JP2022553841A - Ｔｙｋ２偽キナーゼリガンド - Google Patents

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Abstract

【解決手段】本明細書には、ＴＹＫ２偽キナーゼリガンド、および疾患、障害、または疾病の処置にＴＹＫ２偽キナーゼリガンドを利用する方法が記載される。また本明細書には、そのような化合物を含有する医薬組成物も記載される。【選択図】なし

Description

相互参照
本出願は、２０１９年１１月８日出願の米国仮出願第６２／９３３，１７９号および２０２０年６月３０日出願の米国仮出願第６３／０４６，５１４号に基づく利益を主張するものであり、これら仮出願は共に参照により本明細書で引用される。
ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）は、ＪＡＫ－ＳＴＡＴ経路を介してサイトカイン媒介型シグナルを伝達する細胞内非受容体チロシンキナーゼのファミリーである。４つのＪＡＫファミリーメンバーとしてヤヌスキナーゼ１（ＪＡＫ１）、ヤヌスキナーゼ２（ＪＡＫ２）、ヤヌスキナーゼ３（ＪＡＫ３）、およびチロシンキナーゼ２（ＴＹＫ２）があり、これらはサイトカイン媒介型作用の重要な構成要素であると認められている。ＪＡＫ１欠損マウスとは異なり、ＴＹＫ２欠損マウスは生存可能であり、ＴＹＫ２欠損は様々な自己免疫モデルにおいて保護的であると認められている。
一態様では、本明細書には式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が提供され、
Figure 2022553841000001
 式中、
Ｘは、ＮまたはＣ（Ｒ６）であり、
Ｙは、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ２－Ｃ９ヘテロアリール、または
Figure 2022553841000002
 であり、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、またはＣ２－Ｃ９ヘテロアリールは、１、２、３、または４つのＲ７により任意選択で置換され、
Ｌ１は、単結合、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ９）－、－Ｎ（Ｒ９）ＣＨ２－、または－ＣＨ２Ｎ（Ｒ９）－であり、
Ｒ１は、１、２、または３つのＲ１３により置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、独立して水素、重水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、およびＣ１－Ｃ６ジューテロアルキルから選択され、
Ｒ５は、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
各Ｒ６は、独立して水素、重水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、およびＣ１－Ｃ６ジューテロアルキルから選択され、
各Ｒ７は、独立して重水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ２－Ｃ９ヘテロアリール、オキソ、－ＯＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、－ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、および－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２から選択され、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ２－Ｃ９ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクロアルキル、Ｃ２－Ｃ９ヘテロアリール、－ＯＲ１２、－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、および－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２から選択される１、２、または３つの基により任意選択で置換され、または２つのＲ７は、組み合わさることで５員、６員、もしくは７員ヘテロシクロアルキル環または４員、５員、もしくは６員シクロアルキル環を形成し、
Ｒ８は、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ジューテロアルキルであり、
Ｒ９は、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
各Ｒ１０は、独立して水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、およびフェニルから選択され、フェニルは、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクロアルキル、Ｃ２－Ｃ９ヘテロアリール、－ＯＲ１２、－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、および－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２から選択される１、２、または３つの基により任意選択で置換され、
各Ｒ１１は、独立してＣ１－Ｃ６アルキルおよびＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルから選択され、
各Ｒ１２は、独立して水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、およびＣ１－Ｃ６ハロアルキルから選択され、
各Ｒ１３は、独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ２－Ｃ９ヘテロアリール、オキソ、－ＯＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、－ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、および－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２から選択され、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ２－Ｃ９ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクロアルキル、Ｃ２－Ｃ９ヘテロアリール、－ＯＲ１２、－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、および－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２から選択される１、２、または３つの基により任意選択で置換され、ならびに
ｎは０、１、２、３、または４である。
いくつかの実施形態では、Ｙが、１、２、または３つのＲ７により任意選択で置換されるＣ６－Ｃ１０アリールである、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｙが、１、２、または３つのＲ７により任意選択で置換されるフェニルである、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｙが、１、２、または３つのＲ７により任意選択で置換されるＣ２－Ｃ９ヘテロアリールである、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｙが、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、およびピリダジニルから選択されるＣ２－Ｃ９ヘテロアリールであり、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、およびピリダジニルが、１、２、または３つのＲ７により任意選択で置換される、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｙが
Figure 2022553841000003
 である、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、ｎが０、１、または２である、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、各Ｒ７が、独立してハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１－Ｃ６アルコキシから選択される、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｙが
Figure 2022553841000004
 である、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｙが
Figure 2022553841000005
 である、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、各Ｒ１３が、独立してハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、およびオキソから選択される、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、各Ｒ１３が、独立してハロゲン、－ＯＨ、および－ＣＮから選択される、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ１が、１つのＲ１３により置換されたシクロプロピルである、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ１が、１または２つのＲ１３により任意選択で置換されたシクロブチルである、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ１が
Figure 2022553841000006
 である、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｌ１が単結合である、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｌ１が－Ｎ（Ｈ）－である、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ３とＲ４が、独立して水素およびＣ１－Ｃ６アルキルから選択される、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ３が水素であり、Ｒ４がＣ１－Ｃ６アルキルである、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ３が水素であり、Ｒ４がＣ１－Ｃ６ジューテロアルキルである、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ６が水素である、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ８が水素である、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ２が水素である、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ５が水素である、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、ＸがＮである、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、ＸがＣ（Ｒ６）である、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、ＸがＣ（Ｈ）である、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。
他の態様では、本明細書には式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が提供され、
Figure 2022553841000007
Figure 2022553841000008
 式中、
Ｘは、ＮまたはＣ（Ｒ６）であり、
Ｙは、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ２－Ｃ９ヘテロアリール、または
Figure 2022553841000009
 であり、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、またはＣ２－Ｃ９ヘテロアリールは、１、２、３、または４つのＲ７により任意選択で置換され、
Ｌ１は、単結合、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ９）－、－Ｎ（Ｒ９）ＣＨ２－、または－ＣＨ２Ｎ（Ｒ９）－であり、
Ｒ１は、水素、重水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルキル－Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクロアルキル、およびＣ２－Ｃ９ヘテロアリールから選択され、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルキル－Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクロアルキル、またはＣ２－Ｃ９ヘテロアリールは、１、２、または３つのＲ７により任意選択で置換され、
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、独立して水素、重水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、およびＣ１－Ｃ６ジューテロアルキルから選択され、
Ｒ５は、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
各Ｒ６は、独立して水素、重水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、およびＣ１－Ｃ６ジューテロアルキルから選択され、
各Ｒ７は、独立して重水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ２－Ｃ９ヘテロアリール、オキソ、－ＯＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、－ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、および－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２から選択され、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ２－Ｃ９ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクロアルキル、Ｃ２－Ｃ９ヘテロアリール、－ＯＲ１２、－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、および－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２から選択される１、２、または３つの基により任意選択で置換され、または２つのＲ７は、組み合わさることで５員、６員、もしくは７員ヘテロシクロアルキル環または４員、５員、もしくは６員シクロアルキル環を形成し、
Ｒ８は、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ジューテロアルキルであり、
Ｒ９は、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
各Ｒ１０は、独立して水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、およびフェニルから選択され、フェニルは、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクロアルキル、Ｃ２－Ｃ９ヘテロアリール、－ＯＲ１２、－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、および－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２から選択される１、２、または３つの基により任意選択で置換され、
各Ｒ１１は、独立してＣ１－Ｃ６アルキルおよびＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルから選択され、
各Ｒ１２は、独立して水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、およびＣ１－Ｃ６ハロアルキルから選択され、ならびに
ｎは０、１、２、３、または４である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。
Figure 2022553841000010
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。
Figure 2022553841000011
いくつかの実施形態では、Ｙが、１、２、または３つのＲ７により任意選択で置換されるＣ６－Ｃ１０アリールである、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｙが、１、２、または３つのＲ７により任意選択で置換されるフェニルである、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｙが、１、２、または３つのＲ７により任意選択で置換されるＣ２－Ｃ９ヘテロアリールである、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｙが、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、およびピリダジニルから選択されるＣ２－Ｃ９ヘテロアリールであり、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、およびピリダジニルが、１、２、または３つのＲ７により任意選択で置換される、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｙが
Figure 2022553841000012
 である、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、ｎが０、１、または２である、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、各Ｒ７が、独立してハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１－Ｃ６アルコキシから選択される、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｙが
Figure 2022553841000013
 である、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｙが
Figure 2022553841000014
 である、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ１が、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルキル－Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクロアルキル、およびＣ２－Ｃ９ヘテロアリールであり、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルキル－Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクロアルキル、またはＣ２－Ｃ９ヘテロアリールが、１、２、または３つのＲ７により任意選択で置換される、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ１が水素である、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ１が、１、２、または３つのＲ７により任意選択で置換されるＣ１－Ｃ６アルキルである、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ１が非置換Ｃ１－Ｃ６アルキルである、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ１が、１、２、または３つのＲ７により任意選択で置換されるＣ３－Ｃ６シクロアルキルである、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ１が非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルである、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ１が、１、２、または３つのＲ７により任意選択で置換されるＣ２－Ｃ９ヘテロシクロアルキルである、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ１が、１、２、または３つのＲ７により任意選択で置換されるＣ２－Ｃ９ヘテロアリールである、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。
他の態様では、本明細書には式（ＩＩＩ）もしくは式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が提供され、
Figure 2022553841000015
Figure 2022553841000016
 式中、
Ｘは、ＮまたはＣ（Ｒ６）であり、
Ｙは、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクロアルキル、またはＣ２－Ｃ９ヘテロアリールであり、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクロアルキル、またはＣ２－Ｃ９ヘテロアリールは、１、２、３、または４つのＲ７により任意選択で置換され、
Ｌ１は、単結合、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ９）－、－Ｎ（Ｒ９）ＣＨ２－、または－ＣＨ２Ｎ（Ｒ９）－であり、
Ｌ２は、単結合、－Ｎ（Ｒ９）－、－Ｏ－、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ３－Ｃ６シクロアルキルであり、
各Ｒ１は、独立して重水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクロアルキル、オキソ、－ＯＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、－ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、および－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２から選択され、または２つのＲ１は、組み合わさることで３員、４員、６員、もしくは６員シクロアルキル環または３員、４員、５員、もしくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は独立して、水素、重水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、およびＣ２－Ｃ９ヘテロシクロアルキルから選択され、
Ｒ５は、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
各Ｒ６は、独立して水素、重水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、およびＣ１－Ｃ６ジューテロアルキルから選択され、
各Ｒ７は、独立して重水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ２－Ｃ９ヘテロアリール、オキソ、－ＯＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、－ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、および－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２から選択され、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ２－Ｃ９ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクロアルキル、Ｃ２－Ｃ９ヘテロアリール、－ＯＲ１２、－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、および－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２から選択される１、２、または３つの基により任意選択で置換され、または２つのＲ７は、組み合わさることで５員、６員、もしくは７員ヘテロシクロアルキル環または４員、５員、もしくは６員シクロアルキル環を形成し、
Ｒ８は、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ジューテロアルキルであり、
Ｒ９は、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
各Ｒ１０は、独立して水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、およびフェニルから選択され、フェニルは、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクロアルキル、Ｃ２－Ｃ９ヘテロアリール、－ＯＲ１２、－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、および－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２から選択される１、２、または３つの基により任意選択で置換され、
各Ｒ１１は、独立してＣ１－Ｃ６アルキルおよびＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルから選択され、
各Ｒ１２は、独立して水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、およびＣ１－Ｃ６ハロアルキルから選択され、ならびに
ｐは、０、１、２、３、または４である。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。
Figure 2022553841000017
いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。
Figure 2022553841000018
いくつかの実施形態では、Ｙが、１、２、または３つのＲ７により任意選択で置換されるＣ６－Ｃ１０アリールである、式（ＩＩＩ）もしくは（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｙが、１、２、または３つのＲ７により任意選択で置換されるフェニルである、式（ＩＩＩ）もしくは（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｙが、１、２、または３つのＲ７により任意選択で置換されるＣ２－Ｃ９ヘテロアリールである、式（ＩＩＩ）もしくは（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ７が、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１－Ｃ６アルコキシから選択される、式（ＩＩＩ）もしくは（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｙが
Figure 2022553841000019
 から選択される、式（ＩＩＩ）もしくは（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、各Ｒ１が水素である、式（ＩＩＩ）もしくは（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、ｐが１である、式（ＩＩＩ）もしくは（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、ｐが２である、式（ＩＩＩ）もしくは（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、ｐが０である、式（ＩＩＩ）もしくは（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｌ２が単結合である、式（ＩＩＩ）もしくは（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｌ２が－Ｏ－である、式（ＩＩＩ）もしくは（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｌ２がＣ１－Ｃ６アルキルである、式（ＩＩＩ）もしくは（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｌ２がＣ３－Ｃ６シクロアルキルである、式（ＩＩＩ）もしくは（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、Ｌ１が単結合である、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、もしくは（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｌ１が－Ｎ（Ｈ）－である、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、もしくは（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ３とＲ４が、独立して水素およびＣ１－Ｃ６アルキルから選択される、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、もしくは（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ３が水素であり、Ｒ４がＣ１－Ｃ６アルキルである、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、もしくは（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ３が水素であり、Ｒ４がＣ１－Ｃ６ジューテロアルキルである、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、もしくは（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ６が水素である、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、もしくは（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ８が水素である、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、もしくは（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ２が水素である、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、もしくは（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ５が水素である、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、もしくは（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、ＸがＮである、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、もしくは（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、ＸがＣ（Ｒ６）である、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、もしくは（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、ＸがＣ（Ｈ）である、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、もしくは（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。
別の態様では、本明細書には、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、もしくは（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物と、薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物が記載される。
別の態様では、本明細書には、必要とする患者の炎症性疾患または自己免疫疾患を処置する方法であって、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、もしくは（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を治療上有効量で患者に投与する工程を含む方法が記載される。いくつかの実施形態では、必要とする患者の炎症性疾患または自己免疫疾患を処置する方法であって、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、もしくは（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を治療上有効量で患者に投与する工程を含み、疾患は、関節リウマチ、多発性硬化症、乾癬、狼瘡、腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、強直性脊椎炎、白斑、およびアトピー性皮膚炎から選択される、方法が記載される。
参照による引用
本明細書で言及される刊行物、特許、および特許出願はすべて、あたかも個々の刊行物、特許、または特許出願がそれぞれ参照により引用されるように具体的かつ個々に指示されるのと同じ程度にまで、参照により本明細書に引用される。
定義
本開示の文脈では多数の用語が利用されるものとする。
別段の定めのない限り、本明細書で使用される技術用語と科学用語はすべて、発明特定事項が属するものであると一般に理解されるものと同じ意味を持つ。本明細書の用語に複数の定義がある場合、この章の定義が優先される。本明細書で引用される特許、特許出願、公報、ならびに公開されたヌクレオチド配列およびアミノ酸配列（例えばＧｅｎＢａｎｋなどのデータベースで入手可能な配列）はすべて、参照により引用される。ＵＲＬあるいはその他識別子またはアドレスに対して言及を行う場合、このような識別子は変更され、かつインターネット上にある特定の情報は現れたり消えたりする場合があるが、同等の情報をインターネット検索により発見できることが理解される。これらに対する言及は、そのような情報の利用可能性と公共上の普及を裏付けるものである。
前述の一般的な説明と以下の詳細な説明は、典型的かつ例示的なものにすぎず、特許請求の範囲内の発明特定事項に限定されるものではないことを理解されたい。本出願では、単数形の使用は、特に明記されない限り複数形を含む。本明細書および添付の特許請求の範囲で使用するとき、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、前後関係から明らかでない限り、複数の指示対象を含むことに留意されたい。本出願では、「または」の使用は、特に明記しない限り「および／または」を意味する。さらに、用語「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」の使用は、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、「含まれる（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」などの他の形態と同様、制限はない。
本明細書で使用される章の見出しは、単に構成上の目的のために付したものであり、記載される発明特定事項を制限するものと解釈されるべきではない。
標準の化学用語の定義は、Ｃａｒｅｙ ａｎｄ Ｓｕｎｄｂｅｒｇ“ＡＤＶＡＮＣＥＤ ＯＲＧＡＮＩＣ ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ ４ＴＨ ＥＤ．”Ｖｏｌｓ．Ａ（２０００）ａｎｄ Ｂ（２００１），Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋを含むがこれに限定されない参考文献で見ることができる。別段の定めのない限り、従来の方法は、質量分光法、ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、タンパク質化学、生化学、組換えＤＮＡ技法、および薬理学である。
特定の定義が与えられない限り、本明細書に記載の分析化学、有機合成化学、ならびに医薬品化学および製薬化学に関連して採用された命名法と、これらを検査する手順および技法は、当該技術分野で認識されているものである。標準技法は、化学合成、化学分析、医薬調製、製剤、および送達、ならびに患者の処置に使用することができる。標準技法は、組換えＤＮＡ、オリゴヌクレオチド合成、ならびに組織の培養および形質転換（例えば、エレクトロポレーション、リポフェクション）に使用することができる。反応および精製の技法は、例えば製造業者の仕様書のキットを用いて、当該技術分野で共通して遂行されるように、または本明細書に記載されるように実施することができる。前述の技法および手順は一般的に、従来方法により、ならびに、本明細書全体にわたり引用され論じられる様々な一般的な文献、およびより特異的な文献に記載されるように実施することができる。
本明細書に記載の方法および組成物は、本明細書に記載の特定の方法、プロトコル、細胞株、構築物、および試薬には限定されず、そのため変動する可能性があることを理解されたい。本明細書で使用される用語は、特定の実施形態のみを記述することを目的としており、本明細書に記載される方法、化合物、組成物の範囲を制限することを意図していないことも理解されたい。
本明細書で使用されるように、Ｃ１－Ｃｘは、Ｃ１－Ｃ２、Ｃ１－Ｃ３．．．Ｃ１－Ｃｘを含む。Ｃ１－Ｃｘは、それが指定する部分（任意選択の置換基を除く）を構成する炭素原子の数を指す。
「アルキル」基は、脂肪族炭化水素基を指す。アルキル基は不飽和の単位を含んでも含まなくてもよい。アルキル部分は「飽和アルキル」基であってもよく、このことは、アルキル部分が不飽和（つまり炭素炭素二重結合または炭素炭素三重結合）の単位を含まないことを意味する。アルキル基はさらに「不飽和アルキル」部分であってもよく、このことは、アルキル基が少なくとも１つの不飽和の単位を含むことを意味する。アルキル部分は、飽和されていても飽和されていなくとも、分枝鎖または直鎖であり得る。
「アルキル」基は１～６個の炭素原子を有してもよい（本明細書でアルキルが現われる場合は常に、「１～６」などの数の範囲は所与の範囲内の各整数を指す。例えば「１～６個の炭素原子」とは、アルキル基が１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子など、最大で６個の炭素原子からなる場合があることを意味するが、数の範囲が指定されていない場合、本定義は用語「アルキル」の出現も包含する）。本明細書に記載される化合物のアルキル基は、「Ｃ１－Ｃ６アルキル」または同様の名称として指定することができる。ほんの一例として、「Ｃ１－Ｃ６アルキル」は、アルキル鎖に１～６個の炭素原子があることを示すものであり、すなわちアルキル鎖は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉｓｏ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉｓｏ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｉｓｏ－ペンチル、ｎｅｏ－ペンチル、およびヘキシルからなる群から選択される。アルキル基は置換型または非置換型であってもよい。アルキル基は、構造に応じてモノラジカルまたはジラジカル（アルキレン基）であってもよい。
「アルコキシ」は「－Ｏ－アルキル」基を指すものであり、ここでアルキルは本明細書で定義されるとおりである。
用語「アルケニル」は、アルキル基の最初の２つの原子が、芳香族基の一部でない二重結合を形成するアルキル基の一種を指す。すなわち、アルケニル基は原子－Ｃ（Ｒ）＝ＣＲ２から始まり、ここでＲはアルケニル基の残りの部分を指し、この部分は同じまたは異なる場合がある。アルケニル基の非限定的な例として、－ＣＨ＝ＣＨ２、－Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、－ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、－ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、－Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨＣＨ３が挙げられる。アルケニル部分は、分枝鎖、直鎖、または環状であってもよい（どの場合も、「シクロアルケニル」基として把握される）。アルケニル基は２～６個の炭素を有してもよい。アルケニル基は置換型または非置換型であってもよい。アルケニル基は、構造に応じてモノラジカルまたはジラジカル（アルケニレン基）であってもよい。
用語「アルキニル」は、アルキル基の最初の２つの原子が三重結合を形成するアルキル基の一種を指す。すなわち、アルキニル基は原子－Ｃ≡ＣＲから始まり、ここでＲはアルキニル基の残りの部分を指す。アルキニル基の非限定的な例として、－Ｃ≡ＣＨ、－Ｃ≡ＣＣＨ３、－Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ３、－Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３が挙げられる。アルキニル部分の「Ｒ」部分は、分枝鎖、直鎖、または環状であってもよい。アルキニル基は２～６個の炭素を有してもよい。アルキニル基は置換型または非置換型であってもよい。アルキニル基は構造に応じてモノラジカルまたはジラジカル（アルキニレン基）であってもよい。
「アミノ」は－ＮＨ２基を指す。
「アルキルアミン」または「アルキルアミノ」という用語は、－Ｎ（アルキル）ｘＨｙ基を指し、アルキルは本明細書に定義される通りであり、ｘとｙは、群ｘ＝１、ｙ＝１、およびｘ＝２、ｙ＝０から選択される。ｘ＝２であるとき、アルキル基はそれらが結合する窒素と一体となって、環状の環系を任意選択で形成することができる。「ジアルキルアミノ」は－Ｎ（アルキル）２基を指し、アルキルは本明細書に定義されるとおりである。
「芳香族」という用語は、４ｎ＋２π電子を含有する非局在化π－電子系を有する平面環を指し、ｎは整数である。芳香環は、５、６、７、８、９、またはそれより多くの原子から形成することができる。芳香族は任意選択で置換されてよい。「芳香族」という用語は、アリール基（例えばフェニル、ナフタレニル）とヘテロアリール基（例えばピリジニル、キノリニル）の両方を含む。
本明細書で使用するとき、用語「アリール」は、環を形成する原子がそれぞれ炭素原子である芳香環を表す。アリール環は、５、６、７、８、９、またはそれより多くの炭素原子により形成することができる。アリール基は任意選択で置換されてよい。アリール基の例として、フェニル、ナフタレニルが挙げられるが、これらに限定されない。アリール基は、構造に応じてモノラジカルまたはジラジカル（アリーレン基）であってもよい。
「カルボキシ」は－ＣＯ２Ｈを指す。いくつかの実施形態では、カルボキシ部分は「カルボン酸バイオイソスター（ｂｉｏｉｓｏｓｔｅｒｅ）」と置き換えられてもよく、これは、カルボン酸部分と同様の物理性質および／または化学性質を呈する官能基あるいは官能部分を指す。カルボン酸バイオイソスターは、カルボン酸基と同様の生物学的性質を有している。カルボン酸部分を伴う化合物は、カルボン酸バイオイソスターと交換されたカルボン酸部分を有する場合があり、かつ、カルボン酸含有化合物と比較して同様の物理性質および／または生物学的性質を有している。例えば一実施形態では、カルボン酸バイオイソスターは、生理学的ｐＨでカルボン酸基とほぼ同じ程度にイオン化する。カルボン酸バイオイソスターの例として以下が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
Figure 2022553841000020
「シクロアルキル」という用語は、単環式または多環式の非芳香族ラジカルを指すものであり、環を形成する原子（骨格原子）はそれぞれ炭素原子である。シクロアルキルは飽和されているか、または部分的に不飽和であってもよい。シクロアルキルは芳香族環に縮合されてもよい（その場合、シクロアルキルは非芳香族環炭素原子を介して結合する）。シクロアルキル基は３～１０個の環原子を有する基を含む。
「ヘテロアリール」または代替的に「ヘテロ芳香族」という用語は、窒素、酸素、および硫黄から選択される１個以上の環へテロ原子を含むアリール基を表す。Ｎ含有「ヘテロ芳香族」または「ヘテロアリール」部分は、環の骨格原子のうち少なくとも１つが窒素原子である芳香族基を指す。
「ヘテロシクロアルキル」基または「ヘテロ脂環式」基は、シクロアルキル基を指すものであり、少なくとも１つの骨格環原子は、窒素、酸素、および硫黄から選択されるヘテロ原子である。ラジカルは、アリールまたはヘテロアリールに縮合されてもよい。「ヘテロ脂環式」という用語はさらに、単糖類、二糖類、オリゴ糖類を含むがこれらに限定されない炭水化物の環形すべてを含む。他に明記されない限り、ヘテロシクロアルキルは環に２～１０個の炭素を有する。ヘテロシクロアルキル中の炭素原子の数は、ヘテロシクロアルキル中の炭素原子の数を指すとき、ヘテロシクロアルキルを構築する原子（ヘテロ原子を含む）（ヘテロシクロアルキル環の骨格原子）の総数と同じでないことが理解される。
「ハロ」または代替的に「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを意味する。
「ハロアルキル」という用語は、１つ以上のハロゲンで置換されるアルキル基を指す。このハロゲンは同じものでも異なるものでもよい。ハロアルキルの非限定的な例として、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＦ２ＣＦ３などが挙げられる。
「フルオロアルキル」および「フルオロアルコキシ」という用語は、それぞれ１個以上のフッ素原子で置換されるアルキル基およびアルコキシ基を含む。フルオロアルキルの非限定的な例として、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＦ２ＣＦ３、－ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３、－ＣＦ（ＣＨ３）３などが挙げられる。フルオロアルコキシ基の非限定的な例として、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨ２ＣＦ３、－ＯＣＦ２ＣＦ３、－ＯＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３、－ＯＣＦ（ＣＨ３）２などが挙げられる。
「ジューテロアルキル」という用語は、１つ以上の重水素で置換されるアルキル基を指す。
「ヘテロアルキル」という用語は、１個以上の骨格鎖原子が、炭素以外の原子、例えば酸素、窒素、硫黄、リン、シリコン、またはこれらの組合せから選択されるアルキルラジカルを指す。ヘテロ原子はヘテロアルキル基の任意の内部位置に配されてもよい。例として、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ３、－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）－ＣＨ３、－ＣＨ２－Ｓ－ＣＨ２－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｓ（Ｏ）－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｓ（Ｏ）２－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＮＨ－ＯＣＨ３、－ＣＨ２Ｏ－Ｓｉ（ＣＨ３）３、－ＣＨ２－ＣＨ＝Ｎ－ＯＣＨ３、および－ＣＨ＝ＣＨ－Ｎ（ＣＨ３）－ＣＨ３が挙げられるが、これらに限定されるものではない。加えて、最大２個のヘテロ原子が、一例として－ＣＨ２－ＮＨ－ＯＣＨ３や－ＣＨ２－Ｏ－Ｓｉ（ＣＨ３）３などのように連続する場合がある。ヘテロ原子の数を除き、「ヘテロアルキル」は１～６個の炭素原子を有する場合がある。
用語「単結合（ｂｏｎｄ）」または「単結合（ｓｉｎｇｌｅ ｂｏｎｄ）」は、単結合により結合される原子がより大きな部分構造の一部であると考えられるとき、２個の原子間または２個の部分間の化学結合を指す。
「部分」という用語は、分子の特定の区域または官能基を指す。化学部分は、分子に埋め込まれるか分子に付加される化学実態として認識されることが多い。
本明細書で使用するとき、単独で出現するとともに数の指示がない置換基「Ｒ」は、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素を介して結合）、およびヘテロシクロアルキルの中から選択される置換基を指す。
「任意選択の」または「任意選択で」とは、続けて記載した事象または状況が生じる場合もあれば生じない場合もあること、および、この記載が、その事象または状況が生じたときの例、および生じないときの例を含むことを意味する。
「任意選択で置換された」または「置換された」という用語は、言及された基が、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、－ＯＨ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホン、アリールスルホン、－ＣＮ、アルキン、Ｃ１－Ｃ６アルキルアルキン、ハロ、アシル、アシルオキシ、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２－アルキル、ニトロ、ハロアルキル、フルオロアルキル、および一置換と二置換のアミノ基（例えば、－ＮＨ２、－ＮＨＲ、－Ｎ（Ｒ）２）を含むアミノ、ならびにそれらの保護誘導体から個々に独立して選択される１つ以上の追加の基で置換されてもよいことを意味する。一例として、任意選択の置換基はＬｓＲｓであってもよく、各Ｌｓは、独立して単結合、－Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）２－、－ＮＨ－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ－、－ＮＨＳ（＝Ｏ）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ－、－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）－、または－（Ｃ２－Ｃ６アルキニル）－から選択され、各Ｒｓは独立して、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、（Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル）、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、およびＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルから選択される。上記置換基の保護誘導体を形成することができる保護基は、上記Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓなどの情報源に見られる。
本明細書で使用するとき、「約」または「およそ」という用語は、所与の値または範囲の２０％以内、好ましくは１０％以内、より好ましくは５％以内を意味する。
本明細書で使用するとき、「治療上有効量」という用語は、必要とする哺乳動物に投与されると皮膚老化に関連する疾病を少なくとも部分的に改善または少なくとも部分的に予防するのに有効であるＴＹＫ２偽キナーゼリガンドの量を指す。
本明細書で使用するとき、「発現」という用語は、ポリヌクレオチドがｍＲＮＡへ転写され、ペプチド、ポリペプチド、またはタンパク質へと翻訳されるプロセスを含む。
「調節する」という用語は、標的分子に応じて活性または発現の低下もしくは増加のいずれかを含む。
「活性化因子」という用語は、本明細書において、種自体が受容体に結合するのか、またはこの種の代謝物が、種を局所投与した時に受容体に結合するのかに関わらず、示された受容体の活性化をもたらす分子種を表すために使用される。ゆえに、この活性化因子は、受容体のリガンドであるか、または受容体のリガンドへと代謝される活性化因子、すなわち組織中に形成されかつ実際のリガンドである代謝物であってよい。
「患者」または「哺乳動物」という用語は、ヒト、非ヒト霊長類、イヌ、ネコ、ウシ、ヒツジ、ブタ、マウス、あるいは他の獣医学上または実験用の哺乳動物を指す。当業者は、哺乳動物の一種における病状の重要度を低下させる治療薬が、別の哺乳動物種に対するその治療薬の効果を予測することを認識している。
「軟薬物（ｓｏｆｔ－ｄｒｕｇ）」という用語は、本明細書で使用するとき、所望の標的組織において生物学的に活性であるとともに、標的組織にその効果を及ぼした後に生物学的標的に対し不活性である化合物へと代謝される薬物および／または化学化合物を指す。いくつかの実施形態では、この軟薬物は体循環において標的生物学的活性がない。
「薬学的に許容可能な塩」は、酸付加塩と塩基付加塩の両方を含む。本明細書に記載の化合物のうちいずれか１つの薬学的に許容可能な塩は、薬学的に適切な塩形態すべてを包含するよう意図されている。本明細書に記載の化合物の好ましい薬学的に許容可能な塩は、薬学的に許容可能な酸付加塩および薬学的に許容可能な塩基付加塩である。
「薬学的に許容可能な酸付加塩」は、遊離塩基の生物学的効果および特性を保持する塩を指し、この塩は、生物学的またはその他の点で不要なものではなく、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸などの無機酸により形成される。さらに、脂肪族モノカルボン酸、脂肪族ジカルボン酸、フェニルで置換したアルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカンジオール（ａｌｋａｎｅｄｉｏｉｃ）酸、芳香族酸、脂肪族スルホン酸、芳香族スルホン酸などの有機酸により形成され、かつ、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸などを含む塩も、含まれる。ゆえに、例示的な塩として、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈａｔｅｓ）、二水素リン酸塩（ｄｉｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈａｔｅｓ）、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩（ｄｉｎｉｔｒｏｂｅｎｚｏａｔｅｓ）、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などが挙げられる。さらに、アルギン酸塩、グルコン酸塩、ガラクトウロン酸塩などのアミノ酸の塩も企図されている（例えば、Ｂｅｒｇｅ Ｓ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，”Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６：１－１９（１９９７））。塩基性化合物の酸付加塩は、塩を生成するのに十分な量の所望の酸に遊離塩基形態を接触させることにより調製される。
「薬学的に許容可能な塩基付加塩」は、遊離酸の生物学的効果および特性を保持する塩を指し、この塩は、生物学的またはその他の点で不要なものではない。これら塩は、無機塩基または有機塩基を遊離酸に添加することにより調製される。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な塩基付加塩は、アルカリおよびアルカリ土類金属、または有機アミンなどの金属あるいはアミンにより形成される。無機塩基由来の塩として、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムの塩などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。有機塩基に由来する塩としては、１級アミン、２級アミン、３級アミン、自然発生する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、および塩基イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、２－ジメチルアミノエタノール、２－ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、Ｎ，Ｎ－ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、エチレンジアニリン、Ｎ－メチルグルカミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ－エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などの塩が挙げられるが、これらに限定されるものではない。上述のＢｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．を参照されたい。
本明細書で使用するとき、「処置」または「処置すること」、あるいは「緩和すること」または「改善すること」は、本明細書で互換的に使用される。こうした用語は、治療利益および／または予防利益を含むがこれに限定されない有益あるいは所望の結果を得るための手法を指す。「治療利益」は、処置対象である根底にある疾患の根絶または軽減を意味する。さらに治療利益は、根底にある疾患を患者が依然として患っているにもかかわらず、患者に改善が観察されるように根底にある疾患に関連する生理的症状のうち１つ以上の根絶または軽減により達成される。予防利益では、組成物は、特定の疾患が診断されていなかったとしても、その疾患を発症するリスクのある患者、または疾患の生理的症状のうち１つ以上を報告した患者に投与される。
ＴＹＫ２偽キナーゼリガンド
チロシンキナーゼのＪＡＫファミリーの員として、ＴＹＫ２は、炎症促進性サイトカイン類のシグナル伝達を媒介するものであり、そのため、様々な炎症性および自己免疫疾患の処置のための標的を表す。ＪＡＫファミリーの顕著な構造的特徴は、偽キナーゼ（ＪＨ２）ドメインが触媒ドメイン（ＪＨ１）のすぐＮ末端にあることである。ＪＨ２ドメインは典型的な触媒ドメインの全体（ｏｖｅｒａｌｌ ｆｏｌｄ）を共有するが、個々の残基が一連になっていること、およびＴＹＫ２ ＪＨ１ドメインとＪＨ２ドメインとの間に整合上の差異があることから、ＪＨ２ドメインの触媒活性の欠如が指摘される。ＪＡＫファミリーのＪＨ２ドメインは、ＪＨ１ドメインの機能を調節すると示されている。エビデンス全体は、ＴＹＫ２偽キナーゼドメインが自己抑制性であり、キナーゼドメインの不活性化状態を安定化させること、および小分子リガンドが、アロステリックな様式でこの自己抑制立体配座を安定させてタンパク質機能を防止することができることに一貫している。
本明細書に記載の式（Ｉ’）の化合物は、ＴＹＫ２偽キナーゼリガンドである。本明細書に記載の式（Ｉ’）の化合物、およびこれら化合物を含む組成物は、炎症性または自己免疫疾患の処置に有用である。
本明細書に記載の式（Ｉ’）の尿素化合物は、対応するアミド化合物よりも代謝安定が優れており、したがってｉｎ ｖｉｖｏ曝露が優れている。単純なアミドと比較して尿素化合物の薬物動態特性が改善されているのは、尿素機能のタンパク質分解安定性に起因する。加えて、アミドと尿素との置換により、ＴＹＫ２の偽キナーゼドメインとの結合相互作用の性質が変化して、ｓｙｎの抗尿素立体構造が強化され、これにより、タンパク質の後ポケットとの直接的で重大な相互作用のためにＮ－ＨとＣ＝Ｏの両方が提示される。このような結合形態の変化は、ＴＹＫ２の活性および選択性の様々なＳＡＲのほか、尿素化合物対アミド化合物の薬物動態および薬理学プロファイルの改善を生じさせる。
いくつかの実施形態では、本明細書には、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が提供され、
Figure 2022553841000021
 式中、
Ｘは、ＮまたはＣ（Ｒ６）であり、
Ｙは、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ２－Ｃ９ヘテロアリール、または
Figure 2022553841000022
 であり、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、またはＣ２－Ｃ９ヘテロアリールは、１、２、３、または４つのＲ７により任意選択で置換され、
Ｌ１は、単結合、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ９）－、－Ｎ（Ｒ９）ＣＨ２－、または－ＣＨ２Ｎ（Ｒ９）－であり、
Ｒ１は、１、２、または３つのＲ１３により置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、独立して水素、重水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、およびＣ１－Ｃ６ジューテロアルキルから選択され、
Ｒ５は、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
各Ｒ６は、独立して水素、重水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、およびＣ１－Ｃ６ジューテロアルキルから選択され、
各Ｒ７は、独立して重水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ２－Ｃ９ヘテロアリール、オキソ、－ＯＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、－ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、および－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２から選択され、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ２－Ｃ９ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクロアルキル、Ｃ２－Ｃ９ヘテロアリール、－ＯＲ１２、－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、および－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２から選択される１、２、または３つの基により任意選択で置換され、または２つのＲ７は、組み合わさることで５員、６員、もしくは７員ヘテロシクロアルキル環または４員、５員、もしくは６員シクロアルキル環を形成し、
Ｒ８は、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ジューテロアルキルであり、
Ｒ９は、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
各Ｒ１０は、独立して水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、およびフェニルから選択され、フェニルは、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクロアルキル、Ｃ２－Ｃ９ヘテロアリール、－ＯＲ１２、－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、および－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２から選択される１、２、または３つの基により任意選択で置換され、
各Ｒ１１は、独立してＣ１－Ｃ６アルキルおよびＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルから選択され、
各Ｒ１２は、独立して水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、およびＣ１－Ｃ６ハロアルキルから選択され、
各Ｒ１３は、独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ２－Ｃ９ヘテロアリール、オキソ、－ＯＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、－ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、および－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２から選択され、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ２－Ｃ９ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクロアルキル、Ｃ２－Ｃ９ヘテロアリール、－ＯＲ１２、－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、および－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２から選択される１、２、または３つの基により任意選択で置換され、ならびに
ｎは０、１、２、３、または４である。
いくつかの実施形態では、Ｙが、１、２、または３つのＲ７により任意選択で置換されるＣ６－Ｃ１０アリールである、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｙが、１、２、または３つのＲ７により任意選択で置換されるフェニルである、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｙが、１、２、または３つのＲ７により任意選択で置換されるＣ２－Ｃ９ヘテロアリールである、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｙが、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、およびピリダジニルから選択されるＣ２－Ｃ９ヘテロアリールであり、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、およびピリダジニルが、１、２、または３つのＲ７により任意選択で置換される、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ７が、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、および－ＣＮから選択される、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ７が、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１－Ｃ６アルコキシから選択される、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、２つのＲ７が、組み合わさることで５員または６員ヘテロシクロアルキル環を形成する、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｙが、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、およびピリダジニルから選択されるＣ２－Ｃ９ヘテロアリールであり、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、およびピリダジニルが置換されない、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、Ｙが、１、２、または３つのＲ７により任意選択で置換されるＣ２－Ｃ９ヘテロシクロアルキルである、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｙが、１、２、３または４つのＲ７により任意選択で置換されるＣ３－Ｃ６シクロアルキルである、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ７が、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、およびオキソから選択される、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、２つのＲ７が、組み合わさることで５員または６員ヘテロシクロアルキル環を形成する、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、Ｙが
Figure 2022553841000023
 である、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、Ｙが
Figure 2022553841000024
 である、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｙが
Figure 2022553841000025
 である、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｙが
Figure 2022553841000026
 である、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｙが
Figure 2022553841000027
 である、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｙが
Figure 2022553841000028
 である、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｙが
Figure 2022553841000029
 である、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｙが
Figure 2022553841000030
 である、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｙが
Figure 2022553841000031
 である、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｙが
Figure 2022553841000032
 である、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｙが
Figure 2022553841000033
 である、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｙが
Figure 2022553841000034
 である、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｙが
Figure 2022553841000035
 である、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｙが
Figure 2022553841000036
 である、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｙが
Figure 2022553841000037
 である、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、Ｌ１が－Ｎ（Ｒ９）－である、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｌ１が－Ｎ（Ｈ）－である、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｌ１が－Ｎ（Ｒ９）ＣＨ２－である、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｌ１が－Ｎ（Ｈ）ＣＨ２－である、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｌ１が－ＣＨ２Ｎ（Ｒ９）－である、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｌ１が－ＣＨ２Ｎ（Ｈ）－である、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｌ１が単結合である、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｌ１が－Ｏ－である、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｌ１が－Ｃ（Ｏ）－である、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、ＸがＮである、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、ＸがＣ（Ｒ６）である、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、ＸがＣ（Ｈ）である、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３が水素およびＣ１－Ｃ６アルキルから選択される、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ３が水素である、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ３がＣ１－Ｃ６アルキルである、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、Ｒ４が水素およびＣ１－Ｃ６アルキルから選択される、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ４が水素である、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ４がＣ１－Ｃ６アルキルである、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３が水素であり、Ｒ４がＣ１－Ｃ６アルキルである、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ３とＲ４が水素である、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ３とＲ４がＣ１－Ｃ６アルキルである、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、Ｒ６が水素およびＣ１－Ｃ６アルキルから選択される、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ６が水素である、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ６がＣ１－Ｃ６アルキルである、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、Ｒ８が水素およびＣ１－Ｃ６アルキルから選択される、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ８が水素である、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ８がＣ１－Ｃ６アルキルである、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、Ｒ５が水素である、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ５がＣ１－Ｃ６アルキルである、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２が水素である、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ２がＣ１－Ｃ６アルキルである、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１が、１、２、または３つのＲ１３により任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキルである、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ１が、１または２つのＲ１３により任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキルである、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ１が、１つのＲ１３により任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキルである、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ１が、１、２、または３つのＲ１３により任意選択で置換されたシクロプロピルである、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ１が、１または２つのＲ１３により任意選択で置換されたシクロプロピルである、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ１が、１つのＲ１３により置換されたシクロプロピルである、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ１が、１、２、または３つのＲ１３により任意選択で置換されたシクロブチルである、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ１が、１または２つのＲ１３により任意選択で置換されたシクロブチルである、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ１が、１つのＲ１３により置換されたシクロブチルである、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ１が、１、２、または３つのＲ１３により置換されたシクロペンチルである、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ１が、１、２、または３つのＲ１３により置換されたシクロヘキシルである、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、各Ｒ１３が、独立してハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、およびオキソから選択される、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、各Ｒ１３が、独立してハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、およびオキソから選択される、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、各Ｒ１３が、独立してハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、およびＣ１－Ｃ６アルコキシから選択される、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、各Ｒ１３が、独立してハロゲン、－ＯＨ、および－ＣＮから選択される、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、各Ｒ１３が独立してハロゲンから選択される、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、各Ｒ１３が－ＯＨである、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、各Ｒ１３が－ＣＮである、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１が、１、２、または３つのＲ１３により置換されたシクロプロピルであり、各Ｒ１３が、独立してハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、およびオキソから選択される、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ１が、１または２つのＲ１３により置換されたシクロプロピルであり、各Ｒ１３が、独立してハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、およびオキソから選択される、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ１が、１つのＲ１３により置換されたシクロプロピルであり、Ｒ１３が、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、およびＣ１－Ｃ６アルコキシから選択される、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ１が、１つのＲ１３により置換されたシクロプロピルであり、Ｒ１３がハロゲンである、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ１が、１つのＲ１３により置換されたシクロプロピルであり、Ｒ１３がフルオロである、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ１が、１つのＲ１３により置換されたシクロプロピルであり、Ｒ１３が－ＯＨである、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ１が、１つのＲ１３により置換されたシクロプロピルであり、Ｒ１３が－ＣＮである、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ１が、１つのＲ１３により置換されたシクロプロピルであり、Ｒ１３がＣ１－Ｃ６アルキルである、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ１が、１つのＲ１３により置換されたシクロプロピルであり、Ｒ１３がＣ１－Ｃ６アルコキシである、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ１が、１、２、または３つのＲ１３により置換されたシクロブチルであり、各Ｒ１３が、独立してハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、およびオキソから選択される、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ１が、１または２つのＲ１３により置換されたシクロブチルであり、各Ｒ１３が、独立してハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、およびオキソから選択される、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ１が、１つのＲ１３により置換されたシクロブチルであり、Ｒ１３が、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、およびＣ１－Ｃ６アルコキシから選択される、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ１が、１つのＲ１３により置換されたシクロブチルであり、Ｒ１３がハロゲンである、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ１が、１つのＲ１３により置換されたシクロブチルであり、Ｒ１３がフルオロである、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ１が、１つのＲ１３により置換されたシクロブチルであり、Ｒ１３が－ＯＨである、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ１が、１つのＲ１３により置換されたシクロブチルであり、Ｒ１３が－ＣＮである、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ１が、１つのＲ１３により置換されたシクロブチルであり、Ｒ１３がＣ１－Ｃ６アルキルである、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ１が、１つのＲ１３により置換されたシクロブチルであり、Ｒ１３がＣ１－Ｃ６アルコキシである、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１が
Figure 2022553841000038
 である、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ１が
Figure 2022553841000039
 である、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ１が
Figure 2022553841000040
 である、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ１が
Figure 2022553841000041
 である、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ１が
Figure 2022553841000042
 である、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ１が
Figure 2022553841000043
 である、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ１が
Figure 2022553841000044
 である、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ１が
Figure 2022553841000045
 である、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ１が
Figure 2022553841000046
 である、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ１が
Figure 2022553841000047
 である、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ１が
Figure 2022553841000048
 である、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ１が
Figure 2022553841000049
 である、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ１が
Figure 2022553841000050
 である、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、本明細書には以下から選択される化合物、またそれらの薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が提供される。
Figure 2022553841000051
Figure 2022553841000052
いくつかの実施形態では、本明細書には以下から選択される化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が提供される。
Figure 2022553841000053
Figure 2022553841000054
Figure 2022553841000055
Figure 2022553841000056
様々な変形について上述される基のあらゆる組み合わせも、本明細書で企図されている。本明細書全体において、基およびその置換基は、安定した部分と化合物を提供するために当業者により選択される場合がある。
いくつかの実施形態では、治療薬（例えば、式（Ｉ’）の化合物）は、薬学的に許容可能な塩として医薬組成物に存在する。いくつかの実施形態では、上述のあらゆる化合物が、本明細書に記載の方法または組成物に適している。
本明細書に記載される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物は、ＴＹＫ２偽キナーゼリガンドである。本明細書に記載される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物、およびこれら化合物を含む組成物は、炎症性または自己免疫疾患の処置に有用である。
本明細書に記載の式（Ｉ）または（ＩＩ）の尿素化合物は、対応するアミド化合物よりも代謝安定が優れており、したがってｉｎ ｖｉｖｏ曝露が優れている。単純なアミドと比較して尿素化合物の薬物動態特性が改善されているのは、尿素機能のタンパク質分解安定性に起因する。加えて、アミドと尿素との置換により、ＴＹＫ２の偽キナーゼドメインとの結合相互作用の性質が変化して、ｓｙｎの抗尿素立体構造が強化され、これにより、タンパク質の後ポケットとの直接的で重大な相互作用のためにＮ－ＨとＣ＝Ｏの両方が提示される。このような結合形態の変化は、ＴＹＫ２の活性および選択性の様々なＳＡＲのほか、尿素化合物対アミド化合物の薬物動態および薬理学プロファイルの改善を生じさせる。
いくつかの実施形態では、本明細書には、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が提供され、
Figure 2022553841000057
 式中、
Ｘは、ＮまたはＣ（Ｒ６）であり、
Ｙは、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ２－Ｃ９ヘテロアリール、または
Figure 2022553841000058
 であり、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、またはＣ２－Ｃ９ヘテロアリールは、１、２、３、または４つのＲ７により任意選択で置換され、
Ｌ１は、単結合、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ９）－、－Ｎ（Ｒ９）ＣＨ２－、または－ＣＨ２Ｎ（Ｒ９）－であり、
Ｒ１は、水素、重水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルキル－Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクロアルキル、およびＣ２－Ｃ９ヘテロアリールから選択され、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルキル－Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクロアルキル、またはＣ２－Ｃ９ヘテロアリールは、１、２、または３つのＲ７により任意選択で置換され、
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、独立して水素、重水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、およびＣ１－Ｃ６ジューテロアルキルから選択され、
Ｒ５は、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
各Ｒ６は、独立して水素、重水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、およびＣ１－Ｃ６ジューテロアルキルから選択され、
各Ｒ７は、独立して重水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ２－Ｃ９ヘテロアリール、オキソ、－ＯＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、－ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、および－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２から選択され、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ２－Ｃ９ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクロアルキル、Ｃ２－Ｃ９ヘテロアリール、－ＯＲ１２、－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、および－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２から選択される１、２、または３つの基により任意選択で置換され、または２つのＲ７は、組み合わさることで５員、６員、もしくは７員ヘテロシクロアルキル環または４員、５員、もしくは６員シクロアルキル環を形成し、
Ｒ８は、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ジューテロアルキルであり、
Ｒ９は、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
各Ｒ１０は、独立して水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、およびフェニルから選択され、フェニルは、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクロアルキル、Ｃ２－Ｃ９ヘテロアリール、－ＯＲ１２、－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、および－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２から選択される１、２、または３つの基により任意選択で置換され、
各Ｒ１１は、独立してＣ１－Ｃ６アルキルおよびＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルから選択され、
各Ｒ１２は、独立して水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、およびＣ１－Ｃ６ハロアルキルから選択され、ならびに
ｎは０、１、２、３、または４である。
いくつかの実施形態では、Ｙが、１、２、または３つのＲ７により任意選択で置換されたＣ６－Ｃ１０アリールである、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｙが、１、２、または３つのＲ７により任意選択で置換されたフェニルである、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｙが、１、２、または３つのＲ７により任意選択で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリールである、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｙが、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、およびピリダジニルから選択されるＣ２－Ｃ９ヘテロアリールであり、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、およびピリダジニルが、１、２、または３つのＲ７により任意選択で置換される、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ７が、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、および－ＣＮから選択される、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ７が、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１－Ｃ６アルコキシから選択される、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、２つのＲ７が、組み合わさることで５員または６員ヘテロシクロアルキル環を形成する、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｙが、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、およびピリダジニルから選択されるＣ２－Ｃ９ヘテロアリールであり、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、およびピリダジニルが置換されない、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、Ｙが、１、２、または３つのＲ７により任意選択で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクロアルキルである、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｙが、１、２、３、または４つのＲ７により任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキルである、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ７が、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、およびオキソから選択される、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、２つのＲ７が、組み合わさることで５員または６員ヘテロシクロアルキル環を形成する、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、Ｙが
Figure 2022553841000059
 である、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、Ｌ１が－Ｎ（Ｒ９）－である、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｌ１が－Ｎ（Ｈ）－である、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｌ１が－Ｎ（Ｒ９）ＣＨ２－である、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｌ１が－Ｎ（Ｈ）ＣＨ２－である、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｌ１が－ＣＨ２Ｎ（Ｒ９）－である、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｌ１が－ＣＨ２Ｎ（Ｈ）－である、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｌ１が単結合である、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｌ１が－Ｏ－である、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｌ１が－Ｃ（Ｏ）－である、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、ＸがＮである、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、ＸがＣ（Ｒ６）である、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、ＸがＣ（Ｈ）である、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３が水素およびＣ１－Ｃ６アルキルから選択される、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ３が水素である、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ３がＣ１－Ｃ６アルキルである、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、Ｒ４が水素およびＣ１－Ｃ６アルキルから選択される、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ４が水素である、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ４がＣ１－Ｃ６アルキルである、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３が水素であり、Ｒ４がＣ１－Ｃ６アルキルである、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ３とＲ４が水素である、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ３とＲ４がＣ１－Ｃ６アルキルである、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、Ｒ６が水素およびＣ１－Ｃ６アルキルから選択される、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ６が水素である、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ６がＣ１－Ｃ６アルキルである、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、Ｒ８が水素およびＣ１－Ｃ６アルキルから選択される、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ８が水素である、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ８がＣ１－Ｃ６アルキルである、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、Ｒ５が水素である、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ５がＣ１－Ｃ６アルキルである、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２が水素である、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ２がＣ１－Ｃ６アルキルである、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１が水素である、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ１が、１、２、または３つのＲ７により任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ１が非置換Ｃ１－Ｃ６アルキルである、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ１がＣ１－Ｃ６ジューテロアルキルである、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ１が、１、２、または３つのＲ７により任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキルである、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ１が非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルである、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、本明細書には、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が提供され、
Figure 2022553841000060
 式中、
Ｘは、ＮまたはＣ（Ｒ６）であり、
Ｙは、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ２－Ｃ９ヘテロアリール、または
Figure 2022553841000061
 であり、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、またはＣ２－Ｃ９ヘテロアリールは、１、２、３、または４つのＲ７により任意選択で置換され、
Ｌ１は、単結合、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ９）－、－Ｎ（Ｒ９）ＣＨ２－、または－ＣＨ２Ｎ（Ｒ９）－であり、
Ｒ１は、水素、重水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルキル－Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクロアルキル、およびＣ２－Ｃ９ヘテロアリールから選択され、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルキル－Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクロアルキル、またはＣ２－Ｃ９ヘテロアリールは、１、２、または３つのＲ７により任意選択で置換され、
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、独立して水素、重水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、およびＣ１－Ｃ６ジューテロアルキルから選択され、
Ｒ５は、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
各Ｒ６は、独立して水素、重水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、およびＣ１－Ｃ６ジューテロアルキルから選択され、
各Ｒ７は、独立して重水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ２－Ｃ９ヘテロアリール、オキソ、－ＯＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、－ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、および－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２から選択され、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ２－Ｃ９ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクロアルキル、Ｃ２－Ｃ９ヘテロアリール、－ＯＲ１２、－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、および－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２から選択される１、２、または３つの基により任意選択で置換され、または２つのＲ７は、組み合わさることで５員、６員、もしくは７員ヘテロシクロアルキル環または４員、５員、もしくは６員シクロアルキル環を形成し、
Ｒ８は、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ジューテロアルキルであり、
Ｒ９は、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
各Ｒ１０は、独立して水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、およびフェニルから選択され、フェニルは、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクロアルキル、Ｃ２－Ｃ９ヘテロアリール、－ＯＲ１２、－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、および－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２から選択される１、２、または３つの基により任意選択で置換され、
各Ｒ１１は、独立してＣ１－Ｃ６アルキルおよびＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルから選択され、
各Ｒ１２は、独立して水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、およびＣ１－Ｃ６ハロアルキルから選択され、ならびに
ｎは０、１、２、３、または４である。
いくつかの実施形態では、Ｙが、１、２、または３つのＲ７により任意選択で置換されたＣ６－Ｃ１０アリールである、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｙが、１、２、または３つのＲ７により任意選択で置換されたフェニルである、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｙが、１、２、または３つのＲ７により任意選択で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリールである、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｙが、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、およびピリダジニルから選択されるＣ２－Ｃ９ヘテロアリールであり、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、およびピリダジニルが、１、２、または３つのＲ７により任意選択で置換される、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ７が、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、および－ＣＮから選択される、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ７が、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１－Ｃ６アルコキシから選択される、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、２つのＲ７が、組み合わさることで５員または６員ヘテロシクロアルキル環を形成する、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｙが、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、およびピリダジニルから選択されるＣ２－Ｃ９ヘテロアリールであり、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、およびピリダジニルが置換されない、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、Ｙが、１、２、または３つのＲ７により任意選択で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクロアルキルである、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｙが、１、２、３、または４つのＲ７により任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキルである、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ７が、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、およびオキソから選択される、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、２つのＲ７が、組み合わさることで５員または６員ヘテロシクロアルキル環を形成する、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、Ｙが
Figure 2022553841000062
 である、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、Ｌ１が－Ｎ（Ｒ９）－である、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｌ１が－Ｎ（Ｈ）－である、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｌ１が－Ｎ（Ｒ９）ＣＨ２－である、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｌ１が－Ｎ（Ｈ）ＣＨ２－である、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｌ１が－ＣＨ２Ｎ（Ｒ９）－である、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｌ１が－ＣＨ２Ｎ（Ｈ）－である、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｌ１が単結合である、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｌ１が－Ｏ－である、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｌ１が－Ｃ（Ｏ）－である、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、ＸがＮである、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、ＸがＣ（Ｒ６）である、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、ＸがＣ（Ｈ）である、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３が水素およびＣ１－Ｃ６アルキルから選択される、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ３が水素である、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ３がＣ１－Ｃ６アルキルである、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、Ｒ４が水素およびＣ１－Ｃ６アルキルから選択される、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ４が水素である、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ４がＣ１－Ｃ６アルキルである、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３が水素であり、Ｒ４がＣ１－Ｃ６アルキルである、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ３とＲ４が水素である、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ３とＲ４がＣ１－Ｃ６アルキルである、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、Ｒ６が水素およびＣ１－Ｃ６アルキルから選択される、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ６が水素である、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ６がＣ１－Ｃ６アルキルである、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、Ｒ８が水素およびＣ１－Ｃ６アルキルから選択される、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ８が水素である、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ８がＣ１－Ｃ６アルキルである、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、Ｒ５が水素である、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ５がＣ１－Ｃ６アルキルである、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２が水素である、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ２がＣ１－Ｃ６アルキルである、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１が水素である、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ１が、１、２、または３つのＲ７により任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ１が非置換Ｃ１－Ｃ６アルキルである、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ１がＣ１－Ｃ６ジューテロアルキルである、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ１が、１、２、または３つのＲ７により任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキルである、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ１が非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルである、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、本明細書には、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が提供され、
Figure 2022553841000063
 式中、
Ｘは、ＮまたはＣ（Ｒ６）であり、
Ｙは、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクロアルキル、またはＣ２－Ｃ９ヘテロアリールであり、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクロアルキル、またはＣ２－Ｃ９ヘテロアリールは、１、２、３、または４つのＲ７により任意選択で置換され、
Ｌ１は、単結合、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ９）－、－Ｎ（Ｒ９）ＣＨ２－、または－ＣＨ２Ｎ（Ｒ９）－であり、
Ｌ２は、単結合、－Ｎ（Ｒ９）－、－Ｏ－、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ３－Ｃ６シクロアルキルであり、
各Ｒ１は、独立して重水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクロアルキル、オキソ、－ＯＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、－ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、および－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２から選択され、または２つのＲ１は、組み合わさることで３員、４員、６員、もしくは６員シクロアルキル環または３員、４員、５員、もしくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は独立して、水素、重水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、およびＣ２－Ｃ９ヘテロシクロアルキルから選択され、
Ｒ５は、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
各Ｒ６は、独立して水素、重水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、およびＣ１－Ｃ６ジューテロアルキルから選択され、
各Ｒ７は、独立して重水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ２－Ｃ９ヘテロアリール、オキソ、－ＯＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、－ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、および－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２から選択され、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ２－Ｃ９ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクロアルキル、Ｃ２－Ｃ９ヘテロアリール、－ＯＲ１２、－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、および－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２から選択される１、２、または３つの基により任意選択で置換され、または２つのＲ７は、組み合わさることで５員、６員、もしくは７員ヘテロシクロアルキル環または４員、５員、もしくは６員シクロアルキル環を形成し、
Ｒ８は、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ジューテロアルキルであり、
Ｒ９は、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
各Ｒ１０は、独立して水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、およびフェニルから選択され、フェニルは、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクロアルキル、Ｃ２－Ｃ９ヘテロアリール、－ＯＲ１２、－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、および－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２から選択される１、２、または３つの基により任意選択で置換され、
各Ｒ１１は、独立してＣ１－Ｃ６アルキルおよびＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルから選択され、
各Ｒ１２は、独立して水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、およびＣ１－Ｃ６ハロアルキルから選択され、ならびに
ｐは、０、１、２、３、または４である。
いくつかの実施形態では、Ｙが、１、２、または３つのＲ７により任意選択で置換されたＣ６－Ｃ１０アリールである、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｙが、１、２、または３つのＲ７により任意選択で置換されたフェニルである、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｙが非置換フェニルである、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｙが、１、２、または３つのＲ７により任意選択で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリールである、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｙが、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、およびピリダジニルから選択されるＣ２－Ｃ９ヘテロアリールであり、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、およびピリダジニルが、１、２、または３つのＲ７により任意選択で置換される、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ７が、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、および－ＣＮから選択される、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｙが、以下から選択されるＣ２－Ｃ９ヘテロアリールである、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。
Figure 2022553841000064
いくつかの実施形態では、Ｙが、１、２、または３つのＲ７により任意選択で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクロアルキルである、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｙが、１、２、３、または４つのＲ７により任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキルである、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ７が、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、およびオキソから選択される、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｙが、以下から選択されるＣ２－Ｃ９ヘテロシクロアルキルである、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。
Figure 2022553841000065
いくつかの実施形態では、Ｌ１が－Ｎ（Ｒ９）－である、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｌ１が－Ｎ（Ｈ）－である、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｌ１が－Ｎ（Ｒ９）ＣＨ２－である、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｌ１が－Ｎ（Ｈ）ＣＨ２－である、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｌ１が－ＣＨ２Ｎ（Ｒ９）－である、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｌ１が－ＣＨ２Ｎ（Ｈ）－である、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｌ１が単結合である、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｌ１が－Ｏ－である、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｌ１が－Ｃ（Ｏ）－である、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、Ｌ２が－Ｎ（Ｒ９）－である、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｌ２が－Ｎ（Ｈ）－である、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｌ２が単結合である、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｌ２が－Ｏ－である、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｌ２がＣ１－Ｃ６アルキルである、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｌ２が非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルである、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、ＸがＮである、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、ＸがＣ（Ｒ６）である、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、ＸがＣ（Ｈ）である、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３が水素およびＣ１－Ｃ６アルキルから選択される、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ３が水素である、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ３がＣ１－Ｃ６アルキルである、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、Ｒ４が水素およびＣ１－Ｃ６アルキルから選択される、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ４が水素である、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ４がＣ１－Ｃ６アルキルである、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３が水素であり、Ｒ４がＣ１－Ｃ６アルキルである、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ３とＲ４が水素である、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ３とＲ４がＣ１－Ｃ６アルキルである、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、Ｒ６が水素およびＣ１－Ｃ６アルキルから選択される、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ６が水素である、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ６がＣ１－Ｃ６アルキルである、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、Ｒ８が水素およびＣ１－Ｃ６アルキルから選択される、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ８が水素である、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ８がＣ１－Ｃ６アルキルである、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、Ｒ５が水素である、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ５がＣ１－Ｃ６アルキルである、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２が水素である、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ２がＣ１－Ｃ６アルキルである、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、各Ｒ１が水素およびＣ１－Ｃ６アルキルから選択される、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、各Ｒ１が水素である、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、２つのＲ１が、組み合わさることで３、４、５、もしくは６員シクロアルキル環、または３、４、５、もしくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成する、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、ｐが０である、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、ｐが１である、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、ｐが２である、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、ｐが３である、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、本明細書には、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が提供され、
Figure 2022553841000066
 式中、
Ｘは、ＮまたはＣ（Ｒ６）であり、
Ｙは、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクロアルキル、またはＣ２－Ｃ９ヘテロアリールであり、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクロアルキル、またはＣ２－Ｃ９ヘテロアリールは、１、２、３、または４つのＲ７により任意選択で置換され、
Ｌ１は、単結合、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ９）－、－Ｎ（Ｒ９）ＣＨ２－、または－ＣＨ２Ｎ（Ｒ９）－であり、
Ｌ２は、単結合、－Ｎ（Ｒ９）－、－Ｏ－、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ３－Ｃ６シクロアルキルであり、
各Ｒ１は、独立して重水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクロアルキル、オキソ、－ＯＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、－ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、および－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２から選択され、または２つのＲ１は、組み合わさることで３員、４員、６員、もしくは６員シクロアルキル環または３員、４員、５員、もしくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は独立して、水素、重水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、およびＣ２－Ｃ９ヘテロシクロアルキルから選択され、
Ｒ５は、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
各Ｒ６は、独立して水素、重水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、およびＣ１－Ｃ６ジューテロアルキルから選択され、
各Ｒ７は、独立して重水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ２－Ｃ９ヘテロアリール、オキソ、－ＯＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、－ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、および－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２から選択され、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ２－Ｃ９ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクロアルキル、Ｃ２－Ｃ９ヘテロアリール、－ＯＲ１２、－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、および－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２から選択される１、２、または３つの基により任意選択で置換され、または２つのＲ７は、組み合わさることで５員、６員、もしくは７員ヘテロシクロアルキル環または４員、５員、もしくは６員シクロアルキル環を形成し、
Ｒ８は、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ジューテロアルキルであり、
Ｒ９は、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
各Ｒ１０は、独立して水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、およびフェニルから選択され、フェニルは、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクロアルキル、Ｃ２－Ｃ９ヘテロアリール、－ＯＲ１２、－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、および－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２から選択される１、２、または３つの基により任意選択で置換され、
各Ｒ１１は、独立してＣ１－Ｃ６アルキルおよびＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルから選択され、
各Ｒ１２は、独立して水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、およびＣ１－Ｃ６ハロアルキルから選択され、ならびに
ｐは、０、１、２、３、または４である。
いくつかの実施形態では、Ｙが、１、２、または３つのＲ７により任意選択で置換されたＣ６－Ｃ１０アリールである、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｙが、１、２、または３つのＲ７により任意選択で置換されたフェニルである、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｙが非置換フェニルである、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｙが、１、２、または３つのＲ７により任意選択で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリールである、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｙが、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、およびピリダジニルから選択されるＣ２－Ｃ９ヘテロアリールであり、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、およびピリダジニルが、１、２、または３つのＲ７により任意選択で置換される、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ７が、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、および－ＣＮから選択される、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｙが、以下から選択されるＣ２－Ｃ９ヘテロアリールである、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。
Figure 2022553841000067
いくつかの実施形態では、Ｙが、１、２、または３つのＲ７により任意選択で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクロアルキルである、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｙが、１、２、３、または４つのＲ７により任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキルである、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ７が、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、およびオキソから選択される、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｙが、以下から選択されるＣ２－Ｃ９ヘテロシクロアルキルである、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。
Figure 2022553841000068
いくつかの実施形態では、Ｌ１が－Ｎ（Ｒ９）－である、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｌ１が－Ｎ（Ｈ）－である、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｌ１が－Ｎ（Ｒ９）ＣＨ２－である、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｌ１が－Ｎ（Ｈ）ＣＨ２－である、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｌ１が－ＣＨ２Ｎ（Ｒ９）－である、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｌ１が－ＣＨ２Ｎ（Ｈ）－である、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｌ１が単結合である、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｌ１が－Ｏ－である、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｌ１が－Ｃ（Ｏ）－である、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、Ｌ２が－Ｎ（Ｒ９）－である、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｌ２が－Ｎ（Ｈ）－である、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｌ２が単結合である、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｌ２が－Ｏ－である、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｌ２がＣ１－Ｃ６アルキルである、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｌ２が非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルである、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、ＸがＮである、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、ＸがＣ（Ｒ６）である、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、ＸがＣ（Ｈ）である、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３が水素およびＣ１－Ｃ６アルキルから選択される、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ３が水素である、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ３がＣ１－Ｃ６アルキルである、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、Ｒ４が水素およびＣ１－Ｃ６アルキルから選択される、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ４が水素である、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ４がＣ１－Ｃ６アルキルである、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３が水素であり、Ｒ４がＣ１－Ｃ６アルキルである、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ３とＲ４が水素である、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ３とＲ４がＣ１－Ｃ６アルキルである、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、Ｒ６が水素およびＣ１－Ｃ６アルキルから選択される、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ６が水素である、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ６がＣ１－Ｃ６アルキルである、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、Ｒ８が水素およびＣ１－Ｃ６アルキルから選択される、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ８が水素である、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ８がＣ１－Ｃ６アルキルである、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、Ｒ５が水素である、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ５がＣ１－Ｃ６アルキルである、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２が水素である、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｒ２がＣ１－Ｃ６アルキルである、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、各Ｒ１が水素およびＣ１－Ｃ６アルキルから選択される、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、各Ｒ１が水素である、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、２つのＲ１が、組み合わさることで３、４、５、もしくは６員シクロアルキル環、または３、４、５、もしくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成する、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、ｐが０である、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、ｐが１である、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、ｐが２である、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、ｐが３である、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、本明細書には以下から選択される化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が提供される。
Figure 2022553841000069
Figure 2022553841000070
いくつかの実施形態では、本明細書には以下から選択される化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が提供される。
Figure 2022553841000071
様々な変形について上述される基のあらゆる組み合わせも、本明細書で企図されている。本明細書全体において、基およびその置換基は、安定した部分と化合物を提供するために当業者により選択される場合がある。
いくつかの実施形態では、治療剤（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物）は、薬学的に許容可能な塩として医薬組成物に存在する。いくつかの実施形態では、上述のあらゆる化合物が、本明細書に記載の方法または組成物に適している。
本明細書に開示される化合物のさらなる形態
異性体
さらに、いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は幾何異性体として存在する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、１つ以上の二重結合を有する。本明細書に示される化合物は、シス、トランス、シン、アンチ、エントゲーゲン（Ｅ）、およびツザメン（Ｚ）の異性体のほか、それらの対応する混合物すべてを含む。状況によっては、化合物は互変異性体として存在する。本明細書に記載の化合物は、本明細書に記載の式の中にすべての可能な互変異性体を含む。状況によっては、本明細書に記載の化合物は、１つ以上のキラル中心を有し、各中心はＲ配置またはＳ配置に存在する。本明細書に記載の化合物は、ジアステレオマー、エナンチオマー、およびエピマーの形態のほか、それらの対応する混合物すべてを含む。本明細書に提供される化合物および方法のさらなる実施形態では、単一の調製工程、組合せ、または相互変換から得られるエナンチオマーおよび／またはジアステレオ異性体の混合物は、本明細書に記載の用途に有用である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、ラセミ混合物のキラルクロマトグラフィー分離により光学的に純粋なエナンチオマーとして調製される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、化合物のラセミ混合物を光学的に活性な分解剤と反応させて一対のジアステレオ異性体化合物を形成し、ジアステレオマーを分離し、光学的に純粋なエナンチオマーを回収することにより、化合物の個々の立体異性体として調製される。いくつかの実施形態では、解離性錯体が好ましい（例えば結晶性ジアステレオマー塩）。いくつかの実施形態では、ジアステレオマーは、別個の物理的特性（例えば、融点、沸点、溶解度、反応性など）を有し、これら相違点を利用することにより分離される。いくつかの実施形態では、ジアステレオマーは、キラルクロマトグラフィー、または好ましくは、溶解度の相違に基づく分離／分解技法により分離される。いくつかの実施形態では、この光学的に純粋なエナンチオマーは後に、ラセミ化を生じないあらゆる実用的な手段により、分解剤とともに回収される。
標識化合物
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、その同位体標識形態で存在する。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法は、このような同位体標識化合物を投与することにより疾患を処置する方法を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法は、このような同位体標識化合物を医薬組成物として投与することにより疾患を処置する方法を含む。ゆえに、いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は同位体標識化合物を含み、該同位体標識化合物は、１以上の原子が、通常自然に見出される原子質量もしくは質量数とは異なる原子質量または質量数を持つ原子と置き換えられるという事実を除き、本明細書に列記されるものと同一である。本明細書に記載の化合物に組み込まれる同位体の例として、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌなど、それぞれ水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩化物の同位体が挙げられる。前述の同位体および／もしくは他の原子の他の同位体を含有する本明細書に記載の化合物、ならびびその薬学的に許容可能な塩、エステル、溶媒和物、水和物、または誘導体は、本発明の範囲内にある。ある同位体標識化合物、例えば３Ｈや１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれる化合物は、薬物および／または基質組織分布アッセイに有用である。トリチウム化された、すなわち３Ｈ、および、炭素１４、すなわち１４Ｃの同位体は、調製と検出が容易になることから特に好ましい。さらに、重水素、すなわち２Ｈなどの重同位体での置換は、より大きな代謝安定性から生じる特定の治療上の利点をもたらし、例えば、インビボでの半減期が増加するか、または必要な用量が減少する。いくつかの実施形態では、同位体標識された化合物、その薬学的に許容可能な塩、エステル、溶媒和物、水和物、または誘導体は、任意の適切な方法により調製される。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、発色団または蛍光部分、生物発光標識、化学発光標識の使用を含むがこれらに限定されない、他の手段により標識される。
薬学的に許容可能な塩
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、その薬学的に許容可能な塩として存在する。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法は、このような薬学的に許容可能な塩を投与することにより疾患を処置する方法を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法は、この薬学的に許容可能な塩を医薬組成物として投与することにより疾患を処置する方法を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、酸性基または塩基性基を有しているため、多くの無機塩基または有機塩基、無機酸、有機酸のいずれかと反応し、薬学的に許容可能な塩を生じさせる。いくつかの実施形態では、これらの塩は、本明細書に記載の化合物の最終的な分離・精製中に、または、遊離形態にある精製化合物を適切な酸または塩基と別々に反応させて、これにより生じた塩を分離することにより、ｉｎ ｓｉｔｕで調製される。
溶媒和物
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は溶媒和物として存在する。いくつかの実施形態では、この溶媒和物の投与により疾患を処置する方法である。本明細書にはさらに、かかる溶媒和物を医薬組成物として投与することにより疾患を処置する方法が記載される。
溶媒和物は、化学量論的または非化学量論的な量の溶媒を含有しており、いくつかの実施形態では、水やエタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒を用いた結晶化プロセス中に形成される。溶媒が水のときには水和物が形成され、または溶媒がアルコールのときにはアルコラートが形成される。本明細書に記載の化合物の溶媒和物は、本明細書に記載のプロセス中に都合よく調製または形成される。ほんの一例として、本明細書に記載の化合物の水和物は、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ＭｅＯＨを含むがこれらに限定されない有機溶媒を使用して、水性／有機溶媒の混合物から再結晶化を行うことにより都合よく調製される。加えて、本明細書に提供される化合物は、溶媒和形態のほか、非溶媒和形態でも存在する。通常、溶媒和形態は、本明細書に提供される化合物および方法の目的のために非溶媒和形態と同等であると考慮される。
化合物の合成
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物の合成は、化学文献に記載の手段を用いて、本明細書に記載の方法を用いて、またはこれらの組合せにより達成される。さらに、本明細書に提示される溶剤、温度、および他の反応条件は、変動する場合がある。
他の実施形態では、本明細書に記載の化合物の合成に使用される出発材料と試薬は、合成されるか、または、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、ＦｉｓｃｈｅｒＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｆｉｓｃｈｅｒ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）やＡｃｒｏｓＯｒｇａｎｉｃｓなどを含むがこれらに限定されない商用供給源から得られる。
さらなる実施形態では、本明細書に記載の化合物、および様々な置換基を有する他の関連する化合物は、本明細書に記載の技法および材料のほか、例えば次の文献：Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １－１７（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９１）、Ｒｏｄｄ’ｓ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １－５ ａｎｄ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９）、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １－４０（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９１），Ｌａｒｏｃｋ’ｓ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｉｎｃ．，１９８９），Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ４ｔｈ Ｅｄ．，（Ｗｉｌｅｙ １９９２）、Ｃａｒｅｙ ａｎｄ Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，ＡＤＶＡＮＣＥＤ ＯＲＧＡＮＩＣ ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ ４ｔｈ Ｅｄ．，Ｖｏｌｓ．Ａ ａｎｄ Ｂ（Ｐｌｅｎｕｍ ２０００，２００１）、およびＧｒｅｅｎ ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ３ｒｄ Ｅｄ．，（Ｗｉｌｅｙ １９９９）（これら文献はすべて、開示のために参照により引用される）に記載されるものなどの当該技術分野で認識される技法および材料を用いて合成される。本明細書に開示されるような化合物の調製のための一般的な方法は、反応に由来するものであってもよく、この反応は、本明細書で提供される式に見られる様々な部分を導入するために適切な試薬と条件を用いて修飾することができる。指針として、以下の合成法を利用してもよい。
保護基の使用
記載された反応では、最終生成物に望まれる場合に反応性官能基、例えばヒドロキシ基、アミノ基、イミノ基、チオ基、またはカルボキシ基が、不要な形で反応に関与するのを回避するために、これら反応性官能基を保護することが必要な場合もある。保護基は、反応部分の一部またはすべてを遮断し、保護基が除去されるまでこのような基が化学反応に関与するのを防ぐために使用される。各保護基は異なる手段により除去可能であることが好ましい。総体的に異なる反応条件下で切断される保護基は、差動的な除去の要件を満たす。
保護基は、酸、塩基、還元条件（例えば水素化分解など）、および／または酸化条件により除去することができる。トリチル、ジメトキシトリチル、アセタール、ｔ－ブチルジメチルシリルなどの基は、酸分解性であり、水素化分解により除去可能なＣｂｚ基、および塩基不安定性であるＦｍｏｃ基で保護されたアミノ基の存在下でカルボキシとヒドロキシの各反応部分を保護するために使用されてもよい。カルボン酸とヒドロキシの反応部分は、ｔ－ブチルカルバメートなどの酸不安定性の基により、または酸安定性かつ塩基安定性であるが加水分解で除去可能なカルバメートにより遮断されたアミンの存在下で、限定されないがメチル、エチル、アセチルなどの塩基不安定性の基により遮断されてもよい。
カルボン酸とヒドロキシの反応部分はさらに、ベンジル基などの加水分解的に除去可能な保護基により遮断されてもよく、一方で酸と水素結合可能なアミン基は、Ｆｍｏｃなどの塩基分解性の基により遮断されてもよい。カルボン酸反応部分は、アルキルエステルへの変換を含む、本明細書で例証されるような単純エステル化合物への変換により保護されるか、または２，４－ジメトキシベンジルなどの酸化的に除去可能な保護基により遮断されてもよいが、共存するアミノ基は、フッ化物不安定性のシリルカルバメートにより遮断されてもよい。
アリル遮断基が酸保護基と塩基保護基の存在下で有用であるのは、酸保護基が安定し、かつ金属またはｐｉ－酸触媒により連続的に除去可能であるからである。例えば、アリルにより遮断されたカルボン酸は、酸不安定性ｔ－ブチルカルバメートまたは塩基不安定性酢酸アミン保護基の存在下で、Ｐｄ０－触媒反応により脱保護することができる。保護基のまた別の形態は、化合物または中間体が結合する可能性のあるレジンである。残渣がレジンに結合する限り、その官能基は遮断され、反応することができない。レジンから放たれると、官能基は反応に利用可能となる。
一般的に、遮断基／保護基は以下から選択されてもよい。
Figure 2022553841000072
他の保護基に加え、保護基の作製とその除去に適用可能な技法の詳細は、Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９９、およびＫｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ，Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９４に記載されており、これらは開示のために参照により本明細書で引用される。
処置と予防の方法
いくつかの実施形態では、必要とする患者の炎症性疾患または自己免疫疾患を処置する方法であって、式（Ｉ’）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、もしくは（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を治療上有効量で患者に投与する工程を含む方法である。いくつかの実施形態では、必要とする患者の炎症性疾患を処置する方法であって、式（Ｉ’）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、もしくは（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を治療上有効量で患者に投与する工程を含む方法である。いくつかの実施形態では、必要とする患者の自己免疫疾患を処置する方法であって、式（Ｉ’）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、もしくは（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を治療上有効量で患者に投与する工程を含む方法である。いくつかの実施形態では、必要とする患者の炎症性疾患または自己免疫疾患を処置する方法であって、式（Ｉ’）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、もしくは（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を治療上有効量で患者に投与する工程を含み、疾患、障害、または疾病は、関節リウマチ、多発性硬化症、乾癬、狼瘡、腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、強直性脊椎炎、白斑、およびアトピー性皮膚炎から選択される、方法である。いくつかの実施形態では、患者の炎症性疾患または自己免疫疾患を処置する方法であって、式（Ｉ’）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、もしくは（ＩＶ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を治療上有効量で患者に投与する工程を含み、疾患、障害、または疾病は、関節リウマチである、方法である。いくつかの実施形態では、患者の炎症性疾患または自己免疫疾患を処置する方法であって、式（Ｉ’）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、もしくは（ＩＶ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を治療上有効量で患者に投与する工程を含み、疾患、障害、または疾病は、多発性硬化症である、方法である。いくつかの実施形態では、患者の炎症性疾患または自己免疫疾患を処置する方法であって、式（Ｉ’）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、もしくは（ＩＶ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を治療上有効量で患者に投与する工程を含み、疾患、障害、または疾病は、乾癬である、方法である。いくつかの実施形態では、患者の炎症性疾患または自己免疫疾患を処置する方法であって、式（Ｉ’）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、もしくは（ＩＶ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を治療上有効量で患者に投与する工程を含み、疾患、障害、または疾病は、狼瘡である、方法である。いくつかの実施形態では、患者の炎症性疾患または自己免疫疾患を処置する方法であって、式（Ｉ’）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、もしくは（ＩＶ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を治療上有効量で患者に投与する工程を含み、疾患、障害、または疾病は、腸疾患である、方法である。いくつかの実施形態では、患者の炎症性疾患または自己免疫疾患を処置する方法であって、式（Ｉ’）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、もしくは（ＩＶ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を治療上有効量で患者に投与する工程を含み、疾患、障害、または疾病は、クローン病である、方法である。いくつかの実施形態では、患者の炎症性疾患または自己免疫疾患を処置する方法であって、式（Ｉ’）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、もしくは（ＩＶ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を治療上有効量で患者に投与する工程を含み、疾患、障害、または疾病は、潰瘍性大腸炎である、方法である。いくつかの実施形態では、患者の炎症性疾患または自己免疫疾患を処置する方法であって、式（Ｉ’）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、もしくは（ＩＶ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を治療上有効量で患者に投与する工程を含み、疾患、障害、または疾病は、強直性脊椎炎である、方法である。いくつかの実施形態では、患者の炎症性疾患または自己免疫疾患を処置する方法であって、式（Ｉ’）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、もしくは（ＩＶ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を治療上有効量で患者に投与する工程を含み、疾患、障害、または疾病は、白斑である、方法である。いくつかの実施形態では、患者の炎症性疾患または自己免疫疾患を処置する方法であって、式（Ｉ’）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、もしくは（ＩＶ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を治療上有効量で患者に投与する工程を含み、疾患、障害、または疾病は、アトピー性皮膚炎である、方法である。
医薬組成物と投与方法
本明細書に記載のＴＹＫ２偽キナーゼリガンドは、疾患、障害、もしくは疾病を処置または予防するために、局所投与に適切である生物学的に適合可能な形態で対象に投与される。本明細書に記載されるようなＴＹＫ２偽キナーゼリガンドの投与は、治療上有効量のＴＹＫ２偽キナーゼリガンドを単独で、または薬学的に許容可能な担体と組み合わせて含んだ薬理学的形態にあってもよい。
ある実施形態では、本明細書に記載の化合物は、純粋な化学物質として投与される。他の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、選択された投与経路と、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（Ｇｅｎｎａｒｏ，２１ｓｔ Ｅｄ．Ｍａｃｋ Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（２００５））に記載されるような標準薬務に基づき選択される、薬学的に適切または許容可能な担体（本明細書では、薬学的に適切な（もしくは許容可能な）賦形剤、生理学的に適切な（もしくは許容可能な）賦形剤、または生理学的に適切な（もしくは許容可能な）担体とも呼ばれる）と組み合わされる。
したがって本明細書には、本明細書に記載の少なくとも１つの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を、１つ以上の薬学的に許容可能な担体とともに含む医薬組成物が提供される。担体（または賦形剤）は、組成物の他の成分と適合可能であるとともに組成物のレシピエント（対象）に有害でない場合に、許容可能または適切である。
いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な担体と、式（Ｉ’）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、もしくは（ＩＶ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物とを含む、医薬組成物がある。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な担体と、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物とを含む医薬組成物がある。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な担体と、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物とを含む医薬組成物がある。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な担体と、式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物とを含む医薬組成物がある。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な担体と、式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物とを含む医薬組成物がある。
別の実施形態は、薬学的に許容可能な担体と、式（Ｉ’）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、もしくは（ＩＶ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物とから実質的になる医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な担体と、式（Ｉ’）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物とから実質的になる医薬組成物である。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な担体と、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物とから実質的になる医薬組成物である。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な担体と、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物とから実質的になる医薬組成物である。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な担体と、式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物とから実質的になる医薬組成物である。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な担体と、式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物とから実質的になる医薬組成物である。
ある実施形態では、本明細書に記載の化合物は、例えば合成方法の工程のうち１つ以上に生じる汚染中間体や副産物などの他の有機小分子を約５％未満、約１％未満、または約０．１％未満しか含有しないという点で、実質的に純粋である。
これら製剤は、経口、局所、頬側、非経口（例えば皮下、筋肉内、皮内、または静脈内）、またはエアロゾルの投与に適した製剤を含む。
典型的な医薬組成物は、医薬調製物の形態、例えば固体、半固体、または液体の形態で使用され、これらの形態は、体外、腸内、または非経口の用途に適した有機もしくは無機の担体または賦形剤と混合させた有効成分として、開示された化合物の１つ以上を含んでいる。いくつかの実施形態では、この有効成分は、例えば錠剤、ペレット剤、カプセル剤、坐剤、溶液、エマルジョン、懸濁液、および使用に適した他の形態において、通常は無毒で薬学的に許容可能な担体とともに配合される。活性な対象化合物は、疾患の過程または状態に応じて所望の効果を発揮するのに十分な量で医薬組成物に含まれる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＴＹＫ２偽キナーゼリガンドは、皮膚の疾患、障害、もしくは疾病を処置または予防するために、局所投与に適切である生物学的に適合可能な形態で対象に投与される。「局所投与に適切である生物学的に適合可能な形態」は、投与されるＴＹＫ２偽キナーゼリガンドの形態のうち、あらゆる毒性作用が阻害剤の治療効果を上回るものを意味する。本明細書に記載されるようなＴＹＫ２偽キナーゼリガンドの投与は、治療上有効量のＴＹＫ２偽キナーゼリガンドを単独で、または薬学的に許容可能な担体と組み合わせて含んだ薬理学的形態にあってもよい。
ＴＹＫ２偽キナーゼ阻害剤の局所投与は、エアロゾル、半固形医薬組成物、粉末、または溶液の形態で提供することができる。「半固形組成物」という用語は、軟膏、クリーム、膏薬、ゼリー、または皮膚への塗布に適した実質的に同様の不変性を持つ他の医薬組成物を意味する。半固形組成物の例は、ＬｅａとＦｅｂｉｇｅｒにより発行されたＴｈｅ Ｔｈｅｏｒｙ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｌａｃｈｍａｎ，Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ ａｎｄ Ｋａｎｉｇの第１７章（１９７０）、およびＭａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙにより発行されたＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎの第６７章（１９７５）に提供されている。
皮膚（Ｄｅｒｍａｌ ｏｒ ｓｋｉｎ）貼付剤は、本明細書に記載の治療用組成物または医薬組成物の経皮送達を行う別の方法である。貼付剤は、化合物の吸収を増大させるためにＤＭＳＯなどの吸収促進薬を提供することができる。貼付剤は、皮膚への薬物送達の速度を制御するものを含む場合がある。貼付剤は、それぞれリザーバシステムまたは単体システムを含む様々な投与システムを提供する場合がある。リザーバの設計には例えば、４つの層：皮膚に直接接触する接着層、薬物分子の拡散を制御する制御膜、薬物分子のリザーバ、および耐水性バッキング（ｂａｃｋｉｎｇ）があってもよい。このような設計は特定の期間にわたり均一量の薬物を送達するものであり、送達速度は様々な皮膚の種類の飽和限界未満でなければならない。単体設計は、例えば一般的に、３つの層：接着層、化合物を包含するポリマーマトリクス、および水を通さないバッキングしか有していない。この設計は、皮膚に飽和量の薬物をもたらす。それにより、送達は皮膚によって制御される。薬物量が貼付剤において飽和量より下に低下すると、送達速度が低下する。
一実施形態では、局所用組成物は、例えばポリアクリル酸またはポリアクリルアミドをベースとしてヒドロゲルの形態を呈し、例えば標準的な軟膏ＤＡＢ８（５０％のＰＥＧ３００、５０％のＰＥＧ１５００）のような担体としてのポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含む軟膏の形態を呈し、またはエマルジョン、具体的には、任意選択でリポソームを添加した油中水型または水中油型をベースとするマイクロエマルジョンの形態を呈することができる。適切な浸透促進物質（同調剤（ｅｎｔｒａｉｎｉｎｇ ａｇｅｎｔ））は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）またはデシルメチルスルホキシド（デシル－ＭＳＯ）などのスルホキシド誘導体、およびトランスクトール（ジエチレングリコールモノエチルエーテル）またはシクロデキストリンのほか、ピロリドン、例えば２－ピロリドン、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、２－ピロリドン－５－カルボン酸、または生物分解性のＮ－（２－ヒドロキシエチル）－２－ピロリドン、およびそれらの脂肪酸エステル；ドデシル尿素、１，３－ジドデシル尿素、１，３－ジフェニル尿素などの尿素誘導体；テルペン、例えばＤ－リモネン、メントン、ａ－テルピノール、カルボール、リモネンオキシド、１，８－シネオールを含む。
軟膏、ペースト、クリーム、およびゲルはさらに、デンプン、トラガント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクなどの賦形剤、またはそれらの混合物を含む場合がある。粉末およびスプレーはさらに、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、ポリアミド粉末などの賦形剤、またはこれら物質の混合物を含む場合がある。ナノ結晶性抗菌金属の溶液は、エアロゾル製剤を作るために慣例的に使用される既知の手段のいずれかにより、エアロゾルまたはスプレーへと変換することができる。通常、このような方法は、通常は不活性なキャリアガスを用いて溶液の容器を加圧する工程またはこの加圧のための手段を提供する工程、および加圧ガスを小さな開口部に通す工程を含む。加えてスプレーは、クロロフルオロ炭化水素（ｃｈｌｏｒｏｆｌｕｏｒｏｈｙｄｒｏｃａｒｂｏｎｓ）などの従来の噴射剤、およびブタンやプロパンなどの揮発性の非置換型炭化水素を含有する場合がある。
担体はさらに、製剤のｐＨ、浸透性、粘度、鮮明度、色、無菌性、安定性、溶解速度、もしくは臭いを修飾または維持するために他の薬学的に許容可能な賦形剤を含んでよい。抗皮膚老化組成物はさらに、抗酸化剤、日焼け止め、天然レチノイド（例えばレチノール）、および皮膚処置用組成物によく見られる他の添加剤を含んでよい。
錠剤などの固形組成物を調製するためのいくつかの実施形態では、開示された化合物またはその無毒で薬学的に許容可能な塩の均質な混合物を含有する固形の予備処方組成物を形成するために、主要な有効成分は、医薬担体、例えば、コーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、滑石、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、ガムなどの従来の錠剤成分、および他の医薬希釈剤、例えば水と混合される。このような予備処方組成物を均質と言及するとき、組成物が錠剤、丸剤、カプセル剤などの等しく有効な単位剤形へと容易に細分されるように、有効成分が組成物全体にわたり均一に分散されることを意味する。
経口投与用の固形剤形（カプセル、錠剤、丸剤、糖衣錠、粉末、顆粒など）では、対象組成物は、クエン酸ナトリウムやリン酸二カルシウムなどの１つ以上の薬学的に許容可能な担体、および／または、（１）デンプン、セルロース、微結晶性セルロース、シリサイド化微結晶性セルロース、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、および／もしくはケイ酸などの充填剤または増量剤、（２）例えばカルボキシメチルセルロース、ヒプロメロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、および／またはアカシアなどの結合剤、（３）グリセリンなどの希釈剤、（４）クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、ナトリウムデンプングリコレート、寒天（ａｇａｒ－ａｇａｒ）、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のシリケート、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、（５）パラフィンなどの溶液緩染剤、（６）第四級アンモニウム化合物などの吸収促進物質、（７）例えばドクセートナトリウム、セチルアルコール、グリセロールモノステアレートなどの湿潤剤、（８）カオリンやベントナイト粘土（ｂｅｎｔｏｎｉｔｅ ｃｌａｙ）などの吸収性物質、（９）滑石、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、それらの混合物などの滑沢剤、ならびに（１０）着色料のうちいずれかと混合される。カプセル、錠剤、および丸剤の場合、いくつかの実施形態では、組成物は緩衝剤を含む。いくつかの実施形態では、同様のタイプの固形組成物が、ラクトースや乳糖などの賦形剤のほか、高分子量ポリエチレングリコールなどを使用して軟または硬充填ゼラチンカプセル中の充填剤としても利用される。
いくつかの実施形態では、錠剤は、任意選択で１つ以上の副成分とともに圧縮または成型することにより作製される。いくつかの実施形態では、圧縮錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、潤滑剤、不活性希釈剤、保存料、崩壊剤（例えば、ナトリウムデンプングリコレート、架橋カルボキシルメチルセルロースナトリウム）、表面活性剤、または分散剤を使用して調製される。いくつかの実施形態では、成型錠剤は、不活性な液体希釈剤で湿らせた対象組成物の混合物を適切な機械の中で成型することにより作られる。いくつかの実施形態では、錠剤、ならびに糖衣錠、カプセル、丸剤、および顆粒剤などの他の固形剤形は、腸溶コーティングや他のコーティングなどのコーティングおよびシェルとともに入手（ｓｃｏｒｅｄ）または調製される。
吸入または吹送用の組成物として、薬学的に許容可能な水性溶剤または有機溶剤に含まれる溶液および懸濁液、あるいはそれらの混合物、ならびに粉末が挙げられる。経口投与用の液体剤形として、薬学的に許容可能なエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、エリキシルが挙げられる。対象組成物に加えて、いくつかの実施形態では、液体剤形は、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、油（具体的に綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ひまし油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール、ソルビタンの脂肪酸エステル、シクロデキストリン、およびこれらの混合物など、水または他の溶媒、可溶化剤、乳化剤といった不活性希釈剤を含有する。
いくつかの実施形態では、懸濁液は、対象組成物に加えて、例えば、エトキシレート化（ｅｔｈｏｘｙｌａｔｅｄ）イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール、ソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天、トラガント、およびそれらの混合物として懸濁化剤を含有する。
いくつかの実施形態では、粉末とスプレーは、対象組成物に加えて、ラクトース、滑石、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、ポリアミド粉末などの賦形剤、またはこれら物質の混合物を含む。いくつかの実施形態では、スプレーはさらに、クロロフルオロ炭化水素、およびブタンやプロパンなどの揮発性の非置換型炭化水素といった従来の噴射剤を含有する。
本明細書に開示される組成物および化合物は代替的に、エアロゾルにより投与される。これは、化合物を含有するエアロゾル水溶液、リポソーム調製物、または固形粒子を調製することにより遂行される。いくつかの実施形態では、非水性（例えばフルオロカーボン噴射剤）懸濁液が使用される。いくつかの実施形態では、対象組成物に包含される化合物の分解をもたらす音波ネブライザーが使用される。理由として、薬剤が剪断（ｓｈｅａｒ）されるのを最小限に抑えるためである。通常、エアロゾル水溶液は、従来の薬学的に許容可能な担体および安定化剤と一体的に対象組成物の水溶液または懸濁液を製剤化することにより作られる。担体と安定化剤は特定の対象組成物の必要条件に応じて変わるが、典型的には非イオン性界面活性剤（Ｔｗｅｅｎ、プルロニック（登録商標）、ポリエチレングリコール）、血清アルブミンのような無害のタンパク質、ソルビタンエステル、オレイン酸、レシチン、グリシンなどのアミノ酸、緩衝液、塩、糖、または糖アルコールを含む。エアロゾルは通常、等張液から調製される。
非経口投与に適した医薬組成物は、１つ以上の薬学的に許容可能な滅菌等張水溶液もしくは非水溶液、分散液、懸濁液、またはエマルジョン、あるいは使用の直前に注射可能な滅菌溶液または分散液へと再構成される滅菌粉末剤と組み合わせて、対象組成物を含んでもよく、これらは、いくつかの実施形態では、抗酸化剤、緩衝剤、静菌薬、製剤を意図したレシピエントの血液と等張にする溶質、懸濁化剤、または増粘剤を含む。
医薬組成物に利用される適切な水性担体および非水性担体の例として、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、およびその適切な混合物、オリーブ油などの植物油、ならびにオレイン酸エチルやシクロデキストリンなどの注射可能な有機エステルが挙げられる。適切な流動度は、例えばレシチンなどのコーティング材料の使用により、分散液の場合には必要な粒度を維持することにより、および界面活性剤の使用により維持される。
本明細書に記載の少なくとも１つの化合物を含む組成物の用量は、患者（例えばヒト）の状態、すなわち疾患の段階、通常の健康状態、年齢、およびその他の要因に応じて異なる。
医薬組成物は、処置（または予防）の対象である疾患に適切な形で投与される。適切な用量、ならびに適切な投与期間および頻度は、患者の状態、患者の疾患の種類および重症度、有効成分の特定の形態、ならびに投与方法などの因子により決定されることになる。一般に、適切な用量および処置レジメンは、治療利益および／または予防利益（例えば、より頻度の高い完全寛解または部分寛解、より長い無病生存および／または全生存率、あるいは症状の重症度低下などの臨床アウトカムの改善）をもたらすのに十分な量で組成物を提供する。最適用量は、概して実験モデルおよび／または臨床試験を使用して決定される。いくつかの実施形態では、最適用量は、患者の体型、体重、または血液量に左右される。
経口投与は、一般的に約１．０ｍｇ～約１０００ｍｇで１日１～４回行われる。
投与は、投与製剤の薬物動態パラメータおよび使用される投与経路に応じて繰り返されてよい。
投与を容易にして投与量を均一にするために、組成物を投与単位剤形に製剤化することは、特に都合が良い。本明細書で使用される投与単位剤形は、処置される哺乳動物対象に対する単位用量（ｕｎｉｔａｒｙ ｄｏｓａｇｅｓ）として適した物理的に別個の単位を指し、各単位は、必要とされる医薬担体に関連する所望の治療効果をもたらすように、算出される所定量の活性化合物を含有している。投与単位剤形に関する仕様は、（ａ）ＴＹＫ２偽キナーゼリガンド固有の特性および達成される特定の治療効果、ならびに（ｂ）個体の感度の処置のためにこのような活性化合物を配合する技術分野における固有の制限により、およびそれらに直接依存して指示される。特定の用量は、例えば患者のおよその体重もしくは体表面積、または占有される体空間の体積に従い、当業者により容易に算出される場合がある。用量は、選択される特定の投与経路に応じても算出される。処置に適切な用量を求めるのに必要な計算に対するさらなる改善は、当業者により慣例的に行われている。かかる計算は、標的細胞のアッセイ調製における本明細書に開示されたＴＹＫ２偽キナーゼリガンド活性を考慮して、不要な実験なしに当業者により行われる場合がある。正確な用法・用量は、標準の用量反応試験と連動して求められる。実際に投与される組成物の量は、処置対象である疾病、投与される組成物の選択、個々の患者の年齢、体重、および反応、患者の症状の重症度、ならびに選択した投与経路を含む関連する状況を考慮して、医療従事者により定められることが理解される。
かかるＴＹＫ２偽キナーゼリガンドの毒性および治療有効性は、例えばＬＤ５０（集団の５０％に致死的な用量）およびＥＤ５０（集団の５０％に治療上有効な用量）を求めるために、細胞培養物または実験動物を対象とする標準の薬学的手順により求めることができる。毒性と治療効果との用量比が治療指数であり、これはＬＤ５０／ＥＤ５０の比として表すことができる。大きな治療指数を示すＴＹＫ２偽キナーゼリガンドが好ましい。毒性副作用を示すＴＹＫ２偽キナーゼリガンドが使用されてもよいが、未感染細胞に起こり得る損傷を最小限にすることにより副作用を低減するために、かかる阻害剤を罹患組織の部位に対して標的とする送達システムを設計することに注意を払う必要がある。
細胞培養アッセイおよび動物試験から得たデータは、ヒトを対象とする使用のために一連の投与量を製剤化するのに使用可能である。かかるＴＹＫ２偽キナーゼリガンドの投与量は、毒性がほとんどまたは全くないＥＤ５０を含む血中濃度の範囲内にあるのが好ましい。この投与量は、利用される剤形と投与経路に応じてこの範囲内で変動する場合がある。本明細書に記載の方法に使用されるＴＹＫ２偽キナーゼリガンドでは、治療上有効量は、最初に細胞培養アッセイから予測することができる。細胞培養物を対象に求められるＩＣ５０を含む循環血漿中濃度範囲（症状の最大半量の阻害を達成するＴＹＫ２偽キナーゼリガンド濃度）を達成するための用量が、動物モデルを対象に製剤化される場合がある。このような情報は、ヒトに有用な用量をより正確に求めるために使用することができる。血漿中濃度は、例えば高速液体クロマトグラフィーにより測定することができる。
以下の実施例は、例示目的のために提供されるものであり、本明細書に提供される特許請求の範囲を限定するように意図したものではない。これらの実施例および本明細書全体における引用文献はすべて、それにより提供されるすべての法的目的のために参照により本明細書に引用される。本明細書に記載の化合物の合成に使用される出発材料および試薬は、合成されるか、またはＳｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ、Ｆｌｕｋａ、およびＦｉｓｃｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃなどであるがこれらに限定されない商用供給源から入手することができる。
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００７ ７２（１）：２３Ａ－２４Ａに定められるような標準の略語および頭字語を、本明細書で使用する。本明細書で使用される他の略語および頭字語は、次のとおりである。
Figure 2022553841000073
５－クロロ－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－Ｎ－メチル－３－ニトロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－アミン（中間体１Ｅ）の合成
Figure 2022553841000074
工程１： １Ａ（１００ｇ、１．１７ｍｏｌ）とマロン酸ジエチル（２１４ｇ、１．３４ｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５００ｍＬ）に溶かした溶液に、ＥｔＯＮａ（ＥｔＯＨ中で２０％ｗ／ｗ、８１９ｇ、２．４１ｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＮ２下、８０℃で一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残渣を水（２０００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌで酸性化しｐＨを約２にした。沈殿物を生じさせ濾過により集めることで、１Ｂ（１２５ｇ、６９％）を茶色固形物として得た。
工程２： １Ｂ（１００ｇ、１．７のｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（５００ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｅｔ２ＮＰｈ（１６７．８ｇ、１．１２ｍｏｌ、１．７当量）を３０℃未満で添加した。混合物を９０℃で５．０時間撹拌した。反応混合物を氷水（３０００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬで３回）で抽出した。組み合わせた有機質層を、飽和ＮａＨＣＯ３とブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムにより精製することで、１１９ｄＣ（９０ｇ、７３％）を白色固形物として得た。
工程３： －１０℃の２０００ｍＬフラスコ中の硫酸（６００ｍＬ、濃縮）に、硝酸（３００ｍＬ、７０％）を３０分かけて滴下した。固形物１Ｃ（１００ｇ）を少量ずつ添加しながら、温度を０℃未満に維持した。混合物を０℃でさらに２．０時間撹拌した。混合物を氷水（３．０Ｌ）に注ぎ、ＤＣＭ（１Ｌで３回）で抽出した。組み合わせた有機質層を、飽和ＮａＨＣＯ３とブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ、５／１、ｖ／ｖ）によりトリチュレートした。固形物を濾過により集め、真空下で乾燥することで、化合物１Ｄ（９６ｇ、７７％）を黄色固形物として得た。
工程４： 化合物１Ｄ（１００ｇ、４３０ｍｍｏｌ）をジオキサン（１５００ｍＬ）に溶かした溶液に、ＰＭＢＮＨＣＨ３（６５ｇ、４３０ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（８７．０ｇ、８６０ｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃で１．０時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（３０００ｍＬ）で希釈し、ブラインにより洗浄した。有機質相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１５００ｍＬ、１０／１、ｖ／ｖ）によりトリチュレートした。固形物を濾過により集め、真空下で乾燥することで、５－クロロ－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－Ｎ－メチル－３－ニトロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－アミン（１Ｅ）（１３０ｇ、８７％）を黄色固形物として得た。ＬＣＭＳ：２４８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
７－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－アミン（中間体２Ｅ）の合成
Figure 2022553841000075
工程１： ２Ａ（１００．０ｇ、０．７６９ｍｏｌ）をＡｃＯＨ（８００ｍＬ）に溶かした溶液に、ＨＮＯ３／ＡｃＯＨ（２００ｍＬ、ｖ／ｖ＝１／１）を滴下した。混合物を１０℃で９０分間撹拌し、次いで氷水（４Ｌ）に注いだ。固形物を濾過により集め、少量の水により洗浄することで２Ｂ（１２５ｇ、９３％）を得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
工程２： ２Ｂ（１２５．０ｇ、０．７１４ｍｏｌ）をＤＭＦ（８００ｍＬ）に溶かした２５℃の溶液に、２－ブロモエタノール（２２０．０ｇ、１．７８５ｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（４５４．０ｇ、３．５７０ｍｏｌ）を添加した。混合物を１２０℃で２時間撹拌した。反応溶液を水（８Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４Ｌ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製することで、２Ｃ（１１６ｇ、７３％）を黄色オイルとして得た。
工程３： ２Ｃ（１１６ｇ、０．５３０ｍｏｌ）をＤＭＦ（６００ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（４６０．０ｇ、１．５８９ｍｏｌ）を添加し、次いで混合物を８０℃で１時間加温した。混合物を氷水（５Ｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３Ｌ）で抽出した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製することで、２Ｄ（８５ｇ、８５％）を淡黄色固形物として得た。
工程４： ２Ｄ（７０．０ｇ、０．３５２ｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）に溶かした２５℃の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（７．０ｇ）を添加した。得られた混合物をＨ２雰囲気下、室温で１４時間撹拌した。混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃにより洗浄した。有機質相を集め、溶媒を減圧下で除去することで、７－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－アミン（２Ｅ）（４５ｇ、７５％）を茶色オイルとして得た。
フェニル（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）カルバメート（中間体３Ｃ）の合成
Figure 2022553841000076
化合物３Ａ（１００ｇ、４０５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０００ｍＬ）に溶かした－２０℃の溶液に、ＴＥＡ（１２２ｇ、１．２２ｍｏｌ）を添加した。この混合物に、化合物３Ｂ（７０ｇ、４４５のｍｍｏｌ）を－２０℃で３０分かけて添加した。混合物を－７８℃で２．０時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３とブラインにより洗浄し、有機質相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮することで、フェニル（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）カルバメート（３Ｃ）（７０ｇ、９１％）を茶色固形物として得た。ＬＣＭＳ：１９６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１－（５－（（７－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）アミノ）－７－（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）－３－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）ウレア（５）の合成
Figure 2022553841000077
工程１： １Ｅ（１００ｇ、２８８ｍｍｏｌ）と２Ｅ（５７ｇ、３４５ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で乾燥１，４－ジオキサン（３０００ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１４１ｇ、４３２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５．２ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）、およびＢＩＮＡＰ（２８．６ｇ、４６．６ｍｍｏｌ）を添加した。１１５℃で一晩撹拌後、反応混合物を室温に冷まし、ヘキサン（３０００ｍＬ）で希釈した。固形物を濾過により集め、１５００ｍＬで２回（ＤＣＭ中の５０％ヘキサン）洗浄した。固形物を水５０００ｍＬに懸濁し、１時間撹拌した。固形物を濾過により集め、真空下で乾燥することで、化合物２（９０ｇ、６５％）を茶色固形物として得た。
工程２： 化合物２（７０ｇ、１４５ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（２０００ｍＬ）に溶かした溶液に、飽和ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ．、１０００ｍＬ）とＦｅ（９２．８ｇ、１．４５ｍｏｌ）を添加した。８０℃で５．０時間撹拌した後、反応混合物を室温に冷まして濾過した。濾液を水（２０Ｌ）に注ぎ、固形物を濾過により集めた。固形物をＤＣＭ（約１５００ｍＬ）に溶かし、ショートシリカゲルカラムを介してフラッシュ洗浄し（ｆｌａｓｈｅｄ）、カラムをさらに３０００ｍＬのＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０／１で洗浄した。有機質相を真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＨ／ＭｅＣＮ（２０００ｍＬ、５／１、ｖ／ｖ）によりトリチュレートした。固形物を濾過により集め、真空下で乾燥することで、化合物３（４６ｇ、７１％）を茶色固形物として得た。
工程３： 化合物３（８６ｇ、０．１９ｍｏｌ、１．０当量）をＤＭＦ（８００ｍＬ）に溶かした溶液に、３Ｃ（４４．７ｇ、０．２３ｍｏｌ、１．３ｅｑ．）とＴＥＡ（３８．６ｇ、０．３８ｍｏｌ、２ｅｑ．）を添加した。８０℃で２時間撹拌した後、反応混合物を室温に冷まし、水（８０００ｍＬ）に注いだ。濾過により固形物を集め、真空下で乾燥した。残渣をＥｔＯＨ／ＭｅＣＮ（１２００ｍＬ、５／１、ｖ／ｖ）によりトリチュレートした。固形物を濾過により集め、真空下で乾燥することで、化合物４（７５ｇ、７１％）を茶色固形物として得た。
工程４： 化合物４（１１８ｇ、０．２１ｍｏｌ、１．０ｅｑ．）をＤＣＭ（１２００ｍＬ）に溶かした溶液に、トリエチルシラン（３７．３ｇ、０．３２ｍｏｌ、１．５ｅｑ．）を添加した。１０分間撹拌した後、ＴＦＡ（２４０ｍＬ）を混合物に添加し、反応溶液を室温で０．５時間撹拌した。ＴｆＯＨ（６０ｍＬ）を添加し、反応溶液を室温でさらに２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）に注いだ。濾過により固形物を集め、真空下で乾燥した。固形物をＥｔＯＨ（５００ｍＬ）でトリチュレートし、濾過により集めた。固形物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬで２回）でトリチュレートした。固形物を濾過により集め、真空下で乾燥することで、１－（５－（（７－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）アミノ）－７－（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）－３－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）ウレア（５）（８０ｇ、８６％）を黄色固形物として得た。ＬＣＭＳ：４３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１－（５－（（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）アミノ）－７－（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）－３－メチルウレア（７）の合成
Figure 2022553841000078
工程１： －１０℃の１００ｍＬフラスコ中の硫酸（９ｍＬ、濃縮）に、硝酸（４．５ｍＬ、７０％）を２分かけて滴下した。固形物５，７－ジクロロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン（ＡＡ）（１．０ｇ）を少量ずつ添加した。得られた混合物を０℃で６時間撹拌し続けた。ＬＣ／ＭＳにより、出発材料は残存していないことを認めた。反応物に氷水８０ｍＬを添加し、０℃で２０分間撹拌した。混合物をＤＣＭ（６０ｍＬで３回）により抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３とブラインで洗浄した。溶媒を真空内で除去することで、５，７－ジクロロ－３－ニトロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン（１ＢＢ）（１．１５ｇ）を黄色固形物として得て、これをさらに精製することなく使用した。
工程２： ５，７－ジクロロ－３－ニトロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン（１ＢＢ）（１．２ｇ、１．０ｅｑ）とＴＥＡ（０．６２４ｇ、１．２ｅｑ）を、ＤＭＦ（１２ｍＬ）に溶かした。溶液を－３０℃（ヘキサン／ドライアイス）で冷やし、次いで、１－（４－メトキシフェニル）－Ｎ－メチルメタンアミン（０．６８２ｇ、０．９８ｅｑ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かした溶液を滴下した。得られた混合物－２０℃で１５分間撹拌した。反応混合物を氷水（２００ｍＬ）に注ぎ、５分間撹拌した。沈殿物を濾過により集め、水（２０ｍＬで２回）で洗浄し、真空内で乾燥することで、５－クロロ－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－Ｎ－メチル－３－ニトロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－アミン（１Ｅ）（１．６８ｇ、９４％）を得て、これをさらに精製することなく使用した。
工程３： ５－クロロ－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－Ｎ－メチル－３－ニトロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－アミン（１Ｅ）（１．６８ｇ、１．０ｅｑ）を、ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）に懸濁させた。この溶液に鉄粉（４．０ｇ、１５ｅｑ）と飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を９０℃で３５分間加温した。過剰な鉄粉はセライトパッドを介した濾過により除去した。溶媒を真空内で濃縮した。残渣を酢酸エチル（７０ｍＬ）に溶かし、ＮａＨＣＯ３（飽和）とブラインで洗浄した。粗製混合物をシリカゲル上で精製することで、黄色オイルとして５－クロロ－Ｎ７－（４－メトキシベンジル）－Ｎ７－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３，７－ジアミン（１Ｆ）（１．４ｇ、９１％）を得て、これを一晩かけ凝固させた。
工程４： ５－クロロ－Ｎ７－（４－メトキシベンジル）－Ｎ７－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３，７－ジアミン（１Ｆ）（１２０ｍｇ、１．０ｅｑ）を乾燥ＴＨＦ（８ｍＬ）に溶かし、Ｎ２下、０℃で冷やした。この溶液にトリホスゲン（３７ｍｇ、０．３３ｅｑ）とＤＩＥＡ（５４ｍｇ、１．１ｅｑ）を添加した。得られた混合物を室温で１５分間撹拌した。反応混合物を氷水槽で冷やし、ＣＨ３ＮＨ２（ＴＨＦ中で２Ｍ、０．６ｍＬ、３．０ｅｑ）を０℃で添加した。得られた混合物を室温で５分間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（飽和）とブラインで洗浄した。粗製生成物をＩＳＣＯで精製することで、１－（５－クロロ－７－（（４－メトキシベンジル）（メチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）－３－メチルウレア（１Ｇ）（１１４ｍｇ、８０％）を得た。
工程５： １－（５－クロロ－７－（（４－メトキシベンジル）（メチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）－３－メチルウレア（１Ｇ）（１００ｍｇ、１．０ｅｑ）、２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－アミン（６１ｍｇ、１．５ｅｑ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１５ｍｇ、０．２５ｅｑ）、ＢＩＮＡＰ（６７ｍｇ、０．４ｅｑ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１５６ｍｇ、１．８ｅｑ）を、乾燥ジオキサン（８ｍＬ）中で組み合わせた。混合物をＮ２下、５分間泡立たせ、反応物を密封管の中、１１５℃で８時間加温した。反応物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、水とブラインで洗浄した。粗製物をＩＳＣＯシリカゲルカラムで精製することで、１－（５－（（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）アミノ）－７－（（４－メトキシベンジル）（メチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）－３－メチルウレア（６）（４５ｍｇ）を得た。
工程６： １－（５－（（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）アミノ）－７－（（４－メトキシベンジル）（メチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）－３－メチルウレア（６）（４５ｍｇ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶かした溶液に、アニソール（０．１ｍＬ）とＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空内で除去した。残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶かし、ＮａＨＣＯ３（飽和）とブラインで洗浄した。粗製混合物をＩＳＣＯシリカゲルカラムで精製することで、１－（５－（（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）アミノ）－７－（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）－３－メチルウレア（７）（２２ｍｇ、６４％）をベージュ色固形物として得た。ＬＣＭＳ：３７０．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
１－（５－（（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）アミノ）－７－（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）ウレア（１０）の合成
Figure 2022553841000079
工程１： ５－クロロ－Ｎ７－（４－メトキシベンジル）－Ｎ７－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３，７－ジアミン（１Ｆ）（１５０ｍｇ、１．０ｅｑ）を乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）に溶かした溶液に、ＴＭＳＮＣＯ（８２ｍｇ、１．５ｅｑ）を添加した。得られた混合物を６０℃で１時間加温した。溶媒を真空内で除去した。残渣をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に懸濁させ、混合物を６０℃で１時間加温した。室温に冷ました後、固形物を凝結させて濾過により集めることで、１－（５－クロロ－７－（（４－メトキシベンジル）（メチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）ウレア（８）（１２０ｍｇ、７０％）を得て、これをさらに精製することなく使用した。
工程２： １－（５－クロロ－７－（（４－メトキシベンジル）（メチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）ウレア（１２０ｍｇ、１．０ｅｑ）、２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－アミン（８）（７６ｍｇ、１．５ｅｑ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１２ｍｇ、０．１５ｅｑ）、ＢＩＮＡＰ（４２ｍｇ、０．２ｅｑ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１６２ｍｇ、１．５ｅｑ）を、乾燥ジオキサン（８ｍＬ）中で組み合わせた。混合物をＮ２下、５分間泡立たせ、反応物を密封管の中、１１５℃で８時間加温した。反応物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、水とブラインで洗浄した。粗製物をＩＳＣＯシリカゲルカラムで精製することで、１－（５－（（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）アミノ）－７－（（４－メトキシベンジル）（メチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）ウレア（９）（３９ｍｇ、２５％）を得た。
工程３： １－（５－（（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）アミノ）－７－（（４－メトキシベンジル）（メチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）ウレア（９）（３９ｍｇ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶かした溶液に、アニソール（０．１ｍＬ）とＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空内で除去した。残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶かし、ＮａＨＣＯ３（飽和）とブラインで洗浄した。粗製混合物をＩＳＣＯシリカゲルカラムで精製することで、１－（５－（（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）アミノ）－７－（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）ウレア（１０）（２０ｍｇ、６９％）をベージュ色固形物として得た。ＬＣＭＳ：３５６．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
１－（５－（（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）アミノ）－７－（（メチル－ｄ３）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）－３－メチルウレア（１３）の合成
Figure 2022553841000080
工程１： ５，７－ジクロロ－３－ニトロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン（１ＢＢ）（５００ｍｇ、１．０ｅｑ）とＴＥＡ（０．２６ｇ、１．２ｅｑ）を、ＤＭＦ（８ｍＬ）に溶かした。溶液を－２０℃（ヘキサンドライアイス）で冷やし、次いでＣＤ３ＮＨ２．ＨＣｌ（１４８ｍｇ、０．９８ｅｑ）を添加した。得られた混合物を－２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル（８０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬで３回）で洗浄し、ブラインで洗浄した。有機質相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮することで、５－クロロ－Ｎ－（メチル－ｄ３）－３－ニトロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－アミン（１１）（４００ｍｇ）を黄色固形物として得て、これを精製することなく使用した。
工程２： ５－クロロ－Ｎ－（メチル－ｄ３）－３－ニトロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－アミン（１１）（４００ｍｇ、１．０ｅｑ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｋ２ＣＯ３（７６０ｍｇ、３．０ｅｑ）とＰＭＢＣｌ（４１０ｍｇ、１．５ｅｑ）を添加した。結果として生じた混合物を室温で２日間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（６０ｍＬで３回）で洗浄し、ブラインで洗浄した。粗製混合物をシリカゲルカラムで精製することで、５－クロロ－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－Ｎ－（メチル－ｄ３）－３－ニトロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－アミン（１２）（４１０ｍｇ、６７％）を得た。
１－（５－（（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）アミノ）－７－（（メチル－ｄ３）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）－３－メチルウレア（１３）を、実施例１の工程３～６に概説した合成手順に従い、５－クロロ－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－Ｎ－（メチル－ｄ３）－３－ニトロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－アミン（１２）から調製した。ＬＣＭＳ：３７３．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
１－（５－（（１－（６－メトキシピリダジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）アミノ）－７－（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）－３－メチルウレア（１７）の合成
Figure 2022553841000081
工程１： ３，６－ジブロモピリダジン（１．０ｇ、１．０ｅｑ）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶かした懸濁液に、Ｋ２ＣＯ３（１．２ｇ、２．０ｅｑ）を添加した。得られた混合物を密封管の中、９０℃で１５時間加温した。溶媒を真空内で除去した。残渣を酢酸エチルに溶かし、水とブラインで洗浄することで、３－ブロモ－６－メトキシピリダジン（１４）（７２５ｍｇ、９２％）を得て、これをさらに精製することなく使用した。
工程２： ベンジル（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）カルバメート（９００ｍｇ、１．０ｅｑ）、３－ブロモ－６－メトキシピリダジン（１４）（７００ｍｇ、１．０ｅｑ）、Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２－テトラメチルエタン－１，２－ジアミン（０．１３ｇ、０．３ｅｑ）、ＣｕＩ（７１ｍｇ、０．１ｅｑ）、およびＫ２ＣＯ３（１．１ｇ、２．０ｅｑ）を、乾燥ジオキサン（２５ｍＬ）中で組み合わせた。混合物をＮ２ガスで５分間泡立たせた。得られた混合物を密封管の中、１００℃で１４時間加温した。反応物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬで２回）で洗浄した。粗製物をシリカゲルカラムで精製することで、ベンジル（１－（６－メトキシピリダジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）カルバメート（１５）（３６２ｍｇ、２７％）を得た。
工程３： ベンジル（１－（６－メトキシピリダジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）カルバメート（１５）（３６０ｍｇ）を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）と酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶かした。この溶液にＰｄ／Ｃ（１０％、７２ｍｇ）を添加した。混合物をＨ２（５０ｐｓｉ）で５時間かけて水素化した。触媒を濾過により除去した。溶媒を真空内で除去することで、ベージュ色固形物を得た。固形物を酢酸エチル（５ｍＬ）に懸濁させ、５分間加熱還流した。室温に冷やした後、白色固形物を凝結させた。固形物を濾過により集め、真空内で乾燥することで、３－アミノ－１－（６－メトキシピリダジン－３－イル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（１６）（１４９ｍｇ、６７％）を得た。
１－（５－（（１－（６－メトキシピリダジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）アミノ）－７－（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）－３－メチルウレア（１７）を、実施例１の工程４～６に概説された合成手順に従い、３－アミノ－１－（６－メトキシピリダジン－３－イル）ピリジン－２（１Ｈ）－１（１６）から調製した。ＬＣＭＳ：４３７．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
１－（５－（（２－メトキシ－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）アミノ）－７－（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）－３－メチルウレア（１９）の合成
Figure 2022553841000082
工程１： ３－ブロモ－２－メトキシアニリン（１．０ｇ、１．０ｅｑ）、１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（１．２３ｇ、１．２ｅｑ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．３８ｇ、０．１ｅｑ）、およびＫ２ＣＯ３（１．３ｇ、２ｅｑ）を、ジオキサン（３０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）の中で組み合わせた。混合物をＮ２ガスで５分間泡立たせることで脱気させた。得られた混合物をＮ２下、９０℃で１４時間加温した。混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）とブラインで洗浄した。粗製混合物をシリカゲルカラムで精製することで、２－メトキシ－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アニリン（１８）（０．６４ｇ、６３％）を茶色固形物として得た。
１－（５－（（２－メトキシ－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）アミノ）－７－（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）－３－メチルウレア（１９）を、実施例１の工程４～６に概説された合成手順に従い、２－メトキシ－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アニリン（１８）から調製した。ＬＣＭＳ：４２２．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
（１３Ｅ，１４Ｅ）－１７－（メチルアミノ）－４－オキサ－２，７，９－トリアザ－１（５，３）－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジナ（ｐｙｒｉｍｉｄｉｎａ）－３（１，３）－ベンゼンアシクロノナファン（ｂｅｎｚｅｎａｃｙｃｌｏｎｏｎａｐｈａｎ）－８－オン（２２）の合成
Figure 2022553841000083
５－クロロ－Ｎ７－（４－メトキシベンジル）－Ｎ７－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３，７－ジアミン（１Ｆ）（２５０ｍｇ、１．０ｅｑ）を乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶かし、Ｎ２下、０℃で冷やした。この溶液にトリホスゲン（７７ｍｇ、０．３３ｅｑ）とＤＩＥＡ（１１２ｍｇ、１．１ｅｑ）を添加した。混合物を室温で１５分間撹拌し、次いで氷水槽で冷やした。３－（２－アミノエトキシ）アニリン（１３２ｍｇ、１．１ｅｑ）を反応混合物に０℃で添加した。得られた混合物を室温で１５分間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（６０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（飽和）とブラインで洗浄した。粗製物をＩＳＣＯで精製することで、１－（２－（３－アミノフェノキシ）エチル）－３－（５－クロロ－７－（（４－メトキシベンジル）（メチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）ウレア（２０）（２５８ｍｇ、６６％）を得た。
１－（２－（３－アミノフェノキシ）エチル）－３－（５－クロロ－７－（（４－メトキシベンジル）（メチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）ウレア（２０）（２００ｍｇ、１．０ｅｑ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２０ｍｇ、０．２ｅｑ）、ＢＩＮＡＰ（１１０ｍｇ、０．４ｅｑ）、およびＣｓ２ＣＯ３（２１５ｍｇ、１．５ｅｑ）を、乾燥ジオキサン（２５ｍＬ）中で組み合わせた。混合物をＮ２ガスで５分間泡立たせた。得られた混合物を密封管の中、１１５℃で８時間加温した。反応物をＤＣＭ（１００ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。不溶性固形物を濾過により除去した。濾液を真空内で濃縮することで、茶色固形物を得た。固形物をＤＣＭ（２０ｍＬ）に入れて懸濁させ、懸濁液を１０分間加熱還流させた。室温に冷ました後、残る固形物を濾過により集め、ＤＣＭ（５ｍＬで２回）で洗浄し、真空内で乾燥することで、（１Ｅ，１Ｅ）－１－（（４－メトキシベンジル）（メチル）アミノ）－４－オキサ－２，７，９－トリアザ－１（５，３）－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジナ－３（１，３）－ベンゼンアシクロノナファン－８－オン（２１）（７５ｍｇ、４０％）を黄色固形物として得た。
（１Ｅ，１Ｅ）－１－（（４－メトキシベンジル）（メチル）アミノ）－４－オキサ－２，７，９－トリアザ－１（５，３）－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジナ－３（１，３）－ベンゼンアシクロノナファン－８－オン（２１）（７５ｍｇ）を、ＤＣＭ（４ｍＬ）に懸濁させ、アニソール（０．２ｍＬ）とＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を濃縮することで茶色オイルを得た。茶色オイルをＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶かし、ＮａＨＣＯ３（飽和）とブラインで洗浄した。有機質相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮することで固形物を得て、これをＤＣＭ（５ｍＬで２回）で洗浄することにより、（１３Ｅ，１４Ｅ）－１７－（メチルアミノ）－４－オキサ－２，７，９－トリアザ－１（５，３）－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジナ－３（１，３）－ベンゼンアシクロノナファン－８－オン（２２）（３８ｍｇ、６９％）を得た。ＬＣＭＳ：３４０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
（１３Ｅ，１４Ｅ）－１７－（メチルアミノ）－２，６，８－トリアザ－１（５，３）－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジナ－３（１，３）－ベンゼンアシクロオクタファン（ｂｅｎｚｅｎａｃｙｃｌｏｏｃｔａｐｈａｎ）－７－オン（２５）の合成
Figure 2022553841000084
５－クロロ－Ｎ７－（４－メトキシベンジル）－Ｎ７－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３，７－ジアミン（１Ｆ）（１８０ｍｇ、１．０ｅｑ）を乾燥ＴＨＦ（１２ｍＬ）に溶かし、Ｎ２下、０℃で冷やした。この溶液にトリホスゲン（５５ｍｇ、０．３３ｅｑ）とＤＩＥＡ（８０ｍｇ、１．１ｅｑ）を添加した。混合物を室温で１５分間撹拌し、次いで氷水槽で再び冷やした。３－（２－アミノエチル）アニリン（８５ｍｇ、１．１ｅｑ）を反応混合物に０℃で添加した。得られた混合物を室温で１５分間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（飽和）とブラインで洗浄した。粗製物をＩＳＣＯで精製することで、１－（３－アミノフェネチル）－３－（５－クロロ－７－（（４－メトキシベンジル）（メチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）ウレア（２３）（１６５ｍｇ、６１％）を得た。
１－（３－アミノフェネチル）－３－（５－クロロ－７－（（４－メトキシベンジル）（メチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）ウレア（２３）（１６０ｍｇ、１．０ｅｑ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１５ｍｇ、０．２ｅｑ）、ＢＩＮＡＰ（８３ｍｇ、０．４ｅｑ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１６５ｍｇ、１．５ｅｑ）を、乾燥ジオキサン（２５ｍＬ）中で組み合わせた。混合物をＮ２ガスで５分間泡立たせた。得られた混合物を密封管の中、１１５℃で８時間加温した。反応物をＤＣＭ（１００ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。不溶性固形物を濾過により除去した。濾液を真空内で濃縮することで、茶色固形物を得た。固形物をＤＣＭ（２０ｍＬ）に入れて懸濁させ、懸濁液を１０分間加熱還流させた。室温に冷ました後、残る固形物を濾過により集め、ＤＣＭ（５ｍＬで２回）で洗浄し、真空内で乾燥することで、（１Ｅ，１Ｅ）－１－（（４－メトキシベンジル）（メチル）アミノ）－２，６，８－トリアザ－１（５，３）－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジナ－３（１，３）－ベンゼンアシクロオクタファン－７－オン（２４）（５６ｍｇ、３８％）を黄色固形物として得た。
（１Ｅ，１Ｅ）－１－（（４－メトキシベンジル）（メチル）アミノ）－２，６，８－トリアザ－１（５，３）－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジナ－３（１，３）－ベンゼンアシクロオクタファン－７－オン（２４）（５６ｍｇ）を、ＤＣＭ（４ｍＬ）に懸濁させ、アニソール（０．２ｍＬ）とＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を濃縮することで茶色オイルを得た。茶色オイルをＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶かし、ＮａＨＣＯ３（飽和）とブラインで洗浄した。有機質相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮することで固形物を得て、これをＤＣＭ（５ｍＬで２回）で洗浄することにより、（１３Ｅ，１４Ｅ）－１７－（メチルアミノ）－２，６，８－トリアザ－１（５，３）－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジナ－３（１，３）－ベンゼンアシクロオクタファン－７－オン（２５）（３０ｍｇ、７３％）を得た。ＬＣＭＳ：３２４．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物２６～１８７は、上述の実施例に記載したものと同様の手順により調製した。
Figure 2022553841000085
Figure 2022553841000086
Figure 2022553841000087
Figure 2022553841000088
Figure 2022553841000089
Figure 2022553841000090
Figure 2022553841000091
Figure 2022553841000092
Figure 2022553841000093
Figure 2022553841000094
Figure 2022553841000095
Figure 2022553841000096
Figure 2022553841000097
Figure 2022553841000098
Figure 2022553841000099
Figure 2022553841000100
Figure 2022553841000101
Figure 2022553841000102
Figure 2022553841000103
Figure 2022553841000104
Figure 2022553841000105
Figure 2022553841000106
全溶血に対する共刺激アッセイ；ＪＡＫ２：ＧＭ－ＣＳＦで刺激したＳＴＡＴ５リン酸化およびＪＡＫ１／ＴＹＫ２で刺激したＳＴＡＴ１リン酸化のアッセイ
ａｂｃａｍのＲＢＣ溶解緩衝液を用いるヒト血液溶解
蒸留水中でＲＢＣ溶解緩衝液を１Ｘに希釈する。血液２ｍＬを１Ｘ ＲＢＣ溶解緩衝液３８ｍＬに添加する。室温で１５分間、暗所でインキュベーションを行う。３００ｇで５分間回転させ、ペレットを集める。必要に応じて再溶解を行う。５ｍＬのｃＲＰＭＩ中でペレットを再懸濁させる。
化合物およびサイトカイン処理
溶解したヒト血液８０μＬを等分し、９６ディープウェルプレートのウェルに入れる。対照（刺激および染色なし）を除き、様々な濃度の（１０倍濃縮）化合物１０μＬを全ウェルに入れ、これを１００μＬマルチチャネルの補助により混合する。ＲＰＭＩ培地１０μＬを対照に添加する。化合物の希釈と稀釈範囲については添付を参照されたい。水槽またはＣＯ２インキュベーターの中、３７℃で１時間、インキュベーションを行う。刺激も染色も行わなかった対照を除き、（１０倍濃縮）サイトカイン混合物（ＧＭ－ＣＳＦおよびＩＦＮａ）（ＧＭ－ＣＳＦの最終濃度１０ｎｇ／ｍＬ、ＩＦＮａの最終濃度１００ｎｇ／ｍＬ）１０μＬを各ウェルに入れ、水槽の中、３７℃で２０分間、インキュベーションを行う。
ＲＢＣ溶解と固定
事前に加温した１Ｘ Ｆｉｘ／Ｌｙｓｅ溶液（添付）９００μＬを添加し、これを適宜、１０００μｌマルチチャネルを使用して混合し、水槽の中、さらに３７℃で１０分間（添加時間を含む）、インキュベーションを行う。８００ｘｇ、４０℃で５分間、遠心分離にかけ、上清９００μＬを除去し、９００μＬの１Ｘ ＰＢＳを添加する。８００ｘｇ、４０℃で５分間、遠心分離にかけ、上清９００μＬを除去する。９００μＬのＰＢＳによりもう１回洗浄し（任意選択）、ペレットを１００μＬのＰＢＳ中で再懸濁する。
透過処理
ペレットを軽く叩いて壊し、１０００μＬのＢＤ Ｐｈｏｓｆｌｏｗ Ｐｅｒｍ Ｂｕｆｆｅｒ ＩＩＩ中に再懸濁させ、プレートを氷の上で３０分間のインキュベーションにかける。プレートを８００ｘｇ、４０℃で５分間、遠心分離にかける。１０００μＬのＢＤ Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ染色緩衝液でさらに２回洗浄する。
抗体処理
ペレットを軽く叩いて壊す。ペレットを染色緩衝液１００μＬ中に再懸濁させ、未染色の対照を除き、５μＬのｐＳＴＡＴ５＿ＡＦ４８８ Ａｂおよび５μＬのｐＳＴＡＴ１＿ＰＥを全ウェルに入れ、適宜２００μｌマルチチャネルを使用して混合し、４０℃で一晩かけてインキュベーションを行う。洗浄緩衝液９００μＬを添加し、１８００ｒｐｍ、４０℃で３分間、遠心分離にかける。１０００μＬのＢＤ Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ染色緩衝液でもう１回洗浄する。最後に３００μＬのＢＤ Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ染色緩衝液中にペレットを再懸濁させる。細胞を９６ウェルのｖ底プレートに移し、Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ ＣｙｔＥｘｐｅｒｔの中で細胞を取得する。細胞をフローサイトメーターの中で取得し、閾値を２５０に保つ。細胞濃度は１００～５００細胞／μＬを超えてはならない。少なくとも５，０００～１０，０００個の細胞を取得する。
添付
試薬の調製
ＲＰＭＩ １６４０完全培地：ＲＰＭＩ １６４０培地＋１０％ＦＢＳ。
サイトカイン稀釈：１）１００μｇ／ｍＬのＧＭ－ＣＳＦストック。ストック２μＬを１９８μＬのｃＲＰＭＩに添加することにより、中間希釈液１μｇ／ｍＬを調製する。さらに中間ストック１００μＬを９００μＬのｃＲＰＭＩに添加することにより、１００ｎｇ／ｍＬに希釈する。２）２００μｇ／ｍＬのＩＦＮａストック。上述のようにストック５μＬを１００ｎｇ／ｍＬ ＧＭ－ＣＳＦワーキングストック（ｗｏｒｋｉｎｇ ｓｔｏｃｋ）１０００μＬに添加することにより、ＩＦＮａストックを１：２００に希釈し、１０００ｎｇ／ｍＬのＩＦＮａと１００ｎｇ／ｍＬ ＧＭ－ＣＳＦ（１０ｘ）とを組み合わせたワーキングストックを得る。使用するまでこれを氷上で保管する。
Ｌｙｓｅ／Ｆｉｘ緩衝液の調製：ＭＱ水を使用して５Ｘ Ｌｙｓｅ／Ｆｉｘ緩衝液を１Ｘに希釈し、使用するまで３７℃で保管する。
ＢＤ Ｐｈｏｓｆｌｏｗ ｐｅｒｍ ｂｕｆｆｅｒ ＩＩＩ：氷／冷蔵庫で保管する。
Figure 2022553841000107
ＩＣ５０値を以下の表に示す。
Figure 2022553841000108
Figure 2022553841000109
ヒト肝臓ミクロソーム安定性アッセイ
ミクロソーム安定性アッセイは、９６ウェル微量定量プレート中、３７℃で行った。反応混合物（２５μＬ）は、最終濃度の１μＭ被験化合物、０．５ｍｇ／ｍＬヒト肝臓ミクロソームタンパク質、ならびに１ｍＭ ＮＡＤＰＨおよび／または１ｍＭ ＵＤＰＧＡ（アラメチシンを含む）を、３ｍＭ ＭｇＣｌ２を含むｐＨ７．４の１００ｍＭリン酸カリウム緩衝液中に含有していた。各時点（例えば０、１５、３０、および６０分）で、内部標準を含むクエンチ溶液１５０μＬ（０．１％ギ酸を含む１００％アセトニトリル）を、各ウェルに移した。０分の対照に加えて、ＮＡＤＰＨを除き同じ成分を含有する混合物も、陰性対照として調製した。ベラパミルを陽性対照とし、アッセイのパフォーマンスを検証した。プレートを密封してボルテックスし、４℃で１５分間、４０００ｒｐｍで遠心分離した。上清を新たなプレートに移し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ解析を行った。本明細書に記載の尿素化合物と対応するアミド化合物のミクロソーム安定性に関するデータの比較を、表１に示す。尿素化合物は、予想外にもアミド化合物と比較してミクロソーム安定性が増加していた。
Figure 2022553841000110
ラット薬物動態（ＰＫ）
ラットＰＫ実験を、ＩＶ群とＰＯ群を対象に行なった。一群につきラット３匹を用いる。製剤は、ＩＶ群では溶液、経口群では溶液または懸濁液製剤であった。血漿試料は、ＩＶ群では０．０８、０．２５、０．５、１、２、４、８、１２、および２４時間、ＰＯ群では０．２５、０．５、１、２、４、６、８、１２、および２４時間で抗凝固剤としてＫ２ＥＤＴＡを用いて採取し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法の目的のために適合により解析した。Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）（８．０版）における非コンパートメント解析モジュールを使用し、薬物動態パラメータを評価した。最大濃度（Ｃｍａｘ）を観察値から得た。尿素化合物は、予想外にもアミド化合物と比較してＣｍａｘが増加していた。
Figure 2022553841000111
肝細胞安定性
ヒト、ラット、マウスまたは他の動物肝細胞を使用して化合物の代謝の安定性を評価し、固有のクリアランスを予測することができる。ヒトＬｉｖｅｒＰｏｏｌ（商標）２０－ドナーおよび動物の凍結保存肝細胞を、ＢｉｏｒｅｃｌａｍａｔｉｏｎＩＶＴから入手した。
凍結保存肝細胞を液体窒素タンクから取り出し、３７℃の水槽中で解凍した。細胞をバイアル壁から引き離してすぐ、４８ｍＬの温かいＨＴ培地へとデカントした。細胞を４２０ｒｐｍ（５０ｇ）で４分間遠心分離にかけた。上清を除去した後、ペレットを温かいＤＭＥＭ培地中に再懸濁させた。細胞密度を血球計により計数した。
本アッセイは９６ウェル微量滴定プレートにおいて行った。化合物５を３７℃で０、６０、１２０、および１８０分間、肝細胞でインキュベートした。反応混合物（５０μＬ）は、最終濃度の１μＭ被験化合物、５０万個の細胞／ｍＬ肝細胞をＤＭＥＭ培地に含有していた。各時点（例えば０、１、２、および３時間）で、内部標準を含むクエンチ溶液２００μＬ（０．１％ギ酸を含む１００％アセトニトリル）を、各ウェルに移した。ミダゾラムを陽性対照とし、アッセイのパフォーマンスを検証した。プレートを密封してし、４℃で１５分間、４０００ｒｐｍで遠心分離した。上清を新たなプレートに移し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ解析を行った。
Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０ＡＤ ＬＣポンプシステムに接続したＡＢ Ｓｃｉｅｘ ＡＰＩ ４０００器機を使用して、全試料をＬＣ／ＭＳ／ＭＳで解析した。０．５ｍＬ／分の流速でＷａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｔ３ ｄＣ１８逆相ＨＰＬＣカラム（２０ｍｍ×２．１ｍｍ）を使用して、解析試料を分離した。移動相は、水（溶媒Ａ）中の０．１％ギ酸、および１００％アセトニトリル（溶媒Ｂ）中の０．１％ギ酸からなる。
代謝範囲は、被験化合物の消失として算出し、０分対照の反応インキュベーションと比較した。化合物濃度に関する初期速度を算出し、これを使用して、ｔ１／２値、続いて固有クリアランス、ＣＬｉｎｔ＝（０．６９３）（１／ｔ１／２（分））（ｍＬインキュベーション／１００万個の細胞）を求めた。表３に示すように、尿素化合物（化合物５）は、予想外にも対応するアミド化合物と比較して代謝安定性が高かった。
Figure 2022553841000112
本明細書に記載される実施例と実施形態は、例示目的のためのものにすぎず、いくつかの実施形態では、様々な修正や変更が、本開示の範囲、および添付の請求項の範囲に含まれることになる。

Claims (66)

  1. 式（Ｉ’）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、
    Figure 2022553841000113
     式中、
    Ｘは、ＮまたはＣ（Ｒ６）であり、
    Ｙは、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ２－Ｃ９ヘテロアリール、または
    Figure 2022553841000114
     であり、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、またはＣ２－Ｃ９ヘテロアリールは、１、２、３、または４つのＲ７により任意選択で置換され、
    Ｌ１は、単結合、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ９）－、－Ｎ（Ｒ９）ＣＨ２－、または－ＣＨ２Ｎ（Ｒ９）－であり、
    Ｒ１は、１、２、または３つのＲ１３により置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキルであり、
    Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、独立して水素、重水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、およびＣ１－Ｃ６ジューテロアルキルから選択され、
    Ｒ５は、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
    各Ｒ６は、独立して水素、重水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、およびＣ１－Ｃ６ジューテロアルキルから選択され、
    各Ｒ７は、独立して重水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ２－Ｃ９ヘテロアリール、オキソ、－ＯＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、－ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、および－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２から選択され、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ２－Ｃ９ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクロアルキル、Ｃ２－Ｃ９ヘテロアリール、－ＯＲ１２、－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、および－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２から選択される１、２、または３つの基により任意選択で置換され、または２つのＲ７は、組み合わさることで５員、６員、もしくは７員ヘテロシクロアルキル環または４員、５員、もしくは６員シクロアルキル環を形成し、
    Ｒ８は、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ジューテロアルキルであり、
    Ｒ９は、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
    各Ｒ１０は、独立して水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、およびフェニルから選択され、フェニルは、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクロアルキル、Ｃ２－Ｃ９ヘテロアリール、－ＯＲ１２、－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、および－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２から選択される１、２、または３つの基により任意選択で置換され、
    各Ｒ１１は、独立してＣ１－Ｃ６アルキルおよびＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルから選択され、
    各Ｒ１２は、独立して水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、およびＣ１－Ｃ６ハロアルキルから選択され、
    各Ｒ１３は、独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ２－Ｃ９ヘテロアリール、オキソ、－ＯＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、
    －ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、－ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、および－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２から選択され、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ２－Ｃ９ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクロアルキル、Ｃ２－Ｃ９ヘテロアリール、－ＯＲ１２、－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、および－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２から選択される１、２、または３つの基により任意選択で置換され、ならびに
    ｎは０、１、２、３、または４である、化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  2. Ｙが、１、２、または３つのＲ７により任意選択で置換されるＣ６－Ｃ１０アリールである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  3. Ｙが、１、２、または３つのＲ７により任意選択で置換されるフェニルである、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  4. Ｙが、１、２、または３つのＲ７により任意選択で置換されるＣ２－Ｃ９ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  5. Ｙが、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、およびピリダジニルから選択されるＣ２－Ｃ９ヘテロアリールであり、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、およびピリダジニルは、１、２、または３つのＲ７により任意選択で置換される、請求項４に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  6. Ｙが
    Figure 2022553841000115
     である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  7. ｎが、０、１、または２である、請求項６に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  8. 各Ｒ７が、独立してハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１－Ｃ６アルコキシから選択される、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  9. Ｙが、
    Figure 2022553841000116
     である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  10. Ｙが、
    Figure 2022553841000117
     である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  11. 各Ｒ１３が、独立してハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、およびオキソから選択される、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  12. 各Ｒ１３が、独立してハロゲン、－ＯＨ、および－ＣＮから選択される、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  13. Ｒ１が、１つのＲ１３により置換されたシクロプロピルである、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  14. Ｒ１が、１または２つのＲ１３により置換されたシクロブチルである、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  15. Ｒ１が、
    Figure 2022553841000118
     である、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  16. Ｌ１が単結合である、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  17. Ｌ１が－Ｎ（Ｈ）－である、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  18. Ｒ３とＲ４が、独立して水素およびＣ１－Ｃ６アルキルから選択される、請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  19. Ｒ３が水素であり、Ｒ４がＣ１－Ｃ６アルキルである、請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  20. Ｒ３が水素であり、Ｒ４がＣ１－Ｃ６ジューテロアルキルである、請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  21. Ｒ６が水素である、請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  22. 各Ｒ８が水素である、請求項１から２１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  23. 各Ｒ２が水素である、請求項１から２２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  24. Ｒ５が水素である、請求項１から２３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  25. ＸがＮである、請求項１から２４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  26. ＸがＣ（Ｒ６）である、請求項１から２４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  27. ＸがＣ（Ｈ）である、請求項１から２４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  28. 以下
    Figure 2022553841000119
    Figure 2022553841000120
     から選択される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  29. 以下
    Figure 2022553841000121
    Figure 2022553841000122
    Figure 2022553841000123
    Figure 2022553841000124
     から選択される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  30. 式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、
    Figure 2022553841000125
    Figure 2022553841000126
     式中、
    Ｘは、ＮまたはＣ（Ｒ６）であり、
    Ｙは、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ２－Ｃ９ヘテロアリール、または
    Figure 2022553841000127
     であり、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、またはＣ２－Ｃ９ヘテロアリールは、１、２、３、または４つのＲ７により任意選択で置換され、
    Ｌ１は、単結合、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ９）－、－Ｎ（Ｒ９）ＣＨ２－、または－ＣＨ２Ｎ（Ｒ９）－であり、
    Ｒ１は、水素、重水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルキル－Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクロアルキル、およびＣ２－Ｃ９ヘテロアリールから選択され、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルキル－Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクロアルキル、またはＣ２－Ｃ９ヘテロアリールは、１、２、または３つのＲ７により任意選択で置換され、
    Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、独立して水素、重水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、およびＣ１－Ｃ６ジューテロアルキルから選択され、
    Ｒ５は、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
    各Ｒ６は、独立して水素、重水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、およびＣ１－Ｃ６ジューテロアルキルから選択され、
    各Ｒ７は、独立して重水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ２－Ｃ９ヘテロアリール、オキソ、－ＯＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、－ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、および－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２から選択され、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ２－Ｃ９ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクロアルキル、Ｃ２－Ｃ９ヘテロアリール、－ＯＲ１２、－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、および－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２から選択される１、２、または３つの基により任意選択で置換され、または２つのＲ７は、組み合わさることで５員、６員、もしくは７員ヘテロシクロアルキル環または４員、５員、もしくは６員シクロアルキル環を形成し、
    Ｒ８は、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ジューテロアルキルであり、
    Ｒ９は、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
    各Ｒ１０は、独立して水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、およびフェニルから選択され、フェニルは、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクロアルキル、Ｃ２－Ｃ９ヘテロアリール、－ＯＲ１２、－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、および－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２から選択される１、２、または３つの基により任意選択で置換され、
    各Ｒ１１は、独立してＣ１－Ｃ６アルキルおよびＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルから選択され、
    各Ｒ１２は、独立して水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、およびＣ１－Ｃ６ハロアルキルから選択され、ならびに
    ｎは０、１、２、３、または４である、化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  31. 式（Ｉ）の構造
    Figure 2022553841000128
     を有する、請求項３０に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  32. 式（ＩＩ）の構造
    Figure 2022553841000129
     を有する、請求項３０に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  33. Ｙが、１、２、または３つのＲ７により任意選択で置換されるＣ６－Ｃ１０アリールである、請求項３０から３２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  34. Ｙが、１、２、または３つのＲ７により任意選択で置換されるフェニルである、請求項３３に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  35. Ｙが、１、２、または３つのＲ７により任意選択で置換されるＣ２－Ｃ９ヘテロアリールである、請求項３０から３４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  36. Ｙが、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、およびピリダジニルから選択されるＣ２－Ｃ９ヘテロアリールであり、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、およびピリダジニルは、１、２、または３つのＲ７により任意選択で置換される、請求項３５に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  37. Ｙが、
    Figure 2022553841000130
     である、請求項３０から３２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  38. ｎが、０、１、または２である、請求項３７に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  39. 各Ｒ７が、独立してハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１－Ｃ６アルコキシから選択される、請求項３０から３８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  40. Ｙが、
    Figure 2022553841000131
     である、請求項３０から３２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  41. Ｙが、
    Figure 2022553841000132
     である、請求項３０から３２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  42. Ｒ１が、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルキル－Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクロアルキル、およびＣ２－Ｃ９ヘテロアリールであり、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルキル－Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクロアルキル、またはＣ２－Ｃ９ヘテロアリールは、１、２、または３つのＲ７により任意選択で置換される、請求項３０から４１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  43. Ｒ１が水素である、請求項３０から４２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  44. Ｒ１が、１、２、または３つのＲ７により任意選択で置換されるＣ１－Ｃ６アルキルである、請求項３０から４２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  45. Ｒ１が非置換Ｃ１－Ｃ６アルキルである、請求項４４に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  46. Ｒ１が、１、２、または３つのＲ７により任意選択で置換されるＣ３－Ｃ６シクロアルキルである、請求項３０から４２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  47. Ｒ１が非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルである、請求項４６に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  48. Ｒ１が、１、２、または３つのＲ７により任意選択で置換されるＣ２－Ｃ９ヘテロシクロアルキルである、請求項３０から４２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  49. Ｒ１が、１、２、または３つのＲ７により任意選択で置換されるＣ２－Ｃ９ヘテロアリールである、請求項３０から４２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  50. Ｌ１が単結合である、請求項３０から４９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  51. Ｌ１が－Ｎ（Ｈ）－である、請求項３０から４９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  52. Ｒ３とＲ４が、独立して水素およびＣ１－Ｃ６アルキルから選択される、請求項３０から５１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  53. Ｒ３が水素であり、Ｒ４がＣ１－Ｃ６アルキルである、請求項３０から５２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  54. Ｒ３が水素であり、Ｒ４がＣ１－Ｃ６ジューテロアルキルである、請求項３０から５２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  55. Ｒ６が水素である、請求項３０から５４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  56. 各Ｒ８が水素である、請求項３０から５５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  57. 各Ｒ２が水素である、請求項３０から５６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  58. Ｒ５が水素である、請求項３０から５７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  59. ＸがＮである、請求項３０から５８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  60. ＸがＣ（Ｒ６）である、請求項３０から５８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  61. ＸがＣ（Ｈ）である、請求項３０から５８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  62. 以下
    Figure 2022553841000133
    Figure 2022553841000134
     から選択される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  63. 以下
    Figure 2022553841000135
     から選択される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  64. 請求項１から６３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物と、薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物。
  65. 患者の炎症性疾患または自己免疫疾患を処置する方法であって、請求項１から６３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を治療上有効量で前記患者に投与する工程を含む方法。
  66. 前記疾患が、関節リウマチ、多発性硬化症、乾癬、狼瘡、腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、強直性脊椎炎、白斑、およびアトピー性皮膚炎から選択される、請求項６５に記載の方法。
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