。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｒ２は、
Figure 2022541254000093
であり、ｓは１であり、そしてｔは１である。
いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｒ２は、
Figure 2022541254000094
である。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｒ２は、
Figure 2022541254000095
であり、ｑは０である。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｒ２は、
Figure 2022541254000096
であり、各Ｒ１３は、独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、およびＣ１－Ｃ６ハロアルキルから選択される。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｒ２は、
Figure 2022541254000097
であり、ｑは１であり、Ｒ１３は、独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、およびＣ１－Ｃ６ハロアルキルから選択される。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、ＺはＮである。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、ＺはＣ（Ｒ１９）である。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、ＺはＣ（Ｒ１９）であり、Ｒ１９は、水素、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルである。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、ＺはＣ（Ｒ１９）であり、Ｒ１９は水素である。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、ＺはＣ（Ｒ１９）であり、Ｒ１９はハロゲンである。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、ＺはＣ（Ｒ１９）であり、Ｒ１９はＦである。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、ＺはＣ（Ｒ１９）であり、Ｒ１９はＣｌである。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、ＺはＣ（Ｒ１９）であり、Ｒ１９はＢｒである。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、ＺはＣ（Ｒ１９）であり、Ｒ１９は－ＣＮである。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、ＺはＣ（Ｒ１９）であり、Ｒ１９はＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、ＺはＣ（Ｒ１９）であり、Ｒ１９はＣ１－Ｃ６ハロアルキルである。
いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｒ２は、
Figure 2022541254000098
である。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｒ２は
Figure 2022541254000099
である。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｒ２は
Figure 2022541254000100
である。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｒ２は
Figure 2022541254000101
である。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｒ２は
Figure 2022541254000102
である。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｒ２は
Figure 2022541254000103
である。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｒ２は
Figure 2022541254000104
である。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｒ２は
Figure 2022541254000105
である。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｒ２は
Figure 2022541254000106
である。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｒ２は
Figure 2022541254000107
である。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｒ２は
Figure 2022541254000108
である。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｒ２は
Figure 2022541254000109
である。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｒ２は
Figure 2022541254000110
である。
いくつかの実施形態において、本明細書で提供されるのは、式（Ｉｂ）：
Figure 2022541254000111
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、
式中、
Ｘ４は－Ｃ（Ｏ）－または－ＣＨ２－であり、
Ｙ１はＯであり、
Ｙ２はＣ（Ｒ９）であり、
Ｙ３はＯまたはＮ（Ｒ１０）であり、
ＺはＮまたはＣ（Ｒ１９）、
Ｒ１は、
Figure 2022541254000112
であり、
Ｒ２は
Figure 2022541254000113
であり、
Ｒ６は－ＯＨ、－Ｃ１－Ｃ６アルキル－ＯＨ、または－ＮＨ（Ｒ１６）であり、
各Ｒ７は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルキル－ＣＯ２Ｒ１８、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され、または、Ｒ６とＲ７は組み合わされて、５員または６員のヘテロアリール環を形成し、
Ｒ８は水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであり、
Ｒ９は、水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、またはＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであり、
Ｒ１０は－ＯＨまたは－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１１はＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１２はＣ１－Ｃ６アルキルであり、
各Ｒ１３は、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され、
Ｒ１６は水素、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたは－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１７は水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１８は水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１９は、水素、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、またはＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであり、
ｎは０、１、２、または３であり、
ｐは０、１、２、３、または４であり、
ｑは０、１、または２であり、
ｓは１、２、または３であり、ならびに
ｔは１、２、または３である。
いくつかの実施形態は、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｒ１は
Figure 2022541254000114
である。いくつかの実施形態は、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｒ１は
Figure 2022541254000115
である。いくつかの実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｒ１は
Figure 2022541254000116
である。いくつかの実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｒ１は
Figure 2022541254000117
である。
いくつかの実施形態は、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｒ６は－ＯＨである。いくつかの実施形態は、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｒ６は、－Ｃ１－Ｃ６アルキル－ＯＨである。いくつかの実施形態は、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｒ６は、－ＮＨ（Ｒ１６）である。いくつかの実施形態は、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｒ６は、－ＮＨ（Ｒ１６）であり、Ｒ１６は水素である。いくつかの実施形態は、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｒ６は－ＮＨ（Ｒ１６）であり、Ｒ１６はＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態は、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｒ６は－ＮＨ（Ｒ１６）であり、Ｒ１６は、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－Ｃ６アルキルである。
いくつかの実施形態は、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、各Ｒ７は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルキル－ＣＯ２Ｒ１８、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択される。いくつかの実施形態は、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、各Ｒ７は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルキル－ＣＯ２Ｒ１８、およびＣ１－Ｃ６ハロアルキルから独立して選択される。いくつかの実施形態は、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、各Ｒ７は、Ｃ１－Ｃ６アルキルから独立して選択される。いくつかの実施形態は、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、各Ｒ７は、－ＣＨ３である。
いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｒ６およびＲ７が組み合わされて５員または６員のヘテロアリール環を形成する。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｒ６およびＲ７が組み合わされて、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、およびチアジアゾリルから選択される５員ヘテロアリール環を形成する。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｒ６およびＲ７が組み合わされて、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、およびピリダジニルから選択される６員ヘテロアリール環を形成する。
いくつかの実施形態において、本明細書で提供されるのは、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、ｐは０、１、２、または３である。いくつかの実施形態において、本明細書で提供されるのは、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、ｐは０である。いくつかの実施形態において、本明細書で提供されるのは、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、ｐは１である。いくつかの実施形態において、本明細書で提供されるのは、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、ｐは２である。いくつかの実施形態において、本明細書で提供されるのは、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、ｐは３である。いくつかの実施形態において、本明細書で提供されるのは、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、ｐは４である。
いくつかの実施形態において、本明細書で提供されるのは、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、ｎは１である。いくつかの実施形態において、本明細書で提供されるのは、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、ｎは２である。いくつかの実施形態において、本明細書で提供されるのは、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、ｎは３である。いくつかの実施形態において、本明細書で提供されるのは、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、ｎは０である。
いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｙ３はＯである。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｙ３はＮ（Ｒ１０）である。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｙ３はＮ（Ｒ１０）であり、Ｒ１０は－ＯＨである。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｙ３はＮ（Ｒ１０）であり、Ｒ１０は－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキルである。
いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｘ４は、－Ｃ（Ｏ）－である。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、Ｘ４は－Ｃ（Ｏ）－であり、Ｒ１７は水素である。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、Ｘ４は－Ｃ（Ｏ）－であり、Ｒ１７はＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｘ４は、－ＣＨ２－である。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、Ｘ４は－ＣＨ２－であり、Ｒ１７は水素である。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、Ｘ４は－ＣＨ２－であり、Ｒ１７はＣ１－Ｃ６アルキルである。
いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｙ２はＣ（Ｒ９）であり、Ｒ９は水素およびＣ１－Ｃ６アルキルから選択される。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｙ２はＣ（Ｒ９）であり、Ｒ９は水素である。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｙ２はＣ（Ｒ９）であり、Ｒ９はＣ１－Ｃ６アルキルである。
いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｒ１は、
Figure 2022541254000118
である。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｒ１は、
Figure 2022541254000119
である。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｒ１は、
Figure 2022541254000120
である。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｒ１は、
Figure 2022541254000121
である。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｒ１は、
Figure 2022541254000122
である。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｒ１は、
Figure 2022541254000123
である。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｒ１は、
Figure 2022541254000124
である。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｒ１は、
Figure 2022541254000125
である。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｒ１は、
Figure 2022541254000126
である。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｒ１は、
Figure 2022541254000127
である。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｒ１は、
Figure 2022541254000128
である。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｒ１は、
Figure 2022541254000129
である。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｒ１は、
Figure 2022541254000130
である。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｒ１は、
Figure 2022541254000131
である。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｒ１は、
Figure 2022541254000132
である。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｒ１は、
Figure 2022541254000133
である。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｒ１は、
Figure 2022541254000134
である。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｒ１は、
Figure 2022541254000135
である。
いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｒ２は、
Figure 2022541254000136
である。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｒ２は、
Figure 2022541254000137
であり、ｓは１であり、ｔは１である。
いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｒ２は、
Figure 2022541254000138
である。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｒ２は、
Figure 2022541254000139
であり、ｑは０である。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｒ２は
Figure 2022541254000140
であり、各Ｒ１３は、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、およびＣ１－Ｃ６ハロアルキルから独立して選択される。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｒ２は、
Figure 2022541254000141
であり、ｑは１であり、Ｒ１３は、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、およびＣ１－Ｃ６ハロアルキルから独立して選択される。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、ＺはＮである。本明細書に提供されるのは、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ＺはＣ（Ｒ１９）である。本明細書に提供されるのは、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、ＺはＣ（Ｒ１９）であり、Ｒ１９は水素、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルである。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、ＺはＣ（Ｒ１９）であり、Ｒ１９は水素である。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、ＺはＣ（Ｒ１９）であり、Ｒ１９はハロゲンである。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、ＺはＣ（Ｒ１９）であり、Ｒ１９はＦである。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、ＺはＣ（Ｒ１９）であり、Ｒ１９はＣｌである。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、ＺはＣ（Ｒ１９）であり、Ｒ１９はＢｒである。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、ＺはＣ（Ｒ１９）であり、Ｒ１９は－ＣＮである。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、ＺはＣ（Ｒ１９）であり、Ｒ１９はＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、ＺはＣ（Ｒ１９）であり、Ｒ１９はＣ１－Ｃ６ハロアルキルである。
いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｒ２は、
Figure 2022541254000142
である。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｒ２は
Figure 2022541254000143
である。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｒ２は
Figure 2022541254000144
である。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｒ２は
Figure 2022541254000145
である。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｒ２は
Figure 2022541254000146
である。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｒ２は
Figure 2022541254000147
である。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｒ２は
Figure 2022541254000148
である。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｒ２は
Figure 2022541254000149
である。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｒ２は
Figure 2022541254000150
である。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｒ２は
Figure 2022541254000151
である。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｒ２は
Figure 2022541254000152
である。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｒ２は
Figure 2022541254000153
である。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、Ｒ２は
Figure 2022541254000154
である。
いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、以下から選択される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。
Figure 2022541254000155
Figure 2022541254000156

Figure 2022541254000157

Figure 2022541254000158
いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、以下から選択される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。
Figure 2022541254000159
Figure 2022541254000160
様々な変数について上記の基の任意の組み合わせが本明細書で企図される。本明細書全体を通して、その基および置換基は、安定な部分および化合物を提供するために、この分野の当業者によって選択され得る。
いくつかの実施形態において、治療薬（例えば、式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の化合物）は、薬学的に許容可能な塩として薬学的組成物中に存在する。いくつかの実施形態において、上記の任意の化合物は、本明細書に記載される任意の方法または組成物に適している。
本明細書に開示される化合物のさらなる形態
異性体
さらに、いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、幾何異性体として存在する。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、１つ以上の二重結合を有する。本明細書に提示される化合物は、すべてのシス、トランス、シン、アンチ、エントゲゲン（Ｅ）、およびズサンメン（Ｚ）異性体、ならびにそれらの対応する混合物を含む。いくつかの状況では、化合物は互変異性体として存在する。本明細書に記載される化合物は、本明細書に記載される式内のすべての可能な互変異性体を含む。いくつかの状況では、本明細書に記載される化合物は、１つ以上のキラル中心を有し、各中心は、Ｒ配置またはＳ配置で存在する。本明細書に記載される化合物には、すべてのジアステレオマー、エナンチオマー、およびエピマーの形態、ならびにそれらの対応する混合物が含まれる。本明細書で提供される化合物および方法の追加の実施形態において、単一の調製工程、組み合わせ、または相互変換から生じるエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物が、本明細書に記載される用途のために有用である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、ラセミ混合物のキラルクロマトグラフィー分割によって、光学的に純粋なエナンチオマーとして調製される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、化合物のラセミ混合物を光学活性分割剤と反応させて一対のジアステレオマー化合物を形成すること、ジアステレオマーを分離すること、および光学的に純粋なエナンチオマーを回収することによって、それらの個々の立体異性体として調製される。いくつかの実施形態において、分離可能な複合体が好ましい（例えば、結晶性ジアステレオマー塩）。いくつかの実施形態において、ジアステレオマーは、別個の物理的特性（例えば、融点、沸点、溶解度、反応性など）を有し、これらの非類似性を利用することによって分離される。いくつかの実施形態において、ジアステレオマーは、キラルクロマトグラフィーによって、または好ましくは、溶解度の違いに基づく分離／分割技術によって分離される。いくつかの実施形態において、次に、光学的に純粋なエナンチオマーが、ラセミ化をもたらさない任意の実際的な手段によって、分割剤とともに回収される。
標識化合物
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、それらの同位体標識された形態で存在する。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される方法は、そのような同位体標識された化合物を投与することによって疾患を治療する方法を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される方法は、そのような同位体標識された化合物を薬学的組成物として投与することによって疾患を治療する方法を含む。したがって、いくつかの実施形態において、本明細書に開示される化合物は、１つ以上の原子が、本明細書に記載されるものと同一であるが、通常、自然界に見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられるという事実のために、同位体標識された化合物を含む。本明細書に記載される化合物に組み込まれる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、および塩化物の同位体、例えば、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌが含まれる。本明細書に記載される化合物、ならびに前述の同位体および／または他の原子の他の同位体を含む薬学的に許容可能な塩、エステル、溶媒和物、水和物、またはそれらの誘導体は、本発明の範囲内である。特定の同位体標識化合物、例えば、３Ｈや１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれている化合物は、薬物および／または基質組織分布アッセイに有用である。トリチウム化した、すなわち３Ｈ、および炭素１４、すなわち、１４Ｃ等の同位体は、それらの調製の容易さおよび検出可能性のために特に好ましい。さらに、重水素などの重同位体、すなわち２Ｈでの置換は、より大きな代謝安定性、例えば、インビボ半減期の増加または必要な投与量の減少から生じる特定の治療上の利点を生み出す。いくつかの実施形態において、同位体標識された化合物、その薬学的に許容可能な塩、エステル、溶媒和物、水和物、または誘導体は、任意の適切な方法によって調製される。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、発色団もしくは蛍光部分、生物発光標識、または化学発光標識の使用を含むがこれらに限定されない他の手段によって標識される。
薬学的に許容可能な塩
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、それらの薬学的に許容可能な塩として存在する。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される方法は、そのような薬学的に許容可能な塩を投与することによって疾患を治療する方法を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される方法は、薬学的組成物としてそのような薬学的に許容可能な塩を投与することによって疾患を治療する方法を含む。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、酸性基または塩基性基を有し、したがって、いくつかの無機塩基または有機塩基、ならびに無機酸および有機酸のいずれかと反応して、薬学的に許容可能な塩を形成する。いくつかの実施形態において、これらの塩は、本明細書に記載される化合物の最終的な単離および精製の間に、または遊離形態の精製化合物を適切な酸または塩基と別々に反応させること、およびこのようにして形成された塩を単離することによって、インサイチュで調製される。
溶媒和物
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、溶媒和物として存在する。いくつかの実施形態は、そのような溶媒和物を投与することによって疾患を治療する方法である。本明細書においてさらに説明するのは、薬学的組成物としてのこのような溶媒和物を投与することによって疾患を治療する方法である。
溶媒和物は、化学量論的または非化学量論的な量のいずれかの溶媒を含み、いくつかの実施形態において、水、エタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒を用いる結晶化のプロセスの間に形成される。溶媒が水である場合に水和物が形成され、溶媒がアルコールである場合にアルコラートが形成される。本明細書に記載される化合物の溶媒和物は、本明細書に記載されるプロセスの間に都合よく調製または形成される。ほんの一例として、本明細書に記載される化合物の水和物は、ジオキサン、テトラヒドロフラン、またはＭｅＯＨを含むがこれらに限定されない有機溶媒を使用する、水性／有機溶媒混合物からの再結晶によって都合よく調製される。さらに、本明細書で提供される化合物は、溶媒和されていない形態ならびに溶媒和された形態で存在する。一般に、溶媒和された形態は、本明細書において提供される化合物および方法の目的のために、溶媒和されていない形態と同等であると見なされる。
化合物の合成
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物の合成は、化学文献に記載される手段を使用して、本明細書に記載される方法を使用して、またはそれらの組み合わせによって達成される。さらに、本明細書に提示される溶媒、温度および他の反応条件は変化し得る。
他の実施形態では、本明細書に記載される化合物の合成に使用される出発物質および試薬は、合成されるか、またはＳｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ，ＦｉｓｃｈｅｒＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｆｉｓｃｈｅｒ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、およびＡｃｒｏｓＯｒｇａｎｉｃｓなどであるがこれらに限定されない商業的供給源から入手される。
さらなる実施形態において、本明細書に記載される化合物、および異なる置換基を有する他の関連化合物は、本明細書に記載される技術および材料、ならびに例えば、Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １－１７（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９１）；Ｒｏｄｄ’ｓ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １－５ ａｎｄ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９）；Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １－４０（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９１），Ｌａｒｏｃｋ’ｓ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｉｎｃ．，１９８９），Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ４ｔｈ Ｅｄ．，（Ｗｉｌｅｙ １９９２）；Ｃａｒｅｙ ａｎｄ Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ４ｔｈ Ｅｄ．，Ｖｏｌｓ． Ａ ａｎｄ Ｂ（Ｐｌｅｎｕｍ ２０００，２００１），およびＧｒｅｅｎ ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ３ｒｄ Ｅｄ．，（Ｗｉｌｅｙ １９９９）（これらのすべては、このような開示のために参照により組み込まれる）において記載されているものなどの、この分野において認識されているものを使用して合成される。本明細書に開示される化合物の一般的な調製方法は、反応から導き出すことができ、反応は、本明細書に提供される式に見出される様々な部分の導入のために、適切な試薬および条件の使用によって改変することができる。ガイドとして、以下の合成方法を利用することができる。
保護基の使用
記載される反応において、反応性官能基、例えば、ヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオまたはカルボキシ基を保護することが必要であり得、これらの基は、反応におけるそれらの望ましくない関与を回避するために、最終生成物において望まれる。保護基は、反応性部分の一部またはすべてをブロックし、保護基が除去されるまでそのような基が化学反応に関与するのを防ぐために使用される。各保護基は、異なる手段によって取り外し可能であることが好ましい。完全に異なる反応条件下で切断される保護基は、示差的除去の要件を満たす。
保護基は、酸、塩基、還元条件（例えば、水素化分解など）、および／または酸化条件によって除去することができる。トリチル、ジメトキシトリチル、アセタール、ｔ－ブチルジメチルシリルなどの基は酸に不安定であり、水素化分解によって除去可能であるＣｂｚ基で保護されたアミノ基、および塩基に不安定であるＦｍｏｃ基の存在下で、カルボキシおよびヒドロキシ反応性部分を保護するために使用できる。カルボン酸およびヒドロキシ反応性部分は、ｔ－ブチルカルバメートなどの酸に不安定な基を用いて、または酸と塩基の両方に対して安定であるが、加水分解的に除去可能であるカルバメートを用いてブロックされたアミンの存在下で、メチル、エチル、およびアセチルなどであるがこれらに限定されない、塩基に不安定な基でブロックされ得る。
カルボン酸およびヒドロキシ反応性部分はまた、ベンジル基などの加水分解的に除去可能な保護基でブロックすることができ、一方、酸と水素結合することができるアミン基は、Ｆｍｏｃなどの塩基に不安定な基でブロックすることができる。カルボン酸反応性部分は、アルキルエステルへの変換を含む、本明細書に例示されるような単純なエステル化合物への変換によって保護され得るか、またはそれらは、２，４－ジメトキシベンジルなどの酸化的に除去可能な保護基でブロックされ得るが、一方、共存するアミノ基は、フッ化物に不安定なシリルカルバメートでブロックされ得る。
アリルブロッキング基は、酸および塩基保護基の存在下で有用であり、なぜなら、前者は安定であり、その後、金属またはパイ酸触媒によって除去することができるからである。例えば、アリルブロックされたカルボン酸は、酸に不安定なｔ－ブチルカルバメートまたは塩基に不安定な酢酸アミン保護基の存在下で、Ｐｄ０触媒反応で脱保護することができる。保護基のさらに別の形態は、化合物または中間体を結合させることができる樹脂である。残留物が樹脂に付着している限り、その官能基はブロックされ、反応できない。一旦、樹脂から放出されると、官能基は反応するために利用可能である。
通常、ブロッキング／保護基は、
Figure 2022541254000161
から選択され得る。
他の保護基、ならびに保護基の作成およびそれらの除去に適用可能な技術の詳細な説明は、Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９９、およびＫｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ，Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９４に記載されており、これらはそのような開示のために参照により本明細書に組み込まれる）。
治療および予防の方法
いくつかの実施形態は、治療有効量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、もしくは（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を患者に投与する工程を含む、治療を必要とする患者の代謝性疾患を治療する方法である。いくつかの実施形態は、治療有効量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、もしくは（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を患者に投与する工程を含む、治療を必要とする患者の代謝性疾患を治療する方法であって、代謝性疾患は、２型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、肥満および痛風から選択される。いくつかの実施形態は、治療有効量の化合物の式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を患者に投与する工程を含む、治療を必要とする患者の２型糖尿病を治療する方法である。いくつかの実施形態は、治療有効量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、もしくは（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を患者に投与する工程を含む、治療を必要とする患者のアテローム性動脈硬化症を治療する方法である。いくつかの実施形態は、治療有効量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、もしくは（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を患者に投与する工程を含む、治療を必要とする患者の肥満を治療する方法である。いくつかの実施形態は、治療有効量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、もしくは（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を患者に投与する工程を含む、治療を必要とする患者の痛風を治療する方法である。
いくつかの実施形態は、治療有効量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、もしくは（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を患者に投与する工程を含む、治療を必要とする患者の肝疾患を治療する方法である。いくつかの実施形態は、治療有効量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、もしくは（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を患者に投与する工程を含む、治療を必要とする患者の肝疾患を治療する方法であって、肝疾患は、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、アルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）、ウイルス性肝炎、および肝硬変から選択される。
いくつかの実施形態は、治療有効量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、もしくは（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を患者に投与する工程を含む、治療を必要とする患者の肺疾患を治療する方法であって、肺疾患は、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、および特発性肺線維症から選択される。
いくつかの実施形態は、治療有効量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、もしくは（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を患者に投与する工程を含む、治療を必要とする患者の中枢神経系疾患を治療する方法であって、中枢神経系疾患は、アルツハイマー病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、およびパーキンソン病から選択される。
いくつかの実施形態は、治療有効量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、もしくは（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を患者に投与する工程を含む、治療を必要とする患者の炎症性または自己免疫疾患を治療する方法である。いくつかの実施形態は、治療有効量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、もしくは（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を患者に投与する工程を含む、治療を必要とする患者の炎症性または自己免疫疾患を治療する方法であって、炎症性または自己免疫疾患は、関節リウマチ、多発性硬化症、乾癬、狼瘡、炎症性腸疾患、クローン病、および潰瘍性大腸炎から選択される。いくつかの実施形態は、治療有効量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、もしくは（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を患者に投与する工程を含む、治療を必要とする患者の炎症性または自己免疫疾患を治療する方法であって、上記疾患は関節リウマチである。いくつかの実施形態は、治療有効量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、もしくは（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を患者に投与する工程を含む、治療を必要とする患者の炎症性または自己免疫疾患を治療する方法であって、上記疾患は多発性硬化症である。いくつかの実施形態は、治療有効量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、もしくは（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を患者に投与する工程を含む、治療を必要とする患者の炎症性または自己免疫疾患を治療する方法であって、上記疾患は乾癬である。いくつかの実施形態は、治療有効量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、もしくは（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を患者に投与する工程を含む、治療を必要とする患者の炎症性または自己免疫疾患を治療する方法であって、上記疾患は狼瘡である。いくつかの実施形態は、治療有効量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、もしくは（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を患者に投与する工程を含む、治療を必要とする患者の炎症性または自己免疫疾患を治療する方法であって、上記疾患は炎症性腸疾患である。いくつかの実施形態は、治療有効量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、もしくは（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を患者に投与する工程を含む、治療を必要とする患者の炎症性または自己免疫疾患を治療する方法であって、上記疾患はクローン病である。いくつかの実施形態は、治療有効量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、もしくは（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を患者に投与する工程を含む、治療を必要とする患者の炎症性または自己免疫疾患を治療する方法であって、上記疾患は潰瘍性大腸炎である。
いくつかの実施形態は、治療有効量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、もしくは（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を患者に投与する工程を含む、治療を必要とする患者の心血管疾患を治療する方法である。いくつかの実施形態は、治療有効量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、もしくは（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を患者に投与する工程を含む、治療を必要とする患者の心血管疾患を治療する方法であって、心血管疾患はアテローム性動脈硬化症または脳卒中である。いくつかの実施形態は、治療有効量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、もしくは（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を患者に投与する工程を含む、治療を必要とする患者のアテローム性動脈硬化症を治療する方法である。いくつかの実施形態は、治療有効量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、もしくは（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を患者に投与する工程を含む、治療を必要とする患者の脳卒中を治療する方法である。
薬学的組成物および投与方法
本明細書に記載されるＮＬＲＰ３モジュレーターは、疾患、障害または状態を治療または予防するための投与に適した生物学的に適合可能な形態で対象に投与される。本明細書に記載されるようなＮＬＲＰ３阻害剤の投与は、治療有効量のＮＬＲＰ３阻害剤を単独で、または薬学的に許容可能な担体と組み合わせて含む、任意の薬理学的形態であり得る。
特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、純粋な化学物質として投与される。他の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（Ｇｅｎｎａｒｏ，２１ｓｔ Ｅｄ．Ｍａｃｋ Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（２００５））に記載されているような、選択された投与経路と標準的な製薬慣行に基づいて、選択された薬学的に適切であるかまたは許容可能な担体（本明細書において、薬学的に適切な（または許容可能な）賦形剤、生理学的に適切な（または許容可能な）賦形剤、または生理学的に適切な（または許容される）担体とも呼ばれる）と組み合わされる。
したがって、本明細書で提供されるのは、本明細書に記載される少なくとも１つの化合物、または薬学的に許容可能な塩を、１つ以上の薬学的に許容可能な担体とともに含む薬学的組成物である。担体（複数可）（または賦形剤（複数可））は、担体が組成物の他の成分と適合性があり、組成物のレシピエント（すなわち、対象）に対して有害ではない場合、許容可能または適切である。
いくつかの実施形態は、薬学的に許容可能な担体および式（Ｉ）、（Ｉａ）、もしくは（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を含む薬学的組成物である。いくつかの実施形態において、薬学的に許容可能な担体および式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を含む薬学的組成物である。いくつかの実施形態は、薬学的に許容可能な担体および式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を含む薬学的組成物である。いくつかの実施形態は、薬学的に許容可能な担体および式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を含む薬学的組成物である。
別の実施形態は、薬学的に許容可能な担体および式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物から本質的になる薬学的組成物を提供する。いくつかの実施形態は、薬学的に許容可能な担体および式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物から本質的になる薬学的組成物である。いくつかの実施形態において、本質的に薬学的に許容可能な担体および式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物からなる薬学的組成物である。いくつかの実施形態は、薬学的に許容可能な担体および式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物から本質的になる薬学的組成物である。
特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、例えば、合成方法の１つ以上の工程において生成される、汚染中間体または副産物などの他の有機小分子を約５％未満、または約１％未満、または約０．１％未満含むという点で、実質的に純粋である。
これらの製剤には、経口、局所、頬側、非経口（例えば、皮下、筋肉内、皮内、または静脈内）、またはエアロゾル投与に適した製剤が含まれる。
例示的な薬学的組成物は、薬学的調製物は、例えば、外部、経腸または非経口用途に適した有機または無機の担体または賦形剤との混合物中に、活性成分として１つ以上の開示された化合物を含む、固体、半固体または液体の形態で使用される。いくつかの実施形態において、活性成分は、例えば、錠剤、ペレット、カプセル、坐剤、溶液、乳濁液、懸濁液、および使用のために適した他の任意の形態のための通常の非毒性の薬学的に許容可能な担体と配合される。活性対象化合物は、疾患のプロセスまたは状態に対して所望の効果を生み出すのに十分な量で薬学的組成物に含まれる。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるＮＬＲＰ３阻害剤は、皮膚の疾患、障害、または状態を治療または予防するための局所投与に適した生物学的に適合性のある形態で対象に投与される。「局所投与に適した生物学的に適合性のある形態」とは、毒性効果よりも阻害剤の治療効果が上回っている、投与されるＮＬＲＰ３阻害剤の形態を意味する。本明細書に記載されるＮＬＲＰ３阻害剤の投与は、治療有効量のＮＬＲＰ３阻害剤を単独で、または薬学的に許容可能な担体と組み合わせて含む、任意の薬理学的形態であり得る。
ＮＬＲＰ３阻害剤の局所投与は、エアロゾル、半固体薬学的組成物、粉末、または溶液の形態で提示され得る。「半固体組成物」という用語は、皮膚への適用のために適している、軟膏（ｏｉｎｔｍｅｎｔ）、クリーム、軟膏（ｓａｌｖｅ）、ゼリー、または実質的に同様の粘稠度の他の薬学的組成物を意味する。半固体組成の例は、Ｌｅａ ａｎｄ Ｆｅｂｉｇｅｒ（１９７０）が発行したＴｈｅｏｒｙ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｌａｃｈｍａｎ，Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ Ｋａｎｉｇの第１７章、およびＭａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙが発行したＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１５版（１９７５）第６７章に記載されている。
皮膚（ｄｅｒｍａｌ）または皮膚（ｓｋｉｎ）パッチは、本明細書に記載される治療用または薬学的組成物の経皮送達のための別の方法である。パッチは、化合物の吸収を高めるために、ＤＭＳＯなどの吸収促進剤を提供することができる。パッチには、皮膚への薬物送達の速度を制御するパッチを含めることができる。パッチは、それぞれ、リザーバーシステムまたはモノリシックシステムを含むさまざまな投与システムを提供することができる。リザーバーの設計は、例えば、皮膚に直接接触する接着層、薬物分子の拡散を制御する制御膜、薬物分子のリザーバー、および耐水性の裏打ちの４つの層を有することができる。そのような設計は、指定された期間にわたって均一な量の薬物を送達し、送達速度は、異なるタイプの皮膚の飽和限界よりも低くなければならない。例えば、モノリシックデザインには、通常、接着剤層、化合物を含むポリマーマトリックス、および防水裏打ちの３つの層しかない。この設計は、皮膚に飽和量の薬物をもたらす。それによって、送達は皮膚によって制御される。パッチ内の薬剤量が飽和レベルを下回るまで減少すると、送達速度は低下する。
一実施形態では、局所組成物は、例えば、ポリアクリル酸またはポリアクリルアミドに基づくヒドロゲルの形態をとることができ、軟膏としては、例えば、標準的な軟膏ＤＡＢ ８（５０％ＰＥＧ ３００、５０％ＰＥＧ １５００）のように、担体としてポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を用い、またはエマルジョンとしては、特に油中水または水中油に基づくマイクロエマルジョンとしてであり、任意選択でリポソームが添加される。適切な透過促進剤（同伴剤）には、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）またはデシルメチルスルホキシド（デシル－ＭＳＯ）およびトランスクトール（ジエチレングリコールモノエチルエーテル）またはシクロデキストリンなどのスルホキシド誘導体、ならびにピロリドン、例えば、２－ピロリドン、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、２－ピロリドン－５－カルボン酸、または生分解性Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－２－ピロリドンおよびそれらの脂肪酸エステル；ドデシル尿素、１，３－ジドデシル尿素、および１，３－ジフェニル尿素などの尿素誘導体；およびテルペン、例えば、Ｄ－リモネン、メントン、α－テルピノール、カルボル、リモネンオキシド、または１，８－シネオールが含まれる。
軟膏、ペースト、クリームおよびゲルはまた、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、およびタルク、またはそれらの混合物などの賦形剤を含むことができる。粉末およびスプレーはまた、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物などの賦形剤を含むことができる。ナノ結晶抗菌金属の溶液は、エアロゾル医薬品の製造のために日常的に使用される既知の手段のいずれかによってエアロゾルまたはスプレーに変換することができる。一般的に、そのような方法は、通常は不活性キャリアガスを用いて、溶液の容器を加圧すること、または加圧するための手段を提供すること、および加圧ガスを小さなオリフィスに通すことを含む。スプレーには、クロロフルオロ炭化水素などの通常の噴射剤や、ブタンやプロパンなどの揮発性の非置換炭化水素を追加で含めることができる。
担体はまた、製剤のｐＨ、浸透圧、粘度、透明度、色、無菌性、安定性、溶解速度、または臭気を改変または維持するための他の薬学的に許容可能な賦形剤を含むことができる。抗皮膚老化組成物はまた、抗酸化剤、日焼け止め剤、天然レチノイド（例えば、レチノール）、および皮膚処理組成物に一般的に見られる他の添加剤をさらに含み得る。
錠剤などの固体組成物を調製するためのいくつかの実施形態において、主要な活性成分は、医薬担体、例えば、コーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウムまたはガムなどの従来の錠剤成分、および他の医薬希釈剤、例えば水と混合されて、開示された化合物またはその非毒性の薬学的に許容可能な塩の均質な混合物を含む固体の予備製剤組成物を形成する。これらの予備製剤組成物を均質であるというとき、それは、組成物が錠剤、丸薬およびカプセルなどの同等に有効な単位剤形に容易に細分されるように、活性成分が組成物全体に均一に分散されることを意味する。
経口投与用の固体剤形（カプセル、錠剤、丸薬、糖衣錠、粉末、顆粒など）において、対象の組成物は、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの１つ以上の薬学的に許容可能な担体、および／または以下のいずれかと混合される：（１）デンプン、セルロース、微結晶性セルロース、ケイ化微結晶性セルロース、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、および／またはケイ酸などの充填剤または増量剤、（２）例えば、カルボキシメチルセルロース、ヒプロメロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／またはアカシアなどの結合剤、（３）グリセロールなどの保湿剤、（４）クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、（５）パラフィンなどの溶液遅延剤、（６）第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、（７）例えば、ドキュセートナトリウム、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、（８）カオリンやベントナイト粘土などの吸収剤、（９）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物などの潤滑剤、（１０）着色剤。カプセル、錠剤および丸薬の場合、いくつかの実施形態において、組成物は緩衝剤を含む。いくつかの実施形態において、同様のタイプの固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を使用する、軟質および硬質充填ゼラチンカプセルの充填剤として使用される。
いくつかの実施形態において、錠剤は、任意選択で１つ以上の付属成分を用いて、圧縮または成形によって作製される。いくつかの実施形態において、圧縮錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸トナトリウムまたは架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、表面活性剤または分散剤を使用して調製される。いくつかの実施形態において、成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた対象組成物の混合物を適切な機械で成形することによって作製される。いくつかの実施形態において、錠剤、および糖衣錠、カプセル、丸薬および顆粒などの他の固体剤形は、腸溶コーティングおよび他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いてスコア付けされるか、または調製される。
吸入または吹送用の組成物には、薬学的に許容可能な水性または有機溶媒、またはそれらの混合物中の溶液および懸濁液、ならびに粉末が含まれる。経口投与用の液体剤形には、薬学的に許容可能なエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルが含まれる。対象の組成物に加えて、いくつかの実施形態において、液体剤型は、例えば、水または他の溶媒などの不活性希釈剤、可溶化剤、およびエチルアルコール、イソプロピルアルコール、エチルカーボネート、エチルアセテート、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、油（特に綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、ゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール、ソルビタンの脂肪酸エステル、シクロデキストリンおよびそれらの混合物などの乳化剤を含む。
いくつかの実施形態において、懸濁液は、対象の組成物に加えて、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタヒドロキシアルミニウム、ベントナイト、寒天、およびトラガカント、およびそれらの混合物などの懸濁剤を含む。
いくつかの実施形態において、粉末およびスプレーは、対象の組成物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、およびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物などの賦形剤を含む。いくつかの実施形態において、スプレーは、クロロフルオロ炭化水素などの通常の噴射剤、ならびにブタンおよびプロパンなどの揮発性の非置換炭化水素をさらに含む。
あるいは、本明細書に開示される組成物および化合物は、エアロゾルによって投与される。これは、水性エアロゾル、リポソーム調製物、または化合物を含む固体粒子を調製することによって達成される。いくつかの実施形態において、非水性（例えば、フルオロカーボン噴射剤）懸濁液が使用される。いくつかの実施形態において、音波噴霧器は、薬剤を、対象の組成物に含まれる化合物の分解をもたらす剪断にさらすことを最小限に抑えるという理由で使用される。通常、水性エアロゾルは、対象の組成物の水溶液または懸濁液を、従来の薬学的に許容可能な担体および安定剤と一緒に製剤化することによって作製される。担体および安定剤は、特定の対象組成物の要件によって異なるが、典型的には、非イオン性界面活性剤（Ｔｗｅｅｎ、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ、またはポリエチレングリコール）、血清アルブミンのような無害なタンパク質、ソルビタンエステル、オレイン酸、レシチン、グリシンなどのアミノ酸、緩衝剤、塩、糖、または糖アルコールなどが含まれる。エアロゾルは一般的に等張液から調製される。
非経口投与に適した薬学的組成物は、１つ以上の薬学的に許容可能な滅菌等張水溶液もしくは非水溶液、分散液、懸濁液もしくは乳濁液、または使用直前に滅菌注射可能溶液または分散液に再構成される滅菌粉末と組み合わせた対象組成物を含み、これらは、いくつかの実施形態において、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤、製剤を意図されたレシピエントの血液と等張にする溶質、または懸濁剤または増粘剤を含む。
薬学的組成物に使用される適切な水性および非水性担体の例には、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、およびそれらの適切な混合物、オリーブオイルなどの植物油、およびオレイン酸エチルやシクロデキストリンなどの注射可能な有機エステルが含まれる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング材料の使用によって、分散液の場合に必要な粒径の維持によって、および界面活性剤の使用によって維持される。
本明細書に記載される少なくとも１つの化合物を含む組成物の用量は、患者の（例えば、ヒトの）状態、すなわち、疾患の病期、一般的な健康状態、年齢、および他の要因に応じて異なる。
薬学的組成物は、治療される（または予防される）疾患に適切な方法で投与される。適切な用量ならびに投与の適切な期間および頻度は、患者の状態、患者の疾患の種類および重症度、活性成分の特定の形態、および投与方法などの要因によって決定される。一般的には、適切な用量および治療レジメンは、治療的および／または予防的利益を提供するために十分な量の組成物を提供する（例えば、より頻繁な完全または部分的寛解、またはより長い無病および／または全生存期間、または症状の重症度の軽減などの臨床転帰の改善）。最適な用量は、一般的に、実験モデルおよび／または臨床試験を使用して決定される。いくつかの実施形態において、最適な用量は、患者の体重、重量、または血液量に依存する。
経口用量は、典型的には、１日あたり約１．０ｍｇ～約１０００ｍｇ、１～４回、またはそれ以上の範囲である。
用量投与は、剤形の薬物動態パラメータおよび使用される投与経路に応じて、繰り返すことができる。
投与の容易さおよび投薬量の均一性のために、投薬単位形態で組成物を製剤化することは特に有利である。本明細書で使用される投与単位形態は、治療される哺乳動物対象の単一投与量として適した物理的に別個の単位を指し、各単位は、必要な医薬担体と関連して所望の治療効果を生み出すように計算された所定量の活性化合物を含む。投与単位形態の仕様は、（ａ）ＮＬＲＰ３阻害剤の固有の特性および達成される特定の治療効果、および（ｂ）個体における感度の治療のためにそのような活性化合物を配合する当該技術の固有の制限によって決定され、これらに直接依存する。特定の用量は、例えば、患者のおおよその体重または体表面積、または占有される体空間の体積に従って、当業者によって容易に計算することができる。用量はまた、選択された特定の投与経路に応じて計算される。治療のための適切な投与量を決定するために必要な計算のさらなる改良は、当業者によって日常的に行われている。そのような計算は、標的細胞のアッセイ調製物において本明細書に開示されるＮＬＲＰ３阻害剤活性に照らして当業者による過度の実験なしに行うことができる。正確な投薬量は、標準的な用量反応研究と併せて決定される。実際に投与される組成物の量は、治療される１つの状態または複数の状態、投与される組成物の選択、個々の患者の年齢、体重、および応答、患者の症状の重症度、ならびに選択された投与経路を含む関連する状況に照らして、実務者によって決定されることが理解される。
そのようなＮＬＲＰ３阻害剤の毒性および治療効果は、例えば、ＬＤ５０（集団の５０％に対する致死用量）およびＥＤ５０（集団の５０％におけて治療的に有効である用量）を決定するための、細胞培養または実験動物における標準的な医薬手順によって決定することができる。毒性効果と治療効果の間の用量比は治療指数であり、ＬＤ５０／ＥＤ５０の比として表現することができる。大きな治療指数を示すＮＬＲＰ３阻害剤が好ましい。毒性の副作用を示すＮＬＲＰ３阻害剤を使用することができるが、感染していない細胞への潜在的な損傷を最小限に抑え、それによって副作用を減らすために、罹患した組織の部位にそのような阻害剤を標的とする送達システムを設計するように注意を払うべきである。
細胞培養アッセイおよび動物研究から得られたデータは、ヒトにおける使用のためのある範囲の投薬量を製剤化する際に使用することができる。このようなＮＬＲＰ３阻害剤の投薬量は、毒性がほとんどないか、または全くないＥＤ５０を含む循環濃度の範囲内にあることが好ましい。投薬量は、使用される剤形および利用される投与経路に応じて、この範囲内で変化し得る。本明細書に記載される方法で使用される任意のＮＬＲＰ３阻害剤について、治療有効用量は、最初に細胞培養アッセイから推定することができる。細胞培養で決定されたＩＣ５０（すなわち、症状の最大阻害の半分を達成するＮＬＲＰ３阻害剤の濃度）を含む循環血漿濃度範囲を達成するために、動物モデルで用量を製剤化することができる。このような情報は、ヒトにおける有用な用量をより正確に決定するために使用することができる。血漿中のレベルは、例えば、高速液体クロマトグラフィーによって測定することができる。
以下の実施例は、例示の目的で提供されており、本明細書で提供される特許請求の範囲を限定することを意図するものではない。これらの実施例および本明細書全体におけるすべての文献の引用は、それによって提供されるすべての法的目的のために参照によって本明細書に組み込まれる。本明細書に記載の化合物の合成のために使用される出発物質および試薬は、合成され得るか、またはＳｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ，Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ，Ｆｌｕｋａ，ａｎｄ Ｆｉｓｃｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃなどであるがこれに限定されない商業的供給源から入手され得る。
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００７ ７２（１）：２３Ａ－２４Ａにおいて定義されている標準的な略語および頭字語が本明細書で使用される。他の略語および頭字語は以下の通りである。
Figure 2022541254000162
実施例１：Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－４－ヒドロキシ－４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾフラン－２－スルホンアミド（５）の合成
Figure 2022541254000163
１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－アミン（２ｇ、１．０当量）およびトリメチルアミン（２．２６ｍＬ、１．２当量）を乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解した。この溶液に、０℃のトリホスゲン（１．１４ｇ、０．３３当量）を加えた。得られた混合物を室温で５分間撹拌し、次に反応物を密閉管内にて８５℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＴＨＦを真空で除去した。残渣を乾燥ヘキサン（１００ｍＬ）に懸濁し、２インチのシリカゲルパッドで濾過した。濾液を真空で濃縮して、白色結晶の４－イソシアナト－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン（１）（１．８８ｇ、８１％）を得た。
塩化メチレン（２０ｍＬ）中の６，７－ジヒドロベンゾフラン－４（５Ｈ）－オン（２．０ｇ、１．０当量）の溶液を、Ｎ２下で－１０℃に冷却し、クロロスルホン酸（１．８ｇ、１．０５当量）を２分間かけて滴下して加えた。冷却バスを取り外し、反応物をＮ２下で室温にて３日間撹拌した。反応混合物を－１０℃に冷却し、ピリジン（１．３ｍＬ、１．１当量）を滴下して加えた。反応混合物を－１０℃で３０分間撹拌し、次に固体ＰＣｌ５（３．４ｇ、１．１当量）を加えた。＜０℃で３０分間撹拌した後、冷却バスを取り外し、反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、氷水を加えてクエンチした。この混合物を３０分間撹拌した。塩化メチレン層を分離し、水相を塩化メチレン（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を真空中で蒸発させて、塩化スルホニル４－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾフラン－２－スルホニルクロリド（２）（２．０ｇ）を得て、これを次の工程で直接使用した。
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の４－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾフラン－２－スルホニルクロリド（２）（２．０ｇ）の溶液に、濃ＮＨ４ＯＨ（３ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。反応物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×３０ｍＬ）で洗浄した。粗混合物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、４－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾフラン－２－スルホンアミド（３）（２４０ｍｇ）を得た。
０℃のＴＨＦ（２ｍＬ）中の４－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾフラン－２－スルホンアミド（３）（５０ｍｇ、１．０当量）の溶液に、ＭｅＭｇＣｌ（０．５ｍＬ、ＴＨＦ中３Ｍ）を加えた。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。反応物を０℃にて１Ｎ ＨＣｌでクエンチした。混合物を酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機溶液を真空で濃縮して、４－ヒドロキシ－４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾフラン－２－スルホンアミド（４）（５０ｍｇ）を得て、これを次の工程において直接使用した。
無水ＴＨＦ（４ｍＬ）中の４－ヒドロキシ－４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾフラン－２－スルホンアミド（４）（５０ｍｇ、１．０当量）の溶液に、粉末ナトリウムｔ－ブトキシド（２１ｍｇ、１．０当量）を加えた。混合物を室温で１５分間撹拌し、次にＴＨＦ（１ｍＬ）中の４－イソシアナト－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン（４３ｍｇ、１．０当量）を滴下して加えた。得られた混合物を８５℃で３０分間加熱した。混合物を冷却し、真空で濃縮した。残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）に懸濁し、１Ｎ ＨＣｌ（３×２０ｍＬ）、水、およびブラインで洗浄した。溶液を濃縮し、残渣をＨＰＬＣで精製して、Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－４－ヒドロキシ－４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾフラン－２－スルホンアミド（５）（２８ｍｇ）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：４３１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２：Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－４－ヒドロキシ－４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾフラン－２－スルホンアミド（６）の合成
Figure 2022541254000164
Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－４－ヒドロキシ－４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾフラン－２－スルホンアミド（６）は、４－ヒドロキシ－４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾフラン－２－スルホンアミド（４）を４－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾフラン－２－スルホンアミド（３）で置き換えることにより、実施例１の最後の工程に記載されたのと同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ：４１５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３：Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－４－ヒドロキシ－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾフラン－２－スルホンアミド（８）の合成
Figure 2022541254000165
０℃のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の４－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾフラン－２－スルホンアミド（３）（５２ｍｇ、１．０当量）の溶液に、ＮａＢＨ４（１８ｍｇ、２．０当量）を加えた。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。反応を０℃の１Ｎ ＨＣｌでクエンチし、混合物を酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で抽出した。粗混合物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、４－ヒドロキシ－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾフラン－２－スルホンアミド（７）（４２ｍｇ）を得た。
Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－４－ヒドロキシ－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾフラン－２－スルホンアミド（８）は、４－ヒドロキシ－４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾフラン－２－スルホンアミド（４）を４－ヒドロキシ－４、５，６，７－テトラヒドロベンゾフラン－２－スルホンアミド（７）で置き換えることにより、実施例１の最後の工程に記載されたのと同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ：４１７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４：Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－４－ヒドロキシ－４，５，５－トリメチル－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾフラン－２－スルホンアミド（１１）およびＮ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－４－ヒドロキシ－４，７，７－トリメチル－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾフラン－２－スルホンアミド（１２）の合成
Figure 2022541254000166
０℃の水中（１００ｍＬ）の重炭酸ナトリウム（７．２ｇ、１．２当量）およびクロロアセトアルデヒド（水中５０重量％溶液１１．２ｇ、１．０当量）の溶液に、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の４，４－ジメチルシクロヘキサン－１，３－ジオン（１０ｇ、１．０当量）の溶液を、４０分間かけて滴下して加えた。得られた混合物を室温で１８時間撹拌し、酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えた。ｐＨを５０％Ｈ２ＳＯ４でｐＨ１に調整し、混合物を３時間激しく撹拌した。有機層を収集し、酸性層を酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５，５－ジメチル－６，７－ジヒドロベンゾフラン－４（５Ｈ）－オン（９）（１．２ｇ、１０％）および７，７－ジメチル－６，７－ジヒドロベンゾフラン－４（５Ｈ）－オン（１０）（４．５ｇ、３８％）を得た。
Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－４－ヒドロキシ－４，５，５－トリメチル－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾフラン－２－スルホンアミド（１１）は、６，７－ジヒドロベンゾフラン－４（５Ｈ）－オンを５，５－ジメチル－６，７－ジヒドロベンゾフラン－４（５Ｈ）－オン（９）で置き換えることにより、実施例１に記載されたのと同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ：４５９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－４－ヒドロキシ－４，５，５－トリメチル－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾフラン－２－スルホンアミド（１２）は、６，７－ジヒドロベンゾフラン－４（５Ｈ）－オンを７，７－ジメチル－６，７－ジヒドロベンゾフラン－４（５Ｈ）－オン（１０）で置き換えることにより、実施例１に記載されたのと同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ：４８１．０（Ｍ＋Ｎａ）＋。
実施例５：Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾフラン－２－スルホンアミド（１３）の合成
Figure 2022541254000167
Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾフラン－２－スルホンアミド（１３）は、実施例１および２に記載されているのと同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ：４４３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例６：Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－４－ヒドロキシ－５，５－ジメチル－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾフラン－２－スルホンアミド（１４）の合成
Figure 2022541254000168
Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－４－ヒドロキシ－５，５－ジメチル－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾフラン－２－スルホンアミド（１４）は、実施例１および３に記載されているのと同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ：４４５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７：Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－４－ヒドロキシ－４，６－ジメチル－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾフラン－２－スルホンアミド（１６）の合成
Figure 2022541254000169
６－メチル－６，７－ジヒドロベンゾフラン－４（５Ｈ）－オン（１５）は、４，４－ジメチルシクロヘキサン－１，３－ジオンを５－メチルシクロヘキサン－１，３－ジオンで置き換えることにより、実施例４に記載されたのと同様の方法で調製した。
Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－４－ヒドロキシ－４，６－ジメチル－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾフラン－２－スルホンアミド（１６）は、６，７－ジヒドロベンゾフラン－４（５Ｈ）－オンを６－メチル－６，７－ジヒドロベンゾフラン－４（５Ｈ）－オン（１５）で置き換えることにより、実施例１に記載されたのと同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ：４４５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例８：Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６－メチル－４－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾフラン－２－スルホンアミド（１７）の合成
Figure 2022541254000170
Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６－メチル－４－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾフラン－２－スルホンアミド（１７）は、実施例１および２に記載されているのと同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ：４２９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例９：Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－４－ヒドロキシ－６－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾフラン－２－スルホンアミド（１８）の合成
Figure 2022541254000171
Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－４－ヒドロキシ－６－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾフラン－２－スルホンアミド（１８）は、実施例１および３に記載されているのと同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ：４３１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１０：Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－４－ヒドロキシ－４，６，６－トリメチル－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾフラン－２－スルホンアミド（２０）の合成
Figure 2022541254000172
６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロベンゾフラン－４（５Ｈ）－オン（１９）は、４，４－ジメチルシクロヘキサン－１，３－ジオンを５，５－ジメチルシクロヘキサン－１，３－ジオンで置き換えることにより、実施例４に記載されたのと同様の方法で調製した。
Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－４－ヒドロキシ－４，６，６－トリメチル－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾフラン－２－スルホンアミド（２０）は、６，７－ジヒドロベンゾフラン－４（５Ｈ）－オンを、６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロベンゾフラン－４（５Ｈ）－オン（１９）で置き換えることにより、実施例１に記載されたのと同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ：４５９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１１：Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６－メチル－４－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾフラン－２－スルホンアミド（２１）の合成
Figure 2022541254000173
Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，６－ジメチル－４－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾフラン－２－スルホンアミド（２１）は、実施例１および２に記載されているのと同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ：４４３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１２：Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－４－ヒドロキシ－６，６－ジメチル－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾフラン－２－スルホンアミド（２２）の合成
Figure 2022541254000174
Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－４－ヒドロキシ－６，６－ジメチル－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾフラン－２－スルホンアミド（２２）は、実施例１および２に記載されているのと同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ：４４５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１３：Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－４－ヒドロキシ－４－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－４Ｈ－シクロヘプタ［ｂ］フラン－２－スルホンアミド（２４）の合成
Figure 2022541254000175
５，６，７，８－テトラヒドロ－４Ｈ－シクロヘプタ［ｂ］フラン－４－オン（２３）は、４，４－ジメチルシクロヘキサン－１，３－ジオンをシクロヘプタン－１，３－ジオンで置き換えることにより、実施例４に記載されているのと同様の方法で調製した。
Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－４－ヒドロキシ－４－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－４Ｈ－シクロヘプタ［ｂ］フラン－２－スルホンアミド（２４）は、６，７－ジヒドロベンゾフラン－４（５Ｈ）－オンを５，６，７，８－テトラヒドロ－４Ｈ－シクロヘプタ［ｂ］フラン－４－オン（２３）で置き換えることにより、実施例１に記載されているのと同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ：４４５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１４：Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－４－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロ－４Ｈ－シクロヘプタ［ｂ］フラン－２－スルホンアミド（２５）の合成
Figure 2022541254000176
Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－４－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロ－４Ｈ－シクロヘプタ［ｂ］フラン－２－スルホンアミド（２５）は、実施例１および３に記載されているのと同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ：４３１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１５：Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－４－ヒドロキシ－６－イソプロピル－４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾフラン－２－スルホンアミド（２７）の合成
Figure 2022541254000177
６－イソプロピル－６，７－ジヒドロベンゾフラン－４（５Ｈ）－オン（２６）は、４，４－ジメチルシクロヘキサン－１，３－ジオンを５－イソプロピルシクロヘキサン－１，３－ジオンで置き換えることにより、実施例４に記載されているのと同様の方法で調製した。
Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－４－ヒドロキシ－６－イソプロピル－４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾフラン－２－スルホンアミド（２７）は、６，７－ジヒドロベンゾフラン－４（５Ｈ）－オンを６－イソプロピル－６，７－ジヒドロベンゾフラン－４（５Ｈ）－オン（２６）で置き換えることにより、実施例１に記載されているのと同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ：４９５．１（Ｍ＋Ｎａ）＋。
実施例１６：Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－４－ヒドロキシ－６－イソプロピル－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾフラン－２－スルホンアミド（２８）の合成
Figure 2022541254000178
Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－４－ヒドロキシ－６－イソプロピル－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾフラン－２－スルホンアミド（２７）は、実施例１および３に記載されているのと同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ：４５９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１７：Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－２，４，５，６－テトラヒドロフロ［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピラゾール－８－スルホンアミド（３３）の合成
Figure 2022541254000179
塩化メチレン（１０ｍＬ）中の５，６，７，８－テトラヒドロ－４Ｈ－シクロヘプタ［ｂ］フラン－４－オン（２２）（２．８ｇ、１．０当量）の溶液をＮ２下で－１０℃に冷却し、クロロスルホン酸（２．２ｇ、１．０当量）を２分間かけて滴下して加えた。反応物を０℃で５時間撹拌し、次にＮ２下で室温にて一晩撹拌した。反応物を－１０℃に冷却し、ピリジン（１．６２ｇ、１．１当量）を滴下して加えた。反応混合物を－１０℃で３０分間撹拌し、次に固体ＰＣｌ５（３．８８ｇ、１．０当量）を加えた。得られた反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、氷水を加えてクエンチした。この混合物を３０分間撹拌した。塩化メチレン層を分離し、水相を塩化メチレン（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空で蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムで精製して、塩化スルホニル４－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロ－４Ｈ－シクロヘプタ［ｂ］フラン－２－スルホニルクロリド（２９）（１．２ｇ、２６％）を得た。
ＤＣＭ（１５ｍＬ）およびピリジン（２ｍＬ）中の４－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロ－４Ｈ－シクロヘプタ［ｂ］フラン－２－スルホニルクロリド（２９）（６００ｍｇ、１．０当量）の溶液に、ビス（４－メトキシベンジル）アミン（９３０ｍｇ、１．５当量）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×３０ｍＬ）、１Ｎ ＨＣｌ、およびブラインで洗浄した。粗混合物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－４－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロ－４Ｈ－シクロヘプタ［ｂ］フラン－２－スルホンアミド（３０）（５６０ｍｇ、５０％）を得た。
ＤＭＦ－ＤＭＡ（１０ｍＬ）中のＮ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－４－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロ－４Ｈ－シクロヘプタ［ｂ］フラン－２－スルホンアミド（３０）（５００ｍｇ）を、９０℃で２日間加熱した。過剰のＤＭＦ－ＤＭＡを真空で除去し、残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、次にＮＨ２ＮＨ２（６８ｍｇ、２．０当量）および１滴の酢酸を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。反応物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。粗混合物をシリカゲルカラムで精製して、Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－２，４，５，６－テトラヒドロフロ［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピラゾール－８－スルホンアミド（３１）（４０１ｍｇ、７６％）を得た。
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のＮ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－２，４，５，６－テトラヒドロフロ［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピラゾール－８－スルホンアミド（３１）（４０１ｍｇ）の溶液にＴＦＡ（２ｍＬ）およびＥｔ３ＳｉＨ（１ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。追加のＴＦＡ（１ｍＬ）およびＥｔ３ＳｉＨ（０．５ｍＬ）を加え、反応物を室温でさらに５時間撹拌した。混合物を真空で濃縮した。残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。粗混合物をシリカゲルカラムで精製して、２，４，５，６－テトラヒドロフロ［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピラゾール－８－スルホンアミド（３２）（１２８ｍｇ、６２％）を得た。
無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２，４，５，６－テトラヒドロフラン［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピラゾール－８－スルホンアミド（３２）（５０ｍｇ、１．０当量）の溶液に、粉末ナトリウムｔ－ブトキシド（１９ｍｇ、１．０当量）を加えた。混合物を室温で１５分間撹拌し、次にＴＨＦ（１ｍＬ）中の４－イソシアナト－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン（４０ｍｇ、１．０当量）を滴下して加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空で除去した。残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）に懸濁し、飽和ＮａＨＣＯ３、水、およびブラインで洗浄した。粗混合物をシリカゲルカラムで精製して、Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－２，４，５，６－テトラヒドロフロ［２’、３’：６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピラゾール－８－スルホンアミド（３３）（１５ｍｇ）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：４５３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１８：（Ｅ）－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－４－（ヒドロキシイミノ）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾフラン－２－スルホンアミド（３５）および（Ｚ）－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－４－（ヒドロキシイミノ）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾフラン－２－スルホンアミド（３６）の合成
Figure 2022541254000180
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の４－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾフラン－２－スルホンアミド（３）（１．０当量）、ヒドロキシルアミン（１．５当量）、および酢酸（０．１当量）の溶液を８０℃で加熱した。得られた混合物を冷却および濃縮して、４－（ヒドロキシイミノ）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾフラン－２－スルホンアミド（３４）を得た。
Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－４－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロ－４Ｈ－フロ［３，２－ｃ］アゼピン－２－スルホンアミド（３５）およびＮ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－４－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロ－４Ｈ－フロ［３，２－ｃ］アゼピン－２－スルホンアミド（３６）は、４－ヒドロキシ－４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾフラン－２－スルホンアミド（４）を、４－（ヒドロキシイミノ）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾフラン－２－スルホンアミド（３４）で置き換えることにより、実施例１の最後の工程で説明したのと同様の方法で調製した。３５および３６について、ＬＣＭＳ：４３０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１９：Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－４－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロ－４Ｈ－フロ［３，２－ｃ］アゼピン－２－スルホンアミド（３８）の合成
Figure 2022541254000181
ＣＨ３ＣＮ中の４－（ヒドロキシイミノ）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾフラン－２－スルホンアミド（３４）の溶液に、ＳＯＣｌ２を加えた。混合物を６０℃で加熱し、室温に冷却し、減圧下で濃縮して、４－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロ－４Ｈ－フロ［３，２－ｃ］アゼピン－２－スルホンアミド（３７）を得た。
Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－４－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロ－４Ｈ－フロ［３，２－ｃ］アゼピン－２－スルホンアミド（３８）は、４－ヒドロキシ－４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾフラン－２－スルホンアミド（４）を、４－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロ－４Ｈ－フロ［３，２－ｃ］アゼピン－２－スルホンアミド（３７）で置き換えることによって、置換することにより、実施例１の最後の工程で説明したのと同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ：４３０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物３９～７６は、前の実施例に記載されたのと同様の手順によって調製された。
Figure 2022541254000182
Figure 2022541254000183

Figure 2022541254000184

Figure 2022541254000185

Figure 2022541254000186

Figure 2022541254000187


Figure 2022541254000188

Figure 2022541254000189

Figure 2022541254000190

Figure 2022541254000191
実施例２０：マウスＢＭＤＭＩＬ－１ｂアッセイ
Ｃ５７ＢＬ６脛骨および大腿骨からのマウス骨髄細胞を、５０００万細胞／１５ｃｍペトリ皿の密度で２０ｎｇ／ｍＬのＭＣＦＳ（ＢＭＤＭ培地）を補充した完全なイソコフ培地で培養した。新鮮な培地に３日ごとに交換し、骨髄由来のマクロファージを収集し、洗浄し、７日目にカウントした。細胞を１００μＬのＢＭＤＭ培地中でウェルあたり５×１０４細胞の密度で、９６ウェルプレートに播種し、一晩培養した。細胞は、３７℃で、２００ｎｇ／ｍＬ Ｕｌｔｒａｐｕｒｅ ＬＰＳ－Ｂ５を用いて３時間刺激した後、前希釈した化合物を添加した。化合物添加の３０分後、４５分間の二次刺激のために５ｍＭ ＡＴＰを添加した。刺激後、プレートを短時間スピンダウンし、各ウェルから５０μＬの上清を採取した。マウスＩＬ－１ｂのＥＬＩＳＡは、プレコートキットを使用して、１：１０および１：１００に希釈した上清で実施した。ＩＬ－１ｂ濃度は、事前に滴定された標準に基づいて計算し、化合物阻害ＩＣ５０は、Ｌｅｖｅｎｂｅｒｇ Ｍａｒｑｕａｒｄｔ減衰最小二乗法を使用して生成される。
Figure 2022541254000192
Figure 2022541254000193
実施例２１：ヒト単球ＩＬ－１ｂアッセイ
ヒトＰＢＭＣは、フィコール勾配を使用して新鮮なドナー血液から採取した。１０ｍＬ ＲＰＭＩ中の５０００万個のＰＢＭＣ細胞を、１５ｃｍの非組織培養処理ペトリ皿にプレーティングし、３７℃で１時間インキュベートした。インキュベーションの終わりに、培地を穏やかに揺り動かし、非接着細胞を除去した。接着細胞を穏やかにこすりながら採取し、カウントした。富化された接着細胞をウェルあたり２×１０４細胞で９６ウェルプレートにプレーティングし、２００ｎｇ／ｍＬ Ｕｌｔｒａｐｕｒｅ ＬＰＳ－Ｂ５で３時間刺激した後、前希釈した化合物を添加した。化合物添加の３０分後、４５分間の二次刺激のために５ｍＭ ＡＴＰを添加した。刺激後、プレートを短時間スピンダウンし、各ウェルから５０μＬの上清を採取した。ヒトＩＬ－１ｂのＥＬＩＳＡは、プレコートキットを使用して、１：１０および１：１００に希釈した上清で実施した。ＩＬ－１ｂ濃度は、事前に滴定された標準に基づいて計算し、化合物阻害ＩＣ５０は、Ｌｅｖｅｎｂｅｒｇ Ｍａｒｑｕａｒｄｔ減衰最小二乗法を使用して生成される。
本明細書に記載の実施例および実施形態は、例示のみを目的とするものであり、いくつかの実施形態において、様々な改変または変更が、開示の範囲および添付の特許請求の範囲内に含まれるべきである。

Claims (55)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2022541254000194
    の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、
    式中、
    Ｘ１はＯ、Ｓ、Ｎ（Ｒ３）、またはＣ（ＮＯ２）（Ｒ４）であり、
    Ｘ２は－Ｎ（Ｒ５）－または－Ｃ（Ｒ５）２－であり、
    Ｘ３は－Ｎ（Ｒ５）－または－Ｃ（Ｒ５）２－であり、
    Ｘ４は－Ｃ（Ｏ）－または－ＣＨ２－であり、
    Ｙ１はＯ、Ｓ、またはＮ（Ｒ８）であり、
    Ｙ２はＮまたはＣ（Ｒ９）であり、
    Ｙ３はＯまたはＮ（Ｒ１０）であり、
    ＺはＮまたはＣ（Ｒ１９）であり、
    Ｒ１は、
    Figure 2022541254000195
     であり、
    Ｒ２は
    Figure 2022541254000196
    であり、
    Ｒ３は－ＯＲ１４、－ＣＮ、－ＮＯ２、または－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１５であり、
    Ｒ４は水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであり、
    各Ｒ５は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、およびＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され、
    Ｒ６は－ＯＨ、－Ｃ１－Ｃ６アルキル－ＯＨ、または－ＮＨ（Ｒ１６）であり、
    各Ｒ７は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルキル－ＣＯ２Ｒ１８、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され、または、Ｒ６およびＲ７は組み合わされて、５員もしくは６員のヘテロアリール環を形成し、
    Ｒ８は水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであり、
    Ｒ９は、水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、またはＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであり、
    Ｒ１０は－ＯＨまたは－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキルであり、
    Ｒ１１はＣ１－Ｃ６アルキルであり、
    Ｒ１２はＣ１－Ｃ６アルキルであり、
    各Ｒ１３は、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択され、
    Ｒ１４は水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
    Ｒ１５はＣ１－Ｃ６アルキルであり、
    Ｒ１６は水素、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたは－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－Ｃ６アルキルであり、
    Ｒ１７は水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
    Ｒ１８は水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
    Ｒ１９は、水素、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、またはＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであり、
    ｎは０、１、２、または３であり、
    ｐは０、１、２、３、または４であり、
    ｑは０、１、または２であり、
    ｓは１、２、または３であり、ならびに
    ｔは１、２、または３である、
    化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  2. Ｒ１が
    Figure 2022541254000197
    である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  3. Ｒ６が－ＯＨである、請求項１もしくは２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  4. Ｒ１が
    Figure 2022541254000198
    である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  5. Ｙ３がＮ（Ｒ１０）である、請求項４に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  6. Ｒ１０が－ＯＨである、請求項５に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  7. Ｙ３がＯである、請求項４に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  8. Ｒ１が
    Figure 2022541254000199
    である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  9. Ｘ４が－Ｃ（Ｏ）－である、請求項８に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  10. Ｘ４が－ＣＨ２－である、請求項８に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  11. Ｒ１７がＣ１－Ｃ６アルキルである、請求項８～１０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  12. Ｙ２がＣ（Ｒ９）である、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  13. Ｒ９が水素およびＣ１－Ｃ６アルキルから選択される、請求項１２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  14. Ｒ９が水素である、請求項１３に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  15. Ｙ１がＯである、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  16. 各Ｒ７がＣ１－Ｃ６アルキルから独立して選択される、請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  17. 各Ｒ７が－ＣＨ３である、請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  18. ｐが１である、請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  19. ｐが２である、請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  20. ｐが３である、請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  21. ｐが０である、請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  22. ｎが１である、請求項１～２１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  23. ｎが２である、請求項１～２１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  24. Ｒ１が、
    Figure 2022541254000200
    である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  25. Ｒ２が
    Figure 2022541254000201
    である、請求項１～２４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  26. ｓが１である、請求項２５に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  27. ｔが１である、請求項２５もしくは請求項２６に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  28. Ｒ２が
    Figure 2022541254000202
    である、請求項１～２４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  29. 各Ｒ１３が、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、およびＣ１－Ｃ６ハロアルキルから独立して選択される、請求項２８に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  30. ｑが１である、請求項２８もしくは請求項２９に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  31. ｑが０である、請求項２８に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  32. ＺがＣ（Ｒ１９）である、請求項２５～３１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  33. Ｒ１９が水素、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルである、請求項３２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  34. Ｒ１９が水素である、請求項３３に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  35. Ｒ１９がハロゲンである、請求項３３に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  36. Ｒ２が、
    Figure 2022541254000203
    である、請求項１～２４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  37. Ｘ２が－Ｎ（Ｒ５）－である、請求項１～３６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  38. Ｘ３が－Ｎ（Ｒ５）－である、請求項１～３６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  39. Ｒ５が水素である、請求項１～３８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  40. Ｘ１がＯである、請求項１～３９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  41. 化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、前記化合物が、
    Figure 2022541254000204
    Figure 2022541254000205
    Figure 2022541254000206
    Figure 2022541254000207
    から選択される、化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  42. 化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、前記化合物は、
    Figure 2022541254000208
    Figure 2022541254000209
    Figure 2022541254000210
    から選択される、化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  43. 請求項１～４２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物。
  44. 治療有効量の請求項１～４２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を患者に投与することを含む、治療を必要とする患者の代謝性疾患を治療する方法。
  45. 前記代謝性疾患が２型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、肥満および痛風から選択される、請求項４４に記載の方法。
  46. 治療有効量の請求項１～４２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を患者に投与することを含む、治療を必要とする患者の肝疾患を治療する方法。
  47. 前記肝疾患が、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、アルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）、ウイルス性肝炎、および肝硬変から選択される、請求項４６に記載の方法。
  48. 治療有効量の請求項１～４２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を患者に投与することを含む、治療を必要とする患者の肺疾患を治療する方法。
  49. 前記肺疾患が、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、および特発性肺線維症から選択される、請求項４８に記載の方法。
  50. 治療有効量の請求項１～４２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を患者に投与することを含む、治療を必要とする患者の中枢神経系疾患を治療する方法。
  51. 前記中枢神経系疾患が、アルツハイマー病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、およびパーキンソン病から選択される、請求項５０に記載の方法。
  52. 治療有効量の請求項１～４２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を患者に投与することを含む、治療を必要とする患者の炎症性疾患または自己免疫疾患を治療する方法。
  53. 前記炎症性疾患または自己免疫性疾患が、関節リウマチ、多発性硬化症、乾癬、狼瘡、炎症性腸疾患、クローン病、および潰瘍性大腸炎から選択される、請求項５２に記載の方法。
  54. 治療有効量の請求項１～４２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を患者に投与することを含む、治療を必要とする患者の心血管疾患を治療する方法。
  55. 前記心血管疾患がアテローム性動脈硬化症または脳卒中である、請求項５４に記載の方法。
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