JP2022549435A - Ｊａｋ阻害剤 - Google Patents

Abstract

【解決手段】ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）阻害剤と、疾患、障害、または疾病の処置でＪＡＫ阻害剤を利用する方法とが本明細書に記載されている。そのような化合物を含む医薬組成物も本明細書に記載されている。【選択図】なし

Description

相互参照
本出願は、２０１９年９月２５日に出願された米国仮特許出願第６２／９０５，９５８号の利益を主張するものであり、当該文献は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）は、ＪＡＫ－ＳＴＡＴ経路を介してサイトカイン媒介性のシグナルを形質導入する、細胞内の非受容体チロシンキナーゼのファミリーである。４つのＪＡＫファミリーメンバーは、ヤヌスキナーゼ１（ＪＡＫ１）、ヤヌスキナーゼ２（ＪＡＫ２）、ヤヌスキナーゼ３（ＪＡＫ３）、およびチロシンキナーゼ２（ＴＹＫ２）であり、サイトカイン媒介性作用の重要な構成要素であることが示されている。サイトカインシグナル伝達におけるＪＡＫの重要な機能は、自己免疫性および炎症性の疾患を含む様々な疾患の潜在的な治療としてＪＡＫ阻害剤を意味づけている。

一態様では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され、

式中、

は、Ｃ_２－Ｃ_９ヘテロアリール環であり、
ＸはＣ（Ｒ_１１）またはＮであり、
Ｌ_１はＣ_１－Ｃ_６アルキルまたはＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキルであり、
Ｌ_２は、単結合、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、またはＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキルであり、
Ｒ_１は、Ｃ_３－Ｃ_９アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、またはＣ_２－Ｃ_９ヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｃ_３－Ｃ_９アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、またはＣ_２－Ｃ_９ヘテロシクロアルキルは、１つ、２つ、または３つのＲ_５で任意選択で置換され、
Ｒ_２は－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）_２であり、
Ｒ_３はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、－ＯＲ_７、－Ｎ（Ｒ_７）_２、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_８、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_７、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、－ＮＲ_７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_８、－ＮＲ_７Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_８、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_８、および－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_７）_２から選択され、
Ｒ_４は、水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、またはＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキルであり、
Ｒ_５はそれぞれ独立して、ハロゲン、オキソ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、－ＯＲ_７、－Ｎ（Ｒ_７）_２、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_８、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_７、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、－ＮＲ_７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_８、－ＮＲ_７Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_８、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_８、および－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_７）_２から選択され、
Ｒ_６はそれぞれ独立して、水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_２－Ｃ_９ヘテロシクロアルキル、フェニル、Ｃ_２－Ｃ_９ヘテロアリール、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_８、および－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_７）_２から選択され、ここで、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_２－Ｃ_９ヘテロシクロアルキル、フェニル、Ｃ_２－Ｃ_９ヘテロアリールは、１つまたは２つのＹで任意選択で置換され、
あるいは、２つのＲ_６が一緒になって、ハロゲン、オキソ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、－ＯＲ_７、－Ｎ（Ｒ_７）_２、－ＣＮ、で任意選択で置換されたＣ_２－Ｃ_９ヘテロシクロアルキルを形成し、
あるいは、１つのＲ_６とＬ_２が一緒になって、ハロゲン、オキソ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、－ＯＲ_７、－Ｎ（Ｒ_７）_２、および－ＣＮで任意選択で置換されたＣ_２－Ｃ_９ヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｙはそれぞれ独立して、ハロゲン、オキソ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、－ＯＲ_７、－Ｎ（Ｒ_７）_２、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_８、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_７、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、－ＮＲ_７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_８、－ＮＲ_７Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_８、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_８、および－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_７）_２から選択され、
Ｒ_７はそれぞれ独立して、水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、およびＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキルから選択され、
Ｒ_８はそれぞれ独立して、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、およびＣ_２－Ｃ_９ヘテロシクロアルキルから選択され、
Ｒ_１１は水素であるか、あるいは、１つ、２つ、または３つのＲ_５で任意選択で置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ_１２は、水素、ハロゲン、またはＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、ならびに、
ｎは、０、１、２、または３である。

式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物のいくつかの実施形態では、

は、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、およびトリアジニルから選択される。

式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物のいくつかの実施形態では、

は、ピラゾリル、ピロリル、およびイミダゾリルから選択される。

式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物のいくつかの実施形態では、

は、

から選択される。

式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物のいくつかの実施形態では、

は、

である。

式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｌ_２はＣ_１－Ｃ_６アルキルである。

式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｌ_２は単結合である。

式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｌ_１はＣ_１－Ｃ_６アルキルである。

式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ_１はＣ_３－Ｃ_９アルキルまたはＣ_３－Ｃ_６シクロアルキルであり、ここで、Ｃ_３－Ｃ_９アルキルまたはＣ_３－Ｃ_６シクロアルキルは、１つ、２つ、または３つのＲ_５で任意選択で置換される。

式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ_１は、１つ、２つ、または３つのＲ_５で任意選択で置換されたＣ_３－Ｃ_９アルキルである。

式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ_１は非置換のＣ_３－Ｃ_９アルキルである。

別の態様では、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され、

式中、
Ｌ_１は単結合またはＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、
Ｌ_２はＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ_１は、Ｃ_１－Ｃ_９アルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、またはＣ_２－Ｃ_９ヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｃ_１－Ｃ_９アルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、またはＣ_２－Ｃ_９ヘテロシクロアルキルは、１つ、２つ、または３つのＲ_５で任意選択で置換され、
Ｒ_２は－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）_２であり、
Ｒ_５はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、－ＯＲ_７、－Ｎ（Ｒ_７）_２、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_８、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_７、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、－ＮＲ_７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_８、－ＮＲ_７Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_８、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_８、および－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_７）_２から選択され、
Ｒ_６はそれぞれ独立して、水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_２－Ｃ_９ヘテロシクロアルキル、フェニル、Ｃ_２－Ｃ_９ヘテロアリール、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_８、および－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_７）_２から選択され、ここで、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_２－Ｃ_９ヘテロシクロアルキル、フェニル、Ｃ_２－Ｃ_９ヘテロアリールは、１つまたは２つのＹで任意選択で置換され、
あるいは、２つのＲ_６が一緒になって、ハロゲン、オキソ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、－ＯＲ_７、－Ｎ（Ｒ_７）_２、－ＣＮ、で任意選択で置換されたＣ_２－Ｃ_９ヘテロシクロアルキルを形成し、
あるいは、１つのＲ_６とＬ_２が一緒になって、ハロゲン、オキソ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、－ＯＲ_７、－Ｎ（Ｒ_７）_２、および－ＣＮで任意選択で置換されたＣ_２－Ｃ_９ヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｙはそれぞれ独立して、ハロゲン、オキソ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、－ＯＲ_７、－Ｎ（Ｒ_７）_２、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_８、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_７、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、－ＮＲ_７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_８、－ＮＲ_７Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_８、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_８、および－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_７）_２から選択され、
Ｒ_７はそれぞれ独立して、水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、およびＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキルから選択され、ならびに、
Ｒ_８はそれぞれ独立して、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、およびＣ_２－Ｃ_９ヘテロシクロアルキルから選択される。

式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｌ_１はＣ_１－Ｃ_６アルキルである。

式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ_１はＣ_３－Ｃ_９アルキル、またはＣ_３－Ｃ_６シクロアルキルであり、ここで、Ｃ_３－Ｃ_９アルキルまたはＣ_３－Ｃ_６シクロアルキルは、１つ、２つ、または３つのＲ_５で任意選択で置換される。

式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ_１は、１つ、２つ、または３つのＲ_５で任意選択で置換されたＣ_３－Ｃ_９アルキルである。

式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ_５はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、－ＯＲ_７、および－Ｎ（Ｒ_７）_２から選択される。

式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ_１は非置換のＣ_３－Ｃ_９アルキルである。

式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ_１は非置換のＣ３－Ｃ９シクロアルキルである。

式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ_６はそれぞれ独立して、水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、フェニル、Ｃ_２－Ｃ_９ヘテロアリール、および－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_８から選択される。

式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物のいくつかの実施形態では、Ｒ_６はそれぞれ独立して、水素およびＣ_１－Ｃ_６アルキルから選択される。

式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物のいくつかの実施形態では、２つのＲ_６が一緒になって、ハロゲン、オキソ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、－ＯＲ_７、－Ｎ（Ｒ_７）_２、および－ＣＮで任意選択で置換されたＣ_２－Ｃ_９ヘテロシクロアルキルを形成する。

別の態様では、式（Ｉ）または（Ｉａ）、あるいはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物が、本明細書に記載される。

別の態様では、必要とする患者の炎症性または自己免疫性の疾患を処置する方法が本明細書に記載され、上記方法は、治療上有効な量の式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を、上記患者に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、必要とする患者の炎症性または自己免疫性の疾患を処置する方法であり、上記方法は、治療上有効な量の式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を個人に投与する工程を含み、ここで、上記疾患は、関節リウマチ、多発性硬化症、乾癬、狼瘡、腸管内の腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、強直性脊椎炎、白斑、およびアトピー性皮膚炎から選択される。

参照による組み込み
本明細書で言及される全ての出版物、特許、および特許出願は、あたかも個々の出版物、特許、または特許出願が参照によって組み込まれるよう具体的かつ個別に示されるかのように、同じ程度まで参照により本明細書に組み込まれる。

定義
本開示の文脈において、多くの用語が利用されるものとする。

別段の定めのない限り、本明細書で使用される技術用語および科学用語はすべて、主題が属する当該技術分野で一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書の用語に複数の定義がある場合、この項の定義が優先される。本明細書で引用される特許、特許出願、公報、および公開されたヌクレオチドとアミノ酸配列（例えば、ＧｅｎＢａｎｋなどのデータベースで入手可能な配列）はすべて、参照により引用される。ＵＲＬまたは他のそのような識別子あるいはアドレスについて言及される場合、こうした識別子を変更することができ、かつインターネット上の特定の情報は現れたり消えたりし得るが、同等な情報をインターネット検索により発見できることを理解されたい。これらに対する言及は、そのような情報の利用可能性と公共上の広まりを裏付けるものである。

前述の一般的な記載および以下の詳細な記載が例示的かつ説明的なものにすぎず、いかなる請求される主題を限定するものではないことが理解されよう。本出願では、単数の使用は、特に別記されない限り複数を含む。明細書および添付の請求項内で用いられる場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈が明確に他のことを定めていない限り、複数の参照対象を含む。本出願では、「または」の使用は、特に明記されない限り、「および／または」を意味する。さらに、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語の使用は、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、および「含まれる（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」といった他の形態と同様に、限定的なものではない。

本明細書に使用される段落の見出しは、組織化するためのものに過ぎず、記載される主題を限定するものと解釈されてはならない。

標準的な化学用語の定義は、Ｃａｒｅｙ ａｎｄ Ｓｕｎｄｂｅｒｇ“Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ４^ｔｈ Ｅｄ．”Ｖｏｌｓ．Ａ（２０００） ａｎｄ Ｂ（２００１），Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋを含むがこれに限定されない参考文献でみられ得る。特に明記されない限り、従来の方法は、質量分光法、ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、タンパク質化学、生化学、組み換えＤＮＡ技術、および薬理学である。

特定の定義が提供されない限り、本明細書に記載される分析化学、有機合成化学、および医薬ならびに薬化学に関連して利用される専門語、およびそれらの検査法および技術は、当該技術分野で認識されているものである。標準的な技術は、化学合成、化学分析、薬剤の調整、処方、および、送達、ならびに、患者の処置に用いられ得る。標準的な技術は、組換えＤＮＡ、オリゴヌクレオチド合成、および、組織の培養と形質転換（例えば、エレクトロポレーション、リポフェクション）に使用され得る。反応および精製の技術は、例えば、メーカーの仕様書のキットを用いて、または、当該技術で一般に遂行されるように、または、本明細書に記載されるように実施することができる。前述の技術および手順は、一般に従来の方法で、および、本明細書全体にわたって引用ならびに記載される様々な一般的な文献と特定の文献に記載されるように実施することができる。

本明細書に記載される方法および組成物は、本明細書に記載される特定の方法論、プロトコル、細胞株、構築物、および試薬に限定されず、そのようなものは変更され得ることを理解されたい。さらに、本明細書で使用される用語は、特定の実施形態だけを記載することを目的としており、本明細書に記載される方法、化合物、組成物の範囲を限定することを意図していない。

本明細書で用いられる場合、Ｃ_１－Ｃ_ｘはＣ_１－Ｃ_２、Ｃ_１－Ｃ_３．．．Ｃ_１－Ｃ_ｘを含む。Ｃ_１－Ｃ_ｘは、それが指定する（任意の置換基を除く）部分を構成する炭素原子数を指す。

「アルキル」基とは、不飽和を含まない、炭素原子および水素原子のみからなる直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖ラジカルを指す。いくつかの実施形態では、「アルキル」基は、１～６つの炭素原子を有し得る（本明細書でアルキルが現われる場合は常に、「１～６」などの数の範囲は所定の範囲中の各整数を指す。例えば、「１～６つの炭素原子」とは、アルキル基が１つの炭素原子、２つの炭素原子、３つの炭素原子など、最大で６つの炭素原子からなり得ることを意味するが、本定義は、いかなる数の範囲も指定されていない「アルキル」という用語の出現も包含する）。本明細書に記載される化合物のアルキル基は、「Ｃ_１－Ｃ_６アルキル」または同様の名称として指定されてもよい。ほんの一例として、「Ｃ_１－Ｃ_６アルキル」は、アルキル鎖に１～６つの炭素原子があることを示し、すなわち、アルキル鎖は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソ－ペンチル、ネオ－ペンチル、およびヘキシルからなる群から選択される。アルキル基は、置換型または非置換型であり得る。アルキル基は、構造によって、モノラジカルまたはジラジカル（つまり、アルキレン基）であり得る。

「アルコキシ」は「－Ｏ－アルキル」基を指し、ここで、アルキルは本明細書で定義される通りである。

「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を含む、炭素原子と水素原子のみからなる直鎖または分岐鎖の炭化水素鎖ラジカル基を指す。アルケニル基の非限定的な例としては、－ＣＨ＝ＣＨ_２、－Ｃ（ＣＨ_３）＝ＣＨ_２、－ＣＨ＝ＣＨＣＨ_３、－ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ_３）_２、および－Ｃ（ＣＨ_３）＝ＣＨＣＨ_３が挙げられる。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、２～６つの炭素を有し得る。アルケニル基は、置換型または非置換型であり得る。アルケニル基は、構造によっては、モノラジカルまたはジラジカル（すなわち、アルケニレン基）であり得る。

「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を含む、炭素原子と水素原子のみからなる直鎖または分岐鎖の炭化水素鎖ラジカル基を指す。アルキニル基の非限定的な例としては、－Ｃ≡ＣＨ、－Ｃ≡ＣＣＨ_３、－Ｃ≡ＣＣＨ_２ＣＨ_３、および－Ｃ≡ＣＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３が挙げられる。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、２～６つの炭素を有し得る。アルキニル基は、置換型または非置換型であり得る。アルキニル基は、構造によっては、モノラジカルまたはジラジカル（すなわち、アルキニレン基）であり得る。

「アミノ」は－ＮＨ_２基を指す。

「アルキルアミン」または「アルキルアミノ」という用語は、－Ｎ（アルキル）_ｘＨ_ｙ基を指し、ここで、アルキルは本明細書に定義される通りであり、ｘとｙは、ｘ＝１、ｙ＝１、およびｘ＝２、ｙ＝０の群から選択される。ｘ＝２の場合、アルキル基は、それらが結合する窒素と一体となって、任意選択で環状の環系を形成することができる。「ジアルキルアミノ」は、－Ｎ（アルキル）_２基を指し、ここで、アルキルは本明細書に定義される通りである。

「芳香族」との用語は、４ｎ＋２π電子（ｎは整数である）を含む、非局在化されたπ－電子系を有する平面環を指す。芳香族環は、５、６、７、８、９、または９を超える原子から形成され得る。芳香族は任意選択で置換され得る。「芳香族」という用語には、アリール基（例えば、フェニル、ナフタレニル）とヘテロアリール基（例えば、ピリジニル、キノリニル）の両方が含まれる。

本明細書で使用される場合、「アリール」との用語は、環を形成する原子の各々が炭素原子である、芳香族環を指す。アリール環は、５、６、７、８、９、または９を超える炭素原子によって形成され得る。アリール基は任意選択で置換され得る。アリール基の例としては、限定されないが、フェニルおよびナフタレニルが挙げられる。アリール基は、構造によっては、モノラジカルまたはジラジカル（つまり、アリーレン基）であり得る。

「カルボキシ」は－ＣＯ_２Ｈを指す。いくつかの実施形態では、カルボキシ部分は、「カルボン酸バイオイソスター（ｂｉｏｉｓｏｓｔｅｒｅ）」と取り替えられることもあり、これは、カルボン酸部分と同様の物理的および／または化学的な性質を示す官能基または部分を指す。カルボン酸バイオイソスターは、カルボン酸基と同様の生物学的特性を有している。カルボン酸部分を有する化合物は、カルボン酸部分をカルボン酸バイオイソスターと交換することができ、カルボン酸を含む化合物と比較して、同様の物理的および／または生物学的な特性を有し得る。例えば、一実施形態では、カルボン酸バイオイソスターは、カルボン酸基とほぼ同じ程度まで生理的なｐＨでイオン化することになる。カルボン酸バイオイソスターの例としては、限定されないが、

などが挙げられる。

「シクロアルキル」との用語は、単環式または多環式の非芳香族ラジカルを指し、ここで、環を形成する原子（すなわち、骨格原子）の各々は炭素原子である。シクロアルキルは飽和されるか、または部分的に不飽和であり得る。シクロアルキルは芳香族環と縮合され得る（その場合には、シクロアルキルは非芳香族環炭素原子を介して結合する）。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、３～１０の環状原子を有する基を含む。

「ヘテロアリール」または、代替的には「ヘテロ芳香族」との用語は、窒素、酸素、および硫黄から選択される１つ以上の環ヘテロ原子を含むアリール基を指す。Ｎを含む「ヘテロ芳香族」または「ヘテロアリール」部分は、環の骨格原子の少なくとも１つが窒素原子である芳香族基を指す。

「ヘテロシクロアルキル」基または「ヘテロ脂環式」基とは、少なくとも１つの骨格環原子が窒素、酸素、および硫黄から選択されたヘテロ原子である、シクロアルキル基を指す。ラジカルはアリールまたはヘテロアリールと縮合されることがある。ヘテロ脂環式との用語は、限定されないが、単糖類、二糖類、および少糖類を含む、炭水化物のすべて環状形態も含んでいる。別段の定めのない限り、ヘテロシクロアルキルは環中に２～１０の炭素を有する。ヘテロシクロアルキル中の炭素原子の数に言及する際、ヘテロシクロアルキル中の炭素原子の数は、ヘテロシクロアルキルを構成する原子（すなわち、ヘテロシクロアルキル環の骨格原子）（ヘテロ原子を含む）の総数と同じではないことに留意する。

「ハロ」または、代替的に「ハロゲン」との用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを意味する。

「ハロアルキル」との用語は、１つ以上のハロゲンで置換されるアルキル基を指す。ハロゲンは、同じこともあれば異なることもある。ハロアルキルの非限定的な例としては、－ＣＨ_２Ｃｌ、－ＣＦ_３、－ＣＨＦ_２、－ＣＨ_２ＣＦ_３、－ＣＦ_２ＣＦ_３などが挙げられる。

「フルオロアルキル」および「フルオロアルコキシ」との用語は、１つ以上のフッ素原子で置換される、アルキル基およびアルコキシの基をそれぞれ含む。フルオロアルキルの非限定的な例としては、－ＣＦ_３、－ＣＨＦ_２、－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨ_２ＣＦ_３、－ＣＦ_２ＣＦ_３、－ＣＦ_２ＣＦ_２ＣＦ_３、－ＣＦ（ＣＨ_３）_３などが挙げられる。フルオロアルコキシ基の非限定的な例としては、－ＯＣＦ_３、－ＯＣＨＦ_２、－ＯＣＨ_２Ｆ、－ＯＣＨ_２ＣＦ_３、－ＯＣＦ_２ＣＦ_３、－ＯＣＦ_２ＣＦ_２ＣＦ_３、－ＯＣＦ（ＣＨ_３）_２などが挙げられる。

「ヘテロアルキル」との用語とは、１つ以上の骨格鎖原子が炭素以外の原子、例えば、酸素、窒素、硫黄、リン、シリコン、またはこれらの組み合わせから選択される、アルキルラジカルを指す。ヘテロ原子はヘテロアルキル基の任意の内部位置に配置されることもある。例としては、限定されないが、－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_３、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_３、－ＣＨ_２－ＮＨ－ＣＨ_３、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＮＨ－ＣＨ_３、－ＣＨ_２－Ｎ（ＣＨ_３）－ＣＨ_３、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＮＨ－ＣＨ_３、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｎ（ＣＨ_３）－ＣＨ_３、－ＣＨ_２－Ｓ－ＣＨ_２－ＣＨ_３、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｓ（Ｏ）－ＣＨ_３、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｓ（Ｏ）_２－ＣＨ_３、－ＣＨ_２－ＮＨ－ＯＣＨ_３、－ＣＨ_２Ｏ－Ｓｉ（ＣＨ_３）_３、－ＣＨ_２－ＣＨ＝Ｎ－ＯＣＨ_３、および－ＣＨ＝ＣＨ－Ｎ（ＣＨ_３）－ＣＨ_３が挙げられる。加えて、最大で２つのヘテロ原子は、一例として、－ＣＨ_２－ＮＨ－ＯＣＨ_３および－ＣＨ_２－Ｏ－Ｓｉ（ＣＨ_３）_３など、連続することがある。ヘテロ原子の数以外に、「ヘテロアルキル」は１～６個の炭素原子を有することがある。

「結合」または「単結合」との用語は、結合によって結合された原子がより大きな下部構造の一部であると考えられる場合の２つの原子間あるいは２つの部分間の化学結合を指す。

「部分」との用語は、分子の特定のセグメントまたは官能基を指す。化学的部分は、分子に埋め込まれたまたは付加された化学物質と認識されることが多い。

本明細書で使用される場合、単独で現れて数の指示のない置換基「Ｒ」は、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素を介して結合）、およびヘテロシクロアルキルの中から選択された置換基を指す。

「随意の」または「随意に」とは、後に記載される事象または状況が生じることもあれば生じないこともあること、および、本記載がその事象または状況が生じる例ならびに生じない例を含むことを意味する。

「随意に置換された」または「置換された」との用語は、参照された基が、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、－ＯＨ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホン、アリールスルホン、－ＣＮ、アルキン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルアルキン、ハロ、アシル、アシルオキシ、－ＣＯ_２Ｈ、－ＣＯ_２－アルキル、ニトロ、ハロアルキル、フルオロアルキル、および、一置換と二置換のアミノ基（例えば、－ＮＨ_２、－ＮＨＲ、－Ｎ（Ｒ）_２）を含むアミノ、ならびにその保護された誘導体から個々に独立して選択された１つ以上の追加の基で置換されてもよいことを意味する。一例として、随意の置換基はＬ^ｓＲ^ｓであってもよく、ここで、Ｌ^ｓはそれぞれ独立して、単結合、－Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）_２－、－ＮＨ－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨ－、－ＮＨＳ（＝Ｏ）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ－、－（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）－、または－（Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル）－から選択され、および、Ｒｓはそれぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）、（Ｃ_３－Ｃ_８シクロアルキル）、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、およびＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキルから選択される。上記の置換基の保護誘導体を形成し得る保護基は、上のＧｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓなどのソースで見られる。

本明細書で使用される場合、「約」または「およそ」との用語は、所与の値または範囲の２０％以内、好ましくは１０％以内、およびより好ましくは５％以内を意味する。

「治療上有効な量」との用語は、本明細書で使用される場合、必要とする哺乳動物に投与されたときに、皮膚の老化に関連付けられる疾病を少なくとも部分的に寛解させるか、または少なくとも部分的に予防するのに有効である、ＪＡＫ阻害剤の量を指す。

本明細書で使用される場合、「発現」との用語は、ポリヌクレオチドがｍＲＮＡに転写され、ペプチド、ポリペプチド、またはタンパク質に翻訳されるプロセスを含む。

「調節する」との用語は、標的分子に応じた、活性または発現の減少または増加のいずれかを包含する。

「活性化因子」との用語は、本明細書において、分子種が局所的に投与される際に、分子種自体が受容体に結合するかどうか、または分子種の代謝産物が受容体に結合するかどうかに関わらず、示された受容体の活性化を結果としてもたらす任意の分子種を示すために使用される。したがって、活性化因子は、受容体のリガンドであり得るか、または受容体のリガンドに代謝される活性化因子、すなわち、組織中に形成され、かつ実際のリガンドである代謝産物であり得る。

「患者」または「哺乳動物」との用語は、ヒト、非ヒト霊長類、イヌ、ネコ、ウシ、ヒツジ、ブタ、ネズミ、または他の獣医学用あるいは実験用の哺乳動物を指す。当業者は、哺乳動物のある種における病状の重要度を低下させる治療が、哺乳動物の別の種に対する治療の効果を予測することを認識する。

「ソフトドラッグ（ｓｏｆｔ－ｄｒｕｇ）」は、本明細書で使用される場合、所望の標的組織において生物学的に活性であり、かつ、標的組織でその効果を発揮した後、生物学的標的に対して不活性な化合物へと代謝される、薬物および／または化学化合物を指す。いくつかの実施形態では、ソフトドラッグは、体循環においていかなる標的生物学的活性も持たない。

「薬学的に許容可能な塩」には、酸と塩基付加塩の両方が含まれる。本明細書に記載される化合物のいずれか１つの薬学的に許容可能な塩は、ありとあらゆる薬学的に適切な塩形態を包含することを意図している。本明細書に記載される化合物の好ましい薬学的に許容可能な塩は、薬学的に許容可能な酸付加塩、および薬学的に許容可能な塩基付加塩である。

「薬学的に許容可能な酸付加塩」とは、遊離塩基の生物学的効果および特性を保持する塩を指し、これらの塩は、生物学的にもそれ以外の点でも望ましくないものではなく、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸などの無機酸で形成される。脂肪族のモノカルボン酸およびジカルボン酸、フェニルで置換されたアルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカンジオール（ａｌｋａｎｅｄｉｏｉｃ）酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族のスルホン酸などの有機酸で形成される塩も含まれ、および、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐトルエンスルホン酸、サリチル酸などを含む塩が含まれる。したがって、典型的な塩としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈａｔｅｓ）、二水素リン酸塩（ｄｉｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈａｔｅｓ）、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩（ｄｉｎｉｔｒｏｂｅｎｚｏａｔｅｓ）、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などが挙げられる。アルギン酸塩、グルコン酸塩、およびガラクトウロン酸塩などのアミノ酸の塩も企図されている（例えば、Ｂｅｒｇｅ Ｓ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，”Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６：１－１９（１９９７）を参照）。塩基性化合物の酸付加塩は、塩を生成するために十分な量の所望の酸を遊離塩基と接触させることによって調製される。

「薬学的に許容可能な塩基付加塩」とは、遊離酸の生物学的効果と特性を保持する塩を指し、これらの塩は生物学的にも他の方法でも望ましくないものではない。これらの塩は、無機塩基または有機塩基を遊離酸に加えることによって調製される。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な塩基付加塩は、アルカリ金属およびアルカリ土類金属、または有機アミンなどの金属またはアミンで形成される。無機塩基に由来する塩としては、限定されないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムの塩などが挙げられる。有機塩基に由来する塩としては、限定されないが、１級アミン、２級アミン、３級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、および、塩基イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、２－ジメチルアミノエタノール、２－ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、Ｎ，Ｎ－ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、エチレンジアニリン（ｅｔｈｙｌｅｎｅｄｉａｎｉｌｉｎｅ）、Ｎ－メチルグルカミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ－エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などの塩が挙げられる。上述のＢｅｒｇｅらを参照されたい。

本明細書で使用される場合、「処置」または「処置する」または「軽減する」または「寛解させる」は、本明細書では交換可能に使用される。こうした用語は、限定されないが、治療効果および／または予防効果を含む、有益な結果または望ましい結果を得るための手法を指す。「治療効果」とは、処置されている基礎疾患の根絶または寛解を意味する。さらに、治療効果は、患者が依然として基礎疾患に罹っているにもかかわらず、改善が患者で観察されるように、基礎疾患に関連する生理的な症状の１つ以上の根絶または寛解によって達成される。予防効果の場合、組成物は、たとえ特定の疾患の診断がなされていなくても、その疾患を発症するリスクのある患者、または疾患の生理的な症状の１つ以上が報告される患者に投与される。

ＪＡＫ阻害剤
サイトカインは、宿主防御および免疫調節に重要な役割を果たすとともに、自己免疫疾患の免疫病態の主要な担い手でもある。サイトカインのいくつかの主要なファミリーは、その構造に基づいて分類され得る。２つの主要なクラスは、いわゆるＩ型およびＩＩ型のサイトカイン受容体である。Ｉ型受容体は、いくつかのインターロイキン（ＩＬ）、コロニー刺激因子、およびホルモン、例えば、エリスロポエチン、プロラクチン、ならびに成長ホルモンに結合する。ＩＩ型受容体は、インターフェロンおよびＩＬ－１０関連サイトカインに結合する。細胞内ドメインがキナーゼまたは他の酵素活性ドメインをコードする他の受容体とは対照的に、これらの受容体はそのような要素を欠いている。その代わりに、Ｉ型およびＩＩ型のサイトカイン受容体の細胞質ドメインは、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、およびＴＹＫ２を含むヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）として知られている、特定のキナーゼファミリーのメンバーに結合する。サイトカイン受容体は、異なるＪＡＫと対になっており、サイトカインに結合すると活性化される。ＪＡＫはホスホトランスフェラーゼであるため、ＡＴＰからサイトカイン受容体などの様々な基質へのリン酸の転移を触媒する。この修飾により、ＤＮＡ結合タンパク質のシグナル伝達兼転写活性化因子（ｓｉｇｎａｌ ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ ａｎｄ ａｃｔｉｖａｔｏｒ ｏｆ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ）（ＳＴＡＴ）ファミリーのメンバーを含む様々なシグナル伝達分子が動員される。ＳＴＡＴは別の重要なＪＡＫ基質である。ＳＴＡＴのリン酸化は、その核内蓄積および遺伝子発現の制御を促進する。加えて、ノックアウトマウスを用いた研究では、他の経路ではなく、Ｉ型／ＩＩ型のサイトカインによるＪＡＫシグナル伝達の重要かつ特異的な役割が裏付けられている。サイトカインシグナル伝達におけるＪＡＫの重要な機能は、ＪＡＫ阻害剤の治療可能性を示唆するものである。

本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）の化合物は、ＪＡＫ阻害剤である。本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）の化合物、およびこれらの化合物を含む組成物は、炎症性または自己免疫性の疾患の処置に有用である。

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され、

式中、

は、Ｃ_２－Ｃ_９ヘテロアリール環であり、
ＸはＣ（Ｒ_１１）またはＮであり、
Ｌ_１はＣ_１－Ｃ_６アルキルまたはＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキルであり、
Ｌ_２は、単結合、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、またはＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキルであり、
Ｒ_１は、Ｃ_３－Ｃ_９アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、またはＣ_２－Ｃ_９ヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｃ_３－Ｃ_９アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、またはＣ_２－Ｃ_９ヘテロシクロアルキルは、１つ、２つ、または３つのＲ_５で任意選択で置換され、
Ｒ_２は－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）_２であり、
Ｒ_３はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、－ＯＲ_７、－Ｎ（Ｒ_７）_２、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_８、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_７、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、－ＮＲ_７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_８、－ＮＲ_７Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_８、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_８、および－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_７）_２から選択され、
Ｒ_４は、水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、またはＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキルであり、
Ｒ_５はそれぞれ独立して、ハロゲン、オキソ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、－ＯＲ_７、－Ｎ（Ｒ_７）_２、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_８、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_７、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、－ＮＲ_７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_８、－ＮＲ_７Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_８、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_８、および－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_７）_２から選択され、
Ｒ_６はそれぞれ独立して、水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_２－Ｃ_９ヘテロシクロアルキル、フェニル、Ｃ_２－Ｃ_９ヘテロアリール、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_８、および－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_７）_２から選択され、ここで、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_２－Ｃ_９ヘテロシクロアルキル、フェニル、Ｃ_２－Ｃ_９ヘテロアリールは、１つまたは２つのＹで任意選択で置換され、
あるいは、２つのＲ_６が一緒になって、ハロゲン、オキソ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、－ＯＲ_７、－Ｎ（Ｒ_７）_２、－ＣＮ、で任意選択で置換されたＣ_２－Ｃ_９ヘテロシクロアルキルを形成し、
あるいは、１つのＲ_６とＬ_２が一緒になって、ハロゲン、オキソ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、－ＯＲ_７、－Ｎ（Ｒ_７）_２、および－ＣＮで任意選択で置換されたＣ_２－Ｃ_９ヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｙはそれぞれ独立して、ハロゲン、オキソ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、－ＯＲ_７、－Ｎ（Ｒ_７）_２、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_８、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_７、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、－ＮＲ_７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_８、－ＮＲ_７Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_８、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_８、および－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_７）_２から選択され、
Ｒ_７はそれぞれ独立して、水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、およびＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキルから選択され、
Ｒ_８はそれぞれ独立して、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、およびＣ_２－Ｃ_９ヘテロシクロアルキルから選択され、
Ｒ_１１は水素であるか、あるいは、１つ、２つ、または３つのＲ_５で任意選択で置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ_１２は、水素、ハロゲン、またはＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、および、
ｎは、０、１、２、または３である。

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、ＸはＣ（Ｒ_１１）である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、ＸはＣ（Ｈ）である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、ＸはＮである。

式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物のいくつかの実施形態では、

は、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、およびトリアジニルから選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、

は、ピラゾリル、ピロリル、およびイミダゾリルから選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、

は、

から選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、

は、

である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、

は、

である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、

は、

である。

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｌ_１はＣ_１－Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｌ_１は－ＣＨ_２－である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｌ_１は－ＣＨ_２ＣＨ_２－である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｌ_１はＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキルである。

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｒ_１は、１つ、２つ、または３つのＲ_５で任意選択で置換されたＣ_３－Ｃ_９アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｒ_１は非置換のＣ_３－Ｃ_９アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｒ_１は、１つ、２つ、または３つのＲ_５で任意選択で置換されたＣ_３－Ｃ_６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｒ_１は、１つ、２つ、または３つのＲ_５で任意選択で置換されたＣ_３－Ｃ_６シクロアルキルであり、ここで、Ｒ_５はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、－ＯＲ_７、および－Ｎ（Ｒ_７）_２から選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｒ_１は、１つ、２つ、または３つのＲ_５で任意選択で置換されたＣ_３－Ｃ_６シクロアルキルであり、ここで、Ｒ_５はそれぞれ独立して、ハロゲンおよびＣ_１－Ｃ_６アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｒ_１は非置換のＣ_３－Ｃ_６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｒ_１は、１つ、２つ、または３つのＲ_５で任意選択で置換されたＣ_３－Ｃ_６ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｒ_１は、１つ、２つ、または３つのＲ_５で任意選択で置換されたＣ_２－Ｃ_９ヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｒ_５はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、－ＯＲ_７、および－Ｎ（Ｒ_７）_２から選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｒ_１は、１つ、２つ、または３つのＲ_５で任意選択で置換されたＣ_２－Ｃ_９ヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｒ_５はそれぞれ独立して、ハロゲンおよびＣ_１－Ｃ_６アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｒ_１は非置換のＣ_２－Ｃ_９ヘテロシクロアルキルである。

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｌ_２は単結合である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｌ_２はＣ_１－Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｌ_２は－ＣＨ_２－である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｌ_２は－ＣＨ_２ＣＨ_２－である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｌ_２は－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｌ_２はＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキルである。

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、ｎは０である。

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、ｎは１である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、ｎは２である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、ｎは３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、ｎは１または２であり、Ｒ_３はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、－ＯＲ_７、－Ｎ（Ｒ_７）_２、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_８、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_７、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、－ＮＲ_７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_８、－ＮＲ_７Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_８、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_８、および－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_７）_２から選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、ｎは１または２であり、Ｒ_３はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、－ＯＲ_７、－Ｎ（Ｒ_７）_２、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_８、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_７、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、－ＮＲ_７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_８、－ＮＲ_７Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_８、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_８、および－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_７）_２から選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、ｎは１または２であり、Ｒ_３はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、－ＯＲ_７、および－Ｎ（Ｒ_７）_２から選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、ｎは１または２であり、Ｒ_３はそれぞれ独立してハロゲンおよびＣ_１－Ｃ_６アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、ｎは１であり、Ｒ_３は、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、－ＯＲ_７、および－Ｎ（Ｒ_７）_２から選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、ｎは１であり、Ｒ_３は、ハロゲンおよびＣ_１－Ｃ_６アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、ｎは１であり、Ｒ_３はハロゲンである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、ｎは１であり、Ｒ_３はＣ_１－Ｃ_６アルキルである。

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｒ_４は水素である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｒ_４はＣ_１－Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｒ_４は－ＣＨ_３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｒ_４はＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキルである。

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_１２は水素である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_１２はハロゲンである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_１２はＣ_１－Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｒ_１２は－ＣＨ_３である。

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｒ_６はそれぞれ独立して、水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、フェニル、Ｃ_２－Ｃ_９ヘテロアリール、および－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_８から選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｒ_６はそれぞれ独立して、水素およびＣ_１－Ｃ_６アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｒ_６はそれぞれ水素である。

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、２つのＲ_６が一緒になって、ハロゲン、オキソ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、－ＯＲ_７、－Ｎ（Ｒ_７）_２、および－ＣＮで任意選択で置換されたＣ_２－Ｃ_９ヘテロシクロアルキルを形成する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、２つのＲ_６が一緒になって

を形成する。

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、１つのＲ_６とＬ_２が一緒になって、ハロゲン、オキソ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、－ＯＲ_７、－Ｎ（Ｒ_７）_２、および－ＣＮで任意選択で置換されたＣ_２－Ｃ_９ヘテロシクロアルキルを形成する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、１つのＲ_６とＬ_２が一緒になって、

を形成する。

いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され、

式中、
Ｌ_１は単結合またはＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、
Ｌ_２はＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ_１は、Ｃ_１－Ｃ_９アルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、またはＣ_２－Ｃ_９ヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｃ_１－Ｃ_９アルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、またはＣ_２－Ｃ_９ヘテロシクロアルキルは、１つ、２つ、または３つのＲ_５で任意選択で置換され、
Ｒ_２は－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）_２であり、
Ｒ_５はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、－ＯＲ_７、－Ｎ（Ｒ_７）_２、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_８、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_７、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、－ＮＲ_７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_８、－ＮＲ_７Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_８、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_８、および－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_７）_２から選択され、
Ｒ_６はそれぞれ独立して、水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_２－Ｃ_９ヘテロシクロアルキル、フェニル、Ｃ_２－Ｃ_９ヘテロアリール、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_８、および－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_７）_２から選択され、ここで、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_２－Ｃ_９ヘテロシクロアルキル、フェニル、Ｃ_２－Ｃ_９ヘテロアリールは、１つまたは２つのＹで任意選択で置換され、
あるいは、２つのＲ_６が一緒になって、ハロゲン、オキソ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、－ＯＲ_７、－Ｎ（Ｒ_７）_２、－ＣＮ、で任意選択で置換されたＣ_２－Ｃ_９ヘテロシクロアルキルを形成し、
あるいは、１つのＲ_６とＬ_２が一緒になって、ハロゲン、オキソ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、－ＯＲ_７、－Ｎ（Ｒ_７）_２、および－ＣＮで任意選択で置換されたＣ_２－Ｃ_９ヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｙはそれぞれ独立して、ハロゲン、オキソ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、－ＯＲ_７、－Ｎ（Ｒ_７）_２、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_８、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_７、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、－ＮＲ_７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_８、－ＮＲ_７Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_８、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_８、および－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_７）_２から選択され、
Ｒ_７はそれぞれ独立して、水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、およびＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキルから選択され、
Ｒ_８はそれぞれ独立して、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、およびＣ_２－Ｃ_９ヘテロシクロアルキルから選択され、および、
ｎは、０、１、２、または３である。

いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｌ_１はＣ_１－Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｌ_１は－ＣＨ_２－である。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｌ_１は－ＣＨ_２ＣＨ_２－である。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｌ_１は単結合である。

いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｒ_１は、１つ、２つ、または３つのＲ_５で任意選択で置換されたＣ_１－Ｃ_９アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｒ_１は、１つ、２つ、または３つのＲ_５で任意選択で置換されたＣ_３－Ｃ_９アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｒ_１は非置換のＣ_１－Ｃ_９アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｒ_１は非置換のＣ_３－Ｃ_９アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｒ_１は、１つ、２つ、または３つのＲ_５で任意選択で置換されたＣ_３－Ｃ_６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｒ_１は、１つ、２つ、または３つのＲ_５で任意選択で置換されたＣ_３－Ｃ_６シクロアルキルであり、ここで、Ｒ_５はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、－ＯＲ_７、および－Ｎ（Ｒ_７）_２から選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｒ_１は、１つ、２つ、または３つのＲ_５で任意選択で置換されたＣ_３－Ｃ_６シクロアルキルであり、ここで、Ｒ_５はそれぞれ独立して、ハロゲンおよびＣ_１－Ｃ_６アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｒ_１は非置換のＣ_３－Ｃ_６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｒ_１は、１つ、２つ、または３つのＲ_５で任意選択で置換されたＣ_２－Ｃ_９ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｒ_１は、１つ、２つ、または３つのＲ_５で任意選択で置換されたＣ_２－Ｃ_９ヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｒ_５はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、－ＯＲ_７、および－Ｎ（Ｒ_７）_２から選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｒ_１は、１つ、２つ、または３つのＲ_５で任意選択で置換されたＣ_２－Ｃ_９ヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｒ_５はそれぞれ独立して、ハロゲンおよびＣ_１－Ｃ_６アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｒ_１は非置換のＣ_２－Ｃ_９ヘテロシクロアルキルである。

いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｌ_２は－ＣＨ_２－である。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｌ_２は－ＣＨ_２ＣＨ_２－である。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｌ_２は－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－である。

いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｒ_６はそれぞれ独立して、水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、フェニル、Ｃ_２－Ｃ_９ヘテロアリール、および－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_８から選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｒ_６はそれぞれ独立して、水素およびＣ_１－Ｃ_６アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｒ_６はそれぞれ水素である。

いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、２つのＲ_６が一緒になって、ハロゲン、オキソ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、－ＯＲ_７、－Ｎ（Ｒ_７）_２、および－ＣＮで任意選択で置換されたＣ_２－Ｃ_９ヘテロシクロアルキルを形成する。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、２つのＲ_６が一緒になって、

を形成する。

いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、１つのＲ_６とＬ_２が一緒になって、ハロゲン、オキソ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、－ＯＲ_７、－Ｎ（Ｒ_７）_２、および－ＣＮで任意選択で置換されたＣ_２－Ｃ_９ヘテロシクロアルキルを形成する。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、１つのＲ_６とＬ_２が一緒になって、

を形成する。

いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され、

式中、
Ｌ_１はＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、
Ｌ_２はＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ_１は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_２－Ｃ_９ヘテロシクロアルキル、またはＣ_２－Ｃ_９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_２－Ｃ_９ヘテロシクロアルキル、またはＣ_２－Ｃ_９ヘテロアリールは、１つ、２つ、または３つのＲ_５で任意選択で置換され、
Ｒ_２は－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）_２であり、
Ｒ_５はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、－ＯＲ_７、－Ｎ（Ｒ_７）_２、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_８、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_７、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、－ＮＲ_７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_８、－ＮＲ_７Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_８、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_８、および－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_７）_２から選択され、
Ｒ_６はそれぞれ独立して、水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_２－Ｃ_９ヘテロシクロアルキル、フェニル、Ｃ_２－Ｃ_９ヘテロアリール、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_８、および－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_７）_２から選択され、ここで、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_２－Ｃ_９ヘテロシクロアルキル、フェニル、Ｃ_２－Ｃ_９ヘテロアリールは、１つまたは２つのＹで任意選択で置換され、
あるいは、２つのＲ_６が一緒になって、ハロゲン、オキソ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、－ＯＲ_７、－Ｎ（Ｒ_７）_２、－ＣＮ、で任意選択で置換されたＣ_２－Ｃ_９ヘテロシクロアルキルを形成し、
あるいは、１つのＲ_６とＬ_２が一緒になって、ハロゲン、オキソ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、－ＯＲ_７、－Ｎ（Ｒ_７）_２、および－ＣＮで任意選択で置換されたＣ_２－Ｃ_９ヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｙはそれぞれ独立して、ハロゲン、オキソ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、－ＯＲ_７、－Ｎ（Ｒ_７）_２、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_８、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_７、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、－ＮＲ_７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_８、－ＮＲ_７Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_８、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_８、および－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_７）_２から選択され、
Ｒ_７はそれぞれ独立して、水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、およびＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキルから選択され、ならびに、
Ｒ_８はそれぞれ独立して、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、およびＣ_２－Ｃ_９ヘテロシクロアルキルから選択される。

いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｌ_１は－ＣＨ_２－である。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｌ_１は－ＣＨ_２ＣＨ_２－である。

いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｒ_１は、１つ、２つ、または３つのＲ_５で任意選択で置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｒ_１は非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｒ_１は、１つ、２つ、または３つのＲ_５で任意選択で置換されたＣ_３－Ｃ_６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｒ_１は、１つ、２つ、または３つのＲ_５で任意選択で置換されたＣ_３－Ｃ_６シクロアルキルであり、ここで、Ｒ_５はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、－ＯＲ_７、および－Ｎ（Ｒ_７）_２から選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｒ_１は、１つ、２つ、または３つのＲ_５で任意選択で置換されたＣ_３－Ｃ_６シクロアルキルであり、ここで、Ｒ_５はそれぞれ独立して、ハロゲンおよびＣ_１－Ｃ_６アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｒ_１は非置換のＣ_３－Ｃ_６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｒ_１は、１つ、２つ、または３つのＲ_５で任意選択で置換されたＣ_２－Ｃ_９ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｒ_１は、１つ、２つ、または３つのＲ_５で任意選択で置換されたＣ_２－Ｃ_９ヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｒ_５はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、－ＯＲ_７、および－Ｎ（Ｒ_７）_２から選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｒ_１は、１つ、２つ、または３つのＲ_５で任意選択で置換されたＣ_２－Ｃ_９ヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｒ_５はそれぞれ独立して、ハロゲンおよびＣ_１－Ｃ_６アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｒ_１は非置換のＣ_２－Ｃ_９ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｒ_１は、１つ、２つ、または３つのＲ_５で任意選択で置換されたＣ_２－Ｃ_９ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｒ_１は、１つ、２つ、または３つのＲ_５で任意選択で置換されたＣ_２－Ｃ_９ヘテロアリールであり、ここで、Ｒ_５はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、－ＯＲ_７、および－Ｎ（Ｒ_７）_２から選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｒ_１は、１つ、２つ、または３つのＲ_５で任意選択で置換されたＣ_２－Ｃ_９ヘテロアリールであり、ここで、Ｒ_５はそれぞれ独立して、ハロゲンおよびＣ_１－Ｃ_６アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｒ_１は非置換のＣ_２－Ｃ_９ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｃ_２－Ｃ_９ヘテロアリールは、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、およびチアジアゾリルから選択される。

いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｌ_２は－ＣＨ_２－である。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｌ_２は－ＣＨ_２ＣＨ_２－である。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｌ_２は－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－である。

いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され、Ｒ_６はそれぞれ独立して、水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、フェニル、Ｃ_２－Ｃ_９ヘテロアリール、および－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_８から選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｒ_６はそれぞれ独立して、水素およびＣ_１－Ｃ_６アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｒ_６はそれぞれ、水素である。

いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、２つのＲ_６が一緒になって、ハロゲン、オキソ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、－ＯＲ_７、－Ｎ（Ｒ_７）_２、および－ＣＮで任意選択で置換されたＣ_２－Ｃ_９ヘテロシクロアルキルを形成する。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、２つのＲ_６が一緒になって、

を形成する。

いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、１つのＲ_６とＬ_２が一緒になって、ハロゲン、オキソ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、－ＯＲ_７、－Ｎ（Ｒ_７）_２、および－ＣＮで任意選択で置換されたＣ_２－Ｃ_９ヘテロシクロアルキルを形成する。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、１つのＲ_６とＬ_２が一緒になって、

を形成する。

いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され、

式中、

は、Ｃ_２－Ｃ_９ヘテロアリール環であり、
ＸはＣ（Ｒ_１１）またはＮであり、
Ｌ_１は単結合またはＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、
Ｌ_２は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_９ヘテロアリール、または－Ｃ（Ｈ）（フェニル）－であり、
Ｒ_２は－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）_２であり、
Ｒ_３はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、－ＯＲ_７、－Ｎ（Ｒ_７）_２、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_８、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_７、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、－ＮＲ_７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_８、－ＮＲ_７Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_８、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_８、および－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_７）_２から選択され、
Ｒ_４は、水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、またはＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキルであり、
Ｒ_５はそれぞれ独立して、ハロゲン、オキソ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、－ＯＲ_７、－Ｎ（Ｒ_７）_２、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_８、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_７、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、－ＮＲ_７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_８、－ＮＲ_７Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_８、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_８、および－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_７）_２から選択され、
Ｒ_６はそれぞれ独立して、水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_２－Ｃ_９ヘテロシクロアルキル、フェニル、Ｃ_２－Ｃ_９ヘテロアリール、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_８、および－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_７）_２から選択され、ここで、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_２－Ｃ_９ヘテロシクロアルキル、フェニル、Ｃ_２－Ｃ_９ヘテロアリールは、１つまたは２つのＹで任意選択で置換され、
あるいは、２つのＲ_６が一緒になって、ハロゲン、オキソ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、－ＯＲ_７、－Ｎ（Ｒ_７）_２、および－ＣＮで任意選択で置換されたＣ_２－Ｃ_９ヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｙはそれぞれ独立して、ハロゲン、オキソ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、－ＯＲ_７、－Ｎ（Ｒ_７）_２、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_８、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_７、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、－ＮＲ_７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_８、－ＮＲ_７Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_８、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_８、および－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_７）_２から選択され、
Ｒ_７はそれぞれ独立して、水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、およびＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキルから選択され、
Ｒ_８はそれぞれ独立して、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、およびＣ_２－Ｃ_９ヘテロシクロアルキルから選択され、
Ｒ_１１は水素であるか、あるいは、１つ、２つ、または３つのＲ_５で任意選択で置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ_１２は、水素、ハロゲン、またはＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、および、
ｎは、０、１、２、または３である。

いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、ＸはＣ（Ｒ_１１）である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、ＸはＣ（Ｈ）である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、ＸはＮである。

いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、

は、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、またはトリアジニルから選択される。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、

は、ピラゾリル、ピロリル、およびイミダゾリルから選択される。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、

はピラゾリルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、

はピロリルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、

はイミダゾリルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、

は、

から選択される。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、

は、

である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、

は、

である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、

は、

である。

いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｌ_１は単結合である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｌ_１はＣ_１－Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｌ_１は－ＣＨ_２－である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｌ_１は－ＣＨ_２ＣＨ_２－である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｌ_１は－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－である。

いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｌ_２はＣ_１－Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｌ_２は－ＣＨ_２－である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｌ_２は－ＣＨ_２ＣＨ_２－である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｌ_２は－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｌ_２はＣ_２－Ｃ_９ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｌ_２は、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、およびトリアジニルから選択されるＣ_２－Ｃ_９ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｌ_２は、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、およびピリジニルから選択されるＣ_２－Ｃ_９ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｌ_２はオキサゾリルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｌ_２はチアゾリルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｌ_２はピラゾリルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｌ_２はチエニルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｌ_２はピロリルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｌ_２はイミダゾリルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｌ_２はピリジニルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｌ_２は－Ｃ（Ｈ）（フェニル）－である。

いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、ｎは０である。

いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、ｎは１である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、ｎは２である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、ｎは３である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、ｎは１または２であり、Ｒ_３はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、－ＯＲ_７、－Ｎ（Ｒ_７）_２、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_８、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_７、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、－ＮＲ_７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_８、－ＮＲ_７Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_８、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_８、および－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_７）_２から選択される。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、ｎは１または２であり、Ｒ_３はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、－ＯＲ_７、－Ｎ（Ｒ_７）_２、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_８、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_７、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、－ＮＲ_７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_８、－ＮＲ_７Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_８、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_８、および－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_７）_２から選択される。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、ｎは１または２であり、Ｒ_３はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、－ＯＲ_７、および－Ｎ（Ｒ_７）_２から選択される。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、ｎは１または２であり、Ｒ_３はそれぞれ独立して、ハロゲンおよびＣ_１－Ｃ_６アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、ｎは１であり、Ｒ_３は、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、－ＯＲ_７、および－Ｎ（Ｒ_７）_２から選択される。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、ｎは１であり、Ｒ_３は、ハロゲンおよびＣ_１－Ｃ_６アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、ｎは１であり、Ｒ_３はハロゲンである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、ｎは１であり、および、Ｒ_３はＣ_１－Ｃ_６アルキルである。

いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｒ_４は水素である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｒ_４はＣ_１－Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｒ_４は－ＣＨ_３である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｒ_４はＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキルである。

いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_１２は水素である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_１２はハロゲンである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ_１２はＣ_１－Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｒ_１２は－ＣＨ_３である。

いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され、Ｒ_６はそれぞれ独立して、水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、フェニル、Ｃ_２－Ｃ_９ヘテロアリール、および－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_８から選択される。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｒ_６はそれぞれ独立して、水素およびＣ_１－Ｃ_６アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｒ_６はそれぞれ、水素である。

いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、２つのＲ_６が一緒になって、ハロゲン、オキソ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、－ＯＲ_７、－Ｎ（Ｒ_７）_２、および－ＣＮで任意選択で置換されたＣ_２－Ｃ_９ヘテロシクロアルキルを形成する。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、２つのＲ_６が一緒になって、

を形成する。

いくつかの実施形態では、式（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され、

式中、
Ｌ_１は単結合またはＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、
Ｌ_２は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_９ヘテロアリール、または－Ｃ（Ｈ）（フェニル）－であり、
Ｒ_２は－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）_２であり、
Ｒ_３は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキルｌ、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_８、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_７、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_８、および－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_７）_２から選択され、
Ｒ_６はそれぞれ独立して、水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_２－Ｃ_９ヘテロシクロアルキル、フェニル、Ｃ_２－Ｃ_９ヘテロアリール、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_８、および－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_７）_２から選択され、ここで、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_２－Ｃ_９ヘテロシクロアルキル、フェニル、Ｃ_２－Ｃ_９ヘテロアリールは、１つまたは２つのＹで任意選択で置換され、
あるいは、２つのＲ_６が一緒になって、ハロゲン、オキソ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、－ＯＲ_７、－Ｎ（Ｒ_７）_２、および－ＣＮで任意選択で置換されたＣ_２－Ｃ_９ヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｙはそれぞれ独立して、ハロゲン、オキソ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、－ＯＲ_７、－Ｎ（Ｒ_７）_２、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_８、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_７、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、－ＮＲ_７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_８、－ＮＲ_７Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_８、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_８、および－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_７）_２から選択され、
Ｒ_７はそれぞれ独立して、水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、およびＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキルから選択され、ならびに、
Ｒ_８はそれぞれ独立して、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、およびＣ_２－Ｃ_９ヘテロシクロアルキルから選択される。

いくつかの実施形態では、式（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｌ_１は単結合である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｌ_１はＣ_１－Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｌ_１は－ＣＨ_２－である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｌ_１は－ＣＨ_２ＣＨ_２－である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｌ_１は－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－である。

いくつかの実施形態では、式（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｌ_２はＣ_１－Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｌ_２は－ＣＨ_２－である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｌ_２は－ＣＨ_２ＣＨ_２－である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｌ_２は－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｌ_２はＣ_２－Ｃ_９ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｌ_２は、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、およびトリアジニルから選択されるＣ_２－Ｃ_９ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｌ_２は、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、およびピリジニルから選択されるＣ_２－Ｃ_９ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｌ_２はオキサゾリルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｌ_２はチアゾリルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｌ_２はピラゾリルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｌ_２はチエニルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｌ_２はピロリルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｌ_２はイミダゾリルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｌ_２はピリジニルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｌ_２は－Ｃ（Ｈ）（フェニル）－である。

いくつかの実施形態では、式（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｒ_３は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_８、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_７、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、および－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_８から選択される。いくつかの実施形態では、式（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｒ_３は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_８、および－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_８から選択される。いくつかの実施形態では、式（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｒ_３は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルおよびＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、式（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｒ_３はＣ_１－Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｒ_３はＣ_１－Ｃ_６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｒ_３はＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｒ_３は－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_８である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｒ_３は－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_８である。

いくつかの実施形態では、式（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｒ_６はそれぞれ独立して、水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、フェニル、Ｃ_２－Ｃ_９ヘテロアリール、および－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_８から選択される。いくつかの実施形態では、式（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｒ_６はそれぞれ独立して、水素およびＣ_１－Ｃ_６アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、式（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、Ｒ_６はそれぞれ、水素である。

いくつかの実施形態では、式（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、２つのＲ_６が一緒になって、ハロゲン、オキソ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、－ＯＲ_７、－Ｎ（Ｒ_７）_２、および－ＣＮで任意選択で置換されたＣ_２－Ｃ_９ヘテロシクロアルキルを形成する。いくつかの実施形態では、式（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、２つのＲ_６が一緒になって、

を形成する。

いくつかの実施形態では、以下から選択される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供される。

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、ＪＡＫ／ＴＹＫ２アッセイにおいて約５０ｎＭまたは５０ｎＭ未満のＩＣ_５０を有する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、ＪＡＫ／ＴＹＫ２アッセイにおいて約１００ｎＭまたは１００ｎＭ未満のＩＣ_５０を有する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、ＪＡＫ／ＴＹＫ２アッセイにおいて、約１０ｎＭまたは１０ｎＭ未満、約２０ｎＭまたは２０ｎＭ未満、約２５ｎＭまたは２５ｎＭ未満、約５０ｎＭまたは５０ｎＭ未満、約１００ｎＭまたは１００ｎＭ未満、約２５０ｎＭまたは２５０ｎＭ未満、あるいは約５００ｎＭまたは５００ｎＭ未満のＩＣ_５０を有する。別の実施形態では、本明細書で提供される化合物は、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、およびＴＹＫ２よりもＪＡＫ１を選択的に阻害する。別の実施形態では、本明細書で提供される化合物は、ＪＡＫ１、ＪＡＫ３、およびＴＹＫ２よりもＪＡＫ２を選択的に阻害する。別の実施形態では、本明細書で提供される化合物は、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、およびＴＹＫ２よりもＪＡＫ３を選択的に阻害する。別の実施形態では、本明細書で提供される化合物は、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、およびＪＡＫ３よりもＴＹＫ２を選択的に阻害する。別の実施形態では、本明細書で提供される化合物は、ＪＡＫ３とＴＹＫ２よりもＪＡＫ１とＪＡＫ２を選択的に阻害する。別の実施形態では、本明細書で提供される化合物は、ＪＡＫ２とＴＹＫ２よりもＪＡＫ１とＪＡＫ３を選択的に阻害する。別の実施形態では、本明細書で提供される化合物は、ＪＡＫ２とＪＡＫ３よりもＪＡＫ１とＴＹＫ２を選択的に阻害する。別の実施形態では、本明細書で提供される化合物は、ＪＡＫ１とＴＹＫ２よりもＪＡＫ２とＪＡＫ３を選択的に阻害する。別の実施形態では、本明細書で提供される化合物は、ＪＡＫ１とＪＡＫ３よりもＪＡＫ２とＴＹＫ２を選択的に阻害する。別の実施形態では、本明細書で提供される化合物は、ＪＡＫ１とＪＡＫ２よりもＪＡＫ３とＴＹＫ２を選択的に阻害する。別の実施形態では、本明細書で提供される化合物は、ＴＹＫ２よりもＪＡＫ１、ＪＡＫ２、およびＪＡＫ３を選択的に阻害する。別の実施形態では、本明細書で提供される化合物は、ＪＡＫ３よりもＪＡＫ１、ＪＡＫ２、およびＴＹＫ２を選択的に阻害する。別の実施形態では、本明細書で提供される化合物は、ＪＡＫ２よりもＪＡＫ１、ＪＡＫ３、およびＴＹＫ２を選択的に阻害する。別の実施形態では、本明細書で提供される化合物は、ＪＡＫ１よりもＪＡＫ２、ＪＡＫ３、およびＴＹＫ２を選択的に阻害する。

様々な変数について上に記載された基の任意の組み合わせが本明細書で企図される。本明細書にわたって、基とその置換基は、安定した部分と化合物を提供するために当業者によって選択可能である。

いくつかの実施形態では、治療剤（例えば、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）の化合物）は、薬学的に許容可能な塩として医薬組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、上述の化合物は、本明細書に記載される任意の方法または組成物に適している。

本明細書で開示される化合物のさらなる形態
異性体
さらに、いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、幾何異性体として存在する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は１つ以上の二重結合を有する。本発明で提示される化合物は、すべてのシス（ｃｉｓ）、トランス（ｔｒａｎｓ）、シン（ｓｙｎ）、アンチ（ａｎｔｉ）、エントゲーゲン（ｅｎｔｇｅｇｅｎ）（Ｅ）、および、ツザーメン（ｚｕｓａｍｍｅｎ）（Ｚ）の異性体、ならびにそれらの対応する混合物を含む。いくつかの状況では、化合物は互変異性体として存在する。本明細書に記載される化合物は、本明細書に記載される式中に可能なあらゆる互変異性体を含んでいる。状況によっては、本明細書に記載される化合物は１つ以上のキラル中心を有し、それぞれの中心はＲ配置またはＳ配置で存在する。本明細書に記載される化合物は、ジアステレオマー、エナンチオマー、およびエピマーの形態のすべて、ならびにそれらの対応する混合物を含む。本明細書で提供される化合物および方法のさらなる実施形態において、単一の調製工程、組み合わせ、または、相互変換から生じるエナンチオマーおよび／またはジアステレオイソマーの混合物は、本明細書に記載される用途に有用である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、ラセミ混合物のキラルクロマトグラフィー分離によって光学的に純粋なエナンチオマーとして調製される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、化合物のラセミ混合物を光学的に活性な分割剤と反応させて一対のジアステレオイソマー化合物を形成し、ジアステレオマーを分離し、および、光学的に純粋なエナンチオマーを回収することによって、個々の立体異性体として調製される。いくつかの実施形態では、解離可能な複合体（ｄｉｓｓｏｃｉａｂｌｅ ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ）が好ましい（例えば、結晶性ジアステレオマー塩）。いくつかの実施形態では、ジアステレオマーは、明白な物理的特性（例えば、融点、沸点、溶解度、反応性など）を有しており、これら相違点を利用することにより分離される。いくつかの実施形態では、ジアステレオマーは、キラルクロマトグラフィー、または好ましくは、溶解度の相違に基づく分離／分割技術によって分離される。いくつかの実施形態では、光学的に純粋なエナンチオマーは、ラセミ化をもたらさない任意の実用的な手段によって、分割剤とともに回収される。

標識された化合物
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、その同位体標識された形態で存在する。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法は、そうした同位体標識された化合物を投与することによって疾患を処置する方法を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法は、そうした同位体標識された化合物を医薬組成物として投与することによって疾患を処置する方法を含む。したがって、いくつかの実施形態では、本明細書で開示される化合物は同位体標識された化合物を含み、これらは、１つ以上の原子が、自然界で通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子に置き換えられることを除けば、本明細書で列挙される化合物と同一である。本明細書に記載される化合物に組み込まれる同位体の例としては、それぞれ^２Ｈ、^３Ｈ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１７Ｏ、^１８Ｏ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、および^３６Ｃｌなどの、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、および塩化物の同位体が挙げられる。前述の同位体および／または他の原子の他の同位体を含有している、本明細書に記載される化合物、およびその薬学的に許容可能な塩、エステル、溶媒和物、水和物、または誘導体は、本発明の範囲内にある。特定の同位体標識された化合物、例えば、^３Ｈおよび^１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれる化合物は、薬物および／または基質組織分布アッセイに有用である。トリチウム標識した（すなわち、^３Ｈ）、および炭素１４（すなわち、^１４Ｃ）の同位体が、調製と検出の容易さために特に好ましい。さらに、重水素（すなわち、^２Ｈ）などの重同位体と置換することで、代謝の安定の向上に起因する特定の治療上の利点、例えば、インビボの半減期の増加または必要用量の減少が得られる。いくつかの実施形態では、同位体標識された化合物、その薬学的に許容可能な塩、エステル、溶媒和物、水和物、または誘導体は、任意の適切な方法によって調製される。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、発色団あるいは蛍光部分、生物発光標識、または化学発光標識の使用を含むがこれらに限定されない、他の手段により標識化される。

薬学的に許容可能な塩
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物はその薬学的に許容可能な塩として存在する。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法は、そのような薬学的に許容可能な塩を投与することによって疾患を処置する方法を含んでいる。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法は、そのような薬学的に許容可能な塩を医薬組成物として投与することによって疾患を処置する方法を含んでいる。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、酸性基または塩基性基を有し、ゆえに、多くの無機塩基または有機塩基、ならびに無機酸および有機酸のいずれかと反応することで、薬学的に許容可能な塩を形成する。いくつかの実施形態では、これらの塩は、本明細書で開示される化合物の最終的な単離および精製中にインサイチュで、あるいは、遊離形態の精製された化合物を適切な酸または塩基で別々に反応させて、こうして形成された塩を単離させることによって、調製される。

溶媒和物
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は溶媒和物として存在する。いくつかの実施形態では、そのような溶媒和物を投与することによって疾患を処置する方法がある。本明細書にはさらに、医薬組成物としてそのような溶媒和物を投与することによって疾患を処置する方法が記載される。

溶媒和物は化学量論的または非化学量論的な量の溶媒を含み、いくつかの実施形態では、水、エタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒を用いた結晶化のプロセスの間に形成される。溶媒が水である場合に水和物が形成され、溶媒がアルコールである場合にアルコラートが形成される。本明細書に記載される化合物の溶媒和物は、本明細書に記載されるプロセスの間に、好適に調製または形成される。ほんの一例として、本明細書に記載される化合物の水和物は、限定されないが、ジオキサン、テトラヒドロフラン、またはＭｅＯＨを含む有機溶媒を使用して、水性／有機の溶媒混合物からの再結晶によって好適に調製される。さらに、本明細書で提供される化合物は、非溶媒和形態ならびに溶媒和形態で存在する。一般に、溶媒和形態は、本明細書で提供される化合物および方法の目的のために、非溶媒和形態と同等であるとみなされる。

化合物の合成
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物の合成は、化学文献に記載される手段を用いて、本明細書に記載される方法を用いて、またはこれらの組み合わせによって達成される。加えて、本明細書に示される溶媒、温度、および他の反応条件は変わることもある。

他の実施形態では、本明細書に記載される化合物の合成に使用される出発物質および試薬は合成されるか、あるいは、限定されないが、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、ＦｉｓｃｈｅｒＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｆｉｓｃｈｅｒ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、およびＡｃｒｏｓＯｒｇａｎｉｃｓなどの商業的ソースから得られる。

さらなる実施形態では、本明細書に記載される化合物、および様々な置換基を有する他の関連する化合物は、本明細書に記載される技術ならびに材料、ならびに、例えば、Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １－１７（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９１）；Ｒｏｄｄ’ｓ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １－５ ａｎｄ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９）；Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １－４０（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９１），Ｌａｒｏｃｋ’ｓ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｉｎｃ．，１９８９），Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ４^ｔｈ Ｅｄ．，（Ｗｉｌｅｙ １９９２）；Ｃａｒｅｙ ａｎｄ Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ４^ｔｈ Ｅｄ．，Ｖｏｌｓ．Ａ ａｎｄ Ｂ（Ｐｌｅｎｕｍ ２０００，２００１）、およびＧｒｅｅｎ ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ Ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ３^ｒｄ Ｅｄ．，（Ｗｉｌｅｙ １９９９）（これらのすべては、このような開示のための参照によって組み込まれる）に記載されるように合成される。本明細書で開示されるような化合物の調製のための一般的な方法は反応に由来することもあり、反応は、本明細書で提供されるような式で見られる様々な部分を導入するために、適切な試薬と条件を用いて修飾され得る。ガイドとして、次の合成法が利用され得る。

保護基の使用
記載される反応では、反応性官能基、例えば、ヒドロキシ基、アミノ基、イミノ基、チオ基、またはカルボキシ基が最終生成物中で望まれる場合には、反応への望ましくない関与を回避するために、これらの基は保護される必要がある場合がある。保護基は、反応部分の一部またはすべてをブロックするために、および、保護基が除去されるまでこのような基が化学反応に関与するのを防ぐために、使用される。各保護基が異なる手段によって除去可能であることが好ましい。まったく異なる反応条件下で切断される保護基は、差異除去（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｒｅｍｏｖａｌ）の要求を満たす。

保護基は、酸、塩基、還元条件（例えば、水素化分解など）、および／または酸化条件によって除去され得る。トリチル、ジメトキシトリチル、アセタール、およびｔ－ブチルジメチルシリルなどの基は、酸に不安定であり、ならびに、Ｃｂｚ基（水素化分解によって除去可能）およびＦｍｏｃ基（塩基に不安定）で保護されたアミノ基の存在下で、カルボキシおよびヒドロキシの反応性部分を保護するために使用されてもよい。カルボン酸およびヒドロキシの反応性部分は、ｔ－ブチルカルバメートなどの酸に不安定な基で、または酸と塩基の両方で安定しているが加水分解で除去可能なカルバメートでブロックされたアミンの存在下において、限定されないが、メチル、エチル、およびアセチルなどの塩基に不安定な基でブロックされ得る。

カルボン酸およびヒドロキシの反応性部分も、ベンジル基などの加水分解で除去可能な保護基でブロックされることもあるが、酸との水素結合が可能なアミン基はＦｍｏｃなどの塩基に不安定な基でブロックされることもある。カルボン酸の反応性部分は、アルキルエステルへの転換を含む本明細書で例証されるような単純エステル化合物への転換によって保護され得るか、あるいは、２，４－ジメトキシベンジルなどの酸化的に除去可能な保護基でブロックされることもあるが、共存しているアミノ基はフッ化物に不安定なシリルカルバメートでブロックされることがある。

アリルブロッキング基（Ａｌｌｙｌ ｂｌｏｃｋｉｎｇ ｇｒｏｕｐ）は、酸保護基および塩基保護基の存在下で有用である。前者は安定しており、後に金属触媒またはπ酸触媒によって除去され得るからである。例えば、アリルでブロックされたカルボン酸は、酸に不安定なｔ－ブチルカルバメートまたは塩基に不安定な酢酸塩アミン保護基の存在下において、Ｐｄ^０触媒反応で脱保護させることができる。しかし、保護基の別の形態は、化合物または中間物が結合することができる樹脂である。残留物が樹脂に結合している限り、その官能基はブロックされ、反応することができない。樹脂から解放されると、官能基は反応することができる。

典型的に、ブロッキング基／保護基は、

から選択され得る。

他の保護基、および、保護基の生成ならびにその除去に適用可能な技術についての詳細な記載は、Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９９，およびＫｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ，Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９４に記載され、当該文献は開示のために参照により本明細書に組み込まれる。

治療法と予防法
いくつかの実施形態では、必要とする患者の炎症性または自己免疫性の疾患を処置する方法があり、上記方法は、治療上有効な量の本明細書で開示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を、上記患者に投与する工程を含む。いくつか実施形態では、必要とする患者の炎症性疾患を処置する方法があり、上記方法は、治療上有効な量の本明細書で開示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を、上記患者に投与する工程を含む。いくつか実施形態では、必要とする患者の自己免疾患を処置する方法があり、上記方法は、治療上有効な量の本明細書で開示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を、上記患者に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、必要とする患者の炎症性または自己免疫性の疾患を処置する方法があり、上記方法は、治療上有効な量の本明細書で開示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を上記患者に投与する工程を含み、ここで、疾患、障害、疾病は、関節リウマチ、多発性硬化症、乾癬、狼瘡、腸管内の腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、強直性脊椎炎、白斑、およびアトピー性皮膚炎から選択される。いくつかの実施形態では、必要とする患者の炎症性または自己免疫性の疾患を処置する方法があり、上記方法は、治療上有効な量の本明細書で開示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を上記患者に投与する工程を含み、ここで、疾患、障害、または疾病は、関節リウマチである。いくつかの実施形態では、必要とする患者の炎症性または自己免疫性の疾患を処置する方法があり、上記方法は、治療上有効な量の本明細書で開示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を上記患者に投与する工程を含み、ここで、疾患、障害、または疾病は、多発性硬化症である。いくつか実施形態では、必要とする患者の炎症性または自己免疫性の疾患を処置する方法があり、上記方法は、治療上有効な量の本明細書で開示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を、上記患者に投与する工程を含み、ここで、疾病、障害、または疾病は、乾癬である。いくつか実施形態では、必要とする患者の炎症性または自己免疫性の疾患を処置する方法があり、上記方法は、治療上有効な量の本明細書で開示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を、上記患者に投与する工程を含み、ここで、疾病、障害、または疾病は、狼瘡である。いくつかの実施形態では、必要とする患者の炎症性または自己免疫性の疾患を処置する方法があり、上記方法は、治療上有効な量の本明細書で開示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を上記患者に投与する工程を含み、ここで、疾患、障害、または疾病は、腸管内の腸疾患である。いくつかの実施形態では、必要とする患者の炎症性または自己免疫性の疾患を処置する方法があり、上記方法は、治療上有効な量の本明細書で開示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を上記患者に投与する工程を含み、ここで、疾患、障害、または疾病は、クローン病である。いくつかの実施形態では、必要とする患者の炎症性または自己免疫性の疾患を処置する方法があり、上記方法は、治療上有効な量の本明細書で開示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を上記患者に投与する工程を含み、ここで、疾患、障害、または疾病は、潰瘍性大腸炎である。いくつかの実施形態では、必要とする患者の炎症性または自己免疫性の疾患を処置する方法があり、上記方法は、治療上有効な量の本明細書で開示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を上記患者に投与する工程を含み、ここで、疾患、障害、または疾病は、強直性脊椎炎である。いくつか実施形態では、必要とする患者の炎症性または自己免疫性の疾患を処置する方法があり、上記方法は、治療上有効な量の本明細書で開示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を、上記患者に投与する工程を含み、ここで、疾病、障害、または疾病は、白斑である。いくつかの実施形態では、必要とする患者の炎症性または自己免疫性の疾患を処置する方法があり、上記方法は、治療上有効な量の本明細書で開示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を上記患者に投与する工程を含み、ここで、疾患、障害、または疾病は、アトピー性皮膚炎である。

医薬組成物と投与方法
本明細書に記載されるＪＡＫ阻害剤は、疾患、障害、または疾病を処置または予防するために、投与に適切な生物学的に適合した形態で対象に投与される。本明細書に記載されるＪＡＫ阻害剤の投与は、治療上有効な量のＪＡＫ阻害剤を単独で含むか、または薬学的に許容可能な担体と組み合わせた、任意の薬理学的形態であり得る。

ある実施形態では、本明細書に記載される化合物は、純粋な化学薬品として投与される。他の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（Ｇｅｎｎａｒｏ，２１ｓｔ Ｅｄ．Ｍａｃｋ Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（２００５））に記載されるような、選択される投与経路および標準薬務に基づいて選択される、薬学的に適切または許容可能な担体（本明細書では、薬学的に適切な（または許容可能な）賦形剤、生理学的に適切な（または許容可能な）賦形剤、または生理学的に適切な（または許容可能な）担体とも呼ばれる）と組み合わされる。

したがって、１つ以上の薬学的に許容可能な担体とともに、本明細書に記載される少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む、医薬組成物が本明細書で提供される。担体（または賦形剤）は、組成物の他の成分と適合性があり、かつ組成物のレシピエント（すなわち対象）に有害でない場合に、許容可能であるか、または適切である。

いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な担体、および本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を含む、医薬組成物がある。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な担体、および式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を含む、医薬組成物がある。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な担体、および式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を含む、医薬組成物がある。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な担体、および式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を含む、医薬組成物がある。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な担体、および式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を含む、医薬組成物がある。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な担体、および式（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を含む、医薬組成物がある。

別の実施形態は、薬学的に許容可能な担体および本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物から本質的になる医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な担体、および式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物から本質的になる医薬組成物がある。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な担体、および式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物から本質的になる医薬組成物がある。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な担体、および式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物から本質的になる医薬組成物がある。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な担体、および式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物から本質的になる医薬組成物がある。いくつかの実施形態において、薬学的に許容可能な担体、および式（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物から本質的になる医薬組成物がある。

ある実施形態では、本明細書に記載される化合物は、例えば、合成方法の工程の１つ以上で作られる汚染中間物または副産物などの他の有機小分子を約５％未満、あるいは約１％未満、あるいは約０．１％未満含んでいるという点で、実質的に純粋である。

これらの製剤には、経口、局所、頬側、非経口（例えば、皮下、筋肉内、皮内、あるいは静脈内）、またはエアロゾルの投与に適した製剤が含まれる。

例示的な医薬組成物は、医薬品製剤の形態、例えば、固体、半固体、または液体の形態で使用され、この形態は、外部、腸内、または非経口的な用途に適した有機または無機の担体あるいは賦形剤との混合物中に、開示された化合物の１つ以上を有効成分として含んでいる。いくつかの実施形態では、有効成分は、例えば、通常は無毒で薬学的に許容可能な担体と混合されて、錠剤、ペレット、カプセル、坐剤、溶液、エマルジョン、懸濁液、および使用に適した他の形態にされる。活性な対象化合物は、疾患のプロセスまたは状態に対して所望の効果を発揮するのに十分な量で、医薬組成物に含まれている。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるＪＡＫ阻害剤は、皮膚の疾患、障害、または疾病を処置または予防するために、局所投与に適切な生物学的に適合した形態で対象に投与される。「局所投与に適切な生物学的に適合した形態」とは、あらゆる毒性作用が阻害剤の治療効果に勝るような、投与されるＪＡＫ阻害剤の形態を意味する。本明細書に記載されるＪＡＫ阻害剤の投与は、治療上有効な量のＪＡＫ阻害剤を単独で含むか、または薬学的に許容可能な担体と組み合わせた、任意の薬理学的形態であり得る。

ＪＡＫ阻害剤の局所投与は、エアロゾル、半固体医薬組成物、粉末、または溶液の形態で提示され得る。「半固体組成物」との用語は、軟膏、クリーム、軟膏剤、ゼリー、または皮膚への適用に適した実質的に同様の一貫性を有する他の医薬組成物を意味する。半固体組成物の例は、Ｌｅａ ａｎｄ Ｆｅｂｉｇｅｒによって出版されたＴｈｅ Ｔｈｅｏｒｙ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｌａｃｈｍａｎ，Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ ａｎｄ Ｋａｎｉｇ（１９７０）のＣｈａｐｔｅｒ １７、および、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙによって出版されたＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９７５）のＣｈａｐｔｅｒ ６７で示されている。

経皮パッチまたは皮膚パッチは、本明細書に記載される治療用組成物または医薬組成物を経皮送達するための別の方法である。パッチは、化合物の吸収度を増大させるために、ＤＭＳＯなどの吸収促進剤を提供することができる。パッチには、皮膚への薬物送達の速度を制御するものも含まれ得る。パッチは、リザーバー系あるいはモノリシック系（ｍｏｎｏｌｉｔｈｉｃ ｓｙｓｔｅｍ）を含む様々な投与系をそれぞれ提供することができる。リザーバー設計は、例えば、４つの層、つまり、皮膚と直接接触する粘着層、薬物分子の拡散を制御する制御膜、薬物分子のリザーバー、および耐水性バッキングを有する場合がある。そのような設計により、指定された期間にわたって均一の量の薬物が送達され、送達の速度は様々なタイプの皮膚の飽和限度未満でなければならない。例えば、モノリシック設計は典型的に、３つの層、つまり、粘着層、化合物を含有するポリマーマトリクス、および防水性バッキングしか有していない。この設計により、飽和量の薬物が皮膚にもたらされる。それにより、送達は皮膚によって制御される。パッチ中の薬物量が飽和レベルより下に減少すると、送達率は低下する。

一実施形態では、局所用組成物は、例えば、ポリアクリル酸またはポリアクリルアミドに基づいたヒドロゲルの形態をとってもよく、標準軟膏ＤＡＢ ８（５０％のＰＥＧ ３００、５０％のＰＥＧ １５００）のような、例えば、担体としてポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を有する軟膏としてであってもよく、あるいは、エマルジョン、特に、随意にリポソームが添加された、油中水型または水中油型に基づいたマイクロエマルジョンとしてであってもよい。適切な透過促進剤（同調因子（ｅｎｔｒａｉｎｉｎｇ ａｇｅｎｔ））としては、スルホキシド誘導体、例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）またはデシルメチルスルホキシド（デシル－ＭＳＯ）、および、トランスクトール（ジエチレングリコールモノエチルエーテル）またはシクロデキストリン；ならびに、ピロリドン、例えば、２－ピロリドン、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、２－ピロリドン－５－カルボン酸、または生物分解性のＮ－（２－ヒドロキシエチル）－２－ピロリドン、およびその脂肪酸エステル；尿素誘導体、例えば、ドデシル尿素、１，３－ジドデシル尿素、および１，３－ジフェニル尿素；ならびに、テルペン、例えば、Ｄ－リモネン、メントン、ａ－テルピノール、カルボル、リモネンオキシド、または１，８－シネオールが挙げられる。

軟膏、ペースト、クリーム、およびゲルはまた、賦形剤、例えば、デンプン、トラガント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、およびタルク、またはそれらの混合物を含有し得る。粉末および噴霧剤はまた、賦形剤、例えば、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、およびポリアミド粉体、またはこれらの物質の混合物を含有し得る。ナノ結晶性抗菌金属の溶液は、エアロゾル医薬品を作るために慣例的に使用される既知の手段のいずれかによって、エアロゾルまたは噴霧剤に変換することができる。一般に、そのような方法は、通常、不活性なキャリアガスを用いて溶液の容器を加圧するか、または加圧する手段を提供し、加圧されたガスを小さな開口部に通す工程を含む。噴霧剤はさらに、クロロフルオロ炭化水素、および揮発性で非置換の炭化水素、例えば、ブタンならびにプロパンといった従来の噴射剤を含み得る。

担体は、製剤のｐＨ、モル浸透圧濃度、粘度、透明性、色、無菌性、安定性、溶解速度、あるいは香気を変更または維持するために、他の薬学的に許容可能な賦形剤も含有する場合がある。抗皮膚老化組成物は、抗酸化剤、サンスクリーン、天然のレチノイド（例えば、レチノール）、および皮膚処置組成物で一般的に見られる他の添加剤をさらに含む場合がある。

錠剤などの固形組成物を調製するためのいくつかの実施形態では、開示される化合物またはその無毒で薬学的に許容可能な塩の均質な混合物を含む固形の予備製剤組成物を形成するために、主要な有効成分を、医薬担体、例えば、コーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、またはゴムなどの従来の錠剤化成分、および他の医薬希釈剤、例えば、水と混合させる。こうした予備製剤組成物を均質であると言及するとき、組成物が錠剤、丸剤、およびカプセル剤などの等しく有効な単位剤形に容易に細分化されるように、有効成分が組成物全体にわたって一様に分散されていることを意味する。

経口投与のための固体の剤形（カプセル、錠剤、丸剤、ドラジェ、粉末、顆粒剤など）では、対象組成物は、クエン酸ナトリウムあるいはリン酸二カルシウムなどの１つ以上の薬学的に許容可能な担体、および／または、以下のいずれかと混合される：（１）デンプン、セルロース、微結晶性セルロース、ケイ化微結晶性セルロース、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、および／またはケイ酸などの、充填剤あるいは増量剤；（２）例えば、カルボキシメチルセルロース、ヒプロメロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、および／またはアカシアなどの結合剤；（３）グリセロールなどの保湿剤；（４）クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンあるいはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のシリケート、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；（５）パラフィンなどの溶解遅延剤；（６）四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤；（７）例えば、ドキュセートナトリウム、セチルアルコール、およびグリセロールモノステアレートなどの湿潤剤；（８）カオリンおよびベントナイト粘土（ｂｅｎｔｏｎｉｔｅ ｃｌａｙ）などの吸収性物質；（９）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体のポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物などの滑沢剤；ならびに、（１０）着色剤。カプセル、錠剤、および丸剤の場合には、実施形態によっては、組成物は緩衝剤を含む。いくつかの実施形態では、同様のタイプの固形組成物は、そのような賦形剤をラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどとして使用する、柔らかくまたは固く充填されたゼラチンカプセル剤中の充填剤としても使用される。

いくつかの実施形態では、錠剤は、圧縮または成型によって、随意に１つ以上の副成分を含んで作られる。いくつかの実施形態では、圧縮錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、潤滑剤、不活性な希釈剤、保存剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウムまたは架橋したカルボキシルメチルセルロースナトリウム）、表面活性剤、あるいは分散剤を使用して調製される。いくつかの実施形態では、成型された錠剤は、不活性な液体希釈剤で湿らせた対象組成物の混合物を適切な機械で成型することによって作られる。いくつかの実施形態では、錠剤と、ドラジェ、カプセル剤、丸剤、ならびに顆粒などの他の固形剤形とは、腸溶コーティングおよび他のコーティングなどのコーティングならびにシェルを用いてスコア化または調製される。

吸入または吹送用の組成物は、薬学的に許容可能な水性溶媒または有機溶媒中の溶液および懸濁液、またはその混合物、および粉末を含んでいる。経口投与用の液体剤形は、薬学的に許容可能なエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ剤、およびエリキシル剤を含んでいる。対象組成物に加えて、実施形態によっては、液体の剤形は、不活性な希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、油（とりわけ、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、および胡麻油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、シクロデキストリン、ならびにこれらの混合物を含む。

いくつかの実施形態では、懸濁液は、対象組成物に加えて、例えば、エトキシル化（ｅｔｈｏｘｙｌａｔｅｄ）イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール、およびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天、およびトラガント、ならびにこれらの混合物としての懸濁化剤を含む。

いくつかの実施形態では、粉末および噴霧剤は、対象組成物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、およびポリアミド粉末などの賦形剤、あるいはこれらの物質の混合物を含む。いくつかの実施形態では、噴霧剤はさらに、クロロフルオロ炭化水素（ｃｈｌｏｒｏｆｌｕｏｒｏｈｙｄｒｏｃａｒｂｏｎｓ）、および揮発性で非置換の炭化水素、例えば、ブタンならびにプロパンといった従来の噴射剤を含む。

本明細書で開示される組成物および化合物は、エアロゾルによって代替的に投与され得る。これは、化合物を含む水性のエアロゾル、リポソーム調製物、または固形粒子を調製することにより達成される。いくつかの実施形態では、非水性の（例えば、フルオロカーボン噴霧剤）懸濁液が使用される。いくつかの実施形態では、対象組成物に含まれる化合物の分解をもたらす剪断（ｓｈｅａｒ）に薬剤をさらすのを最小限に抑えるため、音波噴霧器が使用される。通常、水性のエアロゾルは、従来の薬学的に許容可能な担体および安定化剤と一緒に、対象組成物の水溶液または懸濁液を製剤化することによって作られる。担体と安定化剤は特定の対象組成物の必要条件に応じて変わるが、典型的には、非イオン性の界面活性剤（ツイーン、プルロニック（登録商標）、またはポリエチレングリコール）、無害のタンパク質、例えば、血清アルブミン、ソルビタンエステル、オレイン酸、レシチン、アミノ酸、例えば、グリシン、緩衝液、塩、糖、または糖アルコールを含んでいる。エアロゾルは一般に、等張液から調製される。

非経口投与に適した医薬組成物は、１つ以上の薬学的に許容可能な無菌の等張の水溶性または非水溶性の溶液、分散液、懸濁液またはエマルジョン、あるいは使用直前に無菌の注入可能な溶液または分散液に再構成される無菌の粉末と組み合わせた、対象組成物を含み、実施形態によっては、これらは抗酸化剤、緩衝剤、静菌薬、対象となるレシピエントの血液と製剤を等張にする溶質、または懸濁化剤あるいは増粘剤を含む。

医薬組成物中で使用される適切な水溶性および非水溶性の担体の例としては、水、エタノール、ポリオール（グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、およびその適切な混合物、オリーブオイルなどの植物油、およびオレイン酸エチルならびにシクロデキストリンなどの注入可能な有機酸エステルが挙げられる。適切な流動度は、例えば、レシチンなどのコーティング材料の使用によって、分散の場合に必要となる粒度の維持によって、および界面活性剤の使用によって、維持される。

本明細書に記載される少なくとも１つの化合物を含む組成物の投与量は、患者の（例えば、ヒト）状態、すなわち、疾患のステージ、一般的な健康状態、年齢、および他の因子によって異なる。

医薬組成物は、処置される（または、予防される）べき疾患に適切な方法で投与される。適切な用量および投与の適切な持続時間と頻度は、患者の状態、患者の疾患のタイプと重症度、有効成分の特定の形態、および投与方法などの要因によって決定される。一般に、適切な用量および処置レジメンは、治療的および／または予防的な利益（例えば、臨床結果の改善、例えば、頻繁な完全寛解または部分的な寛解、あるいは長い無病生存期間および／または全生存期間、あるいは症状の重症度の緩和など）をもたらすのに十分な量で、組成物を提供する。最適用量は一般に、実験モデルおよび／または臨床試験を使用して決定される。いくつかの実施形態では、最適用量は、患者の体型、体重、または血液量に依存する。

経口用量は典型的には、１日当たり１～４回またはそれ以上、約１．０ｍｇ～約１０００ｍｇの範囲である。

用量投与は、投与製剤の薬物動態学的パラメーターおよび用いられる投与経路に応じて繰り返され得る。

投与を容易にし、投与量を均一にするために、投与単位剤形で組成物を製剤化することは特に利点がある。本明細書で使用される投与単位剤形は、処置される哺乳動物の対象用の単位投与量（ｕｎｉｔａｒｙ ｄｏｓａｇｅｓ）として適した物理的に個別の単位を指し、各単位は、必要とされる医薬担体に関連する望ましい治療効果をもたらすように計算された活性化合物のあらかじめ定められた量を含有している。投与単位剤形に関する仕様は、（ａ）ＪＡＫ阻害剤の固有の特性および達成される特定の治療効果、ならびに、（ｂ）個体の感受性の処置のためにそのような活性化合物を配合する技術における固有の制限によって決定され、それらに直接依存する。具体的な用量は、例えば、患者のおおよその体重または体表面積、または占められる身体空間の容積に応じて、当業者によって容易に計算され得る。投与量はさらに、選択される特定の投与経路に依存して計算される。処置のための適切な投与量を判定するのに必要とされる計算のさらなる改善が、当業者によって慣例的に行われる。そのような計算は、標的細胞のアッセイ調製において本明細書で開示されるＪＡＫ阻害剤の活性を考慮して、当業者によって不要な実験を行うことなく行なわれ得る。正確な投与量は、標準的な用量反応試験とともに判定される。実際に投与される組成物の量が、処置される疾病、投与される組成物の選択、個々の患者の年齢、体重、および反応、患者の症状の重症度、ならびに選択された投与経路を含む、関連する環境を考慮して、実務者によって判定されることが理解されよう。

そのようなＪＡＫ阻害剤の毒性および治療効率は、例えば、ＬＤ_５０（集団の５０％に致死的な用量）およびＥＤ_５０（集団の５０％で治療上有効な用量）の判定のために、細胞培養物または実験動物における標準的な薬学的処置によって判定され得る。毒性効果と治療効果の用量比は治療指数であり、ＬＤ_５０／ＥＤ_５０の比として表される場合がある。高い治療指数を示すＪＡＫ阻害剤が好ましい。毒性の副作用を示すＪＡＫ阻害剤が使用されてもよいが、非感染細胞に対する損傷の可能性を最小限にし、それによって、副作用を減らすために、そのような阻害剤を罹患組織の部位に標的化する送達システムを設計するように注意が払われなければならない。

細胞培養アッセイおよび動物研究から得られたデータは、ヒトにおける使用のための投与量範囲を策定する際に使用されてもよい。そのようなＪＡＫ阻害剤の投与量は、毒性がほとんどないかまたは全くないＥＤ_５０を含む循環濃度（ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ）の範囲内にあるのが好ましい。投与量は、使用された剤形および利用された投与経路に応じて、この範囲内で変動することがある。本明細書に記載される方法で使用されるＪＡＫ阻害剤に関して、治療上有効な投与量は、最初に細胞培養アッセイから推測され得る。細胞培養において判定されたＩＣ_５０（すなわち、症状の最大半量の阻害を達成するＪＡＫ阻害剤の濃度）を含む血中血漿濃度の範囲を達成するための用量が、動物モデルにおいて製剤化され得る。そのような情報は、ヒトにおいて有用な投与量をより正確に決定するために使用され得る。血漿中のレベルは、例えば、高速液体クロマトグラフィーによって測定され得る。

以下の実施例は、例示目的のために提供され、本明細書で提供される請求項の範囲を限定するようには意図されていない。これらの実施例におけるおよび本明細書の全体にわたる引用文献はすべて、それらによって提供されるすべての法的目的のための参照によって本明細書に組み込まれる。本明細書に記載される化合物の合成に使用される出発物質および試薬は、合成されてもよく、あるいは、限定されないが、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ，Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ、Ｆｌｕｋａ、およびＦｉｓｃｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃなどの商業的供給源から得られ得る。

Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００７ ７２（１）：２３Ａ－２４Ａで定義される標準的な略語および頭字語を、本明細書で使用する。本明細書で使用する他の略語と頭字語は以下の通りである。

中間体１：

工程１：（Ｓ）－４－ベンジル－３－（３－メチルブタノイル）オキサゾリジン－２－オン（２）：
不活性雰囲気下のＣＨ_２Ｃｌ_２（２．１Ｌ）中の（Ｓ）－４－ベンジルオキサゾリジン－２－オン１（３００ｇ、１．６９ｍｏｌ）の撹拌溶液に、４－ジメチルアミノピリジン（２０．６ｇ、０．１６ｍｏｌ）、トリエチルアミン（２５６．７ｇ、２．５４ｍｏｌ）を添加し、その後、０℃のＣＨ_２Ｃｌ_２（９００ｍＬ）中の３－メチルブタノイルクロリドの溶液（２２４．４ｇ、１．８６ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。出発物質の完全な消費後（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（２Ｌ）でクエンチし、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２×１Ｌ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、炭酸水素ナトリウム水溶液（１．０Ｌ）、水（１．０Ｌ）、２．０Ｎ ＨＣｌ水溶液（１Ｌ）、ブライン（１Ｌ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ヘキサン（１．５Ｌ）に溶解することによって残渣を凝固し、０℃で１時間撹拌した。得られた固形物を濾過し、真空下で乾燥させることで、オフホワイト固形物として（Ｓ）－４－ベンジル－３－（３－メチルブタノイル）オキサゾリジン－２－オン２（４０２ｇ、１．５４ｍｏｌ、９１％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ７．３７－７．１６（ｍ，５Ｈ），４．７４－４．５７（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｔ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．９ Ｈｚ，１Ｈ），３．０６－２．９８（ｍ，１Ｈ），２．９６－２．８９（ｍ，１Ｈ），２．８２－２．７３（ｍ，１Ｈ），２．６９－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．１３－２．０７（ｍ，１Ｈ），０．９８－０．９２（ｍ，６Ｈ）．

工程２：（Ｓ）－４－ベンジル－３－（（Ｓ）－２－エチル－３－メチルブタノイル）オキサゾリジン－２－オン（３）
不活性雰囲気下のＴＨＦ（２．１Ｌ）中のＬｉＨＭＤＳ（１．７２４ｍＬ、１．１４ｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ（９００ｍＬ）中の（Ｓ）－４－ベンジル－３－（３－メチルブタノイル）オキサゾリジン－２－オン２（３００ｇ、１．１４ｍｏｌ）を、－７８℃で１０分間かけて少しずつ滴下した。同じ温度で１．５時間撹拌した後、ヨウ化エチル（７１２．６ｇ、４．５９ｍｏｌ）を反応混合物に添加し、－７８℃で２時間維持した。その後、反応混合物を０℃で４時間、および室温で１６時間さらに撹拌した。出発物質の完全な消費後（ＴＬＣによる）、反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液（３Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１Ｌ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、１．０Ｍ ＨＣｌ水溶液（５００ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製生成物をシリカゲルフラッシュカラムによって精製することで、無色の油として（Ｓ）－４－ベンジル－３－（（Ｓ）－２－エチル－３－メチルブタノイル）オキサゾリジン－２－オン３（１２０ｇ、０．４１ｍｏｌ、３６％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ７．３４－７．１８（ｍ，５Ｈ），４．７２－４．６８（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｔ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．７ Ｈｚ，１Ｈ），３．５４－３．５０（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，３．４ Ｈｚ，１Ｈ），２．９１－２．８６（ｍ，１Ｈ），１．９８－１．７２（ｍ，１Ｈ），１．６９－１．５１（ｍ，２Ｈ），０．８９－０．７９（ｍ，９Ｈ）．

工程３：（Ｓ）－２－エチル－３－メチルブタン酸（４）
不活性雰囲気下のＴＨＦ（１．５Ｌ）および水（４００ｍＬ）中の（Ｓ）－４－ベンジル－３－（（Ｓ）－２－エチル－３－メチルブタノイル）オキサゾリジン－２－オン３（９８ｇ、０．３３ｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃の２００ｍＬの水中の３０％のＨ_２Ｏ_２水溶液（２２５ｍＬ）および水酸化リチウム一水和物（２８ｇ、０．６７ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で５時間撹拌した。出発物質の消費後（ＴＬＣによる）、反応混合物を、２．０ＭのＮａ_２ＳＯ_３水溶液（８００ｍＬ）で０℃でクエンチし、揮発性物質を減圧下で蒸発させた。残渣を、２．０ＭのＮａＯＨ水溶液でｐＨ１２～１３まで塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮させることで、淡黄色固形物として（Ｓ）－２－エチル－３－メチルブタン酸４（４４ｇ、粗製）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ １１．２３－１０．３１（ｍ，１Ｈ），２．１２－２．００（ｍ，１Ｈ），１．９３－１．７８（ｍ，１Ｈ），１．６８－１．５５（ｍ，２Ｈ），０．９９－０．９０（ｍ，９Ｈ）．

工程４：（Ｓ）－２－エチル－３－メチルブタン－１－オール（５）
不活性雰囲気下のＴＨＦ（１．５Ｌ）中の（Ｓ）－２－エチル－３－メチルブタン酸４（４４ｇ、０．３３ｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で水素化アルミニウムリチウム（１．０１Ｌ、１．０１ｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を添加し、１６時間撹拌した。出発物質の消費後（ＴＬＣによる）、反応混合物を、２．０Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ～１まで希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２×１Ｌ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。他の有機溶媒を除去することにより、分留を介して生成物を精製することで、無色のシロップとして（Ｓ）－２－エチル－３－メチルブタン－１－オール５（３８ｇ、粗製）を得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ３．６６－３．５４（ｍ，２Ｈ），１．８８－１．７６（ｍ，１Ｈ），１．４７－１．３７（ｍ，１Ｈ），１．３２－１．２０（ｍ，３Ｈ），０．９４－０．８８（ｍ，９Ｈ）．

工程５：（Ｓ）－２－エチル－３－メチルブチル（メタンスルホネート（６）
不活性雰囲気下のＣＨ_２Ｃｌ_２（４００ｍＬ）中の（Ｓ）－２－エチル－３－メチルブタン－１－オール５（３８ｇ、０．３２ｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１２６．７７ｇ、０．９８ｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（５６ｇ、０．５０ｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。出発物質の完全な消費後（ＴＬＣによる）、反応混合物を、１．０Ｎ ＨＣｌ溶液（３００ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２×１Ｌ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１Ｌ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、淡黄色のシロップとして（Ｓ）－２－エチル－３－メチルブチル メタンスルホネート６（６３ｇ、粗製）を得た。

工程６：（Ｓ）－２－クロロ－７－（２－エチル－３－メチルブチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（８）
不活性雰囲気下のＤＭＦ（１．３Ｌ）中の（Ｓ）－２－エチル－３－メチルブチル メタンスルホネート６（６３ｇ、０．３２ｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸セシウム（２６３ｇ、０．８１ｍｏｌ）および２－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７（４９．６８ｇ ０．３２ｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を５０℃で１６時間撹拌した。出発物質の完全な消費後（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（５００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製することで、無色の油として（Ｓ）－２－クロロ－７－（２－エチル－３－メチルブチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン８（５２ｇ、０．２０ｍｏｌ、６４％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ８．７７（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝３．７ Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝３．５ Ｈｚ，１Ｈ），４．２４－４．０７（ｍ，２Ｈ），１．８２－１．７１（ｍ，１Ｈ），１．４４－１．２８（ｍ，１Ｈ），１．４４－１．２７（ｍ，１Ｈ），１．２３－１．１３（ｍ，１Ｈ），０．９６－０．９２（ｍ，６Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，３Ｈ）．

工程７：イソプロピル２－（４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセテート（１１）
ＣＨ_３ＣＮ（８００ｍＬ）中の不活性雰囲気下の（Ｓ）－２－クロロ－７－（２－エチル－３－メチルブチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン９（６５ｇ、５７５．２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（１１９ｇ、８６２．８３ｍｍｏｌ）およびイソプロピル２－ブロモアセテート１０（１２３．５５ｇ、６９０．２６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を１８時間、還流状態で撹拌した。出発物質の消費後（ＴＬＣによる）、反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗製生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製することで、オフホワイト固形物としてイソプロピル２－（４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセテート１１（７３ｇ、３４２．７２ｍｍｏｌ、６０％）を得た。

工程８：イソプロピル２－（４－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセテートヒドロクロリド（１２）
不活性雰囲気下のＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中のイソプロピル２－（４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセテート１１（３０ｇ、１４０．８４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（５０％湿潤）（６ｇ）を室温で添加した。反応混合物を、水素雰囲気（４．０ｋｇの圧力）下において室温で４時間撹拌した。出発物質の消費後（ＴＬＣによる）、反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、ＭｅＯＨ（２×７０ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣は、溶解したｎ－ペンタン（２×５０ｍＬ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（２×５０ｍＬ）であり、結果として生じる固形物を濾過し、減圧下で乾燥させることで、淡褐色の固形物としてイソプロピル２－（４－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセテートヒドロクロリド１２（２３ｇ、１２５．６ｍｍｏｌ、８９％）を得た。

工程９：イソプロピル（Ｓ）－２－（４－（（７－（２－エチル－３－メチルブチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセテート
密封管中で、不活性雰囲気下のＩＰＡ（４００ｍＬ）中の（Ｓ）－２－クロロ－７－（２－エチル－３－メチルブチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン８（４０ｇ、１５９．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（９ｍＬ；１，４－ジオキサン中１．０Ｍ）およびイソプロピル２－（４－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセテートヒドロクロリド１２（４１．８８ｇ、１９１．２３ｍｍｏｌ）を室温で添加し、キャップをしっかりと保持した。したがって、密封管を１２５℃で２０時間加熱した。出発物質の消費後（ＴＬＣによる）、揮発性物質を減圧下で蒸発させた。残渣を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製することで、オフホワイト固形物としてイソプロピル（Ｓ）－２－（４－（（７－（２－エチル－３－メチルブチル）－７Ｈ－ピロロ）［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセテート（３０ｇ、７５．３７ｍｍｏｌ、４６％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ９．２３（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝３．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝３．５ Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｓ，３Ｈ），４．１９－３．９４（ｍ，２Ｈ），１．８４－１．７７（ｍ，１Ｈ），１．６５－１．６０（ｍ，１Ｈ），１．３５－１．２４（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．２ Ｈｚ，６Ｈ），１．１７－１．１０（ｍ，１Ｈ），０．９２－０．８８（ｍ，６Ｈ），０．８１（ｔ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：９８．９５％；３９９．４（Ｍ＋Ｈ）^＋．

中間体２：

不活性雰囲気下のＴＨＦ／水（１：１、３０ｍＬ）中のイソプロピル（Ｓ）－２－（４－（（７－（２－エチル－３－メチルブチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセテート（１．０ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物（４２３ｍｇ、１０．０５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。出発物質の完全な消費後（ＴＬＣによる）、反応混合物を、２．０Ｎ ＨＣｌ溶液で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、オフホワイト固形物として（Ｓ）－２－（４－（（７－（２－エチル－３－メチルブチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）酢酸（７００ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ、７８％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ９．８９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝３．７ Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝３．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｓ，２Ｈ），４．１７－３．８３（ｍ，３Ｈ），１．８５－１．７２（ｍ，１Ｈ），１．６６－１．５８（ｍ，１Ｈ），１．３７－１．２８（ｍ，１Ｈ），１．２０－１．１２（ｍ，１Ｈ），０．９２－０．８８（ｍ，６Ｈ），０．８２（ｔ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，３Ｈ）

実施例１：

不活性雰囲気下のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（４－（（７－（２－エチル－３－メチルブチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）酢酸（６００ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣＩ（４８３ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３４１ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．８８ｍＬ、５．０５ｍｍｏｌ）、および塩化アンモニウム（３８４ｍｇ、６．７４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。出発物質の消費後（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、オフホワイト固形物として（Ｓ）－２－（４－（（７－（２－エチル－３－メチルブチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセトアミド（４００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、６７％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ９．１９（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝３．５ Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝３．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．７３－４．６５（ｍ，２Ｈ），４．２０－４．０１（ｍ，２Ｈ），１．８８－１．７９（ｍ，１Ｈ），１．６７－１．５６（ｍ，１Ｈ），１．３６－１．２５（ｍ，１Ｈ），１．２０－１．０９（ｍ，１Ｈ），０．９３－０．８９（ｍ，６Ｈ），０．８２（ｔ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：９９．４８％；３５６．３（Ｍ＋Ｈ）^＋．

実施例２：

不活性雰囲気下のＤＭＦ（４ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（４－（（７－（２－エチル－３－メチルブチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）酢酸（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣＩ（４０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、４－ジメチルアミノピリジン（０．０７ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）、およびピリジン－４－アミン（１４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。出発物質の消費後（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（２０ｍＬ）で稀釈し、ＥｔＯＡＣ（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製することで、オフホワイト固形物として（Ｓ）－２－（４－（（７－（２－エチル－３－メチルブチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（ピリジン－４－イル）アセトアミド（４２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、７０％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １０．６６（ｓ，１Ｈ），９．２３（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，２Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝６．２ Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝３．５ Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝３．５ Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），４．１４－３．９７（ｍ，２Ｈ），１．８８－１．７７（ｍ，１Ｈ），１．６４－１．５８（ｍ，１Ｈ），１．３３－１．２０（ｍ，１Ｈ），１．１６－１．０９（ｍ，１Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，６Ｈ），０．８０（ｔ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：９８．４１％；４３３．３（Ｍ＋Ｈ）^＋．

実施例３：

不活性雰囲気下のＤＭＦ（３ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（４－（（７－（２－エチル－３－メチルブチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）酢酸（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣＩ（４０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０７ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）、およびオキサゾリジン－２－オン（１４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。出発物質の消費後（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（２０ｍＬ）で稀釈し、ＥｔＯＡＣ（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製することで、オフホワイト固形物として（Ｓ）－３－（２－（４－（（７－（２－エチル－３－メチルブチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセチル）オキサゾリジン－２－オン（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、３４％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ９．２１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝３．１ Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝３．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ），４．４６（ｔ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２Ｈ），４．１２－３．９８（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｔ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ，２Ｈ），１．８８－１．７７（ｍ，１Ｈ），１．６６－１．５７（ｍ，１Ｈ），１．３４－１．２２（ｍ，１Ｈ），１．１８－１．０７（ｍ，１Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ，６Ｈ），０．８４－０．７８（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：９４．２２％；４２６．４（Ｍ＋Ｈ）^＋．

実施例４：

不活性雰囲気下のＤＭＦ（３ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（４－（（７－（２－エチル－３－メチルブチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）酢酸（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣＩ（８０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（５７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１４ｍＬ，０．８４ｍｍｏｌ）、およびＮ－メチルメタンスルホンアミド１（３７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。出発物質の消費後（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（２０ｍＬ）で稀釈し、ＥｔＯＡＣ（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製することで、オフホワイト固形物として（Ｓ）－２－（４－（（７－（２－エチル－３－メチルブチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ－メチル－Ｎ－（メチルスルホニル）アセトアミド（１９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、１５％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ９．２２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝３．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝３．５ Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｓ，２Ｈ），４．１３－３．９７（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），１．８３－１．７８（ ｍ，１Ｈ），１．６６－１．５４（ｍ，１Ｈ），１．３２－１．２４（ｍ，１Ｈ），１．２４－１．０９（ｍ，１Ｈ），０．９１－０．８７（ｍ，６Ｈ），０．８１（ｔ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：９７．７７％；４４８．４（Ｍ＋Ｈ）^＋．

実施例５：

工程１：２－クロロ－７－（２－エチルブチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（３）
不活性雰囲気下のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン１（２．０ｇ、１３．０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（１．０ｇ、２６．１４ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）および３－（ブロモメチル）ペンタン２（３．２１ｇ、１９．６０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。出発物質の消費後（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（２０ｍＬ）で稀釈し、ＥｔＯＡＣ（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製することで、無色の液体として２－クロロ－７－（２－エチルブチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン３（２．０ｇ、８．４３ｍｍｏｌ、６５％）を得た。ＬＣＭＳ：９９．４０％；２３８（Ｍ＋Ｈ）^＋．

工程２：１－（２－メトキシエチル）－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール（５）：
不活性雰囲気下のアセトニトリル（６００ｍＬ）中の４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール４（５０ｇ、４４２．４７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（１８３ｇ、１．３２ｍｏｌ）および１－ブロモ－２－メトキシエタン５（１４６ｇ、８８４．９５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を９０℃に２０時間加熱した。出発物質の消費後（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（３０ｍＬ）で稀釈し、ＥｔＯＡＣ（２×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製することで、無色の液体として１－（２－メトキシエチル）－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール５（４０ｇ、２０１．０ｍｍｏｌ、４５％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ８．８７（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｔ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，２Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，３Ｈ）．

工程３：１－（２－メトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン（６）
不活性雰囲気下のＭｅＯＨ（５００ｍＬ）中の１－（２－メトキシエチル）－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール５（４０ｇ、２０．１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（５０％湿潤）（２０ｇ）を室温で添加した。反応混合物を水素雰囲気下において室温で６時間撹拌した。出発物質の消費後（ＴＬＣによる）、反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮することで、茶色の液体として１－（２－メトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン６（３０ｇ、１７７．５１ｍｍｏｌ、８８％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ６．９９（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｔ，Ｊ＝５．５ Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，３Ｈ）．

工程４：エチル２－（４－（（７－（２－エチルブチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセテート
不活性雰囲気下のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の２－クロロ－７－（２－エチルブチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン３（１０ｇ、２７．０２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌおよび１－（２－メトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン６（６．８５ｇ、４０．５４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を１４０℃で６時間撹拌した。出発物質の消費後（ＴＬＣによる）、反応混合物を真空下で濃縮して残渣を得て、これを飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製することで、オフホワイト固形物としてエチル２－（４－（（７－（２－エチルブチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセテート（１３ｇ、３５．１３ｍｍｏｌ、８３％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ９．２３（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝３．５ Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝３．５ Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），４．１７－４．１２（ｍ，２Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，２Ｈ），１．９２－１．８５（ｍ，１Ｈ），１．３４－１．１６（ｍ，７Ｈ），０．８５（ｔ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ：９９．５７％；３７１．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

工程５：２－（４－（（７－（２－エチルブチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）酢酸
不活性雰囲気下のＴＨＦ：水（３：１、２０ｍＬ）中のエチル２－（４－（（７－（２－エチルブチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセテート（２ｇ、５．４０のｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物（９０８ｍｇ、２１．６２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。出発物質の消費後（ＴＬＣによる）、揮発性物質を減圧下で蒸発させた。残渣を、１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ～５まで酸性化して固形物を得た。得られた固形物を濾過し、真空下で乾燥させることで、オフホワイト固形物として２－（４－（（７－（２－エチルブチル）－７Ｈ－ピロロ ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）酢酸（１．６ｇ、４．６７ｍｍｏｌ、８７％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １２．９６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．２１（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝３．５ Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝３．５ Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，２Ｈ），１．９２－１．８６（ｍ，１Ｈ），１．３０－１．２３（ｍ，４Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ：９８．１９％；３４３．３（Ｍ＋Ｈ）^＋．

工程６：２－（４－（（７－（２－エチルブチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド
不活性雰囲気下のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２－（４－（（７－（２－エチルブチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）酢酸（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．１５ｍＬ、０．８７ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン塩酸塩（２５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（５９ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。出発物質の消費後（ＴＬＣによる）、反応混合物を濾過し、エーテル（２×１０ｍＬ）で洗浄することで、白色固形物として２－（４－（（７－（２－エチルブチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、２８％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ９．１８（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝３．５ Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝３．５ Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），１．９３－１．８６（ｍ，１Ｈ），１．３０－１．２３（ｍ，４Ｈ），０．８５（ｔ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ：９９．０５％；３７０．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

実施例６：

２－（４－（（７－（２－エチルブチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ－メチルアセトアミド
不活性雰囲気下のＤＭＦ（５ｍＬ）中の２－（４－（（７－（２－エチルブチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）酢酸（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（８４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（５９ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１５ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）、およびメチルアミンＨＣｌ（５９ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。出発物質の消費後（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（２０ｍＬ）で稀釈し、ＥｔＯＡＣ（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製することで、オフホワイト固形物として２－（４－（（７－（２－エチルブチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ－メチルアセトアミド（６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、５８％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ９．２１（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝４．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝３．５ Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝３．５ Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，２Ｈ），２．６１（ｄ，Ｊ＝４．６ Ｈｚ，３Ｈ），１．９３－１．８６（ｍ，１Ｈ），１．３０－１．２３（ｍ，４Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ：９９．７８％；３５６．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

実施例７：

不活性雰囲気下のＤＭＦ（２ｍＬ）中の２－（４－（（７－（２－エチルブチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）酢酸（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化アンモニウム（２３ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１６６ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（０．１５ｍＬ、０．８７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。出発物質の消費後（ＴＬＣによる）、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製することで、オフホワイト固形物として２－（４－（（７－（２－エチルブチル）－７Ｈ－ピロロ）［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセトアミド（９９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、６０％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ９．１９（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝３．５ Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝３．５ Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，２Ｈ），１．９３－１．８６（ｍ，１Ｈ），１．３０－１．２３（ｍ，４Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ：９９．６８％；３４２．１（Ｍ＋Ｈ）^＋．

実施例８：

５ｍＬの乾燥ＤＭＦ中の４－ニトロピラゾール１（０．２３ｇ、１．０当量）の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（０．５４ｇ、２．０当量）を添加した。混合物をＮ_２下において室温で５分間撹拌し、その後、化合物２（０．３３ｇ、１．０当量）を反応に添加した。結果として生じる混合物は室温で一晩であった。反応混合物を３０ｍＬのアセテートおよび１０ｍＬのヘキサンで希釈した。無機物を濾過によって除去した。濾液を３×３０ｍＬの水およびブラインで洗浄した。粗製物をＩＳＣＯシリカゲルで精製することで、中間体３（０．３０５ｇ，収率７５％）を得た。

化合物３（０．３０５ｇ）を３０ｍＬのＭｅＯＨに溶解し、Ｐｄ／Ｃ（１０％のパラジウム炭素、６０ｍｇ）を添加した。混合物を５５ｐｓｉで１５時間水素化した。触媒を濾過によって除去した。真空中での溶媒の除去により、遊離アミンが得られた。アミンを５ｍＬのＤＣＭに溶解した。溶液に、エーテル（２ｍＬ）中の２Ｎ ＨＣｌを添加し、室温で５分間撹拌した。白色固形物を沈殿させた。混合物に、２０ｍＬのヘキサンを添加し、さらに１０分間撹拌した。固形物を濾過によって集め、高真空中で乾燥させることで、ＨＣｌ塩（０．２３ｇ）として４を得て、これをさらに精製することなく使用した。化合物４（６１ｍｇ、１．５当量）と化合物５（５０ｍｇ、１．０当量）を、２．５ｍＬの乾燥ＥｔＯＨ中で組み合わせた。結果として生じた混合物を、マイクロ波反応器内で、１４０℃で２時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、残渣を３０ｍＬのアセテートに懸濁し、飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄した。粗製混合物をＩＳＣＯシリカゲルカラム上で精製することで、表題化合物（２７ｍｇ、収率３５％）を得た。

実施例Ａ：ＪＡＫ／ＴＹＫ２アッセイ
ＤＭＳＯ中の１０ｍＭの試験化合物ストックまたは１ｍＭの対照化合物ストック（ｔｏｆｏｃｉｔｉｎｉｂ、ルキソリチニブ、あるいはスタウロスポリン）を、ＤＭＳＯ中で０．４ｍＭに希釈した。その後、３倍系列稀釈をＤＭＳＯで実施し、１０の異なる化合物濃度を生成した。３８４ウェルの白色プレートでアッセイを実施した。様々な濃度の４０×化合物ＤＭＳＯ溶液０．５ｕＬを、反応緩衝液（２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１０ｍＭのＭｇＣｌ_２、０．０１％のＴｗｅｅｎ、１ｍＭのＤＴＴ、ｐＨ７．５）中で調製した２×酵素１０ｕＬと混合した。その後、反応緩衝液中で調製した２×基質混合物１０ｕＬを添加して、反応を開始した。短い回転を行って、プレートの底にすべての溶液を沈殿させた。反応混合物中の試験化合物の最終濃度は、１００００、３３３３、１１１１、３７０、１２３、４１．２、１３．７、４．５７、１．５２、および０．５１ｎＭであった。対照化合物の濃度はそれらの１０分の１であった。酵素反応を２５℃で１～２時間実施した。キナーゼＧｌｏ試薬１０ｕＬを添加することで反応を止め、発光シグナルを生成し、Ｅｎｖｉｓｉｏｎを用いてその発光シグナルを測定した。発光シグナルはキナーゼ活性に反比例した。酵素を含まない反応混合物は、陰性対照として機能した。化合物を含まない混合物は陽性対照であった。酵素と基質の最終濃度、およびインキュベーション時間を以下の表に要約する。

ＩＣ_５０値を以下の表に示す。

実施例Ｂ：ＪＡＫ１／ＪＡＫ３：ＰＢＭＣにおけるＩＬ－２刺激ＳＴＡＴ５リン酸化
アッセイ
ヒトＰＢＭＣ：（Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ Ｂｉｏｍｅｄｉｃｉｎｅ）
説明書通りに解凍する。凍結したＰＢＭＣを３７℃の水浴で解凍する。細胞懸濁液を、あらかじめ温めておいた９ｍＬの完全培地（ＲＰＭＩ＋１０％ＦＢＳ＋Ｌ－Ｇｌｕ＋Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ）に移す。４００ｘｇで５分間遠心分離して、１０ｍＬの完全培地で細胞を洗浄する。ペレットを再懸濁して、３×１０^６細胞／ｍＬの細胞数にする。

化合物およびサイトカインの処置
実験プレートのレイアウトに基づき、細胞を８０ｕＬ／ウェルで９６ディープウェルに播種する。対照（未刺激）を除くすべてのウェルに、（１０倍濃度の）異なる濃度の化合物１０μＬを添加し、２００ｕＬのマルチチャンネルピペットで混合する。対照において、同じ％ＤＭＳＯを含む完全なＲＰＭＩ培地１０ｕＬを添加する。化合物の希釈と希釈範囲については、添付物を参照されたい。５％ ＣＯ_２インキュベーターで、３７℃で１時間インキュベートする。未刺激の対照と未染色の対照を除く各ウェルに、（１０倍濃度の）ＩＬ－２（最終濃度、５０ｎｇ／ｍＬ）１０μＬを加え、３７℃の水浴中でさらに２０分間インキュベートする。

固定化
あらかじめ温めておいた１×Ｆｉｘ／Ｌｙｓｅ溶液（添付物）９００μＬを添加し、１０００μＬのマルチチャンネルピペットを適切に用いて混合する。さらに、３７℃の水浴で１０分間インキュベートする。８００ｘｇで５分間遠心分離し、９００μＬの上清を除去し、１０００μＬの新しく調製した洗浄緩衝液または１×ＰＢＳを添加する。８００ｘｇで５分間遠心分離し、９００μＬの上清を除去し、残りの緩衝液にペレットを再懸濁させる。

透過処理
ペレットを軽く叩いて崩し、１０００μＬの氷冷ＢＤ Ｐｈｏｓｆｌｏｗ Ｐｅｒｍ Ｂｕｆｆｅｒ ＩＩＩを添加し、さらに氷上で３０分間インキュベートする。８００ｘｇで５分間遠心分離する。１０００μＬのＢＤ Ｓｔａｉｎ緩衝液でさらに２回洗浄し、最後の洗浄後に、１００ｕＬの緩衝液を除いて上清を除去する。

抗体処理
ペレットを軽いて崩し、１００ｕＬの染色緩衝液と５μＬのｐＳＴＡＴ５＿Ａｌｅｘ４８８（ｐＹ７０１）をすべての適切なウェルに添加し、２００μＬのマルチチャンネルピペットを用いて適切に混合する。プレートを４０℃で一晩インキュベートする。９００μＬのＢＤ染色緩衝液を添加し、８００ｘｇで５分間遠心分離する。１０００μＬの緩衝液でさらに１回洗浄する。最後に、ペレットを３００μＬのＢＤ染色緩衝液に再懸濁する。９６ウェルＶ字底プレートに細胞を移し、Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ Ｃｙｔｏｆｌｅｘで細胞を得る。フローサイトメーターで細胞を得て、閾値を２５０に維持する。少なくとも８，０００～１０，０００個の細胞を取得する。

添付物：試薬の調製
ＲＰＭＩ １６４０完全培地：ＲＰＭＩ １６４０培地＋１０％のＦＢＳ。

サイトカイン希釈：１）１００ｕｇ／ｍＬのＩＬ－２ストック。５ｕＬのストックを９９５ｕＬのｃＲＰＭＩに添加することによって、０．５ｕｇ／ｍＬの希釈液を調製する。使用するまでそれを氷上で保管する。

Ｌｙｓｅ／Ｆｉｘ緩衝液の調製：ＭＱ水を使用して５×Ｌｙｓｅ／Ｆｉｘ緩衝液を１×に希釈し、使用するまで３７℃で保存する。

ＢＤ Ｐｈｏｓｆｌｏｗ ｐｅｒｍ ｂｕｆｆｅｒ ＩＩＩ：氷上／冷蔵庫で保管する。

化合物の希釈

データを以下の表に示す。

実施例Ｃ：溶解した全血における共刺激アッセイ；ＪＡＫ２：ＧＭ－ＣＳＦ刺激ＳＴＡＴ５リン酸化、およびＪＡＫ１／ＴＹＫ２刺激ＳＴＡＴ１リン酸化アッセイ
ａｂｃａｍのＲＢＣ溶解緩衝液を使用したヒト血液溶解
ＲＢＣ溶解緩衝液を蒸留水で１×に希釈する。２ｍＬの血液を、１×ＲＢＣ溶解緩衝液３８ｍＬに添加する。暗所で、室温にて１５分間インキュベートする。３００ｇで５分間回転させ、ペレットを集める。必要に応じて再溶解する。ペレットを５ｍＬのｃＲＰＭＩに再懸濁する。

化合物およびサイトカインの処置
溶解したヒト血液８０μＬを、９６ディープウェルプレートのウェルにアリコートする。（１０倍濃縮の）様々な濃度の化合物１０μｌを、対照（未染色および未刺激）を除くすべてのウェルに添加し、これを１００ｕＬのマルチチャネルにより混合する。対照において、ＲＰＭＩ培養液１０ｕＬを添加する。化合物の希釈および希釈範囲については、添付物を参照されたい。水浴またはＣＯ_２インキュベーターで、３７℃で１時間インキュベートする。１０μｌの（１０倍濃縮の）サイトカインミックス（ＧＭ－ＣＳＦおよびＩＦＮａ）（最終濃度、１０ｎｇ／ｍＬのＧＭ－ＣＳＦおよび１００ｎｇ／ｍＬのＩＦＮａ）を、未刺激および未染色の対照を除く各ウェルに添加し、３７℃の水浴で２０分間さらにインキュベートする。

ＲＢＣの溶解および固定
あらかじめ温めておいた１×Ｆｉｘ／Ｌｙｓｅ溶液９００μＬ（添付物）を添加し、これを１０００μｌのマルチチャネルを使用して適切に混合し、３７℃の水浴で１０分間（添加の時間も含む）さらにインキュベートする。４０℃で５分間、８００×ｇで遠心分離し、上清９００ｕＬを除去し、９００μＬの１×ＰＢＳを添加する。４０℃で５分間、８００ｘｇで遠心分離し、９００μＬの上清を除去する。９００μＬのＰＢＳでさらに１回洗浄し（任意選択で）、ペレットを１００ｕＬのＰＢＳに再懸濁する。

透過処理
軽く叩くことによってペレットを砕いて、１０００μＬのＢＤ Ｐｈｏｓｆｌｏｗ Ｐｅｒｍ Ｂｕｆｆｅｒ ＩＩＩに再懸濁し、プレートを氷上で３０分間インキュベートする。４０℃で５分間、８００ｘｇでプレートを遠心分離する。１０００μＬのＢＤ Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ Ｓｔａｉｎ Ｂｕｆｆｅｒでさらに２回洗浄する。

抗体処理
ペレットを軽く叩いて崩す。ペレットを１００ｕＬのＳｔａｉｎ Ｂｕｆｆｅｒに再懸濁し、５μＬのｐＳＴＡＴ５＿ＡＦ４８８ Ａｂおよび５ｕＬのｐＳＴＡＴ１＿ＰＥを、未染色の対照を除くすべてのウェルに添加し、２００μｌのマルチチャネルを使用して適切に混合し、４０℃で一晩インキュベートする。９００μＬの洗浄緩衝液を添加し、４０℃で３分間、１８００ｒｐｍで遠心分離する。１０００μＬのＢＤ Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ Ｓｔａｉｎ Ｂｕｆｆｅｒでさらに１回洗浄する。最後に、ペレットを３００ｕＬのＢＤ Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ Ｓｔａｉｎ Ｂｕｆｆｅｒに再懸濁する。細胞を９６ウェルＶ字底プレートに移し、Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ ＣｙｔＥｘｐｅｒｔで細胞を得る。フローサイトメーターで細胞を得て、閾値を２５０に維持し、細胞濃度は１００～５００細胞／μＬを超えるべきでない。少なくとも５，０００～１０，０００の細胞を得る。

添付物：試薬の調製
ＲＰＭＩ １６４０完全培地：ＲＰＭＩ １６４０培地＋１０％のＦＢＳ。

サイトカイン希釈：１）１００ｕｇ／ｍＬのＧＭ－ＣＳＦストック。２ｕＬのストックを１９８ｕＬのｃＲＰＭＩに添加することによって、１ｕｇ／ｍＬの中間稀釈液を調製する。１００ｕＬの中間ストックを９００ｕＬのｃＲＰＭＩに添加することによって、１００ｎｇ／ｍＬに希釈する。２）２００ｕｇ／ｍＬのＩＦＮａストック。上記のように、５ｕＬのストックを１０００ｕＬの１００ｎｇ／ｍＬのＧＭ－ＣＳＦワーキングストックに添加することによって、ＩＦＮａストックを１：２００に希釈して、１０００ｎｇ／ｍＬのＩＦＮａと１００ｎｇ／ｍＬのＧＭ－ＣＳＦ（１０×）を組み合わせたワーキングストックを得る。使用するまでそれを氷上で保管する。

Ｌｙｓｅ／Ｆｉｘ緩衝液の調製：ＭＱ水を使用して、５×Ｌｙｓｅ／Ｆｉｘ緩衝液を１×に希釈し、使用するまで３７℃で保管する。

ＢＤ Ｐｈｏｓｆｌｏｗ ｐｅｒｍ ｂｕｆｆｅｒ ＩＩＩ：氷上／冷蔵庫で保管する。

化合物の希釈

データを以下の表に示す。

本明細書に記載される実施例および実施形態は、例証目的のためのものにすぎず、いくつかの実施形態では、様々な修飾または変更が本開示の範囲および添付の請求項の範囲内に含まれるものとする。

Claims (25)

1. 式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物であって、
   

   

   式中、
   

   

   は、Ｃ_２－Ｃ_９ヘテロアリール環であり、
   Ｘは、Ｃ（Ｒ_１１）またはＮであり、
   Ｌ_１は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルまたはＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキルであり、
   Ｌ_２は、単結合、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、またはＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキルであり、
   Ｒ_１は、Ｃ_３－Ｃ_９アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、またはＣ_２－Ｃ_９ヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｃ_３－Ｃ_９アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、またはＣ_２－Ｃ_９ヘテロシクロアルキルは、１つ、２つ、または３つのＲ_５で任意選択で置換され、
   Ｒ_２は－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）_２であり、
   Ｒ_３はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、－ＯＲ_７、－Ｎ（Ｒ_７）_２、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_８、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_７、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、－ＮＲ_７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_８、－ＮＲ_７Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_８、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_８、および－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_７）_２から選択され、
   Ｒ_４は、水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、またはＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキルであり、
   Ｒ_５はそれぞれ独立して、ハロゲン、オキソ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、－ＯＲ_７、－Ｎ（Ｒ_７）_２、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_８、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_７、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、－ＮＲ_７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_８、－ＮＲ_７Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_８、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_８、および－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_７）_２から選択され、
   Ｒ_６はそれぞれ独立して、水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_２－Ｃ_９ヘテロシクロアルキル、フェニル、Ｃ_２－Ｃ_９ヘテロアリール、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_８、および－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_７）_２から選択され、ここで、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_２－Ｃ_９ヘテロシクロアルキル、フェニル、Ｃ_２－Ｃ_９ヘテロアリールは、１つまたは２つのＹで任意選択で置換され、
   あるいは、２つのＲ_６が一緒になって、ハロゲン、オキソ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、－ＯＲ_７、－Ｎ（Ｒ_７）_２、および－ＣＮで任意選択で置換されたＣ_２－Ｃ_９ヘテロシクロアルキルを形成し、
   あるいは、１つのＲ_６とＬ_２が一緒になって、ハロゲン、オキソ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、－ＯＲ_７、－Ｎ（Ｒ_７）_２、および－ＣＮで任意選択で置換されたＣ_２－Ｃ_９ヘテロシクロアルキルを形成し、
   Ｙはそれぞれ独立して、ハロゲン、オキソ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、－ＯＲ_７、－Ｎ（Ｒ_７）_２、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_８、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_７、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、－ＮＲ_７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_８、－ＮＲ_７Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_８、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_８、および－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_７）_２から選択され、
   Ｒ_７はそれぞれ独立して、水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、およびＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキルから選択され、
   Ｒ_８はそれぞれ独立して、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、およびＣ_２－Ｃ_９ヘテロシクロアルキルから選択され、
   Ｒ_１１は水素であるか、あるいは、１つ、２つ、または３つのＲ_５で任意選択で置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、
   Ｒ_１２は、水素、ハロゲン、またはＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、ならびに、
   ｎは、０、１、２、または３である、
   化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
2. 

   は、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、およびトリアジニルから選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
3. 

   は、ピラゾリル、ピロリル、およびイミダゾリルから選択される、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
4. 

   は、
   

   

   から選択される、請求項１－３のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
5. 

   は、
   

   

   である、請求項１－４のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
6. Ｌ_２はＣ_１－Ｃ_６アルキルである、請求項１－５のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
7. Ｌ_２は単結合である、請求項１－５のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
8. Ｌ_１はＣ_１－Ｃ_６アルキルである、請求項１－７のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
9. Ｒ_１はＣ_３－Ｃ_９アルキルまたはＣ_３－Ｃ_６シクロアルキルであり、ここで、Ｃ_３－Ｃ_９アルキルまたはＣ_３－Ｃ_６シクロアルキルは、１つ、２つ、または３つのＲ_５で任意選択で置換される、請求項１－８のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
10. Ｒ_１は、１つ、２つ、または３つのＲ_５で任意選択で置換されたＣ_３－Ｃ_９アルキルである、請求項１－９のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
11. Ｒ_１は非置換のＣ_３－Ｃ_９アルキルである、請求項１－１０のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
12. 式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物であって、
    

    

    式中、
    Ｌ_１は単結合またはＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、
    Ｌ_２はＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、
    Ｒ_１は、Ｃ_１－Ｃ_９アルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、またはＣ_２－Ｃ_９ヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｃ_１－Ｃ_９アルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、またはＣ_２－Ｃ_９ヘテロシクロアルキルは、１つ、２つ、または３つのＲ_５で任意選択で置換され、
    Ｒ_２は－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）_２であり、
    Ｒ_５はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、－ＯＲ_７、－Ｎ（Ｒ_７）_２、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_８、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_７、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、－ＮＲ_７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_８、－ＮＲ_７Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_８、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_８、および－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_７）_２から選択され、
    Ｒ_６はそれぞれ独立して、水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_２－Ｃ_９ヘテロシクロアルキル、フェニル、Ｃ_２－Ｃ_９ヘテロアリール、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_８、および－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_７）_２から選択され、ここで、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_２－Ｃ_９ヘテロシクロアルキル、フェニル、Ｃ_２－Ｃ_９ヘテロアリールは、１つまたは２つのＹで任意選択で置換され、
    あるいは、２つのＲ_６が一緒になって、ハロゲン、オキソ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、－ＯＲ_７、－Ｎ（Ｒ_７）_２、および－ＣＮで任意選択で置換されたＣ_２－Ｃ_９ヘテロシクロアルキルを形成し、
    あるいは、１つのＲ_６とＬ_２が一緒になって、ハロゲン、オキソ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、－ＯＲ_７、－Ｎ（Ｒ_７）_２、および－ＣＮで任意選択で置換されたＣ_２－Ｃ_９ヘテロシクロアルキルを形成し、
    Ｙはそれぞれ独立して、ハロゲン、オキソ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、－ＯＲ_７、－Ｎ（Ｒ_７）_２、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_８、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_７、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、－ＮＲ_７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_８、－ＮＲ_７Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_８、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_８、および－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_７）_２から選択され、
    Ｒ_７はそれぞれ独立して、水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、およびＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキルから選択され、ならびに、
    Ｒ_８はそれぞれ独立して、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、およびＣ_２－Ｃ_９ヘテロシクロアルキルから選択される、
    化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
13. Ｌ_１はＣ_１－Ｃ_６アルキルである、請求項１２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
14. Ｒ_１はＣ_３－Ｃ_９アルキル、またはＣ_３－Ｃ_６シクロアルキルであり、ここで、Ｃ_３－Ｃ_９アルキルまたはＣ_３－Ｃ_６シクロアルキルは、１つ、２つ、または３つのＲ_５で任意選択で置換される、請求項１２または１３に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
15. Ｒ_１は、１つ、２つ、または３つのＲ_５で任意選択で置換されたＣ_３－Ｃ_９アルキルである、請求項１２－１４のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
16. Ｒ_５はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、－ＯＲ_７、および－Ｎ（Ｒ_７）_２から選択される、請求項１２－１４のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
17. Ｒ_１は非置換のＣ_３－Ｃ_９アルキルである、請求項１２－１４のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
18. Ｒ_１は非置換のＣ_３－Ｃ_６シクロアルキルである、請求項１２－１４のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
19. Ｒ_６はそれぞれ独立して、水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、フェニル、Ｃ_２－Ｃ_９ヘテロアリール、および－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_８から選択される、請求項１２－１８のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
20. Ｒ_６はそれぞれ独立して、水素およびＣ_１－Ｃ_６アルキルから選択される、請求項１２－１９のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
21. ２つのＲ_６が一緒になって、ハロゲン、オキソ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、－ＯＲ_７、－Ｎ（Ｒ_７）_２、および－ＣＮで任意選択で置換されたＣ_２－Ｃ_９ヘテロシクロアルキルを形成する、請求項１２－１８のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
22. 

    から選択される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
23. 請求項１－２２のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物と、薬学的に許容可能な賦形剤とを含む、医薬組成物。
24. 必要とする患者の炎症性または自己免疫性の疾患を処置する方法であって、前記方法は、治療上有効な量の請求項１－２２のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を前記患者に投与する工程を含む、方法。
25. 前記疾患は、関節リウマチ、多発性硬化症、乾癬、狼瘡、腸管内の腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、強直性脊椎炎、白斑、およびアトピー性皮膚炎から選択される、請求項２４に記載の方法。