CN111194317A

CN111194317A - Tyk2抑制剂与其用途

Info

Publication number: CN111194317A
Application number: CN201880057821.5A
Authority: CN
Inventors: C·E·玛斯; J·R·葛林伍德; S·蒙达尔; S·D·考文; T·H·麦克莱恩
Original assignee: Nimbus Lakshmi Inc
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2017-07-28
Filing date: 2018-07-26
Publication date: 2020-05-22
Also published as: US10508120B2; KR102717819B1; US10562906B2; JP2020528909A; CN117946115A; TWI840332B; RU2020102476A3; EP3658557B1; JP2023052540A; US10570145B2; EP3658557A4; AU2024204726A1; PT3658557T; EP4438117A2; MX2023004593A; DK3658557T3; CA3070621A1; US10577373B2; MX2020001103A; FI3658557T3

Abstract

本发明提供用于抑制TYK2和治疗TYK2介导的病症的化合物、其组合物以及其使用方法。

Description

TYK2抑制剂与其用途

技术领域

本发明涉及可用于抑制非受体酪氨酸蛋白质激酶2(“TYK2”；也称为酪氨酸激酶2)的化合物和方法。本发明还提供包含本发明化合物的药学上可接受的组合物以及使用所述组合物治疗各种病症的方法。

背景技术

近年来，通过更好地了解与疾病相关的酶和其它生物分子的结构，为寻求新颖治疗剂提供了极大的帮助。作为深入研究的主题的一类重要酶为蛋白质激酶家族。

蛋白质激酶构成负责控制细胞内多种信号转导过程的一大组结构上相关的酶。由于蛋白质激酶的结构和催化功能保守，故认为其是从共同的祖先基因进化而来。几乎所有激酶皆含有类似的250-300个氨基酸的催化结构域。激酶可根据其磷酸化的受质而分成数个家族(例如蛋白质-酪氨酸、蛋白质-丝氨酸/苏氨酸、脂质等)。

一般来说，蛋白质激酶通过实现磷酰基从核苷三磷酸转移到信号传导路径所涉及的蛋白质受体来介导细胞内信号传导。这些磷酸化事件充当可调节或调控靶蛋白生物功能的分子开/关转换器。响应于多种细胞外刺激及其它刺激，最终触发这些磷酸化事件。此类刺激的实例包括环境及和化学应激信号(例如渗透休克、热休克、紫外辐射、细菌内毒素及H₂O₂)、细胞介素(例如白介素-1(IL-1)、白介素-8(IL-8)及肿瘤坏死因子α(TNF-α))及生长因子(例如颗粒球巨噬细胞群落刺激因子(GM-CSF)及成纤维细胞生长因子(FGF))。细胞外刺激可影响与细胞生长、迁移、分化、激素分泌、转录因子活化、肌肉收缩、葡萄糖代谢、蛋白质合成控制及细胞周期调控相关的一种或多种细胞反应。

许多疾病与激酶介导的事件所触发的异常细胞反应相关。这些疾病包括(但不限于)自体免疫疾病、发炎性疾病、骨骼疾病、代谢疾病、神经及神经退化性疾病、癌症、心血管疾病、过敏症及哮喘、阿尔茨海默氏病(Alzheimer′s disease)及激素相关疾病。因此，仍需要寻找可用作治疗剂的蛋白质激酶抑制剂。

发明内容

现已发现，本发明化合物和其药学上可接受的组合物可有效作为TYK2激酶抑制剂。

本发明化合物和其药学上可接受的组合物可用于治疗与涉及TYK2激酶的信号传导路径的调控相关的多种疾病、病症或病况。所述疾病、病症或病况包括本文所述的所述疾病、病症或病况。

本发明所提供的化合物还可用于研究生物学及病理学现象中的TYK2酶；研究身体组织中出现的细胞内信号转导路径；及在体外或体内比较性评价新颖TYK2抑制剂，或激酶、信号传导路径及细胞介素含量的其它调控因子。

具体实施方式

1.本发明某些实施例的概括性说明：

本发明化合物和其组合物可用作TYK2蛋白质激酶的抑制剂。

TYK2的假激酶结合袋含有多个水合位点，其各自由单一水分子占据。这些水分子各自具有与其相关的稳定性等级。如本文所使用，术语“稳定性等级”是指并入与每一水分子相关的焓、熵及自由能值的数值计算。此稳定性等级允许对占据TYK2的结合袋中的水合位点的水分子的相对稳定性进行可测量的测定。

稳定性等级＞2.5kcal/mol的占据TYK2的结合袋中的水合位点的水分子称为“不稳定水”。

不希望受任何特定理论束缚，据信利用抑制剂代替或破坏不稳定水分子(即，稳定性等级＞2.5kcal/mol的水分子)，或置换稳定水(即，稳定性等级＜1kcal/mol的水分子)使得所述抑制剂结合更紧密。因此，相较于不代替不稳定水分子的抑制剂，经设计用于代替一个或多个不稳定水分子(即，未经任何已知抑制剂代替的所述不稳定水分子)的抑制剂将为更紧密的结合剂，并且因此为更强力抑制剂。

意外地发现，所提供的化合物代替或破坏一个或多个不稳定水分子。在一些实施例中，所提供的化合物代替或破坏至少两个不稳定水分子。

在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物：

或其药学上可接受的盐，其中R³、R⁵、R⁶及R⁷各自单独及组合地如下文所定义及本文实施例中所描述。

在一些实施例中，本发明提供一种医药组合物，其包含式I化合物及药学上可接受的载体、佐剂或稀释剂。

在一些实施例中，本发明提供一种治疗TYK2介导的疾病、病症或病况的方法，其包含向有需要的患者给予式I化合物或其药学上可接受的盐。

2.化合物及定义：

本发明化合物包括在本文中概括性描述的化合物，并且通过本文所公开的类别、子类及物种进一步说明。如本文中所用，除非另外指明，否则以下定义应适用。出于本发明的目的，化学元素根据元素周期表(Periodic Table of the Elements)，CAS版，化学和物理手册(Handbook of Chemistry and Physics)，第75版标识。另外，有机化学的一般原理描述于“有机化学(Organic Chemistry)”，托马斯·索雷尔(Thomas Sorrell)，大学科学图书(University Science Books)，索萨利托(Sausalito)：1999；及“玛奇高等有机化学(March′s Advanced Organic Chemistry)”，第5版，编者：史密斯，M.B.(Smith，M.B.)及玛奇，J.(March，J.)，约翰威利父子公司(John Wiley&Sons)，纽约(New York)：2001，其全部内容以引用的方式并入本文中。

如本文所使用，术语“脂肪族基”或“脂肪族基团”意思指完全饱和或含有一个或多个不饱和单元的直链(即，未分支)或支链、经取代或未经取代的烃链，或完全饱和或含有一个或多个不饱和单元，但不为芳香族基的单环烃或双环烃(在本文中又称为“碳环”、“环脂肪族基”或“环烷基”)，其与分子其余部分具有单一连接点。除非另外说明，否则脂肪族基团含有1至6个脂肪族碳原子。在一些实施例中，脂肪族团含有1至5个脂肪族碳原子。在其它实施例中，脂肪族基团含有1至4个脂肪族碳原子。在又其它实施例中，脂肪族基团含有1至3个脂肪族碳原子，并且在又其它实施例中，脂肪族基团含有1至2个脂肪族碳原子。在一些实施例中，“环脂肪族基”(或“碳环”或“环烷基”)是指完全饱和或含有一个或多个不饱和单元，但不为芳香族基的单环C₃-C₆烃，其与分子其余部分具有单一连接点。适合脂肪族基团包括(但不限于)直链或支链、经取代或未经取代的烷基、烯基、炔基及其混合物，如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基或(环烷基)烯基。

如本文所使用，术语“桥连双环”是指具有至少一个桥键的任何双环环系统，即碳环或杂环、饱和或部分不饱和基团。如IUPAC所定义，“桥键”为多个原子或一个原子的非支链或连接两个桥头的价键，其中“桥头”为键结到三个或更多个骨架原子(除氢以外)的环系统的任何骨架原子。在一些实施例中，桥连双环基团具有7至12个环成员及0至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子。所述桥连双环基团为所属领域中熟知的并且包括在下文中阐述的所述基团，其中每一基团在任何可取代碳或氮原子处连接到分子其余部分。除非另外说明，否则桥连双环基团任选地经一个或多个如关于脂肪族基团所阐述的取代基取代。另外或替代地，桥连双环基团的任何可取代氮任选地经取代。示范性桥连双环包括：

术语“低碳数烷基”是指C_1-4直链或支链烷基。示范性低碳数烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基及叔丁基。

术语“低碳数卤烷基”是指经一个或多个卤素原子取代的C_1-4直链或支链烷基。

术语“杂原子”意指氧、硫、氮、磷或硅中的一个或多个(包括氮、硫、磷或硅的任何氧化形式；任何碱性氮的季铵化形式；或杂环的可取代氮，例如N(如在3，4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或NR⁺(如在N-经取代的吡咯烷基中))。

如本文所使用，术语“不饱和”意指一个部分具有一个或多个不饱和单元。

如本文所使用，术语“二价C_1-8(或C_1-6)饱和或不饱和、直链或支链烃链”是指如本文所定义的直链或支链二价亚烷基、亚烯基及亚炔基链。

术语“亚烷基”是指二价烷基。“亚烷基链”为聚亚甲基，即-(CH₂)_n-，其中n为正整数，优选为1至6、1至4、1至3、1至2或2至3。经取代的亚烷基链为一个或多个亚甲基氢原子经取代基置换的聚亚甲基。适合取代基包括下文关于经取代脂肪族基团所描述的所述取代基。

术语“亚烯基”是指二价烯基。经取代亚烯基链为含有至少一个双键的聚亚甲基，其中一个或多个氢原子经取代基置换。适合取代基包括下文关于经取代脂肪族基团所描述的所述取代基。

术语“卤素”意指F、Cl、Br或I。

单独使用或作为较大部分的一部分，如在“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”中使用的术语“芳基”是指具有总共五至十四个环成员的单环或双环环系统，其中所述系统中的至少一个环为芳香族环并且其中所述系统中的每个环含有3至7个环成员。术语“芳基”可与术语“芳基环”互换使用。在本发明的某些实施例中，“芳基”是指包括(但不限于)苯基、联苯基、萘基、蒽基等的芳香族环系统，其可带有一个或多个取代基。如本文所使用，在术语“芳基”范围内还包括芳香族环与一个或多个非芳香族环稠合的基团，如二氢茚基、邻苯二甲酰亚胺基、萘酰亚胺基、啡啶基或四氢萘基等。

单独使用或作为较大部分，例如“杂芳烷基”或“杂芳烷氧基”的一部分使用的术语“杂芳基”及“杂芳-”是指具有5至10个环原子，优选5、6或9个环原子；在环阵列中共有6、10或14个π电子；并且除碳原子外，还具有1至5个杂原子的基团。术语“杂原子”是指氮、氧或硫，并且包括氮或硫的任何氧化形式，及碱性氮的任何季铵化形式。杂芳基包括(但不限于)噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、恶唑基、异恶唑基、恶二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲嗪基、嘌呤基、

啶基及喋啶基。如本文所使用，术语“杂芳基”及“杂芳-”还包括杂芳香族环与一个或多个芳基环、环脂肪族环或杂环基环稠合的基团，其中除非另外说明，否则连接基团或连接点是在杂芳香族环上或在杂芳香族环所稠合的一个环上。非限制性实例包括吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、

啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、4H-喹嗪基、咔唑基、吖啶基、啡嗪基、啡噻嗪基、啡恶嗪基、四氢喹啉基及四氢异喹啉基。杂芳基可为单环或双环的。术语“杂芳基(heteroaryl)”可与术语“杂芳基环(heteroaryl ring)”、“杂芳基(heteroaryl group)”或“杂芳香族基(heteroaromatic)”互换使用，所述术语中的任一个包括任选地经取代的环。术语“杂芳烷基”是指经杂芳基取代的烷基，其中烷基及杂芳基部分独立地任选地经取代。

如本文所使用，术语“杂环(heterocycle)”、“杂环基(heterocyclyl)”、“杂环基团(heterocyclic radical)”及“杂环(heterocyclic ring)”可互换使用并且是指稳定5至7元单环或7至10元双环杂环部分，其为饱和或部分不饱和的，并且除碳原子以外，还具有一个或多个，优选一至四个如上文所定义的杂原子。当关于杂环的环原子使用时，术语“氮”包括经取代的氮。举例来说，在具有0至3个选自氧、硫或氮的杂原子的饱和或部分不饱和环中，氮可为N(如在3，4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或⁺NR(如在N-经取代的吡咯烷基中)。

杂环可在任何杂原子或碳原子处连接到其侧基，由此产生稳定结构，并且任何环原子可任选地经取代。此类饱和或部分不饱和杂环基团的实例包括(但不限于)四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、哌啶基、吡咯啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、恶唑啶基、哌嗪基、二恶烷基、二氧杂环戊烷基、二氮呯基、恶氮呯基、噻环氮己三烯基、吗啉基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷及奎宁环基。术语“杂环(heterocycle)”、“杂环基(heterocyclyl)”、“杂环基环(heterocyclyl ring)”、“杂环基团(heterocyclic group)”、“杂环部分(heterocyclic moiety)”及“杂环基团(heterocyclic radical)”在本文中可互换使用，并且还包括杂环基环与一个或多个芳基、杂芳基或环脂肪族环稠合的基团，如吲哚啉基、3H-吲哚基、

烷基、啡啶基或四氢喹啉基。杂环基可为单环或双环的。术语“杂环基烷基”是指经杂环基取代的烷基，其中烷基及杂环基部分独立地任选地经取代。

如本文所使用，术语“部分不饱和”是指包括至少一个双键或三键的环部分。术语“部分不饱和”意图涵盖具有多个不饱和位点的环，但不意图包括如本文所定义的芳基或杂芳基部分。

如本文所述，本发明化合物可含有“任选地经取代”的部分。一般来说，术语“经取代”无论前面是否有术语“任选地”均意指指定部分的一个或多个氢经适合取代基置换。除非另有指示，否则“任选地经取代”的基团可在基团的每个可取代位置处具有适合取代基，并且当任何给定结构中的多于一个位置可经多于一个选自指定基团的取代基取代时，在每一位置处的取代基可相同或不同。本发明所预想的取代基的组合优选为使得形成稳定或化学上可行的化合物的组合。如本文所使用，术语“稳定”是指化合物在经历允许其制造、检测以及在某些实施例中其回收、纯化及用于本文所公开的一个或多个目的的条件时不发生大体上改变。

“任选地经取代”的基团的可取代碳原子上的适合单价取代基独立地为卤素；-(CH₂)_0-4R^○；-(CH₂)_0-4OR^○；-O(CH₂)_0-4R^○，-O-(CH₂)_0-4C(O)OR^○；-(CH₂)_0-4CH(OR^○)₂；-(CH₂)_0-4SR^○；-(CH₂)_0-4Ph，其可经R^○取代；-(CH₂)_0-4O(CH₂)_0-1Ph，其可经R^○取代；-CH＝CHPh，其可经R^○取代；-(CH₂)_0-4O(CH₂)_0-1-吡啶基，其可经R^○取代；-NO₂；-CN；-N₃；-(CH₂)_0-4N(R^○)₂；-(CH₂)_0-4N(R^○)C(O)R^○；-N(R^○)C(S)R^○；-(CH₂)_0-4N(R^○)C(O)NR^○ ₂；-N(R^○)C(S)NR^○ ₂；-(CH₂)_0-4N(R^○)C(O)OR^○；-N(R^○)N(R^○)C(O)R^○；-N(R^○)N(R^○)C(O)NR^○ ₂；-N(R^○)N(R^○)C(O)OR^○；-N(R^○)C(NR^○)N(R^○)₂；-(CH₂)_0-4C(O)R^○；-C(S)R^○；-(CH₂)_0-4C(O)OR^○；-(CH₂)_0-4C(O)SR^○；-(CH₂)_0-4C(O)OSiR^○ ₃；-(CH₂)_0-4OC(O)R^○；-OC(O)(CH₂)_0-4SR^○；-SC(S)SR^○；-(CH₂)_0-4SC(O)R^○；-(CH₂)_0-4C(O)NR^○ ₂；-C(S)NR^○ ₂；-C(S)SR^○；-SC(S)SR^○；-(CH₂)_0-4OC(O)NR^○ ₂；-C(O)N(OR^○)R^○；-C(O)C(O)R^○；-C(O)CH₂C(O)R^○；-C(NOR^○)R^○；-(CH₂)_0-4SSR^○；-(CH₂)_0-4S(O)₂R^○；-(CH₂)_0-4S(O)₂OR^○；-(CH₂)_0-4OS(O)₂R^○；-S(O)₂NR^○ ₂；-(CH₂)_0-4S(O)R^○；-N(R^○)S(O)₂NR^○ ₂；-N(R^○)S(O)₂R^○；-N(OR^○)R^○；-C(NH)NR^○ ₂；-P(O)₂R^○；-P(O)R^○ ₂；-OP(O)R^○ ₂；-OP(O)(OR^○)₂；-SiR^○ ₃；-(C_1-4直链或支链亚烷基)O-N(R^○)₂；或-(C_1-4直链或支链亚烷基)C(O)O-N(R^○)₂，其中每一R^○可以如下所定义经取代并且独立地为氢、C_1-6脂肪族基、-CH₂Ph、-O(CH₂)_0-1Ph、-CH₂-(5至6元杂芳基环)，或具有0至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5至6元饱和、部分不饱和或芳基环，或尽管以上定义，但两个独立出现的R^○与其插入原子连在一起形成具有0至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3至12元饱和、部分不饱和或芳基单环或双环，其可以如下所定义经取代。

R^○(或由两个独立出现的R^○与其插入原子连在一起形成的环)上的适合单价取代基独立地为卤素、-(CH₂)_0-2R^●、-(卤基R^●)、-(CH₂)_0-2OH、-(CH₂)_0-2OR^●、-(CH₂)_0-2CH(OR^●)₂、-O(卤基R^●)、-CN、-N₃、-(CH₂)_0-2C(O)R^●、-(CH₂)_0-2C(O)OH、-(CH₂)_0-2C(O)OR^●、-(CH₂)_0-2SR^●、-(CH₂)_0-2SH、-(CH₂)_0-2NH₂、-(CH₂)_0-2NHR^●、-(CH₂)_0-2NR^● ₂、-NO₂、-SiR^● ₃、-OSiR^● ₃、-C(O)SR^●、-(C_1-4直链或支链亚烷基)C(O)OR^●或-SSR^●，其中每一R^●未经取代或在前面有“卤基”的情况下仅经一个或多个卤素取代，并且独立地选自C_1-4脂肪族基、-CH₂Ph、-O(CH₂)_0-1Ph或具有0至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5至6元饱和、部分不饱和或芳基环。R^○的饱和碳原子上的适合二价取代基包括＝O及＝S。

“任选地经取代”的基团的饱和碳原子上的适合二价取代基包括以下：＝O、＝S、＝NNR^* ₂、＝NNHC(O)R^*、＝NNHC(O)OR^*、＝NNHS(O)₂R^*、＝NR^*、＝NOR^*、-O(C(R^* ₂))_2-3O-或-S(C(R^* ₂))_2-3S-，其中R^*在每次出现时各自独立地选自氢、可如下文所定义经取代的C_1-6脂肪族基，或具有0至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未经取代的5至6元饱和、部分不饱和或芳基环。结合于“任选地经取代的”基团的邻接可取代碳的适合二价取代基包括：-O(CR^* ₂)_2- ₃O-，其中R^*在每次出现时独立地选自氢、可如下所定义经取代的C_1-6脂肪族基，或具有0至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未经取代的5至6元饱和、部分不饱和或芳基环。

R^*的脂肪族基上的适合取代基包括卤素、-R^●、-(卤基R^●)、-OH、-OR^●、-O(卤基R^●)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR^●、-NH₂、-NHR^●、-NR^● ₂或-NO₂，其中每一R^●未经取代或在前面有“卤基”的情况下仅经一个或多个卤素取代，并且独立地为C_1-4脂肪族基、-CH₂Ph、-O(CH₂)_0-1Ph或具有0至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5至6元饱和、部分不饱和或芳基环。

“任选地经取代”的基团的可取代氮上的适合取代基包括

或

其中每一

独立地为氢、可以如下所定义经取代的C_1-6脂肪族基、未经取代的-OPh或具有0至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未经取代的5至6元饱和、部分不饱和或芳基环，或尽管以上定义，但两个独立出现的

与其插入原子连在一起形成具有0至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未经取代的3至12元饱和、部分不饱和或芳基单环或双环。

的脂肪族基上的适合取代基独立地为卤素、-R^●、-(卤基R^●)、-OH、-OR^●、-O(卤基R^●)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR^●、-NH₂、-NHR^●、-NR^● ₂或-NO₂，其中每一R^●未经取代或在前面有“卤基”的情况下仅经一个或多个卤索取代，并且独立地为C_1-4脂肪族基、-CH₂Ph、-O(CH₂)_0- ₁Ph或具有0至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5至6元饱和、部分不饱和或芳基环。

如本文所使用，术语“药学上可接受的盐”是指在合理医学判断范围内适于与人类及低等动物的组织接触使用而无不当毒性、刺激、过敏反应等并且与合理效益/风险比相称的盐。药学上可接受的盐为所属领域中所熟知的。举例来说，S.M.贝格(S.M.Berge)等人在药物科学杂志(J.Pharmaceutical Sciences)，1977，66，1-19中详细描述了药学上可接受的盐，所述文献以引用的方式并入本文中。本发明化合物的药学上可接受的盐包括衍生自适合无机及有机酸及碱的盐。药学上可接受的无毒酸加成盐的实例为氨基与无机酸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸及过氯酸，或与有机酸如乙酸、草酸、顺丁烯二酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸形成的盐，或通过使用所属领域中使用的其它方法如离子交换形成的盐。其它药学上可接受的盐包括己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、甲酸盐、反丁烯二酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙烷磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、顺丁烯二酸盐、丙二酸盐、甲烷磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟碱酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫代氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。

衍生自适当碱的盐包括碱金属盐、碱土金属盐、铵盐及N⁺(C_1-4烷基)₄盐。代表性碱金属或碱土金属盐包括钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐等。适当时，其它药学上可接受的盐包括使用相对离子如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低碳数烷基磺酸根及芳基磺酸根形成的无毒铵、季铵及胺阳离子盐。

除非另外陈述，否则本文中描绘的结构还意图包括所述结构的所有异构体(例如对映异构体、非对映异构体及几何异构体(或构形异构体))形式；例如，每一不对称中心的R与S配置、Z与E双键异构体，以及Z与E构形异构体。因此，本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映异构体、非对映异构体及几何异构体(或构形异构体)混合物在本发明的范围内。除非另外陈述，否则本发明化合物的所有互变异构形式均在本发明的范围内。另外，除非另外陈述，否则本文中所描绘的结构还意图包括仅在存在一个或多个同位素增浓原子方面不同的化合物。举例来说，包括氢经氘或氚置换或碳经¹³C或¹⁴C增浓的碳置换的具有本发明结构的化合物在本发明的范围内。此类化合物可用作例如分析工具、生物分析中的探针或根据本发明的治疗剂。在某些实施例中，所提供的化合物的弹头部分R¹包含一个或多个氘原子。在某些实施例中，所提供的化合物的环B可经一个或多个氘原子取代。

如本文所使用，术语“抑制剂”定义为以可测量亲和力结合于和/或抑制TYK2的化合物。在某些实施例中，抑制剂的IC₅₀和/或结合常数小于约50μM、小于约1μM、小于约500nM、小于约100nM、小于约10nM或小于约1nM。

本发明化合物可系栓至可检测部分。应了解，所述化合物可用作显影剂。所属领域的一般技术人员应认识到，可检测部分可经由适合取代基连接到所提供的化合物。如本文所使用，术语“适合取代基”是指能够共价连接到可检测部分的部分。此类部分为所属领域的一般技术人员熟知的并且包括含有例如羧酸酯部分、氨基部分、硫醇部分或羟基部分等等的群组。应了解，此类部分可直接连接或经由系栓基团，如二价饱和或不饱和烃链连接到所提供的化合物。在一些实施例中，此类部分可经由点击化学连接。在一些实施例中，所述部分可经由叠氮化合物与炔任选地在铜催化剂存在下进行的1，3-环加成连接。使用点击化学的方法为所属领域中已知的并且包括罗斯托夫采夫(Rostovtsev)等人，应用化学国际版(Angew.Chem.Int.Ed.)2002，41，2596-99及孙(Sun)等人，生物共轭化学(BioconjugateChem.)，2006，17，52-57所述的方法。

如本文所使用，术语“可检测部分”与术语“标记”可互换使用并且是指能够经检测的任何部分，例如初级标记及次级标记。初级标记，如放射性同位素(例如氚、³²P、³³P、³⁵S或¹⁴C)、质量标签及荧光标记为产生信号的报导基团，其可以经检测，无需进一步修饰。可检测部分还包括发光及磷光基团。

如本文所使用，术语“次级标记”是指需要存在第二中间体以产生可检测信号的部分，如生物素及各种蛋白质抗原。就生物素来说，二级中间体可包括抗生蛋白链菌素-酶偶联物。就抗原标记来说，二级中间体可包括抗体-酶偶联物。一些荧光基团充当次级标记，因为其在非放射荧光共振能量转移(FRET)过程中将能量转移到另一基团，并且第二基团产生检测信号。

如本文所使用，术语“荧光标记”、“荧光染料”及“荧光团”是指吸收指定激发波长的光能并且发生不同波长的光能的部分。荧光标记的实例包括(但不限于)：Alexa Fluor染料(Alexa Fluor 350、Alexa Fluor 488、Alexa Fluor 532、Alexa Fluor 546、AlexaFluor 568、Alexa Fluor 594、Alexa Fluor 633、Alexa Fluor 660及Alexa Fluor 680)、AMCA、AMCA-S、BODIPY染料(BODIPY FL、BODIPY R6G、BODIPY TMR、BODIPY TR、BODIPY 530/550、BODIPY 558/568、BODIPY 564/570、BODIPY 576/589、BODIPY 581/591、BODIPY 630/650、BODIPY 650/665)、羧基若丹明(Carboxyrhodamine)6G、羧基-X-若丹明(ROX)、瀑布蓝(Cascade Blue)、瀑布黄(Cascade Yellow)、香豆素343、花青染料(Cy3、Cy5、Cy3.5、Cy5.5)、丹磺酰基、Dapoxyl、二烷基氨基香豆素、4′，5′-二氯-2′，7′-二甲氧基-荧光素、DM-NERF、伊红(Eosin)、赤藓红(Erythrosin)、荧光素、FAM、羟基香豆素、IRDye(IRD40、IRD700、IRD 800)、JOE、丽丝胺(Lissamine)若丹明B、玛丽娜蓝(Marina Blue)、甲氧基香豆素、萘并荧光素、俄勒冈绿(Oregon Green)488、俄勒冈绿500、俄勒冈绿514、太平洋蓝、PyMPO、芘、若丹明B、若丹明6G、若丹明绿、若丹明红、对甲氨基酚绿(Rhodol Green)、2′，4′，5′，7′-四-溴砜-荧光素、四甲基-若丹明(TMR)、羧基四甲基若丹明(TAMRA)、得克萨斯红(TexasRed)、得克萨斯红-X。

如本文所使用，术语“质量标签”是指能够使用质谱(MS)检测技术，根据其质量独特地检测的任何部分。质量标签的实例包括电泳释放标签，如N-[3-[4′-[(对甲氧基四氟苯甲基)氧基]苯基]-3-甲基二羟丙酮]异哌啶甲酸、4′-[2，3，5，6-四氟-4-(五氟苯氧基)]甲基苯乙酮及其衍生物。这些质量标签的合成及效用描述于美国专利4,650,750、4,709,016、5,360,8191、5,516,931、5,602,273、5,604,104、5,610,020及5,650,270中。质量标签的其它实例包括(但不限于)具有不同长度及碱基组成的核苷酸、双脱氧核苷酸、寡核苷酸，具有不同长度及单体组成的寡肽、寡醣及其它合成聚合物。具有适当质量范围(100-2000道尔顿)的多种中性及带电有机分子(生物分子或合成化合物)还可用作质量标签。

如本文所使用，术语“可测量亲和力”及“可测量地抑制”意指在包含本发明化合物或其组合物及TYK2蛋白质激酶的样品与包含TYK2蛋白质激酶并且不存在所述化合物或其组合物的等效样品之间TYK2蛋白质激酶活性的可测量变化。

3.示范性实施例的说明：

如上文所述，在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

R³为-C(O)NH₂；-C(O)NHR^3A；-C(O)N(R^3A)₂；或具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环，其中所述环经m个R^3B取代；

R⁵为氢或-L¹-R^5A；

R⁶为氢、R^A或R^B；

或R⁵及R⁶与其插入原子连在一起形成具有0至3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4至7元部分不饱和或杂芳基环，其中所述环经R^5A及n个R^C取代；

R⁷为氢、卤素、-NH₂、-NHR^7A或-NHC(O)R^7A；

或R⁶及R⁷与其插入原子连在一起形成具有0至3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4至7元部分不饱和或杂芳基环；其中所述环经p个R^C取代；

L¹为共价键或C_1-4二价饱和或不饱和、直链或支链烃链，其中所述链的一个或两个亚甲基单元任选地并且独立地经以下置换：-C(R^5B)₂-、-CH(R^5B)-、-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O)₂-、-S(O)₂N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)₂-；

R^3A及R^7A各自独立地为R^B，并且各自经q个R^C取代；

R^5A及在每种情况下的R^5B各自独立地为R^A或R^B，并且各自经r个R^C取代；

R^A在每种情况下独立地为氧代、卤素、-CN、-NO₂、-OR、-SR、-NR₂、-S(O)₂R、-S(O)₂NR₂、-S(O)R、-S(O)NR₂、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR₂、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR₂、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR₂、-N(R)C(NR)NR₂、-N(R)S(O)₂NR₂或-N(R)S(O)₂R；

R^B在每种情况下独立地为C_1-6脂肪族基；苯基；具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环；具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的8至10元双环杂芳基环；3至7元饱和或部分不饱和碳环；具有1至2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环；或具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的7至12元饱和或部分不饱和双环杂环；

R^C在每种情况下独立地为氧代、卤素、-CN、-NO₂、-OR、-SR、-NR₂、-S(O)₂R、-S(O)₂NR₂、-S(O)R、-S(O)NR₂、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR₂、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR₂、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR₂、-N(R)C(NR)NR₂、-N(R)S(O)₂NR₂或-N(R)S(O)₂R或任选地经取代的选自以下的基团：C_1-6脂肪族基；苯基；具有1至2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和杂环；及具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至6元杂芳基环；

每一R独立地为氢或任选地经取代的选自以下的基团：C_1-6脂肪族基；苯基；具有1至2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和杂环；及具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至6元杂芳基环，或：

同一氮上的两个R基团与其中间原子结合在一起形成除氮以外，具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4至7元饱和、部分不饱和或杂芳基环；

其中结合于碳的每一氢可以任选地并且独立地经氘置换；并且

m、n、p、q及r在每种情况下独立地为0、1、2、3或4。

在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

R³为-C(O)NH₂；-C(O)NHR^3A；-C(O)N(R^3A)₂；-C(O)OR；-C(O)NOR；或具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环，其中所述环经m个R^3B取代；

R⁵为氢或-L¹-R^5A；

R⁶为氢、R^A或R^B；

R⁷为氢、卤素、-NH₂、-NHR^7A或-NHC(O)R^7A；

R^3A及R^7A各自独立地为R^B，并且各自经q个R^C取代；

R^C在每种情况下独立地为氧代、卤素、-CN、-NO₂、-OR、-SR、-NR₂、-S(O)₂R、-S(O)₂NR₂、-S(O)R、-S(O)NR₂、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR₂、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR₂、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR₂、-N(R)C(NR)NR₂、-N(R)S(O)₂NR₂或-N(R)S(O)₂R，或任选地经取代的选自以下的基团：C_1-6脂肪族基；苯基；具有1至2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和杂环；及具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至6元杂芳基环；

同一氮上的两个R基团与其插入原子连在一起形成除氮以外，具有0至3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4至7元饱和、部分不饱和或杂芳基环；

m、n、p、q及r在每种情况下独立地为0、1、2、3或4。

在某些实施例中，本发明提供一种式I′的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

R³为-C(O)NH₂；-C(O)NHR^3A；-C(O)N(R^3A)₂；-C(O)OR；-C(O)NHOR；或具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环，其中所述环经m个R^3B取代；

R⁵为氢或-L¹-R^5A；

R⁶为氢、R^A或R^B；

R⁷为氢、卤素、-NH₂、-NHR^7A或-NHC(O)R^7A；

R^3A及R^7A各自独立地为R^B，并且各自经q个R^C取代，其中同一碳上的两个R^C取代基任选地连在一起形成具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的3至6元饱和或部分不饱和螺环稠合杂环，或其中相邻碳上的两个R^C取代基任选地连在一起形成具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的3至6元饱和或部分不饱和稠合杂环；

R^C在每种情况下独立地为氧代、卤素、-CN、-NO₂、-OR、-SR、-NR₂、-S(O)₂R、-S(O)₂NR₂、-S(O)R、-S(O)NR₂、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR₂、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR₂、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR₂、-N(R)C(NR)NR₂、-N(R)S(O)₂NR₂或-N(R)S(O)₂R，或任选地经取代的选自以下的基团：C_1-6脂肪族基；苯基；具有1至2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和杂环；及具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至6元杂芳基环，其中同一碳上的两个可选取代基任选地连在一起形成具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的3至6元饱和或部分不饱和螺环稠合杂环，或其中相邻碳上的两个可选取代基任选地连在一起形成具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的3至6元饱和或部分不饱和稠合杂环；

同一氮上的两个R基团与其插入原子连在一起形成除氮以外，具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4至7元饱和、部分不饱和或杂芳基环；

m、n、p、q及r在每种情况下独立地为0、1、2、3或4。

如上文大体上所定义，R³为-C(O)NH₂；-C(O)NHR^3A；-C(O)N(R^3A)₂；-C(O)OR；-C(O)NOR；-C(O)NHOR；或具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环，其中所述环经m个R^3B取代。在一些实施例中，R³为-C(O)NH₂；-C(O)NHR^3A；-C(O)N(R^3A)₂；或具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环，其中所述环经m个R^3B取代。在一些实施例中，R³为-C(O)NH₂或-C(O)NHR^3A。在一些实施例中，R³为-C(O)NOR。在一些实施例中，R³为-C(O)OR。

在一些实施例中，R³为-C(O)N(R^3A)₂。在一些实施例中，R³为-C(O)NHOR。在一些实施例中，R³为具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环，其中所述环经m个R^3B取代。

在一些实施例中，R³为-C(O)NH₂。在一些实施例中，R³为-C(O)NHR^3A。在一些实施例中，R³为-C(O)NHOR或-C(O)OR。在一些实施例中，R³为-C(O)NH₂、-C(O)NHR^3A、-C(O)NHOR或-C(O)OR。在一些实施例中，R³为-C(O)NH₂、-C(O)NHR^3A或-C(O)NHOR。

在一些实施例中，R³选自以下：

在一些实施例中，R³选自以下：

在一些实施例中，R³选自以下：

在一些实施例中，R³选自以下：

在一些实施例中，R³选自下表1中描绘的那些。

如上文大体上所定义，R⁵为氢或-L¹-R^5A；或R⁵及R⁶与其插入原子连在一起形成具有0至3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4至7元部分不饱和或杂芳基环，其中所述环经R^5A及n个R^C取代。在一些实施例中，R⁵为氢。在一些实施例中，R⁵为-L¹-R^5A。

在一些实施例中，R⁵及R⁶与其插入原子连在一起形成具有0至3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4至7元部分不饱和或杂芳基环，其中所述环经R^5A及n个R^C取代。在一些实施例中，R⁵为氢或-L¹-R^5A。

在一些实施例中，R⁵选自以下：

在一些实施例中，R⁵选自以下：

在一些实施例中，R⁵选自下表1中描绘的那些。

如上文大体上所定义，R⁶为氢、R^A或R^B，或R⁵及R⁶与其插入原子连在一起形成具有0至3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4至7元部分不饱和或杂芳基环，其中所述环经R^5A及n个R^C取代。在一些实施例中，R⁶为氢。

在一些实施例中，R⁶为R^A。在一些实施例中，R⁶为R^B。在一些实施例中，R⁵及R⁶与其插入原子连在一起形成具有0至3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4至7元部分不饱和或杂芳基环，其中所述环经R^5A及n个R^C取代。在一些实施例中，R⁶为氢、R^A或R^B。

在一些实施例中，R⁶为甲基。

在一些实施例中，R⁶选自下表1中描绘的那些。

如上文大体上所定义，R⁷为氢、卤素、-NH₂、-NHR^7A或-NHC(O)R^7A；或R⁶及R⁷与其插入原子连在一起形成具有0至3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4至7元部分不饱和或杂芳基环；其中所述环经p个R^C取代。在一些实施例中，R⁷为-NH₂或-NHR^7A。在一些实施例中，R⁷为-NHMe。在一些实施例中，R⁷为-NHCD₃。

在一些实施例中，R⁷为氢。在一些实施例中，R⁷为卤素。在一些实施例中，R⁷为-NH₂。在一些实施例中，R⁷为-NHR^7A。在一些实施例中，R⁷为-NHC(O)R^7A。在一些实施例中，R⁶及R⁷与其插入原子连在一起形成具有0至3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4至7元部分不饱和或杂芳基环；其中所述环经p个R^C取代。

在一些实施例中，R⁷选自以下：

在一些实施例中，R⁷选自下表1中描绘的那些。

如上文大体上所定义，L¹为共价键或C_1-4二价饱和或不饱和、直链或支链烃链，其中所述链的一个或两个亚甲基单元任选地并且独立地经以下置换：-C(R^5B)₂-、-CH(R^5B)-、-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O)₂-、-S(O)₂N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)₂-。在一些实施例中，L¹为-N(R)-。在一些实施例中，L¹为-N(H)-。

在一些实施例中，L¹为共价键。在一些实施例中，L¹为C_1-4二价饱和或不饱和、直链或支链烃链，其中所述链的一个或两个亚甲基单元任选地并且独立地经以下置换：-C(R^5B)₂-、-CH(R^5B)-、-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O)₂-、-S(O)₂N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)₂-。

在一些实施例中，L¹为-N(R)-或共价键。在一些实施例中，L¹为-N(H)-或共价键。

在一些实施例中，L¹选自下表1中描绘的那些。

如上文大体上所定义，R^3A为R^B，并且经q个R^C取代，其中同一碳上的两个R^C取代基任选地连在一起形成具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的3至6元饱和或部分不饱和螺环稠合杂环，或其中相邻碳上的两个R^C取代基任选地连在一起形成具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的3至6元饱和或部分不饱和稠合杂环。在一些实施例中，R^3A为经q个R^C取代的C_1-6脂肪族基。在一些实施例中，R^3A为经q个R^C取代的3至7元饱和或部分不饱和碳环。在一些实施例中，R^3A为环丙基或环丁基；各自经q个R^C取代。在一些实施例中，R^3A为经q个R^C取代的环丙基。在一些实施例中，R^3A为经q个R^C取代的环丁基。在一些实施例中，R^3A为R^B，并且经q个R^C取代，前提是，R^3A不为苯基。

在一些实施例中，R^3A为R^B，并且经q个R^C取代，其中同一碳上的两个R^C取代基任选地连在一起形成具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的3至6元饱和或部分不饱和螺环稠合杂环，或其中相邻碳上的两个R^C取代基任选地连在一起形成具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的3至6元饱和或部分不饱和稠合杂环。

在一些实施例中，R^3A为经q个R^C取代的C_1-6脂肪族基或经q个R^C取代的3至7元饱和或部分不饱和碳环。

在一些实施例中，R^3A选自以下：

在一些实施例中，R^3A选自下表1中描绘的那些。

如上文大体上所定义，R^5A为R^A或R^B，并且经r个R^C取代。在一些实施例中，R^5A为苯基或具有1至4个氮、氧及硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环；并且经r个R^C取代。

在一些实施例中，R^5A为经r个R^C取代的R^A。在一些实施例中，R^5A为经r个R^C取代的R^B。

在一些实施例中，R^5A选自以下：

在一些实施例中，R^5A选自下表1中描绘的那些。

如上文大体上所定义，R^7A为R^B，并且经q个R^C取代。在一些实施例中，R^7A为经q个R^C取代的C_1-6脂肪族基。在一些实施例中，R^7A为甲基。在一些实施例中，R^7A为R^B，并且经q个R^C取代，前提是，R^7A不为芳香族基团。在一些实施例中，R^7A为R^B，并且经q个R^C取代，前提是，R^7A不为苯基。

在一些实施例中，R^7A为R^B，并且经q个R^C取代。

在一些实施例中，R^7A为氢。在一些实施例中，R^7A为甲基。

在一些实施例中，R^7A选自以下：

在一些实施例中，R^7A选自下表1描绘的那些。

如上文大体上所定义，R^A在每种情况下独立地为氧代、卤素、-CN、-NO₂、-OR、-SR、-NR₂、-S(O)₂R、-S(O)₂NR₂、-S(O)R、-S(O)NR₂、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR₂、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR₂、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR₂、-N(R)C(NR)NR₂、-N(R)S(O)₂NR₂或-N(R)S(O)₂R。

在一些实施例中，R^A为氧代、卤素、-CN、-NO₂、-OR、-SR、-NR₂、-S(O)₂R、-S(O)₂NR₂、-S(O)R、-S(O)NR₂、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR₂、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR₂、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR₂、-N(R)C(NR)NR₂、-N(R)S(O)₂NR₂或-N(R)S(O)₂R。

在一些实施例中，R^A选自下表1中描绘的那些。

如上文大体上所定义，R^B在每种情况下独立地为C_1-6脂肪族基；苯基；具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环；具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的8至10元双环杂芳基环；3至7元饱和或部分不饱和碳环；具有1至2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环；或具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的7至12元饱和或部分不饱和双环杂环。

在一些实施例中，R^B为C_1-6脂肪族基；苯基；具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环；具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的8至10元双环杂芳基环；3至7元饱和或部分不饱和碳环；具有1至2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环；或具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的7至12元饱和或部分不饱和双环杂环。

在一些实施例中，R^B为甲基。

在一些实施例中，R^B选自下表1描绘的那些。

如上文大体上所定义，R^C在每种情况下独立地为氧代、卤素、-CN、-NO₂、-OR、-SR、-NR₂、-S(O)₂R、-S(O)₂NR₂、-S(O)R、-S(O)NR₂、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR₂、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR₂、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR₂、-N(R)C(NR)NR₂、-N(R)S(O)₂NR₂或-N(R)S(O)₂R，或任选地经取代的选自以下的基团：C_1-6脂肪族基；苯基；具有1至2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和杂环；及具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至6元杂芳基环，其中同一碳上的两个可选取代基任选地连在一起形成具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的3至6元饱和或部分不饱和螺环稠合杂环，或其中相邻碳上的两个可选取代基任选地连在一起形成具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的3至6元饱和或部分不饱和稠合杂环。

在一些实施例中，R^C为氧代、卤素、-CN、-NO₂、-OR、-SR、-NR₂、-S(O)₂R、-S(O)₂NR₂、-S(O)R、-S(O)NR₂、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR₂、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR₂、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR₂、-N(R)C(NR)NR₂、-N(R)S(O)₂NR₂或-N(R)S(O)₂R，或任选地经取代的选自以下的基团：C_1-6脂肪族基；苯基；具有1至2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和杂环；及具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至6元杂芳基环，其中同一碳上的两个可选取代基任选地连在一起形成具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的3至6元饱和或部分不饱和螺环稠合杂环，或其中相邻碳上的两个可选取代基任选地连在一起形成具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的3至6元饱和或部分不饱和稠合杂环。

在一些实施例中，R^C为氧代。在一些实施例中，R^C为甲基、乙基、异丙基或正丁基。在一些实施例中，R^C为氟。在一些实施例中，R^C为氯。在一些实施例中，R^C为苯基。

在一些实施例中，R^C选自以下：

在一些实施例中，R^C选自下表1描绘的那些。

如上文大体上所定义，每一R独立地为氢，或任选地经取代的选自以下的基团：C_1-6脂肪族基；苯基；具有1至2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和杂环；及具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5-6元杂芳基环，或：同一氮上的两个R基团与其插入原子连在一起形成除氮外，具有0至3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4至7元饱和、部分不饱和或杂芳基环。

在一些实施例中，R为氢。在一些实施例中，R为任选地经取代的选自以下的基团：C_1-6脂肪族基；苯基；具有1至2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和杂环；及具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至6元杂芳基环。在一些实施例中，同一氮上的两个R基团与其插入原子连在一起形成除氮外，具有0至3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4至7元饱和、部分不饱和或杂芳基环。

在一些实施例中，R选自下表1中描绘的那些。

如上文大体上所定义，结合于碳的每一氢可以任选地并且独立地经氘置换。

在一些实施例中，结合于碳的氢经氘置换。

如上文大体上所定义，m为0、1、2、3或4。在一些实施例中，m为0。在一些实施例中，m为1、2、3或4。在一些实施例中，m为1。在一些实施例中，m为2。在一些实施例中，m为3。在一些实施例中，m为4。

在一些实施例中，m为1、2或3。在一些实施例中，m为1或2。在一些实施例中，m为1或3。在一些实施例中，m为2或3。在一些实施例中，m为2或4。在一些实施例中，m为1、2或4。在一些实施例中，m为1、3或4。在一些实施例中，m为2、3或4。

在一些实施例中，m选自下表1描绘的那些。

如上文大体上所定义，n为0、1、2、3或4。在一些实施例中，n为0。在一些实施例中，n为1、2、3或4。在一些实施例中，n为1。在一些实施例中，n为2。在一些实施例中，n为3。在一些实施例中，n为4。

在一些实施例中，n为1、2或3。在一些实施例中，n为1或2。在一些实施例中，n为1或3。在一些实施例中，n为2或3。在一些实施例中，n为2或4。在一些实施例中，n为1、2或4。在一些实施例中，n为1、3或4。在一些实施例中，n为2、3或4。

在一些实施例中，n选自下表1描绘的那些。

如上文大体上所定义，p为0、1、2、3或4。在一些实施例中，p为0。在一些实施例中，p为1、2、3或4。在一些实施例中，p为1。在一些实施例中，p为2。在一些实施例中，p为3。在一些实施例中，p为4。

在一些实施例中，p为1、2或3。在一些实施例中，p为1或2。在一些实施例中，p为1或3。在一些实施例中，p为2或3。在一些实施例中，p为2或4。在一些实施例中，p为1、2或4。在一些实施例中，p为1、3或4。在一些实施例中，p为2、3或4。

在一些实施例中，p选自下表1描绘的那些。

如上文大体上所定义，q为0、1、2、3或4。在一些实施例中，q为0。在一些实施例中，q为1、2、3或4。在一些实施例中，q为1。在一些实施例中，q为2。在一些实施例中，q为3。在一些实施例中，q为4。

在一些实施例中，q为1、2或3。在一些实施例中，q为1或2。在一些实施例中，q为1或3。在一些实施例中，q为2或3。在一些实施例中，q为2或4。在一些实施例中，q为1、2或4。在一些实施例中，q为1、3或4。在一些实施例中，q为2、3或4。

在一些实施例中，q选自下表1描绘的那些。

如上文大体上所定义，r为0、1、2、3或4。在一些实施例中，r为0。在一些实施例中，r为1、2、3或4。在一些实施例中，r为1。在一些实施例中，r为2。在一些实施例中，r为3。在一些实施例中，r为4。

在一些实施例中，r为1、2或3。在一些实施例中，r为1或2。在一些实施例中，r为1或3。在一些实施例中，r为2或3。在一些实施例中，r为2或4。在一些实施例中，r为1、2或4。在一些实施例中，r为1、3或4。在一些实施例中，r为2、3或4。

在一些实施例中，r选自下表1中描绘的那些。

在一些实施例中，本发明提供一种式I或I′的化合物，其中R³为-C(O)NH₂或-C(O)NHR^3A，由此形成式II或III化合物：

或其药学上可接受的盐，其中R^3A、R⁵、R⁶及R⁷各自单独及组合地如上文所定义及本文实施例中所述。

在一些实施例中，本发明提供一种式I或I′化合物，其中L¹为-N(R)-，由此形成式IV化合物：

或其药学上可接受的盐，其中R³、R^5A、R⁶及R⁷各自单独及组合地如上文所定义及本文实施例中所述。

在一些实施例中，本发明提供一种式II或III化合物，其中L¹为-N(R)-，由此分别形成式V或VI化合物：

或其药学上可接受的盐，其中R、R^3A、R^5A、R⁶及R⁷各自单独及组合地如上文所定义及本文实施例中所述。

在一些实施例中，本发明提供一种式IV化合物，其中R^5A为苯基或吡啶-3-基，各自经r个R^C取代，由此分别形成式VII或VIII化合物：

或其药学上可接受的盐，其中r、R、R^C、R³、R⁶及R⁷各自单独及组合地如上文所定义及本文实施例中所述。

在一些实施例中，本发明提供一种式VIII化合物，其中R^5A上的一个R^C为氧代，由此形成式IX化合物：

在一些实施例中，本发明提供一种式IV、V、VI、VII、VIII或IX化合物，其中R为氢，由此分别形成式X、XI、XII、XIII、XIV、XV化合物：

或其药学上可接受的盐，其中r、R、R^C、R³、R^3A、R^5A、R⁶及R⁷各自单独及组合地如上文所定义及本文实施例中所述。

在一些实施例中，本发明提供一种式I、I′、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV或XV化合物，其中R⁶为氢，由此分别形成式I-a、II-a、III-a、IV-a、V-a、VI-a、VII-a、VIII-a、IX-a、X-a、XI-a、XII-a、XIII-a、XIV-a或XV-a的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中r、R、R^C、R³、R^3A、R⁵、R^5A及R⁷各自单独及组合地如上文所定义及本文实施例中所述。

在一些实施例中，本发明提供一种式I、I′、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV、XV、I-a、II-a、III-a、IV-a、V-a、VI-a、VII-a、VIII-a、IX-a、X-a XI-a、XII-a、XIII-a、XIV-a或XV-a的化合物，其中R⁷为-NH₂或-NHR^7A。

在一些实施例中，本发明提供一种式I、I′、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV、XV、I-a、II-a、III-a、IV-a、V-a、VI-a、VII-a、VIII-a、IX-a、X-a XI-a、XII-a、XIII-a、XIV-a或XV-a的化合物，其中R⁷为-NHR^7A，由此分别形成式I-b、II-b、III-b、IV-b、V-b、VI-b、VII-b、VIII-b、IX-b、X-b、XI-b、XII-b、XIII-b、XIV-b、XV-b、I-c、II-c、III-c、IV-c、V-c、VI-c、VII-c、VIII-c、IX-c、X-c XI-c、XII-c、XIII-c、XIV-c或XV-c的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中r、R、R^C、R³、R^3A、R⁵、R^5A、R⁶及R^7A各自单独及组合地如上文所定义及本文实施例中所述。

在一些实施例中，本发明提供一种式I-b、II-b、III-b、IV-b、V-b、VI-b、VII-b、VIII-b、IX-b、X-b、XI-b、XII-b、XIII-b、XIV-b、XV-b、I-c、II-c、III-c、IV-c、V-c、VI-c、VII-c、VIII-c、IX-c、X-c XI-c、XII-c、XIII-c、XIV-c或XV-c的化合物，其中R^7A为经q个R^C取代的R^B，其中R^7A不为苯基。在一些实施例中，本发明提供一种式I-b、II-b、III-b、IV-b、V-b、VI-b、VII-b、VIII-b、IX-b、X-b、XI-b、XII-b、XIII-b、XIV-b、XV-b、I-c、II-c、III-c、IV-c、V-c、VI-c、VII-c、VIII-c、IX-c、X-c XI-c、XII-c、XIII-c、XIV-c或XV-c的化合物，其中R^7A为甲基。在一些实施例中，本发明提供一种式I-b、II-b、III-b、IV-b、V-b、VI-b、VII-b、VIII-b、IX-b、X-b、XI-b、XII-b、XIII-b、XIV-b、XV-b、I-c、II-c、III-c、IV-c、V-c、VI-c、VII-c、VIII-c、IX-c、X-c XI-c、XII-c、XIII-c、XIV-c或XV-c的化合物，其中R^7A为-CD₃。

在一些实施例中，本发明提供一种式I-b、III-b、IV-b、VI-b、VII-b、VIII-b、IX-b、X-b、XII-b、XIII-b、XIV-b、XV-b、I-c、III-c、IV-c、VI-c、VII-c、VIII-c、IX-c、X-c、XII-c、XIII-c、XIV-c或XV-c的化合物，其中R^3A为R^B，并且经q个R^C取代，前提是，R^3A不为苯基。

在一些实施例中，本发明提供一种式I-b、III-b、IV-b、VI-b、VII-b、VIII-b、IX-b、X-b、XII-b、XIII-b、XIV-b、XV-b、I-c、III-c、IV-c、VI-c、VII-c、VIII-c、IX-c、X-c、XII-c、XIII-c、XIV-c或XV-c的化合物，其中R^3A及R^7A各自为R^B，并且经q个R^C取代，前提是，R^3A及R^7A均不为苯基。

在一些实施例中，本发明提供一种式IV化合物，其中R^5A为经r个R^C取代的吡啶-2-基，由此形成式XVI化合物：

在一些实施例中，本发明提供一种式I或I′的化合物，其中R⁵为-L¹-R^5A，L¹为共价键，并且R^5A为具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的8至10元双环杂芳基环。在一些实施例中，本发明提供一种式I或I′的化合物，其中R⁵为-L¹-R^5A，L¹为共价键，并且R^5A为具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的8至10元双环杂芳基环。

在一些实施例中，本发明提供一种式I或I′的化合物，其中R⁵为-L¹-R^5A，L¹为共价键，并且R^5A为吲哚-1-基、吲哚-3-基、4-氮杂吲哚-1-基、7-氮杂吲哚-3-基或7-氮杂吲唑-3-基，每一R^5A经r个R^C取代，由此分别提供式XVII、XVIII、XIX、XX或XXI化合物：

或其药学上可接受的盐，其中r、R^C、R³、R⁶及R⁷各自单独及组合地如上文所定义及本文实施例中所述。

在一些实施例中，本发明提供一种式XVII、XVIII、XIX、XX或XXI化合物，其中R⁶为氢，由此分别提供式XVII-a、XVIII-a、XIX-a、XX-a或XXI-a的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中r、R^C、R³及R⁷各自单独及组合地如上文所定义及本文实施例中所述。

在一些实施例中，本发明提供一种式XVII-a、XVIII-a、XIX-a、XX-a或XXI-a的化合物，其中R⁷为-NHR^7A，由此分别提供式XVII-b、XVIII-b、XIX-b、XX-b或XXI-b的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中r、R^C、R³及R^7A各自单独及组合地如上文所定义及本文实施例中所述。

在一些实施例中，本发明提供一种式XVII-b、XVIII-b、XIX-b、XX-b或XXI-b的化合物，其中R³为-C(O)NHR^3A，由此分别提供式XVII-c、XVIII-c、XIX-c、XX-c或XXI-c的化合物：

示范性本发明化合物阐述于下表1中。

表1.选定的化合物

在一些实施例中，所述方法采用上表1中所阐述的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，本发明提供上表1中所阐述的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，本发明提供一种医药组合物，其包含上表1中所阐述的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。

在一些实施例中，本发明提供如上文所描述的式I或I′的化合物，其中如表2中所阐述，所述化合物表示为“A”。在一些实施例中，本发明提供如上文所描述的式I或I′的化合物，其中如表2中所阐述，所述化合物表示为“B”。在一些实施例中，本发明提供如上文所描述的式I或I′的化合物，其中如表2中所阐述，所述化合物表示为“C”。在一些实施例中，本发明提供如上文所描述的式I或I′的化合物，其中如表2中所阐述，所述化合物表示为“D”。在一些实施例中，本发明提供如上文所描述的式I或I′的化合物，其中如表2中所阐述，所述化合物表示为“A”或“B”。在一些实施例中，本发明提供如上文所描述的式I或I′的化合物，其中如表2中所阐述，所述化合物表示为“A”或“B”或“C”。在一些实施例中，本发明提供如上文所描述的式I或I′的化合物，其中如表2中所阐述，所述化合物表示为“A”或“B”或“C”或“D”。

在一些实施例中，本发明提供如上文所定义的式I或I′的化合物，或其药学上可接受的盐，或包含如上文所定义的式I或I′的化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体、佐剂或媒剂的医药组合物，其用作药物。

不希望受任何特定理论束缚，据信抑制剂化合物或抑制剂化合物的侧接部分与相关水的接近性促进所述抑制剂化合物或抑制剂化合物的侧接部分对所述水的代替或破坏。在一些实施例中，经抑制剂化合物或抑制剂化合物的侧接部分代替或破坏的水分子为不稳定水分子。

在某些实施例中，所述方法采用包含TYK2及抑制剂的复合物，其中TYK2的至少一个不稳定水经抑制剂代替或破坏。在一些实施例中，至少两个所选不稳定水经抑制剂代替或破坏。

4.提供本发明化合物的通用方法

本发明化合物一般可通过所属领域的技术人员已知用于类似化合物的合成和/或半合成方法及通过本文实例中详细描述的方法制备或分离。

5.使用、调配及给予

药学上可接受的组合物

根据另一实施例，本发明提供一种组合物，其包含本发明化合物或其药学上可接受的衍生物及药学上可接受的载体、佐剂或媒剂。本发明组合物中化合物的量使得可有效可测量地抑制生物样品中或患者中的TYK2蛋白质激酶或其突变体。在某些实施例中，本发明组合物中化合物的量使得可有效可测量地抑制生物样品中或患者中的TYK2蛋白质激酶或其突变体。在某些实施例中，本发明的组合物经调配用于向需要所述组合物的患者给予。在一些实施例中，本发明的组合物经调配用于经口给予患者。

如本文所使用，术语“患者”意指动物，优选为哺乳动物并且最优选为人类。

术语“药学上可接受的载体、佐剂或媒剂”是指不破坏与其一起调配的化合物的药理学活性的无毒载体、佐剂或媒剂。可用于本发明组合物中的药学上可接受的载体、佐剂或媒剂包括(但不限于)离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白如人类血清白蛋白、缓冲物质如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶态二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯基吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇及羊毛脂。

“药学上可接受的衍生物”意指在给予接受者时能够直接或间接地提供本发明化合物或其抑制性活性代谢物或残余物的本发明化合物的任何无毒盐、酯、酯的盐或其它衍生物。

如本文所使用，术语“其抑制性活性代谢物或残余物”意指其代谢物或残余物也为TYK2蛋白质激酶或其突变体的抑制剂。

本发明组合物可经口、胃肠外、通过吸入喷雾、局部、经直肠、经鼻、经颊、经阴道或经由植入式贮器给予。如本文中所使用，术语“胃肠外”包括皮下、静脉内、肌肉内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内及颅内注射或输液技术。优选地，组合物为经口、腹膜内或静脉内给予。本发明组合物的无菌可注射形式可为水性或油性悬浮液。这些悬浮液可根据所属领域中已知的技术，使用适合分散剂或湿润剂及悬浮剂来调配。无菌可注射制剂还可为于无毒胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如于1，3-丁二醇中的溶液。在可接受的媒剂及溶剂中，可采用的有水、林格氏溶液(Ringer′s solution)及等张氯化钠溶液。此外，通常将无菌不挥发性油用作溶剂或悬浮介质。

出于此目的，可以采用任何温和的不挥发性油，包括合成单酸甘油酯或二酸甘油酯。脂肪酸，如油酸及其甘油酯衍生物，以及天然药学上可接受的油，如橄榄油或蓖麻油，尤其是其聚氧乙烯化形式，可用于制备可注射剂。这些油溶液或悬浮液还可含有长链醇稀释剂或分散剂，如羧甲基纤维素或通常用于调配包括乳液及悬浮液在内的药学上可接受的剂型的类似分散剂。其它常用表面活性剂，如吐温(Tween)、斯潘(Span)及其它乳化剂，或常用于制造药学上可接受的固体、液体或其它剂型的生物可用性增强剂还可用于调配的目的。

本发明的药学上可接受的组合物可以任何经口可接受的剂型经口给予，包括(但不限于)胶囊、锭剂、水性悬浮液或溶液。在用于经口使用的锭剂的情况下，常用载体包括乳糖及玉米淀粉。还通常添加润滑剂，如硬脂酸镁。对于以胶囊形式经口给予，有用的稀释剂包括乳糖及干燥的玉米淀粉。当经口使用需要水性悬浮液时，将活性成分与乳化剂及悬浮剂组合。如果需要，还可添加某些甜味剂、调味剂或着色剂。

或者，本发明的药学上可接受的组合物可以供直肠给予的栓剂形式给予。这些栓剂可通过将药剂与适合非刺激性赋形剂混合来制备，所述赋形剂在室温下为固体但在直肠温度下为液体，并且因此将在直肠中熔融以释放药物。所述材料包括可可脂、蜂蜡及聚乙二醇。

本发明的药学上可接受的组合物还可局部给予，尤其是当治疗目标包括通过局部施用易于进入的区域或器官，包括眼睛、皮肤或下肠道的疾病时容易制备适合用于这些区域或器官中的每一种的局部调配物。

用于下肠道的局部施用可以直肠栓剂调配物(参见上文)形式或以适合灌肠调配物形式实现。还可使用局部经皮贴片。

对于局部施用来说，所提供的药学上可接受的组合物可调配为含有悬浮或溶解于一种或多种载体中的活性组分的适合软膏形式。用于局部给予本发明化合物的载体包括(但不限于)矿物油、液体石蜡脂、白石蜡脂、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡及水。或者，所提供的药学上可接受的组合物可以含有悬浮或溶解于一种或多种药学上可接受的载体中的活性组分的适合洗剂或乳膏形式调配。适合载体包括(但不限于)矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、鲸蜡酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二醇、苯甲醇及水。

对于眼科使用，所提供的药学上可接受的组合物可调配为具有或不具有防腐剂(如氯苄烷铵)的于等张pH经调整的无菌生理食盐水中的微米尺寸化悬浮液，或优选为于等张pH经调整的无菌生理食盐水中的溶液。或者，对于眼科使用，药学上可接受的组合物可以软膏(如石蜡脂)形式调配。

本发明的药学上可接受的组合物还可通过鼻气雾剂或吸入剂给予。此类组合物根据医药调配技术中熟知的技术制备，并且可采用苯甲醇或其它适合的防腐剂、增强生物可用性的吸收促进剂、碳氟化合物和/或其它常规增溶剂或分散剂制备为于生理食盐水中的溶液形式。

最优选地，本发明的药学上可接受的组合物调配用于经口给予。此类调配物可在存在或不存在食物情况下给予。在一些实施例中，本发明的药学上可接受的组合物是在不存在食物情况下给予。在其它实施例中，本发明的药学上可接受的组合物是在食物存在情况下给予。

可与载体材料组合以产生呈单一剂型的组合物的本发明化合物的量将取决于所治疗的宿主及特定给予模式而变化。优选地，所提供的组合物应调配成使得可向接受这些组合物的患者给予在0.01毫克/千克体重/天至100毫克/千克体重/天之间的剂量的抑制剂。

还应了解，用于任何特定患者的具体剂量及治疗方案将取决于多种因素，包括所用特定化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、膳食、给予时间、排泄速率、药物组合以及治疗医师的判断及所治疗特定疾病的严重强度。组合物中本发明化合物的量还取决于组合物中的特定化合物而定。

化合物及药学上可接受的组合物的用途

本文所描述的化合物及组合物一般可用于抑制一种或多种酶的激酶活性。在一些实施例中，本发明的化合物及方法所抑制的激酶为TYK2。

TYK2为蛋白质激酶的杰纳斯激酶(Janus kinase，JAK)家族的非受体酪氨酸激酶成员。哺乳动物JAK家族由四个成员TYK2、JAK1、JAK2及JAK3组成。包括TYK2的JAK蛋白与细胞介素信号传导成一体。TYK2与I型及II型细胞介素受体的细胞质结构域，以及干扰素I及III型受体缔合并且在细胞介素结合时经所述受体活化。TYK2活化中所涉及的细胞介素包括干扰素(例如IFN-α、IFN-β、IFN-κ、IFN-δ、IFN-ε、IFN-τ、IFN-ω及IFN-ζ(也称为限制素)及白介素(例如IL-4、IL-6、IL-10、IL-11、IL-12、IL-13、IL-22、IL-23、IL-27、IL-31、抑瘤素M、睫状神经营养因子、心营养素1、心营养素样细胞介素及LIF)。委拉斯开兹(Velasquez)等人，“干扰素α/β信号传导路径中的蛋白质激酶(A protein kinase in the interferonα/βsignaling pathway)”，细胞(Cell)(1992)70：313；史塔耳(Stahl)等人，“通过CNTF-LIF-OSM-IL-6β受体组件结合和活化Jak-Tyk激酶(Association and activation of Jak-Tykkinases by CNTF-LIF-OSM-IL-6βreceptor components)”，科学(Science)(1994)263：92；芬布鲁姆(Finbloom)等人，“IL-10诱导Tyk2和Jak1的酪氨酸磷酸化和Stat1和Stat3复合物在人类T细胞和单核细胞中的不同组合(IL-10 induces the tyrosine phosphorylationof Tyk2 and Jak1 and the differential assembly of Stat1 and Stat3 complexesin human T cells and monocytes)”，免疫学杂志(J.Immunol.)(1995)155：1079；贝肯(Bacon)等人，“白介素12(IL-12)诱导Jak2和Tyk2的酪氨酸磷酸化：利用IL-2和IL-12的杰纳斯家族激酶的不同用途(Interleukin 12(IL-12)induces tyrosine phosphorylationof Jak2 and Tyk2：differential use of Janus family kinases by IL-2 and IL-12)”，实验医学期刊(J.Exp.Med.)(1995)181：399；韦勒姆(Welham)等人，“淋巴造血细胞中的白介素-13信号传导：与白介素-4和胰岛素在信号传导方面的相似性和差异(Interleukin-13 signal transduction in lymphohemopoietic cells：similaritiesand differences in signal transduction with interleukin-4 and insulin)”，(J.Biol.Chem.)(1995)270：12286；帕勒姆(Parham)等人，“异二聚细胞因子IL-23的受体由IL-12Rβ1和新颖细胞因子受体次单元IL-23R构成(A receptor for the heterodimericcytokine IL-23 is composed of IL-12Rβ1 and a novel cytokine receptor subunit，IL-23R)”，免疫学杂志(2002)168：5699。接着，经活化的TYK2继而使其它信号传导蛋白质磷酸化，所述蛋白质如STAT家族成员，包括STAT1、STAT2、STAT4及STAT6。

IL-23引起的TYK2活化与发炎性肠病(IBD)、克罗恩氏病(Crohn′s disease)及溃疡性结肠炎相关。杜尔(Duerr)等人，“全基因组关联分析将IL23R鉴别为发炎性肠病基因(AGenome-Wide Association Study Identifies IL23R as an Inflammatory BowelDisease Gene)”，科学(2006)314：1461-1463。作为IL-23的下游效应子，TYK2还在牛皮癣、僵直性脊椎炎及白塞氏病

中发挥作用。卓(Cho)等人，“人类自体免疫疾病的基因组学和多因素性质(Genomics and the multifactorial nature of human auto-immune disease)”，新英格兰医学杂志(N.Engl.J.Med)(2011)365：1612-1623；科尔特斯(Cortes)等人，“经由免疫相关基因座的高密度基因分型鉴别强直性脊柱炎的多风险变异体(Identification of multiple risk variants for ankylosing spondylitisthrough high-density genotyping of immune-related loci)”，自然-遗传学(Nat.Genet.)(2013)45(7)：730-738；雷姆斯(Remmers)等人，“全基因组关联分析鉴别与白塞氏病相关的MHC I类、IL10和IL23R-IL12RB2区中的变异体(Genome-wide associationstudy identifies variants in the MHC class I，IL10，and IL23R-IL12RB2 regionsassociated with

disease)”，自然-遗传学(2010)42：698-702。关于2,622名患有牛皮癣的受试者的全基因组关联研究鉴别出疾病易感性与TYK2之间的关联。斯特兰奇(Strange)等人，“全基因组关联分析鉴别新牛皮癣易感性基因座和HLA-C与ERAP1之间的相互作用(A genome-wide association study identifes new psoriasis susceptibilityloci and an interaction between HLA-C and ERAP1)”，自然-遗传学(2010)42：985-992。TYK2的基因剔除或酪氨酸磷酸化抑制剂(tyrphostin)抑制明显减少IL-23及IL-22诱发的皮炎。石崎(Ishizaki)等人，“Tyk2为牛皮癣样皮肤炎症的治疗目标(Tyk2 is atherapeutic target for psoriasis-like skin inflammation)”，国际免疫学(Intl.Immunol.)(2013)，doi：10.1093/intimm/dxt062。

TYK2还在如哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺癌及囊肿性纤维化的呼吸道疾病中发挥作用。杯状细胞增生(GCH)及黏液分泌过多由IL-13诱导的TYK2活化介导，其又使STAT6活化。张(Zhang)等人，“停靠蛋白Gab2经由TYK2/STAT6路径调节粘蛋白表达和杯状细胞增殖(Docking protein Gab2 regulates mucin expression and goblet cellhyperplasia through TYK2/STAT6 pathway)”，美国生物实验学学会联合会会刊(FASEBJ.)(2012)26：1-11。

TYK2活性降低将保护关节免受胶原蛋白抗体诱发的关节炎影响，胶原蛋白抗体诱发的关节炎为人类风湿性关节炎的一个模型。在机理上，Tyk2活性降低会使T_h1/T_h17相关细胞介素及基质金属蛋白酶，及炎症的其它关键标记物的产生减少。石崎等人，“Tyk2缺乏在小鼠中保护关节免遭抗II型胶原蛋白抗体诱发的关节炎的破坏(Tyk2 deficiencyprotects joints against destruction in anti-type II collagen antibody-inducedarthritis in mice)”，国际免疫学(2011)23(9)：575-582。

与对照组相比，TYK2基因剔除小鼠在实验性自体免疫性脑脊髓炎(EAE，即多发性硬化症(MS)的动物模型)中显示出完全抗性，并且在脊髓中无CD4 T细胞浸润，表明TYK2对MS中致病性CD4介导的疾病发展至关重要。欧亚马达(Oyamada)等人，“酪氨酸激酶2在实验性自体免疫脑脊髓炎的罹患的病原性CD4 T细胞应答中起关键作用(Tyrosine Kinase 2Plays Critical Roles in the Pathogenic CD4 T Cell Responses for theDevelopment of Experimental Autoimmune Encephalomyelitis)”，免疫学杂志(2009)183：7539-7546。由此确证将TYK2表达增加与MS易感性相关联的早期研究。班(Ban)等人，“复制分析鉴别TYK2为多发性硬化易感因子(Replication analysis identifies TYK2 asa multiple sclerosis susceptibility factor)”，(Eur J.Hum.Genet.)(2009)17：1309-1313。TYK2的功能缺失突变导致神经元的髓鞘脱失减少及髓鞘再生增加，进一步表明TYK2抑制剂在治疗MS及其它CNS脱髓鞘病症中的作用。

TYK2为IL-12及IL-23共有的唯一信号传导信使。TYK2基因剔除减少小鼠中甲基化BSA注射诱发的脚掌厚度(footpad thickness)、咪喹莫特(imiquimod)诱发的牛皮癣样皮肤炎症及硫酸葡聚糖钠或2，4，6-三硝基苯磺酸诱发的结肠炎。

各种I型IFN信号传导基因与全身性红斑狼疮(SLE，一种自体免疫病症)的共同联系及关联研究显示出TYK2的功能缺失突变与具有感染成员的家庭中SLE发病率降低之间较强并且显著的相关性。西于尔兹松(Sigurdsson)等人，“酪氨酸激酶2和干扰素调节因子5基因中的多态性与全身性红斑狼疮相关(Polymorphisms in the Tyrosine Kinase 2 andInterferon Regulatory Factor 5 Genes Are Associated with Systemic LupisErythematosus)”，美国人类遗传学杂志(Am.J.Hum.Genet.)(2005)76：528-537。患有SLE的受试者与未感染组的全基因组关联研究显示出TYK2基因座与SLE之间非常显著的相关性。格兰姆(Graham)等人，“NCF2、IKZF1、IRF8、IFIH1和TYK2与全身性红斑狼疮的相关性(Association of NCF2，IKZF1，IRF8，IFIH1，and TYK2 with Systemic LupusErythematosus)”，公共科学图书馆：遗传学(PLoS Genetics)(2011)7(10)：e1002341。

经显示，TYK2在维持肿瘤监视中发挥重要作用并且TYK2基因剔除小鼠显示受损的细胞毒性T细胞反应及加速的肿瘤发展。然而，这些作用与自然杀手细胞(NK)及细胞毒性T淋巴细胞的有效抑制相关，表明TYK2抑制剂将特别适合于治疗自体免疫病症或移植排斥反应。虽然其它JAK家族成员如JAK3在免疫系统中具有类似作用，但已表明，TYK2为优良的靶，因为其参与较少并且较紧密相关的信号传导路径，产生较小的脱靶效应。西玛(Simma)等人，“鉴别酪氨酸激酶2在CTL介导的肿瘤监测中的不可或缺的作用(Identification of anIndispensable Role for Tyrosine Kinase 2 in CTL-Mediated TumorSurveillance)”，癌症研究(Cancer Res.)(2009)69：203-211。

然而，与西玛等人所观察到的肿瘤监视降低矛盾的是，关于T细胞急性成淋巴细胞性白血病(T-ALL)进行的研究指示，T-ALL在很大程度上取决于IL-10经由TYK2，通过STAT1介导的信号转导，经由上调抗凋亡蛋白质BCL2来维持癌细胞存活。TYK2而非其它JAK家族成员的阻断基因表达会减少细胞生长。促进癌细胞存活的TYK2的特定活化突变包括FERM结构域(G36D、S47N及R425H)、JH2结构域(V731I)及激酶结构域(E957D及R1027H)的所述突变。然而，还鉴别出TYK2的激酶功能为增加癌细胞存活率所需的，因为TYK2酶除导致转化失败的活化突变(E957D)以外，还具有激酶死亡突变(M978Y或M978F)。珊达(Sanda)等人，“TYK2-STAT1-BCL2路径在T细胞急性成淋巴细胞性白血病中的相关性(TYK2-STAT1-BCL2 PathwayDependence in T-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia)”，癌症探索(Cancer Disc.)(2013)3(5)：564-577。

因此，已表明，选择性抑制TYK2为患有IL-10和/或BCL2成瘾(addicted)肿瘤的患者，如70％的成人T细胞白血病病例的适合靶。丰坦(Fontan)等人，“探索在T-ALL中产生STAT信号传导TYK的因素(Discovering What Makes STAT Signaling TYK in T-ALL)”，癌症探索(2013)3：494-496。

还己显示，TYK2介导的STAT3信号传导可介导由淀粉状蛋白-β(Aβ)肽引起的神经元细胞死亡。在给予Aβ之后，STAT3的TYK2磷酸化减少导致神经元细胞死亡减少，并且已在阿尔茨海默氏病患者的死后脑中观察到STAT3磷酸化增加。万(Wan)等人，“Tyk/STAT3介导经β-淀粉样蛋白诱发的神经元细胞死亡：阿尔茨海默氏病中的牵涉(Tyk/STAT3 SignalingMediatesβ-Amyloid-Induced Neuronal Cell Death：Implications in Alzheimer′sDisease)”，神经科学杂志(J.Neurosci.)(2010)30(20)：6873-6881。

JAK-STAT信号传导路径的抑制还涉及毛发生长及斑秃相关脱发的逆转。星(Xing)等人，“斑秃由细胞毒性T淋巴细胞造成并通过JAK抑制逆转(Alopecia areata is drivenby cytotoxic T lymphocytes and is reversed by JAK inhibition)”，自然-医学(Nat.Med.)(2014)20：1043-1049；哈雷尔(Harel)等人，“JAK-STAT信号传导的药理学抑制促进毛发生长(Pharmacologic inhibition of JAK-STAT signaling promotes hairgrowth)”，科学进展(Sci.Adv.)(2015)1(9)：e1500973。

因此，抑制TYK2活性的化合物为有益的，尤其是对JAK2具有选择性的所述化合物。此类化合物应提供在无与JAK2抑制相关的副作用情况下有利地治疗一种或多种本文所描述的病况的药理学反应。

尽管TYK2抑制剂为所属领域中已知的，但仍不断地需要提供具有更有效或更有利的药学相关特性的新颖抑制剂。举例来说，具有增加的活性、对其它JAK激酶(尤其是JAK2)具有选择性并且具有ADMET(吸收、分布、代谢、排泄和/或毒性)特性的化合物。因此，在一些实施例中，本发明提供显示出对JAK2的选择性的TYK2抑制剂。

可在体外、体内或细胞系中分析在本发明中用作TYK2或其突变体的抑制剂的化合物的活性。体外分析包括测定磷酸化活性和/或后续功能结果，或活化的TYK2或其突变体的ATP酶活性的抑制的分析。替代的体外分析对抑制剂结合于TYK2的能力进行定量。可通过在结合之前对抑制剂放射性标记，分离抑制剂/TYK2复合物并测定结合的放射性标记的量来测量抑制剂结合。或者，可通过执行竞争实验来测定抑制剂结合，在所述竞争实验中，将新颖抑制剂与结合于已知放射性配体的TYK2一起培育。可用于分析TYK2抑制剂的代表性体外及体内分析包括以下中所描述及公开的分析：例如其各自以全文引用的方式并入本文中。用于分析在本发明中用作TYK2或其突变体的抑制剂的化合物的详细情形阐述于以下实例中。

如本文所使用，术语“治疗(treatment)”、“治疗(treat)”以及“治疗(treating)”是指逆转、减轻如本文所描述的疾病或病症或其一种或多种症状，延迟其发作，或抑制其进展。在一些实施例中，可在已出现一种或多种症状之后给予治疗。在其它实施例中，治疗可在不存在症状的情况下给予。举例来说，治疗可在症状发作之前给予易感受试者(例如，根据症状史和/或根据遗传或其它易感因素)。还可在症状已消退之后继续治疗，例如以预防或延迟其复发。

所提供的化合物为TYK2抑制剂并且因此可用于治疗一种或多种与TYK2或其突变体的活性相关的病症。因此，在某些实施例中，本发明提供一种用于治疗TYK2介导的病症的方法，其包含向有需要的患者给予本发明化合物或其药学上可接受的组合物的步骤。

如本文所使用，术语“TYK2介导”的病症、疾病和/或病况在本文中用于意指已知TYK2或其突变体会发挥作用的任何疾病或其它有害病况。因此，本发明的另一实施例涉及治疗己知TYK2或其突变体会发挥作用的一种或多种疾病，或减轻其严重程度。此类TYK2介导的病症包括(但不限于)自体免疫病症、发炎性病症、增生性病症、内分泌病症、神经病症及与移植相关的病症。

在一些实施例中，本发明提供一种用于治疗一种或多种病症的方法，其中所述病症选自：自体免疫病症、发炎性病症、增生性病症、内分泌病症、神经病症及与移植相关的病症，所述方法包含向有需要的患者给予包含有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐的医药组合物。

在一些实施例中，所述病症为自体免疫病症。在一些实施例中，所述病症选自1型糖尿病、皮肤型红斑狼疮、全身性红斑狼疮、多发性硬化症、牛皮癣、贝赛特氏病、POEMS综合征、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎及发炎性肠病。

在一些实施例中，所述病症为发炎性病症。在一些实施例中，所述发炎性病症为类风湿性关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、牛皮癣、肝肿大、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、发炎性肠病。

在一些实施例中，所述病症为增生性病症。在一些实施例中，所述增生性病症为血液癌症。在一些实施例中，所述增生性病症为白血病。在一些实施例中，所述白血病为T细胞白血病。在一些实施例中，所述T细胞白血病为T细胞急性成淋巴细胞性白血病(T-ALL)。在一些实施例中，所述增生性病症为真性红血球增多症、骨髓纤维化或特发性血小板增多。

在一些实施例中，所述病症为内分泌病症。在一些实施例中，所述内分泌病症为多囊性卵巢综合征、克鲁宗综合征(Crouzon′s syndrome)或1型糖尿病。

在一些实施例中，所述病症为神经病症。在一些实施例中，所述神经病症为阿尔茨海默氏病。

在一些实施例中，所述增生性病症与TYK2中的一个或多个活化突变相关。在一些实施例中，TYK2中的活化突变为FERM结构域、JH2结构域或激酶结构域的突变。在一些实施例中，TYK2中的活化突变选自G36D、S47N、R425H、V731I、E957D及R1027H。

在一些实施例中，所述病症与移植相关。在一些实施例中，与移植相关的病症为移植排斥反应或移植物抗宿主疾病。

在一些实施例中，所述病症与I型干扰素、IL-10、IL-12或IL-23信号传导相关。在一些实施例中，所述病症与I型干扰素信号传导相关。在一些实施例中，所述病症与IL-10信号传导相关。在一些实施例中，所述病症与IL-12信号传导相关。在一些实施例中，所述病症与IL-23信号传导相关。

本发明化合物还可用于治疗皮肤的发炎性或过敏性病况，例如牛皮癣、接触性皮炎、异位性皮炎、斑秃、多形性红斑、疱疹样皮炎、硬皮病、白斑病、超敏性血管炎、荨麻疹、大疱性类天疱疮、红斑狼疮、全身性红斑狼疮、寻常天疱疮、落叶型天疱疮、副肿瘤性天疱疮、获得性大疱性表皮松懈、寻常痤疮及其它发炎性或过敏性皮肤病况。

本发明化合物还可用于治疗其它疾病或病况，如具有炎症组分的疾病或病况，例如治疗眼睛疾病和病况，如眼部过敏、结膜炎、干眼症及春季结膜炎；影响鼻的疾病，包括过敏性鼻炎；及涉及自体免疫反应或具有自体免疫组分或病因的发炎性疾病，包括自体免疫性血液病症(例如溶血性贫血、再生障碍性贫血、纯红血球贫血及特发性血小板减少)、皮肤型红斑狼疮、全身性红斑狼疮、类风湿性关节炎、多软骨炎、硬皮病、韦格纳肉牙肿病(Wegener granulamatosis)、皮肌炎、慢性活动性肝炎、重症肌无力、史蒂芬-约翰逊综合征(Steven-Johnson syndrome)、特发性口炎性腹泻、自体免疫性发炎性肠病(例如溃疡性结肠炎及克罗恩氏病)、肠激躁综合征、乳糜泻、牙周炎、肺透明膜病、肾病、肾小球疾病、酒精性肝病、多发性硬化症、内分泌眼病变、葛瑞夫兹氏病(Grave′s disease)、类肉瘤病、肺泡炎、慢性过敏性肺炎、多发性硬化症、原发性胆汁性肝硬化、葡萄膜炎(前及后葡萄膜炎)、休格连氏综合征(sjogren′s syndrome)、干眼症及春季角膜结膜炎、间质性肺纤维化、牛皮癣性关节炎、全身型幼年特发性关节炎、隐热蛋白相关周期综合征、肾炎、脉管炎、憩室炎、间质性膀胱炎、丝球体肾炎(伴随或不伴随肾病综合征，例如包括特发性肾病综合征或微小变化肾病变)、慢性肉芽肿性疾病、子宫内膜异位症、钩端螺旋体病肾病、青光眼、视网膜病、衰老、头痛、疼痛、复杂区域疼痛综合征、心肥大、肌肉萎缩、分解代谢紊乱、肥胖症、胎儿生长延迟、高胆固醇血症、心脏病、慢性心脏衰竭、间皮瘤、无汗性外胚层发育不良、贝赛特氏病、色素失调症、佩吉特氏病(Paget′s disease)、胰腺炎、遗传性周期性发热综合征、哮喘(过敏性及非过敏性、轻度、中度、重度、支气管性及运动诱发的哮喘)、急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征、嗜酸性球增多症、过敏反应、全身性过敏反应、鼻窦炎、眼部过敏、二氧化硅诱发的疾病、COPD(损伤减少、呼吸道炎症、支气管高反应性、重建或疾病进展)、肺病、囊肿性纤维化、酸诱发的肺损伤、肺高血压、多发性神经病、白内障、肌肉炎症以及全身性硬化症、包涵体肌炎、重症肌无力、甲状腺炎、阿狄森氏病(Addison′s disease)、扁平苔癣、1型糖尿病或2型糖尿病、阑尾炎、异位性皮炎、哮喘、过敏、睑缘炎、细支气管炎、支气管炎、滑囊炎、子宫颈炎、胆管炎、胆囊炎、慢性移植物排斥反应、结肠炎、结膜炎、克罗恩氏病、膀胱炎、泪腺炎、皮炎、皮肌炎、脑炎、心内膜炎、子宫内膜炎、肠炎、小肠结肠炎、上髁炎、附睾炎、筋膜炎、纤维组织炎、胃炎、胃肠炎、亨诺-丝奇恩赖紫斑病(Henoch-Schonlein purpura)、肝炎、化脓性汗腺炎、免疫球蛋白A肾病变、间质性肺病、喉炎、乳腺炎、脑膜炎、脊髓炎心肌炎、肌炎、肾炎、卵巢炎、睾丸炎、骨炎、耳炎、胰腺炎、腮腺炎、心包炎、腹膜炎、咽炎、胸膜炎、静脉炎、非感染性肺炎(pneumonitis)、肺炎(pneumonia)、多发性肌炎、直肠炎、前列腺炎、肾盂肾炎、鼻炎、输卵管炎、鼻窦炎、口腔炎、滑膜炎、肌腱炎、扁桃腺炎、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎、阴道炎、脉管炎或外阴炎。

在一些实施例中，可根据本发明方法治疗的发炎性疾病选自急性及慢性痛风、慢性痛风性关节炎、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、类风湿性关节炎、幼年型类风湿性关节炎、全身性幼年型特发性关节炎(SJIA)、隐热蛋白相关周期综合征(CAPS)及骨关节炎。

在一些实施例中，可根据本发明方法治疗的发炎性疾病为T_h1或T_h17介导的疾病。在一些实施例中，T_h17介导的疾病选自皮肤型红斑狼疮、全身性红斑狼疮、多发性硬化症及发炎性肠病(包括克罗恩氏病或溃疡性结肠炎)。

在一些实施例中，可根据本发明方法治疗的发炎性疾病选自休格连氏综合征；过敏性病症；骨关节炎；眼病，如眼部过敏、结膜炎、干眼症及春季结膜炎；及影响鼻部的疾病，如过敏性鼻炎。

此外，本发明提供根据本文中的定义的化合物或其药学上可接受的盐或水合物或溶剂合物的用途，其用于制备供治疗自体免疫病症、发炎性病症或增生性病症或通常与移植结合存在的病症用的药剂。

组合疗法

取决于待治疗的特定病况或疾病，通常给予用以治疗所述病况的其它治疗剂可与本发明的化合物及组合物组合给予。如本文所使用，通常给予用以治疗特定疾病或病况的其它治疗剂称作“适于所治疗的疾病或病况”。

在某些实施例中，所提供的组合或其组合物与另一治疗剂组合给予。

还可组合本发明的组合的药剂的实例包括(但不限于)：用于阿尔茨海默氏症的治疗，如安理申

及爱克思能

用于HIV的治疗，如利托那韦(ritonavir)；用于帕金森氏病(Parkinson′s Disease)的治疗，如L-DOPA/卡比多巴(carbidopa)、恩他卡朋(entacapone)、罗匹尼罗(ropinrole)、普拉克索(pramipexole)、溴麦角环肽(bromocriptine)、培高利特(pergolide)、三己芬迪(trihexephendyl)及金刚胺；用于治疗多发性硬化症(MS)的药剂，如β干扰素(例如爱莫内

及利比

)、柯柏松

及米托蒽醌(mitoxantrone)；用于哮喘的治疗，如沙丁胺醇及欣流

用于治疗精神分裂症的药剂，如金普萨(zyprexa)、理斯必妥(risperdal)、思乐康(seroquel)及氟哌啶醇(haloperidol)；消炎剂，如皮质类固醇、TNF阻断剂、IL-1 RA、硫唑嘌呤、环磷酰胺及柳氮磺胺吡啶；免疫调节剂及免疫抑制剂，如环孢素、他克莫司(tacrolimus)、雷帕霉素(rapamycin)、霉酚酸吗啉乙酯、干扰素、皮质类固醇、环磷酰胺、硫唑嘌呤及柳氮磺胺吡啶；神经营养因子，如乙酰胆碱酯酶抑制剂、MAO抑制剂、干扰素、抗惊厥剂、离子通道阻断剂、利鲁唑(riluzole)及抗帕金森氏病剂；用于治疗心血管疾病的药剂，如β-阻断剂、ACE抑制剂、利尿剂、硝酸盐、钙通道阻断剂及斯他汀(statins)；用于治疗肝病的药剂，如皮质类固醇、消胆胺、干扰素及抗病毒剂；用于治疗血液病症的药剂，如皮质类固醇、抗白血病剂及生长因子；延长或改善药物动力学的药剂，如细胞色素P450抑制剂(即，代谢分解的抑制剂)及CYP3A4抑制剂(例如酮康唑(ketokenozole)及利托那韦)；以及用于治疗免疫缺陷病症的药剂，如γ球蛋白。

在某些实施例中，本发明的组合疗法或其药学上可接受的组合物与单株抗体或siRNA治疗剂组合给予。

所述其它药剂可作为多剂量方案的一部分与所提供的组合疗法分开给予。或者，所述药剂可为单一剂型的一部分，在单一组合物中与本发明化合物混合在一起。如果作为多剂量方案的一部分给予，那么两种活性剂可同时、依序或彼此间隔一定时间段，通常彼此间隔在5小时内提供。

如本文所使用，术语“组合(combination/combined)”及相关术语是指同时或依序给予根据本发明的治疗剂。举例来说，本发明的组合可与另一治疗剂以单独单位剂型或一起以单一单位剂型同时或依序给予。

存在于本发明的组合物中的其它治疗剂的量将不超过在包含所述治疗剂作为唯一活性剂的组合物中通常会给予的量。目前所公开的组合物中其它治疗剂的量优选将在包含所述药剂作为唯一治疗活性剂的组合物中通常存在的量的约50％至100％范围内。

在一个实施例中，本发明提供一种包含式I或I′化合物及一种或多种其它治疗剂的组合物。所述治疗剂可与式I或I′的化合物一起给予，或可在给予式I或I′的化合物之前或之后给予。下文将更详细地描述适合治疗剂。在某些实施例中，可在所述治疗剂之前至多5分钟、10分钟、15分钟、30分钟、1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、13小时、14小时、15小时、16小时、17小时或18小时给予式I或I′的化合物。在其它实施例中，可在所述治疗剂之后至多5分钟、10分钟、15分钟、30分钟、1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、13小时、14小时、15小时、16小时、17小时或18小时给予式I或I′的化合物。

在另一实施例中，本发明提供一种通过向有需要的患者给予式I或I′的化合物及一种或多种其它治疗剂来治疗发炎性疾病、病症或病况的方法。此类其它治疗剂可以为小分子或重组生物药剂并且包括例如对乙酰氨基酚(acetaminophen)；非类固醇消炎药(NSAIDS)，如阿司匹林(aspirin)、布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、依托度酸(etodolac)(洛丁

)及塞内昔布(celecoxib)；秋水仙碱(colchicine)(愈风定

)；皮质类固醇，如强的松(prednisone)、泼尼龙(prednisolone)、甲基泼尼龙(methylprednisolone)、氢化可的松(hydrocortisone)等；丙磺舒(probenecid)；别嘌呤醇(allopurinol)；非布司他(febuxostat)(优洛瑞克

)；柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)(爱阻菲定

)；抗疟疾药，如羟基氯奎(必赖克瘘

)及氯喹(阿拉伦

)；甲氨喋呤(methotrexate)(氨克生

)；金盐，如金硫代葡萄糖(索尔加纳尔

)、硫代苹果酸金(迈尔克瑞森

)及金诺芬(auranofin)(里道拉

)；D-青霉胺(penicillamine)(迪本

或固必明

)；硫唑嘌呤(依木兰

)；环磷酰胺(cyclophosphamide)(赛德纤

)；苯丁酸氮芥(chlorambucil)(勒克兰

)；环孢霉素(cyclosporine)(山地明

)；来氟米特(leflunomide)(阿拉瓦

)；及“抗TNF”剂，如依那西普(etanercept)(恩布雷尔

)、英利昔单抗(infliximab)(瑞米卡德

)、戈利木单抗(golimumab)(欣普尼

)、聚乙二醇化赛妥珠单抗(certolizumab pegol)(希敏佳

)及阿达木单抗(adalimumab)(修美乐

)；“抗IL-1”剂，如阿那白滞素(anakinra)(金那瑞特

)及利纳西普(rilonacept)(阿卡李斯特

)；康纳单抗(canakinumab)(伊拉里斯

)；抗Jak抑制剂，如托法替尼(tofacitinib)；抗体，如利妥昔单抗(rituximab)(利妥昔

)；“抗T细胞”剂，如阿巴西普(abatacept)(奥伦西亚

)；“抗IL-6”剂，如托西利单抗(tocilizumab)(安挺乐

)、双氯芬酸(diclofenac)、可的松(cortisone)、玻尿酸(欣维可

或膝乐根

)；单株抗体，如他尼珠单抗(tanezumab)；抗凝血剂，如肝素(卡泊卡琳

或利奎明

)及华法林(warfarin)(可万丁

)；止泻药，如苯乙哌啶(diphenoxylate)(止泻宁

)及洛哌丁胺(loperamide)(易蒙停

)；胆酸结合剂，如消胆胺(cholestyramine)、阿洛司琼(alosetron)(乐创

)、鲁比前列酮(lubiprostone)(阿米蒂扎

)；轻泻剂，如氧化镁乳剂、聚乙二醇(米拉勒克斯

)、杜可乐

可丽妥

及散肚秘

抗胆碱激导性剂或镇痉剂，如双环维林(dicyclomine)(便治尔

)、顺尔宁

β-2促效剂，如沙丁胺醇(泛得林

HFA、舒喘灵

HFA)、左旋沙丁胺醇(西普萘克斯

)、间羟异丙肾上腺素(奥鲁本特

)、乙酸吡布特罗(pirbuterol acetate)(麦克希尔

)、硫酸特布他林(特布他林

)、羟萘甲酸沙美特罗(salmeterol xinafoate)(施立稳

)及福莫特罗(formoterol)(福拉迪尔

)；抗胆碱激导性剂，如异丙托溴铵(ipratropium bromide)(定喘乐

)及噻托铵(tiotropium)(思力华

)；吸入皮质类固醇，如二丙酸倍氯米松(beclomethasone dipropionate)(贝卡温特

奇瓦

及万斯瑞尔

)、曲安奈德(triamcinoloneacetonide)(艾玛考特

)、糠酸莫米松(mometasone)(艾斯玛尼克斯

)、布地奈德(budesonide)(普米克

)及氟尼缩松(flunisolide)(艾诺彼得

)；艾福瓦

吸必扩

杜乐拉

色甘酸钠

甲基黄嘌呤，如茶碱(theophylline)(西欧-杜尔

泰乐

斯洛-彼得

优尼菲

西欧-24

)及胺茶碱(aminophylline)；IgE抗体，如奥马珠单抗(omalizumab)(喜瑞乐

)；核苷逆转录酶抑制剂，如齐多夫定(zidovudine)(立妥威

)、阿巴卡韦(abacavir)(齐根

)、阿巴卡韦/拉米夫定(lamivudine)(艾匹康姆

)、阿巴卡韦/拉米夫定/齐多夫定(zidovudine)(曲齐韦尔

)、地达诺新(didanosine)(维迪克斯

)、安卓西他宾(emtricitabine)(艾米崔娃

)、拉米夫定(益平维

)、拉米夫定/齐多夫定(卡贝滋

)、司他夫定(stavudine)(赛瑞特

)及扎西他滨(zalcitabine)(黑威德

)；非核苷逆转录酶抑制剂，如地拉韦定(delavirdine)(瑞克瑞特

)、依法韦仑(efavirenz)(苏斯提瓦

)、奈韦拉平(nevairapine)(威缪恩

)及依曲韦林(etravirine)(英特莱

)；核苷酸逆转录酶抑制剂，如替诺福韦(tenofovir)(威瑞德

)；蛋白酶抑制剂，如安普那韦(amprenavir)(阿基那酶

)、阿扎那韦(atazanavir)(瑞塔威

)、地瑞那韦(darunavir)(普瑞滋塔

)、夫萨那韦(fosamprenavir)(莱克西瓦

)、茚地那韦(indinavir)(克里西万

)、咯匹那韦(lopinavir)及利托那韦(ritonavir)(克力芝

)、奈非那韦(nelfinavir)(威瑟普特

)、利托那韦(ritonavir)(诺福

)、沙奎那韦(saquinavir)(福妥维斯

或因服雷

)及替拉那韦(tipranavir)(阿提瓦斯

)；进入抑制剂，如恩夫韦地(enfuvirtide)(福艾

)及马拉维若(maraviroc)(赛增瑞

)；整合酶抑制剂，如雷特格韦(raltegravir)(艾生特

)；小红莓(doxorubicin)(羟基柔红霉素

)；长春新碱(vincristine)(安可平

)；硼替佐米(bortezomib)(万科

)，及地塞米松(dexamethasone)(迪克通

)与来那度胺(lenalidomide)(莱威米德

)的组合，或其任何组合。

在另一个实施例中，本发明提供一种治疗类风湿性关节炎的方法，其包含向有需要的患者给予式I或I′的化合物及一种或多种其它治疗剂，所述一种或多种其它治疗剂选自非类固醇消炎药(NSAIDS)，如阿司匹林、布洛芬、萘普生、依托度酸(洛丁

)及塞内昔布；皮质类固醇，如强的松、泼尼龙、甲基泼尼龙、氢化可的松等；柳氮磺胺吡啶

抗疟疾药，如羟基氯奎

及氯喹

甲氨喋呤

金盐，如金硫代葡萄糖

硫代苹果酸金

及金诺芬

D-青霉胺

硫唑嘌呤

环磷酰胺

苯丁酸氮芥

环孢霉素

来氟米特

及“抗TNF”剂，如依那西普

英利昔单抗

戈利木单抗

聚乙二醇化赛妥珠单抗

及阿达木单抗

“抗IL-1”剂，如阿那白滞素

及利纳西普

抗体，如利妥昔单抗

“抗T细胞”剂，如阿巴西普

及“抗IL-6”剂，如托西利单抗

在一些实施例中，本发明提供一种治疗骨关节炎的方法，其包含向有需要的患者给予式I或I′的化合物及一种或多种其它治疗剂，所述一种或多种其它治疗剂选自对乙酰氨基酚；非类固醇消炎药(NSAIDS)，如阿司匹林、布洛芬、萘普生、依托度酸

及塞内昔布；双氯芬酸；可的松；玻尿酸(

或

)；及单株抗体，如他尼珠单抗。

在一些实施例中，本发明提供一种治疗皮肤型红斑狼疮或全身性红斑狼疮的方法，其包含向有需要的患者给予式I或I′的化合物及一种或多种其它治疗剂，所述一种或多种其它治疗剂选自对乙酰氨基酚；非类固醇消炎药(NSAIDS)，如阿司匹林、布洛芬、萘普生、依托度酸

及塞内昔布；皮质类固醇，如强的松、泼尼龙、甲基泼尼龙、氢化可的松等；抗疟疾药，如羟基氯奎

及氯喹

环磷酰胺

甲氨喋呤

硫唑嘌呤

及抗凝血剂，如肝素(

或

)及华法林

在一些实施例中，本发明提供一种治疗克罗恩氏病、溃疡性结肠炎或发炎性肠病的方法，其包含向有需要的患者给予式I或I′的化合物及一种或多种其它治疗剂，所述一种或多种其它治疗剂选自美色拉嗪(mesalamine)(阿萨克

)；柳氮磺胺吡啶

止泻药，如苯乙哌啶

及洛哌丁胺

胆酸结合剂，如消胆胺；阿洛司琼

鲁比前列酮

轻泻剂，如氧化镁乳剂、聚乙二醇

及

及抗胆碱激导性剂或镇痉剂，如双环维林

抗TNF治疗剂；类固醇；及抗生素，如甲硝哒唑(Flagyl)或环丙沙星(ciprofloxacin)。

在一些实施例中，本发明提供一种治疗哮喘的方法，其包含向有需要的患者给予式I或I′的化合物及一种或多种其它治疗剂，所述一种或多种其它治疗剂选自

β-2促效剂，如沙丁胺醇

左旋沙丁胺醇

间羟异丙肾上腺素

乙酸吡布特罗

硫酸特布他林

羟萘甲酸沙美特罗

及福莫特罗

抗胆碱激导性剂，如异丙托溴铵

及噻托铵

吸入皮质类固醇，如强的松、泼尼龙、二丙酸倍氯米松(

及

)、曲安奈德

糠酸莫米松

布地奈德

氟尼缩松

及

色甘酸钠

甲基黄嘌呤，如茶碱

及胺茶碱；及IgE抗体，如奥马珠单抗

在一些实施例中，本发明提供一种治疗COPD的方法，其包含向有需要的患者给予式I或I′的化合物及一种或多种其它治疗剂，所述一种或多种其它治疗剂选自β-2促效剂，如沙丁胺醇

左旋沙丁胺醇

间羟异丙肾上腺素

乙酸吡布特罗

硫酸特布他林

羟萘甲酸沙美特罗

及福莫特罗

抗胆碱激导性剂，如异丙托溴铵

及噻托铵

甲基黄嘌呤，如茶碱

及胺茶碱；吸入皮质类固醇，如强的松、泼尼龙、二丙酸倍氯米松(

及

)、曲安奈德

糠酸莫米松

布地奈德

氟尼缩松

及

在另一实施例中，本发明提供一种治疗血液恶性病的方法，其包含向有需要的患者给予式I或I′的化合物及一种或多种其它治疗剂，所述一种或多种其它治疗剂选自利妥昔单抗

环磷酰胺

小红莓

长春新碱

强的松、刺猬信号传导抑制剂、BTK抑制剂、JAK/泛JAK抑制剂、PI3K抑制剂、SYK抑制剂和其组合。

在另一实施例中，本发明提供一种治疗实体肿瘤的方法，其包含向有需要的患者给予式I或I′的化合物及一种或多种其它治疗剂，所述一种或多种其它治疗剂选自利妥昔单抗

环磷酰胺

小红莓

长春新碱

在另一实施例中，本发明提供一种治疗血液恶性病的方法，其包含向有需要的患者给予式I或I′的化合物及刺猬(Hh)信号传导路径抑制剂。在一些实施例中，血液恶性病为DLBCL(拉米雷斯(Ramirez)等人，“界定造成弥漫性大B细胞淋巴瘤中刺猬信号传导活化的致病因素(Defining causative factors contributing in the activation ofhedgehog signaling in diffuse large B-cell lymphoma)”白血病研究(Leuk.Res.)(2012)，7月17日在线发布，并且以全文引用的方式并入本文中)。

在另一实施例中，本发明提供一种治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的方法，其包含向有需要的患者给予式I或I′的化合物及一种或多种其它治疗剂，所述一种或多种其它治疗剂选自利妥昔单抗

环磷酰胺

小红莓

长春新碱

强的松、刺猬信号传导抑制剂和其组合。

在另一实施例中，本发明提供一种治疗多发性骨髓瘤的方法，其包含向有需要的患者给予式I或I′的化合物及一种或多种其它治疗剂，所述一种或多种其它治疗剂选自硼替佐米

及地塞米松

刺猬信号传导抑制剂、BTK抑制剂、JAK/泛JAK抑制剂、TYK2抑制剂、PI3K抑制剂、SYK抑制剂以及来那度胺

在另一个实施例中，本发明提供一种治疗疾病或减轻其严重程度的方法，其包含向有需要的患者给予式I或I′的化合物及BTK抑制剂，其中所述疾病选自发炎性肠病、关节炎、皮肤型红斑狼疮、全身性红斑狼疮(SLE)、脉管炎、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、骨关节炎、斯蒂尔病(Still′s disease)、幼年型关节炎、糖尿病、重症肌无力、桥本氏甲状腺炎(Hashimoto′s thyroiditis)、奥德氏甲状腺炎(Ord′sthyroiditis)、格雷夫氏病(Graves′ disease)、自体免疫甲状腺炎、休格连氏综合征、多发性硬化症、全身性硬化症、莱姆神经螺旋体病(Lyme neuroborreliosis)、格-巴二氏综合征(Guillain-Barre syndrome)、急性播散性脑脊髓炎、阿狄森氏病(Addison′s disease)、斜视眼阵挛肌阵挛综合征、僵直性脊椎炎、抗磷脂抗体综合征、再生障碍性贫血、自体免疫性肝炎、自体免疫性胃炎、恶性贫血、乳糜泻、古巴士德氏综合征(Goodpasture′s syndrome)、特发性血小板减少性紫癜、视神经炎、硬皮病、原发性胆汁性肝硬化、瑞特氏综合征(Reiter′s syndrome)、高安氏动脉炎(Takayasu′s arteritis)、颞动脉炎、温型自体免疫性溶血性贫血、韦格纳氏肉芽肿病(Wegener′s granulomatosis)、牛皮癣、普秃、白塞氏病、慢性疲劳、自主神经失调、膜性肾小球肾病、子宫内膜异位、间质性膀胱炎、寻常天疱疮、大疱性类天疱疮、神经肌强直、硬皮病外阴疼痛、过度增生性疾病、移植器官或组织的排斥反应、获得性免疫缺陷综合征(AIDS，又称为HIV)、1型糖尿病、移植物抗宿主疾病、移植、输血、全身性过敏反应、过敏(例如对植物花粉、乳胶、药物、食品、昆虫毒物、动物毛发、动物皮屑、尘螨或蟑螂萼过敏)、I型过敏、过敏性结膜炎、过敏性鼻炎及异位性皮炎、哮喘、阑尾炎、异位性皮炎、哮喘、过敏、睑缘炎、细支气管炎、支气管炎、滑囊炎子宫颈炎、胆管炎、胆囊炎、慢性移植物排斥反应、结肠炎、结膜炎、克罗恩氏病、膀胱炎、泪腺炎、皮炎、皮肌炎、脑炎、心内膜炎、子宫内膜炎、肠炎、小肠结肠炎、上髁炎、附睾炎、筋膜炎、纤维组织炎、胃炎、胃肠炎、亨诺-丝奇恩赖紫斑病(Henoch-Schonlein purpura)、肝炎、化脓性汗腺炎；免疫球蛋白A肾病变；间质性肺病；喉炎；乳腺炎；脑膜炎；脊髓炎心肌炎；肌炎；肾炎；卵巢炎；睾丸炎；骨炎；耳炎；胰腺炎；腮腺炎；心包炎；腹膜炎；咽炎；胸膜炎；静脉炎；非感染性肺炎；肺炎；多发性肌炎；直肠炎；前列腺炎；肾盂肾炎；鼻炎；输卵管炎；鼻窦炎；口腔炎；滑膜炎；肌腱炎；扁桃腺炎；溃疡性结肠炎；葡萄膜炎；阴道炎；脉管炎或外阴炎；B细胞增生性病症，例如弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴球性淋巴瘤、慢性淋巴球性白血病、急性淋巴球性白血病、B细胞前淋巴球性白血病、淋巴浆细胞淋巴瘤/瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(Waldenstrom macroglobulinemia)、脾边缘区淋巴瘤、多发性骨髓瘤(又称为浆细胞骨髓瘤)、非霍奇金氏淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤浆细胞瘤、结外边缘区B细胞淋巴瘤、结边缘区B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤(Burkitt lymphoma)/白血病或淋巴瘤样肉芽肿、乳癌、前列腺癌，或肥大细胞癌症(例如肥胖细胞瘤、肥大细胞白血病、肥大细胞肉瘤、全身肥大细胞增多症)；骨癌；结肠直肠癌；胰腺癌；骨及关节疾病，包括(但不限于)类风湿性关节炎、血清反应阴性的脊椎关节病(包括僵直性脊椎炎、牛皮癣性关节炎及瑞特氏病)、白塞氏病、休格连氏综合征、全身性硬化症、骨质疏松、骨癌、骨转移；血栓栓塞病症(例如心肌梗塞、心绞痛、血管成形术后再闭塞、血管成形术后再狭窄、主动脉冠状动脉绕道术后再闭塞、主动脉冠状动脉绕道术后再狭窄、中风、短暂性缺血、周围动脉闭塞病症、肺栓塞、深度静脉血栓形成)、发炎性骨盆疾病；尿道炎；皮肤晒伤；鼻窦炎；非感染性肺炎；脑炎；脑膜炎；心肌炎；肾炎；骨髓炎；肌炎；肝炎；胃炎；肠炎；皮炎；齿龈炎；阑尾炎；胰腺炎；胆囊炎；无γ球蛋白血症；牛皮癣；过敏；克罗恩氏病；肠激躁综合征；溃疡性结肠炎；休格连氏病；组织移植物排斥反应；移植器官的超急性排斥反应；哮喘；过敏性鼻炎；慢性阻塞性肺病(COPD)；自体免疫性多腺疾病(又称为自体免疫性多腺综合征)；自体免疫性秃发；恶性贫血；丝球体肾炎；皮肌炎；多发性硬化；硬皮病；脉管炎；自体免疫溶血性及血小板减少性病况；古巴士德氏综合征；动脉粥样硬化；阿狄森氏病；帕金森氏病；阿尔茨海默氏病；糖尿病；败血性休克；皮肤型红斑狼疮；全身性红斑狼疮(SLE)；类风湿性关节炎；牛皮癣性关节炎；幼年型关节炎；骨关节炎；慢性特发性血小板减少性紫癜；瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症；重症肌无力；桥本氏甲状腺炎；异位性皮炎；退行性关节疾病；白斑病；自体免疫性垂体机能减退；格-巴二氏综合征；白塞氏病；硬皮病；蕈样霉菌病；急性发炎性反应(如急性呼吸窘迫综合征及缺血/再灌注损伤)；及格雷夫氏病。

在另一实施例中，本发明提供一种治疗疾病或减轻其严重程度的方法，其包含向有需要的患者给予式I或I′的化合物及PI3K抑制剂，其中所述疾病选自癌症、神经退化性病症、血管生成病症、病毒性疾病、自体免疫疾病、发炎性病症、激素相关疾病、与器官移植相关的病况、免疫缺陷病症、破坏性骨病、增生性病症、感染性疾病、与细胞死亡相关的病况、凝血酶诱发的血小板凝集、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、肝病、涉及T细胞活化的病理性免疫病况、心血管病症及CNS病症。

在另一个实施例中，本发明提供一种治疗疾病或减轻其严重程度的方法，其包含向有需要的患者给予式I或I′的化合物及PI3K抑制剂，其中所述疾病选自脑、肾脏(例如肾细胞癌(RCC))、肝、肾上腺、膀胱、乳房、胃、胃肿瘤、卵巢、结肠、直肠、前列腺、胰腺、肺、阴道、子宫内膜、子宫颈、睾丸、泌尿生殖道、食道、喉、皮肤、骨或甲状腺的良性或恶性肿瘤、癌瘤或实体肿瘤；肉瘤；胶质母细胞瘤；成神经细胞瘤；多发性骨髓瘤；或胃肠癌，尤其是结肠癌或结肠直肠腺瘤；或颈部及头部肿瘤；表皮过度增生；牛皮癣；前列腺增生；赘瘤；上皮性赘瘤；腺瘤；腺癌；角化棘皮瘤；表皮样癌瘤；大细胞癌；非小细胞肺癌；淋巴瘤(包括例如非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)及霍奇金氏淋巴瘤(又称为霍奇金氏或霍奇金氏病))；乳房癌瘤；滤泡癌瘤；未分化性瘤；乳头状癌；精细胞癌；黑素瘤；或白血病；疾病包括考登氏综合征(Cowden syndrome)、莱尔米特-杜多斯疾病(Lhermitte-Dudos disease)及潘纳扬-佐纳纳综合征(Bannayan-Zonana syndrome)；或PI3K/PKB路径异常活化的疾病；任何类型或成因的哮喘，包括内因性(非过敏性)哮喘及外因性(过敏性)哮喘、轻度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、支气管哮喘、运动诱发的哮喘、职业性哮喘及细菌感染之后诱发的哮喘；急性肺损伤(ALI)；成年/急性呼吸窘迫综合征(ARDS)；慢性阻塞性肺、气道或肺病(COPD、COAD或COLD)，包括慢性支气管炎或与此相关的呼吸困难、肺气肿以及由其它药物疗法导致的气道高反应性加重，特别是其它吸入药物疗法；任何类型或成因的支气管炎，包括(但不限于)急性、花生性、卡他性、格鲁布性、慢性或结核性支气管炎；任何类型或成因的尘肺症(一种慢性或急性发炎性、通常职业性肺病，常常伴有气道阻塞，并且由反复吸入粉尘引起)，包括例如铝质沉着病、炭末沉着病、石棉沉着病、石末沉着病、睫毛脱落症、肺铁末沉着病、硅粉沉着病、烟末沉着病及棉屑沉着病；吕氏综合征(Loffler′s syndrome)；嗜酸性粒细胞、肺炎、寄生虫(特别是)侵扰(包括热带嗜酸性球增多症)；支气管与肺曲霉病；结节性多动脉炎(包括彻奇-斯全司综合征(Churg-Strauss syndrome))；嗜酸性球肉芽肿及由药物反应引起的影响气道的嗜酸性球相关病症；牛皮癣；接触性皮炎；异位性皮炎；斑秃；多形性红斑；疱疹样皮炎；硬皮病；白斑病；过敏性血管炎；荨麻疹；大疱性类天疱疮；红斑狼疮；天疱疮；获得性大疱性表皮松懈；结膜炎；干眼症；及春季结膜炎；影响鼻部的疾病，包括过敏性鼻炎；及自体免疫性反应与自体免疫性组分或病因相关或具有自体免疫性组分或病因的发炎性疾病，包括自体免疫性血液疾病(例如溶血性贫血、再生障碍性贫血、纯红血球贫血及特发性血小板减少)；皮肤型红斑狼疮；全身性红斑狼疮；类风湿性关节炎；多软骨炎；硬皮病；韦格纳氏肉芽肿病；皮肌炎；慢性活动性肝炎；重症肌无力；史蒂芬-约翰逊综合征(Steven-Johnsonsyndrome)；特发性口炎性腹泻；自体免疫性发炎性肠病(例如溃疡性结肠炎及克罗恩氏病)；内分泌眼病变；格雷夫氏病；类肉瘤病；肺泡炎；慢性过敏性肺炎；多发性硬化症；原发性胆汁性肝硬化；葡萄膜炎(前及后葡萄膜炎)；干眼症；及春季角膜结膜炎；间质性肺纤维化；牛皮癣性关节炎；及丝球体肾炎(存在及不存在肾病综合征，例如包括特发性肾病综合征或微小变化肾病变)；再狭窄；心肥大；动脉粥样硬化；心肌梗塞；缺血性中风；及充血性心脏衰竭；阿尔茨海默氏病；帕金森氏病；肌肉萎缩性侧索硬化；亨廷顿氏病(Huntington′sdisease)；及脑缺血；及由创伤性损伤、谷氨酸神经毒性及低氧引起的神经退化性疾病。

在一些实施例中，本发明提供一种治疗疾病或减轻其严重程度的方法，其包含向有需要的患者给予式I或I′的化合物及Bcl-2抑制剂，其中所述疾病为发炎性病症、自体免疫病症、增生性病症、内分泌病症、神经病症或与移植相关的病症。在一些实施例中，所述病症为增生性病症、狼疮或狼疮肾炎。在一些实施例中，增生性病症为慢性淋巴球性白血病、弥漫性大B细胞淋巴瘤、霍奇金氏病、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、骨髓发育不良综合征、淋巴瘤、血液赘瘤或实体肿瘤。

在一些实施例中，本发明提供一种治疗疾病或减轻其严重程度的方法，其包含向有需要的患者给予TYK2假激酶(JH2)结构域结合性化合物及TYK2激酶(JH1)结构域结合性化合物。在一些实施例中，所述疾病为自体免疫病症、发炎性病症、增生性病症、内分泌病症、神经病症或与移植相关的病症。在一些实施例中，JH2结合性化合物为式I或I′的化合物。其它适合的JH2结构域结合性化合物包括WO2014074660A1、WO2014074661A1、WO2015089143A1中所描述的所述化合物，其各自的全文均以引用的方式并入本文中。适合JH1结构域结合性化合物包括WO2015131080A1中所描述的所述化合物，其全文以引用的方式并入本文中。

可使用有效治疗自体免疫病症、发炎性病症、增生性病症、内分泌病症、神经病症或与移植相关的病症或减轻其严重程度的任何给予量及任何给予途径，根据本发明方法给予所述化合物及组合物。所需精确量将取决于受试者的物种、年龄及一般状况、感染的严重程度、特定药剂、其给药模式等随每一受试者而变化。本发明化合物优选调配为单位剂型以实现给药便利性及剂量均一性。如本文所使用，表述“单位剂型”是指适于待治疗患者的药剂的物理离散单位。然而，应了解，本发明的化合物及组合物的每日总用量将由主治医师在合理医学判断范围内决定。用于任何特定患者或生物体的具体有效剂量水平将取决于多种因素，包括待治疗病症及病症的严重程度；所用具体化合物的活性；所用具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别及饮食；所用具体化合物的给予时间、给予途径及排泄速率；治疗持续时间；与所用具体化合物组合或同时使用的药物；及医学技术中熟知的类似因素。如本文所使用，术语“患者”意指动物，优选为哺乳动物，并且最优选为人类。

本发明的药学上可接受的组合物可取决于所治疗感染的严重程度而经口、经直肠、胃肠外、脑池内、阴道内、腹膜内、表面(如通过散剂、软膏或滴剂)、经颊、以经口或经鼻喷雾形式或其类似方式给予人类及其它动物。在某些实施例中，本发明化合物可以每天每千克受试者体重约0.01mg至约50mg并且优选约1mg至约25mg的剂量水平，经口或胃肠外一日给予一或多次，以获得所需治疗作用。

供经口给予的液体剂型包括(但不限于)药学上可接受的乳液、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆及酏剂。除活性化合物以外，液体剂型还可含有所属领域中常用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂；增溶剂及乳化剂，如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(尤其是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇及脱水山梨糖醇脂肪酸酯，及其混合物。除惰性稀释剂以外，经口组合物还可包括佐剂，如湿润剂、乳化剂及悬浮剂、甜味剂、调味剂及芳香剂。

可根据已知技术，使用适合分散剂或湿润剂及悬浮剂来调配可注射制剂，例如无菌可注射水性或油性悬浮液。无菌可注射制剂还可为于无毒性胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、悬浮液或乳液，例如于1，3-丁二醇中的溶液。在可接受的媒剂及溶剂中，可采用的有水、林格氏溶液、U.S.P.及等张氯化钠溶液。此外，通常将无菌不挥发性油用作溶剂或悬浮介质。出于此目的，可采用任何温和不挥发性油，包括合成单酸甘油酯或二酸甘油酯。另外，在可注射剂制备中使用脂肪酸，如油酸。

可注射调配物可例如通过经细菌截留过滤器过滤或通过并入杀菌剂呈无菌固体组合物形式来灭菌，所述无菌固体组合物可在使用前溶解或分散于无菌水或其它无菌可注射介质中。

为延长本发明化合物的作用，通常需要减缓化合物从皮下或肌肉内注射吸收。此可通过使用具有弱水溶性的结晶或非晶形材料的液体悬浮液来实现。化合物的吸收率则取决于其溶解速率，溶解速率又可能取决于晶体大小及结晶形式。或者，通过将化合物溶解或悬浮于油媒剂中来实现胃肠外给予的化合物的延迟吸收。可注射积存形式通过在可生物降解聚合物(如聚丙交酯-聚乙交酯)中形成化合物的微胶囊基质来制得。取决于化合物与聚合物的比率及所采用的特定聚合物的性质，可控制化合物释放速率。其它生物可降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)及聚(酸酐)。还通过将化合物覆埋于与身体组织兼容的脂质体或微乳液中来制备积存式可注射调配物。

供直肠或阴道给予的组合物优选为栓剂，其可以通过将本发明化合物与适合非刺激性赋形剂或载体，如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡混合来制备，所述赋形剂或载体在环境温度下为固体，但在体温下为液体并且因此在直肠或阴道腔中熔融并释放活性化合物。

供经口给予的固体剂型包括胶囊、锭剂、丸剂、粉剂及颗粒剂。在此类固体剂型中，活性化合物与至少一种惰性、药学上可接受的赋形剂或载体，如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或以下混合：a)填充剂或增量剂，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇及硅酸；b)黏结剂，如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖及阿拉伯胶；c)保湿剂，如甘油；d)崩解剂，如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐及碳酸钠；e)溶解延迟剂，如石蜡；f)吸收加速剂，如季铵化合物；g)湿润剂，如鲸蜡醇及单硬脂酸甘油酯；h)吸收剂，如高岭土及膨润土；和i)润滑剂，如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠，及其混合物。在胶囊、锭剂及丸剂的情况下，所述剂型还可包含缓冲剂。

还可使用相似类型的固体组合物作为软填充及硬填充明胶胶囊中的填充剂，所述胶囊使用赋形剂，如乳糖(lactose/milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等。固体剂型锭剂、糖衣药丸、胶囊、丸剂及颗粒剂可以制备成具有包衣及外壳，如肠溶衣及医药调配技术中熟知的其它包衣。其可以任选地含有乳浊剂，并且还可具有仅在或优先在肠道某一部分中任选地以延迟方式释放活性成分的组成。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物质及蜡。还可使用类似类型的固体组合物作为软填充及硬填充明胶胶囊中的填充剂，所述胶囊使用赋形剂，如乳糖(lactose/milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等。

活性化合物还可与一种或多种上述赋形剂一起以微囊封形式存在。固体剂型锭剂、糖衣药丸、胶囊、丸剂及颗粒剂可制备成具有包衣及外壳，如肠溶衣、控制释放包衣及医药调配技术中熟知的其它包衣。在此类固体剂型中，可以将活性化合物与至少一种惰性稀释剂，如蔗糖、乳糖或淀粉混合。如在正常实践中，此类剂型还可包含除惰性稀释剂外的其它物质，例如制锭润滑剂及其它制锭助剂，如硬脂酸镁及微晶纤维素。在胶囊、锭剂及丸剂的情况下，剂型还可包含缓冲剂。其可以任选地含有乳浊剂，并且还可具有仅在或优先在肠道某一部分中任选地以延迟方式释放活性成分的组成。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物质及蜡。

供局部或经皮给予本发明化合物的剂型包括软膏、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶剂、散剂、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴片。活性组分在无菌条件下与药学上可接受的载体及必要时任何所需防腐剂或缓冲剂掺混在一起。眼用调配物、滴耳剂及滴眼剂还涵盖在本发明的范围内。另外，本发明预期使用经皮贴片，其具有将化合物控制性递送至身体的附加优点。可通过将化合物溶解或分配于适当介质中来制备此类剂型。还可使用吸收促进剂来增加化合物横过皮肤的通量。速率可通过提供速率控制膜或通过将化合物分散于聚合物基质或凝胶中来控制。

根据一个实施例，本发明涉及一种抑制生物样品中的蛋白质激酶活性的方法，其包含使所述生物样品与本发明化合物或包含所述化合物的组合物接触的步骤。

根据另一实施例，本发明涉及一种抑制生物样品中TYK2或其突变体的活性的方法，其包含使所述生物样品与本发明化合物或包含所述化合物的组合物接触的步骤。在某些实施例中，本发明涉及一种不可逆地抑制生物样品中TYK2或其突变体的活性的方法，其包含使所述生物样品与本发明化合物或包含所述化合物的组合物接触的步骤。

在另一实施例中，本发明提供相对于JAK1、JAK2及JAK3中的一种或多种，选择性抑制TYK2的方法。在一些实施例中，本发明化合物相对于JAK1/2/3具有大于2倍的选择性。在一些实施例中，本发明化合物相对于JAK1/2/3具有大于5倍的选择性。在一些实施例中，本发明化合物相对于JAK1/2/3具有大于10倍的选择性。在一些实施例中，本发明化合物相对于JAK1/2/3具有大于50倍的选择性。在一些实施例中，本发明化合物相对于JAK1/2/3具有大于100倍的选择性。

如本文所使用，术语“生物样品”包括(但不限于)细胞培养物或其提取物；从哺乳动物获得的活组织检查材料或其提取物；及血液、唾液、尿液、粪便、精液、泪液或其它体液或其提取物。

抑制生物样品中的TYK2(或其突变体)活性可用于所属领域的技术人员已知的多种目的。此类目的的实例包括(但不限于)输血、器官移植、生物试样储存和生物分析。

本发明的另一实施例涉及一种抑制患者体内蛋白激酶活性的方法，其包含向所述患者给予本发明化合物或包含所述化合物的组合物的步骤。

根据另一实施例，本发明涉及一种抑制患者体内TYK2或其突变体的活性的方法，其包含向所述患者给予本发明化合物或包含所述化合物的组合物的步骤。根据某些实施例，本发明涉及一种可逆地或不可逆地抑制患者体内TYK2或其突变体中的一种或多种的活性的方法，其包含向所述患者给予本发明化合物或包含所述化合物的组合物的步骤。在其它实施例中，本发明提供一种用于治疗有需要患者的TYK2或其突变体介导的病症的方法，其包含向所述患者给予根据本发明的化合物或其药学上可接受的组合物的步骤。此类病症在本文中有详细描述。

取决于待治疗的特定病况或疾病，通常给予用以治疗所述病况的其它治疗剂还可存在于本发明组合物中。如本文所使用，通常给予用以治疗特定疾病或病况的其它治疗剂称作“适于所治疗的疾病或病况”。

本发明的化合物还可有利地与其它治疗性化合物组合使用。在一些实施例中，所述其它治疗性化合物为抗增生化合物。所述抗增生性化合物包括(但不限于)芳香酶抑制剂；抗雌激素；拓朴异构酶I抑制剂；拓朴异构酶II抑制剂；微管活性化合物；烷基化化合物；组蛋白脱乙酰基酶抑制剂；诱导细胞分化过程的化合物；环加氧酶抑制剂；MMP抑制剂；mTOR抑制剂；抗赘生性抗代谢物；铂化合物；靶向/减小蛋白质或脂质激酶活性的化合物及其它抗血管生成化合物；靶向、减小或抑制蛋白质或脂质磷酸酶的活性的化合物；性腺释素(gonadorelin)促效剂；抗雄激素；甲硫氨酸氨基肽酶抑制剂；基质金属蛋白酶抑制剂；双膦酸盐；生物反应调节剂；抗增生性抗体；肝素酶抑制剂；Ras致癌同功异型物的抑制剂；端粒酶抑制剂；蛋白酶体抑制剂；用于治疗血液科恶性疾病的化合物；靶向、减小或抑制Flt-3的活性的化合物；Hsp90抑制剂，如来自康福玛治疗公司(Conforma Therapeutics)的17-AAG(17-烯丙基氨基格尔德霉素，NSC330507)、17-DMAG(17-二甲基氨基乙基氨基-17-去甲氧基-格尔德霉素，NSC707545)、IPI-504、CNF1010、CNF2024、CNF1010；替莫唑胺(泰道

)；纺锤体驱动蛋白抑制剂，如来自葛兰素史克(GlaxoSmithKline)的SB715992或SB743921，或来自CombinatoRx的潘他米丁(pentamidine)/氯丙嗪；MEK抑制剂，如来自艾瑞生物制药公司(Array BioPharma)的ARRY142886、来自阿斯利康制药(AstraZeneca)的AZD6244、来自辉瑞(Pfizer)的PD181461，及甲酰四氢叶酸。如本文所使用，术语“芳香酶抑制剂”是指抑制雌激素产生，例如受质雄烯二酮及睾固酮分别转化为雌酮及雌二醇的一种化合物。所述术语包括(但不限于)类固醇类，尤其阿他美坦(atamestane)、依西美坦(exemestane)及福美司坦(formestane)；及具体地说，非类固醇类，尤其是氨鲁米特(aminoglutethimide)、罗谷亚胺(roglethimide)、吡鲁米特(pyridoglutethimide)、曲洛司坦(trilostane)、睾内酯(testolactone)、酮康唑(ketokonazole)、伏罗唑(vorozole)、法屈唑(fadrozole)、阿那曲唑(anastrozole)及来曲唑(letrozole)。依西美坦以商品名Aromasin^TM销售。福美司坦以商品名Lentaron^TM销售。法屈唑以商品名Afema^TM销售。阿那曲唑以商品名Arimidex^TM销售。来曲唑以商品名Femara^TM或Femar^TM销售。氨鲁米特以商品名Orimeten^TM销售。包含化学治疗剂芳香酶抑制剂的本发明组合尤其适用于治疗激素受体阳性肿瘤，如乳房肿瘤。

如本文所使用，术语“抗雌激素”是指在雌激素受体层面上拮抗雌激素作用的化合物。所述术语包括(但不限于)他莫昔芬(tamoxifen)、氟维司群(fulvestrant)、雷洛昔芬(raloxifene)及雷洛昔芬盐酸盐。他莫昔芬以商品名Nolvadex^TM销售。雷诺昔酚盐酸盐以商品名Evista^TM销售。可以给予商品名为Faslodex^TM的氟维司群。包含化学治疗剂抗雌激素的本发明组合尤其适用于治疗雌激素受体阳性肿瘤，如乳房肿瘤。

如本文所使用，术语“抗雄激素”是指能够抑制雄激素的生物作用的任何物质并且包括(但不限于)比卡鲁胺(bicalutamide)(Casodex^TM)。如本文所使用，术语“性腺释素促效剂”包括(但不限于)阿倍瑞克(abarelix)、戈舍瑞林(goserelin)及乙酸戈舍瑞林。可以给予商品名为Zoladex^TM的戈舍瑞林。

如本文所使用，术语“拓朴异构酶I抑制剂”包括(但不限于)拓朴替康(topotecan)、吉马替康(gimatecan)、伊立替康(irinotecan)、喜树碱(camptothecian)及其类似物，9-硝基喜树碱及大分子喜树碱偶联物PNU-166148。伊立替康可例如以其销售形式，例如以商标Camptosar^TM给予。拓朴替康以商品名Hycamptin^TM销售。

如本文所使用，术语“拓朴异构酶II抑制剂”包括(但不限于)蒽环霉素类，如小红莓(包括脂质调配物，如Caelyx^TM)、道诺霉素(daunorubicin)、表柔比星(epirubicin)、埃达霉素(idarubicin)及奈莫柔比星(nemorubicin)；蒽醌类米托蒽醌(mitoxantrone)及洛索蒽醌(losoxantrone)；及鬼臼毒素类依托泊苷(etoposide)及替尼泊苷(teniposide)。依托泊苷以商品名Etopophos^TM销售。替尼泊苷以商品名VM 26-Bristol销售。小红莓以商品名Acriblastin^TM或Adriamycin^TM销售。表柔比星以商品名Farmorubicin^TM销售。伊达比星以商品名Zavedos^TM销售。米托蒽醌以商品名Novantron销售。

术语“微管活性剂”是指微管稳定化、微管去稳定化化合物及微管聚合抑制剂，其包括(但不限于)紫杉烷，如太平洋紫杉醇及多西他赛(docetaxel)；长春花生物碱，如长春碱或硫酸长春碱、长春新碱或硫酸长春新碱及长春瑞宾(vinorelbine)；迪斯德莫来(discodermolide)；秋水仙碱(cochicine)及埃博霉素(epothilone)及其衍生物。太平洋紫杉醇以商品名Taxol^TM销售。多西他赛以商品名Taxotere^TM销售。硫酸长春碱以商品名Vinblastin R.p^TM销售。硫酸长春新碱以商品名Farmistin^TM销售。

如本文所使用，术语“烷基化剂”包括(但不限于)环磷酰胺(cyclophosphamide)、异环磷酰胺(ifosfamide)、美法仑(melphalan)或亚硝基脲(nitrosourea)(BCNU或Gliadel)。环磷酰胺以商品名Cyclostin^TM销售。异环磷酰胺以商品名Holoxan^TM销售。

术语“组蛋白脱乙酰基酶抑制剂”或“HDAC抑制剂”是指抑制组蛋白脱乙酰基酶并且具有抗增生活性的化合物。此包括(但不限于)辛二酰苯胺氧肟酸(SAHA)。

术语“抗赘生性抗代谢物”包括(但不限于)5-氟尿嘧啶或5-FU、卡培他滨(capecitabine)、吉西他滨(gemcitabine)、DNA去甲基化合物(如5-氮杂胞苷(5-azacytidine)及地西他滨(decitabine))、甲氨喋呤(methotrexate)及依达曲沙(edatrexate)以及叶酸拮抗剂(如培美曲唑(pemetrexed))。卡培他滨以商品名Xeloda^TM销售。吉西他滨以商品名Gemzar^TM销售。

如本文所使用，术语“铂化合物”包括(但不限于)卡铂(carboplatin)、顺铂(cis-platin)、顺铂(cisplatinum)及奥沙利铂(oxaliplatin)。卡铂可例如以其销售形式，例如以商标Carboplat^TM给予。奥沙利铂可例如以其销售形式，例如以商标Eloxatin^TM给予。

如本文所使用，术语“靶向/减小蛋白质或脂质激酶活性；或蛋白质或脂质磷酸酶活性的化合物；或另外地抗血管生成化合物”包括(但不限于)蛋白质酪氨酸激酶和/或丝氨酸和/或苏氨酸激酶抑制剂或脂质激酶抑制剂，如a)靶向、减小或抑制血小板源性生长因子受体(PDGFR)的活性的化合物，如靶向、减小或抑制PDGFR活性的化合物，尤其是抑制PDGF受体的化合物，如N-苯基-2-嘧啶胺衍生物，如伊马替尼(imatinib)、SU101、SU6668及GFB-111；b)靶向、减小或抑制成纤维细胞生长因子受体(FGFR)的活性的化合物；c)靶向、减小或抑制类胰岛素生长因子受体I(IGF-IR)的活性的化合物，如靶向、减小或抑制IGF-IR的活性的化合物，尤其是抑制IGF-I受体的激酶活性的化合物，或靶向IGF-I受体或生长因子生长因子的细胞外结构域的抗体；d)靶向、减小或抑制Trk受体酪氨酸激酶家族的活性的化合物，或艾普瑞林(ephrin)B4抑制剂；e)靶向、减小或抑制AxI受体酪氨酸激酶家族的活性的化合物；f)靶向、减小或抑制Ret受体酪氨酸激酶的活性的化合物；g)靶向、减小或抑制Kit/SCFR受体酪氨酸激酶的活性的化合物，如伊马替尼；h)靶向、减小或抑制作为PDGFR家族的一部分的C-kit受体酪氨酸激酶的活性的化合物，如靶向、减小或抑制c-Kit受体酪氨酸激酶家族的活性的化合物，尤其是抑制c-Kit受体的化合物，如伊马替尼；i)靶向、减小或抑制c-Ab1家族的成员、其基因融合产物(例如BCR-Ab1激酶)及突变体的活性的化合物，如靶向、减小或抑制c-Ab1家族成员及其基因融合产物的活性的化合物，如N-苯基-2-嘧啶胺衍生物，如伊马替尼或尼罗替尼(nilotinib)(AMN107)；PD180970；AG957；NSC 680410；来自ParkeDavis的PD173955；或达沙替尼(dasatinib)(BMS-354825)；j)靶向、减小或抑制丝氨酸/苏氨酸激酶的蛋白激酶C(PKC)及Raf家族成员、MEK、SRC、JAK/泛JAK、FAK、PDK1、PKB/Akt、Ras/MAPK、PI3K、SYK、BTK及TEC家族成员，和/或周期蛋白依赖性激酶家族(CDK)成员的活性的化合物，包括星形孢菌素(staurosporine)衍生物，如米哚妥林(midostaurin)；另外地化合物的实例包括UCN-01、沙芬戈(safingol)、BAY 43-9006、苔藓虫素1、哌立福新(Perifosine)；伊莫福新(llmofosine)；RO 318220及RO 320432；GO 6976；lsis 3521；LY333531/LY379196；异喹啉化合物；FTI；PD184352或QAN697(P13K抑制剂)或AT7519(CDK抑制剂)；k)靶向、减小或抑制蛋白质酪氨酸激酶抑制剂活性的化合物，如靶向、减小或抑制蛋白质酪氨酸激酶抑制剂的活性的化合物，包括甲磺酸伊马替尼(imatinib mesylate)(Gleevec^TM)或酪氨酸磷酸化抑制剂(tyrphostin)如酪氨酸磷酸化抑制剂A23/RG-50810；AG99；酪氨酸磷酸化抑制剂AG 213；酪氨酸磷酸化抑制剂AG 1748；酪氨酸磷酸化抑制剂AG490；酪氨酸磷酸化抑制剂B44；酪氨酸磷酸化抑制剂B44(+)对映异构体；酪氨酸磷酸化抑制剂AG 555；AG 494；酪氨酸磷酸化抑制剂AG 556、AG957及达菲斯汀(adaphostin)(4-{[(2，5-二羟基苯基)甲基]氨基}-苯甲酸金刚烷基酯；NSC680410，达菲斯汀)；1)靶向、减小或抑制受体酪氨酸激酶表皮生长因子家族(EGFR₁ErbB2、ErbB3、ErbB4，呈同二聚体或异二聚体形式)及其突变体的活性的化合物，如靶向、减小或抑制表皮生长因子受体家族的活性的化合物尤其是抑制EGF受体酪氨酸激酶家族成员，如EGF受体、ErbB2、ErbB3及ErbB4或结合于EGF或EGF相关配体的化合物、蛋白质或抗体，CP 358774、ZD 1839、ZM 105180；曲妥珠单抗(trastuzumab)(Herceptin^TM)、西妥昔单抗(cetuximab)(Erbitux^TM)、艾瑞莎(Iressa)、得舒(Tarceva)、OSI-774、Cl-1033、EKB-569、GW-2016、E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3或E7.6.3，及7H-吡咯并-[2，3-d]嘧啶衍生物；m)靶向、减小或抑制c-Met受体活性的化合物，如靶向、减小或抑制c-Met活性的化合物，尤其是抑制c-Met受体的激酶活性的化合物，或靶向c-Met的细胞外结构域或结合于HGF的抗体；n)靶向、减小或抑制一个或多个JAK家族成员(JAK1/JAK2/JAK3/TYK2和/或泛JAK)的激酶活性的化合物，包括(但不限于)PRT-062070、SB-1578、巴瑞替尼(baricitinib)、帕瑞替尼(pacritinib)、莫罗替尼(momelotinib)、VX-509、AZD-1480、TG-101348、托法替尼(tofacitinib)及卢佐替尼(ruxolitinib)；o)靶向、减小或抑制PI3激酶(PI3K)的激酶活性的化合物，包括(但不限于)ATU-027、SF-1126、DS-7423、PBI-05204、GSK-2126458、ZSTK-474、布帕昔布(buparlisib)、匹替昔布(pictrelisib)、PF-4691502、BYL-719、达妥昔布(dactolisib)、XL-147、XL-765及艾德昔布(idelalisib)；以及q)靶向、减小或抑制刺猬蛋白质(Hh)或平滑受体(smoothenedreceptor，SMO)路径的信号传导作用的化合物，包括(但不限于)环巴胺(cyclopamine)、维莫德吉(vismodegib)、伊曲康唑(itraconazole)、伊莫德吉(erismodegib)及IPI-926(萨瑞德吉(saridegib))。

如本文所用的术语“PI3K抑制剂”包括(但不限于)具有针对磷脂酰环己六醇-3-激酶家族中的一种或多种酶的抑制活性的化合物，所述酶包括(但不限于)PI3Kα、PI3Kγ、PI3Kδ、PI3Kβ、PI3K-C2α、PI3K-C2β、PI3K-C2γ、Vps34、p110-α、p110-β、p110-γ、p110-δ、p85-α、p85-β、p55-γ、p150、p101及p87。适用于本发明的PI3K抑制剂的实例包括(但不限于)ATU-027、SF-1126、DS-7423、PBI-05204、GSK-2126458、ZSTK-474、布帕昔布、匹替昔布、PF-4691502、BYL-719、达妥昔布、XL-147、XL-765及艾德昔布。

如本文所使用，术语“BTK抑制剂”包括(但不限于)针对布鲁顿氏酪氨酸激酶(Bruton′s Tyrosine Kinase)(BTK)具有抑制活性的化合物，包括(但不限于)AVL-292及依鲁替尼(ibrutinib)。

如本文所使用，术语“SYK抑制剂”包括(但不限于)针对脾酪氨酸激酶(SYK)具有抑制活性的化合物，包括(但不限于)PRT-062070、R-343、R-333、Excellair、PRT-062607及福他替尼(fostamatinib)。

如本文所使用，术语“Bcl-2抑制剂”包括(但不限于)对B细胞淋巴瘤2蛋白质(Bcl-2)具有抑制活性的化合物，包括(但不限于)ABT-199、ABT-731、ABT-737、阿朴棉子酚(apogossypol)、Ascenta的泛-Bcl-2抑制剂、姜黄素(及其类似物)、Bcl-2/Bcl-xL双重抑制剂(Infinity Pharmaceuticals/Novartis Pharmaceuticals)、根纳三思(Genasense)(G3139)、HA14-1(及其类似物；参见WO2008118802)、纳维克拉(navitoclax)(及其类似物，参见US7390799)、NH-1(Shenayng Pharmaceutical University)、奥巴拉西(obatoclax)(及其类似物，参见WO2004106328)、S-001(Gloria Pharmaceuticals)、TW系列化合物(Univ.of Michigan)及凡托克拉(venetoclax)。在一些实施例中，Bcl-2抑制剂为小分子治疗剂。在一些实施例中，Bcl-2抑制剂为肽模拟物。

BTK抑制性化合物的其它实例及可通过所述化合物与本发明化合物的组合治疗的病况可见于WO2008039218及WO2011090760中，所述专利的全部内容以引用的方式并入本文中。

SYK抑制性化合物的其它实例及可通过所述化合物与本发明化合物的组合治疗的病况可见于WO2003063794、WO2005007623及WO2006078846中，所述专利的全部内容以引用的方式并入本文中。

PI3K抑制性化合物的其它实例及可通过此类化合物与本发明化合物的组合治疗的病况可见于WO2004019973、WO2004089925、WO2007016176、US8138347、WO2002088112、WO2007084786、WO2007129161、WO2006122806、WO2005113554及WO2007044729中，所述专利的全部内容以引用的方式并入本文中。

JAK抑制性化合物的其它实例及可通过此类化合物与本发明化合物的组合治疗的病况可见于WO2009114512、WO2008109943、WO2007053452、WO2000142246及WO2007070514中，所述专利的全部内容以引用的方式并入本文中。

其它抗血管生成化合物包括具有另一活性机制(例如与蛋白质或脂质激酶抑制无关)的化合物，例如沙立度胺(thalidomide)(Thalomid^TM)及TNP-470。

可用于与本发明化合物组合使用的蛋白酶体抑制剂的实例包括(但不限于)硼替佐米、二硫龙(disulfiram)、表没食子儿茶素-3-没食子酸酯(EGCG)、盐孢菌素A、卡非唑米(carfilzomib)、ONX-0912、CEP-18770及MLN9708。

靶向、减小或抑制蛋白质或脂质磷酸酶活性的化合物为例如磷酸酶1抑制剂、磷酸酶2A抑制剂或CDC25抑制剂，如冈田井酸(okadaic acid)或其衍生物。

诱导细胞分化过程的化合物包括(但不限于)视黄酸、α-γ-或δ-生育酚或α-γ-或δ-生育三烯酚。

如本文所使用，术语环加氧酶抑制剂包括(但不限于)Cox-2抑制剂5-烷基取代的2-芳氨基苯乙酸及衍生物，如塞内昔布(celecoxib)(Celebrex^TM)、罗非考昔(rofecoxib)(Vioxx^TM)、依托昔布(etoricoxib)、伐地考昔(valdecoxib)或5-烷基-2-芳氨基苯乙酸，如5-甲基-2-(2′-氯-6′-氟苯氨基)苯基乙酸，鲁米昔布(lumiracoxib)。

如本文所使用，术语“双膦酸盐”包括(但不限于)依替膦酸(etridonic acid)、氯膦酸(clodronic acid)、替鲁膦酸(tiludronic acid)、帕米膦酸(pamidronic acid)、阿仑膦酸(alendronic acid)、伊班膦酸(ibandronic acid)、利塞膦酸(risedronic acid)及唑来膦酸(zoledronic acid)。依替酮酸以商品名Didronel^TM销售。氯膦酸以商品名Bonefos^TM销售。替鲁罗酸以商品名Skelid^TM销售。帕米膦酸以商品名Aredia^TM销售。阿仑膦酸以商品名Fosamax^TM销售。伊班膦酸以商品名Bondranat^TM销售。利塞膦酸以商品名Actonel^TM销售。唑来膦酸以商品名Zometa^TM销售。术语“mTOR抑制剂”是指抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)并且具有抗增生活性的化合物，如西罗莫司(sirolimus)(雷帕鸣

)、依维莫司(everolimus)(Certican^TM)、CCI-779及ABT578。

如本文所使用，术语“肝素酶抑制剂”是指靶向、减少或抑制硫酸肝素降解的化合物。所述术语包括(但不限于)PI-88。如本文所使用，术语“生物反应调节剂”是指淋巴激素或干扰素。

如本文所使用，术语“Ras致癌同功异型物，如H-Ras、K-Ras或N-Ras的抑制剂”是指靶向、减小或抑制Ras的致癌活性的化合物；例如“法呢基转移酶抑制剂(farnesyltransferase inhibitor)”，如L-744832、DK8G557或R115777(Zarnestra^TM)。如本文所使用，术语“端粒酶抑制剂”是指靶向、减小或抑制端粒酶活性的化合物。靶向、减小或抑制端粒酶活性的化合物尤其为抑制端粒酶受体的化合物，如特罗他汀(telomestatin)。

如本文所使用，术语“甲硫氨酸氨基肽酶抑制剂”是指靶向、减小或抑制甲硫氨酸氨基肽酶活性的化合物。靶向、减小或抑制甲硫氨酸氨基肽酶活性的化合物包括(但不限于)苯胍麦(bengamide)或其衍生物。

如本文所使用，术语“蛋白酶体抑制剂”是指靶向、减小或抑制蛋白酶体活性的化合物。靶向、减小或抑制蛋白酶体活性的化合物包括(但不限于)硼替佐米(万科^TM)及MLN341。

如本文所使用，术语“基质金属蛋白酶抑制剂”或(“MMP”抑制剂)包括(但不限于)胶原蛋白肽模拟及非肽模拟抑制剂、四环素衍生物，例如异羟肟酸酯肽模拟抑制剂抑制剂巴马司他(batimastat)及其经口生物可用的类似物马立马司他(marimastat)(BB-2516)、普利司他(prinomastat)(AG3340)、美他司他(metastat)(NSC 683551)、BMS-279251、BAY12-9566、TAA211、MMI270B或AAJ996。

如本文所使用，术语“用于治疗血液科恶性疾病的化合物”包括(但不限于)FMS样酪氨酸激酶抑制剂，其为靶向、减小或抑制FMS样酪氨酸激酶受体(Flt-3R)的活性的化合物；干扰素，1-β-D-阿糖呋喃胞嘧啶(ara-c)及白消安(bisulfan)；及ALK抑制剂，其为靶向、减小或抑制多形性淋巴瘤激酶的化合物；及Bcl-2抑制剂。

靶向、减小或抑制FMS样酪氨酸激酶受体(Flt-3R)活性的化合物尤其为抑制Flt-3R受体激酶家族成员的化合物、蛋白质或抗体，如PKC412、米哚妥林、星形孢菌素衍生物、SU11248及MLN518。

如本文所使用，术语“HSP90抑制剂”包括(但不限于)靶向、减小或抑制HSP90的固有ATP酶(ATPase)活性的化合物；经由泛素蛋白酶体路径降解、靶向、减小或抑制HSP90客户蛋白的化合物。靶向、减小或抑制HSP90的固有ATP酶活性的化合物尤其为抑制HSP90的ATP酶活性的化合物、蛋白质或抗体，如17-烯丙基氨基-17-去甲氧基格尔德霉素(17AAG)(一种格尔德霉素衍生物)；其它格尔德霉素相关化合物；根赤壳菌素(radicicol)；及HDAC抑制剂。

如本文所使用，术语“抗增生性抗体”包括(但不限于)曲妥珠单抗(Herceptin^TM)、曲妥珠单抗-DM1、爱必妥(erbitux)、贝伐单抗(bevacizumab)(Avastin^TM)、利妥昔单抗(rituximab)

PRO64553(抗-CD40)及2C4抗体。抗体意指完整单株抗体、多株抗体、由至少2种完整抗体形成的多特异性抗体，以及抗体片段，只要其展现所需生物活性。

对于治疗急性骨髓白血病(AML)，本发明的化合物可与标准白血病疗法组合，尤其是与用于治疗AML的疗法组合使用。详细地说，本发明化合物可与例如法呢基转移酶抑制剂和/或其它可用于治疗AML的药物，如道诺霉素、阿德力霉素(Adriamycin)、Ara-C、VP-16、替尼泊苷、米托蒽醌、伊达比星、卡铂及PKC412组合给予。在一些实施例中，本发明提供一种用于治疗与ITD和/或D835Y突变相关的AML的方法，其包含将本发明化合物与一种或多种FLT3抑制剂一起给予。在一些实施例中，FLT3抑制剂选自喹杂替尼(quizartinib)(AC220)、星形孢菌素衍生物(例如米哚妥林或来他替尼(lestaurtinib))、索拉非尼(sorafenib)、坦度替尼(tandutinib)、LY-2401401、LS-104、EB-10、法米替尼(famitinib)、NOV-110302、NMS-P948、AST-487、G-749、SB-1317、S-209、SC-110219、AKN-028、非达替尼(fedratinib)、陶扎色替(tozasertib)及舒尼替尼(sunitinib)。在一些实施例中，FLT3抑制剂选自喹杂替尼、米哚妥林、来他替尼、索拉非尼及舒尼替尼。

其它抗白血病化合物包括例如Ara-C，一种嘧啶类似物，其为脱氧胞苷的2′-α-羟基核糖(阿拉伯糖苷)衍生物。还包括嘌呤类似物次黄嘌呤、6-巯基嘌呤(6-MP)及磷酸氟达拉滨。靶向、减小或抑制如丁酸钠及辛二酰苯胺氧肟酸(SAHA)的组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂活性的化合物抑制被称为组蛋白脱乙酰基酶的酶的活性。具体的HDAC抑制剂包括MS275、SAHA、FK228(以前的FR901228)、曲古霉素A(Trichostatin A)及US 6,552,065中公开的化合物，包括(但不限于)N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其药学上可接受的盐，及N-羟基-3-[4-[(2-羟乙基){2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其药学上可接受的盐，尤其是乳酸盐。如本文所使用，生长抑素(somatostatin)受体拮抗剂是指靶向、处理或抑制生长抑素受体的化合物，如奥曲肽(octreotide)及SOM230。肿瘤细胞损伤方法是指如电离辐射的类方法。上文及下文中所提及的术语“电离辐射”意指以电磁射线(如X射线及γ射线)或粒子(如α粒子及β粒子)形式发生的电离辐射。电离辐射在(但不限于)辐射疗法中提供并且为所属领域中已知的。参见海尔曼(Hellman)，放射疗法原理、癌症：肿瘤学原理与实践(Principles ofRadiation Therapy，Cancer，in Principles and Practice of Oncology)，戴维塔(Devita)等人编，第4版，第1卷，第248-275页(1993)。

还包括EDG结合剂及核糖核苷酸还原酶抑制剂。如本文所使用，术语“EDG结合剂”是指调节淋巴细胞再循环的一类免疫抑制剂，如FTY720。术语“核糖核苷酸还原酶抑制剂”是指嘧啶或嘌呤核苷类似物，包括(但不限于)氟达拉宾和/或胞嘧啶阿拉伯糖苷(ara-C)、6-硫鸟嘌呤、5-氟尿嘧啶、克拉屈滨(cladribine)、6-巯基嘌呤(尤其与ara-C组合用于ALL)和/或喷司他汀(pentostatin)。核糖核苷酸还原酶抑制剂尤其是羟基脲或2-羟基-1H-异吲哚-1，3-二酮衍生物。

还尤其包括针对VEGF的化合物、蛋白质或单株抗体，如1-(4-氯苯氨基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪或其药学上可接受的盐；1-(4-氯苯氨基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪琥珀酸盐；Angiostatin^TM；Endostatin^TM；邻氨基苯甲酸酰胺；ZD4190；ZD6474；SU5416；SU6668；贝伐单抗；或抗VEGF抗体或抗VEGF受体抗体，如rhuMAb及RHUFab；VEGF适体，如Macugon；FLT-4抑制剂、FLT-3抑制剂、VEGFR-2IgGI抗体、安吉酶(Angiozyme)(RPI4610)及贝伐单抗(Avastin^TM)。

如本文所使用，光动力疗法是指使用称为光敏化合物的某些化学制品治疗或预防癌症的疗法。光动力疗法的实例包括使用如Visudyne^TM及卟吩姆钠(porfimer sodium)的类化合物的治疗。

如本文所使用，血管生成抑制性类固醇(angiostatic steroid)是指阻断或抑制血管生成的化合物，如阿奈可他(anecortave)、曲安西龙(triamcinolone)、氢化可体松(hydrocortisone)、11-α-表氢化皮质醇(11-α-epihydrocotisol)、脱氧皮醇(cortexolone)、17α-羟基孕酮(17α-hydroxyprogesterone)、皮质酮(corticosterone)、脱氧皮质酮(desoxycorticosterone)、睾固酮(testosterone)、雌酮及地塞米松(dexamethasone)。

含有皮质类固醇的植入物是指如氟新龙(fluocinolone)及地塞米松的类化合物。

其它化学治疗化合物包括(但不限于)植物碱、激素化合物及拮抗剂；生物反应调节剂，优选为淋巴激素或干扰素；反义寡核苷酸或寡核苷酸衍生物；shRNA或siRNA；或混杂化合物或具有其它或未知作用机制的化合物。

本发明化合物还可用作辅助治疗化合物以与其它药物如消炎药物、支气管扩张药物或抗组胺药物组合使用，尤其用于治疗如上文所提及的所述阻塞性或发炎性气管疾病，例如作为所述药物的治疗活性增效剂或作为减少所述药物的所需剂量或潜在副作用的手段。本发明化合物可与其它药物以固定医药组合物形式混合或其可与其它药物分开给予，在其它药物之前、同时或之后给予。因此，本发明包括如上文描述的本发明化合物与消炎药物、支气管扩张药物、抗组胺药物或止咳原料药的组合，所述本发明化合物及所述药物是在相同或不同医药组合物中。

适合的消炎药包括类固醇，尤其是糖皮质类固醇，如布地奈德、二丙酸倍氯米松、丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)、环索奈德(ciclesonide)或糠酸莫米松(mometasone furoate)；非类固醇糖皮质激素受体促效剂；LTB4拮抗剂，如LY293111、CGS025019C、CP-195543、SC-53228、BIIL 284、ONO 4057、SB 209247；LTD4拮抗剂，如孟鲁司特(montelukast)及扎鲁司特(zafirlukast)；PDE4抑制剂，如西洛司特(cilomilast)

罗氟司特(Roflumilast)(Byk Gulden)、V-11294A(Napp)、BAY19-8004(Bayer)、SCH-351591(Schering-Plough)、阿罗茶碱(Arofylline)(AlmirallProdesfarma)、PD189659/PD168787(Parke-Davis)、AWD-12-281(Asta Medica)、CDC-801(Celgene)、SeICID(TM)CC-10004(Celgene)、VM554/UM565(Vernalis)、T-440(Tanabe)、KW-4490(Kyowa Hakko Kogyo)；A2a促效剂；A2b拮抗剂；及β-2肾上腺素受体促效剂，如沙丁胺醇(羟甲叔丁肾上腺素)、间羟异丙肾上腺素、特布他林、沙美特罗、非诺特罗(fenoterol)、丙卡特罗(procaterol)及尤其是福莫特罗及其药学上可接受的盐。适合的支气管扩张药物包括抗胆碱激导性或抗毒蕈碱化合物，特别是异丙托溴铵、氧托溴铵、噻托铵盐及CHF 4226(Chiesi)及格隆溴铵(glycopyrrolate)。

适合的抗组胺药物包括盐酸西替利嗪(cetirizine)、对乙酰氨基酚、反丁烯二酸氯马斯汀(clemastine)、普鲁米近(promethazine)、氯雷他定(loratidine)、地氯雷他定(desloratidine)、苯海拉明(diphenhydramine)及盐酸菲索芬那定(fexofenadine)、阿伐斯丁(activastine)、阿司咪唑(astemizole)、氮拉斯汀(azelastine)、依巴司汀(ebastine)、依匹斯汀(epinastine)、咪唑司汀(mizolastine)及特非拉丁(tefenadine)。

本发明化合物与消炎药物的其它有用组合为与趋化因子受体的拮抗剂，例如CCR-1、CCR-2、CCR-3、CCR-4、CCR-5、CCR-6、CCR-7、CCR-8、CCR-9及CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5，尤其CCR-5拮抗剂，如先灵-葆雅拮抗剂(Schering-Plough antagonist)SC-351125、SCH-55700及SCH-D，及武田拮抗剂(Takeda antagonist)，如氯化N-[[4-[[[6，7-二氢-2-(4-甲基苯基)-5H-苯并-环庚烯-8-基]羰基]氨基]苯基]-甲基]四氢-N，N-二甲基-2H-吡喃-4-铵(TAK-770)的组合。

以编码序号、类属或商品名标识的活性化合物的结构可从正版标准概要“摩克索引(The Merck Index)”或从数据库，例如Patents International(例如IMS WorldPublications)获得。

本发明化合物还可与已知治疗方法(例如给予激素或辐射)组合使用。在某些实施例中，所提供的化合物用作放射增敏剂，尤其用于治疗对放射线疗法展现较差敏感性的肿瘤。

本发明化合物可单独给予，或与一种或多种其它治疗化合物组合给予，可能的组合疗法呈固定组合形式，或本发明化合物及一种或多种其它治疗化合物交错或彼此独立地给予，或组合给予固定组合及一种或多种其它治疗化合物。可除外或另外给予本发明化合物，尤其与化学疗法、放射线疗法、免疫疗法、光电疗法、手术干预或其组合相组合以用于肿瘤治疗。如上文所描述，如在其它治疗策略的情形中作为辅助疗法一般，长期疗法同样为可能的。其它可能的治疗是在肿瘤消退后维持患者状况的疗法，或甚至是化学预防疗法，例如对有风险的患者。

所述其它药剂可与含本发明化合物的组合物分开给予，作为多剂量方案的一部分。或者，所述药剂可为单一剂型的一部分，在单一组合物中与本发明化合物混合在一起。如果作为多剂量方案的一部分给予，那么两种活性剂可同时、依序或彼此间隔一定时间段，通常彼此间隔在5小时内提供。

如本文所使用，术语“组合(combination/combined)”及相关术语是指同时或依序给予根据本发明的治疗剂。举例来说，本发明化合物可与另一治疗剂以独立单位剂型或一起以单一单位剂型同时或依次给予。因此，本发明提供一种包含本发明化合物、其它治疗剂及药学上可接受的载体、佐剂或媒剂的单一单位剂型。

可与载体物质组合以制造单一剂型的本发明化合物及其它治疗剂(在包含如上文所描述的其它治疗剂的所述组合物中)的量将取决于所治疗的宿主及特定给予模式而变化。优选地，本发明组合物应调配成使得可给予剂量介于0.01-100毫克/千克体重/天之间的本发明化合物。

在包含其它治疗剂的所述组合物中，所述其它治疗剂及本发明化合物可协同作用。因此，此类组合物中其它治疗剂的量将小于仅利用所述治疗剂的单药疗法中所需的量。在此类组合物中，可给予剂量介于0.01-1,000微克/千克体重/天之间的其它治疗剂。

本发明化合物或其医药组合物还可并入用于包覆可植入医疗装置的组合物中，所述可植入医疗装置如假肢、人工瓣膜、血管移植物、支架及导管。血管支架例如已用于克服再狭窄(损伤后血管壁再变窄)。然而，使用血管支架或其它可植入装置的患者有凝块形成或血小板活化的风险。可通过用包含激酶抑制剂的药学上可接受的组合物预包覆所述装置来预防或减轻这些非所需作用。用本发明化合物包覆的可植入装置为本发明的另一实施例。

现借助于非限制性实施例1-32进一步描述本发明：

实施例1：

一种式I′化合物，

或其药学上可接受的盐，其中：

R⁵为氢或-L¹-R^5A；

R⁶为氢、R^A或R^B；

R⁷为氢、卤素、-NH₂、-NHR^7A或-NHC(O)R^7A；

同一氮上的两个R基团与其插入原子连在一起形成除氮以外，具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4至7元饱和、部分不饱和或杂芳环；

m、n、p、q及r在每种情况下独立地为0、1、2、3或4。

实施例2：

如实施例1的化合物，其具有式II或III中的一种：

或其药学上可接受的盐。

实施例3：

如实施例1或2中任一个的化合物，其具有式V或VI：

或其药学上可接受的盐。

实施例4：

如实施例1至3中任一个的化合物，其具有式V-a或VI-a：

或其药学上可接受的盐。

实施例5：

如实施例1至4中任一个的化合物，其中R⁷为-NH₂或-NHR^7A，或其药学上可接受的盐。

实施例6：

如实施例1至5中任一个的化合物，其具有式V-c或VI-c中的一种：

或其药学上可接受的盐。

实施例7：

如实施例1至6中任一个的化合物，其中R^3A及R^7A各自独立地为R^B，并且经q个R^C取代，前提是R^3A及R^7A均不为苯基。

实施例8：

如实施例1至7中任一个的化合物，其中R^7A为C_1-6脂肪族基。

实施例9：

如实施例1至8中任一个的化合物，其中R^7A为甲基。

实施例10：

如实施例1至9中任一个的化合物，其选自本说明书的表1中所描绘的所述化合物或其药学上可接受的盐。

实施例11：

一种医药组合物，其包含如实施例1至10中任一个的化合物或其药学上可接受的盐，及药学上可接受的载体、佐剂或媒剂。

实施例12：

如实施例1至10中任一个的化合物或如实施例11的医药组合物，其用作药物。

实施例13：

一种抑制生物样品中的TYK2的方法，任选地，体外方法，其包含使所述样品与如实施例1至10中任一个的化合物或其药学上可接受的盐或如实施例11的医药组合物接触。

实施例14：

如实施例1至10中任一个的化合物所述如实施例11的医药组合物，其用于治疗患者的TYK2介导的病症、疾病或病况，所述治疗包含向所述患者给予如实施例1至10中任一个的化合物或如实施例11的医药组合物。

实施例15：

如实施例1至10中任一个的化合物或如实施例11的医药组合物，其用于根据实施例14的用途，其中所述病症选自自体免疫病症、发炎性病症、增生性病症、内分泌病症、神经病症或与移植有关的病症。

实施例16：

如实施例1至10中任一个的化合物或如实施例11的医药组合物，其用于根据实施例15的用途，其中所述病症为自体免疫病症。

实施例17：

如实施例1至10中任一个的化合物或如实施例11的医药组合物，其用于根据实施例16的用途，其中所述自体免疫病症选自1型糖尿病、僵直性脊椎炎、皮肤型红斑狼疮、全身性红斑狼疮、多发性硬化症、全身性硬化症、牛皮癣、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎及发炎性肠病。

实施例18：

如实施例1至10中任一个的化合物或如实施例11的医药组合物，其用于根据实施例15的用途，其中所述病症为发炎性病症。

实施例19：

如实施例1至10中任一个的化合物或如实施例11的医药组合物，其用于根据实施例18的用途，其中所述发炎性病症选自类风湿性关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、牛皮癣、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎及发炎性肠病。

实施例20：

如实施例1至10中任一个的化合物或如实施例11的医药组合物，其用于根据实施例15的用途，其中所述病症为增生性病症。

实施例21：

如实施例1至10中任一个的化合物或如实施例11的医药组合物，其用于根据实施例20的用途，其中所述增生性病症为血液癌症。

实施例22：

如实施例1至10中任一个的化合物或如实施例11的医药组合物，其用于根据实施例20的用途，其中所述增生性病症为白血病。

实施例23：

如实施例1至10中任一个的化合物或如实施例11的医药组合物，其用于根据实施例22的用途，其中所述白血病为T细胞白血病。

实施例24：

如实施例1至10中任一个的化合物或如实施例11的医药组合物，其用于根据实施例23的用途，其中所述T细胞白血病为T细胞急性成淋巴细胞性白血病(T-ALL)。

实施例25：

如实施例1至10中任一个的化合物或如实施例11的医药组合物，其用于根据实施例20的用途，其中所述增生性病症与TYK2中的一个或多个活化突变相关。

实施例26：

如实施例1至10中任一个的化合物或如实施例11的医药组合物，其用于根据实施例15的用途，其中所述病症与移植相关。

实施例27：

如实施例1至10中任一个的化合物或如实施例11的医药组合物，其用于根据实施例26的用途，其中所述病症为移植排斥反应或移植物抗宿主疾病。

实施例28：

如实施例1至10中任一个的化合物或如实施例11的医药组合物，其用于根据实施例15的用途，其中所述病症为内分泌病症。

实施例29：

如实施例1至10中任一个的化合物或如实施例11的医药组合物，其用于根据实施例28的用途，其中所述内分泌病症为多囊性卵巢综合征、克鲁宗综合征或1型糖尿病。

实施例30：

如实施例1至10中任一个的化合物或如实施例11的医药组合物，其用于根据实施例15的用途，其中所述病症为神经病症。

实施例31：

如实施例1至10中任一个的化合物或如实施例11的医药组合物，其用于根据实施例30的用途，其中所述神经病症为阿尔茨海默氏病。

实施例32：

如实施例1至10中任一个的化合物或如实施例11的医药组合物，其用于根据实施例14的用途，其中所述病症与I型干扰素、IL-10、IL-12或IL-23信号传导相关。

实例

如以下实例中所描绘，在某些示范性实施例中，根据以下通用程序来制备化合物。应了解，尽管所述通用方法描绘本发明某些化合物的合成，但以下通用方法及所属领域的一般技术人员已知的其它方法还可应用于如本文所描述的所有化合物及这些化合物各自的子类及物种。其它本发明化合物通过与本文在实例中所描述的方法大体上类似的方法及所属领域的技术人员已知的方法制备。

通用程序A(酸-胺偶合)：

合成化合物1.1.向1(4g，12.26mmol，1.0eq)于N，N-二甲基甲酰胺(40mL)中的溶液中添加1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡锭3-氧化物六氟磷酸盐(9.32g，24.53mmol，2.0eq)并在室温下搅拌15分钟。向其中添加二异丙基乙胺(6.40mL，36.78mmol，3.0eq)，随后添加环丙胺(0.699g，12.26mmol，1.0eq)。在室温下搅拌反应混合物5分钟。反应完成之后，将反应混合物转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且所述化合物在40％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到1.1(2.4g，53.69％)。MS(ES)：m/z 366.13[M+H]⁺。

通用程序B(布赫瓦尔德胺化(Buchwald Amination))：

合成化合物1.2.向1(0.125g，0.342mmol，1.0eq)于1，4-二恶烷(5mL)中的溶液中添加1.1(0.082g，0.410mmol，1.2eq)、碳酸钠(0.072g，0.684mmol，2.0eq)。在氩气气氛下，使反应混合物脱气10分钟，接着添加三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.015g，0.017mmol，0.05eq)及4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基二苯并吡喃(0.019g，0.034mmol，0.1eq)，再脱气5分钟。在100℃下搅拌反应4小时。反应完成后，将反应混合物冷却到室温，将其转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过combi flash，使用3％甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂进一步纯化，得到纯1.2(0.070g，38.6％)。MS(ES)：m/z 532.23[M+H]⁺。

通用程序C(BOC脱保护)：

合成化合物1.2.将化合物1(0.070g，0.131mmol，1.0eq)溶解于二氯甲烷(2mL)中并将三氟乙酸(0.1mL)添加到反应混合物中。在室温下搅拌反应1小时。反应完成后，将反应混合物转移到饱和碳酸氢盐溶液中并用二氯甲烷萃取产物。合并有机层并且经硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到粗物质。其通过用乙醚湿磨进一步纯化，得到纯1.2(0.040g，70.17％)。MS(ES)：m/z 432.24[M+H]⁺。

制备核心A：7-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)-5-氯代吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸.

合成化合物1.1.向1(50g，322.25mmol，1.0eq)于乙醇(250mL)中的溶液中添加丙二酸二乙酯(103.2g，644.51mmol，2.0eq)，随后逐滴添加乙醇钠(75mL，21％乙醇溶液，3.0eq)。在加热下，在回流下搅拌反应混合物20小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到残余物，将其溶解于水中，用浓盐酸酸化到约pH 3-4。过滤沉淀的固体，用水、乙醚洗涤并且充分干燥，得到纯1.1(43g，59.79％)。MS(ES)：m/z 224.2[M+H]⁺。

合成化合物1.2.向1.1(43g，192.6mmol，1.0eq)于氧氯化磷(191g，1251mmol，6.5eq)中的混合物中添加二乙基苯胺(43g，288.9mmol，1.5eq)。在80℃下搅拌反应混合物3小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到残余物，将其转移到冰冷的水中并用二氯甲烷萃取。合并有机层，用饱和碳酸氢钠溶液随后盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并在减压到一定压力下浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且所述化合物在20％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到纯1.2(35g，69.85％)。MS(ES)：m/z 261[M+H]⁺。

合成化合物1.3.在0℃下，向1.2(35g，134.58mmol，1.0eq)于乙醇(350mL)中的溶液中添加碳酸钾(18.57g，134.58mmol，1.0eq)，随后添加甲胺(40％于水中)(10.95mL，141.3mmol，1.05eq)并在室温下搅拌反应混合物1小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到残余物，将其转移到冰冷的水中。过滤沉淀的固体，用水洗涤并且在真空下充分干燥，得到1.3.(30g，87.53％)。MS(ES)：m/z 255.6[M+H]⁺。

合成化合物1.4.向1.3(30g，117.8mmol，1.0eq)于1，4-二恶烷(300mL)中的溶液中添加N，N-二甲基氨基吡啶(1.43，11.78mmol，0.1eq)，随后添加二碳酸二叔丁酯(51.36g，235.6mmol，2.0eq)并在室温下搅拌反应混合物12小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层并且经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且所述化合物在12％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到1.4.(26g，62.21％)。MS(ES)：m/z 355[M+H]⁺。

合成核心A.向1.4(20g，56.37mmol，1.0eq)于甲苯(200mL)中的悬浮液中添加氧化三丁基锡(67.19g，112.73mmol，2.0)并在120℃下加热反应混合物12小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到残余物，将其溶解于饱和碳酸氢钠溶液中并用己烷洗涤。分离水层并用1N盐酸酸化到约pH 5-6并且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到固体，用己烷湿磨，得到纯核心A.(13.2g，71.67％)。¹H NMR(DMSO-d6，400MHZ)：12.63(s，1H)，8.63(s，1H)，7.55(s，1H)，3.31(s，3H)，1.29(s，9H)。

制备核心B：5-氯-7-(二苯甲基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺

合成化合物1.1.向1(50g，462.5mmol，1.0eq)于乙醇(400mL)中的溶液中添加丙二酸二乙酯(141mL，925.06mmol，2.0eq)，随后逐滴添加乙醇钠(21％于乙醇中)(108mL，1387.5mmol，3.0eq)。在加热下，在回流下搅拌反应混合物10小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到残余物，将其溶解于水中，用浓盐酸酸化到约pH 3-4。过滤沉淀的固体，用水、乙醚洗涤并且充分干燥，得到纯1.1(50g，61.38％)。MS(ES)：m/z 177.14[M+H]⁺。

合成化合物1.2.向1.1(50g，283.87mmol，1.0eq)于氧氯化磷(163mL，1704.54mmol，6.0eq)中的混合物中添加二乙基苯胺(68.26mL，426.13mmol，1.5eq)。在90℃下搅拌反应混合物3小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到残余物，将其转移到冰冷的水中并用二氯甲烷萃取。合并有机层，用饱和碳酸氢钠溶液随后盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并在减压到一定压力下浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且所述化合物在20％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到纯1.2(45g，74.42％)。MS(ES)：m/z 214.02[M+H]⁺。

合成化合物1.3.在0℃下，向1.2(10g，46.94mmol，1.0eq)于乙醇(315mL)中的溶液中添加碳酸钾(7.12g，51.63mmol，1.1eq)，随后添加二苯甲胺(9.97mL，51.63mmol，1.1eq)并在室温下搅拌反应混合物2小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到残余物，将其转移到冰冷的水中。过滤沉淀的固体，用水洗涤并且在真空下充分干燥，得到1.3.(11g，62.68％)。MS(ES)：m/z 374.84[M+H]⁺。

合成核心B.在0℃下，向1.3(11g，29.42mmol，1.0eq)于甲苯∶乙醇∶水的混合物(160mL，1.0∶0.5∶0.25)中的溶液中添加三苯基膦(1.54，5.88mmol，0.2eq)，随后添加乙醛肟(3.47g，58.84mmol，2.0eq)并在110℃下搅拌反应混合物5小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层并且经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且所述化合物在25％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到核心B.(4.3g，37.29％)。MS(ES)：m/z 392.86[M+H]⁺，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：8.48(s，1H)，7.44-7.28(m，10H)，6.46(s，1H)，5.19(s，4H)。

制备核心C：5-氯-7-(二苯甲基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯.

合成化合物1.化合物根据核心合成实验程序[0002]合成。

合成核心C向1(1.0g，3.85mmol，1.0eq)于乙醇(8mL)中的溶液中添加碳酸钾(1.06g，7.7mmol，2.0eq)，随后逐滴添加二苯甲胺(0.834g，4.23mmol，1.1eq)。在室温下搅拌反应混合物4小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中，过滤沉淀的固体，用水随后乙醚洗涤并且充分干燥，得到纯核心C(1.0g，62％)。MS(ES)：m/z 421.9[M+H]⁺。¹H NMR(DMSO-d6，400MHZ)：8.47(s，1H)，7.39-7.35(m，6H)，7.30-7.26(m，4H)，6.18(s，1H)，5.37(s，4H)，4.47-4.42(q，2H)，1.46-1.43(t，3H)。

中间物A：3-氨基-1-(四氢-2H-吡喃-3-基)吡啶-2(1H)-酮

合成化合物A.2.向A(0.60g，2.86mmol，1.0eq)于乙醇∶乙腈(1∶1)(1mL)中的溶液中添加A.1(0.40g，2.86mmol，1.0eq)、乙酸铜(0.51g，2.86mmol，1.0eq)、分子筛(0.40g，2.86mmol，1.0eq)及三乙胺(0.5g，5.72mmol，2.0eq)。在80℃下搅拌反应混合物3小时。反应完成后，反应混合物经硅藻土过滤并用甲醇洗涤产物。合并有机层，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化，得到纯A.2(0.19g，29.94％)。MS(ES)：m/z222.20[M+H]+。

合成中间物A.向A.2(0.19g，0.85mmol，1.0eq)于甲醇(3mL)中的溶液中添加钯/木炭(0.04g)。在室温下，使氢气净化穿过反应混合物24小时。反应完成后，反应混合物经硅藻土床过滤并用甲醇洗涤。减压浓缩滤液，得到中间物A(0.06g，36.13％)。MS(ES)：m/z195.23[M+H]⁺。

中间物B-i及B-ii：(S)-3-氨基-1-(四氢-2H-吡喃-3-基)吡啶-2(1H)-酮(B-i)及(R)-3-氨基-1-(四氢-2H-吡喃-3-基)吡啶-2(1H)-酮(B-ii).

合成中间物A.化合物根据中间物A的实验方案合成，得到中间物A.(产率：36.13％)。MS(ES)：m/z 195.23[M+H]⁺。

合成化合物B-i及B-ii.使用柱(CHIRAL PAK AD-H 250×4.6mm，5μM)并且以0.3％二乙胺/甲醇作为共溶剂，在4mL/min流动速率下分离中间物A的异构体(0.8g)，得到纯1a.洗脱份-1及1b.洗脱份-2(FR-b)。在30℃下减压蒸发FR-a，得到纯洗脱份-1(0.3g)。MS(ES)：m/z 195.11[M+H]⁺。在30℃下减压蒸发FR-b，得到纯洗脱份-2(0.3g)。MS(ES)：m/z 195.11[M+H]⁺。

实例1：N-环丙基-5-((3，5-二甲基苯基)氨基)-7-(甲基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-1).

合成化合物1.1.向1(10g，64.45mmol，1.0eq)于乙醇(300mL)中的溶液中添加丙二酸二乙酯(20.65g，128.9mmol，2.0eq)，随后逐滴添加乙醇钠(74.97g，21％乙醇溶液，3.59eq)。在加热下，在回流下搅拌反应混合物18小时。反应完成后，减压浓缩混合物，得到残余物，将其溶解于水中，用浓盐酸酸化到约pH 3-4。过滤沉淀的固体，用水、乙醚洗涤并干燥，得到纯1.1(10g，69.52％)。MS(ES)：m/z 224.2[M+H]⁺。

合成化合物1.2.向1.1(3g，13.44mmol，1.0eq)于氧氯化磷(8.7mL)中的混合物中添加二乙基苯胺(3.37g，22.56mmol，1.68eq)。在80℃下搅拌反应混合物3小时。反应完成后，用冰冷的水稀释混合物，用饱和碳酸氢钠溶液中和并用二氯甲烷萃取。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并在减压到一定压力下浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且所述化合物在15％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到纯1.2(3.0g，85.82％)。MS(ES)：m/z 261[M+H]⁺。

合成化合物1.3.在0℃下，向1.2(3.0g，11.54mmol，1.0eq)于异丙醇(30mL)中的溶液中添加二异丙基乙胺(4.2mL，23mmol，2.0eq)，随后添加甲胺(6.9mL，13mmol，1.2eq)并在80℃下搅拌反应混合物16小时。反应完成后，减压浓缩混合物，得到粗残余物。向所述残余物中添加水并用二氯甲烷萃取混合物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并在减压到一定压力下浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且所述化合物在40％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到1.3.(2.9g，95.12％)。MS(ES)：m/z 310[M+H]⁺。

合成化合物1.4.向1.3(2.9g，11.39mmol，1.0eq)于1，4-二恶烷(15mL)中的溶液中添加N，N-二甲基氨基吡啶(0.138g，1.139mmol，0.1eq)，随后添加二碳酸二叔丁酯(4.79g，22.78，2.0eq)并在室温下搅拌反应混合物16小时。反应完成后，用水稀释混合物并用二氯甲烷萃取产物。合并有机层，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且所述化合物在10％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到1.4.(2.9g，71.78％)。MS(ES)：m/z 355[M+H]⁺。

合成化合物1.5.在80℃-85℃下，将1.4(1.0g，2.82mmol，1.0eq)及3，5-二甲基苯胺(2mL)的混合物搅拌1.5小时。反应完成后，用水稀释混合物并用二氯甲烷萃取产物。合并有机层，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且所述化合物在20％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到1.5(1.0g，80.72％)。MS(ES)：m/z 440.5[M+H]⁺。

合成化合物1.6.向1.5(1.0g，2.28mmol，1.0eq)于四氢呋喃∶甲醇∶水(15mL，1∶1∶1)中的溶液中添加氢氧化锂(0.957g，22.8mmol，10eq)。在室温下搅拌反应16小时。反应完成后，减压浓缩混合物，得到残余物。在10℃下，向所述残余物中添加1N盐酸水溶液以调到约pH 6-6.5。用二氯甲烷萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到1.6(0.8g，85.45％)。MS(ES)：m/z 412[M+H]⁺。

合成化合物1.7.向1.6(0.110g，0.267mmol，1.0eq)于N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液中添加1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡锭3-氧化物六氟磷酸盐(0.203g，0.535mmol，2.0eq)并在室温下搅拌混合物20分钟。向所述混合物中添加二异丙基乙胺(0.14mL，0.801mmol，3.0eq)，随后添加环丙胺(0.030g，0.535mmol，2.0eq)。在室温下搅拌反应混合物1小时。反应完成后，用水稀释混合物并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且所述化合物在25％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到1.7(0.070g，58.12％)。MS(ES)：m/z451.5[M+H]⁺。

合成化合物I-1.将化合物1.7(0.070g，0.155mmol，1.0eq)溶解于二氯甲烷(2mL)中并将三氟乙酸(0.1mL)添加到反应混合物中。在室温下搅拌反应2小时。反应完成后，将混合物倒入水中，用饱和碳酸氢盐溶液碱化并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过用乙醚湿磨进一步纯化，得到纯I-1(0.025g，45.92％)。MS(ES)：m/z 351.56[M+H]⁺，LCMS纯度：96.68％，HPLC纯度：96.09％，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：9.32(s，1H)，8.14(s，1H)，7.97-7.96(d，J＝3.2Hz，1H)，7.86-7.85(d，J＝5.2Hz，1H)，7.14(s，2H)，6.73(s，1H)，5.50(s，1H)，2.91(s，3H)，2.77-2.74(m，1H)，2.30(s，6H)，0.72-0.67(m，2H)，0.35(m，2H)。

实例2：5-((3，5-二甲基苯基)氨基)-7-(甲基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-2).

合成化合物1.7.向1.6(0.150g，0.364mmol，1.0eq)于N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液中添加1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡锭3-氧化物六氟磷酸盐(0.276g，0.728mmol，2.0eq)并在室温下搅拌混合物20分钟。向所述混合物中添加二异丙基乙胺(0.195mL，1.092mmol，3.0eq)，随后添加氯化铵(0.058g，1.092mmol，3.0eq)。在室温下搅拌反应混合物1小时。反应完成后，用水稀释混合物并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩以得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且将所述化合物在40％乙酸乙酯/己烷中洗脱以得到1.7(0.070g，46.78％)。MS(ES)：m/z 411.5[M+H]⁺。

合成化合物I-2.将化合物1.7(0.070g，0.170mmol，1.0eq)溶解于二氯甲烷(2mL)中并将三氟乙酸(0.1mL)添加到反应混合物中。在室温下搅拌反应2小时。反应完成后，用水稀释混合物，用饱和碳酸氢盐溶液碱化并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，经硫酸钠干燥并减压浓缩以得到粗物质。其通过用乙醚湿磨进一步纯化以得到纯I-2(0.025g，94.47％)。MS(ES)：m/z 311.54[M+H]⁺，LCMS纯度：98.61％，HPLC纯度：97.72％，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：9.37(s，1H)，8.13(s，1H)，7.85-7.84(d，J＝4.8Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.34(s，1H)，6.66(s，1H)，5.51(s，1H)，2.91(s，3H)，2.25(s，6H)。

实例3.TYK2 JH2结构域结合分析

本发明化合物针对JH2结构域的结合常数通过以下用于

分析(DiscoveRx)的方案测定。在短暂转染的HEK293细胞中表达人类TYK2(JH2结构域-假激酶)的部分长度构建体(基于参考序列NP_003322.3的氨基酸G556至D888)与NFkB的DNA结合结构域的融合蛋白。按照制造商的说明书，在M-PER提取缓冲液(皮尔斯(Pierce))中在完全蛋白酶抑制剂混合液(Protease Inhibitor Cocktail Complete；罗氏(Roche))及磷酸酶抑制剂混合液系列II(Phosphatase Inhibitor Cocktail Set II；默克(Merck))存在下自这些HEK 293细胞制备提取物。TYK2(JH2结构域-假激酶)融合蛋白用含有与用于qPCR读出的扩增子融合的NFkB结合位点(5′-GGGAATTCCC-3′)的嵌合双股DNA标签标记，所述标签直接添加到表达提取物上(结合反应中DNA标签的最终浓度为0.1nM)。

在室温下，用生物素化小分子配体处理经抗生蛋白链菌素涂布的磁性珠粒(DynalM280)，保持30分钟，以产生用于结合分析的亲和树脂。用过量生物素阻断配体处理的珠粒，并用阻断缓冲液(SeaBlock(皮尔斯)，1％BSA、0.05％吐温20、1mM DTT)洗涤以去除未结合的配体并减少非特异性结合。

结合反应通过组合16μl DNA标记的激酶提取物、3.8μl配体处理的亲和珠粒及0.18μl测试化合物(PBS/0.05％吐温20/10mM DTT/0.1％BSA/2μg/ml经音波处理的鲑鱼精DNA)]来组合。提取物以≥10,000倍整体储备液稀释度直接用于结合分析中，而不经任何酶纯化步骤(最终DNA标记的酶浓度＜0.1nM)。提取物负载有DNA标签，并且在二步法中稀释至结合反应中。第一提取物在含有10nM DNA标签的1×结合缓冲液(PBS/0.05％吐温20/10mMDTT/0.1％BSA/2μg/ml经音波处理的鲑鱼精DNA)中以1∶100稀释。在室温下，使此稀释液平衡15分钟，并且随后在1×结合缓冲液中以1∶100稀释。测试化合物制备为于100％DMSO中的111×储备液。使用11点3倍化合物稀释系列及三个DMSO对照点来测定K_d。用于K_d测量的所有化合物均通过声转移(非接触式分配)而分布在100％DMSO中。接着，将化合物直接稀释至分析物中，以使得DMSO的最终浓度为0.9％。所有反应均在聚丙烯384孔板中进行。各自最终体积为0.02mL。在室温下，在振荡下培育分析物1小时。接着，使珠粒集结并且用洗涤缓冲液(1×PBS、0.05％吐温20)洗涤以去除经替代激酶及测试化合物。将经洗涤的珠粒再悬浮于洗脱缓冲液(1×PBS、0.05％Tween 20、0.5μM非生物素化亲和配体)中，并且在室温下在振荡下培育30分钟。通过qPCR测量洗脱液中的激酶浓度。qPCR反应通过将2.5μL激酶洗脱液添加到7.5μL含有0.15μM扩增子引物及0.15μM扩增子探针的qPCR主混合物中来组合。qPCR方案由以下组成：在95℃下10分钟热起始，后接35个循环的95℃持续15秒，60℃持续1分钟。

测试化合物制备为于100％DMSO中的111×储备液。使用11点3倍化合物稀释系列及三个DMSO对照点来测定K_d。用于K_d测量的所有化合物均通过声转移(非接触式分配)而分布在100％DMSO中。接着，将化合物直接稀释至分析物中，以使得DMSO的最终浓度为0.9％。使用30,000nM化合物最高浓度来测定K_d。K_d测量以一式两份进行。

用标准剂量-反应曲线，使用希尔等式(Hill equation)来计算结合常数(K_d)：

将希尔斜率设定成-1。通过雷文博格-马括特算法(Levenberg-Marquardtalgorithm)，使用非线性最小平方拟合来拟合曲线(列文伯格，K.(Levenberg，K.)，解决某些最小平方方面非线性问题的方法(A method for the solution of certain non-linear problems in least squares)，应用数学季刊(Q.Appl.Math.)2，164-168(1944))。

Tyk2 JH2结构域结合分析的结果呈现于表2中。表示为“A”的化合物的Kd低于200pM；表示为“B”的化合物的Kd在200pM与1nM之间；表示为“C”的化合物的Kd在1nM与10nM之间；并且表示为“D”的化合物的Kd大于10nM。

表2.Tyk2 JH2结构域结合分析的结果

实例4.Tyk2及JAK2放射性激酶分析

在反应缓冲液(20mM Hepes pH 7.5、10mM MgCl₂、1mM EGTA、0.02％Brij35、0.02mg/mL BSA、0.1mM Na₃PO₄、2mM DTT、1％DMSO)中制备肽受质[KKSRGDYMTMQIG](20μM)。添加TYK2(Invitrogen)激酶，随后添加含化合物的DMSO。添加10μM 33PATP以起始ATP的反应。将激酶反应物在室温下培育120分钟并且将反应物点样于P81离子交换纸(Whatman#3698-915)上，并且接着在0.75％磷酸中充分洗涤，随后读取放射性计数。对于JAK2(Invitrogen)激酶分析，在进行与TYK2相同的反应中使用0.2mg/ml肽受质聚[Glu∶Tyr](4∶1)。

Tyk2及JAK2放射性激酶分析测量在Tyk2激酶结构域(JH1)处的抑制百分比及在JAK2激酶结构域(JH1)处的抑制百分比。所述分析的结果表示为在10μM下的抑制百分比。

Tyk2及JAK2放射性激酶分析的结果呈现于表3中。表示为“A”的化合物在10μM下的抑制百分比小于50；表示为“B”的化合物在10μM下的抑制百分比在50与70之间；表示为“C”的化合物在10μM下的抑制百分比在70与90之间；并且表示为“D”的化合物在10μM下的抑制百分比大于90。

表3.Tyk2及JAK2放射性激酶分析

实例5.Tyk2及JAK2卡尺分析

卡尺机器采用芯片外迁移率变动分析，使用微流体技术检测来自激酶分析的磷酸化肽受质。所述分析是在相当于ATP Km的ATP浓度下并且在1mM ATP下进行。化合物在DMSO中连续稀释，接着在分析缓冲液(25mM HEPES pH 7.5、0.01％Brij-35、0.01％曲拉通、0.5mM EGTA)中进一步稀释。首先向每孔中添加5μl经稀释化合物，接着向每孔中添加10μl酶混合物，随后添加10μL受质混合物(10mM MgCl₂中的肽及ATP)以起始反应。在28℃下培育反应物25分钟，并且接着添加25μl停止缓冲液(100mM HEPES、0.015％Brii-35、50mMEDTA)，随后使用卡尺读取。1nM最终浓度的JAK2及9.75nM的TYK2来自Carna，并且所用受质分别为20μM及16μM的ATP。JAK2分析使用肽22并且TYK2使用肽30(卡尺)，各3μM。

实例6.人类PBMC中IL-12诱导的pSTAT4

从白血球层分离人类PBMC，并且视需要，冷冻储存以用于分析。将分析用细胞解冻并且再悬浮于含有血清的完全培养基中，接着将细胞稀释至1.67E6个细胞/毫升，以使得每孔120μl有200,000个细胞。向每孔中添加15μl所需浓度的化合物或DMSO，并且在37℃下培育1小时。在使用所制备的细胞溶解产物进行pSTAT4及总STAT4分析之前，添加15μl刺激物(最终浓度为1.7ng/mL IL-12)，保持30分钟，并且根据制造商方案通过MSD试剂分析。分析中化合物的最终DMSO浓度为0.1％。

IL-12诱导pSTAT4分析评价了对由Tyk2/JAK2(异二聚体复合物)介导的IL-12诱导STAT4磷酸化的抑制。

人类PBMC中IL-12诱导的pSTAT4的结果呈现于表4中。表示为“A”的化合物的IC₅₀低于0.1μM；表示为“B”的化合物的IC₅₀在0.1与0.5μM之间；表示为“C”的化合物的IC₅₀在0.5与1.0μM之间；并且表示为“D”的化合物的IC₅₀大于1.0μM。

表4.人类PBMC中IL-12诱导的pSTAT4分析结果.

实例7.人类PBMC中GM-CSF诱导的pSTAT5

如上文程序中一般制备供分析的细胞，并且在使用所制备的细胞溶解产物进行pSTAT5及总STAT5分析之前，添加15μl GM-CSF(最终浓度5ng/mL)，保持20分钟，并且根据制造商方案通过MSD试剂分析。分析中化合物的最终DMSO浓度为0.1％。

GM-CSF诱导的pSTAT5分析为一种JAK2细胞选择性分析，其评价了对由JAK2/JAK2同二聚体复合物介导的GM-CSF诱导STAT5磷酸化的抑制。

GM-CSF诱导pSTAT5分析的结果呈现于表5中。表示为“A”的化合物的IC₅₀＞50μM；表示为“B”的化合物的IC₅₀结果＞12.5μM、＞20μM、＞25μM或＞30μM；表示为“C”的化合物的IC₅₀结果＞2.5μM或＞10μM；并且表示为“D”的化合物的IC₅₀结果＞0.3μM、＞0.5μM或＞1.0μM。

表5.GM-CSF诱导的pSTAT5分析结果.

实例8.离体小鼠IL-12诱导的IFNγ研究

给予C57/BL6小鼠10mL/kg体积的单次口服剂量的媒剂或不同剂量的化合物。在给药后30分钟至1小时，对动物实施安乐死并且将血液经腔静脉收集至肝素钠血液收集管中并且倒转若干次。接着将血液涂铺于涂布抗CD3的板上并且在37℃下，在具有5％CO₂的含湿气培育箱中用含2ng/ml小鼠IL-12的RPMI培养基刺激24小时。在培育结束时，以260g离心血液5分钟以收集上清液。根据制造商说明(Meso Scale Discovery)，使用小鼠IFNγ MSD试剂盒测定上清液中的IFNγ浓度。在收集血液时，收集血浆以通过LC-MS/MS分析药物含量。

实例9.T-ALL细胞增殖分析

在含10％胎牛血清及青霉素(penicillin)/链霉素(streptomycin)的RPMI-1640培养基中培养T-ALL细胞为KOPT-K1、HPB-ALL、DND-41、PEER及CCRF-CEM。一式三份，以每孔1×10⁴个细胞将细胞涂铺于96孔板中。在相同培养基中培养T-ALL细胞为DU.528、LOUCY及SUP-T13并且以每孔1.5×10⁴个细胞的密度涂板。细胞用DMSO或不同浓度的各本发明化合物处理。通过CellTiter-Glo发光细胞活力分析(普洛麦格(Promega))评估暴露于药物72小时的细胞活力。向孔中添加CellTiter-Glo试剂并且培育10分钟。随后使用96孔板发光读取器测量发光。通过使用经DMSO处理的样品作为100％来计算细胞活力。使用GraphPad Prism软件，通过非线性回归计算IC₅₀值。

实例10：N-((1R，2S)-2-氟环丙基)-5-((2-甲氧基吡啶-3-基)氨基)-7-((2-(N-吗啉基)乙基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺I-388.

合成化合物1.化合物根据I-387的实验方案合成，得到1.(产率：64.66％)。MS(ES)：m/z 426.15[M+H]⁺。

合成化合物1.1.化合物使用通用程序A合成，得到1.1.(0.200g，39.19％)，MS(ES)：483.19[M+H]⁺。

合成化合物1.2.化合物使用通用程序B合成，得到1.2.(0.058g，24.54％)，MS(ES)：571.27[M+H]⁺。

合成化合物I-388：化合物使用通用程序C合成，得到I-388(0.036g，75.28％)，MS(ES)：m/z 471.56[M+H]⁺，LCMS纯度：98.38％，HPLC纯度：98.69％，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：8.90(s，1H)，8.21(s，2H)，7.89-7.88(d，J＝3.6Hz 1H)，7.82-7.81(d，J＝4.4Hz，1H)，7.67(s，1H)，6.99-6.96(m，1H)，6.05(s，1H)，4.87-4.71(m，1H)，3.96(s，3H)，3.59(s，4H)3.34(s，2H)，2.90-2.89(d，J＝4Hz，1H)，2.63-2.59(t，J＝13.2Hz，2H)，2.47(s，4H)，1.20-1.10(m，1H)，0.76(bs，1H)。

实例11：N-环丙基-7-(环丙基氨基)-5-((2-甲氧基吡啶-3-基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺I-336.

合成化合物11.化合物使用核心A合成的通用程序合成，得到11。

合成化合物11.2.向1(5g，19.23mmol，1.0eq)及11.1(1.21g，21.15mmol，1.1eq)于乙醇(50mL)中的溶液中添加碳酸钾(2.92g，21.15mmol，1.1eq)。在室温下搅拌反应2小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层并且经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在13％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到纯1.2(4g，74.12％)。MS(ES)：m/z 281.71[M+H]⁺。

合成化合物11.3.向11.2(4g，14.25mmol，1.0eq)于二恶烷(30mL)中的冷溶液中添加二碳酸二叔丁酯(4.66g，21.37mmol，1.5eq)及4-二甲基氨基吡啶(0.173g，1.42mmol，0.1eq)。在室温下搅拌反应混合物16小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且所述化合物在11％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到1.3(4.2g，77.44％)。MS(ES)：m/z 381.83[M+H]⁺。

合成化合物11.5.在0℃下，向11.3(0.800g，2.10mmol，1.0eq)及11.4(0.290g，2.31mmol，1.1eq)于二甲基甲酰胺(8mL)中的冷溶液中添加叔丁醇钾(5.2mL，5.26mmol，2.5eq)。在室温下搅拌反应30分钟。反应完成后，将反应混合物转移到饱和碳酸氢盐溶液中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层并且经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在18％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到纯1.5.(0.500g，50.80％)。MS(ES)：m/z 469.51[M+H]⁺。

合成化合物11.6.向11.5(0.500g，1.07mmol，1.0eq)于四氢呋喃∶甲醇∶水(20mL，2∶1∶1)中的溶液中添加氢氧化锂(0.449g，10.7mmol，10eq)。在80℃下搅拌反应16小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到残余物。在10℃下，向其中添加水并用1N盐酸酸化以调到约pH 6-6.5。用二氯甲烷萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在2.2％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到纯11.6(0.400g，85.10％)。MS(ES)：m/z 441.46[M+H]⁺。

合成化合物11.7.化合物使用通用程序A合成，得到11.7.(0.060g，55.11％)。MS(ES)：m/z 480.44[M+H]⁺。

合成化合物I-336.化合物使用通用程序C合成，得到I-336(0.025g，52.66％)。MS(ES)：m/z 380.39[M+H]⁺，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：99.13％，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：9.09(s，1H)，8.19(s，1H)，8.14(s，1H)，7.949-7.941(d，J＝3.2Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.07-7.04(m，1H)，6.84(m，1H)，6.23(s，1H)，3.96(s，3H)，1.56(bs，1H)，1.24(m，1H)，0.84-00.82(m，2H)，0.72-0.69(m，4H)，0.34-0.36(m，2H)。

实例12：7-(环丙基氨基)-N-((1R，2S)-2-氟环丙基)-5-((2-甲氧基吡啶-3-基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺I-337.

合成化合物12.化合物根据I-336的实验方案合成。

合成化合物12.2.化合物使用通用程序B合成，得到1.2(0.070g，61.97％)，MS(ES)：m/z 498.53[M+H]⁺。

合成化合物I-337：化合物使用通用程序C合成，得到I-337(0.050g，89.42％)，MS(ES)：m/z 398.17[M+H]⁺，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：99.62％，手性HPLC纯度：100％，¹HNMR(DMSO-d₆，400MHZ)：9.07(s，1H)，8.22(s，1H)，8.20(s，1H)，8.18(s，1H)，7.91-7.90(d，J＝4Hz，1H)，7.83-7.82(d，J＝4Hz，1H)，7.01-6.99(t，J＝8Hz，1H)，6.28(s，1H)，4.87-4.69(m，1H)，3.96(s，3H)，2.91-2.88(m，1H)，2.60(bs，1H)，1.26-1.10(m，2H)，0.86-0.82(m，2H)，0.79-0.68(m，2H)。

实例13：N-((1R，2S)-2-氟环丙基)-5-((2-甲氧基吡啶-3-基)氨基)-7-((甲基-d3)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺I-374.

合成化合物13.化合物根据核心合成的实验程序[0002]合成(产率：69.85％)。MS(ES)：m/z 261[M+H]⁺。

合成化合物13.1.向13(1.5g，5.76mmol，1.0eq)于乙醇(20mL)中的溶液中添加甲基-D3-胺(0.215g，6.33mmol，1.1eq)。在氩气气氛下，使反应混合物脱气10分钟，随后添加碳酸钾(0.873g，6.33mmol，1.1eq)。在室温下搅拌反应混合物5小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过20％乙酸乙酯/己烷进一步纯化，得到13.1.(1.5g，产率：100％)。MS(ES)：m/z 258.08[M+H]⁺。

合成化合物13.2.向13.1(1.5g，5.82mmol，1.0eq)于1，4-二恶烷(15mL)中的溶液中添加N，N-二甲基氨基吡啶(0.071g，0.58mmol，0.1eq)，随后添加二碳酸二叔丁酯(2.53g，11.64mmol，2.0eq)并在室温下搅拌反应混合物12小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层并且经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且所述化合物在12％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到13.2.(1.2g，57.62％)。MS(ES)：m/z 358.13[M+H]⁺。

合成化合物13.3.向13.2.(1.2g，3.35mmol，1.0eq)于甲苯(20mL)中的悬浮液中添加氧化三丁基锡(3.99g，6.7mmol，2.0)并在120℃下加热反应混合物12小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到残余物，将其溶解于饱和碳酸氢钠溶液中并用己烷洗涤。分离水层并用1N盐酸酸化到约pH 5-6并且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到固体，用己烷湿磨，得到纯13.3.(1g，90.42％)。MS(ES)：m/z 330.10[M+H]⁺。

合成化合物13.5.化合物使用通用程序A合成，得到13.5.(0.480g，40.92％)，MS(ES)：387.14[M+H]⁺。

合成化合物13.7.化合物使用通用程序B合成，得到13.7.(0.065g，52.99％)，MS(ES)：475.23[M+H]⁺。

合成化合物I-374：化合物使用通用程序C合成，得到I-374(0.028g，54.60％)，MS(ES)：m/z 375.30[M+H]⁺，LCMS纯度：99.13％，HPLC纯度：98.12％，手性HPLC：98.42％，¹HNMR(DMSO-d₆，400MHZ)：8.92(s，1H)，8.24-8.20(t，J＝7.6Hz，2H)，7.91-7.89(m，2H)，7.83-7.82(d，J＝4.4Hz，1H)，7.00-6.97(m，1H)，5.94(s，1H)，4.87-4.72(m，1H)，2.90(bs，1H)，1.24-1.13(m，2H)，1.05-1.04(m，2H)，0.76-0.70(m，1H)。

实例14：5-((2-环丙氧基吡啶-3-基)氨基)-N-((1R，2S)-2-氟环丙基)-7-((甲基-d3)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺I-375.

合成化合物14.化合物根据I-374的实验方案合成，得到14.(产率：40.92％)，MS(ES)：m/z 387.14[M+H]⁺。

合成化合物14.1.化合物根据I-366的实验方案合成，得到14.1.(产率：79.98％)，MS(ES)：m/z 151.18[M+H]⁺。

合成化合物14.2.化合物使用通用程序B合成，得到14.2.(0.070g，54.10％)，MS(ES)：501.24[M+H]⁺。

合成化合物I-375：化合物使用通用程序C合成，得到I-375(0.035g，62.50％)，MS(ES)：m/z 401.50[M+H]⁺，LCMS纯度：96.08％，HPLC纯度：97.25％，手性HPLC：99.31％，¹HNMR(DMSO-d₆，400MHZ)：8.69(s，1H)，8.19(s，2H)，7.92(bs，2H)，7.81-7.80(d，J＝4.4Hz，1H)，7.01-6.98(m，1H)，5.89(s，1H)，2.90(bs，1H)，1.19-1.12(m，1H)，1.24(bs，2H)，0.76-0.75(m，5H)。

实例15：N-((1R，2S)-2-氟环丙基)-5-((2-甲氧基吡啶-3-基)氨基)-7-((3-(N-吗啉基)丙基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺I-377.

合成化合物15.化合物根据I-376的实验方案合成，得到1.(产率：78.4％)，MS(ES)：m/z 588.44[M+H]⁺。

合成化合物15.2.向1(0.150g，0.284mmol，1.0eq)于N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液中添加1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡锭3-氧化物六氟磷酸盐(0.216g，0.569mmol，2.0eq)并在室温下搅拌15分钟。向其中添加二异丙基乙胺(0.3mL，1.42mmol，5.0eq)，随后添加1(0.140g，0.569mmol，2.0eq)。在室温下搅拌反应混合物30分钟。反应完成后，将反应混合物转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且所述化合物在1.5％二氯甲烷/甲醇中洗脱，得到1.2.(0.130g，93.2％)。MS(ES)：m/z 485.1[M+H]⁺。

合成化合物I-377：化合物使用通用程序C合成，得到I-377(0.050g，55.56％)，MS(ES)：m/z 485.26[M+H]⁺，LCMS纯度：95.78％，HPLC纯度：96.31％，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：8.87(s，1H)，8.24-8.23(m，3H)，7.90-7.89(d，J＝3.6Hz，1H)，7.83-7.82(d，J＝4.8Hz，1H)，7.00-6.97(m，1H)，6.02(s，1H)，4.87(s，2H)，3.96(s，3H)，3.63(s，3H)，2.92-2.90(t，J＝9.6Hz，1H)2.42-2.39(d，J＝12.8Hz，6H)，1.86-1.83(t，J＝13.2Hz，2H)，1.21-1.08(m，2H)，0.87(s，1H)，0.78(s，1H)。

实例16：N-环丙基-5-((2-甲氧基吡啶-3-基)氨基)-7-((3-(N-吗啉基)丙基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺I-376.

合成化合物16.：化合物使用核心合成的通用程序[0002]合成，得到16.(35g，69.85％)。MS(ES)：m/z 261[M+H]⁺。

合成化合物16.2.向16(2.2g，8.46mmol，1.0eq)于乙醇(25mL)中的溶液中添加16.2(1.3g，9.30mmol，1.1eq)并在室温下搅拌5小时。反应完成后，将反应混合物冷却到室温，将其转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在1.2％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到纯16.2(1.5g，48.21％)。MS(ES)：m/z 368.83[M+H]⁺。

合成化合物16.3.向16.2(1.5g，4.08mmol，1.0eq)于1，4-二恶烷(15mL)中的溶液中添加N，N-二甲基氨基吡啶(49mg，40.8mmol，0.1eq)，随后添加二碳酸二叔丁酯(1.7g，8.15mmol，2.0eq)并在室温下搅拌反应混合物12小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层并且经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且所述化合物在12％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到16.3(1.5g，78.61％)。MS(ES)：m/z 468.9[M+H]⁺。

合成化合物16.5.向16.3(2g，4.21mmol，1.0eq)及1.4(0.7g，5.55mmol，1.3eq)于四氢呋喃(40mL)中的悬浮液中添加叔丁醇钾(8.5mL，8.52mmol，2.0)并在室温下搅拌反应混合物1小时。反应完成后，用水稀释反应混合物，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到固体。其通过柱色谱法进一步纯化并且所述化合物在50％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到纯16.5(2g，84.42％)，MS(ES)：m/z 556.28[M+H]⁺。

合成化合物16.6.向16.5(2g，3.60mmol，1.0eq)于四氢呋喃∶水(20mL，2∶1)中的悬浮液中添加氢氧化锂(1.5g，36.01mmol，10eq)。在50℃下搅拌反应16小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到残余物。在10℃下，向其中添加水并用1N盐酸酸化以调到约pH 6-6.5。用二氯甲烷萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到16.6(1.5g，78.4％)。MS(ES)：m/z 528.44[M+H]⁺。

合成化合物16.7.化合物使用通用程序A合成，得到16.7.(0.480g，40.92％)，MS(ES)：567.1[M+H]⁺。

合成化合物I-376：化合物使用通用程序C合成，得到I-376(0.050g，60.73％)，MS(ES)：m/z 467.3[M+H]⁺，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：95.21％，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：8.89(s，1H)，8.23-8.19(m，2H)，8.15(s，1H)，7.93-7.92(m，1H)，7.80-7.79(d，J＝4.0Hz，1H)，7.04-7.01(m，1H)，5.97(s，1H)，3.96(s，3H)，3.64-3.62(m，4H)，3.35-3.33(m，2H)，2.81-2.77(m，1H)，2.44-2.39(m，6H)，1.86-1.82(m，2H)，0.73-0.69(m，2H)，0.38-0.34(m，2H)。

实例17：N-环丙基-5-((2-甲氧基吡啶-3-基)氨基)-7-((2-(N-吗啉基)乙基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺I-387.

合成化合物17.2.向17(2.2g，8.46mmol，1.0eq)于乙醇(22mL)中的溶液中添加17.1(1.20g，9.30mmol，1.1eq)。在氩气气氛下，使反应混合物脱气10分钟，随后添加碳酸钾(1.28g，9.3mmol，1.1eq)。在室温下加热反应混合物5小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过20％乙酸乙酯/己烷进一步纯化，得到17.2(1.8g，产率：60.14％)。MS(ES)：m/z 354.13M+H]⁺。

合成化合物17.3.向17.2(1.8g，5.09mmol，1.0eq)于1，4-二恶烷(20mL)中的溶液中添加N，N-二甲基氨基吡啶(0.062g，0.50mmol，0.1eq)，随后添加二碳酸二叔丁酯(1.66g，7.63，1.5eq)并在室温下搅拌反应混合物16小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中，用二氯甲烷萃取产物。合并有机层并且经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且所述化合物在15％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到17.3.(1.5g，64.95％)。MS(ES)：m/z 454.18[M+H]⁺。

合成化合物17.4.向17.3(1.5g，3.31mmol，1.0eq)于四氢呋喃∶甲醇∶水(10mL，2∶2∶1)中的溶液中添加氢氧化锂(1.39g，33.1mmol，10eq)。在60℃下搅拌反应16小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到残余物。在10℃下，向其中添加水并用1N盐酸酸化以调到约pH 6-6.5。用二氯甲烷萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在2.1％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到纯17.4(0.910g，64.66％)。MS(ES)：m/z 426.15[M+H]⁺。

合成化合物17.5.化合物使用通用程序A合成，得到17.5(0.170g，34.60％)，MS(ES)：465.20[M+H]⁺。

合成化合物17.6.化合物使用通用程序B合成，得到17.6(0.070g，45.30％)，MS(ES)：553.28[M+H]⁺。

合成化合物I-387：化合物使用通用程序C合成，得到I-387(0.034g，59.32％)，MS(ES)：m/z 453.51[M+H]⁺，LCMS纯度：99.67％，HPLC纯度：99.85％，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：8.92(s，1H)，8.22-8.20(d，J＝6.4Hz，2H)，7.93-7.92(d，J＝3.6Hz 1H)，7.79-7.78(d，J＝3.6Hz，1H)，7.64(s，1H)，7.04-7.00(m，1H)，6.00(s，1H)，3.95(s，3H)，3.59(s，4H)，3.34(s，2H)，2.80-2.76(s，1H)，2.62-2.60(d，J＝6.8Hz，2H)，2.59-2.46(m，4H)，0.73-0.68(m，2H)，0.36(bs，2H)。

实例18：7-氨基-5-((3′-氟-2-氧代-2H-[1，2′-联吡啶]-3-基)氨基)-N-((1R，2S)-2-氟环丙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺I-954.

合成化合物18.化合物使用核心合成的通用程序合成，得到18。MS(ES)：m/z421.14[M+H]⁺。

合成化合物18.1.化合物根据实例19(I-144)的实验方案合成，得到18.1.(产率：80.70％)，MS(ES)：m/z 206.29[M+H]⁺。

合成化合物18.2：在0℃下，向18(0.1g，0.23mmol，1.0eq)及18.1.(0.047g，0.23mmol，1.0eq)于四氢呋喃(2mL)中的冷溶液中添加叔丁醇钾(1M的四氢呋喃溶液)(0.5mL，0.46mmol，2.0eq)。在室温下搅拌反应2小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层并且经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在25％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到纯18.2.(0.089g，63.53％)。MS(ES)：m/z 590.23[M+H]⁺。

合成化合物18.3.向18.2(0.089g，0.15mmol，1.0eq)于四氢呋喃∶甲醇(2mL，1∶1)中的溶液中添加氢氧化锂(0.036g，1.5mmol，10eq)。在室温下搅拌反应16小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到残余物。在10℃下，向其中添加水并用1N盐酸酸化以调到约pH 6-6.5。用二氯甲烷萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到18.3.(0.079g，93.20％)。MS(ES)：m/z 562.20[M+H]⁺。

合成化合物18.5.化合物使用通用程序A合成，得到18.5.(0.059g，67.79％)，MS(ES)：m/z 619.23[M+H]⁺。

合成化合物I-954：将18.5(0.059g，0.95mmol，1.0eq)于1.0ml二氯甲烷中的混合物冷却到0℃，并将三氟甲磺酸(1mL)添加到其中并且在相同温度下搅拌混合物10分钟。反应完成后，将反应混合物转移到1N氢氧化钠溶液中并用二氯甲烷萃取产物。合并有机层，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过用二氯甲烷湿磨进一步纯化。合并有机层，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过用乙醚湿磨进一步纯化，得到I-954(0.033g，78.93％)，MS(ES)：m/z 439.61[M+H]⁺，LCMS纯度：98.70％，HPLC纯度：98.19％，手性HPLC：100％，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：9.05(bs，1H)，8.51-8.50(d，J＝4.4Hz，1H)，8.24(s，1H)，8.22-8.20(d，J＝7.2Hz，1H)，8.08-8.03(t，J＝8.4Hz，1H)，7.85-7.84(d，J＝4.4Hz，1H)，7.74-7.70(m，3H)，4.44-7.43(d，J＝1.2Hz，1H)，6.43-6.39(t，J＝7.2Hz，1H)，6.13(bs，1H)，4.97-4.95(m，1H)，4.80(bs，1H)，3.00-2.97(m，1H)，1.26-1.18(m，1H)。

实例19：5-((3′-氟-2-氧代-2H-[1，2′-联吡啶]-3-基)氨基)-N-((1R，2S)-2-氟环丙基)-7-(甲基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺I-144.

合成化合物19.2.向19(10g，57.47mmol，1.0eq)于1-甲基吡咯烷-2-酮(240mL)中的溶液中添加19.1(7.34g，63.79mmol，1.1eq)，随后添加碳酸铯(46.81g，143.67mmol，2.5eq)。在110℃下加热反应混合物15小时。反应完成后，将反应混合物冷却到室温，将其转移到冷水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法，使用50％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂进一步纯化，得到19.2(2.6g，16.81％)。MS(ES)：m/z 269.04[M]⁺。

合成化合物19.3.向19.2(2.6g，9.66mmol，1.0eq)于乙醇(26mL)中的溶液中添加铜粉(0.073g，1.15mmol，0.12eq)、L-抗坏血酸(0.34g，1.93mmol，0.2eq)、DL-哌啶甲酸(0.37g，2.89mmol，0.3eq)及叠氮化钠(2.26g，34.77mmol，3.6eq)。在100℃下加热反应混合物16小时。反应完成后，将反应混合物冷却到室温，将其转移到冷水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法，使用55-60％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂进一步纯化，得到19.3(1.6g，80.70％)。MS(ES)：m/z 206.29[M+H]⁺。

合成化合物19.4.化合物使用核心合成的通用程序合成，得到19.4.(产率：71.67％)。

合成化合物19.6.向19.4(10g，30.61mmol，1.0eq)于N，N-二甲基甲酰胺(300mL)中的溶液中添加1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡锭3-氧化物六氟磷酸盐(15.12g，39.79mmol，1.3eq)并在室温下搅拌15分钟。向其中添加19.5(7.5g，30.61mmol，1.0eq)，随后添加二异丙基乙胺(16mL，91.83mmol，3.0eq)。在室温下搅拌反应混合物5分钟。反应完成后，将反应混合物转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且所述化合物在35％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到19.6(6g，51.08％)。MS(ES)：m/z 384.8[M+H]⁺。

合成化合物19.7.化合物使用通用程序B合成，得到1.7.(产率：42.78％)。MS(ES)：m/z 553.47[M+H]⁺。

合成化合物I-144.化合物使用通用程序C合成，得到I-144(产率：91.05％)。MS(ES)：m/z 453.40[M+H]⁺，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：99.68％，手性HPLC：99.34％，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：9.02(s，1H)，8.52-8.51(d，J＝4.4Hz，1H)，8.30-8.27(m，2H)，8.09-8.05(t，J＝8.8Hz，1H)，7.99-7.98(d，J＝4.8Hz，1H)，7.84-7.83(d，J＝4.4Hz，1H)，7.75-7.71(m，1H)，7.44-7.43(d，J＝5.6Hz，1H)，6.45-6.41(t，J＝7.2Hz，1H)，6.25(s，1H)，5.01-4.83(m，1H)，3.03-3.00(m，1H)，2.91-2.90(d，J＝4.8Hz，3H)，1.28-1.22(m，1H)，0.96-0.87(m，1H)。

另外，如下文所描述，开发出I-144的修正合成方法。

修正合成途径.

制造

除非另外指示，否则所有反应及过程均在N₂气体的惰性气氛下进行。

合成化合物19.6

原材料、溶剂及试剂表

表6.有关制备19.6的试剂及条件.

过程说明

1.在氮气保护下，将DCM(5.5L，10V)、19.4(550g，1.0eq.)及TEA(681g，4.0eq.)加入反应器中。

2.在20-30℃下，将T3P(750g，1.4eq.)逐滴加入反应器中。

3.在20-30℃下搅拌20分钟。

4.在20-30℃下，将化合物19.5(539g，1.3eq.)分数批加入反应器中。

5.在氮气下，在20-30℃下搅拌2小时。

6.采样进行IPC(84％纯度)。

7.将1.0N K₂CO₃水溶液(11L，20V)加入反应器中并用K₂CO₃粉末将水溶液的pH值调至9～10。

8.搅拌30分钟。

9.分离，将1.0N K₂CO₃水溶液(4L，10V)加入有机相中。

10.搅拌30分钟。

11.分离。重复步骤10-12达4次。

12.用盐水(1.4L，2.5V)洗涤有机层。在真空下，在40℃下将有机相浓缩到1V，将EA(1.65L，3V)加入残余物中，在真空下，在50℃下降有机相浓缩到1V。

13.将庚烷(2.75L，5V)加入残余物中，搅拌30分钟，过滤。

14.收集滤饼，在真空下，在60℃下干燥到恒重，得到494g化合物19.6，纯度99.27％并且分离产率为76.5％。

合成化合物19.3

表7.有关制备19.3的试剂及条件.

过程说明

1.在氮气保护下，将DMA(3.0L，20V)、化合物19a盐酸盐(150g，1.0eq.)、化合物19.1(152.6g，1.3eq.)及K₃PO₄(780g，3.6eq.)加入反应器中。

2.加热到90～95℃。

3.在90～95℃下搅拌隔夜。

4.采样进行IPC(HPLC显示，化合物19a呈4.1％)。

5.冷却到15～25℃。

6.将DCM(3.0L，20V)及水(3.0L，20V)加入反应器中，搅拌0.5小时。

7.经硅藻土垫(300g，2w/w，15cm宽并且填装至3-4cm高度)过滤，用DCM(1.5L，10V)洗涤硅藻土垫。如果无硅藻土垫，那么在萃取过程中会发生乳化。

8.分离，用DCM(3.0L，20V)萃取水相三次。(注意：约5％化合物19.3在水相中损失)

9.合并有机相，用盐水(1.5L，10V)洗涤三次。(注意：约5％化合物19.3在盐水中损失)

10.在真空下，在60℃下浓缩有机相至无分离，得到粗油状物(分析产率75％)。

11.将残余物逐滴加入庚烷(7.5L，50V)中并在20～30℃下搅拌2小时。

12.过滤，用庚烷(1.5L，10V)洗涤滤饼。

13.将EA(0.3L，2V)及粗固体(HPLC：92％)加入反应器中，搅拌2小时，接着将庚烷(1.2L，8V)逐滴加入混合物中，搅拌2小时。

14.过滤，收集滤饼并在真空下，在60℃下干燥到恒重，得到141.2g化合物19.3，并且纯度97.41％并且分离产率67.2％。

合成化合物19.7

表8.有关制备19.7的试剂及条件.

过程说明

1.在氮气保护下，将DME(2.4L，10V)、化合物19.3(240g，1.0eq.)、化合物19.6(514g，1.15eq.)及Na₂CO₃(272g，2.2eq.)加入反应器中。

2.在室温下搅拌15分钟并使氮气在液位下鼓泡。

3.在氮气下，将Pd₂(dba)₃(78.4g，0.065eq.)及Xantphos(88.8g，0.13eq.)加入反应器中。

4.搅拌30分钟并使氮气在液位下鼓泡。

5.加热到80-82℃并在氮气下搅拌16小时。

6.采样进行IPC(90.0％纯度)。

7.冷却到15～25℃。

8.将EA(7.2L，30V)及水(12L，50V)加入反应器中，将反应混合物加入反应器中，搅拌2小时。

9.过滤，用EA(1.2L，5V)洗涤滤饼，并分离滤液。

10.分离。

11.用EA(2.4L，10V)萃取水相两次。合并有机相，用水(1.2L，5V)洗涤一次。

12.在真空下，在50℃下将有机层浓缩到6V。

13.将残余物加入反应器中，将正庚烷(1.4L，6V)逐滴加入反应器中。

14.过滤，用EA∶正庚烷＝1∶1(0.5L，2V)洗涤滤饼，将滤饼放回反应器中。

15.将EA(1.9L，8V)加入反应器中，加热到77℃并在77℃下搅拌1小时。

16.冷却到15-25℃，将正庚烷(3.8L，12V)逐滴加入反应器中，搅拌2小时。

17.过滤，用EA∶正庚烷＝1∶1(0.5L，2V)洗涤滤饼。

18.收集滤饼，在真空下，在60℃下干燥到恒重，得到609g化合物19.7，并且纯度96.23％并且分离产率94.7％。(残余Pd：10800ppm)

19.将粗化合物19.7加入反应器中，将丙酮(14.4L，60V)加入反应器中。加热到55℃并搅拌直到得到澄清溶液。

20.将溶液浓缩到9V，在15-25℃下搅拌2小时。

21.过滤，并用丙酮(0.48L，2V)洗涤滤饼。

22.收集滤饼，在真空下，在60℃下干燥到恒重，得到550g化合物19.7，并且纯度99.51％并且分离产率78％。(残余Pd：2120ppm)

23.将纯化合物19.7加入反应器中，将THF(14.4L，60V)加入反应器中。加热到65℃直到得到澄清溶液。

24.将活性碳(100g，0.42w/w)加入反应器中，在65℃搅拌隔夜。(残余Pd：512ppm)

25.冷却到20-30℃，过滤。

26.将过滤物再放回反应器中，将硫醇硅胶(50g，0.21w/w)加入反应器中。加热到65℃并搅拌隔夜。(残余Pd：62ppm)

27.冷却到20-30℃，过滤。

28.将过滤物浓缩到4V，在20-30℃下搅拌2小时。

29.过滤，收集滤饼并在真空下，在50℃下干燥到恒重，得到470g化合物19.7，并且纯度99.56％并且分离产率73％。(残余Pd：13ppm)

合成I-144

表9.有关制备I-144的试剂及条件.

过程说明

1.在氮气保护下，将DCM(4.7L，10V)、化合物19.7(468g，1.0eq.)、TFA(940mL，2V)加入反应器中。

2.在室温下搅拌4小时。

3.采样进行IPC(HPLC显示，化合物19.7呈0.5％)。

4.过滤以去除机械混合物。

5.将反应混合物逐滴加入0.5N K₂CO₃(23.5L，50v/w)中。

6.搅拌2小时。

7.过滤，用软水(2.4L，5V)及DCM(940mL，2V)洗涤。

8.干燥滤饼，得到松散固体。(KF≈15％)

9.用软水(4.7L，10V)使所述粗物质形成浆液，保持3小时。

10.过滤，用软水(940mL，2V)洗涤。

11.收集滤饼，在真空下，在60℃下干燥直到KF低于0.5％，得到350g I-144，并且纯度99.1％并且分离产率91％。残余Pd呈15ppm。

分析部分

表10.关于IPC的分析方法1

仪器	Agilent LC 1260系统
		柱	XDB C18 4.6＊50mm 1.8μm
洗脱剂A	含0.05％TFA的水
		洗脱剂B	含0.05％TFA的ACN
柱温	40℃
		检测器波长	220nm
流动速率	1.2ml/min
		注射体积	1μl

表11.有关IPC的分析方法1的梯度.

时间(min)	0.0	5.0	6.0	6.1
					％流动相A	100	0	0	100
％流动相B	0	100	100	0

驻留时间：1.5min

表12.有关IPC的分析方法2.

表13.有关IPC的分析方法2的梯度.

时间(min)	0.0	4.5	6.5	6.6
					％流动相A	90	0	0	90
％流动相B	10	100	100	10

驻留时间：1.5min

实例20：7-氨基-N-环丙基-5-((2-(三氟甲氧基)吡啶-3-基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-113).

合成化合物20.化合物使用核心合成的通用程序合成，得到20(产率：62.0％)。MS(ES)：m/z 422.0[M+H]⁺。

合成化合物20.2.在0℃下，向20(0.380g，0.902mmol，1eq)及20.1(0.144g，0.812mmol，0.9eq)于四氢呋喃(5mL)中的冷溶液中添加叔丁醇钾(1.80mL，1.80mmol，2.0eq)。在室温下搅拌反应30分钟。反应完成后，将反应混合物转移到饱和碳酸氢盐溶液中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层并且经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在17％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到纯20.2.(0.270g，53.16％)。MS(ES)：m/z 563.55[M+H]⁺。

合成化合物20.3.向20.2(0.270g，0.497mmol，1.0eq)于四氢呋喃∶甲醇∶水(8mL，2∶2∶1)中的溶液中添加氢氧化锂(0.208g，4.97mmol，10eq)。在室温下搅拌反应16小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到残余物。在10℃下，向其中添加水并用1N盐酸酸化以调到约pH 6-6.5。用二氯甲烷萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在2.4％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到纯20.3(0.210g，78.94％)。MS(ES)：m/z 535.50[M+H]⁺。

合成化合物20.4.化合物使用通用程序A合成，得到1.4.(0.060g，78.87％)。MS(ES)：m/z 574.58[M+H]⁺。

合成化合物I-113.将20.4(0.060g，0.104mmol，1.0eq)及三氟甲磺酸(1mL)的混合物在室温下搅拌30分钟。反应完成后，将反应混合物转移到饱和碳酸氢盐溶液中并用二氯甲烷萃取产物。合并有机层，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过用乙醚湿磨进一步纯化，得到I-113(0.025g，60.76％)。MS(ES)：m/z 394.47[M+H]⁺，LCMS纯度：96.64％，HPLC纯度：95.18％，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：9.25(s，1H)，8.33-8.31(d，J＝8Hz，1H)，8.16(s，1H)，8.13-8.12(d，J＝4Hz，1H)，7.74(s，2H)，7.65-7.64(d，J＝4Hz，1H)，7.47-7.44(m，1H)，5.84(s，1H)，2.74-2.70(m，1H)，0.67-0.62(m，2H)，0.24-0.20(m，2H)。

实例21：7-氨基-N-(氧杂环丁烷-3-基)-5-((6-(2-氧代吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-101).

合成化合物21.化合物使用核心合成的通用程序合成，得到21(产率：62.0％)。MS(ES)：m/z 422.0[M+H]⁺。

合成化合物21.2.在0℃下向21(0.300g，0.712mmol，1eq)及21.1(0.123g，0.712mmol，1eq)于四氢呋喃(6mL)中的冷溶液中添加叔丁醇钾(1.43mL，1.42mmol，2.0eq)。在室温下搅拌反应30分钟。反应完成后，将反应混合物转移到饱和碳酸氢盐溶液中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层并且经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在20％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到纯21.2.(0.180g，45.30％)。MS(ES)：m/z 558.45[M+H]⁺。

合成化合物21.3.向21.2(0.180g，0.322mmol，1.0eq)于四氢呋喃∶甲醇∶水(6mL，2∶1∶1)中的溶液中添加氢氧化锂(0.135g，3.22mmol，10eq)。在50℃下搅拌反应16小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到残余物。在10℃下向其中添加水并用1N盐酸酸化以调到约pH 6-6.5。用二氯甲烷萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在2.2％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到纯21.3(0.165g，96.52％)。MS(ES)：m/z 530.40[M+H]⁺。

合成化合物21.5.化合物使用通用程序A合成，得到21.5(0.150g，82.34％)。MS(ES)：m/z 585.48[M+H]⁺。

合成化合物21.7.向21.5(0.150g，0.256mmol，1eq)及21.6(0.043g，0.513mmol，2.0eq)于1，4-二恶烷(2mL)中的溶液中添加碳酸钾(0.071g，0.513mmol，2.0eq)并用氩气脱气15分钟。添加碘化铜(0.0073g，0.038mmol，0.15eq)及1，2-二甲基乙二胺(0.0067g，0.076mmol，0.3eq)并且再用氩气使反应混合物脱气5分钟，随后在110℃下加热6小时。反应完成后，将反应混合物冷却到室温，转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在1.8％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到纯21.7(0.062g，41.04％)。MS(ES)：m/z 589.67[M+H]⁺。

合成化合物I-101.将1.7(0.062g，0.105mmol，1.0eq)及三氟甲磺酸(1mL)的混合物在室温下搅拌30分钟。反应完成后，将反应混合物转移到饱和碳酸氢盐溶液中并用二氯甲烷萃取产物。合并有机层，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过用乙醚湿磨进一步纯化，得到I-101(0.027g，62.77％)。MS(ES)：m/z 409.39[M+H]⁺，LCMS纯度：98.18％，HPLC纯度：95.11％，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：9.50(s，1H)，8.18(s，1H)，7.84-7.82(d，J＝8Hz，1H)，7.67-7.65(d，J＝8Hz，1H)，7.42(s，2H)，7.16(m，2H)，6.77(s，1H)，4.50(s，1H)，4.38(s，1H)，4.24(m，2H)，4.09(s，2H)，3.64(m，1H)，3.47(s，1H)，2.12-2.08(m，3H)。

实例22：7-氨基-N-(氧杂环丁烷-3-基)-5-((2-(三氟甲氧基)吡啶-3-基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-103).

合成化合物22.化合物根据实例20(I-113)的实验方案合成，得到22。

合成化合物22.1.化合物使用通用程序A合成，得到22.1.(0.055g，71.23％)。MS(ES)：m/z 590.58[M+H]⁺。

合成化合物I-103：将22.1(0.055g，0.093mmol，1.0eq)及三氟甲磺酸(1mL)的混合物在室温下搅拌30分钟。反应完成后，将反应混合物转移到饱和碳酸氢盐溶液中并用二氯甲烷萃取产物。合并有机层，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过用乙醚湿磨进一步纯化，得到I-103(0.030g，78.76％)，MS(ES)：m/z 410.39[M+H]⁺，LCMS纯度：95.74％，HPLC纯度：96.31％，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：9.49-9.46(d，J＝8.8Hz，1H)，9.03(s，1H)，8.20(s，1H)，7.92(s，1H)，7.61(s，2H)，7.38-7.36(t，J＝4Hz，1H)，7.02(s，1H)，6.06(s，1H)，4.78(s，1H)，4.37-4.35(t，J＝8Hz，1H)，4.17-4.16(d，J＝4Hz，2H)，3.64-3.63(d，J＝4Hz，1H)。

实例23：7-氨基-N-((1R，2S)-2-氟环丙基)-5-((2-异丙氧基吡啶-3-基)氨基)-6-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-206).

合成化合物23.2.在160℃下，将23(20g，128.90mmol，1.0eq)及23.1(22.45g，128.90mmol，1.0eq)于三丁基胺(48mL)中的混合物搅拌16小时。反应完成后，将反应混合物冷却到室温并且转移到1N氢氧化钠溶液中并用乙酸乙酯萃取产物。使用1M盐酸酸化水层。过滤沉淀的固体，充分干燥，得到纯23.2(13.5g，44.15％)。MS(ES)：m/z 238.22[M+H]⁺。

合成化合物23.3.在0℃下，向23.2(13.5g，56.91mmol，1.0eq)及N，N-二乙基苯胺(13.67mL，85.36mmol，1.5eq)的冷却混合物中添加氧氯化磷(135mL)。在85℃下搅拌反应混合物3小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中并用二氯甲烷萃取产物。合并有机层，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在24％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到纯23.3(8g，51.28％)。MS(ES)：m/z 275.10[M+H]⁺。

合成化合物23.4.向23.3(2g，7.30mmol，1.0eq)于乙醇(40mL)中的溶液中添加碳酸钾(1.10g，8.03mmol，1.1eq)。在室温下，使氨净化穿过反应混合物30分钟。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中。过滤沉淀的固体，充分干燥，得到纯23.4(1.62g，87.18％)。MS(ES)：m/z 255.67[M+H]⁺。

合成化合物23.5.向23.4(1.62g，6.36mmol，1.0eq)于N，N-二甲基甲酰胺(16mL)中的溶液中添加4-二甲基氨基吡啶(0.076g，0.63mmol，0.1eq)，随后添加二碳酸二叔丁酯(2.77g，12.72mmol，2eq)。在室温下搅拌反应1小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中并过滤沉淀的固体，充分干燥，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在15％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到纯23.5(1g，34.56％)。MS(ES)：m/z 455.91[M+H]⁺。

合成化合物23.6.化合物根据I-72的实验方案合成，得到23.6。

合成化合物23.7.在0℃下，向23.5(0.700g，1.54mmol，1.0eq)及23.6(0.281g，1.85mmol，1.2eq)于N，N-二甲基甲酰胺(7mL)中的冷溶液中添加叔丁醇钾(3.1mL，3.08mmol，2.0eq)。在0℃下搅拌反应30分钟。反应完成后，将反应混合物转移到饱和碳酸氢盐溶液中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层并且经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在18％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到纯23.7(0.690g，78.58％)。MS(ES)：m/z 571.65[M+H]⁺。

合成化合物23.8.向23.7(0.690g，1.21mmol，1.0eq)于四氢呋喃∶甲醇∶水(12mL，1∶1∶1)中的溶液中添加氢氧化锂(0.508g，12.1mmol，10eq)。在50℃下搅拌反应3小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到残余物。在10℃下向其中添加水并用1N盐酸酸化以调到约pH 6-6.5。用二氯甲烷萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在1.9％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到纯23.8(0.480g，73.16％)。MS(ES)：m/z 543.59[M+H]⁺。

合成化合物23.10.化合物使用通用程序A合成，得到23.10.(0.104g，58.81％)。MS(ES)：m/z 600.66[M+H]⁺。

合成化合物I-206：化合物使用通用程序C合成，得到I-206(0.065g，93.83％)，MS(ES)：m/z 400.50[M+H]⁺，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：99.61％，手性HPLC纯度：100％，¹HNMR(DMSO-d₆，400MHZ)：8.17(s，1H)，8.02-8.00(d，J＝8Hz，1H)，7.95-7.94(d，J＝4Hz，1H)，7.79(s，1H)，7.69-7.68(d，J＝4Hz，1H)，7.49(s，2H)，6.99-6.98(t，J＝4Hz，1H)，5.30-5.24(m，1H)，4.80-4.68(m，1H)，2.85-2.82(m，1H)，2.16(s，3H)，1.27-1.25(t，J＝8Hz，6H)，1.10-1.05(m，1H)，0.57-0.51(m，1H)。

实例24：7-氨基-N-环丙基-5-((2-异丙氧基吡啶-3-基)氨基)-6-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-207).

合成化合物24.化合物根据实例23的实验方案合成，得到24。

合成化合物24.2.化合物使用通用程序A合成，得到24.2.(0.089g，51.89％)。MS(ES)：m/z 582.67[M+H]⁺。

合成化合物I-207：化合物使用通用程序C合成，得到I-207(0.055g，94.24％)，MS(ES)：m/z 382.33[M+H]⁺，LCMS纯度：98.84％，HPLC纯度：98.21％，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：8.12(s，1H)，7.99-7.98(d，J＝4Hz，1H)，7.95-7.93(d，J＝8Hz，1H)，7.84(s，1H)，7.63-7.62(d，J＝4Hz，1H)，7.44(s，2H)，7.03-7.00(m，1H)，5.28-5.24(m，1H)，2.74-2.69(m，1H)，2.15(s，3H)，1.23-1.22(d，J＝4Hz，6H)，0.65-0.61(m，2H)，0.19-0.15(m，2H)。

实例25：7-氨基-N-环丁基-5-((2-异丙氧基吡啶-3-基)氨基)-6-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-208).

合成化合物25.化合物根据实例23的实验方案合成，得到25。

合成化合物25.2.化合物使用通用程序A合成，得到25.2.(0.095g，54.08％)。MS(ES)：m/z 596.70[M+H]⁺。

合成化合物I-208：化合物使用通用程序C合成，得到I-208(0.058g，91.96％)，MS(ES)：m/z 396.53[M+H]⁺，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：99.73％，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：8.09(s，1H)，8.02-8.00(d，J＝8Hz，2H)，7.90(s，1H)，7.84-7.82(d，J＝8Hz，1H)，7.43(s，2H)，7.05-7.03(t，J＝8Hz，1H)，5.35-5.28(m，1H)，4.38-4.32(m，1H)，2.16(s，5H)，1.62-1.55(m，4H)，1.24-1.22(d，J＝8Hz，6H)。

实例26：5-((1-(5-(二甲基胺甲酰基)吡嗪-2-基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(甲基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-53).

合成化合物26.1.向26(3g，18.92mmol，1.0eq)于N，N-二甲基甲酰胺(30mL)中的冷溶液中添加1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡锭3-氧化物六氟磷酸盐(8.65g，22.70mmol，1.2eq)并在室温下搅拌20分钟。再向反应混合物中添加冷二异丙基乙胺(7.32mL，56.76mmol，3.0eq)，随后添加二甲基胺(0.851g，18.92mmol，1.0eq)。在室温下搅拌反应混合物2小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且所述化合物在0.9％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到26.1(2.5g，71.18％)。MS(ES)：m/z 186.61[M+H]⁺。

合成化合物26.3.向26.1(3g，13.47mmol，1.2eq)及26.2(0.989g，11.22mmol，1.0eq)于1，4-二恶烷(30mL)中的溶液中添加碳酸钾(3.71g，26.94mmol，2.0eq)并用氩气脱气15分钟。添加碘化铜(0.371g，2.69mmol，0.2eq)及1，2-二甲基乙二胺(0.474g，5.38mmol，0.4eq)并且再用氩气使反应混合物脱气5分钟，随后在110℃下加热16小时。反应完成后，将反应混合物冷却到室温，转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在1.5％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到纯26.3(1.2g，41.24％)。MS(ES)：m/z 260.27[M+H]⁺。

合成化合物26.4.化合物使用核心合成的通用程序合成，得到26.4(产率：62.0％)。MS(ES)：m/z 316.76[M+H]⁺。

合成化合物26.5.向26(0.150g，0.478mmol，1.0eq)于1，4-二恶烷(5mL)中的溶液中添加26.1(0.147g，0.570mmol，1.2eq)、碳酸铯(0.359g，1.53mmol，2.0eq)。在氩气气氛下，使反应混合物脱气10分钟，接着添加三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.023g，0.023mmol，0.05eq)及4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基二苯并吡喃(0.027g，0.047mmol，0.1eq)，再脱气5分钟。在100℃下搅拌反应3小时。反应完成后，将反应混合物冷却到室温，转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过combi flash，使用2％甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂进一步纯化，得到纯26.5(0.090g，35.18％)。MS(ES)：m/z 539.57[M+H]⁺。

合成化合物I-53.将26.5(0.090g，0.167mmol，1.0eq)及三氟甲磺酸(2mL)的混合物在室温下搅拌30分钟。反应完成后，将反应混合物转移到饱和碳酸氢盐溶液中并用二氯甲烷萃取产物。合并有机层，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过用乙醚湿磨进一步纯化，得到I-53(0.025g，33.36％)。MS(ES)：m/z 449.51[M+H]⁺，LCMS纯度：98.97％，HPLC纯度：97.25％，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：9.21(s，1H)，9.06(s，1H)，8.91(s，1H)，8.33-8.31(t，J＝8Hz，1H)，8.21(s，1H)，7.93(s，1H)，7.65-7.63(d，J＝8Hz，1H)，7.33(s，1H)，7.24(bs，1H)，6.51-6.50(t，J＝4Hz，1H)，6.24(s，1H)，3.08-3.05(d，J＝12Hz，6H)，2.92-2.91(d，J＝4Hz，3H)。

实例27：N-环丙基-5-((1-(5-(二甲基胺甲酰基)吡嗪-2-基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(甲基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-127).

合成化合物27.化合物使用核心合成的通用程序合成，得到27.(产率：71.67％)。MS(ES)：m/z326.74[M+H]⁺。

合成化合物27.1.化合物使用A合成的通用程序合成，得到27.1(产率：57.16％)。MS(ES)：m/z366.82[M+H]⁺。

合成化合物27.2.化合物根据实例26的实验方案合成。

合成化合物27.3.化合物使用通用程序B合成，得到27.3.(产率：22.37％)。MS(ES)：m/z 589.63[M+H]⁺。

合成化合物I-127.化合物使用通用程序C合成，得到I-127(产率：66.94％)。MS(ES)：m/z 489.51[M+H]⁺，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：98.60％，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：9.23(s，1H)，9.09(s，1H)，8.93(s，1H)，8.29-8.28(d，J＝7.2Hz，1H)，8.22(s，1H)，7.97-7.96(d，J＝4.8Hz，1H)，7.85-7.84(d，J＝4Hz，1H)，7.70-7.68(d，J＝6.8Hz，1H)，6.56-6.52(t，J＝7.2Hz，1H)，6.24(s，1H)，3.09-3.06(m，6H)，2.92-2.86(m，4H)，1.35-1.33(d，J＝8Hz，1H)，1.24(s，1H)，0.834-0.788(m，2H)。

实例28：N-环丙基-7-(甲基氨基)-5-((1-(5-甲基噻唑-2-基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-261).

合成化合物28.2.向28(1g，9.08mmol，1eq)及28.1(1.94g，10.90mmol，1.2eq)于1，4-二恶烷(10mL)中的溶液中添加碳酸钾(2.50g，18.16mmol，2.0eq)并用氩气脱气15分钟。添加碘化铜(0.345g，1.81mmol，0.2eq)及1，2-二甲基乙二胺(0.320g，3.63mmol，0.4eq)并且再用氩气使反应混合物脱气5分钟，随后在110℃下加热16小时。反应完成后，将反应混合物冷却到室温，转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在1.2％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到纯28.2(0.400g，21.25％)。MS(ES)：m/z 208.25[M+H]⁺。

合成化合物28.3.化合物根据实例27的实验方案合成，得到28.3(产率：57.16％)，MS(ES)：m/z 366.82[M+H]⁺。

合成化合物28.4.化合物使用通用程序B合成，得到28.4(0.060g，40.90％)，MS(ES)：m/z 537.61[M+H]⁺。

合成化合物I-261：化合物使用通用程序C合成，得到I-261(0.030g，61.47％)，MS(ES)：m/z 437.17[M+H]⁺，LCMS纯度：98.07％，HPLC纯度：99.38％，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：9.29(s，1H)，8.46-8.44(d，J＝8Hz，1H)，8.28-8.27(d，J＝4Hz，1H)，8.22(s，1H)，8.00-7.99(d，J＝4Hz，1H)，7.81-7.80(d，J＝4Hz，1H)，7.53(s，1H)，6.65-6.64(t，J＝4Hz，1H)，6.26(s，1H)，2.92-2.91(d，J＝4Hz，3H)，2.86-2.85(m，1H)，2.48(s，3H)，0.80-0.78(m，2H)，0.51(bs，2H)。

实例29：N-(2-羟基环丁基)-7-(甲基氨基)-5-((1-(5-甲基噻唑-2-基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-676).

合成化合物29.化合物使用核心合成的通用程序合成，得到29(产率：71.67％)，MS(ES)：m/z 327.08[M+H]⁺。

合成化合物29.2.化合物使用通用程序A合成，得到29.2.(0.640g，52.83％)，MS(ES)：m/z 396.14[M+H]⁺。

合成化合物29.3.化合物根据实例28的实验方案合成，得到29.3.(产率：21.25％)，MS(ES)：m/z 208.25[M+H]⁺。

合成化合物29.4.化合物使用通用程序B合成，得到29.4.(0.130g，72.65％)，MS(ES)：m/z 567.2[M+H]⁺。

合成化合物I-676：化合物使用通用程序C合成，得到I-676(0.100g，93.43％)，MS(ES)：m/z 467.22[M+H]⁺，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：95.88％，手性HPLC：47.58％，46.55％，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：9.34(s，1H)，8.47-8.46(d，J＝6.4Hz，1H)，8.39-8.37(d，J＝7.2Hz，1H)，8.23(s，1H)，8.02-8.00(d，J＝8.8Hz，2H)，7.54(s，1H)，6.68-6.64(t，J＝7.2Hz，1H)，6.29(s，1H)，5.78(bs，1H)，4.25-4.20(t，J＝8.4Hz，2H)，3.87-3.85(d，J＝8Hz，1H)，2.93(bs，3H)，2.07-2.01(m，2H)，1.52-1.47(d，J＝9.2Hz，2H)，1.25-1.20(m，2H)。

实例30：N-(-2-甲氧基环丁基)-7-(甲基氨基)-5-((2-氧代-1-((R)-四氢-2H-吡喃-3-基)-1，2-二氢吡啶-3-基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-814).

合成化合物30.化合物根据实例29的实验方案合成，得到30.(产率：52.83％)，MS(ES)：m/z 396.14[M+H]⁺。

合成化合物30.1.向30(1.0g，2.52mmol，1eq)于二氯甲烷(20mL)中的溶液中添加三乙基氧鎓四氟硼酸盐(0.957g，5.04mmol，2.0eq)及2，6-二叔丁基4-甲基吡啶(1.54g，7.56mmol，3.0eq)。在室温下搅拌反应混合物4小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过5％甲醇/二氯甲烷进一步纯化，得到30.1.(0.600g，产率：57.95％)。MS(ES)：m/z 410.16[M+H]⁺。

合成化合物30.2.化合物根据中间物B-i的实验方案合成，得到30.2。MS(ES)：m/z195.11[M+H]⁺。

合成化合物30.3.化合物使用通用程序B合成，得到30.3.(0.150g，86.65％)，MS(ES)：568.28[M+H]⁺。

合成化合物I-814：化合物使用通用程序C合成，得到I-814(0.120g，97.13％)，MS(ES)：m/z 468.51[M+H]⁺，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：96.92％，手性HPLC：49.46％，49.90％，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：8.96(s，1H)，8.26-8.24(d，J＝7.2Hz，1H)，8.21(s，1H)，8.08-8.06(d，J＝8.8Hz，1H)，7.95-7.94(d，J＝4.4Hz，1H)，7.58-7.56(t，J＝7.2Hz，1H)，6.36-6.33(t，J＝6.8Hz，1H)，6.24(s，1H)，4.90(bs，1H)，4.35-4.30(m，1H)，3.86(bs，2H)，3.73-3.68(m，1H)，3.62-3.57(t，J＝10Hz，1H)，3.50-3.45(t，J＝10.4Hz，1H)，3.36(s，1H)，3.21(bs，2H)，2.92-2.91(d，J＝4.8Hz，3H)，1.78(bs，2H)，1.56-1.51(m，1H)，1.43-1.35(m，2H)，1.25(bs，2H)，1.12-1.09(m，1H)。

实例31：N-((1R，2R)-2-甲氧基环丁基)-7-(甲基氨基)-5-((2-氧代-1-((R)-四氢-2H-吡喃-3-基)-1，2-二氢吡啶-3-基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-902)、

N-((1S，2S)-2-甲氧基环丁基)-7-(甲基氨基)-5-((2-氧代-1-((R)-四氢-2H-吡喃-3-基)-1，2-二氢吡啶-3-基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-903).

合成化合物I-902及I-903.使用柱(CHIRAL PAK AD-H 250×4.6mm，5μ)，0.1％DEA/MEOH(70-30)分离I-814的异构体(0.12g)，得到纯洗脱份-1(FR-a)及洗脱份-2(FR-b)。FR-a在30℃下减压浓缩，得到纯FR-a(0.025g)。MS(ES)：m/z 468.52[M+H]⁺，LCMS纯度：99.58％，HPLC纯度：99.24％，手性HPLC纯度：100％，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：8.96(s，1H)，8.28-8.26(d，J＝5.6Hz，1H)，8.21(s，1H)，8.08-8.06(d，J＝9.2Hz，1H)，7.96-7.94(d，J＝4.8Hz，1H)，7.58-7.56(d，J＝6.8Hz，1H)，6.36-6.33(t，J＝7.2Hz，1H)，6.24(s，1H)，4.92-4.87(m，1H)，4.34-4.30(m，1H)，3.88-3.83(m，2H)，3.73-3.68(m，1H)，3.62-3.57(m，1H)，3.50-3.45(t，J＝8.8Hz，1H)，3.21(s，3H)，2.92-2.91(d，J＝4.8Hz，3H)，2.17-1.97(m，4H)，1.78-1.72(m，2H)，1.56-1.49(m，1H)，1.43-1.35(m，1H)。

FR-b在30℃下减压浓缩，得到纯FR-b(0.026g)。MS(ES)：m/z 468.23[M+H]⁺，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：99.27％，手性HPLC纯度：100％，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：8.96(s，1H)，8.26-8.24(d，J＝6.8Hz，1H)，8.21(s，1H)，8.08-8.06(d，J＝7.6Hz，1H)，7.95-7.94(d，J＝5.2Hz，1H)，7.57-7.56(d，J＝6.4Hz，1H)，6.36-6.33(t，J＝7.2Hz，1H)，6.24(s，1H)，4.92-4.87(m，1H)，4.34-4.28(m，1H)，3.88-3.83(m，2H)，3.73-3.68(m，1H)，3.62-3.57(m，1H)，3.50-3.45(t，J＝8.8Hz，1H)，3.21(s，3H)，2.92-2.91(d，J＝4.8Hz，3H)，2.16-1.97(m，4H)，1.81-1.72(m，2H)，1.58-1.48(m，1H)，1.43-1.32(m，1H)。

实例32：N-((1R，2R)-2-羟基环丁基)-5-((2-甲氧基吡啶-3-基)氨基)-7-(甲基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-363).

合成化合物32.化合物使用核心合成的通用程序合成，得到32.(产率：62.21％)。MS(ES)：m/z 355.5[M+H]⁺。

合成化合物32.3.在0℃下，向32.(0.500g，1.41mmol，1.0eq)及32.2(0.174g，1.41mmol，1.0eq)于四氢呋喃(10mL)中的冷溶液中添加叔丁醇钾(2.8mL，2.82mmol，2.0eq)。在室温下搅拌反应30分钟。反应完成后，将反应混合物转移到饱和碳酸氢盐溶液中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层并且经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在1.6％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到纯32.3(0.630g，96.22％)。MS(ES)：m/z 442.48[M+H]⁺。

合成化合物32.4.向32.3(0.600g，1.36mmol，1.0eq)于四氢呋喃∶水(20mL，2∶1)中的溶液中添加氢氧化锂(0.312g，13.6mmol，10eq)。在70℃下搅拌反应3小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到残余物。在10℃下，向其中添加水并用1N盐酸酸化以调到约pH6-6.5。用二氯甲烷萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过用己烷湿磨进一步纯化，得到纯32.4(0.400g，71.18％)。MS(ES)：m/z415.42[M+H]⁺。

合成化合物32.5.化合物使用通用程序A合成，得到32.5.(0.160g，768.57％)。MS(ES)：m/z 484.53[M+H]⁺。

合成化合物I-363.化合物使用通用程序C合成，得到I-363(0.105g，82.76％)。MS(ES)：m/z 384.41[M+H]⁺，LCMS纯度：99.67％，HPLC纯度：98.98％，手性HPLC纯度：49.64％+49.66％，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：8.97(s，1H)，8.30-8.28(d，J＝7.2Hz，1H)，8.15(s，1H)，8.05-8.02(d，J＝9.2Hz，1H)，7.94(s，2H)，7.05-7.02(m，1H)，5.92(s，1H)，5.36-5.34(d，1J＝7.2Hz，1H)，4.20-4.15(t，J＝8Hz，1H)，3.90(s，3H)，3.68-3.62(m，1H)，2.92-2.91(d，J＝4.4Hz，1H)，2.02-1.90(m，2H)，1.48-1.33(m，1H)，1.24(bs，1H)，1.13-1.03(m，2H)。

实例33：N-(2-羟基-2-甲基环丁基)-5-((2-甲氧基吡啶-3-基)氨基)-7-(甲基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-911).

合成化合物33.1.向33(5g，21.70mmol，1.0eq)于丙酮(10mL)及水(5mL)的混合物中的冷溶液中添加氯化铁(III)(3.519g，21.70mmol，1.0eq)。在室温下搅拌反应混合物20小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且所述化合物在10％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到33.1.(1.0g，53.54％)。MS(ES)：m/z 87.09[M+H]⁺。

合成化合物33.2.向33.1(1.0g，11.62mmol，1.0eq)于1，4-二恶烷(10mL)中的溶液中添加二苯基胺(3.93g，23.24mmol，2.0eq)。在室温下搅拌反应16小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且所述化合物在10％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到33.2(1.2g，38.93％)。MS(ES)：m/z 266.36[M+H]⁺。

合成化合物33.3.在0℃下，在氮气条件下向33.2(1.2g，4.52mmol，1.0eq)于四氢呋喃(6mL)中的溶液中添加溴化甲基镁(0.81g，6.78mmol，1.5eq)，保持1小时。在室温下搅拌反应16小时。反应完成后，将反应混合物冷却到室温，转移到水中，并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在5％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到纯33.3.(0.8g，62.87％)。MS(ES)：m/z 282.40[M+H]⁺。

合成化合物33.4.向33.3(0.5g，1.78mmol，1.0eq)于乙醇(4ml)中的溶液中添加钯/木炭(0.070g)。在室温下使氢气净化穿过反应混合物4小时。反应完成后，反应混合物经硅藻土床过滤并用甲醇洗涤。减压浓缩滤液，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在92％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到纯33.4.(0.111g，61.76％)。MS(ES)：m/z 102.15[M+H]⁺。

合成化合物33.5.化合物根据实例32的实验方案合成，得到33.5(产率：71.18％)。MS(ES)：m/z 415.42[M+H]⁺。

合成化合物33.6.化合物使用通用程序A合成，得到33.6.(0.15g，62.47％)，MS(ES)：m/z 498.56[M+H]⁺。

合成化合物I-911：化合物使用通用程序C合成，得到I-911(0.11g，91.81％)，MS(ES)：m/z 398.52[M+H]⁺，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：97.66％，手性HPLC：50％，50％，¹HNMR(DMSO-d₆，400MHZ)：8.82(s，1H)，8.71-8.69(d，J＝7.6Hz，1H)，8.18(s，1H)，7.99-7.98(d，J＝5.2Hz，1H)，7.91-7.89(d，J＝4.8Hz，1H)，7.85-7.84(d，J＝4.4Hz，1H)，7.11-7.08(t，J＝5.2Hz，1H)，6.09(s，1H)，4.99(s，1H)，4.32-4.27(m，1H)，3.99(s，3H)，2.93-2.92(d，J＝4.4Hz，3H)，2.10-2.09(m，1H)，1.86-1.76(m，2H)，1.28-1.23(m，4H)。

实例34：N-((1S，2R)-2-羟基-2-甲基环丁基)-5-((2-甲氧基吡啶-3-基)氨基)-7-(甲基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-1015)，

N-((1R，2S)-2-羟基-2-甲基环丁基)-5-((2-甲氧基吡啶-3-基)氨基)-7-(甲基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-1016).

合成化合物I-1015及I-1016.使用柱CHIRALCEL OJ-H(250mm*4.6mm，5μ)，0.1％_DEA_HEX_IPA-MEOH(50-50)分离I-911的异构体(0.09g)，得到纯洗脱份-1(FR-a)及洗脱份-2(FR-b)。FR-a在30℃下减压浓缩，得到纯FR-a(0.021g)。MS(ES)：m/z 398.52[M+H]⁺，LCMS纯度：97.34％，HPLC纯度：98.14％，手性HPLC纯度：98.16％，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：8.83(s，1H)，8.68-8.70(d，J＝8Hz，1H)，8.18(s，1H)，7.97-7.99(d，J＝8Hz，1H)，7.90-7.92(d，J＝8Hz，1H)，7.84-7.85(d，J＝4Hz，1H)，6.09(s，1H)，5.00(s，1H)，4.29-4.31(d，J＝8Hz，1H)，4.00(s，3H)，2.92-2.93(d，J＝4Hz，3H)，2.09(s，1H)，1.76-1.86(m，3H)，1.25(s，3H)，1.14-1.16(t，J＝8Hz，1H)。

FR-b在30℃下减压浓缩，得到纯FR-b(0.023g)。MS(ES)：m/z 398.25[M+H]⁺，LCMS纯度：96.44％，HPLC纯度：97.70％，手性HPLC纯度：97.97％，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：8.63-8.65(d，J＝8Hz，1H)，8.18(s，1H)，8.02-8.04(d，J＝8Hz，1H)，7.82-7.83(d，J＝4Hz，1H)，7.06-7.09(m，1H)，6.01(s，1H)，4.24-4.30(m，1H)，4.00(s，3H)，2.88-2.92(m，4H)，2.08-2.09(t，J＝4Hz，1H)，1.73-1.84(m，3H)，1.23(s，3H)，1.14-1.16(t，J＝8Hz，1H)。

实例35：5-((3′-氟-2-氧代-2H-[1，2′-联吡啶]-3-基)氨基)-N-(2-甲氧基环丁基)-7-(甲基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-863).

合成化合物35.化合物根据实例30的实验方案合成，得到35.(产率：57.95％)，MS(ES)：m/z 410.16[M+H]⁺。

合成化合物35.1.化合物根据实例19的实验方案合成，得到35.1.(产率：80.70％)，MS(ES)：m/z 206.29[M+H]⁺。

合成化合物35.2.化合物使用通用程序B合成，得到35.2.(0.150g，70.84％)，MS(ES)：579.24[M+H]⁺。

合成化合物I-863：化合物使用通用程序C合成，得到I-863(0.020g，60.46％)，MS(ES)：m/z 479.42[M+H]⁺，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：98.97％，手性HPLC：49.85％，49.96％，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：9.08(s，1H)，8.53-8.52(d，J＝4.4Hz，1H)，8.39-8.37(d，J＝7.2Hz，1H)，8.23(s，1H)，8.11(s，1H)，8.09(s，1H)，7.98(bs，1H)，7.76-7.72(m，1H)，7.50-7.49(d，J＝7.2Hz，1H)，6.50-6.47(t，J＝6.8Hz，1H)，6.22(s，1H)，4.36-4.32(t，J＝8Hz，1H)，3.78-3.72(m，1H)，3.23(s，3H)，2.92(s，2H)，2.18-2.06(m，2H)，1.59-1.49(m，1H)，1.42-1.37(m，1H)，1.25(bs，1H)。

实例36：

5-((3′-氟-2-氧代-2H-[1，2′-联吡啶]-3-基)氨基)-N-((1R，2R)-2-甲氧基环丁基)-7-(甲基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-904)，

5-((3′-氟-2-氧代-2H-[1，2′-联吡啶]-3-基)氨基)-N-((1S，2S)-2-甲氧基环丁基)-7-(甲基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-905).

合成化合物36.化合物根据实例35的实验方案合成，得到36.(产率：70.84％)。MS(ES)：m/z 579.24[M+H]⁺。

合成化合物36a及36b.使用柱(CHIRALPAK IB 250mm*4.6mm，5μ)并且以0.1％_DEA_HEX_IPA-MEOH(50-50)作为共溶剂，在4mL/min流动速率下分离36的异构体(0.100g)，得到纯洗脱份-1(FR-a)及洗脱份-2(FR-b)。FR-a在30℃下减压浓缩，得到纯FR-a(0.041g)。MS(ES)：m/z 579.50[M+H]⁺。FR-b在30℃下减压浓缩，得到纯FR-b(0.043g)。MS(ES)：m/z579.50[M+H]⁺。

合成化合物I-904及I-905：化合物使用通用程序C合成，得到脱保护的FR-a(0.030g)MS(ES)：m/z 479.31[M+H]⁺，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：98.30％，手性HPLC：98.50，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：9.08(s，1H)，8.53-8.52(d，J＝4.6Hz，1H)，8.39-8.37(d，J＝6.8Hz，1H)，8.23(s，1H)，8.11(s，1H)，8.09-8.06(d，J＝12Hz，1H)，7.99-7.98(d，J＝4Hz，1H)，7.76-7.72(m，1H)，7.50-7.49(d，J＝4.2Hz，1H)，6.50-6.48(t，J＝8Hz，1H)，6.22(s，1H)，4.36-4.34(t，J＝8Hz，1H)，3.77-3.72(m，1H)，3.22(s，3H)，2.91-2.90(d，J＝4Hz，3H)，2.18-2.06(m，1H)，1.56-1.46(m，1H)，1.44-1.37(m，1H)，1.25(s，1H)。

及脱保护的FR-b(0.030g)MS(ES)：m/z 479.31[M+H]⁺，LCMS纯度：97.33％，HPLC纯度：98.61％，手性HPLC：100％，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：9.08(s，1H)，8.53-8.52(d，J＝4.6Hz，1H)，8.39-8.37(d，J＝6.8Hz，1H)，8.23(s，1H)，8.11(s，1H)，8.09-8.06(d，J＝12Hz，1H)，7.99-7.98(d，J＝4Hz，1H)，7.76-7.72(m，1H)，7.50-7.49(d，J＝4.2Hz，1H)，6.50-6.48(t，J＝8Hz，1H)，6.22(s，1H)，4.36-4.34(t，J＝8Hz，1H)，3.77-3.72(m，1H)，3.22(s，3H)，2.92-2.91(d，J＝4Hz，3H)，2.18-2.06(m，1H)，1.56-1.46(m，1H)，1.44-1.37(m，1H)，1.25(s，1H)。

实例37：N-(2-羟基-2-甲基环丁基)-5-((1-异丙基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(甲基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-1116).

合成化合物37.化合物使用核心合成的通用程序合成，得到37。MS(ES)：m/z355.11[M+H]⁺。

合成化合物37.2.在0℃下，向37(1.0g，2.81mmol，1.0eq)及37.1(0.512g，2.37mmol，1.2eq)于四氢呋喃(20mL)中的冷溶液中添加叔丁醇钾(1M的四氢呋喃溶液)(5.6mL，5.62mmol，2.0eq)。在室温下搅拌反应2小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层并且经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在25％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到纯37.2.(0.820g，61.83％)。MS(ES)：m/z 471.23[M+H]⁺。

合成化合物37.3.向37.2(0.820g，1.74mmol，1.0eq)于甲醇∶四氢呋喃∶水(15mL，2∶1∶1)中的溶液中添加氢氧化锂(0.417g，17.4mmol，10eq)。在60℃下搅拌反应16小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到残余物。在10℃下，向其中添加水并用1N盐酸酸化以调到约pH 6-6.5。用二氯甲烷萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在2.1％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到纯37.3.(0.690g，89.48％)。MS(ES)：m/z 443.20[M+H]⁺。

合成化合物37.5.化合物使用通用程序A合成，得到37.5.(0.188g，79.13％)，MS(ES)：m/z 526.27[M+H]⁺。

合成化合物I-1116：化合物使用通用程序C合成，得到I-1116(0.133g，87.39％)，MS(ES)：m/z 426.47[M+H]⁺，LCMS纯度：96.88％，HPLC纯度：98.90％，手性HPLC：49.74％，50.25％，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：8.84(s，1H)，8.53-8.51(d，J＝6Hz，1H)，8.19(s，1H)，7.98(bs，1H)，7.88-7.87(d，J＝4.8Hz，1H)，7.43-7.41(d，J＝6Hz，1H)，6.44-6.41(t，J＝7.2Hz，1H)，6.27(s，1H)，5.23-5.16(m，1H)，5.09(s，1H)，4.37-4.31(s，1H)，2.92-2.91(d，J＝4.8Hz，3H)，2.10(bs，1H)，1.81-1.77(t，J＝6.4Hz，1H)，1.78(bs，2H)，1.53(bs，2H)，1.37-1.35(d，J＝6.8Hz，6H)，1.24(bs，1H)。

实例38：N-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-7-(甲基氨基)-5-((2-氧代-2H-[1，2′-联吡啶]-3-基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-683).

合成化合物38.2.向38(2g，18.18mmol，1.0eq)于1，4-二恶烷(40mL)中的溶液中添加38.1(7.2g，45.45mmol，2.5eq)。在氩气气氛下使反应混合物脱气10分钟，随后添加碳酸钾(7.5g，54.54mmol，3.0eq)、N，N-二甲基乙二胺(0.640g，7.27mmol，0.4eq)及碘化铜(0.692g，3.636mmol，0.2eq)。在110℃下加热反应混合物12小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过3％甲醇/二氯甲烷进一步纯化，得到38.2(2g，产率：58.82％)。MS(ES)：m/z 188.20[M+H]⁺。

合成化合物38.3..化合物使用核心合成的通用程序合成，得到38.3.(13.2g，71.67％)。¹H NMR(DMSO-d6，400MHZ)：12.63(s，1H)，8.63(s，1H)，7.55(s，1H)，3.31(s，3H)，1.29(s，9H)。

合成化合物38.4..化合物使用通用程序A合成，得到38.4.(0.15g，产率：59.80％)。MS(ES)：m/z 412.88[M+H]⁺。

合成化合物38.5.化合物使用通用程序B合成，得到38.5.(0.07g，产率：51.25％)。MS(ES)：m/z 563.63[M+H]⁺。

合成化合物I-683.化合物使用通用程序C合成，得到I-683(0.041g，88.65％)。MS(ES)：m/z 463.50[M+H]⁺LCMS纯度：98.74％，HPLC纯度：98.50％，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：8.97(s，1H)，8.65-8.64(d，J＝3.6Hz，1H)，8.29-8.28(d，J＝6.4Hz，1H)，8.23(s，1H)，8.06-8.03(t，J＝7.2Hz，1H)，7.96(bs，1H)，7.87-7.83(t，J＝9.2Hz，2H)，7.57-7.53(m，2H)，6.50-6.46(t，J＝7.2Hz，1H)，6.25(s，1H)，4.71(bs，1H)，3.28-3.27(d，J＝6Hz，2H)，3.12(s，2H)，2.91(s，3H)，0.84(bs，6H)。

实例39：N-(2-甲氧基环丁基)-7-(甲基氨基)-5-((2-氧代-2H-[1，2′-联吡啶]-3-基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-816).

合成化合物39.化合物根据实例30的实验方案合成，得到39.(产率：57.95％)，MS(ES)：m/z 410.16[M+H]⁺。

合成化合物39.1.化合物根据实例38的实验方案合成，得到39.1.(产率：58.82％)，MS(ES)：m/z 188.20[M+H]⁺。

合成化合物39.2.化合物使用通用程序B合成，得到39.2.(0.125g，60.93％)，MS(ES)：561.25[M+H]⁺。

合成化合物I-816：化合物使用通用程序C合成，得到I-816(0.105g，97.39％)，MS(ES)：m/z 461.40[M+H]⁺，LCMS纯度：98.84％，HPLC纯度：93.86％，手性HPLC：47.78％，51.75％，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：9.06(s，1H)，8.66(bs，1H)，8.36-8.34(d，J＝7.2Hz，1H)，8.22(s，1H)，8.12-8.07(m，1H)，8.05-8.04(d，J＝1.6Hz，1H)，7.99-7.97(d，J＝5.2Hz，1H)，7.88-7.86(d，J＝8Hz，1H)，7.64-7.62(d，J＝7.2Hz，1H)，7.57-7.54(m，1H)，6.47-6.44(t，J＝7.2Hz，1H)，6.24(s，1H)，4.36-4.29(m，1H)，3.77-3.71(m，1H)，3.22(s，3H)，2.92-2.91(d，J＝4.8Hz，3H)，2.18-2.06(m，2H)，1.56-1.49(m，1H)，1.46-1.39(m，1H)。

实例40：N-((1R，2R)-2-甲氧基环丁基)-7-(甲基氨基)-5-((2-氧代-2H-[1，2′-联吡啶]-3-基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-908)，

N-((1S，2S)-2-甲氧基环丁基)-7-(甲基氨基)-5-((2-氧代-2H-[1，2′-联吡啶]-3-基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-909).

合成化合物I-908及I-909.使用柱(CHIRAL PAK AD-H 250×4.6mm，5μ)，0.1％DEA_MEOH(70-30)分离I-816的异构体(0.105g)，得到纯洗脱份-1(FR-a)及洗脱份-2(FR-b)。FR-a在30℃下减压浓缩，得到纯FR-a(0.025g)。MS(ES)：m/z 461.42[M+H]⁺，LCMS纯度：99.70％，HPLC纯度：99.53％，手性HPLC纯度：100％，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：9.05(s，1H)，8.27(s，1H)，8.37-8.35(m，2H)，8.23(s，1H)，8.12-8.05(m，1H)，7.97(s，1H)，7.88-7.87(d，J＝8.0Hz，1H)，7.65-7.63(d，J＝6.0Hz，1H)，7.58-7.56(m，1H)，6.48-6.45(t，J＝6.8Hz，1H)，6.25(s，1H)，4.37-4.33(m，1H)，3.76-3.74(d，J＝7.6Hz，1H)，3.23(s，3H)，2.93(s，3H)，2.82-2.79(m，2H)，2.16-2.08(m，2H)。

FR-b在30℃下减压浓缩，得到纯FR-b(0.026g)。MS(ES)：m/z 461.57[M+H]⁺，LCMS纯度：95.64％，HPLC纯度：95.06％，手性HPLC纯度：98.21％，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：8.66-8.65(d，J＝3.6Hz，1H)，8.38(s，1H)，8.34-8.32(d，J＝5.6Hz，1H)，8.22(s，1H)，8.15-8.12(d，J＝9.2Hz，1H)，8.08-8.04(t，J＝8.0Hz，1H)，7.85-7.83(d，J＝8.0Hz，1H)，7.63-7.61(d，J＝7.2Hz，1H)，7.57-7.54(m，1H)，6.48-6.45(t，J＝7.2Hz，1H)，6.19(s，1H)，4.35-4.31(m，1H)，3.76-3.71(m，2H)，3.21(s，3H)，2.92(s，3H)，2.82-2.79(m，2H)，2.17-2.06(m，2H)。

实例41：N-环丙基-5-((6′-甲基-2-氧代-2H-[1，3′-联吡啶]-3-基)氨基)-7-(甲基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-765).

合成化合物41.2.向41(3.0g，17.44mmol，1eq)于1，4-二恶烷(150mL)中的溶液中添加41.1(2.30g，20.92mmol，1.2eq)。在氩气气氛下使反应混合物脱气10分钟，随后添加碳酸钾(6.0g，43.6mmol，2.5eq)、N，N-二甲基乙二胺(0.384g，4.36mmol，0.25eq)及碘化铜(0.497g，2.61mmol，0.15eq)。在115℃下加热反应混合物12小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过5％甲醇/二氯甲烷进一步纯化，得到41.2.(1.56g，产率：44.45％)。MS(ES)：m/z 202.09[M+H]⁺。

合成化合物41.3.化合物根据实例27的实验方案合成，得到41.3.(产率：57.16％)，MS(ES)：m/z 366.82[M+H]⁺。

合成化合物41.4.化合物使用通用程序B合成，得到41.4.(0.070g，48.26％)，MS(ES)：531.24[M+H]⁺。

合成化合物I-765：将41.4(0.070g，0.13mmol，1.0eq)于1.0ml二氯甲烷的混合物冷却到0℃并将三氟甲磺酸(1mL)添加到其中并且在相同温度下搅拌混合物10分钟。反应完成后，将反应混合物转移到1N氢氧化钠溶液中并用二氯甲烷萃取产物。合并有机层，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过用乙醚湿磨进一步纯化，得到I-765(0.040g，70.43％)，MS(ES)：m/z 431.43[M+H]⁺，LCMS纯度：95.00％，HPLC纯度：95.38％，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：9.01(s，1H)，8.59-8.59(d，J＝2Hz，1H)，8.26-8.25(d，J＝7.2Hz，1H)，8.22(s，1H)，7.96-7.95(d，J＝4.8Hz，1H)，7.90-7.89(d，J＝2.4Hz，1H)，7.88-7.86(m，1H)，7.48-7.46(d，J＝8.4Hz，1H)，7.43-7.41(d，J＝6.8Hz，1H)，6.44-6.41(t，J＝7.2Hz，1H)，6.23(s，1H)，2.91-2.89(d，J＝4.8Hz，3H)，2.87(s，1H)，2.57(s，3H)，0.84-0.79(m，2H)，0.54(bs，2H)。

实例42：N-(2-甲氧基环丁基)-5-((6′-甲基-2-氧代-2H-[1，3′-联吡啶]-3-基)氨基)-7-(甲基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-843).

合成化合物42.化合物根据实例30的实验方案合成，得到42.(产率：57.95％)，MS(ES)：m/z 410.16[M+H]⁺。

合成化合物42.1.化合物根据实例41的实验方案合成，得到42.1.(产率：44.45％)，MS(ES)：m/z 202.09[M+H]⁺。

合成化合物42.2.化合物使用通用程序B合成，得到42.2.(0.150g，71.33％)，MS(ES)：575.27[M+H]⁺。

合成化合物I-843：化合物使用通用程序C合成，得到I-843(0.020g，69.20％)，MS(ES)：m/z 475.36[M+H]⁺，LCMS纯度：97.78％，HPLC纯度：97.44％，手性HPLC：46.90％，46.26％，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：9.04(bs，1H)，8.60(bs，1H)，8.38-8.36(d，J＝7.6Hz，1H)，8.23(s，1H)，8.10-8.08(d，J＝8.8Hz，1H)，7.97(bs，1H)，7.90-7.88(d，J＝8Hz，1H)，7.48-7.43(m，2H)，6.44-6.41(t，J＝6.8Hz，1H)，6.26(s，1H)，4.37-4.33(t，J＝7.6Hz，1H)，3.76-3.74(d，J＝7.6Hz，1H)，3.23(s，3H)，2.91(bs，3H)，2.58(bs，3H)，1.57-1.52(t，J＝9.6Hz，2H)，1.45-1.40(t，J＝9.2Hz，1H)，1.25(bs，1H)。

实例43：N-((1S，2S)-2-甲氧基环丁基)-5-((6′-甲基-2-氧代-2H-[1，3′-联吡啶]-3-基)氨基)-7-(甲基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-973)，

N-((1R，2R)-2-甲氧基环丁基)-5-((6′-甲基-2-氧代-2H-[1，3′-联吡啶]-3-基)氨基)-7-(甲基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-974).

合成化合物43.化合物根据实例42的实验方案合成，得到43.(产率：67.75％)，MS(ES)：m/z 565.25[M+H]⁺。

使用柱CHIRALCEL OJ-H(250mm*4.6mm，5μ)，0.1％_DEA_HEX_IPA-MEOH(50-50)分离I-890的异构体(0.09g)，得到纯洗脱份-1(43.1)及洗脱份-2(43.2)。FR-1在30℃下减压蒸发，得到纯43.1.(0.040g)。MS(ES)：m/z 575.64[M+H]⁺。FR-2在30℃下减压蒸发，得到纯43.2.(0.038g)。MS(ES)：m/z 575.64[M+H]⁺。

合成I-973及I-974.化合物使用通用程序C合成，得到脱保护的43.1(0.025g)。MS(ES)：m/z 475.66[M+H]⁺，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：98.05％，手性HPLC纯度：99.89％，¹HNMR(DMSO-d₆，400MHZ)：8.35-8.32(d，J＝8Hz，1H)，8.23(s，1H)，8.06-8.00(m，3H)，7.51-7.49(m，3H)，6.45-6.43(t，J＝8Hz，1H)，6.21(s，1H)，4.32-4.30(t，J＝8Hz，1H)，3.73-3.71(d，J＝8Hz，3H)，3.21(s，3H)，2.93-2.91(d，3H)，2.20(s，2H)，2.14-2.05(m，1H)，1.52-1.50(t，J＝8Hz，1H)，1.38-1.35(t，J＝12Hz，1H)，1.27-1.25(d，J＝8Hz，1H)；及脱保护的43.2(0.025g)。MS(ES)：m/z 475.66[M+H]⁺，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：99.17％，手性HPLC纯度：96.45％，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：9.10(s，1H)，8.35-8.33(d，J＝8Hz，1H)，8.23(s，1H)，8.06-8.00(m，3H)，7.51-7.49(m，3H)，6.45-6.43(t，J＝8Hz，1H)，6.21(s，1H)，4.31-4.29(t，J＝8Hz，1H)，3.72-3.70(d，J＝8Hz，1H)，3.21(s，3H)，2.93-2.91(d，J＝8Hz，3H)，2.20(s，2H)，2.14-2.05(m，1H)，1.52-1.50(t，J＝8Hz，1H)，1.38-1.35(t，J＝12Hz，1H)，1.27-1.25(d，J＝8Hz，1H)。

实例44：N-((1R，2S)-2-氟环丙基)-5-((1-((1S，2R)-2-羟基环己基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(甲基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-988).

合成化合物44.2.在0℃下，在氩气下向44.1(5.0g，32.47mmol，1.0eq)于N，N-二甲基甲酰胺(50mL)中的经搅拌溶液中一次性添加44(5.0g，32.47mmol，1.0eq)，随后二异丙基乙胺(6.3g，48.71mmol，1.5eq)并在0℃下搅拌反应混合物3小时。在氩气下添加1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(8.1g，42.21mmol，1.3eq)并且接着添加4-二甲基氨基吡啶(1.0g，8.11mmol，0.25eq)并在室温下搅拌反应混合物隔夜。减压浓缩反应混合物，得到残余物，通过柱色谱法纯化并且化合物在1.9％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到纯44.2(4.3g，52.76％)。MS(ES)：m/z 252.42[M+H]⁺。

合成化合物44.3.向44.2(1.5g，5.98mmol，1.0eq)于四氢呋喃(45mL)中的经搅拌溶液中添加甲醇(16.5mL)及单水合氢氧化锂(1.1g，25.71mmol，4.5eq)于水(22mL)中的溶液并在室温下搅拌反应混合物3小时。真空浓缩反应混合物，并在0℃下通过缓慢添加1N盐酸将残余物调至pH 3。通过过滤收集沉淀并干燥，得到纯化合物44.3(0.90g，48.06％)。MS(ES)：m/z 238.45[M+H]⁺。

合成化合物44.4.在N₂下，在80℃下将44.3(0.90g，3.80mmol，1.0eq)、叔丁醇(11mL)、叠氮磷酸二苯酯(1.5g，5.32mmol，1.4eq)及三乙胺(540mg，5.32mmol，1.4eq)的经搅拌混合物加热18小时。减压蒸发反应混合物。将残余物溶解于乙酸乙酯中并用水洗涤有机溶液。有机相经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗品。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在1％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到纯44.4(0.70g，59.82％)。MS(ES)：m/z 309.45[M+H]⁺。

合成化合物44.5.在N₂下，在0℃下向44.4(0.70g，2.27mmol)于二氯甲烷(10mL)中的经搅拌溶液中逐滴添加4M HCl的二恶烷溶液(5mL)并在室温下搅拌反应混合物3小时。减压浓缩反应混合物，得到残余物，用乙醚湿磨，得到44.5(0.40g，72.11％)。MS(ES)：m/z209.32[M+H]⁺。

合成化合物44.6.化合物根据实例19的实验方案合成，得到44.6(产率：51.08％)。MS(ES)：m/z 384.81[M+H]⁺。

合成化合物44.7.向44.5(0.077g，0.313mmol，1.2eq)及44.6(0.100g，0.261mmol，1.0eq)于1，4-二恶烷(7mL)中的脱气混合物中添加碳酸钠(0.083g，0.783mmol，3.0eq)、4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基二苯并吡喃(0.015g，0.026mmol，0.1eq)及三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.012g，0.013mmol，0.05eq)并在100℃下搅拌反应混合物5小时。反应完成后，将反应混合物冷却到室温并过滤。减压浓缩滤液，得到粗物质。其通过combi flash，使用2％甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂进一步纯化，得到纯44.7(0.100g，69.90％)。MS(ES)：m/z556.41[M+H]⁺。

合成化合物I-988.在N₂下，在0℃下向44.7(0.100g，0.180mmol)于二氯甲烷(2mL)中的经搅拌溶液中逐滴添加4M HCl的二恶烷溶液(2mL)并在室温下搅拌反应混合物2小时。在真空下去除溶剂，并且固体残余物用饱和碳酸钠水溶液湿磨。通过过滤收集灰白色沉淀并干燥，得到I-988(0.040g，48.10％)。MS(ES)：m/z 456.52[M+H]⁺，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：99.70％，手性HPLC纯度：100％，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：8.84(s，1H)，8.24(s，1H)，8.15-8.12(d，J＝7.6Hz，1H)，7.93(bs，1H)，7.85-7.83(m，1H)，7.39-7.37(d，J＝6.8Hz，1H)，6.27-6.22(m，2H)，5.00-4.97(m，1H)，4.84-4.81(m，1H)，3.95(bs，1H)，2.99(bs，1H)，2.91(s，3H)，2.21-2.13(m，1H)，1.92-1.85(m，1H)，1.84-1.75(m，1H)，1.70-1.55(m，2H)，1.55-1.39(m，3H)，1.31-1.16(m，1H)，0.95-0.85(m，2H)。

实例45：5-((2-甲氧基吡啶-3-基)氨基)-7-(甲基氨基)-N-(螺[3.3]庚-2-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-408).

合成化合物45.化合物根据实例32的实验方案合成，得到45.(产率：71.18％)，MS(ES)：m/z 415.42[M+H]⁺。

合成化合物45.1.向45(0.150g，0.36mmol，1.0eq)中添加4M盐酸的1，4二恶烷溶液(3mL)并在室温下搅拌4小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，用乙醚湿磨残余物，得到45.1(0.110g，100％)。MS(ES)：m/z 315.38[M+H]⁺。

合成化合物I-408.化合物使用通用程序A合成，得到I-408(0.04g，27.8％)。MS(ES)：m/z 410.22[M+H]⁺，LCMS纯度：99.15％，HPLC纯度：96.75％，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：8.97(s，1H)，8.23-8.21(d，J＝7.6Hz，1H)，8.13(s，1H)，7.95-7.89(m，3H)，7.00-6.97(m，1H)，5.86(s，1H)，4.63(s，2H)，4.59(s，2H)，4.24-4.13(m，1H)，3.95(s，3H)，2.91-2.90(d，J＝4.8Hz，3H)，2.58-2.55(m，2H)，1.89-1.84(m，2H)。

实例46：N-(2-氰基丙-2-基)-5-((2-甲氧基吡啶-3-基)氨基)-7-(甲基氨基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-476).

合成化合物46.化合物根据实例45的实验方案合成，得到46.(产率：100％)。MS(ES)：m/z 315.38[M+H]⁺。

合成化合物I-476.在0℃下向46(0.35g，1.0eq)于二氯甲烷(4mL)中的溶液中添加草酰氯(0.279g，2.22mmol，2.0eq)，随后添加N，N-二甲基甲酰胺(催化量)。在室温下搅拌反应混合物1小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物并在0℃下添加于四氢呋喃(5mL)中的46.1(0.280g，3.33mmol，3.0eq)、三乙胺(0.699g，5.55mmol，5.0eq)并搅拌反应混合物16小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗品，用乙醚湿磨，得到I-476.(0.28g，7.0％)，MS(ES)：m/z 381.31[M+H]⁺LCMS纯度：96.33％，HPLC纯度：97.85％，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：8.96(s，1H)，8.20(s，2H)，7.97-7.95(d，J＝4.8Hz，1H)，7.89-7.88(d，J＝3.6Hz，2H)，7.01-6.97(m，1H)，5.88(m，1H)，3.93(s，3H)，2.91-2.89(d，J＝4.8Hz，3H)，1.58(s，6H)。

实例47：N-环丙基-7-(甲基氨基)-5-((6-(四氢-2H-吡喃-2-基)吡啶-2-基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-432)，

(R)-N-环丙基-7-(甲基氨基)-5-((6-(四氢-2H-吡喃-2-基)吡啶-2-基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-463)及

(S)-N-环丙基-7-(甲基氨基)-5-((6-(四氢-2H-吡喃-2-基)吡啶-2-基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-464).

合成化合物47.1向47(0.2g，1.075mmol，1.0eq)于无水二氯甲烷(5mL)中的溶液中添加丁-3-烯-1-醇(0.077g，1.075mmol，2.0eq)，随后添加甲烷磺酸(0.7mL)并在0℃下搅拌3小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且所述化合物在20％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到47.1(0.25.g，69.16％)。MS(ES)：m/z 337.20[M+H]⁺。

合成化合物47.2.在室温下，向47.1(0.240g，0.711mmol，1.0eq)于二甲氧基乙烷(10mL)中的溶液中添加锌(0.231g，3.5mmol，5.0eq)及碘化钠(1.58g，10.66mmol，15eq)。在80℃下搅拌反应混合物3小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中并用乙酸二乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且所述化合物在20％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到47.2(0.12g，57.86％)。MS(ES)：m/z 243.12[M+H]⁺。

合成化合物47.3.在氩气气氛下，使1(0.125g，0.52mmol，1.0eq)于四氢呋喃(5mL)中的溶液脱气10分钟，接着添加(2-联苯)二环己基膦基(0)(0.009g，0.025mmol，0.05eq)及三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.047g，0.052mmol，0.1eq)，再脱气5分钟。接着，在0℃下将双(三甲基硅烷基)氨基锂(0.10mL，0.104mmol，2.00eq)添加到反应混合物中。在60℃下搅拌反应45分钟。反应完成后，将反应混合物冷却到室温，转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过combiflash，使用3％甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂进一步纯化，得到纯47.3(0.09g，97.81％)。MS(ES)：m/z 179.2[M+H]⁺。

合成化合物47.4.化合物根据实例27的实验方案合成，得到47.4(产率：57.16％)，MS(ES)：m/z 366.82[M+H]⁺。

合成化合物47.5.化合物使用通用程序B合成，得到47.5.(0.150g，26.34％)MS(ES)：m/z 508.60[M+H]⁺。

合成化合物I-432.化合物使用通用程序C合成，得到I-432.(0.120g，99.06％)。MS(ES)：m/z 408.48[M+H]⁺LCMS纯度：98.06％，HPLC纯度：96.46％，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：9.97(s，1H)，8.21(s，1H)，8.05-8.04(d，J＝4.8Hz，1H)，7.96-7.95(d，J＝3.2Hz，1H)，7.76-7.72(t，J＝8Hz，1H)，7.51-7.49(d，J＝7.6Hz，1H)，7.06-7.04(d，J＝7.6Hz，1H)，6.69(s，1H)，4.34-4.32(d，J＝10Hz，1H)，4.07-4.04(d，J＝11.6Hz，1H)，3.60-3.54(m，1H)，2.94-2.93(d，J＝4.4Hz，3H)，2.88-2.82(m，1H)，2.04-2.02(d，J＝11.26Hz，1H)，1.91-1.88(d，J＝12.8Hz，1H)，1.65-1.49(m，4H)，.0.80-0.75(m，2H)，0.56-0.55(m，2H)，

合成化合物I-463及I-464.使用柱(CHIRAL PAK AD-H 250×4.6mm，5μ)并且以含0.1％DEA的甲醇及异丙醇作为共溶剂，在4mL/min流动速率下分离I-432的异构体(0.8g)，得到纯洗脱份-1(FR-a)及洗脱份-2(FR-b)。FR-a在30℃下减压浓缩，得到纯FR-a(0.026g)。MS(ES)：m/z 408.48[M+H]⁺，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：99.89％，手性HPLC纯度：100％，¹HNMR(DMSO-d₆，400MHZ)：9.97(s，1H)，8.21(s，1H)，8.05-8.04(d，J＝4.8Hz，1H)，7.96-7.95(d，J＝3.2Hz，1H)，7.76-7.72(t，J＝8Hz，1H)，7.51-7.49(d，J＝7.6Hz，1H)，7.06-7.04(d，J＝7.6Hz，1H)，6.69(s，1H)，4.34-4.32(d，J＝10Hz，1H)，4.07-4.04(d，J＝11.6Hz，1H)，3.60-3.54(m，1H)，2.94-2.93(d，J＝4.4Hz，3H)，2.88-2.82(m，1H)，2.04-2.02(d，J＝11.26Hz，1H)，1.91-1.88(d，J＝12.8Hz，1H)，1.65-1.49(m，4H)，0.80-0.75(m，2H)。0.56-0.55(m，2H)。FR-b在30℃下减压浓缩，得到纯FR-b(0.028g)。MS(ES)：m/z 406.46[M+H]⁺，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：99.48％，手性HPLC纯度：100％，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：9.97(s，1H)，8.21(s，1H)，8.05-8.04(d，J＝4.8Hz，1H)，7.96-7.95(d，J＝3.2Hz，1H)，7.76-7.72(t，J＝8Hz，1H)，7.51-7.49(d，J＝7.6Hz，1H)，7.06-7.04(d，J＝7.6Hz，1H)，6.69(s，1H)，4.34-4.32(d，J＝10Hz，1H)，4.07-4.04(d，J＝11.6Hz，1H)，3.60-3.54(m，1H)，2.94-2.93(d，J＝4.4Hz，3H)，2.88-2.82(m，1H)，2.04-2.02(d，J＝11.26Hz，1H)，1.91-1.88(d，J＝12.8Hz，1H)，1.65-1.49(m，4H)，0.80-0.75(m，2H)0.56-0.55(m，2H)。

实例48：N-(2-氰基丙-2-基)-5-((2-环丙氧基吡啶-3-基)氨基)-7-(甲基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-492).

合成化合物48.化合物根据实例47的实验方案合成，得到48.(产率：90.59％)。MS(ES)：m/z 341.1[M+H]⁺。

合成化合物I-492.在0℃下，向48.(0.2g，0.58mmol，1.0eq)于二氯甲烷(3mL)中的溶液中添加草酰氯(0.149g，1.16mmol，2.0eq)，随后添加N，N-二甲基甲酰胺(催化量)。在室温下搅拌反应混合物1小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物并在0℃下添加于四氢呋喃(4ml)中的48.1(0.097g，1.16mmol，2.0eq)、三乙胺(0.292g，2.9mmol，5.0eq)并搅拌反应混合物16小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗品，用乙醚湿磨，得到I-492.(0.28g，11.72％)，MS(ES)：m/z 407.67[M+H]⁺LCMS纯度：95.01％，HPLC纯度：97.29％，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：8.79(s，1H)，8.20(s，1H)，8.17-8.15(d，J＝7.6Hz，1H)，7.97-7.93(m，2H)，7.85(s，1H)，7.04-4.01(m，1H)，5.83(s，1H)，4.35-7.32(bs，1H)，2.92-2.91(d，J＝4.8Hz，3H)，1.59(s，6H)，0.79-0.74(m，2H)，0.68(bs，2H)。

实例49：N-(2-羟基环丁基)-5-((2-(甲氧基-d3)吡啶-3-基)氨基)-7-(甲基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-391)，

N-((1S，2R)-2-羟基环丁基)-5-((2-(甲氧基-d3)吡啶-3-基)氨基)-7-(甲基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-399)及

N-((1R，2S)-2-羟基环丁基)-5-((2-(甲氧基-d3)吡啶-3-基)氨基)-7-(甲基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-400).

合成化合物49.1.在氮气下，向49(1g，6.31mmol，1.0eq)于四氢呋喃(10mL)中的冷溶液中添加氢化钠(0.505g，12.62mmol，2.0eq)并搅拌20分钟，随后添加四氘甲醇(0.250g，6.94mmol，1.1eq)。在0℃下搅拌反应1小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层并且经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在13％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到纯49.1(0.900g，90.80％)，MS(ES)：m/z 158.14[M+H]⁺。

合成化合物49.2.向49.1(0.900g，5.73mmol，1.0eq)于甲醇(10mL)中的溶液中添加钯/木炭(0.400g)。在室温下使氢气净化穿过反应混合物4小时。反应完成后，反应混合物经硅藻土床过滤并用甲醇洗涤。减压浓缩滤液，得到粗物质。其通过用正戊烷湿磨进一步纯化，得到纯49.2(0.650g，89.25％)。MS(ES)：m/z 128.16[M+H]⁺。

合成化合物49.3.化合物使用核心合成的通用程序合成，得到49.3(产率：62.21％)。MS(ES)：m/z 355.5[M+H]⁺。

合成化合物49.4.在0℃下，向49.3(0.600g，1.69mmol，1.0eq)及49.2(0.215g，1.69mmol，1.0eq)于四氢呋喃(10mL)中的冷溶液中添加叔丁醇钾(1M的四氢呋喃溶液)(3.3mL，3.38mmol，2.0eq)。在室温下搅拌反应2小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层并且经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在25％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到纯49.4.(0.59g，78.31％)。MS(ES)：m/z 446.40[M+H]⁺。

合成化合物49.5.向49.4(0.590g，1.32mmol，1.0eq)于四氢呋喃∶甲醇∶水(8mL，2∶2∶1)中的溶液中添加氢氧化锂(0.554g，13.2mmol，10eq)。在50℃下搅拌反应16小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到残余物。在10℃下向其中添加水并用1N盐酸酸化以调到约pH 6-6.5。用二氯甲烷萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到49.5(0.380g，68.74％)。MS(ES)：m/z 418.44[M+H]⁺。

合成化合物49.7.向49.5(0.190g，0.455mmol，1.0eq)于N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液中添加1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡锭3-氧化物六氟磷酸盐(0.345g，0.91mmol，2.0eq)并在室温下搅拌15分钟。向其中添加二异丙基乙胺(0.4mL，2.275mmol，5.0eq)，随后添加49.6(0.113g，0.910mmol，2.0eq)。在室温下搅拌反应混合物30分钟。反应完成后，将反应混合物转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且所述化合物在1.5％二氯甲烷/甲醇中洗脱，得到49.7(0.145g，65.48％)。MS(ES)：m/z487.5[M+H]⁺。

合成化合物I-391.在0℃下，向49.7(0.145g，0.298mmol，1.0eq)于二氯甲烷(5mL)中的冷却溶液中逐滴添加盐酸的二恶烷溶液(4mL)。在室温下搅拌反应30-50分钟。反应完成后，减压浓缩反应混合物。向残余物中添加饱和碳酸氢盐溶液并用二氯甲烷萃取产物。合并有机层并且经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过用乙醚湿磨进一步纯化，得到纯I-391(0.100g，86.83％)。MS(ES)：m/z 387.23[M+H]⁺，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：95％，手性HPLC：47.49％及48.37％，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：8.81(s，1H)，8.66-8.64(d，J＝8Hz，1H)，8.17(s，1H)，8.04-8.01(d，J＝8.8Hz，1H)，7.89-7.88(d，J＝4.8Hz，1H)，7.83-7.82(d，J＝3.6Hz，1H)，7.08-705(m，1H)，6.05(s，1H)，5.27-5.26(d，J＝4Hz，1H)，4.56-4.52(m，1H)，4.29(bs，1H)，2.92-2.91(d，J＝5.2Hz，3H)，2.13-2.01(m，2H)，1.95-1.86(m，1H)，1.71-1.69(m，1H)。

使用柱(CHIRALPAK IC(250mm*4.6mm，5μ))，以含0.1％DEA的IPA∶ACN(50∶50)作为共溶剂，在4mL/min流动速率下分离I-391的异构体(0.085g)，得到纯洗脱份-1(FR-a)及洗脱份-2(FR-b)。

FR-a在30℃下减压浓缩，得到纯FR-a(0.025g)。MS(ES)：m/z 387.2[M+H]⁺，LCMS纯度：95.12％，HPLC纯度：96.61％，手性HPLC纯度：100％，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：8.81(s，1H)，8.67-8.65(d，J＝6.8Hz，1H)，8.17(s，1H)，8.04-8.01(d，J＝9.2Hz，1H)，7.89-7.88(d，J＝4.8Hz，1H)，7.83-7.82(d，J＝3.6Hz，1H)，7.08-705(m，1H)，6.07(s，1H)，5.26-5.25(d，J＝3.6Hz，1H)，4.56-4.49(m，1H)，4.30(bs，1H)，2.92-2.91(d，J＝5.2Hz，3H)，2.13-2.01(m，2H)，1.95-1.86(m，1H)，1.71-1.69(m，1H)。

FR-b在30℃下减压浓缩，得到纯FR-b(0.025g)。MS(ES)：m/z 387.2[M+H]⁺，LCMS纯度：96.16％，HPLC纯度：96.61％，手性HPLC纯度：100％，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：8.81(s，1H)，8.68-8.66(d，J＝7.6Hz，1H)，8.18(s，1H)，8.04-8.01(d，J＝8.8Hz，1H)，7.90-7.89(d，J＝5.2Hz，1H)，7.84-7.83(d，J＝4Hz，1H)，7.09-7.06(m，1H)，6.07(s，1H)，5.27-5.26(d，J＝3.6Hz，1H)，4.55-4.52(m，1H)，4.30(bs，1H)，2.93-2.92(d，J＝4.4Hz，3H)，2.14-2.07(m，2H)，1.93-1.87(m，1H)，1.71-1.69(m，1H)。

实例50：5-((2-(甲氧基-d3)吡啶-3-基)氨基)-7-(甲基氨基)-N-(2-氧杂螺[3.3]庚-6-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-417).

合成化合物50.化合物根据实例49的实验方案合成，得到50.(产率：68.74％)。MS(ES)：m/z 418.44[M+H]⁺。

合成化合物50.1.化合物使用通用程序C合成，得到50.1.(0.148g，77.88％)，MS(ES)：318.13[M+H]⁺。

合成化合物I-417：化合物使用通用程序A合成，得到I-417(0.030g，32.97％)，MS(ES)：m/z 413.23[M+H]⁺，LCMS纯度：99.07％，HPLC纯度：98.17％，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：8.97(s，1H)，8.23-8.21(d，J＝4Hz，1H)，8.13(s，1H)，7.95-7.89(m，3H)，7.00-6.97(m，1H)，5.87(s，1H)，4.64(s，2H)，4.51(s，2H)4.24-4.18(m，1H)，2.92-2.90(d，J＝4.8Hz，3H)，2.51(bs，2H)，1.89-1.84(m，1H)，1.28-1.25(m，1H)。

实例51：N-(2-氰基丙-2-基)-5-((2-(甲氧基-d3)吡啶-3-基)氨基)-7-(甲基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-493).

合成化合物51.化合物根据实例50的实验方案合成，得到51.(产率：77.88％)。MS(ES)：m/z 318.13[M+H]⁺。

合成化合物I-493.在0℃下向51.(0.2g，0.63mmol，1.0eq)于二氯甲烷(4mL)中的溶液中添加草酰氯(0.162g，1.26mmol，2.0eq)，随后添加N，N-二甲基甲酰胺(催化量)。在室温下搅拌反应混合物1小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物并在0℃下添加于四氢呋喃(5ml)中的51.1(0.158g，1.89mmol，3.0eq)、三乙胺(0.406g，3.15mmol，5.0eq)并搅拌反应混合物16小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗品，用乙醚湿磨，得到I-493.(0.26g，10.76％)，MS(ES)：m/z 384.45[M+H]⁺LCMS纯度：98.60％，HPLC纯度：98.08％，¹HNMR(DMSO-d₆，400MHZ)：8.97(s，1H)，8.22(s，2H)，7.98-7.97(d，J＝4.8Hz，1H)，7.91-7.90(d，J＝3.6Hz，1H)，7.87(s，1H)，7.02-6.99(m，1H)，5.90(s，1H)，2.92-2.91(d，J＝4.4Hz，3H)，1.60(s，6H)。

实例52：N-(叔丁氧基)-5-((2-甲氧基吡啶-3-基)氨基)-7-(甲基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-612).

合成化合物52.化合物根据实例32的实验方案合成，得到52.(产率：71.18％)，MS(ES)：m/z 415.42[M+H]⁺。

合成化合物52.1.将化合物1(0.200g，0.483mmol，1.0eq)溶解于二氯甲烷(6mL)中并将三氟乙酸(1.5mL)添加到反应混合物中。在室温下搅拌反应混合物1小时。反应完成后，将反应混合物转移到饱和碳酸氢盐溶液中并用二氯甲烷萃取产物。合并有机层并且经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过用乙醚湿磨进一步纯化，得到纯52.1(0.140g，92.30％)。MS(ES)：m/z 315.12[M+H]⁺。

合成化合物I-612.化合物使用通用程序A合成，得到I-612(0.04g，37.67％)。MS(ES)：m/z 386.4[M+H]⁺，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：99.82％，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：9.79(s，1H)，8.94(s，1H)，8.262-8.244(d，J＝7.2Hz，2H)，8.18(s，1H)，7.94-7.89(d，J＝18Hz，2H)，6.97(s，1H)，3.94(s，3H)，2.90(s，3H)，1.18(s，9H)。

实例53：N-(3-羟基-3-甲基丁基)-5-((2-甲氧基吡啶-3-基)氨基)-7-(甲基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-420).

合成化合物53.1.向53(2.0g，19.20mmol，1.0eq)于二氯甲烷(40mL)中的冷溶液中添加吡啶(3.03g，38.4mmol，2.0eq)，随后在0℃下逐滴添加甲磺酰氯(2.29g，20.16mmol，1.05eq)。在室温下搅拌反应混合物1小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中并用二氯甲烷萃取产物。合并有机层，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到53.1.(1.5g，42.86％)，MS(ES)：m/z 183.06[M+H]⁺。

合成化合物53.2.在室温下，向53.1(1.5g，8.23mmol，1.0eq)于二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液中添加叠氮化钠(1.60g，24.69mmol，3.0eq)。在80℃下搅拌反应20小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中并用二氯甲烷萃取产物。合并有机层并且经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到53.2.(0.330g，31.04％)，MS(ES)：m/z 130.09[M+H]⁺。

合成化合物53.3.在室温下，向53.2(0.330g，2.55mmol，1.0eq)于四氢呋喃(15mL)中的溶液中添加三苯基膦(1.0g，3.82mmol，1.5eq)。在80℃下搅拌反应20小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中并用二氯甲烷萃取产物。合并有机层并且经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到53.3.(0.2g，75.88％)，MS(ES)：m/z 104.10[M+H]⁺。

合成化合物53.4.化合物根据实例32的实验方案合成，得到53.4.(产率：71.18％)，MS(ES)：m/z 415.42[M+H]⁺。

合成化合物53.5.化合物使用通用程序A合成，得到53.5.(0.065g，71.89％)，MS(ES)：500.2[M+H]⁺。

合成化合物I-420：化合物使用通用程序C合成，得到I-420(0.027g，51.95％)，MS(ES)：m/z 400.22[M+H]⁺，LCMS纯度：95.47％，HPLC纯度：95.82％，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：8.92(s，1H)，8.32-8.30(d，J＝7.6Hz，1H)，8.15(s，1H)，7.93-7.89(m，2H)，7.69(bs，1H)，7.06-7.03(m，1H)，5.92(s，1H)，3.97(s，3H)，3.35-3.30(m，3H)，2.92-2.91(d，J＝4.4Hz，3H)，1.59-1.53(m，2H)，1.16(s，6H)。

实例54：N-(3-羟基-3-甲基丁基)-5-((2-(甲氧基-d3)吡啶-3-基)氨基)-7-(甲基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-421).

合成化合物54.化合物根据实例49的实验方案合成，得到54.(产率：68.74％)。MS(ES)：m/z 418.44[M+H]⁺。

合成化合物54.1.化合物根据实例53的实验方案合成，得到54.1.(产率：75.78％)。MS(ES)：m/z 104.10[M+H]⁺。

合成化合物54.2.化合物使用通用程序A合成，得到54.2.(0.058g，48.17％)，MS(ES)：503.28[M+H]⁺。

合成化合物I-421：化合物使用通用程序C合成，得到I-421(0.029g，62.44％)，MS(ES)：m/z 403.42[M+H]⁺，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：97.56％，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：8.91(s，1H)，8.32-8.30(d，J＝7.2Hz，1H)，8.15(s，1H)，7.92-7.89(m，2H)，7.70-7.67(t，J＝5.2Hz，1H)，7.05-7.02(m，1H)，5.93(s，1H)，4.34(s，1H)3.35(bs，2H)，2.92-2.91(d，J＝4.4Hz，3H)，1.57-1.53(t，J＝8Hz，2H)，1.13(s，6H)。

实例55：5-((2-环丙氧基吡啶-3-基)氨基)-N-环丙基-7-(甲基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-215).

合成化合物55.2.向55.1(0.224g，3.87mmol，1.1eq)于四氢呋喃(5mL)中的冷溶液中添加氢化钠(0.155g，3.87mmol，1.1eq)，随后添加1(0.500g，3.52mmol，1eq)。在室温下搅拌反应2小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层并且经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在11％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到纯55.2(0.400g，63.09％)，MS(ES)：m/z 181.16[M+H]⁺。

合成化合物55.3.向55.2(0.400g，2.22mmol，1.0eq)于甲醇(6ml)中的溶液中添加钯/木炭(0.100g)。在室温下使氢气净化穿过反应混合物4小时。反应完成后，反应混合物经硅藻土床过滤并用甲醇洗涤。减压浓缩滤液，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在1.2％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到纯55.3(0.300g，89.97％)。MS(ES)：m/z 151.18[M+H]⁺。

合成化合物55.4.化合物根据实例27的实验方案合成，得到55.4(产率：57.16％)，MS(ES)：m/z 366.82[M+H]⁺。

合成化合物55.5.化合物使用通用程序B合成，得到55.5(0.68g，51.87％)，MS(ES)：m/z 480.54[M+H]⁺。

合成化合物I-215：化合物使用通用程序C合成，得到I-215(0.035g，70.63％)，MS(ES)：m/z 380.24[M+H]⁺，LCMS纯度：95.07％，HPLC纯度：96.22％，¹H NMR(MEOD-d₆，400MHZ)：8.73(s，1H)，8.20-8.18(d，J＝8Hz，1H)，8.15(s，1H)，7.96-7.95(d，J＝4Hz，1H)，7.92-7.91(d，J＝4Hz，1H)，7.78-7.77(d，J＝4Hz，1H)，7.06-7.03(m，1H)，5.84(s，1H)，4.348-4.340(m，1H)，2.91-2.90(d，J＝4Hz，3H)，2.78-2.77(d，J＝4Hz，1H)，0.78-0.69(m，6H)，0.34(bs，2H)。

实例56：5-((2-环丙氧基吡啶-3-基)氨基)-N-(3-羟基环戊基)-7-(甲基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-461)，

5-((2-环丙氧基吡啶-3-基)氨基)-N-((1S，3S)-3-羟基环戊基)-7-(甲基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-489)及

5-((2-环丙氧基吡啶-3-基)氨基)-N-((1R，3R)-3-羟基环戊基)-7-(甲基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-490).

合成化合物56.化合物使用核心合成的通用程序合成，得到56.(产率：62.21％)。MS(ES)：m/z 355.5[M+H]⁺。

合成化合物56.1.化合物根据实例55的实验方案合成，得到56.1。

合成化合物56.2.在0℃下，向56.(3.0g，8.46mmol，1.0eq)及56.1(1.27g，8.46mmol，1.0eq)于四氢呋喃(30mL)中的冷溶液中添加叔丁醇钾(16.9mL，16.92mmol，2.0eq)。在室温下搅拌反应1小时。反应完成后，将反应混合物转移到饱和碳酸氢盐溶液中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层并且经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在1.6％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到纯56.2(2.45g，61.84％)。MS(ES)：m/z 469.5[M+H]⁺。

合成化合物56.3.向56.2(2.4g，5.12mmol，1.0eq)于四氢呋喃∶水(80mL，2∶1)中的溶液中添加氢氧化锂(2.150g，51.2mmol，10eq)。在70℃下搅拌反应3小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到残余物。在10℃下向其中添加水并用1N盐酸酸化以调到约pH 6-6.5。用二氯甲烷萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过用己烷湿磨进一步纯化，得到纯56.3(1.8g，79.78％)。MS(ES)：m/z 441.5[M+H]⁺。

合成化合物I-461.化合物使用通用程序C合成，得到I-461(0.150g，97.60％)，MS(ES)：m/z 424.22[M+H]⁺，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：99.01％，手性HPLC纯度：50.06％+49.93％，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：8.72(s，1H)，8.21-8.19(d，J＝8Hz，1H)，8.13(s，1H)，7.95-7.90(m，2H)，7.64-7.62(d，J＝8Hz，1H)，7.00-6.97(m，1H)，5.83(s，1H)，4.56-4.55(s，1H)，4.40-4.32(m，2H)，4.14(bs，1H)，2.91(s，3H)，2.06-2.03(m，1H)，1.89-1.88(m，2H)，1.46-1.44(bs，1H)，1.38-1.31(m，1H)，1.23-1.14(m，1H)，0.79-0.76(m，4H)。

使用柱(CHIRALPAKAD-H(250mm*4.6mm，5μ))，以含0.1％DEA的MEOH作为共溶剂(25％)，在3mL/min流动速率下分离I-461的异构体(0.120g)，得到纯洗脱份-1(FR-a)及洗脱份-2(FR-b)。FR-a在30℃下减压浓缩，得到纯FR-a(0.040g)。MS(ES)：m/z 424.38[M+H]⁺，LCMS纯度：99.33％，HPLC纯度：98.88％，手性HPLC纯度：100％，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：8.73(s，1H)，8.21-8.20(d，J＝6.4Hz，1H)，8.14(s，1H)，7.96-7.95(d，J＝3.6Hz，1H)，7.92-7.90(d，J＝4.8Hz，2H)，7.64-7.63(d，J＝7.6Hz，1H)，7.01-6.98(m，1H)，5.85(s，1H)，4.57-4.56(d，J＝3.6Hz，1H)，4.41-4.35(m，1H)，4.16(bs，1H)，2.92-2.91(d，J＝4.8Hz，3H)，2.08-2.01(m，1H)，1.89-1.80(m，2H)，1.47-1.45(bs，1H)，1.39-1.32(m，1H)，1.24-1.13(m，1H)，0.80-0.69(m，4H)。

FR-b在30℃下减压浓缩，得到纯FR-b(0.045g)。MS(ES)：m/z 424.33[M+H]⁺，LCMS纯度：98.33％，HPLC纯度：99.03％，手性HPLC纯度：97.83％，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：8.73(s，1H)，8.21-8.20(d，J＝6.4Hz，1H)，8.14(s，1H)，7.96-7.95(d，J＝3.6Hz，2H)，7.92-7.90(d，J＝4.8Hz，1H)，7.64-7.63(d，J＝7.6Hz，1H)，7.01-6.98(m，1H)，5.85(s，1H)，4.57-4.56(d，J＝3.6Hz，1H)，4.42-4.33(m，1H)，4.16(bs，1H)，2.92-2.91(d，J＝4.8Hz，3H)，2.07-2.03(m，1H)，1.89-1.81(m，2H)，1.47-1.45(bs，1H)，1.39-1.32(m，1H)，1.21-1.13(m，1H)，0.80-0.69(m，4H)。

实例57：5-((2-环丙氧基吡啶-3-基)氨基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-7-(甲基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-422).

合成化合物57：化合物根据实例56的实验方案合成，得到57。

合成化合物57.1：化合物使用通用程序A合成，得到57.1(0.058g，48.60％)。MS(ES)：m/z 526.61[M+H]⁺。

合成化合物I-422：化合物使用通用程序C合成，得到I-422(0.029g，61.76％)。MS(ES)：m/z 426.60[M+H]⁺，LCMS纯度：95.34％，HPLC纯度：94.48％，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：8.71(s，1H)，8.31-8.30(d，J＝4.0Hz，1H)，8.15(s，1H)，7.93-7.91(m，2H)，7.68-7.66(t，1H)，7.07-7.04(m，1H)，5.89(s，1H)，4.35(s，2H)，3.37-3.29(m，2H)，2.92-2.91(d，J＝4.0Hz，3H)，1.56-1.52(m，2H)，1.13(s，6H)，0.79-0.76(m，4H)。

实例58：3-(1-异丙基-1H-1，2，3-三唑-4-基)-N5-(2-甲氧基吡啶-3-基)-N7-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5，7-二胺(I-1008).

合成化合物58.2.向58(20.0g，240.96mmol，1.0eq)、58.1(38.5g，240.96mmol，1.0eq)于乙醇(200mL)中的溶液中添加金属钠(6.6g，289.15mmol，1.2eq)并在80℃下回流5小时。反应完成后，将反应混合物冷却到室温，转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在22％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到纯58.2.(15.0g，产率：41.24％)。MS(ES)：m/z 152.04[M+H]⁺。

合成化合物58.3.向58.2(15.0g，99.33mmol，1.0eq)、58.2(38.5g，240.96mmol，1.0eq)于二甲基胺(90mL)中的溶液中添加磷酰氯(18.23g，119.19mmol，1.2eq)并在60℃下搅拌2小时。反应完成后，将反应混合物冷却到室温，转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在20％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到纯58.3.(11.0g，产率：58.95％)。MS(ES)：m/z 190.96[M+H]⁺。

合成化合物58.4在0℃下，向58.3(5.0g，26.59mmol，1.0eq)于乙腈(50mL)中的溶液中添加N-碘代琥珀酰亚胺(7.17g，31.90mmol，1.2.eq)。在室温下搅拌反应混合物隔夜。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中并用二氯甲烷萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过20％乙酸乙酯/己烷进一步纯化，得到58.4.(3.7g，产率：44.32％)。MS(ES)：m/z 314.86[M+H]⁺。

合成化合物58.5.向58.4(3.7g，11.78mmol，1.0eq)于异丙醇(50mL)中的溶液中添加甲胺(0.438g，14.13mmol，1.2eq)并在50℃下搅拌2小时。反应完成后，将反应混合物冷却到室温，转移到水中，并且用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在20％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到纯58.5.(2.8g，产率：77.00％)。MS(ES)：m/z 309.93[M+H]⁺。

合成化合物58.6.向58.5(2.8g，9.07mmol，1.0eq)于1，4-二恶烷(30mL)中的溶液中添加二碳酸二叔丁酯(3.5g，16.32mmol，1.8eq)及4-二甲基氨基吡啶(0.197g，0.90mmol，0.1eq)，在室温下搅拌4小时。反应完成后，将反应混合物冷却到室温，转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在20％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到纯58.6.(2.3g，产率：62.02％)。MS(ES)：m/z 409.98[M+H]⁺。

合成化合物58.7.在室温下，向58.6.(2.3g，5.62mmol，1.0eq)于四氢呋喃(25mL)中的溶液中添加二氯化双(三苯基膦)钯(II)(0.394g，0.56mmol，0.1eq)、碳酸钾(1.5g，11.24mmol，2.0eq)，随后添加碘化四丁基铵(0.207g，0.56mmol，0.1eq)及碘化铜(I)(0.213g，1.12mmol，0.2eq)。在室温下搅拌反应3小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层并且经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在20％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到纯58.7.(1.7g，产率：79.70％)，MS(ES)：m/z 379.13[M+H]⁺。

合成化合物58.8.在室温下，向58.7.(1.7g，4.48mmol，1.0eq)于四氢呋喃(20mL)中的溶液中添加氟化四正丁基铵(2.3g，8.96mmol，2.0eq)。在室温下搅拌反应2小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层并且经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在50％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到纯58.8.(0.9g，产率：65.40％)，MS(ES)：m/z 307.09[M+H]⁺。

合成化合物58.10.在室温下，向58.8(1.0g，3.25mmol，1.0eq)于四氢呋喃∶水(20mL，1∶1)中的溶液中添加叠氮化钠(0.274g，4.22mmol，1.3eq)及58.9(0.399g，3.25mmol，1.0eq)，随后添加硫酸铜(II)(0.039g，0.16mmol，0.05eq)及抗坏血酸钠(0.320g，1.62mmol，0.5eq)。在75℃下搅拌反应2小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层并且经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在3％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到纯58.10.(0.390g，产率：30.53％)，MS(ES)：m/z 392.16[M+H]⁺。

合成化合物58.12.化合物使用通用程序B合成，得到58.12.(0.070g，28.60％)，MS(ES)：480.24[M+H]⁺。

合成化合物I-1008：化合物使用通用程序C合成，得到I-1008(0.040g，72.22％)，MS(ES)：380.44[M+H]⁺LCMS纯度：100％，HPLC纯度：99.04％，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：8.90-8.88(d，J＝8Hz，1H)，8.68(s，1H)，8.29(s，1H)，8.16(s，1H)，7.84-7.83(d，J＝4.8Hz，1H)，7.76-7.75(d，J＝4.8Hz，1H)，7.05-7.01(m，1H)，6.02(s，1H)，3.99(s，3H)，2.94-2.93(d，J＝4.4Hz，3H)，1.58-1.56(d，J＝6.8Hz，5H)，1.22(bs，2H)。

实例59：N5-(2-环丙氧基吡啶-3-基)-3-(1-异丙基-1H-1，2，3-三唑-4-基)-N7-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5，7-二胺(I-985).

合成化合物59.化合物根据实例58的实验方案合成，得到59.(产率：30.53％)。MS(ES)：m/z 392.16[M+H]⁺。

合成化合物59.2.化合物使用通用程序B合成，得到59.2.(0.085g，产率：34.67％)。MS(ES)：m/z 506.26[M+H]⁺。

合成化合物I-985：化合物使用通用程序C合成，得到I-985(0.040g，58.68％)，MS(ES)：m/z 406.30[M+H]⁺，LCMS纯度：98.69％，HPLC纯度：98.37％，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：8.90-8.88(d，J＝8Hz，1H)，8.42(s，1H)，8.29(s，1H)，8.14(s，1H)，7.86-7.85(d，J＝4.8Hz，1H)，7.76-7.75(d，J＝4.8Hz，1H)，7.06-7.03(m，2H)，5.96(s，1H)，4.92-4.85(s，1H)，2.94-2.93(d，J＝4.8Hz，3H)，2.74(bs，1H)，1.57-1.56(d，J＝6.8Hz，6H)，1.24(bs，3H)。

实例60：N-乙氧基-5-((2-甲氧基吡啶-3-基)氨基)-7-(甲基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-409).

合成化合物60.化合物根据实例32的实验方案合成，得到60.(产率：71.18％)，MS(ES)：m/z 415.42[M+H]⁺。

合成化合物I-409.化合物使用通用程序A合成，得到I-409(0.04g，27.8％)。MS(ES)：m/z 358.49[M+H]⁺，LCMS纯度：98.72％，HPLC纯度：99.24％，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：10.30(s，1H)，8.97(s，1H)，8.38-8.36(d，J＝7.6Hz，1H)，8.20(s，1H)，7.95-7.91(m，2H)，7.03-6.99(m，1H)，5.90(s，1H)，3.96(s，3H)，3.91-3.86(dd，J＝6.8Hz，7.2Hz，2H)，2.91-2.90(d，J＝4.8Hz，3H)，1.19-1.16(t，3H)。

实例61：N-乙氧基-5-((3′-氟-2-氧代-2H-[1，2′-联吡啶]-3-基)氨基)-7-(甲基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-798).

合成化合物61.化合物使用核心合成的通用程序合成，得到61(产率71.67％)。¹HNMR(DMSO-d6，400MHZ)：12.63(s，1H)，8.63(s，1H)，7.55(s，1H)，3.31(s，3H)，1.29(s，9H)。

合成化合物61.2.化合物使用通用程序A合成，得到61.2(0.1g，29.45％)，MS(ES)：m/z 370.4[M+H]+。

合成化合物61.3.化合物根据实例19的实验方案合成，得到61.3(产率：80.70％)。MS(ES)：m/z 206.29[M+H]⁺。

合成化合物61.4.化合物使用通用程序B合成，得到61.4(0.080g，54.93％)，MS(ES)：m/z 539.6[M+H]⁺。

合成化合物I-798：化合物使用通用程序C合成，得到I-798(0.040g，61.42％)，MS(ES)：m/z 439.2[M+H]⁺，LCMS纯度：97.23％，HPLC纯度：97.23％，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：10.42(s，1H)，9.05(s，1H)，8.55-8.51(m，2H)，8.25(s，1H)，8.07(s，1H)，7.96-7.95(d，J＝4.8Hz，1H)，7.78-7.71(m，1H)，7.44-7.42(d，J＝6.4Hz，1H)，6.46(t，1H)，6.21(s，1H)，3.98-3.96(q，2H)，3.90-3.89(d，3H)，1.27-1.24(t，3H)。

实例62：N-环丙基-5-((1-(1-(2-氟乙基)哌啶-4-基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(甲基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-569).

合成化合物62.2.向62(0.2g，0.99mmol，1eq)及62.1(0.149g，1.18mmol，1.2eq)于乙腈(20mL)中的溶液中添加碳酸钾(0.409g，2.97mmol，3.0eq)并用氩气脱气15分钟，随后在85℃下加热6小时。反应完成后，将反应混合物冷却到室温，转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在1.2％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到纯62.2(1.3g，52.85％)。MS(ES)：m/z 247.1[M+H]⁺。

合成化合物62.3.向62.2(1.3g，5.27mmol，1.0eq)中添加4M盐酸的1，4二恶烷溶液(25mL)并在室温下搅拌4小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，残余物用乙醚湿磨，得到62.3.(0.9g，93.36％)。MS(ES)：m/z 183.1[M+H]⁺。

合成化合物62.5.向62.4(0.9g，5.83mmol，1.0eq)于N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的冷溶液中添加62.3(1.06g，5.83mmol，1.0eq)。在0℃下搅拌反应混合物6小时并且在室温下再搅拌15分钟。添加N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(1.44g，7.57mmol，1.3eq)及4-二甲基氨基吡啶(0.141g，1.16mmol，0.2eq)。在室温下搅拌反应混合物16小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且所述化合物在49％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到62.5.(0.440g，26.69％)。MS(ES)：m/z 283.1[M+H]⁺。

合成化合物62.6.向62.5(0.340g，1.20mmol，1.0eq)于四氢呋喃∶水(6mL，2∶1)中的溶液中添加氢氧化锂(0.288g，12.0mmol，10eq)。在60℃下搅拌反应16小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到残余物。在10℃下向其中添加水并用1N盐酸酸化以调到约pH 6-6.5。用二氯甲烷萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在2.1％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到纯62.6.(0.220g，68.09％)。MS(ES)：m/z 269.1[M+H]⁺。

合成化合物62.7.在氮气下，向62.6(0.220g，0.82mmol，1.0eq)于叔丁醇(6mL)中的溶液中添加三乙胺(0.140g，1.39mmol，1.7eq)及叠氮磷酸二苯酯(0.291g，1.06mmol，1.3eq)，随后在85℃下加热24小时。反应完成后，将反应混合物冷却到室温，转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在40％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到纯62.7.(0.220g，79.05％)。MS(ES)：m/z 340.2[M+H]⁺。

合成化合物62.8.向62.7(0.220g，0.64mmol，1.0eq)中添加4M盐酸的1，4二恶烷溶液(5mL)并在室温下搅拌4小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，用乙醚湿磨残余物，得到62.8.(0.180g，97.91％)。MS(ES)：m/z 240.1[M+H]⁺。

合成化合物62.9.化合物根据实例27的实验方案合成，得到62.9.(产率：57.16％)，MS(ES)：m/z 366.82[M+H]⁺。

合成化合物62.10.化合物使用通用程序B合成，得到62.10.(0.070g，产率：45.03％)。MS(ES)：m/z 569.3[M+H]⁺。

合成化合物I-569.化合物使用通用程序C合成，得到I-569.(产率：0.038g，65.89％)。MS(ES)：m/z 469.35[M+H]⁺，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：100％，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：8.88(bs，1H)，8.20(s，1H)，8.13-8.11(d，J＝6Hz，1H)，7.92(bs，1H)，7.82(bs，1H)，7.50(bs，1H)，6.32(bs，1H)，6.20(s，1H)，4.80(bs，1H)，4.63(bs，1H)，4.51(bs，1H)，3.18(bs，1H)，3.08-3.06(d，J＝10Hz，2H)，2.90(s，3H)，2.73(bs，1H)，1.96-1.94(d，J＝8Hz，2H)，1.79(bs，2H)，1.56(bs，1H)，1.24(bs，2H)，0.79(bs，2H)，0.50(bs，2H)。

实例63：5-((1-(1-(2-氟乙基)哌啶-4-基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)氨基)-N-(2-甲氧基环丁基)-7-(甲基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-1049).

合成化合物63.化合物根据实例30的实验方案合成，得到63.(产率：57.95％)，MS(ES)：m/z 410.16[M+H]⁺。

合成化合物63.1.化合物根据实例62的实验方案合成，得到63.1.(产率：97.91％)，MS(ES)：m/z 240.1[M+H]⁺。

合成化合物63.2.化合物使用通用程序B合成，得到63.2.(0.130g，57.98％)，MS(ES)：613.32[M+H]⁺。

合成化合物I-1049：化合物使用通用程序C合成，得到I-1049(0.100，91.95％)，MS(ES)：513.72[M+H]⁺LCMS纯度：100％，HPLC纯度：97.03％，手性HPLC：49.13％50.65％，¹HNMR(DMSO-d₆，400MHZ)：8.92(s，1H)，8.24-8.22(d，J＝6.4Hz，1H)，8.20(s，1H)，8.07-8.05(d，J＝9.2Hz，1H)，7.95-7.93(d，J＝4.8Hz，1H)，7.53-7.51(d，J＝6.8Hz，1H)，6.34-6.30(t，J＝7.2Hz，1H)，6.22(s，1H)，4.83-4.77(m，1H)，4.64-4.62(t，J＝4.8Hz，1H)，4.52-4.50(t，J＝4.8Hz，1H)，4.36-4.28(m，1H)，3.73-3.67(m，1H)，3.42-3.36(m，2H)，3.20(s，3H)，3.08-3.05(d，J＝11.2Hz，2H)，2.92-2.91(d，J＝4.4Hz，3H)，2.74-2.71(t，J＝4.8Hz，1H)，2.67-2.65(t，J＝4.8Hz，1H)，1.98-1.90(m，2H)，1.77(bs，2H)，1.58-1.48(m，1H)，1.42-1.32(m，1H)，1.24(bs，1H)，1.12(bs，1H)。

实例64：5-((1-((S)-1-(2-氟乙基)吡咯烷-3-基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)氨基)-N-((1S，2S)-2-甲氧基环丁基)-7-(甲基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-1050).

合成化合物64.2.向64.(5.0g，26.88mmol，1eq)及64.1(5.6g，32.25mmol，1.2eq)于二甲基甲酰胺(50mL)中的溶液中添加N，N-二异丙基乙胺(6.9g，53.76mmol，2.0eq)。在70℃下加热反应混合物6小时。反应完成后，将反应混合物冷却到室温，转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在1.2％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到纯64.2(4.0g，64.14％)。MS(ES)：m/z 233.16[M+H]⁺。

合成化合物64.3.向64.2(4.0g，17.24mmol，1.0eq)中添加4M盐酸的1，4二恶烷溶液(90mL)并在室温下搅拌4小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，用乙醚湿磨残余物，得到64.3.(2.4g，82.65％)。MS(ES)：m/z 169.09[M+H]⁺。

合成化合物64.5.向64.3(2.4g，14.26mmol，1.0eq)于N，N-二甲基甲酰胺(45mL)中的冷溶液中添加64.4(2.1g，14.26mmol，1.0eq)。在0℃下搅拌反应混合物6小时并在室温下再搅拌15分钟。添加N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(2.8g，18.53mmol，1.3eq)及4-二甲基氨基吡啶(0.347g，2.85mmol，0.2eq)。在室温下搅拌反应混合物16小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且所述化合物在49％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到64.5.(0.7g，18.33％)。MS(ES)：m/z 269.13[M+H]⁺。

合成化合物64.6.向64.5(0.7g，2.60mmol，1.0eq)于四氢呋喃∶水(15mL，2∶1)中的溶液中添加氢氧化锂(0.624g，26.0mmol，10eq)。在60℃下搅拌反应16小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到残余物。在10℃下向其中添加水并用1N盐酸酸化以调到约pH 6-6.5。用二氯甲烷萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在2.1％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到纯64.6.(0.5g，75.37％)。MS(ES)：m/z 255.11[M+H]⁺。

合成化合物64.7.在氮气下，向64.6(0.5g，1.96mmol，1.0eq)于叔丁醇(10mL)中的溶液中添加三乙胺(0.336g，3.33mmol，1.7eq)及叠氮磷酸二苯酯(0.698g，2.54mmol，1.3eq)，随后在85℃下加热24小时。反应完成后，将反应混合物冷却到室温，转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在40％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到纯64.7.(0.4g，62.51％)。MS(ES)：m/z 326.18[M+H]⁺。

合成化合物64.8.向64.7(0.4g，1.22mmol，1.0eq)中添加4M盐酸的1，4二恶烷溶液(6mL)并在室温下搅拌4小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，用乙醚湿磨残余物，得到64.8.(0.250g，77.70％)。MS(ES)：m/z 240.1[M+H]⁺。

合成化合物64.9.化合物根据实例30的实验方案合成，得到64.9.(产率：57.95％)，MS(ES)：m/z 410.16[M+H]⁺。

合成化合物64.10.化合物使用通用程序B合成，得到64.10.(0.126g，57.51％)，MS(ES)：599.31[M+H]⁺。

合成化合物I-1050：化合物使用通用程序C合成，得到I-1050(0.095，90.54％)，MS(ES)：499.5[M+H]⁺LCMS纯度：100％，HPLC纯度：99.47％，手性HPLC：48.30％51.69％，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：8.94(bs，1H)，8.24-8.22(d，J＝6.8Hz，1H)，8.20(s，1H)，8.15(bs，1H)，8.08-8.06(d，J＝9.2Hz，1H)，7.95-7.93(d，J＝4.8Hz，1H)，7.64-7.63(d，J＝6Hz，1H)，4.67-4.64(t，J＝4.8Hz，1H)，4.55-4.52(t，J＝4.8Hz，1H)，4.34-4.30(m，1H)，3.73-3.67(m，1H)，3.20(s，3H)，3.15-3.12(m，1H)，3.12(bs，1H)，2.92-2.90(d，J＝4.8Hz，3H)，2.85-2.82(m，1H)，2.75-2.68(m，2H)，2.41-2.34(m，3H)，2.16-2.06(m，2H)，1.81-1.76(m，1H)，1.55-1.50(m，1H)，1.50-1.37(m，1H)，1.24(bs，1H)。

实例65：5-(苯并[d]恶唑-4-基氨基)-N-(2-甲氧基环丁基)-7-(甲基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-1051).

合成化合物65.化合物根据实例30的实验方案合成，得到65.(产率：57.95％)，MS(ES)：m/z 410.16[M+H]⁺。

合成化合物65.2.化合物使用通用程序B合成，得到65.2.(产率：0.130g，69.99％)。MS(ES)：m/z 508.23[M+H]⁺。

合成化合物I-1051：化合物使用通用程序C合成，得到I-1051(0.025g，产率：77.86％)，MS(ES)：m/z 408.57[M+H]⁺，LCMS纯度：96％，HPLC纯度：98.16％，手性HPLC：50％，49％，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：9.79(s，1H)，8.82(s，1H)，8.18(s，1H)，8.15-8.13(d，J＝9.2Hz，1H)，8.00-7.95(m，2H)，7.56-7.54(d，J＝8Hz，1H)，7.47-7.43(t，1H)，6.00(s，1H)，4.24-4.20(m，1H)，3.45-3.39(m，1H)，3.13(s，3H)，2.95-2.94(d，J＝4.4Hz，3H)，2.04-1.97(m，2H)，1.48-1.44(m，1H)，1.11-1.06(m，1H)。

实例66：5-((1-((R)-1-(2-氟乙基)吡咯烷-3-基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)氨基)-N-(2-甲氧基环丁基)-7-(甲基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-1096).

合成化合物66.2.向66(5.0g，26.88mmol，1eq)及66.1(5.6g，32.25mmol，1.2eq)于二甲基甲酰胺(50mL)中的溶液中添加N，N-二异丙基乙胺(6.9g，53.76mmol，2.0eq)。在70℃下加热反应混合物6小时。反应完成后，将反应混合物冷却到室温，转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在1.2％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到纯66.2(3.8g，60.94％)。MS(ES)：m/z 233.16[M+H]⁺。

合成化合物66.3.向66.2(3.8g，16.35mmol，1.0eq)中添加4M盐酸的1，4二恶烷溶液(80mL)并在室温下搅拌4小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，用乙醚湿磨残余物，得到66.3.(2.4g，97.12％)。MS(ES)：m/z 133.11[M+H]⁺。

合成化合物66.5.向66.3(1.7g，12.87mmol，1.0eq)于N，N-二甲基甲酰胺(32mL)中的冷溶液中添加66.4(1.98g，12.87mmol，1.0eq)。在0℃下搅拌反应混合物6小时并在室温下再搅拌15分钟。添加N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(2.5g，16.73mmol，1.3eq)及4-二甲基氨基吡啶(0.314g，2.57mmol，0.2eq)。在室温下搅拌反应混合物16小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且所述化合物在49％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到66.5.(0.610g，17.68％)。MS(ES)：m/z269.13[M+H]⁺。

合成化合物66.6.向66.5(0.610g，2.27mmol，1.0eq)于四氢呋喃∶水(10mL，2∶1)中的溶液中添加氢氧化锂(0.544g，22.7mmol，10eq)。在60℃下搅拌反应16小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到残余物。在10℃下向其中添加水并用1N盐酸酸化以调到约pH 6-6.5。用二氯甲烷萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在2.1％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到纯66.6.(0.5g，86.49％)。MS(ES)：m/z 255.11[M+H]⁺。

合成化合物66.7.在氮气下，向66.6(0.5g，1.96mmol，1.0eq)于叔丁醇(10mL)中的溶液中添加三乙胺(0.336g，3.33mmol，1.7eq)及叠氮磷酸二苯酯(0.698g，2.54mmol，1.3eq)，随后在85℃下加热24小时。反应完成后，将反应混合物冷却到室温，转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在40％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到纯66.7.(0.390g，60.95％)。MS(ES)：m/z 326.18[M+H]⁺。

合成化合物66.8.向66.7(0.390g，1.22mmol，1.0eq)中添加4M盐酸的1，4二恶烷溶液(6mL)并在室温下搅拌4小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，用乙醚湿磨残余物，得到66.8.(0.320g，98.82％)。MS(ES)：m/z 226.61M+H]⁺。

合成化合物66.9.化合物根据实例30的实验方案合成，得到66.9.(产率：57.95％)，MS(ES)：m/z 410.16[M+H]⁺。

合成化合物66.10.化合物使用通用程序B合成，得到66.10.(0.130g，59.33％)，MS(ES)：599.31[M+H]⁺。

合成化合物I-1096：化合物使用通用程序C合成，得到I-1096(0.108g，99.76％)，MS(ES)：499.47[M+H]⁺LCMS纯度：99.50％，HPLC纯度：98.07％，手性HPLC：49.40％，50.60％，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：8.93(s，1H)，8.24-8.22(d，J＝6.8Hz，1H)，8.20(s，1H)，8.08-8.06(d，J＝9.2Hz，1H)，7.93-7.92(d，J＝4.8Hz，1H)，7.65-7.63(d，J＝6Hz，1H)，6.39-6.36(t，J＝7.2Hz，1H)，6.23(s，1H)，5.49(bs，1H)，4.66-4.64(t，J＝4.8Hz，1H)，4.55-4.52(t，J＝5.2Hz，1H)，4.35-4.28(m，1H)，3.73-3.67(m，1H)，3.21(s，3H)，3.15-3.11(m，1H)，2.99-2.97(m，1H)，2.92-2.91(d，J＝4.8Hz，3H)，2.85(bs，1H)，2.76-2.70(m，2H)，2.40-2.34(m，2H)，1.83-1.76(m，2H)，1.55-1.42(m，2H)，1.24(bs，1H)。

实例67：N-((1R，2R)-2-羟基环丙基)-5-(1-异丙基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-7-(甲基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-653).

合成化合物67.1.在0℃下，经15分钟向1(5g，26.455mmol，1.0eq)于二氯甲烷(85mL)中的溶液中添加叔丁基二甲基硅烷基三氟甲烷磺酸盐(13.2，50.26mmol，1.9eq)及1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(12.9g，85.97mmol，1.9eq)。在室温下搅拌反应混合物2小时。反应完成后，将反应混合物转移到2N硫酸溶液中并用二氯甲烷萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且所述化合物在5％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到67.1(2g，24.94％)。MS(ES)：m/z304.43[M+H]⁺。

合成化合物67.2.在0℃下，经15分钟向67.1(2g，6.5mmol，1.0eq)于苯(40mL)中的溶液中逐滴添加二乙基锌(112.3mL，98.73，15eq)及二碘甲烷(26.36g，98.73mmol，15eq)。在65℃下搅拌反应混合物2小时。反应完成后，将反应混合物转移到2N硫酸溶液中并用二氯甲烷萃取产物。合并有机层，用盐水溶液及饱和碳酸氢钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且所述化合物在5％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到67.2(1.g，47.79％)。MS(ES)：m/z 318.36[M+H]⁺。

合成化合物67.3.经5分钟向67.2(0.55gg，1.757mmol，1.0eq)的溶液中逐滴添加于二氯甲烷(2.5mL)及乙醇(2.5mL)的混合物中的水合肼(0.52g，10.50mmol，6eq)。在室温下搅拌反应混合物8小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中并用二氯甲烷萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质，得到67.3(0.3.g，92.42％)。MS(ES)：m/z 188.36[M+H]⁺。

合成化合物67.4.化合物使用核心合成的通用程序合成，得到67.4(26g，62.21％)。MS(ES)：m/z 355[M+H]⁺。

合成化合物67.5.向67.4(0.1g，0.290mmol，1.0eq)于二恶烷(5mL)中的溶液中添加3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼

-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(0.129g，0.377，1.3eq)及碳酸钠(0.076g，0.725mmol 2.5eq)。在氩气气氛下，使反应混合物脱气10分钟，接着添加[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷(0)的复合物(0.028g，0.029mmol 0.1eq)，再脱气5分钟。在100℃下搅拌反应1小时。反应完成后，将反应混合物冷却到室温，转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过combi flash，使用在25％乙酸乙酯/己烷中洗脱进一步纯化，得到纯67.5(0.083g，54.35％)。MS(ES)：m/z 527[M+H]⁺。

合成化合物67.6.化合物使用通用程序C合成，得到67.6(0.220g，9055％)。MS(ES)：m/z 427[M+H]⁺。

合成化合物67.7.在氮气下，向67.6(1g，2.34mmol，1.0eq)于四氢呋喃(10mL)中的冷溶液中添加氢化钠(0.200g，4.68mmol，2eq)并搅拌20分钟，随后添加2-碘丙烷(1.3g，3.52mmol，1.5eq)。在0℃下搅拌反应1小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层并且经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在52％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到纯67.7(0.85g，77.37％)，MS(ES)：m/z 469.60[M+H]⁺。

合成化合物67.8.向67.7(0.3g，0.95mmol，1.0eq)于四氢呋喃∶甲醇∶水(10mL，2∶2∶1)中的溶液中添加氢氧化锂(0.396g，9.58mmol，5eq)。在60℃下搅拌反应16小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到残余物。在10℃下向其中添加水并用1N盐酸酸化以调到约pH 6-6.5。用二氯甲烷萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在2.1％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到纯67.8(0.25g，83.64％)。MS(ES)：m/z 441.51[M+H]⁺。

合成化合物67.9.将化合物67.8(0.2g，0.45mmol，1.0eq)溶解于二氯甲烷(2mL)中。将三氟甲磺酸添加到冷却的反应混合物中。在室温下搅拌反应1小时。反应完成后，将反应混合物转移到饱和碳酸氢盐溶液中并用二氯甲烷萃取产物。合并有机层并且经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过用乙醚湿磨进一步纯化，得到纯67.9(0.12g，75.40％)。MS(ES)：m/z 351.38[M+H]⁺。

合成化合物67.10.化合物使用通用程序A合成，得到67.10.(0.070g，39.33％)，MS(ES)：m/z 520.7[M+H]⁺。

合成化合物I-653.将化合物2.0(0.070g，0.134mmol，1.0eq)溶解于二氯甲烷(2mL)中并将4M HCl的二恶烷溶液(0.2mL)添加到反应混合物中。在室温下搅拌反应1小时。反应完成后，将反应混合物转移到饱和碳酸氢盐溶液中并用二氯甲烷萃取产物。合并有机层并且经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过用乙醚湿磨进一步纯化，得到纯I-653.(0.040g，73.25％)。MS(ES)：m/z 406.44[M+H]⁺LCMS纯度：98.80％，HPLC纯度：95.27％，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：8.79(s，1H)，8.65-8.63(d，J＝7.6Hz，1H)，8.42-8.41(d，J＝2.4Hz，1H)，8.37(s，1H)，8.25-8.20(m，2H)，7.35-7.32(m，1H)，6.78(s，1H)，5.69(s，1H)，5.23-5.20(m，1H)，3.13-3.11(d，J＝4.8Hz，3H)，2.92-2.90(m，1H)，1.60-1.58(d，J＝6.8Hz，6H)，1.06-1.01(m，1H)，)，0.85-0.80(m，2H)。

实例68：5-((2-环丙氧基吡啶-3-基)氨基)-N-((1S，2S)-2-羟基环丙基)-7-(甲基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-439).

合成化合物68.化合物使用核心合成的通用程序合成，得到68.(产率：71.67％)。MS(ES)：m/z 327.08[M+H]⁺。

合成化合物68.1.化合物根据实例67的实验方法合成，得到68.(产率：92.42％)。MS(ES)：m/z 188.36[M+H]⁺。

合成化合物68.2.化合物使用通用程序A合成，得到68.2.(0.340g，63.98％)，MS(ES)：497.20[M+H]⁺。

合成化合物68.4.化合物使用通用程序B合成，得到68.4.(0.159g，76.09％)，MS(ES)：610.31[M+H]⁺。

合成化合物I-439.：化合物使用通用程序C合成，得到I-439(0.126g，96.99％)，MS(ES)：m/z 396.17[M+H]⁺，LCMS纯度：95.90％，HPLC纯度：98.08％，手性HPLC纯度：46.20％，40.94％¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：8.76(s，1H)，8.20-8.16(t，J＝7.2Hz，1H)，7.96-7.95(d，J＝3.6Hz，1H)，7.66-7.65(d，J＝3.6Hz，1H)，7.08-7.05(m，1H)，5.84(s，1H)，4.35-4.34(d，J＝6Hz 1H)，3.41-3.35(m，1H)，2.91-2.89(d，J＝4.8Hz，3H)，2.75(s，1H)，2.69(s，1H)，1.33(s，1H)，1.19-1.11(m，1H)，0.87-0.85(m，1H)，0.74-0.73(d，J＝5.2Hz，4H)，0.55(bs，1H)。

实例69：N-((1R，2R)-2-羟基环丙基)-5-(1-异丙基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-7-(甲基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-732)及

N-((1S，2S)-2-羟基环丙基)-5-(1-异丙基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-7-(甲基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-733).

合成化合物I-732及I-733.使用柱(CHIRAL PAK AD-H 250×4.6mm，5μ)并且以含0.1％DEA的甲醇及异丙醇作为共溶剂，在4mL/min流动速率下分离I-653(实例67)的异构体(0.8g)，得到纯洗脱份-1(FR-a)及洗脱份-2(FR-b)。FR-a在30℃下减压浓缩，得到纯FR-a.(0.026g)。MS(ES)：m/z 406.48[M+H]⁺，LCMS纯度：95.16％，HPLC纯度：97.46％，手性HPLC纯度：96.12％，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：8.79(s，1H)，8.65-8.63(d，J＝7.6Hz，1H)，8.42-8.41(d，J＝2.4Hz，1H)，8.37(s，1H)，8.25-8.20(m，2H)，7.35-7.32(m，1H)，6.78(s，1H)，5.71-5.70(d，J＝2Hz，1H)，5.23-5.20(m，2H)，3.13-3.11(d，J＝4.8Hz，3H)，2.92-2.90(d，J＝3.6Hz，1H)，1.60-1.58(d，J＝6.8Hz，6H)，1.06-1.01(m，1H)，)，0.85-0.80(m，1H)。

FR-b在30℃下减压浓缩，得到纯FR-b(0.025g)。MS(ES)：m/z 406.46[M+H]⁺，LCMS纯度：96.16％，HPLC纯度：98.21％，手性HPLC纯度：93.76％，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：8.79(s，1H)，8.64-8.63(d，J＝6.8Hz，1H)，8.42-8.41(d，J＝3.6Hz，1H)，8.37(s，1H)，8.25-8.20(m，2H)，7.35-7.32(m，1H)，6.78(s，1H)，5.71-5.70(d，J＝2Hz，1H)，5.23-5.20(m，1H 3.12-3.11(d，J＝4.8Hz，3H)，2.90(bs，1H)，1.59-1.58(d，J＝6.8Hz，6H)，1.05-1.01(m，1H)，0.84-0.80(m，1H)。

实例70：N-((1S，2S)-2-羟基环丙基)-5-((2-甲氧基吡啶-3-基)氨基)-7-(甲基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-438).

合成化合物70.化合物使用核心合成的通用程序合成，得到70.(产率：71.67％)。MS(ES)：m/z 327.08[M+H]⁺。

合成化合物70.1.化合物根据实例67的实验方法合成，得到70.(产率：92.42％)。MS(ES)：m/z 188.36[M+H]⁺。

合成化合物70.2.化合物使用通用程序A合成，得到70.2.(0.340g，63.98％)，MS(ES)：497.20[M+H]⁺。

合成化合物70.3.化合物使用通用程序B合成，得到70.4.(0.162g，80.98％)，MS(ES)：584.30[M+H]⁺。

合成化合物I-438：化合物使用通用程序C合成，得到I-438(0.110g，97.55％)，MS(ES)：m/z 370.44[M+H]⁺，LCMS纯度：96.21％，HPLC纯度：90.76％，手性HPLC纯度：47.52％，42.26％，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：8.93(s，1H)，8.21-8.19(d，J＝8.8Hz，1H)，8.15(s，1H)，7.93-7.91(m，2H)，7.66-7.65(d，J＝4Hz 1H)，7.08-7.03(m，2H)，6.83-6.81(d，J＝7.6Hz，1H)，5.88(s，1H)，5.54-5.52(m，1H)，3.97(s，3H)，2.90-2.89(d，J＝4.8Hz，3H)，2.76-2.73(m，1H)，1.55(bs，1H)。

实例71：N-((1R，2R)-2-羟基环戊基)-5-((2-甲氧基吡啶-3-基)氨基)-7-(甲基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-423).

合成化合物71.化合物根据实例32的实验方案合成，得到71.(产率：71.18％)，MS(ES)：m/z 415.42[M+H]⁺。

合成化合物71.2.化合物使用通用程序A合成，得到71.2.(0.150g，62.47％)，MS(ES)：498.24[M+H]⁺。

合成化合物I-423：化合物使用通用程序C合成，得到I-423(0.104g，86.80％)，MS(ES)：m/z 398.22[M+H]⁺，LCMS纯度：98.12％，HPLC纯度：97.55％，手性HPLC：(48.18％，48.70％)，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：8.91(s，1H)，8.25-8.24(d，J＝6.8Hz，1H)，8.16(s，1H)，7.92-7.91(d，J＝4.8Hz，1H)，7.65-7.64(d，J＝7.2Hz，1H)，7.01-6.98(m，1H)，5.91(s，1H)，4.91-4.90(d，J＝4Hz，1H)，3.93(s，4H)，3.76-3.73(t，J＝5.2Hz，1H)，2.92-2.91(d，J＝4.4Hz，3H)，2.03-2.00(m，2H)，1.34(bs，4H)，0.73(bs，1H)。

实例72：(R)-N-((1R，2R)-2-羟基环戊基)-5-((2-甲氧基吡啶-3-基)氨基)-7-(甲基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-448)及

(S)-N-((1S，2S)-2-羟基环戊基)-5-((2-甲氧基吡啶-3-基)氨基)-7-(甲基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-449).

合成化合物I-449及I-449.使用柱(CHIRAL PAK AD-H 250×4.6mm，5μ)并且以含0.1％DEA的甲醇作为共溶剂，在4mL/min流动速率下分离I-423(实例71)的异构体(0.090g)，得到纯洗脱份-1(FR-a)及洗脱份-2(FR-b)。FR-a在30℃下减压浓缩，得到纯FR-a(0.025g)。MS(ES)：m/z 398.55[M+H]⁺，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：100％，手性HPLC纯度：100％，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：8.90(s，1H)，8.25-8.23(d，J＝7.6Hz，1H)，8.15(s，1H)，7.91-7.90(t，J＝3.2Hz，2H)，7.64-7.63(d，J＝7.2Hz，1H)，7.00-6.97(m，1H)，5.90(s，J＝7.6Hz，1H)，4.90-4.89(d，J＝4.4Hz，1H)，3.92(s，4H)，3.75-3.73(t，J＝4.8Hz，1H)，2.91-2.90(d，J＝4.8Hz，3H)，2.01-1.96(m，1H)，1.74-1.70(m，2H)，1.52-1.48(m，1H)，1.47-1.43(m，2H)。

FR-b在30℃下减压浓缩，得到纯FR-b(0.025g)。MS(ES)：m/z 396.6[M-H]⁺，LCMS纯度：98.76％，HPLC纯度：98.66％，手性HPLC纯度：96.99％，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：8.90(s，1H)，8.24-8.23(d，J＝6.8Hz，1H)，8.15(s，1H)，7.91-7.90(d，J＝3.6Hz，2H)，7.64-7.63(d，J＝7.2Hz，1H)，7.00-6.97(m，1H)，5.90(s，1H)，4.90(s，1H)，3.92(s，4H)，3.75(bs，1H)，2.91-2.90(d，J＝2.8Hz，3H)，2.01-1.98(m，1H)，1.74-1.70(m，2H)，1.52-1.48(m，1H)，1.48-1.44(m，2H)。

实例73：5-((2-环丙氧基吡啶-3-基)氨基)-N-(2-羟基环戊基)-7-(甲基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-424)，

5-((2-环丙氧基吡啶-3-基)氨基)-N-((1R，2R)-2-羟基环戊基)-7-(甲基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-465)及

5-((2-环丙氧基吡啶-3-基)氨基)-N-((1S，2S)-2-羟基环戊基)-7-(甲基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-466).

合成化合物73：化合物根据实例56的实验方案合成，得到73.(产率：79.78％)。MS(ES)：m/z 441.18[M+H]⁺。

合成化合物73.1：化合物使用通用程序A合成，得到73.1(0.147g，61.83％)。MS(ES)：m/z 524.59[M+H]⁺。

合成化合物I-424：化合物使用通用程序C合成，得到I-424(0.118g，99.25％)。MS(ES)：m/z 424.22[M+H]⁺，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：97.91％，手性HPLC：49.99％及50.00％¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：8.71(s，1H)，8.24-8.22(d，J＝8.0Hz，1H)，8.16(s，1H)，7.95-7.92(m，1H)，7.64-7.62(d，J＝8.0Hz，1H)，7.03-7.00(m，1H)，5.87(s，1H)，4.91-4.90(d，J＝4.0，1H)，4.35-4.34(d，J＝4.0Hz，1H)，3.97-3.92(m，1H)，3.75-3.74(m，1H)，2.92-2.91(d，J＝4.0Hz，3H)，2.01-1.98(m，1H)，1.72-1.62(m，2H)，1.51-1.43(m，2H)，1.26-1.21(m，2H)，0.80-0.73(m，4H)。

使用柱(CHIRALPAK AD-H(250mm*4.6mm，5μ)，以含0.1％DEA的IPA：MeOH(50∶50)作为共溶剂，在4mL/min流动速率下分离I-424的异构体(0.118g)，得到纯洗脱份-1(FR-a)及洗脱份-2(FR-b)。FR-a在30℃下减压浓缩，得到纯FR-a(0.015g)。MS(ES)：m/z 424.28[M+H]⁺，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：99.17％，手性HPLC纯度：100％，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：8.71(s，1H)，8.23-8.21(d，J＝8.0Hz，1H)，8.15(s，1H)，7.94-7.90(m，1H)，7.63-7.61(d，J＝8.0Hz，1H)，7.02-6.99(m，1H)，5.86(s，1H)，4.90-4.89(d，J＝4.0，1H)，4.35-4.32(m，1H)，3.95-3.90(m，1H)，3.75-3.74(m，1H)，2.92-2.90(d，J＝8.0Hz，3H)，2.01-1.98(m，1H)，1.73-1.59(m，2H)，1.51-1.45(m，2H)，1.27-1.18(m，2H)，0.80-0.72(m，4H)。

FR-b在30℃下减压浓缩，得到纯FR-b(0.016g)。MS(ES)：m/z 424.33[M+H]⁺，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：97.91％，手性HPLC纯度：97.19％，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：)：8.70(s，1H)，8.23-8.21(d，J＝8.0Hz，1H)，8.15(s，1H)，7.94-7.90(m，1H)，7.63-7.61(d，J＝8.0Hz，1H)，7.02-6.99(m，1H)，5.86(s，1H)，4.90-4.89(d，J＝4.0，1H)，4.35-4.32(m，1H)，3.95-3.91(m，1H)，3.75-3.73(m，1H)，2.92-2.90(d，J＝8.0Hz，3H)，2.02-1.97(m，1H)，1.73-1.59(m，2H)，1.51-1.45(m，2H)，1.27-1.20(m，2H)，0.80-0.72(m，4H)。

实例74：5-((2-环丙氧基吡啶-3-基)氨基)-N-((1r，3r)-3-羟基环丁基)-7-(甲基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-320).

合成化合物74.1.在0℃下，向74(0.50g，2.67mmol，1.0eq)中添加盐酸的二恶烷溶液(5mL)。在室温下搅拌反应混合物1小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到粗物质。其通过用乙醚湿磨进一步纯化，得到74.1(0.30g，90.91％)。MS(ES)：m/z 124.58[M+H]⁺。

合成化合物74.2.化合物根据核心的通用合成方法合成，得到74.2。

合成化合物74.3.化合物使用通用程序A合成，得到74.3(产率：26.02％)。MS(ES)：m/z 396.84[M+H]⁺。

合成化合物74.4.化合物根据实例55的实验方案合成。

合成化合物74.5.化合物使用通用程序B合成，得到74.5(0.05g，38.84％)。MS(ES)：m/z 510.57[M+H]⁺。

合成化合物I-320.化合物使用通用程序C合成，得到I-320(0.02g，62.23％)。MS(ES)：m/z 410.45[M+H]⁺，LCMS纯度：95.11％，HPLC纯度：95.18％，手性HPLC：98％，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：8.75(s，1H)，8.30-8.28(d，J＝6.4Hz，1H)，8.14(s，1H)，7.96-7.86(m，3H)，7.06-7.03(m，1H)，5.87(s，1H)，5.10-5.09(d，J＝5.6Hz，1H)，4.41-4.34(m，2H)，4.24-4.23(d，J＝5.2Hz，1H)，3.18-3.17(d，J＝5.2Hz，1H)，2.93-2.91(d，J＝4.8Hz，3H)，2.19-2.13(m，2H)，2.07-1.95(m，2H)，0.81-0.75(m，3H)。

实例75：N-环丙基-5-((2-(甲氧基-d3)吡啶-3-基)氨基)-7-(甲基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-175).

合成化合物75.2.在氮气下，向75(1g，6.31mmol，1eq)于四氢呋喃(10mL)中的冷溶液中添加氢化钠(0.505g，12.62mmol，2eq)，随后添加四氘甲醇(0.250g，6.94mmol，1.1eq)。在0℃下搅拌反应1小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层并且经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在13％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到纯75.2(0.900g，90.80％)，MS(ES)：m/z158.14[M+H]⁺。

合成化合物75.3.向75.2(0.900g，5.73mmol，1.0eq)于甲醇(10ml)中的溶液中添加钯/木炭(0.220g)。在室温下，使氢气净化穿过反应混合物4小时。反应完成后，反应混合物经硅藻土床过滤并用甲醇洗涤。减压浓缩滤液，得到粗物质。其通过用戊烷湿磨进一步纯化，得到纯75.3(0.650g，89.25％)。MS(ES)：m/z 128.16[M+H]⁺。

合成化合物75.4.化合物根据实例27的实验方案合成，得到75.4(产率：57.16％)，MS(ES)：m/z 366.82[M+H]⁺。

合成化合物75.5.化合物使用通用程序B合成，得到75.5(0.075g，60.10％)，MS(ES)：m/z 457.52[M+H]⁺。

合成化合物I-175：化合物使用通用程序C合成，得到I-175(0.035g，59.78％)，MS(ES)：m/z 357.4[M+H]⁺，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：99.53％，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：8.93(s，1H)，8.21-8.19(d，J＝8Hz，1H)，8.15(s，1H)，7.93-7.90(m，2H)，7.80-7.79(d，J＝4Hz，1H)，7.03-7.00(m，1H)，5.88(s，1H)，2.91-2.89(d，J＝8Hz，3H)，2.80-2.76(m，1H)，0.72-0.68(m，2H)，0.37-0.35(m，2H)。

实例76：N-((1r，3r)-3-羟基环丁基)-5-((2-(甲氧基-d3)吡啶-3-基)氨基)-7-(甲基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-321).

合成化合物76.化合物根据实例74的实验方案合成。

合成化合物76.1.化合物根据实例75的实验方案合成。

合成化合物76.2.化合物使用通用程序B合成，得到76.2.(0.06g，48.81％)。MS(ES)：m/z 487.55[M+H]⁺。

合成化合物I-321.化合物使用通用程序C合成，得到I-321(0.02g，56.66％)。MS(ES)：m/z 387.43[M+H]⁺，LCMS纯度：95.02％，HPLC纯度：97.27％，手性HPLC：98.24％，¹HNMR(DMSO-d₆，400MHZ)：8.94(s，1H)，8.32-8.30(d，J＝7.6Hz，1H)，8.14(s，1H)，7.93-7.88(m，2H)，7.03-7.00(m，1H)，5.92(s，1H)，5.77(s，1H)，5.10(s，1H)，4.42-4.38(m，1H)，4.24(s，1H)，2.92(s，3H)，2.19-2.13(m，2H)，2.02-1.96(m，2H)。

实例77：N-((1r，3r)-3-羟基环丁基)-5-(1-异丙基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-7-(甲基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-630).

合成化合物77化合物根据实例67的实验方案合成(0.12g，75.40％)。MS(ES)：m/z351.38[M+H]⁺。

合成化合物I-630：化合物使用通用程序A合成，得到I-630(0.035g，34.39％)。MS(ES)：m/z 420.49[M+H]⁺。LCMS纯度：100％，HPLC纯度：99.67％，手性HPLC纯度：98.60％，NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：8.80-8.79(d，J＝5.2Hz，2H)，8.42-8.41(d，J＝3.6Hz，1H)，8.37-8.35(d，J＝6.4Hz，1H)，8.25-8.23(d，J＝4.8Hz，2H)，7.30-7.27(m，1H)，6.79(s，1H)，5.24-5.20(m，2H)，4.57-4.56(d，J＝7.2Hz，1H)，4.46-4.45(d，J＝7.2Hz，1H)，3.13-3.12(d，J＝4.4Hz，3H)，2.34-2.28(m，4H)，1.60-1.59(d，J＝6.8Hz，6H)。

实例78：N-环丙基-5-(1-环丙基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-7-(甲基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-960).

合成化合物78.化合物使用核心合成的通用程序合成，得到78.(产率：45％)，MS(ES)：m/z 345.10[M+H]⁺。

合成化合物78.2.使氩气净化穿过78(3.5g，10.15mmol，1.0eq)、78.1(4.5g，13.19mmol，1.3eq)及碳酸钠(2.6g，25.37mmol，2.5eq)于1，4二恶烷∶水(140mL，9∶1)中的搅拌溶液，保持15分钟，将二氯化[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)(0.738mg，1.01mmol，0.1eq)添加到其中并且再净化10分钟。在110℃下搅拌反应6小时。反应完成后，将反应混合物倒于水上并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到78.2.(3.1g，57.99％)。MS(ES)：m/z 527.24[M+H]⁺。

合成化合物78.3.向78.2(3.1g，5.88mmol，1.0eq)中添加4M盐酸的1，4二恶烷溶液(60mL)并在室温下搅拌4小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，残余物与饱和碳酸氢钠溶液一起搅拌，用二氯甲烷萃取。合并有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，减压浓缩，得到残余物，用乙醚湿磨，得到78.3.(2.1g，83.64％)。MS(ES)：m/z 427.18[M+H]⁺。

合成化合物78.4.使氩气净化穿过78.3(1.0g，2.34mmol，1.0eq)、环丙基

酸(0.261g，3.04mmol，1.3eq)及乙酸铜(1.0g，5.85mmol，2.5eq)于二氯甲烷(80mL)中的搅拌溶液，保持15分钟，将2，2′-联吡啶(0.182mg，1.17mmol，0.5eq)添加到其中并且再净化10分钟。在50℃下搅拌反应6小时。反应完成后，反应混合物倒于水上并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到78.4.(0.539g，49.27％)。MS(ES)：m/z 467.22[M+H]⁺。

合成化合物78.5.向78.4(0.539g，1.15mmol，1.0eq)于四氢呋喃∶甲醇(12mL，2∶1)中的溶液中添加氢氧化锂(0.276g，11.5mmol，10eq)。在室温下搅拌反应16小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到残余物。在10℃下向其中添加水并用1N盐酸酸化以调到约pH6-6.5。用二氯甲烷萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在2.1％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到纯78.5.(0.4g，78.96％)。MS(ES)：m/z 439.18[M+H]⁺。

合成化合物78.7.化合物使用通用程序A合成，得到78.7.(0.065g，59.68％)，MS(ES)：478.23[M+H]⁺。

合成化合物I-960.将78.2(0.065g，0.13mmol，1.0eq)于二氯甲烷(1mL)中的混合物冷却到0℃并添加三氟甲磺酸(1mL)。在相同温度下搅拌反应混合物10分钟。反应完成后，将反应混合物转移到1N氢氧化钠溶液中并用二氯甲烷萃取产物。合并有机层，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过用乙醚湿磨进一步纯化，得到I-960(0.040g，75.85％)，MS(ES)：m/z 388.34[M+H]⁺，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：99.01％，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：8.65-8.63(d，J＝8Hz，1H)，8.61(s，1H)，8.44-8.43(d，J＝3.6Hz，1H)，8.37(s，1H)，8.32-8.31(d，J＝3.2Hz，1H)，8.25-8.23(d，J＝4.8Hz，1H)，7.35-7.32(m，1H)，6.84-6.82(d，J＝6.8Hz，1H)，6.78(s，1H)，3.81-3.78(t，J＝5.6Hz，1H)，3.11-3.09(d，J＝4.8Hz，3H)，2.94-2.93(m，1H)，1.56(bs，1H)，1.24(bs，2H)，0.88-0.86(d，J＝5.6Hz，2H)，0.62(bs，2H)。

实例79：N-(2-羟基环丁基)-7-(甲基氨基)-5-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-1048).

合成化合物79.化合物根据实例78的实验方案合成，得到79.(产率：83.64％)，MS(ES)：m/z 427.18[M+H]⁺。

合成化合物79.2.在0℃下，向79(0.5g，1.17mmol，1.0eq)及79.1(0.386g，2.34mmol，1.2eq)于乙腈(15mL)中的冷溶液中添加碳酸铯(0.9g，2.92mmol，2.5eq)。在70℃下搅拌反应2小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层并且经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在20％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到纯79.2.(0.150g，25.06％)。MS(ES)：m/z 511.24[M+H]⁺。

合成化合物79.3.向79.2(0.150g，0.29mmol，1.0eq)于甲醇∶四氢呋喃(4mL，2∶1)中的溶液中添加氢氧化锂(0.069g，2.9mmol，10eq)。在60℃下搅拌反应24小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到残余物。在10℃下向其中添加水并用1N盐酸酸化以调到约pH6-6.5。用二氯甲烷萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在2.1％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到纯79.3.(0.140g，98.76％)。MS(ES)：m/z 483.21[M+H]⁺。

合成化合物79.5.化合物使用通用程序A合成，得到79.5.(0.135g，84.35％)，MS(ES)：552.27[M+H]⁺。

合成化合物I-1048：将79.5(0.035g，0.063mmol，1.0eq)于二氯甲烷(0.5mL)中的溶液冷却到0℃并添加三氟甲磺酸(0.5mL)。在相同温度下搅拌反应混合物10分钟。反应完成后，将反应混合物转移到1N氢氧化钠溶液中并用二氯甲烷萃取产物。合并有机层，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过用乙醚湿磨进一步纯化，得到I-1048(0.025g，85.38％)，MS(ES)：m/z 462.36[M+H]⁺，LCMS纯度：98.10％，HPLC纯度：96.75％，手性HPLC：52.72％，47.27％，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：8.99-8.97(d，J＝6.8Hz，1H)，8.72(s，1H)，8.56-8.54(d，J＝8Hz，1H)，8.38-8.37(d，J＝1.6Hz，1H)，8.32(s，1H)，8.85-8.84(d，J＝4.8Hz，1H)，7.31-7.28(m，1H)，6.72(s，1H)，5.15-5.14(d，J＝4.4Hz，1H)，5.09-5.05(m，1H)，4.63-4.60(t，J＝6.8Hz，1H)，4.46(bs，1H)，4.11-4.07(m，2H)，3.66-3.61(t，J＝10.4Hz，2H)，3.17-3.16(t，J＝4.8Hz，3H)，2.33-2.25(m，4H)，2.09(bs，3H)，1.94-1.88(m，1H)。

实例80：5-((2-环丙氧基吡啶-3-基)氨基)-N-((1R，2R)-2-羟基环丁基)-7-(甲基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-366).

合成化合物80.2.在氮气下，向80(1g，7.04mmol，1.0eq)于四氢呋喃(10mL)中的冷溶液中添加氢化钠(0.323g，14.08mmol，2.0eq)，随后添加环丙醇(0.530g，9.15mmol，1.3eq)。在0℃下搅拌反应1小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层并且经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在3-4％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到纯80.2(0.900g，70.98％)，MS(ES)：m/z 181.16[M+H]⁺。

合成化合物80.3.向80.2(0.900g，5.00mmol，1.0eq)于甲醇(10mL)中的溶液中添加钯/木炭(0.4g)。在室温下使氢气净化穿过反应混合物4小时。反应完成后，反应混合物经硅藻土床过滤并用甲醇洗涤。减压浓缩滤液，得到粗物质。其通过用戊烷湿磨进一步纯化，得到纯80.3(0.600g，79.98％)。MS(ES)：m/z 151.18[M+H]⁺。

合成化合物80.4化合物使用核心合成的通用程序合成，得到80.4.(产率：62.21％)。MS(ES)：m/z 355.5[M+H]⁺。

合成化合物80.5.在0℃下，向80.4(0.600g，1.69mmol，1.0eq)及80.3(0.253g，1.69mmol，1.0eq)于四氢呋喃(10mL)中的冷溶液中添加叔丁醇钾(3.4mL，3.38mmol，2.0eq)。在室温下搅拌反应30分钟。反应完成后，将反应混合物转移到饱和碳酸氢盐溶液中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层并且经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在1.6％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到纯80.5(0.480g，60.58％)。MS(ES)：m/z 469.51[M+H]⁺。

合成化合物80.6.向80.5(0.480g，1.02mmol，1.0eq)于四氢呋喃(10mL)中的溶液中添加氢氧化锂(0.428g，10.2mmol，10eq)。在70℃下搅拌反应3小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到残余物。在10℃下向其中添加水并用1N盐酸酸化以调到约pH6-6.5。用二氯甲烷萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过用己烷湿磨进一步纯化，得到纯80.6(0.300g，66.48％)。MS(ES)：m/z 441.46[M+H]⁺。

合成化合物80.8.化合物使用通用程序A合成，得到80.8.(0.127g，73.18％)。MS(ES)：m/z 510.17[M+H]⁺。

合成化合物I-366.化合物使用通用程序C合成，得到I-366(0.095g，87.43％)。MS(ES)：m/z 410.45[M+H]⁺，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：99.41％，手性HPLC纯度：49.33％+49.52％，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：8.76(s，1H)，8.29-8.27(d，J＝6.4Hz，1H)，8.19(s，1H)，8.01-7.92(m，3H)，7.07-7.04(m，1H)，5.87(s，1H)，5.34-5.32(d，J＝7.2Hz，1H)，4.37-4.34(m，1H)，4.21-4.41(m，1H)，3.72-3.57(m，1H)，2.92-2.91(d，J＝4.8Hz，2H)，2.01-1.90(m，2H)，1.56-1.34(m，1H)，1.33(s，1H)，1.10-1.05(m，1H)，1.03-0.74(m，4H)。

实例81：5-((2-环丙氧基吡啶-3-基)氨基)-N-(2-羟基环丁基)-7-(甲基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-392).

合成化合物81.化合物根据实例80的实验方案合成，得到81.(产率：66.48％)，MS(ES)：m/z 441.46[M+H]⁺。

合成化合物81.2.化合物使用通用程序A合成，得到81.2.(0.120g，69.15％)，MS(ES)：510.24[M+H]⁺。

合成化合物I-392：化合物使用通用程序C合成，得到I-392(0.090g，93.34％)，MS(ES)：m/z 410.22[M+H]⁺，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：99.85％，手性HPLC：59.62％，50.37％，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：8.68-8.66(d，J＝8Hz，1H)，8.57(bs，1H)，8.18(s，1H)，8.02-8.00(d，J＝8.8Hz，1H)，7.91(bs，1H)，7.87-7.86(d，J＝4.4Hz，1H)，7.12-7.08(m，1H)，6.03(s，1H)，5.87(s，1H)，4.55-4.51(m，1H)，4.36(bs，1H)，4.31(bs，1H)，2.93(s，3H)，2.14(bs，1H)，2.08-2.03(m，1H)，2.02-1.93(m，1H)，1.72(bs，1H)，0.81(bs，4H)。

实例82：N-(2-羟基环丁基)-5-((2-甲氧基吡啶-3-基)氨基)-7-(甲基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-390).

合成化合物82.化合物根据实例32的实验方案合成，得到82.(产率：71.18％)。MS(ES)：m/z 415.42[M+H]⁺。

合成化合物82.2.化合物使用通用程序A合成，得到82.2.(0.150g，64.28％)，MS(ES)：554.27[M+H]⁺。

合成化合物I-390：化合物使用通用程序C合成，得到I-390(0.110g，92.48％)，MS(ES)：m/z 384.40[M+H]⁺，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：99.00％，手性HPLC：48.85％，50.78％，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：8.81(s，1H)，8.67-8.65(d，J＝8Hz，1H)，8.17(s，1H)，8.03-8.01(d，J＝9.2Hz，1H)，7.90-7.89(d，J＝4.8Hz，1H)，7.84-7.82(m，1H)，7.09-7.05(m，1H)，6.06(s，1H)，5.26-5.26(d，J＝3.6Hz，1H)，4.54-4.49(m，1H)，4.36(bs，1H)，3.98(s，3H)，2.92-2.91(d，J＝4.8Hz，3H)，1.95-1.86(m，1H)，1.68(bs，1H)，1.04-1.03(d，J＝6.4Hz，2H)。

实例83：N-(3，3-二氟环丁基)-5-((2-甲氧基吡啶-3-基)氨基)-7-(甲基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-338).

合成化合物83.化合物使用核心合成的通用程序合成，得到83.(产率：71.67％)。MS(ES)：m/z 327.08[M+H]⁺。

合成化合物83.2.化合物使用通用程序A合成，得到83.2(0.300g，47.15％)，MS(ES)：m/z 416.83[M+H]⁺。

合成化合物83.4.化合物使用通用程序B合成，得到83.4(0.050g，41.29％)，MS(ES)：m/z 504.51[M+H]⁺。

合成化合物I-338：化合物使用通用程序C合成，得到I-338(0.025g，62.41％)，MS(ES)：m/z 404.17[M+H]⁺，LCMS纯度：99.60％，HPLC纯度：99.57％，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：8.96(s，1H)，8.31-8.30(d，J＝4Hz，1H)，8.16(s，1H)，8.01-8.00(d，J＝4Hz，1H)，7.93(m，2H)，7.02-7.00(t，J＝8Hz，1H)，5.96(s，1H)，4.25(bs，1H)，3.95(s，3H)，2.97-2.90(m，4H)，2.46(m，3H)。

实例84：5-((2-环丙氧基吡啶-3-基)氨基)-N-(3，3-二氟环丁基)-7-(甲基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-339).

合成化合物84.化合物根据实例83的实验方案合成。

合成化合物84.1.化合物根据实例55的实验方案合成。

合成化合物84.2.化合物使用通用程序B合成，得到84.2(0.052g，40.83％)，MS(ES)：m/z 530.55[M+H]⁺

合成化合物I-339：化合物使用通用程序C合成，得到I-339(0.025g，59.29％)，MS(ES)：m/z 430.21[M+H]⁺，LCMS纯度：97.66％，HPLC纯度：97.54％，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：8.77(s，1H)，8.30-8.28(d，J＝8Hz，1H)，8.16(s，1H)，7.99-7.98(d，J＝4Hz，2H)，7.95-7.94(t，J＝4Hz，1H)，7.04-7.03(t，J＝4Hz，1H)，5.85(s，1H)，4.359-4.351(m，1H)，4.24(m，1H)，2.98-2.90(m，4H)，2.46(m，3H)，0.78-0.73(m，4H)。

实例85：N-(2-(1-羟基环丙基)乙基)-5-((2-甲氧基吡啶-3-基)氨基)-7-(甲基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-468).

合成化合物85.1.向85(2g，1.43mmol，1.0eq)于四氢呋喃(25mL)及水(15mL)中的溶液中添加碳酸钾(5.93g，4.29mmol，3.0eq)。搅拌反应混合物30分钟并在0℃下添加氯甲酸苯甲酯(2.93g，1.72mmol，1.2eq)。在室温下搅拌反应混合物12小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过30％乙酸乙酯/己烷进一步纯化，得到85.1(2.5g，产率：54.33％)。MS(ES)：m/z 238.26[M+H]⁺。

合成化合物85.2.经45分钟向85.1(1g，4.22mmol，1.0eq)及异丙醇钛(IV)(0.36g，1.26mmol，0.3eq)于四氢呋喃(25mL)中的冷溶液中逐滴添加溴化乙基镁(1M)的四氢呋喃溶液(12.63mL，12.63mmol，3.0eq)。在室温下搅拌反应混合物8小时。将反应混合物转移到1N盐酸中。用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用饱和碳酸氢钠及盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过20％乙酸乙酯/己烷进一步纯化，得到85.2(0.4g，产率：40.34％)。MS(ES)：m/z 236.28[M+H]⁺。

合成化合物85.3.向85.2(1g，4.25mmol，1.0eq)于乙醇(10mL)中的溶液中添加钯/木炭(0.33g)。在室温下使氢气净化穿过反应混合物4小时。反应完成后，经由硅藻土床过滤反应混合物并用乙醇洗涤。减压浓缩滤液，得到85.3(0.3g，69.78％)。MS(ES)：m/z 102.15[M+H]⁺。

合成化合物85.4.化合物根据实例32的实验方案合成，得到85.4(产率：71.18％)，MS(ES)：m/z 415.42[M+H]⁺。

合成化合物85.5.向85.4(0.150g，0.36mmol，1.0eq)添加4M盐酸的1，4二恶烷溶液(3mL)并在室温下搅拌4小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，用乙醚湿磨残余物，得到85.5(0.110g，100％)。MS(ES)：m/z 315.38[M+H]⁺。

合成化合物I-468.化合物使用通用程序A合成，得到I-468.(产率：0.04g，33.03％)。MS(ES)：m/z 398.22[M+H]⁺，LCMS纯度：95.00％，HPLC纯度：95.25％，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：8.92(s，1H)，8.31-8.29(d，J＝7.2Hz，1H)，8.16(s，1H)，7.93-7.84(m，2H)，7.84-7.81(t，J＝5.6Hz，1H)，7.03-6.99(m，1H)，5.92(s，1H)，5.22(s，1H)，3.96(s，3H)，3.47-3.42(m，2H)，2.92-2.91(d，J＝4.4Hz，3H)，1.63-1.56(m，2H)，0.54-0.53(d，J＝5.6Hz，2H)，0.34-0.31(m，2H)。

实例86：5-((2-环丙氧基吡啶-3-基)氨基)-N-(2-(1-羟基环丙基)乙基)-7-(甲基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-469).

合成化合物86.化合物根据实例56的实验方案合成，得到86。

合成化合物86.1.向86(0.2g，0.45mmol，1.0eq)中添加4M盐酸的1，4二恶烷溶液(3mL)并在室温下搅拌4小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，用乙醚湿磨残余物，得到86.1(0.120g，77.65％)。MS(ES)：m/z 341.34[M+H]⁺。

合成化合物86.2化合物根据实例85的实验方案合成，得到86.2。

合成化合物I-469.化合物使用通用程序A合成，得到I-469.(产率：0.04g，33.03％)。MS(ES)：m/z 424.27[M+H]⁺，LCMS纯度：95.51％，HPLC纯度：95.00％，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：8.70(s，1H)，8.31-8.29(d，J＝7.2Hz，1H)，8.16(s，1H)，7.92-7.91(d，J＝4.4Hz，2H)，7.80(s，1H)，7.05-7.02(t，J＝5.2Hz，1H)，5.88(s，1H)，5.21(s，1H)，4.34(s，1H)，3.45-3.43(d，J＝6.8Hz，2H)，2.92-2.91(d，J＝4.4Hz，3H)，1.62-1.52(m，2H)，0.86-0.76(m，4H)，0.53(s，2H)，0.342(s，2H)。

实例87：N-(2-(1-羟基环丙基)乙基)-5-((2-(甲氧基-d3)吡啶-3-基)氨基)-7-(甲基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-470).

合成化合物87.化合物使用核心合成的通用程序合成，得到87.(产率：62.21％)。MS(ES)：m/z 355.5[M+H]⁺。

合成化合物87.1.在0℃下，向87(1.0g，2.82mmol，1.0eq)及2-(甲氧基-d3)吡啶-3-胺(0.36g，2.82mmol，1.0eq)于四氢呋喃(30mL)中的冷溶液中添加叔丁醇钾(5.6mL，5.64mmol，2.0eq)。在室温下搅拌反应1小时。反应完成后，将反应混合物转移到饱和碳酸氢盐溶液中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层并且经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在1.6％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到纯87.1(0.9g，71.68％)。MS(ES)：m/z 446.49[M+H]⁺。

合成化合物87.2.向87.1(0.9g，2.02mmol，1.0eq)于四氢呋喃∶水(8mL，2∶1)中的溶液中添加氢氧化锂(0.848g，20.2mmol，10eq)。在70℃下搅拌反应3小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到残余物。在10℃下向其中添加水并用1N盐酸酸化以调到约pH 6-6.5。用二氯甲烷萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过用正戊烷湿磨进一步纯化，得到纯87.2(0.6g，71.15％)。MS(ES)：m/z418.44[M+H]⁺。

合成化合物87.3.化合物根据通用程序C合成，得到87.3.(0.4g，87.70％)。MS(ES)：m/z 318.44[M+H]⁺。

合成化合物87.4.化合物根据实例85的实验方案合成，得到87.4。

合成化合物I-470.化合物使用通用程序A合成，得到I-470.(产率：0.04g，33.03％)。MS(ES)：m/z 401.22[M+H]⁺，LCMS纯度：97.37％，HPLC纯度：96.38％，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：8.91(s，1H)，8.32-8.30(d，J＝7.2Hz，1H)，8.16(s，1H)，7.91-7.89(d，J＝8.8Hz，2H)，7.83(s，1H)，7.02(s，1H)，5.93(s，1H)，5.21(s，1H)，4.44(s，1H)，3.36(s，1H)，2.92(s，3H)，1.61(s，2H)，0.53(bs，2H)，0.33(bs，2H)。

实例88：5-((2-甲氧基吡啶-3-基)氨基)-7-(甲基氨基)-N-(2-(四氢呋喃-2-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-418).

合成化合物88.1.向88(1g，9.09mmol，1.0eq)于四氢呋喃(20mL)中的冷溶液中添加硼烷-四氢呋喃(63mL，63.06mmol，7.0eq)。在室温下搅拌反应混合物16小时。反应完成后，在0℃下缓慢添加甲醇并在室温下搅拌反应混合物15分钟。减压浓缩反应混合物，得到粗品。其通过柱色谱法进一步纯化并且所述化合物在10％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到88.1(0.350g，33.77％)。1H NMR(DMSO-d₆，400MHz)：3.80-3.70(m，2H)，3.59-3.54(m，1H)，3.02(bs，2H)，2.68-2.56(m，2H)，1.97-1.78(m，6H)。

合成化合物88.3.化合物根据实例32的实验方案合成，得到88.3(产率：71.18％)，MS(ES)：m/z 415.42[M+H]⁺。

合成化合物88.4.化合物使用通用程序A合成，得到88.4(0.150g，60.76％)，MS(ES)：m/z 512.25[M+H]+。

合成化合物I-418：化合物使用通用程序C合成，得到I-418(0.100g，82.89％)，MS(ES)：m/z 412.25[M+H]⁺，LCMS纯度：98.88％，HPLC纯度：99.50％，手性HPLC纯度：48.73％及51.27％，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：8.91(s，1H)，8.31-8.21(d，J＝8Hz 1H)，8.15(s，1H)，7.92-7.89(t，J＝4Hz，2H)，7.82-7.80(t，J＝8Hz，1H)，7.03-7.00(m，1H)，5.92(s，1H)，3.96(s，3H)，3.76-3.17(m，5H)，2.92(s，3H)，1.93-1.24(m，6H)。

实例89：5-((2-(甲氧基-d3)吡啶-3-基)氨基)-7-(甲基氨基)-N-(2-(四氢呋喃-2-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-419).

合成化合物89.化合物根据实例87的实验方案合成，得到89.(产率：71.15％)，MS(ES)：m/z 418.44[M+H]⁺。

合成化合物89.1.化合物根据实例88的实验方案合成，得到89.1(产率：33.77％)。

合成化合物89.2.化合物使用通用程序A合成，得到89.2(0.150g，60.84％)，MS(ES)：m/z 515.27[M+H]⁺。

合成化合物I-419：化合物使用通用程序C合成，得到I-419(0.100g，82.77％)，MS(ES)：m/z 415.60[M+H]⁺，LCMS纯度：99.27％，HPLC纯度：99.58％，手性HPLC纯度：48.72％及51.28％，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：8.91(s，1H)，8.31-8.29(d，J＝8Hz 1H)，8.15(s，1H)，7.92-7.89(t，J＝4Hz，2H)，7.82-7.79(t，J＝8Hz，1H)，7.02-7.00(m，1H)，5.92(s，1H)，3.76-3.17(m，5H)，2.92(s，3H)，1.93-1.24(m，6H)。

实例90：合成R³为甲酰胺，R⁶为氢并且R⁷为胺的化合物.

合成7-氨基-5-((5-氯-2-((四氢呋喃-3-基)氧基)吡啶-3-基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-82).

合成化合物90.化合物使用核心合成的通用程序合成，得到90.(产率：38.00％)。MS(ES)：m/z 391.86[M+H]⁺。

合成90a.化合物根据实例103(I-84)合成，得到90a。

合成90.1.化合物使用通用程序B合成，得到90.2.(产率：33.00％)。MS(ES)：m/z571.05[M+H]⁺。

合成I-82.将90.1(0.12g，0.21mmol，1.0eq)及三氟甲磺酸(1mL)的混合物在60℃下搅拌10分钟。反应完成后，将反应混合物转移到饱和碳酸氢钠溶液中并用二氯甲烷萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过用乙醚湿磨进一步纯化，得到I-82.(0.03g，36.56％)。MS(ES)：m/z 390.43[M+H]⁺，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：98.40％，手性HPLC：49.31％，49.31％，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：8.85(s，1H)，8.42-8.41(d，J＝2.4Hz，1H)，8.18(s，1H)，7.86(d，J＝2.4Hz，1H)，7.73(bs，2H)，7.26-7.22(d，2H)，5.99(s，1H)，5.51-5.48(m，1H)，3.95-3.84(m，3H)，3.76-3.71(m，1H)，2.26-2.19(m，1H)，2.15-2.12(m，1H)。

由上述方法制备的其它化合物的表征数据提供于下表14中。表14中的化合物通过与关于制备I-82所描述的方法大体上类似的方法制备，其中90.1经表14中所指示的试剂替代。

表14

合成(S)-7-氨基-5-((2-(3-羟基哌啶-1-基)-6-甲基吡啶-4-基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-62).

合成化合物90.2.化合物使用核心合成的通用程序合成，得到90.2.(产率：62.0％)。MS(ES)：m/z 422.0[M+H]⁺。

合成化合物90c.化合物根据实例103(I-61)实验合成，得到90c。

合成化合物90.3.向90.2(0.31g，0.73mmol，1.0eq)于1，4-二恶烷(3mL)中的溶液中添加90c(0.18g，0.87mmol，1.2eq)、碳酸铯(0.71g，2.19mmol，3.0eq)。在氩气气氛下使反应混合物脱气10分钟，接着添加三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.066g，0.073mmol，0.1eq)及4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基二苯并吡喃(0.084g，0.14mmol，0.1eq)，再脱气5分钟。在100℃下搅拌反应4小时。反应完成后，将反应混合物冷却到室温，将其转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过combi flash，使用3％甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂进一步纯化，得到纯90.3(0.18g，41.30％)。MS(ES)：m/z 592.72[M+H]⁺。

合成化合物90.4.向90.3(0.18g，0.30mmol，1.0eq)于四氢呋喃∶甲醇∶水(5mL，1∶1∶1)中的溶液中添加氢氧化锂(0.12g，3.0mmol，10eq)。在室温下搅拌反应16小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到残余物。在10℃下向其中添加水并用1N盐酸酸化以调到约pH6-6.5。用二氯甲烷萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到90.4(0.12g，69.98％)。MS(ES)：m/z 564.66[M+H]⁺。

合成化合物90.5.化合物使用通用程序A合成，得到90.5(产率：75.13％)。MS(ES)：m/z 563.68[M+H]⁺。

合成化合物I-62.化合物使用通用程序C合成，得到I-62(产率：106.26％)。MS(ES)：m/z 383.53[M+H]⁺，LCMS纯度：98.76％，HPLC纯度：98.31％，手性HPLC纯度：100％，¹HNMR(DMSO-d₆，400MHZ)：9.47(s，1H)，8.19(s，1H)，7.70(s，2H)，7.43(s，1H)，7.30(s，1H)，6.86(s，1H)，6.67(s，1H)，5.76(s，1H)，4.89(s，1H)，4.16-4.13(d，J＝9.6Hz，1H)，3.95-3.92(d，J＝12.8Hz，1H)，3.47(s，1H)，2.82-2.72(m，1H)，2.24(s，3H)，1.89(bs，1H)，1.70(bs，1H)，1.44-1.28(m，2H)，1.10-1.08(m，1H)。

由上述方法制备的其它化合物的表征数据提供于下表15中。表15中的化合物通过与关于制备I-62所描述的方法大体上类似的方法制备，其中90c经表15中所指示的试剂替代。

表15

合成7-氨基-5-((2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-70).

合成化合物90.2.化合物使用核心合成的通用程序合成，得到90.2(产率：62.00％)。MS(ES)：m/z 422.05[M+H]⁺。

合成化合物90d.化合物根据实例103(I-69)合成，得到90d。

合成化合物90.6.在0℃下，向90.2(0.20g，0.47mmol，1.0eq)及90d(0.09g，0.47mmol，1.0eq)于四氢呋喃(3mL)中的溶液中添加叔丁醇钾(0.9mL，0.94mmol，2.0eq)。在室温下搅拌反应混合物。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化，得到纯90.6(0.17g，62.46％)。MS(ES)：m/z 590.63[M+H]⁺。

合成化合物90.7.向90.6(0.17g，0.29mmol，1.0eq)于四氢呋喃∶甲醇∶水(5mL，1∶1∶1)中的溶液中添加氢氧化锂(0.12g，2.9mmol，10eq)。在室温下搅拌反应16小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到残余物。在70℃下向其中添加水并用1N盐酸酸化以调到约pH6-6.5。用二氯甲烷萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到90.7(0.12g，72.60％)。MS(ES)：m/z 562.58[M+H]⁺。

合成化合物90.8.化合物使用通用程序A合成，得到90.8.(产率：74.51％)。MS(ES)：m/z 561.59[M+H]⁺。

合成化合物I-70.将90.8(0.05g，0.13mmol，1.0eq)及三氟甲磺酸(1.5mL)的混合物在0℃下搅拌10分钟。反应完成后，将反应混合物转移到饱和碳酸氢钠溶液中并用二氯甲烷萃取产物.合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过用乙醚湿磨进一步纯化，得到I-70(产率：81.88％)。MS(ES)：m/z 381.88[M+H]⁺，LCMS纯度：98.34％，HPLC纯度：98.40％，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：9.71(s，1H)，8.30(s，1H)，8.12-8.11(d，J＝4.8Hz，1H)，7.96-7.92(t，J＝15.2Hz，3H)，7.70-7.66(m，2H)，7.40-7.35(m，2H)，7.25-7.23(d，J＝8Hz，2H)，6.38(s，1H)。

由上述方法制备的其它化合物的表征数据提供于下表16中。表16中的化合物通过与关于制备I-70所描述的方法大体上类似的方法制备，其中90d经表16中所指示的试剂替代。

表16

合成7-氨基-5-((2-(三氟甲氧基)吡啶-3-基)氨基)吡唑并[1，5-a]-嘧啶-3-甲酰胺(I-102).

合成化合物90.12.化合物根据实例20(I-113)合成，得到90.12。

合成化合物90.13.化合物使用通用程序A合成，得到91.13.(0.059g，84.44％)。MS(ES)：m/z 534.32[M+H]⁺。

合成化合物I-102.将90.13(0.059g，0.110mmol，1.0eq)及三氟甲磺酸(1mL)的混合物在室温下搅拌30分钟。反应完成后，将反应混合物转移到饱和碳酸氢盐溶液中并用二氯甲烷萃取产物。合并有机层，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过用乙醚湿磨进一步纯化，得到I-102(0.030g，76.79％)，MS(ES)：m/z 354.36[M+H]⁺，LCMS纯度：95.21％，HPLC纯度：96.82％，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：9.22(s，1H)，8.36-8.34(d，J＝8Hz，1H)，8.15(S，1H)，8.07-8.06(d，J＝4Hz，1H)，7.72(s，2H)，7.41-7.38(m，1H)，7.19(s，1H)，7.05(s，1H)，5.82(s，1H)。

合成中间物90a.

合成化合物90b.向1(0.800g，6.22mmol，1.3eq)及1.1(0.527g，4.79mmol，1.0eq)于1，4-二恶烷(8mL)中的溶液中添加碳酸钾(1.71g，12.44mmol，2.0eq)并用氩气脱气15分钟。添加碘化铜(0.177g，0.933mmol，0.15eq)及1，2-二甲基乙二胺(0.164g，1.866mmol，0.3eq)并且反应混合物再用氩气脱气5分钟，随后在115℃下加热6小时。反应完成后，将反应混合物冷却到室温，转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在1.5％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到纯90b(0.460g，47.52％)。MS(ES)：m/z 203.22[M+H]⁺。

合成中间物90e

合成化合物1.2.向1(2.0g，8.46mmol，1.0eq)于四氢呋喃(3mL)中的溶液中添加乙酸钯(0.189g，0.846mmol，0.1eq)及碳酸铯(4.11g，12.69mmol，1.5eq)。在氩气气氛下使反应混合物脱气10分钟，随后添加1.1(2.20g，25.38mmol，3eq)并且再脱气5分钟。在85℃下搅拌反应16小时。反应完成后，将反应混合物冷却到室温，转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在20％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到纯1.2(1.1g，49.50％)。MS(ES)：m/z 243.60[M+H]⁺。

合成化合物90e.向1.2(1.1g，4.43mmol，1.0eq)中添加甲醇∶水混合物(10mL，2∶1)及乙酸(2.7g，44.3mmol，10eq)。在70℃下加热反应混合物，接着逐份添加铁粉(2.48g，44.3mmol，10eq)。在70℃下搅拌反应3小时。反应完成后，将反应混合物冷却到室温并过滤。用饱和碳酸氢钠中和滤液并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在30％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到纯90e(0.60g，62.23％)。MS(ES)：m/z 213.68[M+H]⁺。

合成中间物90f.

合成化合物1.2.向1(1g，4.23mmol，1.0eq)于四氢呋喃(15mL)中的溶液中添加乙酸钯(0.095g，0.423mmol，0.1eq)、碳酸铯(2.06g，6.33mmol，1.5eq)及(2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘)(0.394g，0.63mmol，0.15eq)。在氩气气氛下使反应混合物脱气10分钟并且添加1.1(1.2g，16.91mmol，4.0eq)，再脱气5分钟。在85℃下搅拌反应混合物18小时。反应完成后，将反应混合物冷却到室温，转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在2％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到纯1.2(0.380g，39.64％)。MS(ES)：m/z 227.66[M+H]⁺。

合成化合物90f.向1.2(0.380g，1.68mmol，1.0eq)中添加甲醇∶水混合物(1mL，2∶1)及乙酸(1.008g，16.8mmol，10eq)。在60℃下加热反应混合物，接着逐份添加铁粉(0.564g，10.08mmol，6eq)。在70℃下搅拌反应5小时。反应完成后，将反应混合物冷却到室温并过滤。用饱和碳酸氢钠中和滤液并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在5％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到纯90f(0.250g，75.82％)。MS(ES)：m/z 197.68[M+H]⁺。

实例91：合成R³为N-(顺)-(2-羟基环丁基)甲酰胺，R⁶为氢并且R⁷为甲胺的化合物.

合成5-((1-((1S，2S)-2-氟环丙基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)氨基)-N-(2-羟基环丁基)-7-(甲基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-1090).

合成化合物91.化合物根据I-654合成，得到91.(产率：50.51％)，MS(ES)：m/z396.84[M+H]⁺。

合成化合物91d.化合物根据实例101(I-1060)合成，得到91d MS(ES)：m/z 169.07[M+H]⁺。

合成化合物91.1.化合物使用通用程序B合成，得到91.1(0.135g，67.53％)。MS(ES)：m/z 527.5[M+H]⁺。

合成化合物I-1090：化合物使用通用程序C合成，得到I-1090(0.022g，77.58％)，MS(ES)：m/z 428.51[M+H]⁺，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：99.80％，手性HPLC纯度：47.59％，51.10％，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：8.89(s，1H)，8.51-8.50(d，J＝6Hz，1H)，8.20(s，2H)，8.04-8.00(m，1H)，7.90-7.89(d，J＝4.8Hz，1H)，7.15-7.13(m，1H)，7.08-7.06(d，J＝7.6Hz，1H)，6.83-6.81(d，J＝8Hz，1H)，6.35-6.34(t，J＝2Hz，1H)，6.28(bs，1H)，5.41-5.35(m，1H)，4.58-4.54(m，1H)，4.34(bs，1H)，3.90-3.82(m，1H)，2.92-2.91(d，J＝4.8Hz，3H)，2.33(bs，1H)，1.98-1.91(m，1H)，1.55(bs，2H)。

由上述方法制备的其它化合物的表征数据提供于下表17中。表17中的化合物通过与关于制备I-1090所描述的方法大体上类似的方法制备，其中91d经如表17中所指示的试剂替代。

表17

合成5-(5-氟-1-异丙基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-N-(2-羟基环丁基)-7-(甲基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-1013).

合成化合物91.3.化合物使用核心合成的通用程序合成，得到91.3.(产率：45％)MS(ES)：m/z 345.10[M+H]⁺。

合成化合物91.4.使氩气净化穿过91.3(3.5g，1.16mmol，1.0eq)、91a(0.696g，1.74mmol，1.5eq)及碳酸钾(0.4g，2.9mmol，2.5eq)于1，4-二恶烷(8ml)中的搅拌溶液，保持15分钟。将碘化铜(I)(0.043g，0.23mmol，0.2eq)及二氯化双(三苯基膦)钯(II)(0.077mg，0.11mmol，0.1eq)添加到其中并且再净化10分钟。在110℃下搅拌反应6小时。反应完成后，反应混合物倒于水上并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到91.4.(0.4g，63.31％)。MS(ES)：m/z 545.23[M+H]⁺。

合成化合物91.5.化合物使用通用程序C合成，得到91.5.(0.310g，94.96％)，MS(ES)：445.17[M+H]⁺。

合成化合物91.6.在0℃下，向91.5(0.310g，0.69mmol，1eq)于二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液中添加氢化钠(0.033g，1.38mmol，2eq)。将异丙基碘(0.053mg，0.89mmol，1.3eq)添加到其中并在室温下搅拌1小时。在室温下搅拌反应混合物1小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过10％乙酸乙酯/己烷进一步纯化，得到91.6.(0.262g，产率：77.21％)。MS(ES)：m/z 487.22[M+H]⁺。

合成化合物91.7.向91.6(0.262g，0.53mmol，1.0eq)于甲醇∶四氢呋喃∶水(5mL，2∶2∶1)中的溶液中添加氢氧化锂(0.127g，5.3mmol，10eq)。在60℃下搅拌反应24小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到残余物。在10℃下向其中添加水并用1N盐酸酸化以调到约pH 6-6.5。用二氯甲烷萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在2.1％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到纯1.7.(0.2g，81.01％)。MS(ES)：m/z 459.19[M+H]⁺。

合成化合物91.8.化合物使用通用程序A合成，得到91.8.(0.130g，56.49％)，MS(ES)：528.25[M+H]⁺。

合成化合物I-1013：将91.8(0.030g，0.056mmol，1.0eq)于二氯甲烷(0.5mL)中的溶液冷却到0℃并添加三氟甲磺酸(0.5mL)。在相同温度下搅拌反应混合物10分钟。反应完成后，将反应混合物转移到1N氢氧化钠溶液中并用二氯甲烷萃取产物。合并有机层，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过用乙醚湿磨进一步纯化，得到I-1013(0.020g，80.40％)，MS(ES)：m/z 438.51[M+H]⁺，LCMS纯度：95.94％，HPLC纯度：94.13％，手性HPLC：47.78％，47.89％，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：8.92(s，1H)，8.73-8.72(d，J＝2.4Hz，1H)，8.66-8.64(d，J＝8.4Hz，1H)，8.44(s，1H)，8.37(s，1H)，8.28-8.27(d，J＝4Hz，1H)，6.73(s，1H)，5.42(bs，1H)，5.21-5.14(m，1H)，4.59-4.56(m，1H)，4.40(bs，1H)，3.15-3.14(d，J＝4Hz，3H)，2.23-2.19(m，1H)，2.12-2.09(m，2H)，1.91-1.86(m，1H)，1.60(m，6H)。

合成5-(1-环丙基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-N-((1S，2R)-2-羟基环丁基)-7-(甲基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-992).

合成化合物91.10.化合物根据实例78合成，得到91.10.(产率：78.96％).MS(ES)：m/z 439.18[M+H]⁺。

合成化合物91.11.化合物使用通用程序A合成，得到91.11.(0.170g，73.43％)，MS(ES)：508.24[M+H]⁺。

合成化合物I-992.将91.11(0.170g，0.33mmol，1.0eq)于二氯甲烷(2mL)中的混合物冷却到0℃并添加三氟甲磺酸(2mL)。在相同温度下搅拌反应混合物10分钟。反应完成后，将反应混合物转移到1N氢氧化钠溶液中并用二氯甲烷萃取产物。合并有机层，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过用乙醚湿磨进一步纯化，得到I-992(0.110g，78.67％)，MS(ES)：m/z 418.57[M+H]⁺，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：99.01％，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：9.02-9.00(d，J＝6.8Hz，1H)，8.62(bs，1H)，8.59(bs，1H)，8.40-8.39(d，J＝3.2Hz，1H)，8.35(s，1H)，8.23-8.22(d，J＝4.8Hz，1H)，7.32-7.29(m，1H)，6.75(s，1H)，5.51-5.50(d，J＝4Hz，1H)，4.59-4.57(m，1H)，4.42(bs，1H)，3.78(bs，1H)，3.12-3.10(d，J＝4.8Hz，3H)，2.21-2.13(m，3H)，1.84(bs，1H)，1.33(bs，2H)，1.19-1.14(m，2H)。

合成5-(1-环丙基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-N-((1S，2R)-2-羟基环丁基)-7-(甲基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-1080)及5-(1-环丙基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-N-((1R，2S)-2-羟基环丁基)-7-(甲基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-1081).

合成化合物I-1080及I-1081.使用柱(CHIRAL PAK AD-H 250×4.6mm，5μ)，0.1％DEA_MEOH(70-30)分离I-992的异构体(0.090g)，得到纯洗脱份-1(FR-a)及洗脱份-2(FR-b)。FR-a在30℃下减压浓缩，得到0.030g。MS(ES)：m/z 418.57[M+H]⁺，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：97.96％，手性HPLC纯度：99.81％，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：9.02-9.00(d，J＝6.8Hz，1H)，8.63-8.60(m，2H)，8.41-8.40(d，J＝3.6Hz，1H)，8.35(s，1H)，8.24-8.23(d，J＝4.8Hz，1H)，7.32-7.29(m，1H)，6.75(s，1H)，5.51-5.50(d，J＝4.0Hz，1H)，4.59-4.57(m，1H)，4.42(s，1H)，3.79-3.78(m，1H)，3.12-3.11(d，J＝4.8Hz，3H)，2.33-2.04(m，4H)，1.23-1.14(m，4H)。

FR-b在30℃下减压浓缩，得到0.030g。MS(ES)：m/z 418.20[M+H]⁺，LCMS纯度：99.03％，HPLC纯度：99.50％，手性HPLC纯度：98.50％，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：9.02-9.00(d，J＝7.6Hz，1H)，8.63-8.59(m，2H)，8.41-8.40(d，J＝3.6Hz，1H)，8.35(s，1H)，8.24-8.23(d，J＝5.2Hz，1H)，7.32-7.29(m，1H)，6.75(s，1H)，5.51-5.50(d，J＝4.0Hz，1H)，4.59(s，1H)，4.42(s，1H)，3.79-3.78(m，1H)，3.12-3.11(d，J＝4.8Hz，3H)，2.33-2.04(m，4H)，1.23-1.14(m，4H)。

合成N-(2-羟基环丁基)-7-(甲基氨基)-5-(1-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-851).

合成化合物91.12.化合物根据实例67(I-653)合成，得到91.12.(产率：90.55％)。MS(ES)：m/z 427.18[M+H]⁺。

合成化合物91.14.向91.12(1.5g，3.52mmol，1.0eq)于N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液中添加91.13(1.14g，7.04mmol，2.0eq)、碳酸钾(1.4g，10.56mmol，3.0eq)，随后添加碘化四丁基铵(0.129g，0.35mmol，0.1eq)。在110℃下搅拌反应36小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层并且经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在52％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到纯91.14.(0.9g，产率：46.30％)，MS(ES)：m/z 553.30[M+H]⁺。

合成化合物91.15.向91.14(0.9g，1.62mmol，1.0eq)于四氢呋喃∶甲醇∶水(45mL，2∶2∶1)中的溶液中添加氢氧化锂(0.194g，8.1mmol，5.0eq)。在60℃下搅拌反应16小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到残余物。在10℃下向其中添加水并用1N盐酸酸化以调到约pH 6-6.5。用二氯甲烷萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在2.1％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到纯91.15.(0.7g，产率：81.94％)。MS(ES)：m/z 525.27[M+H]⁺。

合成化合物91.16.化合物使用通用程序A合成，得到91.16.(0.150g，产率：66.27％)。MS(ES)：m/z 594.33[M+H]⁺。

合成化合物I-851.将化合物91.17(0.030g，0.050mmol，1.0eq)溶解于二氯甲烷(1mL)中。将三氟甲磺酸(0.5mL)添加到冷却的反应混合物中。在室温下搅拌反应1小时。反应完成后，将反应混合物转移到饱和碳酸氢盐溶液中并用二氯甲烷萃取产物。合并有机层并且经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过用乙醚湿磨进一步纯化，得到纯I-851(0.019g，产率：74.67％)。MS(ES)：m/z 504.47[M+H]⁺，LCMS纯度：96.98％，HPLC纯度：96.07％，手性HPLC：97.12％，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：8.99(bs，1H)，8.74(s，1H)，8.68-8.66(d，J＝8.4Hz，1H)，8.38(s，1H)，8.36(s，1H)，8.26-8.25(d，J＝5.2Hz，1H)，7.30-7.27(m，1H)，6.67(s，1H)，5.57-5.56(d，J＝3.6Hz，1H)，4.61-4.57(t，J＝6Hz，1H)，4.50-4.44(m，3H)，3.33(s，1H)，3.13-3.11(d，J＝4.4Hz，3H)，2.84-2.80(t，J＝6.4Hz，2H)，2.22(bs，3H)，2.14(s，4H)，2.06-2.02(m，1H)，1.85(bs，1H)，1.40(s，1H)，1.24(bs，1H)，1.12-1.08(t，J＝7.2Hz，2H)，0.86(bs，1H)。

合成N-((1S，2R)-2-羟基环丁基)-7-(甲基氨基)-5-(1-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-906)及N-((1R，2S)-2-羟基环丁基)-7-(甲基氨基)-5-(1-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-907).

合成化合物91.16a及91.16b.使用柱(CHIRAL PAK AD-H 250×4.6mm，5μM)并且以含DEA的HEX_IPA-MEOH(50-50)作为共溶剂，在4mL/min流动速率下分离91.16的异构体(0.120g)，得到纯洗脱份-1(FR-a)及洗脱份-2(FR-b)。FR-a在30℃下减压浓缩，得到纯91.16a.(0.036g)。MS(ES)：m/z 594.33[M+H]⁺。FR-b在30℃下减压浓缩，得到纯91.16b.(0.056g)。MS(ES)：m/z 594.33[M+H]⁺。

合成化合物I-906及I-907.化合物使用通用程序C合成，得到FR-a：(0.024g)MS(ES)：m/z 504.47[M+H]⁺，LCMS纯度：98.55％，HPLC纯度：95.11％，手性HPLC：97.57％，¹HNMR(DMSO-d₆，400MHZ)：8.90-8.65(m，3H)，8.43-8.42(t，J＝7.2Hz，2H)，8.08(s，1H)，7.39-7.28(m，5H)，6.80-6.76(d，1H)，5.39(s，2H)，5.35(s，1H)，4.99-4.97(d，J＝6.8Hz，1H)，4.51-4.48(t，J＝12.4Hz，3H)，3.25(s，3H)，3.13-3.11(t，J＝8.4Hz，2H)，2.39-2.05(m，6H)，1.25-1.10(m，2H)，0.89(t，J＝13.6Hz，1H)及FR-b：(0.038g)MS(ES)：m/z 504.47[M+H]⁺，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：96.51％，手性HPLC：97.57％，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：)：8.90-8.65(m，3H)，8.43-8.42(t，J＝7.2Hz，2H)，8.08(s，1H)，7.39-7.28(m，5H)，6.80-6.76(d，1H)，5.39(s，2H)，5.35(s，1H)，4.99-4.97(d，J＝6.8Hz，1H)，4.51-4.48(t，J＝12.4Hz，3H)，3.25(s，3H)，3.13-3.11(t，J＝8.4Hz，2H)，2.39-2.05(m，6H)，1.25-1.10(m，2H)，0.89(t，J＝13.6Hz，1H)。

由上述方法制备的其它化合物的表征数据提供于下表18中。表18中的化合物通过与关于制备I-851所描述的方法大体上类似的方法制备，其中91.13经如表18中所指示的试剂替代。

表18

合成N-(2-羟基环丁基)-5-((1-((1R，4S)-4-甲氧基-4-甲基环己基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(甲基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-670)、N-((1S，2R)-2-羟基环丁基)-5-((1-((1R，4S)-4-甲氧基-4-甲基环己基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(甲基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-722)、N-((1R，2S)-2-羟基环丁基)-5-((1-((1R，4R)-4-甲氧基-4-甲基环己基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(甲基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-723).

合成化合物91.18.化合物使用核心合成的通用程序合成，得到91.18.(产率：62.21％)。MS(ES)：m/z 355.5[M+H]⁺。

合成化合物91.19.化合物根据I-361合成，得到91.19.(产率：41.31％)。MS(ES)：m/z 237.32[M+H]⁺。

合成化合物91.20.在0℃下，向91.18(1.04g，2.96mmol，1.0eq)及91.19(0.7g，2.96mmol，1.0eq)于四氢呋喃(10mL)中的冷溶液中添加叔丁醇钾(1M的四氢呋喃溶液)(5.93mL，5.93mmol，2.0eq)。在室温下搅拌反应2小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层并且经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在0-5％甲醇/DCM中洗脱，得到纯91.20(0.400g，24.60％)。MS(ES)：m/z 555.49[M+H]⁺。

合成化合物91.21.向91.20(0.300g，0.54mmol，1.0eq)于四氢呋喃∶甲醇∶水(8mL，3∶3∶2)中的溶液中添加氢氧化锂(0.228g，5.41mmol，10eq)。在50℃下搅拌反应16小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到残余物。在10℃下向其中添加水并用1N盐酸酸化以调到约pH 6-6.5。用二氯甲烷萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到91.21(0.150g，52.66％)。MS(ES)：m/z 527.25[M+H]⁺。

合成化合物91.22.化合物使用通用程序A合成，得到91.22(0.120g，70.72％)。MS(ES)：m/z 596.31[M+H]⁺。

合成化合物I-670.化合物使用通用程序C合成，得到I-670(0.100g，95.12％)。MS(ES)：m/z 496.37[M+H]⁺，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：96.69％，手性HPLC：50.03％及49.96％，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：8.83(s，1H)，8.53-8.51(d，J＝8Hz，1H)，8.21(s，1H)，8.06-8.04(d，J＝8Hz，1H)，7.89-7.88(d，J＝4Hz，1H)，7.51-7.49(d，J＝8Hz，1H)，6.42-6.38(t，J＝8Hz，1H)，6.27(s，1H)，5.41-5.40(d，J＝4Hz，1H)，4.79-4.73(m，1H)，4.60-4.56(m，1H)，4.36(s，1H)，3.19(s，3H)，2.93-2.92(d，J＝4Hz，3H)，2.34(bs，1H)，2.20(bs，1H)，2.13-1.75(m，7H)，1.60-1.55(m，3H)，1.38(s，3H)。

使用柱CHIRALCEL OJ-H(250mm*4.6mm，5μ)，以含0.1％DEA的甲醇作为共溶剂，在4mL/min流动速率下分离I-670的异构体(0.085g)，得到纯洗脱份-1(FR-a)及纯洗脱份-2(FR-b)。

FR-a在30℃下减压浓缩，得到0.032g。MS(ES)：m/z 496.26[M+H]⁺，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：98.74％，手性HPLC纯度：100％，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：8.83(s，1H)，8.53-8.51(d，J＝8Hz，1H)，8.21(s，1H)，8.06-8.04(d，J＝8Hz，1H)，7.89-7.88(d，J＝4Hz，1H)，7.51-7.49(d，J＝8Hz，1H)，6.42-6.38(t，J＝8Hz，1H)，6.27(s，1H)，5.41-5.40(d，J＝4Hz，1H)，4.79-4.73(m，1H)，4.60-4.56(m，1H)，4.36(s，1H)，3.19(s，3H)，2.93-2.92(d，J＝4Hz，3H)，2.34(bs，1H)，2.20(bs，1H)，2.13-1.75(m，7H)，1.60-1.55(m，3H)1.38(s，3H)。

FR-b在30℃下减压浓缩，得到0.032g。MS(ES)：m/z 496.31[M+H]⁺，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：97.34％，手性HPLC纯度：98.89％，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：8.83(s，1H)，8.53-8.51(d，J＝8Hz，1H)，8.21(s，1H)，8.06-8.04(d，J＝8Hz，1H)，7.89-7.88(d，J＝4Hz，1H)，7.51-7.49(d，J＝8Hz，1H)，6.42-6.38(t，J＝8Hz，1H)，6.27(s，1H)，5.41-5.40(d，J＝4Hz，1H)，4.79-4.73(m，1H)，4.60-4.56(m，1H)，4.36(s，1H)，3.19(s，3H)，2.93-2.92(d，J＝4Hz，3H)，2.34(bs，1H)，2.20(bs，1H)，2.13-1.75(m，7H)，1.60-1.55(m，3H)1.38(s，3H)。

由上述方法制备的其它化合物的表征数据提供于下表19中。表19中的化合物通过与关于制备I-670所描述的方法大体上类似的方法制备，其中91.19经如表19中所指示的试剂替代。

表19

合成N-(2-羟基环丁基)-5-(1-((1R，2R)-2-甲氧基环戊基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-7-(甲基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-1341).

合成化合物91.22.化合物根据I-960合成，得到91.22.(产率：83.64％)，MS(ES)：m/z 427.18[M+H]⁺。

合成化合物91.24.向91.22(1.0g，2.34mmol，1.0eq)于甲苯(10mL)中的冷溶液中添加91.23(0.393g，4.68mmol，2.0eq)及对甲苯磺酸(0.040g，0.23mmol，0.1eq)。在100℃下搅拌反应混合物10-12小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且所述化合物在2.5％甲醇/二氯甲中洗脱烷，得到91.24.(0.6g，50.12％)。MS(ES)：m/z 511.24[M+H]⁺。

合成化合物91.25.向91.24(0.6g，1.75mmol，1.0eq)于二甲基甲酰胺(6mL)中的溶液中添加碘甲烷(0.273g，1.92mmol，1.1eq)。在0℃下添加氢化钠(0.084g，3.5mmol，2eq)。在室温下搅拌反应混合物2小时。反应完成后，用水稀释反应混合物，用乙醚萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到固体。其通过蒸馏进一步纯化，得到纯91.25.(0.560g，产率：90.84％)。MS(ES)：m/z 425.26[M+H]⁺。

合成化合物91.25a及91.25b.使用柱(CHIRALPAK IB 250mm*4.6mm，5μ)并且以含0.1％DEA的IPA∶MEOH(50∶50)作为共溶剂，在4mL/min流动速率下分离91.25的异构体(0.75g)，得到纯洗脱份-1(FR-a)及洗脱份-2(FR-b)。FR-a在30℃下减压浓缩，得到纯91.25a.(0.280g)。MS(ES)：m/z 525.26[M+H]⁺。FR-b在30℃下减压浓缩，得到纯91.25b.(0.290g)。MS(ES)：m/z 525.26[M+H]⁺。

合成化合物91.26a.向91.25a(0.280g，0.53mmol，1.0eq)于甲醇∶四氢呋喃∶水(6mL，2∶2∶1)中的溶液中添加氢氧化锂(0.127g，5.3mmol，10eq)。在60℃下搅拌反应16小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到残余物。在10℃下向其中添加水并用1N盐酸酸化以调到约pH 6-6.5。用二氯甲烷萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在2.1％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到纯91.26a.(0.220g，83.01％)。MS(ES)：m/z 497.23[M+H]⁺。

合成化合物91.27a.化合物使用通用程序A合成，得到91.27a.(0.160g，63.84％)，MS(ES)：566.28[M+H]⁺。

合成化合物I-1341：将91.27a(0.040g，0.070mmol，1.0eq)于二氯甲烷(1mL)中的溶液冷却到0℃并添加三氟甲磺酸(1mL)。在相同温度下搅拌反应混合物10分钟。反应完成后，将反应混合物转移到1N氢氧化钠溶液中并用二氯甲烷萃取产物。合并有机层，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过用乙醚湿磨进一步纯化，得到I-1341(0.030g，89.21％)，MS(ES)：m/z 476.82[M+H]⁺，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：98.94％，手性HPLC：49.62％，50.37％，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：9.30-9.28(d，J＝7.2Hz，1H)，8.71(s，1H)，8.61-8.59(d，J＝8.4Hz，1H)，8.44-8.42(d，J＝5.6Hz，1H)，8.30(s，1H)，8.07-8.06(d，J＝4.8Hz，1H)，7.25-7.23(t，J＝6.8Hz，1H)，6.67(s，1H)，5.70-5.69(d，J＝6.4Hz，1H)，5.56-5.55(d，J＝3.2Hz，1H)，4.63-4.60(t，J＝6.8Hz，1H)，4.47-4.44(m，2H)，3.15(s，1H)，3.09-3.08(d，J＝4.8Hz，3H)，2.28-2.21(m，3H)，2.05-2.01(m，3H)，1.82-1.76(m，3H)，1.11-1.07(t，J＝6.8Hz，3H)。

合成N-((1R，2S)-2-羟基环丁基)-5-(1-((1R，2R)-2-甲氧基环戊基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-7-(甲基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-1247)及N-((1S，2R)-2-羟基环丁基)-5-(1-((1R，2R)-2-甲氧基环戊基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-7-(甲基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-1246).

合成化合物91.27aa及91.27ab：使用柱CHIRALPAK AD-H(250mm*4.6mm，5μ)并且以含0.1％DEA的甲醇作为共溶剂，在4mL/min流动速率下分离91.27a的异构体(0.120g)，得到纯洗脱份-1(FR-a)及洗脱份-2(FR-b)。FR-a在30℃下减压浓缩，得到0.045g。MS(ES)：m/z566.28[M+H]⁺。FR-b在30℃下减压浓缩，得到0.045g。MS(ES)：m/z 566.28[M+H]⁺。

合成化合物I-1247及I-1246.将FR-a(0.045g，0.079mmol，1.0eq)于二氯甲烷(1mL)中的溶液冷却到0℃并添加三氟甲磺酸(0.5mL)。在相同温度下搅拌反应混合物10分钟。反应完成后，将反应混合物转移到1N氢氧化钠溶液中并用二氯甲烷萃取产物。合并有机层，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过用乙醚湿磨进一步纯化，得到0.035g，92.52％，MS(ES)：m/z 476.36[M+H]⁺，LCMS纯度：99.18％，HPLC纯度：98.19％，手性HPLC：99.27％，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：9.30-9.28(d，J＝7.2Hz，1H)，8.71(s，1H)，8.61-8.59(d，J＝8.4Hz，1H)，8.43-8.42(d，J＝5.6Hz，1H)，8.30(s，1H)，8.04(bs，1H)，7.24(bs，1H)，6.67(s，1H)，5.70-5.69(d，J＝6.4Hz，1H)，5.55-5.54(d，J＝3.2Hz，1H)，4.63-4.61(d，J＝6.8Hz，1H)，4.47-4.44(m，2H)，3.17(s，3H)，3.09-3.08(d，J＝4.8Hz，3H)，2.29-2.23(m，3H)，1.92-1.85(m，4H)，1.23(bs，2H)，0.86(s，1H)。

将FR-b(0.045g，0.079mmol，1.0eq)于二氯甲烷(1mL)中的溶液冷却到0℃并添加三氟甲磺酸(0.5mL)。在相同温度下搅拌反应混合物10分钟。反应完成后，将反应混合物转移到1N氢氧化钠溶液中并用二氯甲烷萃取产物。合并有机层，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过用乙醚湿磨进一步纯化，得到0.032g，92.52％，MS(ES)：m/z 476.4[M+H]⁺，LCMS纯度：98.66％，HPLC纯度：97.89％，手性HPLC：98.01％，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：9.30-9.28(d，J＝7.2Hz，1H)，8.71(s，1H)，8.61-8.59(d，J＝8.4Hz，1H)，8.43-8.42(d，J＝5.6Hz，1H)，8.30(s，1H)，8.06-8.04(d，J＝4.8Hz，1H)，7.26-7.23(t，J＝6.8Hz，1H)，6.67(s，1H)，5.76-5.67(m，1H)，5.55-5.54(d，J＝3.2Hz，1H)，4.63-4.60(m，1H)，4.49-4.43(m，2H)，3.15(s，3H)，3.09-3.08(d，J＝4.8Hz，3H)，2.29-2.23(m，3H)，1.92-1.85(m，4H)，1.23(bs，2H)，0.85(s，1H)。

合成N-(2-羟基环丁基)-5-(1-((1S，2S)-2-甲氧基环戊基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-7-(甲基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-1340).

合成化合物91.26b.向91.25b(0.290g，0.55mmol，1.0eq)于甲醇∶四氢呋喃∶水(6mL，2∶2∶1)中的溶液中添加氢氧化锂(0.132g，5.5mmol，10eq)。在60℃下搅拌反应16小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到残余物。在10℃下向其中添加水并用1N盐酸酸化以调到约pH 6-6.5。用二氯甲烷萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在2.1％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到纯91.26b.(0.220g，80.15％)。MS(ES)：m/z 497.23[M+H]⁺。

合成化合物91.27b.化合物使用通用程序A合成，得到91.27b.(0.155，61.85％)，MS(ES)：566.28[M+H]⁺。

合成化合物I-1340.将91.27b(0.040g，0.070mmol，1.0eq)于二氯甲烷(1mL)中的溶液冷却到0℃并添加三氟甲磺酸(1mL)。在相同温度下搅拌反应混合物10分钟。反应完成后，将反应混合物转移到1N氢氧化钠溶液中并用二氯甲烷萃取产物。合并有机层，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过用乙醚湿磨进一步纯化，得到I-1340(0.030g，89.21％)，MS(ES)：m/z 476.77[M+H]⁺，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：100％，手性HPLC：48.69％，48.24％，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：9.31-9.29(d，J＝7.6Hz，1H)，8.72(s，1H)，8.62-8.60(d，J＝8.4Hz，1H)，8.44-8.43(d，J＝6Hz，1H)，8.31(s，1H)，8.07-8.06(d，J＝4.8Hz，1H)，7.27-7.24(t，J＝6.8Hz，1H)，6.68(s，1H)，5.74-5.68(m，1H)，5.56-5.55(d，J＝3.6Hz，1H)，4.64-4.61(m，1H)，4.50-4.44(m，2H)，3.35(s，2H)，3.16(s，3H)，3.10-3.09(d，J＝4.8Hz，3H)，2.27-2.19(m，1H)，1.86-1.81(m，4H)，1.24(bs，3H)。

合成N-((1R，2S)-2-羟基环丁基)-5-(1-((1S，2S)-2-甲氧基环戊基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-7-(甲基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-1224)及N-((1S，2R)-2-羟基环丁基)-5-(1-((1S，2S)-2-甲氧基环戊基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-7-(甲基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-1223).

合成化合物91.27ba及91.27bb.使用柱CHIRALPAK OX-H_含0.1％DEA的HEX_IPA-ACN(70-30)_并且以含0.1％DEA的HEX_IPA-ACN(70-30)_作为共溶剂，在4mL/min流动速率下分离91.27b的异构体(0.115g)，得到纯洗脱份-1(FR-a)及洗脱份-2(FR-b)。FR-a在30℃下减压浓缩，得到0.043g。MS(ES)：m/z 566.28[M+H]⁺。FR-b在30℃下减压浓缩，得到0.043g。MS(ES)：m/z 566.28[M+H]⁺。

合成I-1224及I-1223.将FR-a(0.043g，0.076mmol，1.0eq)于二氯甲烷(1mL)中的溶液冷却到0℃并添加三氟甲磺酸(0.5mL)。在相同温度下搅拌反应混合物10分钟。反应完成后，将反应混合物转移到1N氢氧化钠溶液并用二氯甲烷萃取产物。合并有机层，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过用乙醚湿磨进一步纯化，得到0.031g，85.76％，MS(ES)：m/z 476.77[M+H]⁺，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：100％，手性HPLC：99.55％，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：9.31-9.29(d，J＝7.6Hz，1H)，8.72(s，1H)，8.63-8.60(d，J＝8.4Hz，1H)，8.44-8.42(d，J＝6.4Hz，1H)，8.31(s，1H)，8.07-8.05(d，J＝4.8Hz，1H)，7.27-7.23(t，J＝6.8Hz，1H)，6.68(s，1H)，5.74-5.68(m，1H)，5.56-5.55(d，J＝4Hz，1H)，4.65-4.61(m，1H)，4.50-4.47(m，2H)，3.19(s，3H)，3.11-3.09(d，J＝4.8Hz，3H)，2.20-2.16(m，3H)，2.02-1.93(m，4H)，1.60-1.24(bs，3H)。

将FR-b(0.043g，0.076mmol，1.0eq)于二氯甲烷(1mL)中的溶液冷却到0℃并添加三氟甲磺酸(0.5mL)。在相同温度下搅拌反应混合物10分钟。反应完成后，将反应混合物转移到1N氢氧化钠溶液中并用二氯甲烷萃取产物。合并有机层，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过用乙醚湿磨进一步纯化，得到0.031g，85.76％，MS(ES)：m/z 476.77[M+H]⁺，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：100％，手性HPLC：100％，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：9.31-9.29(d，J＝7.6Hz，1H)，8.72(s，1H)，8.62-8.60(d，J＝8.4Hz，1H)，8.44-8.42(d，J＝6.4Hz，1H)，8.31(s，1H)，8.07-8.05(d，J＝4.8Hz，1H)，7.27-7.23(t，J＝6.8Hz，1H)，6.68(s，1H)，5.72-5.71(d，J＝6.8Hz，1H)，5.56-5.55(d，J＝4Hz，1H)，4.63(bs，1H)，4.50-4.44(m，2H)，3.16(s，3H)，3.11-3.09(d，J＝4.8Hz，3H)，2.20-2.16(m，3H)，2.02-1.93(m，4H)，1.60-1.24(bs，3H)。

合成N-(2-羟基环丁基)-7-(甲基氨基)-5-(1-((R)-四氢-2H-吡喃-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(-I-1257).

合成化合物91.28.化合物根据I-1258合成，得到91.28。MS(ES)：m/z 421.19[M+H]⁺。

合成化合物91.29.向91.28(0.4g，0.956mmol，1.0eq)于甲醇∶水(8mL，2∶1)中的溶液中添加氢氧化锂(0.219g，9.56mmol，10eq)。在60℃下搅拌反应16小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到残余物。在10℃下向其中添加水并用1N盐酸酸化以调到约pH 6-6.5。用二氯甲烷萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在2.1％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到纯91.29.(0.340g，91.08％)。MS(ES)：m/z 393.16[M+H]⁺。

合成化合物I-1257.化合物使用通用程序A合成，得到I-1257(0.120g，88.72％)，MS(ES)：m/z 462.77[M+H]⁺，LCMS纯度：98.94％，HPLC纯度：98.02％，手性HPLC：47.81％，49.84％，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：9.04-9.02(d，J＝8.4Hz，1H)，8.82-8.81(d，J＝3.6Hz，1H)，8.68-8.64(t，J＝7.6Hz，1H)，8.41-8.40(d，J＝4Hz，1H)，8.37(s，1H)，8.27-8.26(d，J＝4.4Hz，1H)，7.34-7.31(m，1H)，6.75(s，1H)，4.97(bs，1H)，4.60(bs，1H)，4.44(bs，1H)，4.04(bs，1H)，3.98-3.95(d，J＝10.8Hz，1H)，3.75-3.72(d，J＝10.4Hz，1H)，3.46(s，1H)，3.15-3.014(d，J＝4.4Hz，4H)，2.22(bs，4H)，1.86(bs，3H)，1.28-1.25(m，1H)。

合成中间物91a.

合成化合物1.1.向1.(0.7g，2.67mmol，1eq)于二氯甲烷(7mL)中的溶液中添加4-二甲基氨基吡啶(0.015g，0.13mmol，0.05eq)及三乙胺(0.809g，8.01mmol，3eq)。在0℃下添加二碳酸二叔丁酯(0.638g，2.93mmol，1.1eq)。在室温下搅拌反应混合物1小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法，使用10％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂进一步纯化，得到1.1.(0.650g，产率：67.19％)。MS(ES)：m/z 361.99[M-H]⁺。

合成化合物91a.向1.1(0.650g，1.79mmol，1.0eq)及六甲基二锡(2.3g，7.16mmol，4.0eq)于甲苯(39mL)中的脱气溶液中添加四(三苯基膦)钯(0)(0.196g，0.17mmol，0.1eq)并在N₂下，在120℃下加热反应混合物2小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法，使用10％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂进一步纯化，得到91a.(0.5g，产率：69.81％)。MS(ES)：m/z 400.06[M+H]⁺。

合成中间物91b.

合成化合物1.2.向1.(2.0g，12.97mmol，1.0eq)于N，N-二甲基甲酰胺(25mL)中的冷溶液中添加1.1(1.43g，12.97mmol，1.0eq)。在0℃下搅拌反应混合物30分钟并在室温下再搅拌15分钟。添加N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(2.6g，16.86mmol，1.3eq)、4-二甲基氨基吡啶(0.315g，2.59mmol，0.2eq)及N，N-二异丙基乙胺(1.17g，9.07mmol，0.7eq)。在室温下搅拌反应混合物24小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且所述化合物在1.7％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到1.2(1.5g，46.76％)。MS(ES)：m/z 248.07[M+H]⁺。

合成化合物1.3.向1.2(1.5g，6.06mmol，1.0eq)于四氢呋喃∶水(20mL，2∶1)中的溶液中添加氢氧化锂(1.45g，60.6mmol，10eq)。在60℃下搅拌反应16小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到残余物。在10℃下向其中添加水并用1N盐酸酸化以调到约pH 6-6.5。用二氯甲烷萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在2.1％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到纯1.3.(1.0g，70.68％)。MS(ES)：m/z 234.05[M+H]⁺。

合成化合物1.4.在氮气下，向1.3(1.0g，4.28mmol，1.0eq)于叔丁醇(10mL)中的溶液中添加三乙胺(0.735g，7.27mmol，1.7eq)及叠氮磷酸二苯酯(1.52g，5.56mmol，1.3eq)，随后在80℃下加热16小时。反应完成后，将反应混合物冷却到室温，转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在22％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到纯1.4.(0.640g，49.04％)。MS(ES)：m/z 305.13[M+H]⁺。

合成化合物91b.向1.4(0.640g，2.10mmol，1eq)于二恶烷(8mL)中的冷却溶液中逐滴添加4N盐酸的二恶烷溶液(12mL)。在室温下搅拌反应混合物2小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到纯91b.(0.480g，97.80％)。MS(ES)：m/z 205.07[M+HCl]⁺。

合成化合物91c.

合成化合物91c.向1.(1.0g，9.08mmol，1eq)及1.1(1.90g，10.89mmol，1.2eq)于1，4-二恶烷(100mL)中的溶液中添加碳酸钾(2.5g，18.16mmol，2.0eq)并用氩气脱气15分钟。添加碘化铜(0.344g，1.81mmol，0.2eq)及1，2-二甲基乙二胺(0.319g，3.63mmol，0.4eq)并且反应混合物再用氩气脱气5分钟，随后在100℃下加热16小时。反应完成后，将反应混合物冷却到室温，转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在1.2％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到纯91c.(0.6g，32.35％)。MS(ES)：m/z 205.07[M+H]⁺。

合成中间物91d.

合成化合物1.1.使氩气净化穿过1(0.250g，1.39mmol，1.0eq)、双(频哪醇根基)二硼(0.457g，1.80mmol，1.3eq)及乙酸钾(0.340g，3.47mmol，2.5eq)于1，4二恶烷(10mL)中的搅拌溶液，保持15分钟，将二氯化[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)(0.095mg，0.13mmol，0.1eq)添加到其中并且再净化10分钟。在100℃下搅拌反应6小时。反应完成后，反应混合物倒于水上并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到1.1.(0.163g，51.63％)。MS(ES)：m/z 227.13[M+H]⁺。

合成化合物91d.使氩气净化穿过1.1(0.163g，0.72mmol，1.0eq)、1.2(0.136g，0.79mmol，1.1eq)及碳酸钠(0.228g，2.16mmol，3.0eq)于1，4二恶烷∶水(4mL，3∶1)中的搅拌溶液，保持15分钟，将四(三苯基膦)钯(0)(0.041mg，0.036mmol，0.05eq)添加到其中并且再净化10分钟。在100℃下搅拌反应6小时。反应完成后，反应混合物倒于水上并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在1.5％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到纯91d(0.072g，51.95％)。MS(ES)：m/z 193.08[M+H]⁺。

合成中间物91e

合成化合物91e.向1(1.8g，18.18mmol，1.0eq)及1.1(3.7g，21.81mmol，1.2eq)于二甲基亚砜(30mL)中的溶液中添加碳酸钾(5.0g，36.36mmol，2.0eq)并且反应混合物在150℃下加热16小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层并且经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在25％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到纯91e(0.8g，23.04％)。MS(ES)：m/z 192.11[M+H]⁺。

合成中间物91f.

合成化合物1.2.向1(4.0g，35.34mmol，1.0eq)于N，N-二甲基甲酰胺(48mL)中的冷溶液中添加1.1(6.5g，42.40mmol，1.1eq)。在0℃下搅拌反应混合物30分钟并在室温下再搅拌15分钟。添加N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(7.1g，45.94mmol，1.3eq)、4-二甲基氨基吡啶(0.86g，7.06mmol，0.2eq)。在室温下搅拌反应混合物24小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且所述化合物在1.7％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到1.2.(2.2g，24.97％)。MS(ES)：m/z 250.10[M+H]⁺。

合成化合物1.3.向1.2(2.2g，8.83mmol，1.0eq)于四氢呋喃∶水(36mL，2∶1)中的溶液中添加氢氧化锂(0.883g，88.3mmol，10eq)。在60℃下搅拌反应16小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到残余物。在10℃下向其中添加水并用1N盐酸酸化以调到约pH 6-6.5。用二氯甲烷萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在2.1％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到纯1.3.(1.7g，81.88％)。MS(ES)：m/z 236.09[M+H]⁺。

合成化合物1.4.在氮气下，向1.3(1.7g，7.22mmol，1.0eq)于1，4-二恶烷(40mL)中的溶液中添加三乙胺(1.2g，12.27mmol，1.7eq)及叠氮磷酸二苯酯(3.4g，9.38mmol，1.3eq)，随后在80℃下加热16小时。反应完成后，将反应混合物冷却到室温，转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在22％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到纯1.4.(1.0g，40.65％)。MS(ES)：m/z 341.15[M+H]⁺。

合成化合物91f.：向1.4(1.0g，2.93mmol，1.0eq)于甲醇(40ml)中的溶液中添加钯/木炭(0.2g)。在室温下使氢气净化穿过反应混合物4小时。反应完成后，反应混合物经硅藻土床过滤并用甲醇洗涤。减压浓缩滤液，得到粗物质。其通过用正戊烷湿磨进一步纯化，得到纯91f.(0.350g，57.76％)。MS(ES)：m/z 207.11[M+H]⁺。

合成中间物91h及91g

合成化合物91h及91g.使用柱(CHIRAL PAK AD-H 250×4.6mm，5μM)并且以含0.3％二乙胺的甲醇作为共溶剂，在4mL/min流动速率下分离1的异构体(1g)，得到纯91h洗脱份-1及91g洗脱份-2(FR-b)。FR-a在30℃下减压蒸发，得到纯91h.(0.3g)。MS(ES)：m/z179.2[M+H]⁺，LCMS纯度：100％，手性HPLC纯度：100％。FR-b在30℃下减压蒸发，得到纯91g.(0.35g)。MS(ES)：m/z 179.2[M+H]⁺，LCMS纯度：98％，手性HPLC纯度：100％。

合成中间物91i.

合成化合物1.2.向1(1g，4.48mmol，1.0eq)于乙腈(6.3mL)及乙醇(1.3mL)中的溶液中添加1.1(0.63g，4.48mmol，1.0eq)、乙酸铜(0.81g，4.48mmol，1.0eq)、分子筛(0.20g)及三乙胺(0.90g，8.96mmol，2.0eq)并在氧气下脱气。在80℃下加热反应混合物2小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过combi flash，使用5％乙基甲醇二氯甲烷作为洗脱剂进一步纯化，得到纯1.2(0.400g，37.94％)。MS(ES)：m/z 236.24[M+H]⁺。

合成化合物91i.向1.2(0.40g，1.70mmol，1.0eq)的溶液中添加钯/木炭(0.10g)。在室温下使氢气净化穿过反应混合物2小时。反应完成后，反应混合物经硅藻土床过滤并用甲醇洗涤。减压浓缩滤液，得到91i(0.142g，39.72％)。MS(ES)：m/z 208.28[M+H]+。

合成中间物91j及91k

合成化合物1.1：在室温下，向1(2g，9.09mmol，1.0eq)于N，N-二甲基甲酰胺(18mL)及水(1.6mL)中的溶液中添加碳酸钠(4.2g，40.297mmol，4.5eq)及2-(3，4-二氢-2H-吡喃-5-基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼

(2.49g，11.81mmol，1.3eq)。用氩气使反应混合物脱气15分钟。接着将四(三苯基膦)钯(0)(1.06g，0.909mmol，0.1eq)添加到反应混合物中并在80℃下搅拌7小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层并且经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过用乙醚湿磨进一步纯化，得到纯1.1(1.32g，82.40％)。MS(ES)：m/z 177.23[M+H]⁺。

合成化合物1.2：向1.1(1.3g，7.45mmol，1.0eq)于甲醇(15mL)中的溶液中添加钯/木炭(0.511g)。在室温下使氢气净化穿过反应混合物5小时。反应完成后，反应混合物经硅藻土床过滤并用甲醇洗涤。减压浓缩滤液，得到粗物质。其通过用正戊烷湿磨进一步纯化，得到纯1.2(0.8g，52.13％)。MS(ES)：m/z 179.2[M+H]⁺。

合成化合物91j及91k.使用柱(CHIRAL PAK AD-H 250×4.6mm，5μM)并且以含0.360％二乙胺的甲醇作为共溶剂，在4mL/min流动速率下分离1.2的异构体(0.8g)，得到纯91j洗脱份-1及91k洗脱份-2(FR-b)。FR-a在30℃下减压蒸发，得到纯91j.(0.36g)。MS(ES)：m/z 179.2[M+H]⁺，LCMS纯度：100％，手性HPLC纯度：100％。FR-b在30℃下减压蒸发，得到纯91k.(0.36g)。MS(ES)：m/z 179.2[M+H]⁺，LCMS纯度：98％，手性HPLC纯度：100％。

合成中间物91l

合成化合物1.5.向1.3(2.0g，12.97mmol，1.0eq)于N，N-二甲基甲酰胺(22mL)中的冷溶液中添加1.4(1.3g，12.97mmol，1.0eq)。在0℃下搅拌反应混合物30分钟并在室温下再搅拌15分钟。添加N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(2.6g，16.86mmol，1.3eq)及4-二甲基氨基吡啶(0.316g，2.59mmol，0.2eq)。在室温下搅拌反应混合物24小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且所述化合物在1.7％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到1.5.(1.8g，57.03％)。MS(ES)：m/z 244.07[M+H]⁺。

合成化合物1.6.向1.5(1.8g，7.40mmol，1.0eq)于四氢呋喃∶水(20mL，2∶1)中的溶液中添加氢氧化锂(1.7g，74.5mmol，10eq)。在60℃下搅拌反应16小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到残余物。在10℃下向其中添加水并用1N盐酸酸化以调到约pH 6-6.5。用二氯甲烷萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在2.1％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到纯1.6.(1.4g，82.54％)。MS(ES)：m/z 230.06[M+H]⁺。

合成化合物1.7.在氮气下，向1.6(1.4g，6.10mmol，1.0eq)于叔丁醇(14mL)中的溶液中添加三乙胺(1.0g，10.37mmol，1.7eq)及叠氮磷酸二苯酯(2.1g，7.93mmol，1.3eq)，随后在80℃下加热16小时。反应完成后，将反应混合物冷却到室温，转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在22％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到纯1.7.(1.1g，59.96％)。MS(ES)：m/z 301.13[M+H]⁺。

合成化合物91l.向1.7(1.1g，3.66mmol，1eq)于二恶烷(10mL)中的冷却溶液中逐滴添加4N盐酸的二恶烷溶液(15mL)。在室温下搅拌反应混合物2小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到纯91l.(0.750g，99.55％)。MS(ES)：m/z 201.08[M+HCl]⁺。

实例92：合成R³为N-(4-羟基四氢呋喃-3-基)甲酰胺，R⁶为氢并且R⁷为甲胺的化合物.

合成5-((1-环己基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)氨基)-N-(4-羟基四氢呋喃-3-基)-7-(甲基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-1112).

合成化合物92.化合物根据I-753合成，得到92.(产率：83.30％)，MS(ES)：m/z412.13[M+H]⁺。

合成化合物92.1.化合物根据实例108(I-305)合成，得到92.1.(产率：96.92％)，MS(ES)：m/z 193.26[M+H]⁺。

合成化合物92.2.化合物使用通用程序B合成，得到92.2.(0.140g，产率：67.72％)，MS(ES)：568.28[M+H]⁺。

合成化合物I-1112.化合物使用通用程序C合成，得到I-1112(0.025g，75.88％)，MS(ES)：m/z 468.52[M+H]⁺，LCMS纯度：99.61％，HPLC纯度：99.38％，手性HPLC：49.50％，50.49％，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：8.79(bs，1H)，8.43-8.41(d，J＝6.8Hz，1H)，8.22(s，1H)，7.89(bs，1H)，7.85-7.82(d，J＝8.8Hz，1H)，7.41-7.40(d，J＝6.8Hz，1H)，6.35-6.32(t，J＝7.2Hz，1H)，6.25(s，1H)，5.58(bs，1H)，4.79(bs，1H)，4.57(bs，1H)，4.08(bs，1H)，4.00-3.93(m，2H)，3.73-3.70(d，J＝9.6Hz，2H)，3.47-3.43(t，J＝8.4Hz，2H)，2.91-2.90(d，J＝4.4Hz，3H)，1.76(bs，1H)，1.55(bs，1H)，1.34(bs，3H)，1.12(bs，3H)。

由上述方法制备的其它化合物的表征数据提供于下表20中。表20中的化合物通过与关于制备I-1112所描述的方法大体上类似的方法制备，其中I-305经如表20中所指示的试剂替代。

表20

合成N-(4-羟基四氢呋喃-3-基)-7-(甲基氨基)-5-(1-(2-(N-吗啉基)乙基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-791).

合成化合物92.3.化合物根据I-582合成，得到92.3(产率：94.47％)。MS(ES)：m/z512.44[M+H]⁺。

合成化合物92.4.化合物使用A的通用程序，使用92b合成，得到92.4(0.150g，64.30％)。MS(ES)：m/z 597.29[M+H]⁺。

合成化合物I-791.将92.4(0.150g，0.251mmol，1.0eq)于1.0ml二氯甲烷中的混合物冷却到0℃并将三氟甲磺酸(1mL)添加到其中并且在相同温度下搅拌混合物10分钟。反应完成后，将反应混合物转移到1N氢氧化钠溶液中并用二氯甲烷萃取产物。合并有机层，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过用乙醚湿磨进一步纯化，得到I-791(0.100g，78.53％)，MS(ES)：m/z 507.47[M+H]⁺，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：98.61％，手性HPLC：49.87％及50.13％，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：8.92-8.90(d，J＝8Hz，1H)，8.70(s，1H)，8.51-8.49(d，J＝8Hz，1H)，8.39-8.37(t，J＝4Hz，2H)，8.28-8.27(d，J＝4Hz，1H)，7.28-7.25(m，1H)，6.67(s，1H)，5.72-5.71(d，J＝4Hz，1H)，4.61-4.53(m，3H)，4.32-4.31(d，J＝4Hz，1H)，4.06-4.00(m，2H)，3.77-3.74(m，1H)，3.58-3.54(m，5H)，3.13-3.11(d，J＝8Hz，3H)，2.84-2.80(t，J＝8Hz，2H)，2.51(m，4H)。

合成N-((3R，4R)-4-羟基四氢呋喃-3-基)-7-(甲基氨基)-5-(1-(2-(N-吗啉基)乙基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-855)及N-((3S，4S)-4-羟基四氢呋喃-3-基)-7-(甲基氨基)-5-(1-(2-(N-吗啉基)乙基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-856).

合成化合物I-855及I-856.使用柱(CHIRAL PAK AD-H 250×4.6mm，5μ)，以0.1％DEA_HEX_IPA-ACN(70-30)分离I-791的异构体(0.125g)，得到纯洗脱份-1(FR-a)及纯洗脱份-2(FR-b)。FR-a在30℃下减压浓缩，得到0.025g。MS(ES)：m/z 507.47[M+H]⁺，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：98.45％，手性HPLC纯度：99.11％，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：8.92-8.90(d，J＝7.6Hz，1H)，8.71(s，1H)，8.52-8.49(d，J＝8.4Hz，1H)，8.41-8.35(m，2H)，8.29-8.28(d，J＝4.8Hz，1H)，7.28-7.25(m，1H)，6.67(s，1H)，5.73-5.72(d，J＝4.4Hz，1H)，4.57-4.43(m，3H)，4.33(s，1H)，4.08-4.00(m，2H)，3.83-3.75(m，2H)，3.58-3.54(m，4H)，3.42-3.38(m，2H)，3.13-3.11(d，J＝4.8Hz，3H)，2.84-2.81(t，J＝6.4Hz，2H)，1.24(bs，1H)，1.12-1.08(m，1H)。

FR-b在30℃下减压浓缩，得到0.025g。MS(ES)：m/z 507.42[M+H]⁺，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：98.83％，手性HPLC纯度：99.72％，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：8.92-8.90(d，J＝7.6Hz，1H)，8.71(s，1H)，8.52-8.50(d，J＝8.4Hz，1H)，8.39-8.35(m，2H)，8.29-8.27(d，J＝4.8Hz，1H)，7.29-7.26(m，1H)，6.67(s，1H)，5.73-5.72(d，J＝4.4Hz，1H)，4.59-4.49(m，3H)，4.32(s，1H)，4.06-4.00(m，2H)，3.80-3.75(m，2H)，3.58-3.54(m，4H)，3.42-3.38(m，2H)，3.13-3.11(d，J＝4.8Hz，3H)，2.84-2.81(t，J＝6.4Hz，2H)，1.25(bs，1H)，1.12-1.08(m，1H)。

合成N-(4-羟基四氢呋喃-3-基)-5-(1-异丙基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-7-(甲基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-764).

合成化合物92.5.化合物根据实验方案实例78(I-960)合成，得到92.5.(产率：83.64％)，MS(ES)：m/z 427.18[M+H]⁺。

合成化合物92.6.向92.5(0.2g，0.93mmol，1.0eq)于二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液中添加2-碘丙烷(0.173g，1.02mmol，1.1eq)。在0℃下添加氢化钠(0.044g，1.86mmol，2eq)。在室温下搅拌反应混合物2小时。反应完成后，用水稀释反应混合物，用乙醚萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到固体。其通过蒸馏进一步纯化，得到纯92.6.(0.182g，产率：82.83％)。MS(ES)：m/z 469.23[M+H]⁺。

合成化合物92.7.向92.6(0.182g，0.38mmol，1.0eq)于甲醇∶四氢呋喃∶水(6mL，2∶2∶1)中的溶液中添加氢氧化锂(0.091g，3.8mmol，10eq)。在60℃下搅拌反应16小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到残余物。在10℃下向其中添加水并用1N盐酸酸化以调到约pH 6-6.5。用二氯甲烷萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在2.1％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到纯92.7(0.150g，87.67％)。MS(ES)：m/z 441.20[M+H]⁺。

合成化合物92.8.将92.7(0.150g，0.34mmol，1.0eq)于二氯甲烷(1mL)中的溶液冷却到0℃并添加三氟甲磺酸(1mL)。在相同温度下搅拌反应混合物10分钟。反应完成后，将反应混合物转移到1N氢氧化钠溶液中并用二氯甲烷萃取产物。合并有机层，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过用乙醚湿磨进一步纯化，得到92.8.(0.120g，96.39％)。MS(ES)：m/z 351.15[M+H]⁺。

合成化合物I-764.化合物使用通用程序A，使用92b合成，得到I-764(0.110g，73.75％)，MS(ES)：m/z 436.32[M+H]⁺，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：100％，手性HPLC：49.22％，49.75％，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：8.91-8.89(d，J＝8.8Hz，1H)，8.78(s，1H)，8.49-8.47(d，J＝8Hz，1H)，8.37(s，1H)，8.36(s，1H)，8.25-8.24(d，J＝5.2Hz，1H)，7.27-7.24(m，1H)，6.74(s，1H)，5.76(s，1H)，5.69-5.68(d，J＝4.4Hz，1H)，5.22-5.18(m，1H)，4.32(bs，1H)，4.05-3.98(m，2H)，3.59-3.55(t，J＝8Hz，1H)，3.13-3.12(d，J＝4.8Hz，3H)，1.58-1.56(m，6H)，1.27-1.24(m，1H)。

合成N-((3S，4S)-4-羟基四氢呋喃-3-基)-5-(1-异丙基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-7-(甲基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-841)及N-((3R，4R)-4-羟基四氢呋喃-3-基)-5-(1-异丙基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-7-(甲基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-842).

合成化合物I-841及I-842.使用柱CHIRAL PAK AD-H(250×4.6mm，5μM)及0.1％DEA_HEX_IPA-ACN(70-30)分离I-764的异构体(0.125g)，得到纯洗脱份-1(FR-a)及洗脱份-2(FR-b)。FR-a在30℃下减压浓缩，得到0.025g。MS(ES)：m/z 436.46[M+H]⁺，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：100％，手性HPLC纯度：99.29％，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：8.93-8.91(d，J＝8.0Hz，1H)，8.80(s，1H)，8.51-8.49(d，J＝8.0Hz，1H)，8.39-8.37(m，2H)，8.26-8.25(d，J＝4.8Hz，1H)，7.28-7.25(m，1H)，6.75(s，1H)，5.71-5.69(d，J＝4.4Hz，1H)，5.25-5.19(m，1H)，4.60-4.53(m，1H)，4.33(s，1H)，4.06-3.99(m，2H)，3.77-3.74(dd，J＝2.0&7.6Hz，1H)，3.60-3.56(t，J＝8.0Hz，1H)，3.15-3.13(d，J＝4.8Hz，3H)，1.59-1.57(m，6H)。

FR-b在30℃下减压浓缩，得到0.026g。MS(ES)：m/z 436.46[M+H]⁺，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：99.52％，手性HPLC纯度：100％，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：8.93-8.91(d，J＝8.0Hz，1H)，8.80(s，1H)，8.50-8.48(d，J＝8.0Hz，1H)，8.39-8.37(m，2H)，8.27-8.26(d，J＝4.8Hz，1H)，7.29-7.25(m，1H)，6.75(s，1H)，5.71-5.70(d，J＝4.4Hz，1H)，5.25-5.18(m，1H)，4.658-4.53(m，1H)，4.33(s，1H)，4.06-3.99(m，2H)，3.77-3.74(dd，J＝2.0&7.6Hz，1H)，3.60-3.56(t，J＝8.0Hz，1H)，3.15-3.13(d，J＝4.8Hz，3H)，1.60-1.57(m，6H)。

由上述方法制备的其它化合物的表征数据提供于下表20.1中。表20.1中的化合物通过与关于制备I-764所描述的方法大体上类似的方法制备，其中2-碘丙烷经如表20.1中所指示的试剂替代。

表20.1

合成N-(4-羟基四氢呋喃-3-基)-7-(甲基氨基)-5-((6-((R)-四氢-2H-吡喃-3-基)吡啶-2-基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-695).

合成化合物92.9.化合物使用核心合成的通用程序合成，得到92.9.(产率：62.21％)。MS(ES)：m/z 355.5[M+H]⁺。

合成化合物91k.化合物如关于中间物91k的合成所描绘合成。MS(ES)：m/z 179.1[M+H]⁺。

合成化合物92.10.在0℃下，向92.9(0.250g，0.70mmol，1.0eq)及91k(0.124g，0.70mmol，1.0eq)于四氢呋喃(5mL)中的冷溶液中添加叔丁醇钾(1M的四氢呋喃溶液)(1.4mL，1.4mmol，2.0eq)。在室温下搅拌反应2小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层并且经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在25％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到纯92.10(0.206g，58.87％)。MS(ES)：m/z 497.25[M+H]⁺。

合成化合物92.11.向92.10(0.206g，0.41mmol，1.0eq)于甲醇∶水(5mL，2∶1)中的溶液中添加氢氧化锂(0.098g，4.1mmol，10eq)。在室温下搅拌反应3小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到残余物。在10℃下向其中添加水并用1N盐酸酸化以调到约pH 6-6.5。用二氯甲烷萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到92.11(0.162g，83.35％)。MS(ES)：m/z 469.22[M+H]⁺。

合成化合物92.12.化合物使用通用程序A合成，得到92.12(0.110g，57.46％)，MS(ES)：554.27[M+H]⁺。

合成化合物I-695.化合物使用通用程序C合成，得到I-695(0.085g，94.33％)，MS(ES)：m/z 454.51[M+H]⁺，LCMS纯度：97.33％，HPLC纯度：97.44％，手性HPLC：49.04％，49.43％，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：9.79(s，1H)，8.24(s，1H)，8.04-8.03(d，J＝4.4Hz，2H)，7.96-7.90(m，1H)，7.71-7.67(t，J＝7.6Hz，1H)，6.96-6.95(d，J＝7.2Hz，1H)，6.40(bs，1H)，5.53-5.52(d，J＝4Hz，1H)，4.55-4.49(m，1H)，4.23-4.22(d，J＝3.6Hz，1H)，4.01-3.98(m，2H)，3.96-3.89(m，2H)，3.73-3.71(d，J＝9.2Hz，1H)，3.54-3.47(m，2H)，2.95-2.94(d，J＝4.4Hz，4H)，2.01(bs，1H)，1.94-1.84(m，1H)，1.68(bs，3H)。

由上述方法制备的其它化合物的表征数据提供于下表21中。表21中的化合物通过与关于制备I-695所描述的方法大体上类似的方法制备，其中91k经如表21中所指示的试剂替代。

表21

合成N-(4-羟基四氢呋喃-3-基)-7-(甲基氨基)-5-(1-((S)-四氢-2H-吡喃-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-1251).

合成化合物92.13.化合物根据I-1258合成，得到92.13.(产率：93.76％)，MS(ES)：393.16[M+H]⁺。

合成化合物I-1251.化合物使用通用程序A合成，得到I-1251(0.110g，60.26％)，MS(ES)：m/z 478.76[M+H]⁺，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：98.75％，手性HPLC：50.02％，47.59％，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：8.94-8.92(d，J＝7.6Hz，1H)，8.77(s，1H)，8.49-8.45(t，J＝7.6Hz，1H)，8.39(s，1H)，8.28-8.27(d，J＝4Hz，1H)，7.30-7.27(m，1H)，6.73(s，1H)，5.77(s，1H)，5.71-5.68(m，1H)，4.96(bs，1H)，4.57(bs，1H)，4.32(bs，1H)，4.05-3.97(m，3H)，3.76-3.70(m，2H)，3.59-3.51(m，2H)，3.14-3.13(d，J＝4.4Hz，3H)，3.02(s，1H)，2.21(bs，2H)，1.86(bs，2H)。

合成N-(4-羟基四氢呋喃-3-基)-7-(甲基氨基)-5-(1-((R)-四氢-2H-吡喃-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-1250).

合成化合物92.14.化合物根据I-1258合成，得到92.14.(产率：91.76％)，MS(ES)：393.16[M+H]⁺。

合成化合物I-1250.化合物使用通用程序A合成，得到I-1250(0.120g，65.74％)，MS(ES)：m/z 478.62[M+H]⁺，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：99.24％，手性HPLC：49.29％，49.83％，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：8.93-8.91(d，J＝7.6Hz，1H)，8.76(s，1H)，8.46-8.44(t，J＝7.6Hz，1H)，8.38(bs，2H)，8.27(bs，1H)，7.27-7.26(m，1H)，6.73(s，1H)，5.70-5.67(m，1H)，4.95(bs，1H)，4.56(bs，1H)，4.31(bs，1H)，4.04-3.98(m，4H)，3.75-3.73(m，2H)，3.58-3.54(m，2H)，3.13-3.12(d，J＝4.4Hz，3H)，2.38(bs，1H)，1.85(bs，2H)，1.24(bs，1H)。

合成中间物92a.

合成化合物1.1：向1(2.0g，1.31mmol，1.0eq)于二氯甲烷(20mL)中的溶液中添加咪唑(1.5g，6.55mmol，5.0eq)。在室温下搅拌反应混合物30分钟。再添加叔丁基二甲基硅烷基氯化物(0.985g，1396mmol，1.5eq)并在室温下搅拌反应混合物15小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中并用二氯甲烷萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到产物1.1(1.2g，39.65％)。MS(ES)：m/z 230.44[M+H]⁺。

合成化合物1.3.：向1.2(1.3g，8.4mmol，1.0eq)于N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的冷溶液中添加1.1(1.93g，8.4mmol，1.0eq)。在0℃下搅拌反应混合物6小时并在室温下再搅拌15分钟。添加N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(2g，10.92mmol，1.3eq)及4-二甲基氨基吡啶(0.25g，2.1mmol，0.25eq)。在室温下搅拌反应混合物16小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且所述化合物在40％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到1.3(0.9g，29.18％)。MS(ES)：m/z 366.55[M+H]⁺。

合成化合物1.4：向1.3(0.9g，2.46mmol，1eq)于1，4-二恶烷(10mL)中的冷却溶液中逐滴添加4N盐酸的二恶烷溶液(10mL)。在室温下搅拌反应混合物2小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到纯1.4(0.6g，96.98％)。MS(ES)：m/z 252.28[M+H]⁺。

合成化合物1.5：向1.4(0.6g，2.3mmol，1.0eq)于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的冷溶液中添加氢化钠(0.19g，4.6mmol，2.0eq)。在0℃下搅拌反应混合物30分钟并添加碘甲烷(0.480g，3.45mmol，1.50eq)。在室温下搅拌反应混合物6小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且所述化合物在1.5％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到1.5(0.4g，63.14％)。MS(ES)：m/z 266.31[M+H]⁺。

合成化合物1.6：向1.5(0.85g，3.2mmol，1.0eq)于四氢呋喃∶甲醇∶水(10mL，2∶2∶1)中的溶液中添加氢氧化锂(1.3g，32.2mmol，10eq)。在60℃下搅拌反应16小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到残余物。在10℃下向其中添加水并用1N盐酸酸化以调到约pH6-6.5。用二氯甲烷萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在2.1％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到纯1.6(0.67g，83.22％)。MS(ES)：m/z 253.3[M+H]⁺。

合成化合物1.7：在氮气下，向1.7(0.670g，2.66mmol，1.0eq)于叔丁醇(6mL)中的溶液中添加三乙胺(0.45g，4.53mmol，1.7eq)及叠氮磷酸二苯酯(0.95g，3.45mmol，1.3eq)，随后在80℃下加热48小时。反应完成后，将反应混合物冷却到室温，转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在22％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到纯1.7(0.5g，58.16％)。MS(ES)：m/z 322.41[M+H]⁺。

合成化合物92a：向1.7(0.5g，1.5mmol，1eq)于1，4-二恶烷(4mL)中的冷却溶液中逐滴添加4N盐酸的二恶烷溶液(10mL)。在室温下搅拌反应混合物2小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到纯92a(0.34g，92.21％)。MS(ES)：m/z 259.75[M+H]⁺。

合成中间物92b.

合成化合物1.1.在0℃下，向N-溴代琥珀酰亚胺(12.69g，71.34mmol，1.0eq)于水中的经搅拌溶液中在0℃下逐滴添加2，5-二氢呋喃(5.0g，71.34mmol，1.0eq)。在室温下搅拌反应混合物5小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且所述化合物在4.0％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到1.1(2.50g，20.99％)。MS(ES)：m/z 168.00[M+H]⁺。

合成化合物1.2.向1.1(2.50g，14.97mmol，1.0eq)于乙腈(33.00mL)中的溶液中添加碳酸钾(3.10g，22.45mmol，1.5eq)并搅拌20分钟，随后添加2-苯基乙酰氯(2.31g，14.97mmol，1.0eq)。在室温下搅拌反应2小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层并且经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在20％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到纯1.2(2.20g，51.54％)，MS(ES)：m/z 286.14[M+H]⁺。

合成化合物1.3.向1.2(2.20g，7.72mmol，1.0eq)于二甲基亚砜(31.0mL)中的溶液中添加叠氮化钠(2.50g，38.60mmol，5.0eq)。在110℃下搅拌反应12小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层并且经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在14％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到纯1.3(1.1g，57.66％)，MS(ES)：m/z 248.25[M+H]⁺。

合成化合物1.4.向1.3(0.500g，2.02mmol，1.0eq)于四氢呋喃(19.0mL)中的溶液中添加1M氢氧化钠溶液(26mL)、三甲基膦(0.461g，6.06mmol，3.0eq)，随后添加二碳酸二叔丁酯(1.32g，6.06mmol，3.0eq)并在室温下搅拌反应混合物3小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层并且经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在30％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到纯1.4(0.285g，69.34％)，MS(ES)：m/z 204.24[M+H]⁺。

合成化合物92b.向1.4(0.285g，1.40mmol，1.0eq)中添加4M盐酸(2.8mL)于1，4-二恶烷(3.0mL)中的溶液并在室温下搅拌1小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，用乙醚湿磨残余物，得到92b(0.140g，96.81％)。MS(ES)：m/z 104.12[M+H]⁺。

实例93：合成R³为N-(反)-(4-羟基四氢呋喃-3-基)甲酰胺，R⁶为氢并且R⁷为甲胺的化合物.

合成N-(2-羟基环丁基)-7-(甲基氨基)-5-(1-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-852).

合成化合物93.化合物根据I-851合成，得到93.(产率：81.94％)。MS(ES)：m/z525.27[M+H]⁺。

合成化合物93.1.化合物使用通用程序A合成，得到93.1.(320g，产率：70.69％)。MS(ES)：m/z 594.33[M+H]⁺。

合成化合物I-852.将化合物93.1(0.160g，0.269mmol，1.0eq)溶解于二氯甲烷(2mL)中。将三氟甲磺酸(1mL)添加到冷却的反应混合物中。在室温下搅拌反应1小时。反应完成后，将反应混合物转移到饱和碳酸氢盐溶液中并用二氯甲烷萃取产物。合并有机层并且经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过用乙醚湿磨进一步纯化，得到纯I-852(0.123g，产率：90.63％)。MS(ES)：m/z 504.47[M+H]⁺，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：99.16％，手性HPLC：50.78％，49.22％，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：8.77-8.75(d，J＝7.6Hz，1H)，8.70(s，1H)，8.51-8.49(d，J＝8.8Hz，1H)，8.41-8.40(d，J＝3.2Hz，1H)，8.37(s，1H)，8.29-8.28(d，J＝4.8Hz，1H)，7.33-7.30(m，1H)，6.69(s，1H)，5.78(s，1H)，5.51-5.49(d，J＝7.2Hz，1H)，4.51-4.47(t，J＝6.4Hz，2H)，4.35-4.27(m，2H)，4.06-3.98(m，2H)，3.33(s，1H)，3.11-3.10(d，J＝4.8Hz，3H)，2.83-2.80(t，J＝6.8Hz，2H)，2.14(s，3H)，2.10(s，3H)，1.59-1.49(m，2H)，1.40-1.30(m，2H)，0.87(bs，1H)。

合成N-((1S，2S)-2-羟基环丁基)-7-(甲基氨基)-5-(1-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-920)及N-((1R，2R)-2-羟基环丁基)-7-(甲基氨基)-5-(1-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-921).

合成化合物I-920及I-921.使用柱(CHIRAL PAK AD-H 250×4.6mm，5μM)，0.1％DEA_MEOH(70-30)分离I-852的异构体(0.123g)，得到纯洗脱份-1(FR-a)及洗脱份-2(FR-b)。FR-a在30℃下减压浓缩，得到0.030g。MS(ES)：m/z 504.82[M+H]⁺，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：99.19％，手性HPLC纯度：97.72％，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：8.77-8.75(d，J＝6.8Hz，1H)，8.71(s，1H)，8.51-8.49(d，J＝8.8Hz，1H)，8.42-8.41(d，J＝3.6Hz，1H)，8.38(s，1H)，8.29-8.28(d，J＝4.8Hz，1H)，7.34-7.31(m，1H)，6.69(s，1H)，5.51-5.49(d，J＝7.2Hz，1H)，4.51-4.48(t，J＝6.8Hz，2H)，4.33-4.29(m，1H)，4.04-4.00(m，1H)，3.12-3.10(d，J＝4.8Hz，3H)，2.84-2.81(t，J＝6.8Hz，2H)，2.34-2.29(m，4H)，2.13-2.10(m，6H)，1.57-1.52(m，2H)，1.38-1.28(m，3H)。

FR-b在30℃下减压浓缩，得到0.028g。MS(ES)：m/z 504.67[M+H]⁺，LCMS纯度：98.13％，HPLC纯度：97.28％，手性HPLC纯度：97.21％，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：8.77-8.76(d，J＝6.8Hz，1H)，8.71(s，1H)，8.51-8.49(d，J＝8.8Hz，1H)，8.42-8.41(d，J＝3.6Hz，1H)，8.38(s，1H)，8.29-8.28(d，J＝4.8Hz，1H)，7.34-7.31(m，1H)，6.70(s，1H)，5.51-5.49(d，J＝7.2Hz，1H)，4.51-4.48(t，J＝6.8Hz，2H)，4.34-4.29(m，1H)，4.04-4.01(m，1H)，3.12-3.10(d，J＝4.8Hz，3H)，2.84-2.81(t，J＝6.8Hz，2H)，2.35-2.31(m，4H)，2.14-2.10(m，6H)，1.59-1.50(m，2H)，1.44-1.31(m，3H)。

由上述方法制备的其它化合物的表征数据提供于下表22中。表22中的化合物通过与关于制备I-1112所描述的方法大体上类似的方法制备，其中93经如表22中所指示的试剂替代。

表22

合成5-(苯并[d]恶唑-4-基氨基)-N-(2-羟基环丁基)-7-(甲基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-756).

合成化合物93.2.化合物根据实例29(I-676)合成，得到93.2.(产率：52.83％)，MS(ES)：m/z 396.14[M+H]⁺。

合成化合物93.3.化合物使用通用程序B合成，得到93.3.(0.120g，64.17％)，MS(ES)：494.21[M+H]⁺。

合成化合物I-756.化合物使用通用程序C合成，得到I-756(0.020g，83.63％)，MS(ES)：m/z 394.4[M+H]⁺，LCMS纯度：98.95％，HPLC纯度：98.42％，手性HPLC：44.46％，51.41％，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：9.78(s，1H)，8.80(s，1H)，8.18(s，1H)，8.12-8.10(d，J＝9.2Hz，1H)，8.05-8.03(d，J＝8Hz，1H)，7.99-7.98(d，J＝4.8Hz，1H)，7.53-7.51(d，J＝8Hz，1H)，7.47-7.42(m，1H)，6.05(s，1H)，5.36-5.35(d，J＝7.6Hz，1H)，4.20-4.16(t，J＝4.8Hz，1H)，3.67-3.63(t，J＝8Hz，1H)，2.95-2.94(d，J＝4.4Hz，3H)，2.02-1.91(m，2H)，1.46-1.41(t，J＝8.8Hz，1H)，1.24(bs，1H)。

合成5-(苯并[d]恶唑-4-基氨基)-N-((1S，2S)-2-羟基环丁基)-7-(甲基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-858).

合成化合物93.3.化合物如上所述合成，得到93.3.(产率：64.17％)，MS(ES)：m/z494.21[M+H]⁺。

合成化合物93.3a及93.3b.使用柱(CHIRAL PAK AD-H 250×4.6mm，5μM)并且以含DEA的IPA-ACN(70-30)作为共溶剂，在4mL/min流动速率下分离93.3的异构体(0.090g)，得到纯洗脱份-1(FR-a)及纯洗脱份-2(FR-b)。FR-a在30℃下减压蒸发，得到0.037g。MS(ES)：m/z 494.21[M+H]⁺。FR-b在30℃下减压蒸发，得到0.040g。MS(ES)：m/z 494.21[M+H]⁺。

合成化合物I-858.化合物使用通用程序C合成，得到I-858(0.025g，78.41％)，MS(ES)：m/z 394.17[M+H]⁺，LCMS纯度：96.18％，HPLC纯度：97.26％，手性HPLC：98.43％，¹HNMR(DMSO-d₆，400MHZ)：9.79(s，1H)，8.80(s，1H)，8.18(s，1H)，8.12-8.10(d，J＝9.2Hz，1H)，8.05-8.03(d，J＝7.6Hz，1H)，7.99-7.98(d，J＝4Hz，1H)，7.53-7.51(d，J＝8Hz，1H)，7.46-7.42(m，1H)，6.05(s，1H)，5.37(bs，1H)，4.22-4.14(m，1H)，3.65(bs，1H)，2.94-2.94(d，J＝3.2Hz，3H)，2.02-1.91(m，2H)，1.62(bs，1H)，1.24(s，1H)。

由上述方法制备的其它化合物的表征数据提供于下表23中。表23中的化合物通过与关于制备I-756所描述的方法大体上类似的方法制备，其中苯并[d]恶唑-4-胺经如表23中所指示的试剂替代。

表23

合成5-((1-(2-环丙氧基乙基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)氨基)-N-(2-羟基环丁基)-7-(甲基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-472).

合成化合物93.4.化合物使用核心合成的通用程序合成，得到93.4.(产率：62.21％)。MS(ES)：m/z 355.5[M+H]⁺。

合成化合物93.5.化合物根据I-453合成，得到93.5.(产率：82.45％)。MS(ES)：m/z195.1[M+H]⁺。

合成化合物93.6.在0℃下，向93.4(0.5g，1.41mmol，1.0eq)及93.5(0.273g，1.41mmol，1.0eq)于四氢呋喃(10mL)中的冷溶液中添加叔丁醇钾(1M的四氢呋喃溶液)(2.8mL，2.82mmol，2.0eq)。在室温下搅拌反应2小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层并且经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在25％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到纯93.6.(0.450g，62.30％)。MS(ES)：m/z 513.24[M+H]⁺。

合成化合物93.7.向93.6(0.450g，0.87mmol，1.0eq)于四氢呋喃∶甲醇∶水(10mL，2∶2∶1)中的溶液中添加氢氧化锂(0.365g，8.7mmol，10eq)。在室温下搅拌反应3小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到残余物。在10℃下向其中添加水并用1N盐酸酸化以调到约pH 6-6.5。用二氯甲烷萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到93.7(0.380g，89.33％)。MS(ES)：m/z 485.21[M+H]⁺。

合成化合物93.8.化合物使用通用程序A合成，得到93.8.(0.152g，70.01％)，MS(ES)：554.27[M+H]⁺。

合成化合物I-472.化合物使用通用程序C合成，得到I-472(0.132g，96.38％)，MS(ES)：m/z 454.47[M+H]⁺，LCMS纯度：96.20％，HPLC纯度：95.86％，手性HPLC纯度：48.09％，47.56％，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：8.95(s，1H)，8.26-8.24(d，J＝7.2Hz，1H)，8.19(s，1H)，8.04-8.02(d，J＝8.8Hz，1H)，7.94-7.93(s，J＝4.8Hz，1H)，7.35-7.33(d，J＝6.8Hz，1H)，6.31-6.28(t，J＝7.2Hz，1H)，6.23(s，1H)，5.45-5.43(d，J＝7.2Hz，1H)，4.25-4.16(m，3H)，3.87-3.83(t，J＝8Hz，1H)，3.77-3.75(t，J＝5.2Hz，2H)，2.91-2.90(d，J＝4.4Hz，3H)，2.06-1.99(m，2H)，1.51-1.46(t，J＝9.6Hz，2H)，1.26-1.19(m，2H)，0.40(bs，3H)。

合成5-((1-(2-环丙氧基乙基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)氨基)-N-((1R，2R)-2-羟基环丁基)-7-(甲基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-515)及5-((1-(2-环丙氧基乙基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)氨基)-N-((1S，2S)-2-羟基环丁基)-7-(甲基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-514).

合成化合物I-513及I-514.使用柱(CHIRAL PAK IB 250mm*4.6mm，5μ)，以含0.1％二乙胺的甲醇作为共溶剂，在4mL/min流动速率下分离I-472的异构体(0.100g)，得到纯洗脱份-1(FR-a)及洗脱份-2(FR-b)。

洗脱份-1在30℃下减压浓缩，得到0.040g。MS(ES)：m/z 454.50[M+H]⁺。LCMS纯度：95.95％，HPLC纯度：96.49％，手性HPLC纯度：100％，NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：8.93(s，1H)，8.25-8.23(d，J＝6Hz，1H)，8.19(s，1H)，8.03-8.01(d，J＝8.8Hz，1H)，7.92(s，1H)，7.34-7.32(d，J＝6.8Hz，1H)，6.30-6.27(t，J＝7.2Hz，1H)，6.22(s，1H)，5.43(s，1H)，4.24-4.15(m，4H)，3.85-3.83(d，J＝6Hz，1H)，3.77-3.74(t，J＝5.2Hz，2H)，2.90-2.90(d，J＝2.8Hz，3H)，2.12-1.98(m，2H)，1.53-1.43(m，1H)，1.29-1.14(m，3H)，0.41-0.40(m，2H)。

洗脱份-2在30℃下减压浓缩，得到0.025g。MS(ES)：m/z 454.50[M+H]⁺LCMS纯度：100％，HPLC纯度：99.72％，手性HPLC纯度：98.37％，NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：8.93(s，1H)，8.25-8.23(d，J＝7.2Hz，1H)，8.19(s，1H)，8.03-8.01(d，J＝8.8Hz，1H)，7.92-7.91(d，J＝4.8Hz，1H)，7.34-7.32(d，J＝6.8Hz，1H)，6.30-6.27(t，J＝7.2Hz，1H)，6.22(s，1H)，5.43-5.42(d，J＝7.2Hz，1H)，4.24-4.15(m，4H)，3.86-3.80(m，1H)，3.77-3.74(t，J＝5.2Hz，2H)，2.91-2.89(d，J＝4.8Hz，3H)，2.12-1.98(m，2H)，1.53-1.43(m，1H)，1.23-1.15(m，3H)，0.41-0.40(m，2H)。

由上述方法制备的其它化合物的表征数据提供于下表24中。表24中的化合物通过与关于制备I-472所描述的方法大体上类似的方法制备，其中93.5经如表24中所指示的试剂替代。

表24

合成中间物93a及93b.

合成化合物1.化合物根据I-568合成，得到1.(产率：94.28％)，MS(ES)：m/z 223.1[M+H]⁺。

合成化合物93a及93b.使用柱(CHIRAL PAK AD-H 250×4.6mm，5μM)并且以含DEA的甲醇作为共溶剂，在4mL/min流动速率下分离1的异构体(0.855g)，得到纯洗脱份-1(FR-a)及纯洗脱份-2(FR-b)。FR-a在30℃下减压蒸发，得到0.233g。MS(ES)：m/z 223.14[M+H]⁺。FR-b在30℃下减压蒸发，得到0.246g。MS(ES)：m/z 223.14[M+H]⁺。

实例94：合成R³为N-(反)-(3-羟基环戊基)甲酰胺，R⁶为氢并且R⁷为甲胺的化合物.

合成N-(3-羟基环戊基)-7-(甲基氨基)-5-((2-氧代-1-((S)-四氢-2H-吡喃-3-基)-1，2-二氢吡啶-3-基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-702).

合成化合物94.化合物根据实例105(I-701)合成，得到94.(产率：59.79％)，MS(ES)：m/z 410.1[M+H]⁺。

合成化合物94.1.化合物根据I-696合成，得到94.1。MS(ES)：m/z 195.11[M+H]⁺。

合成化合物94.2.化合物使用通用程序B合成，得到94.2.(0.140g，67.39％)，MS(ES)：568.28[M+H]⁺。

合成化合物I-702.化合物使用通用程序C合成，得到I-702(0.105g，91.06％)，MS(ES)：m/z 468.32[M+H]⁺，LCMS纯度：99.39％，HPLC纯度：99.24％，手性HPLC：50.85％，49.14％，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：8.87(s，1H)，8.30-8.28(d，J＝6.8Hz，1H)，8.18(s，1H)，7.90-7.89(d，J＝4.8Hz，1H)，7.68-7.66(d，J＝8Hz，1H)，7.50-7.48(d，J＝6.8Hz，1H)，6.49-6.46(t，J＝7.2Hz，1H)，6.26(s，1H)，4.88(bs，1H)，4.30-4.24(m，1H)，4.16(bs，1H)，3.60(s，3H)，3.41-3.36(m，4H)，2.90-2.89(d，J＝4.8Hz，3H)，1.72-1.64(m，6H)，1.11-1.07(t，J＝6.8Hz，2H)。

由上述方法制备的其它化合物的表征数据提供于下表25中。表25中的化合物通过与关于制备I-702所描述的方法大体上类似的方法制备，其中94.1经如表25中所指示的试剂替代。

表25

实例95：合成R³为N-(反)-(3-羟基环己基)甲酰胺，R⁶为氢并且R⁷为甲胺的化合物.

合成N-(3-羟基环己基)-7-(甲基氨基)-5-((2-氧代-1-((R)-四氢-2H-吡喃-3-基)-1，2-二氢吡啶-3-基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-704).

合成化合物95.化合物使用通用程序A合成，得到95.(产率：46.25％)。MS(ES)：m/z424.17[M+H]⁺。

合成化合物95.1.化合物根据I-696合成，得到95.1。MS(ES)：m/z 195.11[M+H]⁺。

合成化合物95.2.化合物使用通用程序B合成，得到95.2.(0.130，63.16％)，MS(ES)：582.3[M+H]⁺。

合成化合物I-704.化合物使用通用程序C合成，得到I-704(0.110g，97.56％)，MS(ES)：m/z 482.31[M+H]⁺，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：96.83％，手性HPLC：52.32％，47.67％，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：8.90(s，1H)，8.21(s，1H)，8.19(s，1H)，7.92-7.91(d，J＝4.8Hz，1H)，7.54-7.52(d，J＝8Hz，2H)，6.31-6.27(t，J＝7.2Hz，1H)，6.24(s，1H)，4.88(bs，1H)，4.55-4.54(d，J＝2.8Hz，1H)，4.24-4.21(m，1H)，3.99(bs，1H)，3.85(bs，2H)，3.60-3.55(t，J＝9.6Hz，1H)，3.49-6.44(t，J＝8Hz，1H)，2.91-2.90(d，J＝4.4Hz，3H)，1.88(bs，2H)，1.77-1.71(m，4H)，1.40-1.37(d，J＝12.4Hz，4H)，1.24-1.19(m，2H)。

由上述方法制备的其它化合物的表征数据提供于下表26中。表26中的化合物通过与关于制备I-702所描述的方法大体上类似的方法制备，其中I-696经如表26中所指示的试剂替代。

表26

合成N-(3-羟基环己基)-7-(甲基氨基)-5-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-1359).

合成化合物95.3.化合物根据I-1048，使用95.4合成，得到95.3.(产率：98.76％)。MS(ES)：m/z 493.54[M+H]⁺。

合成化合物95.5.化合物使用通用程序A合成，得到95.5.(0.15g，62.64％)，MS(ES)：590.70[M+H]⁺。

合成化合物I-1359.将95.5(0.040g，0.067mmol，1.0eq)于二氯甲烷(1mL)中的溶液冷却到0℃并添加三氟甲磺酸(0.5mL)。在相同温度下搅拌反应混合物10分钟。反应完成后，将反应混合物转移到1N氢氧化钠溶液中并用二氯甲烷萃取产物。合并有机层，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过用乙醚湿磨进一步纯化，得到95.5(0.025g，75.28％)，MS(ES)：m/z 490.18[M+H]+，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：98.65％，手性HPLC：50.40％，47.94％，1H NMR(DMSO-d₆，400MHz)：8.84(s，1H)，8.74-8.72(d，J＝6.8Hz，1H)，8.41-8.40(d，J＝3.2Hz，1H)，8.35(s，1H)，8.25-8.24(d，J＝4.8Hz，1H)，8.04-8.01(d，J＝8.4Hz，1H)，7.29-7.26(m，1H)6.79(s，1H)，5.12-5.06(t，J＝11.6Hz，1H)，4.58(s，1H)，4.31(s，1H)，4.08-4.01(m，3H)，3.65-3.59(t，J＝11.6Hz，2H)，3.11-3.10(d，J＝4.4Hz，3H)，2.21-2.18(m，3H)，2.01-1.92(m，4H)，1.77-1.74(m，2H)，1.39-1.22(m，3H)。

实例96：合成R³为N-(环丙基)甲酰胺，R⁶为氢并且R⁷为甲胺的化合物.

合成5-((1-(1-(2-氰基乙基)哌啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)氨基)-N-环丙基-7-(甲基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-1009).

合成化合物96.化合物根据实例27(I-127)合成，得到96.(产率：57.16％)，MS(ES)：m/z 366.82[M+H]⁺。

合成化合物96.1.化合物根据实例108(I-912)合成，得到96.1.(产率：42.59％)，MS(ES)：m/z 247.15[M+H]⁺。

合成化合物96.2.化合物使用通用程序B合成，得到96.2.(0.092g，48.72％)，MS(ES)：576.30[M+H]⁺。

合成化合物I-1009.化合物使用通用程序C合成，得到I-1009(0.078g，98.68％)，MS(ES)：476.32[M+H]⁺LCMS纯度：100％，HPLC纯度：95.34％，手性HPLC：46.67％，51.35％，¹HNMR(DMSO-d₆，400MHZ)：8.37-8.36(d，J＝7.6Hz，1H)，8.28(bs，1H)，8.20(s，1H)，8.86-7.85(d，J＝3.6Hz，1H)，7.02-6.99(m，1H)，7.81(s，1H)，5.41(bs，1H)，3.06(s，3H)，2.88-2.86(m，3H)，2.76-2.72(m，1H)，2.57(bs，1H)，1.97-1.85(m，4H)，1.69(bs，1H)，1.42(s，1H)，1.31(s，2H)，1.29(s，1H)，0.94-0.91(m，1H)，0.87-0.82(m，2H)，0.52(bs，2H)。

合成(S)-5-((1-(1-(2-氰基乙基)哌啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)氨基)-N-环丙基-7-(甲基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-1347)及(R)-5-((1-(1-(2-氰基乙基)哌啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)氨基)-N-环丙基-7-(甲基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-1346).

合成化合物I-1347及I1346.使用柱(CHIRAL PAK OX-H_250×4.6mm，5μ)并且以DEA_HEX_IPA-MEOH(50-50)作为共溶剂，在4mL/min流动速率下分离I-1009的异构体(0.078g)，得到纯洗脱份-1(FR-a)及洗脱份-2(FR-b)。FR-a在30℃下减压浓缩，得到0.028g。MS(ES)：m/z 476.41[M+H]⁺，LCMS纯度：98.91％，HPLC纯度：95.11％，手性HPLC纯度：96.31％，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：8.91(s，1H)，8.19(s，1H)，8.13-8.11(d，J＝7.2Hz，1H)，7.93-7.92(d，J＝4.8Hz，1H)，7.83-7.82(d，J＝4Hz，1H)，7.60(bs，1H)，6.32(bs，1H)，6.20(s，1H)，4.95(bs，1H)，2.90-2.89(d，J＝4.8Hz，4H)，2.86-2.82(m，2H)，2.73-2.67(m，3H)，2.18(bs，1H)，1.82(bs，3H)，1.65(bs，1H)，1.24(s，2H)，0.80-0.76(m，2H)，0.49(bs，2H)。

FR-b在30℃下减压浓缩，得到0.030g。MS(ES)：m/z 476.46[M+H]⁺，LCMS纯度：94.44％，HPLC纯度：95.07％，手性HPLC纯度：95.74％，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：8.92(s，1H)，8.19(s，1H)，8.14-8.12(d，J＝7.2Hz，1H)，7.93-7.92(d，J＝4.8Hz，1H)，7.82-7.81(d，J＝4Hz，1H)，7.56(bs，1H)，7.39(bs，1H)，6.33(s，1H)，6.21(bs，1H)，2.90-2.89(d，J＝4.8Hz，4H)，2.86-2.84(m，3H)，1.85(bs，4H)，1.33-1.32(m，1H)，1.23(bs，3H)，0.85(bs，1H)，0.79-0.77(d，J＝5.6Hz，2H)，0.49(bs，2H)。

由上述方法制备的其它化合物的表征数据提供于下表27中。表27中的化合物通过与关于制备I-1009所描述的方法大体上类似的方法制备，其中化合物96.1经如表27中所指示的试剂替代。

表27

合成N-环丙基-5-((1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(甲基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-107).

合成化合物96.3.化合物使用核心合成的通用程序合成，得到96.3(产率：62.21％)。MS(ES)：m/z 355.5[M+H]⁺。

合成化合物96.4.化合物根据I-25合成，得到96.4。

合成化合物96.5.化合物使用通用程序B合成，得到96.5(0.370g，50.24％)。MS(ES)：m/z 523.54[M+H]⁺。

合成化合物96.6.向96.5(0.370g，0.708mmol，1.0eq)于四氢呋喃∶甲醇∶水(12mL，1∶1∶1)中的溶液中添加氢氧化锂(0.297g，7.08mmol，10eq)。在室温下搅拌反应16小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到残余物。在10℃下向其中添加水并用1N盐酸酸化以调到约pH 6-6.5。用二氯甲烷萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在1.9％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到纯96.6(0.260g，74.26％)。MS(ES)：m/z 495.48[M+H]⁺。

合成化合物96.7.化合物使用通用程序A合成，得到96.7(0.100g，71.29％)。MS(ES)：m/z 534.56[M+H]⁺。

合成化合物I-107：化合物使用通用程序C合成，得到I-107(0.060g，73.86％)，MS(ES)：m/z 434.34[M+H]⁺，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：98.32％，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：8.96(s，1H)，8.24(s，1H)，8.21(s，1H)，7.94-7.93(d，J＝4Hz，1H)，7.86-7.85(d，J＝4Hz，1H)，7.59-7.56(m，2H)，7.42-7.36(m，3H)，6.41-6.39(t，J＝8Hz，1H)，6.22(s，1H)，2.91-2.88(m，4H)，0.82-0.80(d，J＝8Hz，2H)，0.54(bs，2H)。

由上述方法制备的其它化合物的表征数据提供于下表28中。表28中的化合物通过与关于制备I-825所描述的方法大体上类似的方法制备，其中化合物96.4经如表28中所指示的试剂替代。

表28

合成5-((1-(1-(2-氰基乙基)哌啶-4-基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)氨基)-N-环丙基-7-(甲基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-652).

合成化合物96.9.向96.7(1.0g，3.81mmol，1eq)于1，4-二恶烷(50mL)中的溶液中添加96.8(0.545g，4.95mmol，1.3eq)。在氩气气氛下，使反应混合物脱气10分钟，随后添加碳酸钾(1.31g，9.52mmol，2.5eq)、N，N-二甲基乙二胺(0.083g，0.95mmol，0.25eq)及碘化铜(0.108g，0.57mmol，0.15eq)。在110℃下加热反应混合物12小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过5％甲醇/二氯甲烷进一步纯化，得到96.9.(0.450g，产率：40.49％)。MS(ES)：m/z 292.1[M+H]⁺。

合成化合物93.化合物根据实例27(I-127)，使用化合物96.9合成，得到93.(产率：57.16％)，MS(ES)：m/z 366.82[M+H]⁺。

合成化合物96.10.化合物使用通用程序B合成，得到96.10.(0.240g，产率：70.72％)。MS(ES)：m/z 621.3[M+H]⁺。

合成化合物96.11.向96.10(0.240g，0.38mmol，1.0eq)于甲醇(4ml)中的溶液中添加钯/木炭(0.070g)。在室温下使氢气净化穿过反应混合物4小时。反应完成后，反应混合物经硅藻土床过滤并用甲醇洗涤。减压浓缩滤液，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在92％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到纯96.11.(0.190g，78.91％)。MS(ES)：m/z623.3[M+H]⁺。

合成化合物96.12.化合物使用通用程序C合成，得到96.12.(0.160g，产率：93.09％)。MS(ES)：m/z 423.2[M+H]⁺。

合成化合物I-652.向96.12(0.160g，0.37mmol，1eq)及丙烯腈(0.022g，0.43mmol，1.1eq)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中添加三乙胺(0.074g，0.74mmol，2.0eq)。在室温下搅拌反应混合物4小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在1.2％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到纯I-652(0.035g，19.43％)。MS(ES)：m/z 476.26[M+H]⁺，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：99.72％，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：8.88(s，1H)，8.20(s，1H)，8.13-8.11(d，J＝7.2Hz，1H)，7.92-7.91(d，J＝4.4Hz，1H)，7.83-7.82(d，J＝3.6Hz，1H)，7.51-7.49(d，J＝7.2Hz，1H)，6.34.6.30(t，J＝6.8Hz，1H)，6.20(s，1H)，3.08-3.05(d，J＝10.5Hz，2H)，2.91-2.90(d，J＝4.8Hz，4H)，4.72-2.66(m，4H)，2.25-2.19(t，J＝11.2Hz，3H)，1.97-1.91(m，2H)，1.81-1.79(m，2H)，0.80-0.79(d，J＝5.6Hz，2H)，0.50(bs，2H)。

合成N-环丙基-7-(甲基氨基)-5-(1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-584).

合成化合物96.13.化合物根据I-582，使用化合物96.14合成，得到96.13(产率：99.41％)。MS(ES)：m/z 427.51[M+H]⁺。

合成化合物96.15.在0℃下，将氢化钠(0.225g，5.6mmol，4.0eq)逐份添加到96.13(0.600g，1.4mmol，1.0eq)于N-N-二甲基甲酰胺(12mL)中的溶液中。在相同温度下搅拌反应混合物20分钟，添加96.14(0.780g，4.22mmol，3.0eq)并在室温下将混合物搅拌16小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗产物，通过柱色谱法，在2-3％甲醇/二氯甲烷中洗脱纯化合物进行纯化，得到纯96.15(0.420g，54.23％)。MS(ES)：m/z 538.51[M+H]⁺。

合成化合物96.16.向96.15(0.400g，0.744mmol，1.0eq)于四氢呋喃∶甲醇∶水(20mL，1∶1∶1)中的溶液中添加氢氧化锂(0.315g，7.44mmol，10eq)。在60℃下搅拌反应6小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到残余物。在10℃下向其中添加水并用1N盐酸酸化以调到约pH 6-6.5。过滤产物并在真空下干燥，得到纯96.16(370mg，97.37％)。MS(ES)：m/z 510.2[M+H]⁺。

合成化合物96.17.化合物使用通用程序A合成，得到96.17(0.130g，67.01％)。MS(ES)：m/z 549[M+H]⁺。

合成化合物I-584.将96.17(0.130g，0.236mmol，1.0eq)于1.0ml二氯甲烷中的混合物冷却到0℃并将三氟甲磺酸(1mL)添加到其中并且在相同温度下搅拌混合物10分钟。反应完成后，将反应混合物转移到1N氢氧化钠溶液中并用二氯甲烷萃取产物。合并有机层，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过用乙醚湿磨进一步纯化，得到I-584(0.045g，41.67％)，MS(ES)：m/z 459.39[M+H]⁺，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：100％，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：8.67-8.63(m，2H)，8.41-8.40(d，J＝3.2Hz，1H)，8.37(s，1H)，8.33-8.32(d，J＝3.6Hz，1H)，8.26(bs，1H)，7.32-7.29(m，1H)，6.67(s，1H)，4.49-4.46(t，J＝13.6Hz，2H)，3.10(s，3H)，2.96-2.92(m，1H)，2.79-2.76(t，J＝13.2Hz，2H)，2.52-2.46(m，4H)，1.48-1.46(m，4H)，1.40-1.37(m，2H)，0.89-0.85(m，2H)，0.65-0.61(m，2H)。

由上述方法制备的其它化合物的表征数据提供于下表29中。表29中的化合物通过与关于制备I-584所描述的方法大体上类似的方法制备，其中化合物96.14经如表29中所指示的试剂替代。

表29

合成5-((5-氯-1-乙基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)氨基)-N-环丙基-7-(甲基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-133).

合成化合物96.18.化合物使用核心合成的通用程序合成，得到96.18.(产率：62.21％)。MS(ES)：m/z 355.5[M+H]⁺。

合成化合物96.19.化合物根据实例103(I-35)合成。

合成化合物96.20.在0℃下，向96.18(0.20g，0.56mmol，1.0eq)及96.19(0.11g，0.67mmol，1.2eq)于四氢呋喃(3mL)中的溶液中添加叔丁醇钾(1.1mL，1.12mmol，2.0eq)。在0℃下搅拌反应混合物30分钟。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化，得到纯96.20(0.11g，39.75％)。MS(ES)：m/z 491.95[M+H]⁺。

合成化合物96.21.向96.20(0.11g，0.22mmol，1.0eq)于四氢呋喃∶甲醇∶水(5mL，1∶1∶1)中的溶液中添加氢氧化锂(0.09g，2.2mmol，10eq)。在室温下搅拌反应16小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到残余物。在70℃下向其中添加水并用1N盐酸酸化以调到约pH 6-6.5。用二氯甲烷萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到96.21(0.06g，62.67％)。MS(ES)：m/z 463.89[M+H]⁺。

合成化合物96.22.化合物使用通用程序A合成，得到96.22(产率：70.97％)。MS(ES)：m/z 402.86[M+H]⁺。

合成化合物I-133.化合物使用通用程序C合成，得到I-133.(产率：52.36％)。MS(ES)：m/z 401.86[M+H]⁺，LCMS纯度：95.85％，HPLC纯度：96.35％，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：9.00(s，1H)，8.22-8.21(d，J＝6.8Hz，2H)，7.97-7.96(d，J＝4.8Hz，1H)，7.66-7.65(m，2H)，6.28(s，1H)，4.04-3.99(m，2H)，2.90-2.89(d，J＝4.8Hz，3H)，2.79-2.78(m，1H)，1.30-1.23(m，3H)，0.75-0.74(d，J＝5.2Hz，2H)，0.56(bs，2H)。

由上述方法制备的其它化合物的表征数据提供于下表30中。表30中的化合物通过与关于制备I-133所描述的方法大体上类似的方法制备，其中化合物96.19经如表30中所指示的试剂替代。

表30

合成5-(5-氯-1-异丙基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-N-环丙基-7-(甲基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-253).

合成化合物96.23.化合物根据实例103(I-272)合成，得到96.23。

合成化合物96.24.化合物使用A的通用程序合成，得到96.24(0.063g，58.21％)。MS(ES)：m/z 515.03[M+H]⁺。

合成化合物I-253.将96.24(0.063g，0.122mmol，1.0eq)及三氟甲磺酸(1mL)的混合物在室温下搅拌30分钟。反应完成后，将反应混合物转移到饱和碳酸氢盐溶液中并用二氯甲烷萃取产物。合并有机层，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过用乙醚湿磨进一步纯化，得到I-253(0.025g，50.04％)，MS(ES)：m/z 424.50[M+H]⁺，LCMS纯度：96.47％，HPLC纯度：95.00％，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：8.86(s，1H)，8.62(s，1H)，8.40-8.37(d，J＝12Hz，2H)，8.26(s，1H)，8.13(s，1H)，6.77(s，1H)，5.15(bs，1H)，3.11(s，3H)，2.90(bs，1H)，1.57(s，6H)，0.83(bs，2H)，0.64(bs，2H)。

合成(R)-N-环丙基-5-(1-(1-(2-氟乙基)吡咯烷-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-7-(甲基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-1367).

合成化合物96.26.向96.25(1.0g，5.34mmol，1.0eq)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中添加4-甲苯磺酰氯(1.0g，5.34mmol，1.0eq)及三乙胺(0.646g，6.40mmol，1.2eq)。在室温下搅拌反应混合物2小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层并且经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在25％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到纯96.26(0.8g，43.87％)。MS(ES)：m/z342.13[M+H]⁺。

合成化合物96.27.化合物根据I-960合成，得到96.27.(产率：83.64％)，MS(ES)：m/z 427.18[M+H]⁺。

合成化合物96.28.向96.27(1.0g，2.34mmol，1.0eq)及96.26(1.5g，4.68mmol，2.0eq)于二甲基亚砜(10mL)中的溶液中添加碳酸铯(1.52g，4.68mmol，2.0eq)并在80℃下加热反应混合物10小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层并且经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在25％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到纯96.28.(0.6g，42.96％)。MS(ES)：m/z596.29[M+H]⁺。

合成化合物96.29.向96.28(0.6g，1.00mmol，1.0eq)中添加4M盐酸的1，4二恶烷溶液(8mL)并在室温下搅拌4小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，将残余物与饱和碳酸氢钠溶液一起搅拌，用二氯甲烷萃取。合并有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，减压浓缩，得到残余物，用乙醚湿磨，得到96.29(0.450g，产率：90.15％)，MS(ES)：m/z 596.24[M+H]⁺。

合成化合物96.30.向96.29.(0.4g，0.80mmol，1eq)及2-氟碘乙烷(0.167g，0.96mmol，1.2eq)于乙腈(5mL)中的溶液中添加碳酸钾(0.220g，1.6mmol，2.0eq)。在80℃下加热反应混合物6小时。反应完成后，将反应混合物冷却到室温，转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在1.2％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到纯96.30.(0.310g，70.91％)。MS(ES)：m/z 542.26[M+H]⁺。

合成化合物96.31.向96.30(0.310g，0.57mmol，1.0eq)于甲醇∶水(6mL，2∶1)中的溶液中添加氢氧化锂(0.136g，5.7mmol，10eq)。在60℃下搅拌反应16小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到残余物。在10℃下向其中添加水并用1N盐酸酸化以调到约pH 6-6.5。用二氯甲烷萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在2.1％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到纯96.31.(0.262g，89.63％)。MS(ES)：m/z 514.23[M+H]⁺。

合成化合物96.32.化合物使用通用程序A合成，得到96.32.(0.090g，64.34％)，MS(ES)：553.28[M+H]⁺。

合成I-1367.将96.32(0.090g，0.16mmol，1.0eq)于二氯甲烷(1mL)中的溶液中冷却到0℃并添加三氟甲磺酸(1mL)。在相同温度下搅拌反应混合物10分钟。反应完成后，将反应混合物转移到1N氢氧化钠溶液中并用二氯甲烷萃取产物。合并有机层，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过用乙醚湿磨进一步纯化，得到I-1367(0.058g，77.00％)，MS(ES)：m/z 463.61[M+H]⁺，LCMS纯度：96.14％，HPLC纯度：98.39％，手性HPLC：96.89％，¹HNMR(DMSO-d₆，400MHZ)：8.70(s，1H)，8.65-8.63(d，J＝8Hz，1H)，8.41-8.40(d，J＝4.4Hz，1H)，8.36(s，1H)，8.32-8.31(d，J＝3.6Hz，1H)，8.28-8.27(d，J＝4.8Hz，1H)，7.33-7.30(m，1H)，6.71(s，1H)，5.55(bs，1H)，4.68-4.65(t，J＝4.8Hz，1H)，4.56-4.53(t，J＝4.8Hz，1H)，3.11-3.10(d，J＝4.8Hz，4H)，3.04-3.00(m，1H)，2.94-2.91(m，4H)，2.73-2.68(m，2H)，2.21-2.18(m，1H)，0.87-0.83(m，2H)，0.59(bs，2H)。

合成中间物96a

合成化合物1.2.向1.(1.0g，6.48mmol，1.0eq)于N，N-二甲基甲酰胺(12mL)中的冷溶液中添加1.1(1.14g，6.48mmol，1.0eq)。在0℃下搅拌反应混合物30分钟并在室温下再搅拌15分钟。添加N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(1.3g，8.42mmol，1.3eq)及4-二甲基氨基吡啶(0.157g，1.29mmol，0.2eq)。在室温下搅拌反应混合物24小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且所述化合物在1.7％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到1.2.(0.680g，33.45％)。MS(ES)：m/z 314.13[M+H]⁺。

合成化合物1.3.向1.2(0.680g，2.17mmol，1.0eq)于四氢呋喃∶水(10mL，2∶1)中的溶液中添加氢氧化锂(0.520g，21.7mmol，10eq)。在60℃下搅拌反应16小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到残余物。在10℃下向其中添加水并用1N盐酸酸化以调到约pH 6-6.5。用二氯甲烷萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在2.1％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到纯1.3.(0.490g，75.44％)。MS(ES)：m/z 300.12[M+H]⁺。

合成化合物1.4.在氮气下，向1.3.(0.490g，1.63mmol，1.0eq)于叔丁醇(5mL)中的溶液中添加三乙胺(0.279g，2.77mmol，1.7eq)及叠氮磷酸二苯酯(0.582g，2.11mmol，1.3eq)，随后在80℃下加热16小时。反应完成后，将反应混合物冷却到室温，转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在22％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到纯1.4.(0.4g，65.96％)。MS(ES)：m/z 371.19[M+H]⁺。

合成中间物96a.向1.4(0.4g，1.07mmol，1eq)于二恶烷(8mL)中的冷溶液中逐滴添加4N盐酸的二恶烷溶液(10mL)。在室温下搅拌反应混合物2小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到纯96a.(0.3g，90.56％)。MS(ES)：m/z 307.12[M+HCl]⁺。

合成中间物96b

合成化合物1.2.向1.(0.5g，3.24mmol，1.0eq)于N，N-二甲基甲酰胺(8mL)中的冷溶液中添加1.1(0.327g，3.24mmol，1.0eq)。在0℃下搅拌反应混合物30分钟并在室温下再搅拌15分钟。添加N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(0.653g，4.21mmol，1.3eq)及4-二甲基氨基吡啶(0.078g，0.64mmol，0.2eq)。在室温下搅拌反应混合物24小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且所述化合物在1.7％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到1.2.(0.390g，50.67％)。MS(ES)：m/z 238.10[M+H]⁺。

合成化合物1.3.向1.2(0.390g，1.64mmol，1.0eq)于四氢呋喃∶水(5mL，2∶1)中的溶液中添加氢氧化锂(0.393g，16.4mmol，10eq)。在60℃下搅拌反应16小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到残余物。在10℃下向其中添加水并用1N盐酸酸化以调到约pH 6-6.5。用二氯甲烷萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在2.1％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到纯1.3.(0.3g，81.76％)。MS(ES)：m/z 224.09[M+H]⁺。

合成化合物1.4.在氮气下，向1.3(0.3g，1.34mmol，1.0eq)于叔丁醇(5mL)中的溶液中添加三乙胺(0.229g，2.27mmol，1.7eq)及叠氮磷酸二苯酯(0.478g，1.74mmol，1.3eq)，随后在80℃下加热16小时。反应完成后，将反应混合物冷却到室温，转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在22％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到纯1.4.(0.275g，69.52％)。MS(ES)：m/z 295.16[M+H]⁺。

合成中间物96b.向1.4(0.275g，0.93mmol，1eq)于二恶烷(4mL)中的冷溶液中逐滴添加4N盐酸的二恶烷溶液(10mL)。在室温下搅拌反应混合物2小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到纯96b.(0.2g，92.80％)。MS(ES)：m/z 231.09[M+HCl]⁺。

合成中间物96c

合成化合物1.2.在0℃下，向1(2.0g，10.0mmol，1.0eq)及1.1(1.5g，12.0mmol，1.2eq)于乙腈(60mL)中的冷溶液中添加碳酸钾(3.4g，25mmol，2.5eq)。在80℃下搅拌反应2小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层并且经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在20％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到纯1.2.(2.0g，81.31％)。MS(ES)：m/z 247.18[M+H]⁺。

合成化合物1.3.向1.2(2.0g，8.11mmol，1eq)于二恶烷(40mL)中的冷却溶液中逐滴添加4N盐酸的二恶烷溶液(80mL)。在室温下搅拌反应混合物2小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到纯1.3.(1.5g，97.77％)。MS(ES)：m/z 183.10[M+HCl]⁺。

合成化合物1.5.向1.4(1.5g，9.73mmol，1.0eq)于N，N-二甲基甲酰胺(18mL)中的冷溶液中添加1.3(1.7g，9.73mmol，1.0eq)。在0℃下搅拌反应混合物30分钟并在室温下再搅拌15分钟。添加N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(1.9g，12.64mmol，1.3eq)、4-二甲基氨基吡啶(0.236g，1.94mmol，0.2eq)及N，N-二异丙基乙胺(0.878g，6.81mmol，0.7eq)。在室温下搅拌反应混合物24小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且所述化合物在1.7％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到1.5.(0.6g，21.84％)。MS(ES)：m/z 283.14[M+H]⁺。

合成化合物1.6.向1.5(0.670g，2.37mmol，1.0eq)于四氢呋喃∶水(8mL，2∶1)中的溶液中添加氢氧化锂(0.568g，23.7mmol，10eq)。在60℃下搅拌反应16小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到残余物。在10℃下向其中添加水并用1N盐酸酸化以调到约pH 6-6.5。用二氯甲烷萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在2.1％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到纯1.6.(0.580g，91.09％)。MS(ES)：m/z 269.13[M+H]⁺。

合成化合物1.7.在氮气下，向1.6(0.580g，2.16mmol，1.0eq)于叔丁醇(10mL)中的溶液中添加三乙胺(0.370g，3.67mmol，1.7eq)及叠氮磷酸二苯酯(0.77g，2.80mmol，1.3eq)，随后在80℃下加热16小时。反应完成后，将反应混合物冷却到室温，转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在22％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到纯1.7.(0.470g，64.05％)。MS(ES)：m/z 340.20[M+H]⁺。

合成中间物96c.向1.7(0.470g，1.38mmol，1.0eq)中添加4M盐酸的1，4二恶烷溶液(10mL)并在室温下搅拌4小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，将残余物与饱和碳酸氢钠溶液一起搅拌，用二氯甲烷萃取。合并有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，减压浓缩，得到残余物，用乙醚湿磨，得到96c.(产率：90.54％)，MS(ES)：m/z 240.15[M+H]⁺。

合成中间物96d.

合成中间物96d.向1(1g，5.71mmol，1.0eq)于1，4-二恶烷(100mL)中的溶液中添加1.1(1.8g，8.57mmol，1.5eq)。在氩气气氛下，使反应混合物脱气10分钟，随后添加碳酸钾(1.57g，11.42mmol，2.0eq)、N，N-二甲基乙二胺(0.20g，2.28mmol，0.4eq)及碘化铜(0.216g，1.14mmol，0.2eq)。在110℃下加热反应混合物12小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过5％甲醇/二氯甲烷进一步纯化，得到96d(0.550g，产率：43.32％)。MS(ES)：m/z 223.10[M+H]⁺。

合成中间物96e

合成化合物1.2.向1(0.5g，3.24mmol，1.0eq)于乙腈(10mL)中的冷溶液中添加1.1(0.395g，3.56mmol，1.1eq)。在0℃下搅拌反应混合物30分钟并在室温下再搅拌15分钟。添加N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(0.652g，4.21mmol，1.3eq)及分子筛。在室温下搅拌反应混合物24小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且所述化合物在1.7％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到1.2.(0.320g，46.71％)。MS(ES)：m/z 212.07[M+H]⁺。

合成化合物1.3.向1.2(0.320g，1.51mmol，1.0eq)于四氢呋喃∶水(8mL，2∶1)中的溶液中添加氢氧化锂(0.362g，15.1mmol，10eq)。在60℃下搅拌反应16小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到残余物。在10℃下向其中添加水并用1N盐酸酸化以调到约pH 6-6.5。用二氯甲烷萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在2.1％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到纯1.3.(0.265g，88.70％)。MS(ES)：m/z 198.05[M+H]⁺。

合成化合物1.4.在氮气下，向1.3(0.265g，1.34mmol，1.0eq)于叔丁醇(6mL)中的溶液中添加三乙胺(0.230g，2.27mmol，1.7eq)及叠氮磷酸二苯酯(0.478g，1.74mmol，1.3eq)，随后在80℃下加热16小时。反应完成后，将反应混合物冷却到室温，转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在22％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到纯1.4.(0.160g，44.37％)。MS(ES)：m/z 269.13[M+H]⁺。

合成中间物96e.向1.4(0.160g，0.59mmol，1eq)于二恶烷(4mL)中的冷却溶液中逐滴添加4N盐酸的二恶烷溶液(10mL)。在室温下搅拌反应混合物2小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到纯96e.(0.125g，98.33％)。MS(ES)：m/z 205.05[M+HCl]⁺。

合成中间物96f

合成化合物1.2.向1(0.5g，3.24mmol，1.0eq)于N，N-二甲基甲酰胺(6mL)中的冷溶液中添加1.1(0.816g，3.56mmol，1.1eq)。在0℃下搅拌反应混合物30分钟并在室温下再搅拌15分钟。及添加N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(0.652g，4.21mmol，1.3eq)4-二甲基氨基吡啶(0.078g，0.64mmol，0.2eq)。在室温下搅拌反应混合物24小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且所述化合物在1.7％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到1.2.(0.360g，30.36％)。MS(ES)：m/z 366.21[M+H]⁺。

合成化合物1.3.向1.2(0.360g，0.98mmol，1.0eq)于四氢呋喃∶水(6mL，2∶1)中的溶液中添加氢氧化锂(0.235g，9.8mmol，10eq)。在60℃下搅拌反应16小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到残余物。在10℃下向其中添加水并用1N盐酸酸化以调到约pH 6-6.5。用二氯甲烷萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在2.1％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到纯1.3.(0.262g，75.68％)。MS(ES)：m/z 352.19[M+H]⁺。

合成化合物1.4.在氮气下，向1.3(0.262g，0.74mmol，1.0eq)于叔丁醇(6mL)中的溶液中添加三乙胺(0.126g，1.25mmol，1.7eq)及叠氮磷酸二苯酯(0.264g，0.96mmol，1.3eq)，随后在80℃下加热16小时。反应完成后，将反应混合物冷却到室温，转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在22％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到纯1.4.(0.160g，50.79％)。MS(ES)：m/z 423.26[M+H]⁺。

合成中间物96f.向1.4(0.160g，0.37mmol，1.0eq)中添加4M盐酸的1，4二恶烷溶液(4mL)并在室温下搅拌4小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，将残余物与饱和碳酸氢钠溶液一起搅拌，用二氯甲烷萃取。合并有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，减压浓缩，得到残余物，用乙醚湿磨，得到96f.(0.100g，产率：95.13％)，MS(ES)：m/z 209.12[M+H]⁺。

合成中间物96g

合成化合物1.2.在室温下，向化合物1(0.300g，1.89mmol，1.0eq)及化合物1.1(0.270g，1.89mmol，1.0eq)于二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液中添加碳酸钾(0.782g，5.67mmol，3.0eq)。使反应混合物脱气10分钟并在130℃下加热8小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过20％乙酸乙酯/己烷进一步纯化，得到1.2.(0.230g，产率：45.82％)。MS(ES)：m/z 266.11[M+H]⁺。

合成中间物96g.向1.2(0.230g，0.86mmol，1.0eq)于甲醇(5ml)中的溶液中添加钯/木炭(0.104g)。在室温下，使氢气净化穿过反应混合物4小时。反应完成后，反应混合物经硅藻土床过滤并用甲醇洗涤。减压浓缩滤液，得到粗物质。其通过用正戊烷湿磨进一步纯化，得到纯196g.(0.200g，98.04％)。MS(ES)：m/z 236.14[M+H]⁺。

合成中间物96h

合成化合物1.2.向1(0.8g，5.19mmol，1.0eq)于N，N-二甲基甲酰胺(50mL)中的冷溶液中添加1.1(0.451g，5.19mmol，1.0eq)。在0℃下搅拌反应混合物30分钟并在室温下再搅拌15分钟。添加N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(1.28g，6.747mmol，1.3eq)及4-二甲基氨基吡啶(0.158g，1.29mmol，0.25eq)。在室温下搅拌反应混合物16小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且所述化合物在1.5％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到1.2(0.520g，44.88％)。MS(ES)：m/z 224.45[M+H]⁺。

合成化合物1.3：向1.2(0.520g，2.33mmol，1.0eq)于四氢呋喃∶甲醇∶水(10mL，2∶2∶1)中的溶液中添加氢氧化锂(0.979g，23.4mmol，10eq)。在60℃下搅拌反应16小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到残余物。在10℃下向其中添加水并用1N盐酸酸化以调到约pH 6-6.5。用二氯甲烷萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在2.1％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到纯1.5(0.410g，84.5％)。MS(ES)：m/z 210[M+H]⁺。

合成化合物1.4：在氮气下，向1.3(0.41g，1.96mmol，1.0eq)于叔丁醇(6mL)中的溶液中添加三乙胺(0.333g，3.33mmol，1.7eq)及叠氮磷酸二苯酯(0.700g，2.54mmol，1.3eq)，随后在80℃下加热48小时。反应完成后，将反应混合物冷却到室温，转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在22％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到纯1.4(0.230g，41.86％)。MS(ES)：m/z 281.3[M+H]⁺。

合成中间物96h：向1.4(0.230g，0.820mmol，1eq)于1，4-二恶烷(4mL)中的冷却溶液中逐滴添加4N盐酸的二恶烷溶液(10mL)。在室温下搅拌反应混合物2小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到纯96h(0.150g，84.38％)。MS(ES)：m/z 217.35[M+H]⁺。

合成中间物96i

合成化合物1.1.向1(2.0g，1.31mmol，1.0eq)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中添加咪唑(1.5g，6.55mmol，5.0eq)。在室温下搅拌反应混合物30分钟。再添加叔丁基二甲基硅烷基氯化物(0.98g，1.96mmol，1.5eq)并在室温下搅拌反应混合物15小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中并用二氯甲烷萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到产物1.1(1.2g，39.65％)。MS(ES)：m/z 230.44[M+H]⁺。

合成化合物1.3.向1.2(0.65g，6.49mmol，1.0eq)于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的冷溶液中添加1.1(1.0g，6.49mmol，1.0eq)。在0℃下搅拌反应混合物6小时并在室温下再搅拌15分钟。添加N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(1.65g，8.43mmol，1.3eq)及4-二甲基氨基吡啶(0.2g，1.62mmol，0.25eq)。在室温下搅拌反应混合物16小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且所述化合物在40％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到1.3(0.6g，38.92％)。MS(ES)：m/z 366.55[M+H]⁺。

合成化合物1.4.向1.3(0.6g，1.64mmol，1.0eq)于四氢呋喃∶甲醇∶水(10mL，2∶2∶1)中的溶液中添加氢氧化锂(0.69g，1.64mmol，10eq)。在室温下搅拌反应16小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到残余物。在10℃下向其中添加水并用1N盐酸酸化以调到约pH6-6.5。用二氯甲烷萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在2.1％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到纯1.4(0.5g，86.66％)。MS(ES)：m/z 352.52[M+H]⁺。

合成化合物1.5.在氮气下，向1.4(0.50g，1.42mmol，1.0eq)于叔丁醇(8mL)中的溶液中添加三乙胺(0.25g，2.41mmol，1.7eq)及叠氮磷酸二苯酯(0.51g，1.85mmol，1.3eq)，随后在85℃下加热24小时。反应完成后，将反应混合物冷却到室温，转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在10％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到纯1.5(0.3g，49.90％)。MS(ES)：m/z 423.64[M+H]⁺。

合成中间物96i.向1.5(0.3g，0.709mmol，1eq)于1，4-二恶烷(2mL)中的冷却溶液中逐滴添加4M盐酸的二恶烷溶液(3mL)。在室温下搅拌反应混合物2小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到纯96i(0.12g，94.70％)。MS(ES)：m/z 209.26[M+H]⁺。

合成中间物96j

合成化合物1.1A：化合物根据I-608合成，得到1.1A。

合成化合物1.2：向1(2g，12.98mmol，1.0eq)于N，N-二甲基甲酰胺(50mL)中的冷溶液中添加1.1(2.83g，12.98mmol，1.0eq)。在0℃下搅拌反应混合物30分钟并在室温下再搅拌15分钟。添加N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(3.22g，16.88mmol，1.3eq)及4-二甲基氨基吡啶(0.39g，3.5mmol，0.25eq)。在室温下搅拌反应混合物16小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且所述化合物在1.5％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到1.2(1.6g，34.94％)。MS(ES)：m/z 355.34[M+H]⁺。

合成化合物1.3：将化合物1.2(1.6g，4.5mmol，1.0eq)溶解于二氯甲烷(4mL)中并将4M HCl的二恶烷溶液(0.2mL)添加到反应混合物中。在室温下搅拌反应1小时。反应完成后，将反应混合物转移到饱和碳酸氢盐溶液中并用二氯甲烷萃取产物。合并有机层并且经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过用乙醚湿磨进一步纯化，得到1.3(1.6g，76.19％)。MS(ES)：m/z 290[M+H]⁺。

合成化合物1.4：在0℃下，向1.3(1.6g，5.55mmol，1.0eq)于甲醇(20mL)中的冷溶液中添加甲醛(0.827g，27.58mmol，5.0eq)及乙酸(1.9g，33mmol，6eq)。在0℃下搅拌反应混合物60分钟并添加氰基硼氢化钠(1.02g，16.88mmol，3eq)。在室温下搅拌反应混合物48小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且所述化合物在1.5％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到1.4(0.8g，54.18％)。MS(ES)：m/z 269.34[M+H]⁺。

合成化合物1.5：向1.4(0.5g，1.86mmol，1.0eq)于四氢呋喃∶甲醇∶水(10mL，2∶2∶1)中的溶液中添加氢氧化锂(0.78g，18.7mmol，10eq)。在60℃下搅拌反应16小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到残余物。在10℃下向其中添加水并用1N盐酸酸化以调到约pH6-6.5。用二氯甲烷萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在2.1％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到纯1.5(0.350g，73.86％)。MS(ES)：m/z 255.35[M+H]⁺。

合成化合物1.6：在氮气下，向1.5(0.350g，1.33mmol，1.0eq)于叔丁醇(6mL)中的溶液中添加三乙胺(0.236g，2.33mmol，1.7eq)及叠氮磷酸二苯酯(0.475g，1.72mmol，1.3eq)，随后在80℃下加热48小时。反应完成后，将反应混合物冷却到室温，转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在22％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到纯1.6(0.220g，49.12％)。MS(ES)：m/z 326.5[M+H]⁺。

合成中间物96j：向1.6(0.220g，0.670mmol，1eq)于二恶烷(4mL)中的冷却溶液中逐滴添加4N盐酸的二恶烷溶液(10mL)。在室温下搅拌反应混合物2小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到纯96j(0.150g，98.48％)。MS(ES)：m/z 226.35[M+H]⁺。

合成中间物96k

合成化合物1.1A及1.1B：在0℃下，向1(0.2g，0.92mmol，1.0eq)于甲醇(20mL)中的冷溶液中添加乙酸铵(0.499g，6.48mmol，7.0eq)。在0℃下搅拌反应混合物1小时并添加氰基硼氢化钠(0.085g，1.3mmol，1.5eq)。在室温下搅拌反应混合物18小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且所述化合物在1.5％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到1.1A(0.02g，19.91％)，MS(ES)：m/z 219.35[M+H]⁺及1.1B(0.02g，19.91％)MS(ES)：m/z 219.35[M+H]⁺。

合成化合物1.3：向1.2(2g，12.98mmol，1.0eq)于N，N-二甲基甲酰胺(50mL)中的冷溶液中添加1.1B(2.83g，12.98mmol，1.0eq)。在0℃下搅拌反应混合物30分钟并在室温下再搅拌15分钟。添加N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(3.22g，16.88mmol，1.3eq)及4-二甲基氨基吡啶(0.39g，3.5mmol，0.25eq)。在室温下搅拌反应混合物16小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且所述化合物在1.5％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到1.3(1.6g，34.94％)。MS(ES)：m/z 355.34[M+H]⁺。

合成化合物1.4：将化合物1.3(1.6g，4.5mmol，1.0eq)溶解于二氯甲烷(4mL)中并将4M HCl的二恶烷溶液(0.2mL)添加到反应混合物中。在室温下搅拌反应1小时。反应完成后，将反应混合物转移到饱和碳酸氢盐溶液中并用二氯甲烷萃取产物。合并有机层并且经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过用乙醚湿磨进一步纯化，得到1.4(1.6g，76.19％)。MS(ES)：m/z 290[M+H]⁺。

合成化合物1.5：在0℃下，向1.4(1.6g，5.55mmol，1.0eq)于甲醇(20mL)中的冷溶液中添加甲醛(0.827g，27.58mmol，5.0eq)及乙酸(1.9g，33mmol，6eq)。在0℃下搅拌反应混合物1小时并添加氰基硼氢化钠(1.02g，16.88mmol，3eq)。在室温下搅拌反应混合物48小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且所述化合物在1.5％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到1.5(0.8g，54.18％)。MS(ES)：m/z 269.34[M+H]⁺。

合成化合物1.6：向1.5(0.5g，1.86mmol，1.0eq)于四氢呋喃∶甲醇∶水(10mL，2∶2∶1)中的溶液中添加氢氧化锂(0.78g，18.7mmol，10eq)。在60℃下搅拌反应16小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到残余物。在10℃下向其中添加水并用1N盐酸酸化以调到约pH6-6.5。用二氯甲烷萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在2.1％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到纯1.6(0.350g，73.86％)。MS(ES)：m/z 255.35[M+H]⁺。

合成化合物1.7：在氮气下，向1.6(0.350g，1.33mmol，1.0eq)于叔丁醇(6mL)中的溶液中添加三乙胺(0.236g，2.33mmol，1.7eq)及叠氮磷酸二苯酯(0.475g，1.72mmol，1.3eq)，随后在80℃下加热48小时。反应完成后，将反应混合物冷却到室温，转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在22％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到纯1.7(0.220g，49.12％)。MS(ES)：m/z 326.5[M+H]⁺。

合成中间物96k：向1.7(0.220g，0.670mmol，1eq)于二恶烷(4mL)中的冷却溶液中逐滴添加4N盐酸的二恶烷溶液(10mL)。在室温下搅拌反应混合物2小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到纯96k(0.150g，98.48％)。MS(ES)：m/z 226.35[M+H]⁺。

合成中间物96l

合成化合物1.2.向1(0.5g，3.24mmol，1.0eq)于N，N-二甲基甲酰胺(12mL)中的冷溶液中添加1.1(0.536g，3.24mmol，1.0eq)。在0℃下搅拌反应混合物6小时并在室温下再搅拌15分钟。添加N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(0.807g，4.21mmol，1.3eq)及4-二甲基氨基吡啶(0.078g，0.64mmol，0.2eq)。在室温下搅拌反应混合物16小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且所述化合物在49％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到1.2.(0.420g，48.80％)。MS(ES)：m/z 266.1[M+H]⁺。

合成化合物1.3.向1.2(0.420g，1.58mmol，1.0eq)于四氢呋喃∶水(8mL，2∶1)中的溶液中添加氢氧化锂(0.379g，15.8mmol，10eq)。在60℃下搅拌反应16小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到残余物。在10℃下向其中添加水并用1N盐酸酸化以调到约pH 6-6.5。用二氯甲烷萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在2.1％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到纯1.3.(0.240g，60.33％)。MS(ES)：m/z 252.1[M+H]⁺。

合成化合物1.4.在氮气下，向1.3(0.240g，0.95mmol，1.0eq)于叔丁醇(6mL)中的溶液中添加三乙胺(0.162g，1.61mmol，1.7eq)及叠氮磷酸二苯酯(0.338g，1.23mmol，1.3eq)，随后在85℃下加热24小时。反应完成后，将反应混合物冷却到室温，转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在40％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到纯1.4.(0.2g，64.95％)。MS(ES)：m/z 323.1[M+H]⁺。

合成中间物96l.向1.4(0.2g，0.62mmol，1.0eq)中添加4M盐酸的1，4二恶烷溶液(4mL)并在室温下搅拌4小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，将残余物与饱和碳酸氢钠溶液一起搅拌，用二氯甲烷萃取。合并有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，减压浓缩，得到残余物，用乙醚湿磨，得到96l.(0.140g，94.28％)。MS(ES)：m/z 223.1[M+H]⁺。

合成化合物1.2.向1(0.6g，3.89mmol，1.0eq)于N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中的冷溶液中添加1.1(0.455g，3.89mmol，1.0eq)。在0℃下搅拌反应混合物6小时并在室温下再搅拌15分钟。添加N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(0.968g，5.05mmol，1.3eq)及4-二甲基氨基吡啶(0.093g，0.77mmol，0.2eq)。在室温下搅拌反应混合物16小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且所述化合物在49％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到1.2.(0.450g，45.64％)。MS(ES)：m/z 254.1[M+H]⁺。

合成化合物1.3.在N₂下，在0℃下向氢化钠(0.055g，2.30mmol，1.3eq，60％分散液)于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的经搅拌悬浮液中逐滴添加1.2(0.450g，1.77mmol，1.0eq)于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液。在相同条件下搅拌混合物20分钟并逐滴添加碘甲烷(0.301g，2.12mmol，1.2eq)于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液。在室温下搅拌反应混合物14小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法，使用30％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂进一步纯化，得到纯1.3.(0.340g，75.56％)。MS(ES)：m/z 254.1[M+H]⁺。

合成化合物1.4.在氮气下，向1.3(0.340g，1.34mmol，1.0eq)于叔丁醇(8mL)中的溶液中添加三乙胺(0.229g，2.27mmol，1.7eq)及叠氮磷酸二苯酯(0.478g，1.74mmol，1.3eq)，随后在85℃下加热24小时。反应完成后，将反应混合物冷却到室温，转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在40％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到纯1.4.(0.280g，64.30％)。MS(ES)：m/z 325.1[M+H]⁺。

合成中间物96m.向1.4(0.280g，0.86mmol，1.0eq)中添加4M盐酸的1，4二恶烷溶液(5mL)并在室温下搅拌4小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，用乙醚湿磨残余物，得到96m.(0.190g，84.43％)。MS(ES)：m/z 261.1[M+H]⁺。

合成中间物96n

合成化合物1.1.将过氧化氢(30％)(60ml)逐滴添加到浓H₂SO₄(120mL)。在0℃下，将1(10g，76.92mmol，1.0eq)于浓H₂SO₄(180mL)中的溶液逐滴添加到第一溶液中。在室温下搅拌反应混合物48小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中并用碳酸氢钠碱化。过滤由此得到的不溶性盐并用乙酸乙酯萃取水相。合并有机层，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且所述化合物在20％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到1.1.(4.4g，35.76％)，MS(ES)：m/z 161.01[M+H]⁺。

合成化合物1.2.在室温下，向1.1(4.4g，27.5mmol，1.0eq)于甲醇(95mL)中的溶液中逐滴添加甲醇钠(1.63g，30.25mmol，1.1eq)。在室温下搅拌反应16小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且所述化合物在24％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到1.2.(0.670g，14.16％)，MS(ES)：m/z 173.03[M+H]⁺。

合成化合物1.3.向1.2(0.670g，3.89mmol，1.0eq)于甲醇(10ml)中的溶液中添加钯/木炭(0.200g)。在室温下使氢气净化穿过反应混合物4小时。反应完成后，反应混合物经硅藻土床过滤并用甲醇洗涤。减压浓缩滤液，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在92％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到纯1.3.(0.520g，93.98％)。MS(ES)：m/z 143.06[M+H]⁺.

合成化合物1.5.向1.4(0.180g，1.16mmol，1.0eq)于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的冷溶液中添加1.3(0.164g，1.16mmol，1.0eq)。在0℃下搅拌反应混合物6小时并在室温下再搅拌15分钟。添加N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(0.288g，1.50mmol，1.3eq)及4-二甲基氨基吡啶(0.028g，0.23mmol，0.2eq)。在室温下搅拌反应混合物16小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且所述化合物在49％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到1.5.(0.210g，64.62％)。MS(ES)：m/z 279.07[M+H]⁺。

合成化合物1.6.向1.5(0.210g，0.75mmol，1.0eq)于四氢呋喃∶甲醇∶水(10mL，2∶2∶1)中的溶液中添加氢氧化锂(0.125g，3.0mmol，4.0eq)。在60℃下搅拌反应16小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到残余物。在10℃下向其中添加水并用1N盐酸酸化以调到约pH 6-6.5。用二氯甲烷萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过用己烷湿磨进一步纯化，得到纯1.6.(0.180g，90.26％)。MS(ES)：m/z265.06[M+H]⁺。

合成化合物1.7.在氮气下，向1.6.(0.180g，0.68mmol，1.0eq)于叔丁醇(4mL)中的溶液中添加三乙胺(0.116g，1.15mmol，1.7eq)及叠氮磷酸二苯酯(0.242g，0.88mmol，1.3eq)，随后在85℃下加热24小时。反应完成后，将反应混合物冷却到室温，转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在40％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到纯1.7.(0.125g，54.72％)。MS(ES)：m/z 336.13[M+H]⁺。

合成中间物96n.向1.7(0.125g，0.37mmol，1eq)于二恶烷(1mL)中的冷却溶液中逐滴添加4N盐酸的二恶烷溶液(1mL)。在室温下搅拌反应混合物2小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到纯96n.(0.070g，79.84％)。MS(ES)：m/z 236.08[M+H]⁺。

合成中间物96o

合成化合物1.1：在室温下，在密封管中向1(12g，75.94mmol，1.0eq)于乙醇(120mL)中的溶液中添加碘甲烷(54g，379mmol，5eq)。在90℃下搅拌反应混合物16小时。反应完成后，将反应混合物冷却到室温并滤出沉淀固体，得到粗物质。其通过用乙醚湿磨进一步纯化，得到纯1.1(12g，91.31％)。MS(ES)：m/z 174.23[M+H]⁺。

合成化合物1.2：在-0℃下，向1.1(12g，69.36mmol，1.0eq)于四氢呋喃(120mL)中的溶液中添加硼氢化钠(5.12g，138.64mmol，2eq)。在室温下搅拌反应混合物2小时。反应完成后，用水稀释反应混合物，用乙醚萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到固体。其通过蒸馏进一步纯化，得到纯1.2(8.0g，产率：65.52％)。MS(ES)：m/z 177.23[M+H]⁺。

合成化合物1.4：向1.2(8.0g，45.45mmol，1.0eq)于1，4-二恶烷(80mL)中的溶液中添加1.3(12.0g，113.62mmol，2.5eq)。在氩气气氛下，使反应混合物脱气10分钟，随后添加碳酸钾(18.8g，136.35mmol，3.0eq)、N，N-二甲基乙二胺(1.5g，18.18mmol，0.4eq)及碘化铜(1.7g，9.09mmol，0.2eq)。在110℃下加热反应混合物12小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过3％甲醇/二氯甲烷进一步纯化，得到1.4(4.45g，产率：47.71％)。MS(ES)：m/z 206.20[M+H]⁺。

合成化合物1.5：向1.4(2g，9.75mmol，1.0eq)于甲醇(15mL)中的溶液中添加钯/木炭(0.511g)。在室温下使氢气净化穿过反应混合物5小时。反应完成后，反应混合物经硅藻土床过滤并用甲醇洗涤。减压浓缩滤液，得到粗物质。其通过用正戊烷湿磨进一步纯化，得到纯1.5(1.4g，69.32％)。MS(ES)：m/z 208[M+H]⁺。

合成化合物1.6：在0℃下，向1.5(1.5g，7.23mmol，1.0eq)于二氯甲烷(20mL)中的溶液中添加三乙胺(1.4g，14.46mmol，2.eq)及乙酸酐(3.6g，36.15mmol，5.0eq)。在室温下搅拌反应混合物3小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中并用二氯甲烷萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过3％甲醇/二氯甲烷进一步纯化，得到1.6.(0.8g，产率：51.16％)。MS(ES)：m/z 250.15[M+H]⁺。

合成化合物1.7：在0℃下，向1.6(0.1g，403mmol，1.0eq)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中添加N-碘代琥珀酰亚胺(0.064g，0.48mmol，1.2.eq)。在室温下搅拌反应混合物隔夜。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中并用二氯甲烷萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过3％甲醇/二氯甲烷进一步纯化，得到1.7.(0.02g，产率：17.18％)。MS(ES)：m/z 284.5[M+H]⁺。

合成中间物96o：向1.7(031g，1.095mmol，1.0eq)于甲醇(15mL)中的溶液中添加碳酸钾(0.301g，2.18mmol，2eq.)。在室温下搅拌反应混合物隔夜。反应完成后，反应混合物经硅藻土床过滤并用甲醇洗涤。减压浓缩滤液，得到粗物质。其通过用正戊烷湿磨进一步纯化，得到纯96o.(0.120g，45.44％)。MS(ES)：m/z 242.5[M+H]⁺。

合成中间物96p

合成中间物96p.向1.(0.5g，2.8mmol，1eq)于二甲基亚砜(10mL)中的溶液中添加碳酸钾(0.797g，5.78mmol，2.0eq)及1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷盐酸盐(0.772g，4.2mmol，1.5eq)，随后在150℃下加热20小时。反应完成后，将反应混合物冷却到室温，转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在1.2％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到纯96p(0.280g，41.53％)。MS(ES)：m/z 234.32[M+H]⁺。

合成中间物96q

合成化合物1.1.在-78℃下，向1(10.0g，119.04mmol，1.0eq)于二氯甲烷(50mL)中的溶液中逐滴添加溴(19.04g，119.04mmol，1.0eq)并添加三乙胺(24.0g，238.08mmol，2.0eq)。在室温下搅拌反应混合物15小时。反应完成后，反应混合物经硅藻土过滤并用甲醇洗涤产物。合并有机层，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化，得到纯1.1.(4.5g，23.22％)。MS(ES)：m/z 162[M-H]⁺。

合成化合物1.3.向1.1(2.0g，12.26mmol，1eq)于1，4-二恶烷(20mL)中的溶液中添加1.2(1.88g，14.71mmol，1.2eq)。在氩气气氛下使反应混合物脱气10分钟，随后添加碳酸钾(3.38g，24.52mmol，2.0eq)、N，N-二甲基乙二胺(0.107g，1.22mmol，0.1eq)及碘化铜(0.465g，2.45mmol，0.2eq)。在110℃下加热反应混合物12小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过5％甲醇/二氯甲烷进一步纯化，得到1.3.(1.3g，产率：22.40％)。MS(ES)：m/z 211.08[M+H]⁺。

合成中间物96q.向1.3.(0.5g，2.38mmol，1.0eq)于甲醇(10ml)中的溶液中添加钯/木炭(0.2g)。在室温下使氢气净化穿过反应混合物4小时。反应完成后，反应混合物经硅藻土床过滤并用甲醇洗涤。减压浓缩滤液，得到粗物质。其通过用正戊烷湿磨进一步纯化，得到纯96q(0.300g，59.43％)。MS(ES)：m/z 213.10[M+H]⁺。

合成中间物96r

合成化合物1.1：在0℃下，向1.(20g，198.01mmol，1.0eq)于四氢呋喃(30mL)中的冷溶液中添加三乙胺(60g，594.01mmol，3eq)及二碳酸二叔丁酯(64.74g，297.05mmol，1.5eq))。在室温下搅拌反应混合物3小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中并过滤沉淀的产物并且充分干燥，得到1.1(14.7g，36.94％)。MS(ES)：m/z 202.5[M+H]⁺。

合成化合物1.2：在0℃下，向1.1(14.7g，73.13mmol，1.0eq)于四氢呋喃(10mL)中的冷溶液中添加偶氮甲酸二乙酯(19.4g，109.5mmol，1.5eq)、三苯基膦(28.7g，109mmol，1.50eq)并且最后添加硝基苯甲酸(18.31g，109mmol，1.50eq)。在室温下搅拌反应混合物16小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且所述化合物在1.5％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到1.2(12g，46.89％)。MS(ES)：m/z 351.5[M+H]⁺。

合成化合物1.3：向1.2(12g，34.18mmol，1.0eq)于甲醇(15mL)中的溶液中添加碳酸钾(14.15g，102mmol，3eq.)。在室温下搅拌反应混合物隔夜。反应完成后，反应混合物经硅藻土床过滤并用甲醇洗涤。减压浓缩滤液，得到粗物质。其通过用正戊烷湿磨进一步纯化，得到纯1.3(6.2g，89.94％)。MS(ES)：m/z 202.27[M+H]⁺。

合成化合物1.4：向1.3(6g，29.85mmol，1.0eq)于四氢呋喃(10mL)中的冷溶液中添加氢化钠(2.3gg，59.70mmol，2.0eq)。在0℃下搅拌反应混合物30分钟并添加碘甲烷(6.35g，44.77mmol，1.50eq)。在室温下搅拌反应混合物6小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且所述化合物在1.5％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到1.4(3.4g，51.27％)。MS(ES)：m/z 216.5[M+H]⁺。

合成化合物1.5：向1.4(3.4g，15.84mmol，1eq)于1，4-二恶烷(4mL)中的冷却溶液中逐滴添加4N盐酸的二恶烷溶液(10mL)。在室温下搅拌反应混合物2小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到纯1.5(1.6g，66.82％)。MS(ES)：m/z 152.63[M+H]⁺。

合成化合物1.7：向1.6(1g，6.4mmol，1.0eq)于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的冷溶液中添加1.5(0.98g，6.4mmol，1.0eq)。在0℃下搅拌反应混合物6小时并在室温下再搅拌15分钟。添加N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(1.59g，8.32mmol，1.3eq)及4-二甲基氨基吡啶(0.192g，1.6mmol，0.25eq)。在室温下搅拌反应混合物16小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且所述化合物在40％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到1.7(0.650g，39.87％)。MS(ES)：m/z 252.5[M+H]⁺。

合成化合物1.8：向1.7(0.650g，2.58mmol，1.0eq)于四氢呋喃∶甲醇∶水(10mL，2∶2∶1)中的溶液中添加氢氧化锂(1g，25.79mmol，10eq)。在60℃下搅拌反应16小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到残余物。在10℃下向其中添加水并用1N盐酸酸化以调到约pH6-6.5。用二氯甲烷萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在2.1％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到纯1.8(0.4g，65.18％)。MS(ES)：m/z 238.23[M+H]⁺。

合成化合物1.9：在氮气下，向1.8(0.40g，1.68mmol，1.0eq)于叔丁醇(6mL)中的溶液中添加三乙胺(0.29g，2.86mmol，1.7eq)及叠氮磷酸二苯酯(0.6g，2.18mmol，1.3eq)，随后在80℃下加热48小时。反应完成后，将反应混合物冷却到室温，转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在22％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到纯1.9(0.190g，36.54％)。MS(ES)：m/z 309.38[M+H]⁺。

合成中间物96r：向1.9(0.190g，0.61mmol，1eq)于1，4-二恶烷(4mL)中的冷却溶液中逐滴添加4N盐酸的二恶烷溶液(5mL)。在室温下搅拌反应混合物2小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到纯96r(0.1g，77.93％)。MS(ES)：m/z 210[M+H]⁺。

合成中间物96s

合成化合物1.1在0℃下，向化合物1(10.0g，90.01mmol，1.0eq)于六甲基磷酰胺(16.12g，90.01mmol，1.0eq)中的溶液中逐份添加氢化钠(7.2g，180.0mmol，2.0eq)。将反应混合物在0℃下搅拌20分钟，随后添加1，2-二溴乙烷(25.36g，135.01mmol，1.5eq)。在100℃下加热反应混合物16小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法，通过在己烷中洗脱进一步纯化，得到1.1(1.5g，12.15％)MS(ES)：m/z 138.14.[M+H]⁺。

合成化合物1.2在0℃下，将化合物1.2(1.50g，13.50mmol，1.0eq)于硫酸(1.5ml)中的溶液逐滴添加到硫酸(9.0ml)及硝酸(1.50ml)的混合物中。在室温下将反应混合物搅拌60分钟。反应完成后，将反应混合物转移到冰中并搅拌。过滤沉淀的产物并且充分干燥，得到1.2(1.10g，59.41％)，MS(ES)：m/z 183.14.[M+H]⁺。

合成中间物96s.向1.2(1.10g，6.03mmol，1.0eq)于甲醇(15mL)中的溶液中添加钯/木炭(0.511g)。在室温下使氢气净化穿过反应混合物5小时。反应完成后，反应混合物经硅藻土床过滤并用甲醇洗涤。减压浓缩滤液，得到粗物质。其通过用正戊烷湿磨进一步纯化，得到纯96(0.479g，52.13％)。MS(ES)：m/z 153.15[M+H]⁺。

合成中间物96t

合成化合物1.1.向1.(10g，63.29mmol，1.0eq)于乙醇(400ml)中的溶液中添加碘甲烷(44.9g，316.45mmol，5.0eq)。在90℃下加热反应混合物15小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过15％乙酸乙酯/己烷进一步纯化，得到1.1.(13g，产率：99.60％)。MS(ES)：m/z 172.98[M+H]⁺。

合成化合物1.2.向1.1(13g，43.33mmol，1.0eq)于甲醇(200ml)中的溶液中添加硼氢化钠(2.404g，64.99mmol，1.5eq)。在室温下搅拌反应混合物2小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过15％乙酸乙酯/己烷进一步纯化，得到1.2.(3.2g，产率：91.31％)。MS(ES)：m/z 177.00[M+H]⁺。

合成化合物1.4.向1.2(1.5g，8.52mmol，1.0eq)于1，4-二恶烷(25mL)中的溶液中添加1.3(0.721g，6.56mmol，0.8eq)。在氩气气氛下，使反应混合物脱气10分钟，随后添加碳酸钾(2.35g，17.04mmol，2.0eq)、N，N-二甲基乙二胺(0.149g，1.70mmol，0.2eq)及碘化铜(0.323g，1.70mmol，0.2eq)。在110℃下加热反应混合物16小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过5％甲醇/二氯甲烷进一步纯化，得到1.4.(0.9g，产率：51.46％)。MS(ES)：m/z 206.12[M+H]⁺。

合成中间物96t.向1.4.(0.9g，4.39mmol，1.0eq)于甲醇(20ml)中的溶液中添加钯/木炭(0.4g)。在室温下使氢气净化穿过反应混合物4小时。反应完成后，反应混合物经硅藻土床过滤并用甲醇洗涤。减压浓缩滤液，得到粗物质。其通过用正戊烷湿磨进一步纯化，得到纯96t(0.540g，51.46％)。MS(ES)：m/z 208.14[M+H]⁺。

合成中间物96u

合成化合物1.1.在0℃下，向1(3g，16.93mmol，1.0eq)于硫酸(3mL)中的溶液中添加硝酸(2mL)并在0℃下搅拌1.5小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰水中并过滤沉淀的产物，充分干燥，得到1.1(1.2g，43.45％)。MS(ES)：m/z 164.50[M+H]⁺。

合成化合物1.2.向1.1(1.2g，7.36mmol，1.0eq)于甲醇(5mL)中的溶液中添加钯/木炭(0.12g)。在室温下使氢气净化穿过反应混合物24小时。反应完成后，反应混合物经硅藻土床过滤并用甲醇洗涤。减压浓缩滤液，得到1.2(0.75g，76.57.00％)。MS(ES)：m/z135.14[M+H]⁺。

合成中间物96u.向1.3(0.4g，1.025mmol，1.0eq)于异丙醇(100mL)中的溶液中添加碳酸钠(0.217g，2.05mmol，2.0eq)及1.2(0.136g，1.025mmol，1.0eq)并在室温下搅拌16小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层并且经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到减压浓缩，得到96u(0.170g，30.66％)。MS(ES)：m/z 217.35[M+H]⁺。

合成中间物96v

合成化合物1.1在0℃下，向化合物1(1.4g，9.52mmol，1.0eq)于N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液中逐份添加氢化钠(0.274g，11.42mmol，1.2eq)并在0℃下搅拌60分钟，随后逐滴添加3-(溴甲基)四氢呋喃(1.70g，10.47mmol，1.1eq)。在60℃下加热反应混合物16小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并在己烷中洗脱产物，得到纯1.1(0.800g，36.34％)MS(ES)：m/z 232[M+H]⁺。

合成中间物96v.向1.1(0.800g，3.47mmol，1.0eq)及1.2(0.496g，4.51mmol，1.3eq)于1，4-二恶烷(10mL)中的溶液中添加碳酸钾(1.19g，8.67mmol，2.5eq)并用氩气脱气15分钟。添加碘化铜(0.098g，0.520mmol，0.15eq)及1，2-二甲基乙二胺(0.076g，0.867mmol，0.25eq)并且反应混合物再用氩气脱气5分钟，随后在110℃下加热36小时。反应完成后，将反应混合物冷却到室温，转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在4.0％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到纯96v(0.150g，16.65％)。MS(ES)：m/z 261.13[M+H]⁺。

合成中间物96w

合成化合物1.2向1(0.6g，3.03mmol，1.0eq)及1.1(0.27g，3.03mmol，1.0eq)于四氢呋喃(10mL)中的溶液中添加三苯基膦(1.19g，4.54mmol，1.5eq)及偶氮二甲酸二异丙酯(0.918g，4.54mmol，1.5eq)。在室温下搅拌反应2小时。反应完成后，将反应混合物冷却到室温，转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过combi flash，使用10％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂进一步纯化，得到纯1.2(0.7g，86.17％)。MS(ES)：m/z 269.11[M+H]⁺。

合成中间物96w.向1.2(0.52g，1.94mmol，1.0eq)于甲苯(26mL)中的溶液中添加六甲基二锡(1.91g，5.82mmol，3.0eq)及四(三苯基膦)钯(0)(0.224g，0.194mmol，2.0eq)。在氩气气氛下使反应混合物脱气10分钟。在100℃下搅拌反应2小时。反应完成后，将反应混合物冷却到室温，转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过combi flash，使用10％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂进一步纯化，得到纯96w(0.35g，51.26％)。MS(ES)：m/z 353.03[M+H]⁺。

合成中间物96x

合成化合物1.1.化合物使用通用程序A合成，得到1.1.(产率：59.79％)。MS(ES)：m/z 186.61[M+H]⁺。

合成中间物96x.向1.1.(1.4g，7.54mmol，1.0eq)于1，4-二恶烷(100mL)中的溶液中添加1.2(1.6g，11.31mmol，1.5eq)。在氩气气氛下使反应混合物脱气10分钟，随后添加碳酸钾(2.0g，15.08mmol，2.0eq)、N，N-二甲基乙二胺(0.26g，3.01mmol，0.4eq)及碘化铜(0.28g，1.50mmol，0.2eq)。在110℃下加热反应混合物12小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过5％甲醇/二氯甲烷进一步纯化，得到96x(0.36g，产率：16.25％)。MS(ES)：m/z 294.71[M+H]⁺。

合成中间物96y

合成化合物1.1：在0℃下，向1(2g，8.51mmol，1.0eq)于二氯甲烷(50mL)中的冷溶液中添加苯甲胺(1.3g，12.7mmol，1.5eq)。在0℃下搅拌反应混合物30分钟并逐份添加三乙酰氧基硼氢化钠(5.4g，25.53mmol，及3.0eq)。在室温下搅拌反应混合物16小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中，并且用二氯甲烷萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且所述化合物在1.5％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到1.1(1.2g，43.24％)。MS(ES)：m/z 327.39[M+H]⁺。

合成化合物1.2：向1.1(1.2g，3.6mmol，1.0eq)于甲醇(15mL)中的溶液中添加钯/木炭(0.511g)。在室温下使氢气净化穿过反应混合物5小时。反应完成后，反应混合物经硅藻土床过滤并用甲醇洗涤。减压浓缩滤液，得到粗物质。其通过用正戊烷湿磨进一步纯化，得到纯1.1(0.8g，92.10％)。MS(ES)：m/z 237[M+H]⁺。

合成化合物1.4：向1.3(0.66g，4.2mmol，1.0eq)于N，N-二甲基甲酰胺(50mL)中的冷溶液中添加1.2(1.0g，4.2mmol，1.0eq)。在0℃下搅拌反应混合物30分钟并在室温下再搅拌15分钟。添加N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(0.104g，6.747mmol，1.3eq)及4-二甲基氨基吡啶(0.120g，1.05mmol，0.25eq)。在室温下搅拌反应混合物16小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且所述化合物在1.5％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到1.4(0.35g，22.21％)。MS(ES)：m/z 373.45[M+H]⁺。

合成化合物1.5：向1.4(0.520g，1.39mmol，1.0eq)于1，4-二恶烷(4mL)中的冷却溶液中逐滴添加4N盐酸的二恶烷溶液(10mL)。在室温下搅拌反应混合物2小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到1.5(0.420g，99.95％)。MS(ES)：m/z 273.35[M+H]⁺。

合成化合物1.6：在0℃下，向1.5(0.41g，1.5mmol，1.0eq)于甲醇(50mL)中的冷溶液中添加三聚甲醛(0.27g，9.1mmol，6.0eq)。在0℃下搅拌反应混合物30分钟并逐份添加氰基硼氢化钠(0.5g，9.1mmol，6.0eq)及乙酸(0.54g，9.1mmol，6.0eq)。在室温下搅拌反应混合物16小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中并用二氯甲烷萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且所述化合物在1.5％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到1.6(0.3g，69.59％)。MS(ES)：m/z 287.5[M+H]⁺。

合成化合物1.7：向1.6(0.3g，1.01mmol，1.0eq)于四氢呋喃∶甲醇∶水(10mL，2∶2∶1)中的溶液中添加氢氧化锂(0.432g，10.10mmol，10eq)。在60℃下搅拌反应16小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到残余物。在10℃下向其中添加水并用1N盐酸酸化以调到约pH 6-6.5。用二氯甲烷萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在2.1％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到纯1.7(0.220g，77.1％)。MS(ES)：m/z 274.5[M+H]⁺。

合成化合物1.8.在氮气下，向1.7(0.220g，0.80mmol，1.0eq)于叔丁醇(6mL)中的溶液中添加三乙胺(0.138g，1.36mmol，1.7eq)及叠氮磷酸二苯酯(0.286g，1.04mmol，1.3eq)，随后在80℃下加热48小时。反应完成后，将反应混合物冷却到室温，转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在22％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到纯1.8(0.160g，57.66％)。MS(ES)：m/z 344.34[M+H]⁺。

合成中间物96y：向1.8(0.160g，0.46mmol，1eq)于1，4-二恶烷(4mL)中的冷却溶液中逐滴添加4N盐酸的二恶烷溶液(10mL)。在室温下搅拌反应混合物2小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到96y(0.125g，95.21％)。MS(ES)：m/z 280[M+H]⁺。

合成中间物96z

合成化合物1.2.在氮气下，向1(3g，14.28mmol，1.0eq)及1.1(2.4g，17.14mmol，1.2eq)于二恶烷(30mL)中的溶液中添加乙酸铜(2.60g，14.28mmol，1.0eq)及三乙胺(5.00mL，35.7mmol，2.5eq)。在80℃下搅拌反应5小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层并且经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在10％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到纯1.2(0.380g，11.98％)，MS(ES)：m/z 222.20[M+H]⁺。

合成中间物96z.向1.1(0.380g，1.71mmol，1.0eq)于甲醇(4ml)中的溶液中添加钯/木炭(0.100g)。在室温下使氢气净化穿过反应混合物3小时。反应完成后，反应混合物经硅藻土床过滤并用甲醇洗涤。减压浓缩滤液，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在1.4％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到纯96z(0.120g，36.13％)。MS(ES)：m/z 195.23[M+H]⁺。

合成中间物96aa

合成化合物1.2.在0℃下，在氩气下向1.1(5.0g，32.47mmol，1.0eq)于N，N-二甲基甲酰胺(50mL)中的经搅拌溶液中一次性添加1(5.0g，32.47mmol，1.0eq)，随后添加二异丙基乙胺(6.3g，48.71mmol，1.5eq)并在0℃下搅拌反应混合物3小时。在氩气下，添加1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(8.1g，42.21mmol，1.3eq)及4-二甲基氨基吡啶(1.0g，8.11mmol，0.25eq)并在室温下搅拌反应混合物隔夜。减压浓缩反应混合物并且残余物通过柱色谱法，使用1.9％甲醇/二氯甲烷纯化，得到纯1.2(4.3g，52.76％)。MS(ES)：m/z252.42[M+H]⁺。

合成化合物1.3.在N₂下，在0℃下经10分钟向1.2(4.0g，15.94mmol，1.0eq)于二甲基甲酰胺(40mL)中的经搅拌溶液中分数小份添加氢化钠(1.3g，31.88mmol，2.0eq，60％分散液)。在室温下搅拌15分钟后，将反应混合物冷却到0℃并经10分钟缓慢逐滴添加碘甲烷(2.9g，20.72mmol，1.3eq)。在室温下搅拌反应混合物2小时并且接着用冰水淬灭并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机萃取物，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗产物。其通过柱色谱法纯化并且化合物在30％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到纯1.3(2.30g，54.50％)。MS(ES)：m/z 266.34[M+H]⁺。

合成化合物1.4.向1.3(2.30g，8.68mmol，1.0eq)于四氢呋喃(70mL)中的经搅拌溶液中添加甲醇(24.5mL)及单水合氢氧化锂(1.5g，34.72mmol，4.0eq)于水(35mL)中的溶液并在室温下搅拌反应混合物3小时。真空浓缩反应混合物，并且在0℃下通过缓慢添加1NHCl将残余物调至pH 3。通过过滤收集沉淀并干燥，得到纯化合物1.4(1.9g，87.55％)。MS(ES)：m/z 252.45[M+H]⁺。

合成化合物1.5.在N₂下，将1.4(1.90g，7.57mmol，1.0eq)、叔丁醇(20mL)、叠氮磷酸二苯酯(2.9g，10.60mmol，1.4eq)及三乙胺(1.07g，10.60mmol，1.4eq)的经搅拌混合物在80℃下加热18小时。减压蒸发反应混合物。将残余物溶解于乙酸乙酯中并用水洗涤有机溶液。有机相经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗产物。其通过柱色谱法纯化并且化合物在1％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到纯1.5(1.8g，74.07％)。MS(ES)：m/z 323.34[M+H]⁺。

合成中间物96aa.在0℃下，在N₂下向1.5(1.8g，5.59mmol)于二氯甲烷(18mL)中的经搅拌溶液中逐滴添加4M HCl的二恶烷溶液(15mL)并在室温下搅拌反应混合物3小时。减压浓缩反应混合物并用乙醚湿磨固体残余物，得到96aa的盐酸盐(1.20g，82.75％)。MS(ES)：m/z 223.64[M+H]⁺。

合成中间物96bb

合成化合物1.2.向1(3.0g，19.46mmol，1.0eq)于N，N-二甲基甲酰胺(30mL)中的冷溶液中添加1.1(2.5g，19.46mmol，1.0eq)。在0℃下搅拌反应混合物30分钟并在室温下再搅拌15分钟。添加N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(3.9g，25.29mmol，1.3eq)及4-二甲基氨基吡啶(0.475g，3.89mmol，0.2eq)。在室温下搅拌反应混合物24小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且所述化合物在1.7％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到1.2.(1.1g，21.30％)。MS(ES)：m/z 266.13[M+H]⁺。

合成化合物1.3.向1.2(1.1g，4.14mmol，1.0eq)于四氢呋喃∶水(22mL，2∶1)中的溶液中添加氢氧化锂(0.993g，41.4mmol，10eq)。在60℃下搅拌反应16小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到残余物。在10℃下向其中添加水并用1N盐酸酸化以调到约pH 6-6.5。用二氯甲烷萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在2.1％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到纯1.3.(0.8g，76.79％)。MS(ES)：m/z 252.12[M+H]⁺。

合成化合物1.4.在氮气下，向1.3(0.8g，3.18mmol，1.0eq)于叔丁醇(20mL)中的溶液中添加三乙胺(0.545g，5.40mmol，1.7eq)及叠氮磷酸二苯酯(1.1g，4.13mmol，1.3eq)，随后在80℃下加热16小时。反应完成后，将反应混合物冷却到室温，转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在22％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到纯1.4.(0.550g，53.58％)。MS(ES)：m/z 323.19[M+H]⁺。

合成中间物96bb.向1.4(0.550g，1.70mmol，1eq)于二恶烷(12mL)中的冷却溶液中逐滴添加4N盐酸的二恶烷溶液(24mL)。在室温下搅拌反应混合物2小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到纯96bb.(0.4g，98.89％)。MS(ES)：m/z 223.14[M-HCl]⁺。

合成中间物96cc

合成中间物96cc.向1.(0.180g，1.24mmol，1eq)及1.1(0.264g，1.48mmol，1.2eq)于1，4-二恶烷(6mL)中的溶液中添加碳酸钾(0.342g，2.48mmol，2.0eq)并用氩气脱气15分钟。添加碘化铜(0.045g，0.24mmol，0.2eq)及1，2-二甲基乙二胺(0.043g，0.49mmol，0.4eq)并且反应混合物再用氩气脱气5分钟，随后在100℃下加热16小时。反应完成后，将反应混合物冷却到室温，转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在1.2％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到纯96cc(0.050g，23.17％)。MS(ES)：m/z 243.04[M+H]⁺。

合成中间物96dd

合成中间物96dd.向1.(0.070g，0.63mmol，1.0eq)及1.1(0.123g，0.69mmol，1.1eq)于1，4-二恶烷(3mL)中的溶液中添加碳酸钾(0.173g，1.26mmol，2.0eq)并用氩气脱气15分钟。添加碘化铜(0.022g，0.12mmol，0.2eq)及1，2-二甲基乙二胺(0.022g，0.25mmol，0.4eq)并且反应混合物再用氩气脱气5分钟，随后在100℃下加热16小时。反应完成后，将反应混合物冷却到室温，转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在1.2％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到纯96dd.(0.035g，26.45％)。MS(ES)：m/z 209.08[M+H]⁺。

合成中间物96ee及96ff

合成化合物1.1：在0℃下，向1.(3g，29.7mmol，1.0eq)于甲醇(30mL)中的冷溶液中添加三乙胺(8.9g，89mmol，3eq)及二碳酸二叔丁酯(9.7g，44.5mmol，1.5eq)。在室温下搅拌反应混合物3小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中并且产物沉淀析出。减压过滤固体化合物，得到1.1的粗物质(0.650g，39.87％)。MS(ES)：m/z 252.5[M+H]⁺。

合成化合物1.2：向1.1(4g，19.9mmol，1.0eq)于四氢呋喃(40mL)中的冷溶液中添加氢化钠(1.5g，39.8mmol，2.0eq)。在0℃下搅拌反应混合物30分钟并添加碘甲烷(4g，28.5mmol，1.5eq)。在室温下搅拌反应混合物6小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且所述化合物在1.5％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到1.2(2.8g，65.44％)。MS(ES)：m/z 216.5[M+H]⁺。

合成化合物1.3：向1.2(1.8g，8.33mmol，1.0eq)于1，4-二恶烷(4mL)中的冷溶液中逐滴添加4N盐酸的二恶烷溶液(10mL)。在室温下搅拌反应混合物2小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到纯1.3(1.2g，94.98％)。MS(ES)：m/z 152.63[M+H]⁺。

合成化合物1.5：向1.4(1g，6.4mmol，1.0eq)于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的冷溶液中添加1.3(0.98g，6.4mmol，1.0eq)。在0℃下搅拌反应混合物6小时并在室温下再搅拌15分钟。添加N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(1.59g，8.32mmol，1.3eq)及4-二甲基氨基吡啶(0.192g，1.6mmol，0.25eq)。在室温下搅拌反应混合物1小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩以得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且将所述化合物在40％乙酸乙酯/己烷中洗脱以得到1.5(0.650g，39.87％)。MS(ES)：m/z 252.5[M+H]⁺。

合成化合物1.6：向1.5(0.650g，2.58mmol，1.0eq)于四氢呋喃∶甲醇∶水(10mL，2∶2∶1)中的溶液中添加氢氧化锂(1g，25.79mmol，10eq)。在60℃下搅拌反应液16小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物以得到残余物。在10℃下向其中添加水并用1N盐酸酸化以调到约pH 6-6.5。用二氯甲烷萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩以得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且将化合物在2.1％甲醇/二氯甲烷中洗脱以得到纯1.6(0.4g，65.18％)。MS(ES)：m/z 238.23[M+H]⁺。

合成化合物1.7：在氮气下，向1.6(0.40g，1.68mmol，1.0eq)于叔丁醇(6mL)中的溶液中添加三乙胺(0.29g，2.86mmol，1.7eq)及叠氮磷酸二苯酯(0.6g，2.18mmol，1.3eq)，随后在80℃下加热48小时。反应完成后，将反应混合物冷却到室温，转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩以得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且将化合物在22％乙酸乙酯/己烷中洗脱以得到纯1.7(0.190g，36.54％)。MS(ES)：m/z 309.38[M+H]⁺。

合成化合物1.8：向1.7(0.190g，0.61mmol，1eq)于1，4-二恶烷(4mL)中的冷却溶液中逐滴添加4N盐酸的二恶烷溶液(5mL)。在室温下搅拌反应混合物2小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物以得到纯1.8(0.1g，77.93％)。MS(ES)：m/z 210[M+H]⁺。

合成中间物96ff及96ee：使用柱(CHIRAL PAK AD-H 250×4.6mm，5μM)并且以含0.360％二乙胺的甲醇作为共溶剂，在4mL/min流动速率下分离1.8的异构体(0.1g)，得到纯洗脱份-1及洗脱份-2。洗脱份-1在30℃下减压浓缩，得到0.04g。MS(ES)：m/z 210[M+H]⁺，LCMS纯度：100％，手性HPLC纯度：100％。洗脱份-2在30℃下减压浓缩，得到0.045g。MS(ES)：m/z 210[M+H]⁺，LCMS纯度：98％，手性HPLC纯度：100％。

合成中间物96gg

合成中间物96gg.向1(1g，6.92mmol，1.0eq)于1，4-二恶烷(100mL)中的溶液中添加1.1(1.8g，10.38mmol，1.5eq)。在氩气气氛下，使反应混合物脱气10分钟，随后添加碳酸钾(1.9g，13.84mmol，2.0eq)、N，N-二甲基乙二胺(0.24g，2.76mmol，0.4eq)及碘化铜(0.26g，1.38mmol，0.2eq)。在110℃下加热反应混合物12小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过5％甲醇/二氯甲烷进一步纯化，得到96gg(0.27g，产率：16.35％)。MS(ES)：m/z 239.68[M+H]⁺。

合成中间物96hh

合成化合物1.2.向1.0(1gm，6.14mmol，1.0eq)及1.1(1.45g，7.36mmol，1.2eq)于N-N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液中添加碳酸铯(3.99gm，12.28mmol，2.0eq)并在室温下搅拌18小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗产物通过柱色谱法，使用硅胶(100-200目)在40-80％乙酸乙酯/己烷中洗脱纯化合物进行纯化，得到纯1.2.(0.580g，29.10％)。MS(ES)：m/z 325.07[M+H]⁺。

合成中间物96hh.使氩气净化穿过1.2(0.580g，1.78mmol，1.0eq)于甲苯(15mL)中的经搅拌溶液，保持10分钟，随后添加六甲基二锡(0.583g，1.78mmol，1.0eq)及四(三苯基膦)钯(0)(0.205g，0.17mmol，0.1eq)并且再净化5分钟。在100℃下搅拌反应2小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到96hh.(0.300g，41.09％)，MS(ES)：m/z 409.13[M+H]⁺。

合成中间物96ii

合成中间物96ii.向1(1.0g，6.29mmol，1.0eq)于甲醇(25mL)中的溶液中添加10％钯/木炭(0.200g)。在室温下使氢气净化穿过反应混合物2-3小时。反应完成后，反应混合物经硅藻土床过滤并用甲醇洗涤。减压浓缩滤液，得到96ii(0.8g，98％)。MS(ES)：m/z 130.11[M+H]⁺。

合成中间物96jj

合成化合物1.2.将1.0(1.0g，5.05mmol，1.0eq)、1.1(0.910g，6.06mmol，1.2eq)及碳酸铯(3.3g，10.10mmol，2.0eq)于N-N-二甲基甲酰胺(20mL)中的混合物在室温下搅拌18小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗产物通过柱色谱法，在40-80％乙酸乙酯/己烷中洗脱纯化合物进行纯化，得到纯1.2(1.3g，83.34％)。MS(ES)：m/z 310.51[M+H]⁺。

合成化合物1.3.使氩气净化穿过1.2(0.5g，1.6mmol，1.0eq)、六丁基二锡(0.530g，1.60mmol，1.0eq)于甲苯(15mL)中的经搅拌溶液10分钟。将四(三苯基膦)钯(0)(0.185g，0.16mmol，0.1eq)添加到其中并且再净化5分钟。在100℃下搅拌反应2小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到1.3(0.710g)，MS(ES)：m/z 395.63[M+H]⁺。

合成中间物96kk

合成化合物1.2.化合物使用通用程序B合成，得到1.2.(1.1g，产率：56.11％)，MS(ES)：m/z 208.07[M+H]⁺。

合成中间物96kk.向1.2(1.1g，5.30mmol，1.0eq)于甲醇(12mL)中的溶液中添加钯/木炭(0.48g)。在室温下使氢气净化穿过反应混合物4小时。反应完成后，反应混合物经硅藻土床过滤并用甲醇洗涤。减压浓缩滤液，得到粗物质。其通过用戊烷湿磨进一步纯化，得到纯96kk.(0.620g，65.90％)。MS(ES)：m/z 178.09[M+H]⁺。

合成中间物96ll

合成化合物1.2.将1.0(1.0gm，5.05mmol，1.0eq)、1.1(0.910g，6.06mmol，1.2eq)及碳酸铯(3.3g，10.10mmol，2.0eq)于N-N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液在室温下搅拌18小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗产物，通过柱色谱法，使用硅胶(100-200目)，在40-80％乙酸乙酯/己烷中洗脱纯化合物进行纯化，得到纯1.2(0.600g，38.21％)。MS(ES)：m/z 312.51[M+H]⁺。

合成中间物96ll.使氩气净化穿过1.2(0.5g，1.6mmol，1.0eq)、六丁基二锡(0.530g，1.60mmol，1.0eq)于甲苯(15mL)中的经搅拌溶液，保持10分钟。将四(三苯基膦)钯(0)(0.185g，0.16mmol，0.1eq)添加到其中并且再净化5分钟。在100℃下搅拌反应2小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到96ll(0.710g)，MS(ES)：m/z 397.63[M+H]⁺。

合成中间物96mm

合成化合物1.1.在0℃下，向1(5g，43.10mmol，1.0eq)于二氯甲烷(50mL)中的冷溶液中添加三乙胺(0.870g，86.2mmol，5.0eq)，随后逐滴添加甲磺酰氯(0.982g，86.2mmol，2.0eq)。在室温下搅拌反应混合物1小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中并用二氯甲烷萃取产物。合并有机层，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到纯物质1.1.(3.4g，40.66％)，MS(ES)：m/z 195.25[M+H]⁺。

合成化合物1.2.在室温下，向1.1(3.4g，5.15mmol，1.0eq)于二甲基亚砜(10mL)中的溶液中添加叠氮化钠(3.7g，56.7mmol，11eq)。在室温下搅拌反应20小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中并用二氯甲烷萃取产物。合并有机层并且经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到纯物质1.2.(2.3g，93.08％)，MS(ES)：m/z 141.11[M+H]⁺。

合成化合物1.3.向1.1(2.3g，16.29mmol，1.0eq)于甲醇(45ml)中的溶液中添加钯/木炭(1.2g)。在室温下使氢气净化穿过反应混合物4小时。反应完成后，反应混合物经硅藻土床过滤并用甲醇洗涤。减压浓缩滤液，得到粗物质。其通过用正戊烷湿磨进一步纯化，得到纯1.3(1.7g，91.93％)。MS(ES)：m/z 116.18[M+H]⁺。

合成化合物1.5.向1.3(0.373g，3.24mmol，1.0eq)于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的冷溶液中添加1.4(0.500g，3.24mmol，1.0eq)。在0℃下搅拌反应混合物30分钟并在室温下再搅拌15分钟。添加N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(0.810g，4.22mmol，1.3eq)及4-二甲基氨基吡啶(0.079g，0.649mmol，0.2eq)。在室温下搅拌反应混合物24小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且所述化合物在1.7％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到1.5(0.240g，29.49％)。MS(ES)：m/z252.28[M+H]⁺。

合成化合物1.6.向1.5(0.240g，0.956mmol，1.0eq)于四氢呋喃∶水(5mL，2∶1)中的溶液中添加氢氧化锂(0.219g，9.56mmol，10eq)。在60℃下搅拌反应16小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到残余物。在10℃下向其中添加水并用1N盐酸酸化以调到约pH 6-6.5。用二氯甲烷萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在2.1％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到纯1.6(0.210g，92.67％)。MS(ES)：m/z 238.26[M+H]⁺。

合成化合物1.7.在氮气下，向1.6(0.210g，0.885mmol，1.0eq)于叔丁醇(5mL)中的溶液中添加三乙胺(0.151g，1.50mmol，1.7eq)及叠氮磷酸二苯酯(0.316g，1.15mmol，1.3eq)，随后在80℃下加热16小时。反应完成后，将反应混合物冷却到室温，转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在22％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到纯1.7(0.172g，63％)。MS(ES)：m/z 309.38[M+H]⁺。

合成中间物96mm.向1.7(0.172g，0.55mmol，1eq)于二恶烷(4mL)中的冷却溶液中逐滴添加4N盐酸的二恶烷溶液(10mL)。在室温下搅拌反应混合物2小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到纯96mm(0.110g，80.59％)。MS(ES)：m/z 208.72[M-HCl]⁺。

合成中间物96nn

合成化合物1.2.在室温下，向化合物1(0.500g，5.04mmol，1.0eq)及化合物1.1(0.878g，5.54mmol，1.1eq)于二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中添加碳酸钾(3.47g，25.2mmol，5.0eq)。使反应混合物脱气10分钟并在130℃下加热8小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过20％乙酸乙酯/己烷进一步纯化，得到1.2.(0.2g，产率：18.82％)。MS(ES)：m/z 221.22[M+H]⁺。

合成中间物96nn.向1.2(0.2g，0.90mmol，1.0eq)于甲醇(5ml)中的溶液中添加钯/木炭(0.104g)。在室温下使氢气净化穿过反应混合物4小时。反应完成后，反应混合物经硅藻土床过滤并用甲醇洗涤。减压浓缩滤液，得到粗物质。其通过用正戊烷湿磨进一步纯化，得到纯96nn.(0.170g，98.33％)。MS(ES)：m/z 192.11[M+H]⁺。

合成中间物96oo

合成化合物1.1：向1(3g，17.55mmol，1.0eq)于叔丁醇中的溶液中添加叔丁醇钾(4.9g，43.87mmol，2.5eq)、三甲基氧化锍碘(9.6g，43.87mmol，2.5eq)并在50℃下搅拌48小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层并且经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过用乙醚湿磨进一步纯化，得到纯1.1(1.5g，42.96％)。MS(ES)：m/z 200.20[M+H]⁺。

合成化合物1.2：将化合物1.1(1.5g，7.53mmol，1.0eq)溶解于二氯甲烷(2mL)中并将4M HCl的二恶烷溶液(0.2mL)添加到反应混合物中。在室温下搅拌反应1小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到粗物质。其通过用乙醚湿磨进一步纯化，得到纯1.2(0.6g，80.40％)。MS(ES)：m/z 100.1[M+H]⁺。

合成化合物1.4：向1.2(1g，4.69mmol，1.0eq)于甲苯(20mL)中的溶液中添加1.3(1.5g，5.6mmol，1.2eq)、碳酸铯(3g，9.38mmol，2.0eq)。在氩气气氛下，使反应混合物脱气10分钟，接着添加乙酸钯(0)(0.052g，0.234mmol，0.05eq)及1，1′-二茂铁二基-双(二苯基膦)(0.259.9g，0.469mmol，0.1eq)，再脱气5分钟。在120℃下搅拌反应2小时。反应完成后，将反应混合物冷却到室温，转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过combi flash，使用3％甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂进一步纯化，得到纯1.4(0.450，15.31％)。MS(ES)：m/z 292.3[M+H]⁺。

合成化合物1.5.将化合物1.4(0.45g，1.5mmol，1.0eq)溶解于二氯甲烷(2mL)中并将4M HCl的二恶烷溶液(0.2mL)添加到反应混合物中。在室温下搅拌反应1小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到粗物质。其通过用乙醚湿磨进一步纯化，得到纯1.5(0.24g，81.26％)。MS(ES)：m/z 192.23[M+H]⁺。

合成中间物96pp

合成化合物1.1.向1(1g，6.33mmol，1.0eq)于甲醇(10mL)中的溶液中添加钯/木炭(0.1g)。在室温下使氢气净化穿过反应混合物24小时。反应完成后，反应混合物经硅藻土床过滤并用甲醇洗涤。减压浓缩滤液，得到1.1(0.75g，93.00％)。MS(ES)：m/z 129.11[M+H]⁺。

合成中间物96pp.向1.1(1g，7.81mmol，1.0eq)于1，4-二恶烷(100mL)中的溶液中添加1.2(1.88g，11.72mmol，1.5eq)。在氩气气氛下，使反应混合物脱气10分钟，随后添加碳酸钾(1.9g，15.62mmol，2.0eq)、N，N-二甲基乙二胺(0.38g，3.125mmol，0.4eq)及碘化铜(0.19g，1.56mmol，0.2eq)。在110℃下加热反应混合物12小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过3％甲醇/二氯甲烷进一步纯化，得到96pp(0.40g，产率：24.24％)。MS(ES)：m/z 208.20[M+H]⁺。

合成中间物96qq

合成中间物96qq.向1(1g，7.81mmol，1.0eq)于1，4-二恶烷(100mL)中的溶液中添加1.1(1.8g，11.57mmol，1.5eq)。在氩气气氛下，使反应混合物脱气10分钟，随后添加碳酸钾(2.1g，15.62mmol，2.0eq)、N，N-二甲基乙二胺(0.274g，3.21mmol，0.4eq)及碘化铜(0.296g，1.56mmol，0.2eq)。在110℃下加热反应混合物12小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过5％甲醇/二氯甲烷进一步纯化，得到96qq(0.610g，产率：37.53％)。MS(ES)：m/z 209.08M+H]⁺。

合成中间物96rr.

合成中间物96rr.向1(1g，6.92mmol，1.0eq)于1，4-二恶烷(100mL)中的溶液中添加1.1(1.6g，10.38mmol，1.5eq)。在氩气气氛下，使反应混合物脱气10分钟，随后添加碳酸钾(1.9g，13.84mmol，2.0eq)、N，N-二甲基乙二胺(0.24g，2.76mmol，0.4eq)及碘化铜(0.26g，1.38mmol，0.2eq)。在110℃下加热反应混合物12小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过5％甲醇/二氯甲烷进一步纯化，得到96rr(0.70g，产率：45.04％)。MS(ES)：m/z 225.65[M+H]⁺。

合成中间物96ss.

合成中间物96ss.向1(0.8g，3.60mmol，1eq)于1，4-二恶烷(40mL)中的溶液中添加1.1(0.599g，4.68mmol，1.3eq)。在氩气气氛下，使反应混合物脱气10分钟，随后添加碳酸钾(1.24g，9.0mmol，2.5eq)、N，N-二甲基乙二胺(0.079g，0.9mmol，0.25eq)及碘化铜(0.102g，0.54mmol，0.15eq)。在110℃下加热反应混合物12小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过5％甲醇/二氯甲烷进一步纯化，得到96ss(0.045g，产率：5.62％)。MS(ES)：m/z 223.10[M+H]⁺。

合成中间物96tt.

合成中间物96tt.向1(0.850g，5.50mmol，1eq)及1.1(1.03g，7.15mmol，1.3eq)于1，4-二恶烷(10mL)中的溶液中添加碳酸钾(1.51g，11.0mmol，2.0eq)并用氩气脱气15分钟。添加碘化铜(0.209g，1.1mmol，0.2eq)及1，2-二甲基乙二胺(0.193g，2.2mmol，0.4eq)并且反应混合物再用氩气脱气5分钟，随后在110℃下加热12小时。反应完成后，将反应混合物冷却到室温，转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在0.7％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到纯96tt(0.121g，8.38％)。MS(ES)：m/z 263.70[M+H]⁺。

合成中间物96uu.

合成化合物1.1.在室温下，在N₂下向1(10.0g，80.64mmol，1.0eq)于1，4-二恶烷(100mL)中的经搅拌溶液中添加碳酸二叔丁酯(1.595g，11.56mmol，1.2eq)并在100℃下加热反应混合物14小时。反应完成后，将反应混合物转移到冷水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并的有机相经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在1％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到纯1.1(12.0g，66.66％)。MS(ES)：m/z 225.44[M+H]⁺。

合成化合物1.2.在-70℃下，在氩气下经20分钟向1.1(10.0g，44.64mmol，1.0eq)于无水四氢呋喃(200mL)中的经搅拌溶液中逐滴添加叔丁基锂(105mL，1.7M的戊烷溶液，178.57mmol，4.0eq)。使反应混合物经40分钟升温至-25℃，搅拌10分钟并将其再冷却到-70℃。经5分钟逐滴添加N-氟苯磺酰胺(15.0g，47.61mmol，1.06eq)于无水四氢呋喃(50mL)中的溶液并经40分钟使混合物升温至-20℃。通过缓慢添加冷水淬灭反应并用乙酸乙酯萃取产物。合并的有机层经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在4％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到纯1.2(5.2g，48.06％)。MS(ES)：m/z 243.425[M+H]⁺。

合成化合物1.3.在0℃下，在N₂下向1.2(5.0g，20.66mmol，1.0eq)于二氯甲烷(50mL)中的经搅拌溶液中添加三甲基硅烷基碘化物(4.6g，22.72mmol，1.1eq)于二氯甲烷(20mL)中的溶液逐滴并在室温下搅拌反应混合物4小时。减压浓缩反应混合物。将残余物与二氯甲烷(10mL)混合并添加一些湿硫代硫酸钠晶体。搅拌混合物直到褐色消失。过滤混合物并将所得固体残余物与含20％甲醇的二氯甲烷一起搅拌，过滤并减压浓缩滤液，得到1.3(1.0g，34.42％)。¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：11.56(brs，1H)，6.76-6.72(t，J＝7.2Hz，1H)，6.24-6.20(t，J＝7.6Hz，1H)，4.76(s，2H)。

合成中间物96uu.向1.3(0.650g，5.08mmol，1.0eq)及1.4(1.33g，7.62mmol，1.5eq)于二甲基甲酰胺(16mL)中的脱气溶液中添加正磷酸钾(2.15g，10.15mmol，2.0eq)、碘化亚铜(0.193g，1.02mmol，0.2eq)及N，N′-二甲基乙二胺(0.180g，2.03mmol，0.4eq)并在N₂下，在90℃下加热反应混合物4小时。将反应混合物冷却到室温，过滤并减压浓缩滤液，得到残余物，通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在8.5％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到纯96uu(0.100g，9.35％)。¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：8.20-8.15(t，J＝7.2Hz，1H)，7.80-7.78(d，J＝3.6Hz，1H)，7.67-7.60(d，J＝3.6Hz，1H)，6.72-6.67(t，J＝8.4Hz，1H)，5.41(s，2H)。

合成中间物96vv.

合成化合物1.2.向1.(4.0g，22.72mmol，1eq)及1.1(3.0g，27.26mmol，1.2eq)于1，4-二恶烷(120mL)中的溶液中添加碳酸钾(6.2g，45.44mmol，2.0eq)并用氩气脱气15分钟。添加碘化铜(0.864g，4.54mmol，0.2eq)及1，2-二甲基乙二胺(0.799g，9.08mmol，0.4eq)并且反应混合物再用氩气脱气5分钟，随后在110℃下加热16小时。反应完成后，将反应混合物冷却到室温，转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在1.2％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到纯1.2.(3.2g，48.34％)。MS(ES)：m/z 292.16[M+H]⁺。

合成化合物1.3.向1.2(3.2g，10.99mmol，1.0eq)于甲醇(60ml)中的溶液中添加钯/木炭(1.5g)。在室温下使氢气净化穿过反应混合物4小时。反应完成后，反应混合物经硅藻土床过滤并用甲醇洗涤。减压浓缩滤液，得到粗物质。其通过用正戊烷湿磨进一步纯化，得到纯1.3.(2.0g，62.07％)。MS(ES)：m/z 294.18[M+H]⁺。

合成化合物1.4在0℃下，向1.3(2.0g，6.82mmol，1.0eq)于二氯甲烷(20mL)中的溶液中添加三乙胺(1.3g，13.64mmol，2.eq)及乙酸酐(3.4g，34.1mmol，5.0eq)。在室温下搅拌反应混合物3小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中并用二氯甲烷萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过3％甲醇/二氯甲烷进一步纯化，得到1.4.(1.7g，产率：74.35％)。MS(ES)：m/z 336.19[M+H]⁺。

合成化合物1.5.在0℃下，向1.4(1.5g，4.47mmol，1.0eq)于二氯甲烷(20mL)中的溶液中添加N-碘代琥珀酰亚胺(1.2g，5.36mmol，1.2.eq)。在室温下搅拌反应混合物隔夜。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中并用二氯甲烷萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过3％甲醇/二氯甲烷进一步纯化，得到1.5.(0.810g，产率：48.97％)。MS(ES)：m/z 370.15[M+H]⁺。

合成化合物1.6.向1.5(0.810g，2.19mmol，1eq)于二恶烷(12mL)中的冷却溶液中逐滴添加4N盐酸的二恶烷溶液(6mL)。在室温下搅拌反应混合物2小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到纯1.6.(0.726g，98.42％)。MS(ES)：m/z 307.07[M+HCl]⁺。

合成化合物1.7.向1.6(0.726g，2.37mmol，1.0eq)于甲醇(20mL)中的溶液中添加甲醛(0.142g，4.74mmol，2.0eq)及甲酸(2ml)。在80℃下搅拌反应混合物1小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中并用二氯甲烷萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过4％甲醇/二氯甲烷进一步纯化，得到1.7.(0.510g，产率：75.80％)。MS(ES)：m/z 284.11[M+H]⁺。

合成中间物96vv.向1.7(0.510g，1.79mmol，1.0eq)于甲醇(10mL)中的溶液中添加碳酸钾(0.494g，3.58mmol，2.0eq)。在室温下搅拌反应混合物4小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中并用二氯甲烷萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过3％甲醇/二氯甲烷进一步纯化，得到96vv.(0.260g，产率：59.85％)。MS(ES)：m/z 242.10[M+H]⁺。

合成中间物96ww.

合成化合物1.1.在室温下，在N₂下向1(10.0g，80.64mmol，1.0eq)于1，4-二恶烷(100mL)中的经搅拌溶液中添加碳酸二叔丁酯(1.595g，11.56mmol，1.2eq)并在100℃下加热反应混合物14小时。将反应混合物转移到冷水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并的有机相经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在1％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到纯1.1(12.0g，66.66％)。MS(ES)：m/z 225.44[M+H]⁺。

合成化合物1.2.在-70℃下，在氩气下经20分钟向1.1(10.0g，44.64mmol，1.0eq)于无水四氢呋喃(200mL)中的经搅拌溶液中逐滴添加叔丁基锂(105mL，1.7M的戊烷溶液，178.57mmol，4.0eq)。经40分钟使反应混合物升温至-25℃，搅拌10分钟并将其再冷却到-70℃。经5分钟逐滴添加N-氟苯磺酰胺(15.0g，47.61mmol，1.06eq)于无水四氢呋喃(50mL)中的溶液并经40分钟使混合物升温至-20℃。通过缓慢添加冷水淬灭反应并用乙酸乙酯萃取产物。合并的有机相经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在4％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到纯1.2(5.2g，48.06％)。MS(ES)：m/z 243.425[M+H]⁺。

合成化合物1.3.在0℃下，在N₂下向1.2(5.0g，20.66mmol，1.0eq)于二氯甲烷(50mL)中的经搅拌溶液中逐滴添加三甲基硅烷基碘化物(4.6g，22.72mmol，1.1eq)于二氯甲烷(20mL)中的溶液并在室温下搅拌反应混合物4小时。减压蒸发反应混合物。将残余物溶解于二氯甲烷中并添加一些湿硫代硫酸钠晶体。搅拌混合物直到褐色消失。过滤混合物并用含30％乙酸乙酯的己烷洗涤固体残余物，充分干燥，得到1.3(1.0g，34.42％)。¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：11.56(brs，1H)，6.76-6.72(t，J＝7.2Hz，1H)，6.24-6.20(t，J＝7.6Hz，1H)，4.76(s，2H)。

合成化合物1.5.向1.4(0.600g，4.68mmol，1.0eq)于1，4-二恶烷(12mL)中的脱气溶液中添加1.4(0.680g，5.63mmol，1.2eq)、碳酸钾(1.6g，11.72mmol，2.5eq)、碘化亚铜(0.178g，0.94mmol，0.2eq)及N，N′-二甲基乙二胺(0.163g，1.84mmol，0.4eq)并在N₂下，在100℃下加热反应混合物14小时。将反应混合物冷却到室温，过滤并减压浓缩滤液，得到残余物，通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在2.0％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到纯1.5.(0.250g，31.76％)。MS(ES)：m/z 169.14[M+H]⁺。

合成中间物96ww.在氢气下，在室温下将1.5(0.250g，1.49mmol，1.0eq)及钯/木炭(0.150g，5％于C上)于甲醇(5mL)中的混合物搅拌4小时。反应混合物经硅藻土过滤并在真空下浓缩滤液，得到纯96ww.(0.220g，86.91％)。MS(ES)：m/z 171.14[M+H]⁺。

合成中间物96xx.

合成化合物1.2.向1.(10g，55.24mmol，1.0eq)于四氢呋喃(25mL)中的溶液中添加镁粉(8.48g，353.53mmol，6.4eq)及碘(催化量)。将1.1(44.2g，236.42mmol，4.28eq)逐滴添加到溶液中。在40-50℃下搅拌反应混合物16小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过40％乙酸乙酯/己烷进一步纯化，得到1.2(2.5g，产率：44.31％)。MS(ES)：m/z 103.07[M+H]⁺。

合成化合物1.3.在0℃下，向1.2(2.5g，24.50mmol，1.0eq)于四氢呋喃(50mL)中的溶液中添加氢氧化钠(2.94g，73.5mmol，3.0eq)，随后添加对甲苯磺酰氯(5.12g，26.95mmol，1.1eq)。在0℃下搅拌反应混合物6小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过10％乙酸乙酯/己烷进一步纯化，得到1.3.(1.0g，产率：16％)。MS(ES)：m/z 257.08[M+H]⁺。

合成化合物1.5.向1.3(1g，3.90mmol，1.0eq)于二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中添加1.4(0.546g，3.90mmol，1.0eq)及碳酸铯(1.26g，3.90mmol，1eq)。在60℃下加热反应混合物4小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过combi flash，使用20％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂进一步纯化，得到纯1.5.(0.7g，80.02％)。MS(ES)：m/z 199.18[M+H]⁺。

合成中间物96xx.向1.5(0.700g，3.12mmol，1.0eq)于中的溶液中添加钯/木炭(0.10g)。在室温下使氢气净化穿过反应混合物2小时。反应完成后，反应混合物经硅藻土床过滤并用甲醇洗涤。减压浓缩滤液，得到96xx.(0.5g，82.45％)。MS(ES)：m/z 195.1[M+H]⁺。

合成中间物96yy.

合成中间物96yy.向1(1g，6.92mmol，1.0eq)于1，4-二恶烷(10mL)中的溶液中添加1.1.(1.3g，7.61mmol，1.1eq)。在氩气气氛下，使反应混合物脱气10分钟，随后添加碳酸钾(1.9g，13.84mmol，2.0eq)、N，N-二甲基乙二胺(0.24g，2.76mmol，0.4eq)及碘化铜(0.26g，1.38mmol，0.2eq)。在110℃下加热反应混合物12小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过5％甲醇/二氯甲烷进一步纯化，得到96yy(0.61g，产率：36.48％)。MS(ES)：m/z 242.69[M+H]⁺。

合成中间物96zz.

合成化合物1.2.向1.(0.300g，1.85mmol，1eq)及1.1(0.244g，2.22mmol，1.2eq)于1，4-二恶烷(10mL)中的溶液中添加碳酸钾(0.510g，3.77mmol，2.0eq)并用氩气脱气15分钟。添加碘化铜(0.703g，3.77mmol，0.2eq)及1，2-二甲基乙二胺(0.065g，0.74mmol，0.4eq)并且反应混合物再用氩气脱气5分钟，随后在100℃下加热16小时。反应完成后，将反应混合物冷却到室温，转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在1.2％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到纯1.2(0.090g，25.42％)。MS(ES)：m/z 192.19[M+H]⁺。

合成中间物96aaa.

合成化合物1.化合物根据I-89合成，得到1。

合成化合物36aaa.向1(0.600g，3.21mmol，1.0eq)及1.1(0.417g，2.89mmol，0.9eq)于1，4-二恶烷(6mL)中的溶液中添加碳酸钾(0.886g，6.42mmol，2.0eq)并用氩气脱气15分钟。添加碘化铜(0.091g，0.481mmol，0.15eq)及1，2-二甲基乙二胺(0.084g，0.962mmol，0.3eq)并且反应混合物再用氩气脱气5分钟，随后在110℃下加热12小时。反应完成后，将反应混合物冷却到室温，转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在1.0％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到纯36aaa(0.200g，24.87％)。MS(ES)：m/z 251.69[M+H]⁺。

合成中间物96bbb.

合成化合物1.1.在0℃下，向化合物1(1.0g，6.80mmol，1.0eq)于N，N二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中逐份添加氢化钠(0.323g，8.092mmol，1.19eq)并在0℃下搅拌60分钟，随后逐滴添加4-(溴甲基)四氢-2H-吡喃(1.32g，7.41mmol，1.09eq)。在60℃下加热反应混合物16小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并在己烷中洗脱产物，得到纯1.1(0.630g，37.78％)MS(ES)：m/z 246.12.[M+H]⁺。

合成中间物96bbb.向1.1(0.630g，2.57mmol，1.0eq)及1.2(0.367g，3.34mmol，1.3eq)于1，4-二恶烷(10mL)中的溶液中添加碳酸钾(0.710g，5.14mmol，2.0eq)并用氩气脱气15分钟。添加碘化铜(0.097g，0.514mmol，0.2eq)及1，2-二甲基乙二胺(0.090g，1.02mmol，0.4eq)并且反应混合物再用氩气脱气5分钟，随后在110℃下加热36小时。反应完成后，将反应混合物冷却到室温，转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在4.0％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到纯96bbb(0.260g，36.88.00％)。MS(ES)：m/z 275.32[M+H]⁺。

合成中间物96ccc.

合成化合物1.2.向1(0.7g，4.54mmol，1.0eq)于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的冷溶液中添加1.1(0.625g，4.54mmol，1.0eq)。在0℃下搅拌反应混合物6分钟并在室温下再搅拌15分钟。添加N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(1.131g，5.90mmol，1.3eq)及4-二甲基氨基吡啶(0.139g，1.135mmol，0.25eq)。在室温下搅拌反应混合物24小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且所述化合物在1.7％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到1.2.(0.450g，41.76％)。MS(ES)：m/z 238.26[M+H]⁺。

合成化合物1.3.向1.2(0.45g，1.90mmol，1.0eq)于四氢呋喃∶水(8mL，2∶1)中的溶液中添加氢氧化锂(0.362g，15.1mmol，10eq)。在室温下搅拌反应16小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到残余物。在10℃下向其中添加水并用1N盐酸酸化以调到约pH 6-6.5。用二氯甲烷萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在2.1％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到纯1.3.(0.36g，85.03％)。MS(ES)：m/z 224.23[M+H]⁺。

合成化合物1.4.在氮气下，向1.3(0.36g，1.61mmol，1.0eq)于叔丁醇(6mL)中的溶液中添加三乙胺(0.277g，2.74mmol，1.7eq)及叠氮磷酸二苯酯(0.576g，2.093mmol，1.3eq)，随后在80℃下加热16小时。反应完成后，将反应混合物冷却到室温，转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在22％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到纯1.4.(0.320g，67.41％)。MS(ES)：m/z 295.35[M+H]⁺。

合成中间物96ccc.向1.4(0.320g，1.09mmol，1eq)于二恶烷(4mL)中的冷却溶液中逐滴添加4N盐酸的二恶烷溶液(10mL)。在室温下搅拌反应混合物2小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到纯96ccc.(0.24g，95.70％)。MS(ES)：m/z 231.69[M+HCl]⁺。

合成中间物96ddd.

合成中间物96ddd.向1.4(0.320g，1.09mmol，1eq)于二恶烷(4mL)中的冷溶液中逐滴添加4N盐酸的二恶烷溶液(10mL)。在室温下搅拌反应混合物2小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到纯96ddd.(0.24g，95.70％)。MS(ES)：m/z 231.69[M+HCl]⁺。

合成中间物96eee.

合成化合物1.2.向1.(2.0g，11.35mmol，1eq)于1，4-二恶烷(20mL)中的溶液中添加1.1.(1.74g，13.62mmol，1.2eq)。在氩气气氛下，使反应混合物脱气10分钟，随后添加碳酸钾(7.83g，56.75mmol，5.0eq)、N，N-二甲基乙二胺(0.249g，2.83mmol，0.25eq)及碘化铜(0.323g，1.70mmol，0.15eq)。在110℃下加热反应混合物12小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过5％甲醇/二氯甲烷进一步纯化，得到1.2.(1.5g，产率：59.15％)。MS(ES)：m/z 224.12[M+H]⁺。

合成中间物96eee.向1.2.(1.5g，6.71mmol，1.0eq)于甲醇(30ml)中的溶液中添加钯/木炭(0.6g)。在室温下使氢气净化穿过反应混合物4小时。反应完成后，反应混合物经硅藻土床过滤并用甲醇洗涤。减压浓缩滤液，得到粗物质。其通过用正戊烷湿磨进一步纯化，得到纯96eee.(1.2g，79.28％)。MS(ES)：m/z 226.12[M+H]⁺。

合成中间物96fff.

合成化合物1.2.向1(1g，4.48mmol，1.0eq)于乙腈(6.3mL)及乙醇(1.3mL)中的溶液中添加1.1(0.63g，4.48mmol，1.0eq)、乙酸铜(0.81g，4.48mmol，1.0eq)、分子筛(0.20g)及三乙胺(0.90g，8.96mmol，2.0eq)并在氧气下脱气。在80℃下加热反应混合物2小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过combi flash，使用5％乙基甲醇二氯甲烷作为洗脱剂进一步纯化，得到纯1.2(0.46g，43.63％)。MS(ES)：m/z 236.24[M+H]⁺。

合成中间物96fff.向1.2(0.46g，1.96mmol，1.0eq)于中的溶液中添加钯/木炭(0.10g)。在室温下使氢气净化穿过反应混合物2小时。反应完成后，反应混合物经硅藻土床过滤并用甲醇洗涤。减压浓缩滤液，得到96fff(0.17g，41.94％)。MS(ES)：m/z 208.28[M+H]⁺。

合成中间物96ggg.

合成化合物1.1.在-50℃下，向双(三甲基硅烷基)氨基锂溶液(21mL，1M的THF溶液)(2.5g，21mmol，1.3eq)中添加于四氢呋喃(18mL)中的1(2.5g，26.21mmol，1.0eq)。在-50℃下搅拌反应混合物15分钟。在-50℃下添加于四氢呋喃(60mL)中的N，N-苯基双三氟甲烷磺酰胺(5.79g，16.21mmol，1.0eq)。在-50℃下搅拌反应混合物1小时并且在室温下搅拌1小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法，使用3％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂进一步纯化，得到纯1.1(1.3g，28％)。¹H NMR(CDCl₃，400MHZ)：5.71-5.00(d，J＝4.0Hz，1H)，3.95-3.86(m，2H)，2.63-2.58(t，1H)，2.41-2.32(m，1H)，2.28-1.90(m，3H)，1.85-1.74(m，1-3H)，0.92(s，1H)。

合成化合物1.2.向1.1(1.3g，0.453mmol，1.0eq)于1，4-二恶烷(5mL)中的溶液中添加双(频哪醇根基)二硼烷(1.17g，0.462mmol，1.02eq)、乙酸钾(1.25g，1.27mmol，2.8eq)。在氩气气氛下，使反应混合物脱气10分钟，接着添加[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷的复合物(0.231g，0.028mmol，0.05eq)，再脱气5分钟。在100℃下搅拌反应16小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到残余物，将其溶解于乙腈中并用庚烷萃取产物。合并有机层并减压浓缩，得到1.2.(1.1g，91.69％)。¹H NMR(CDCl₃，400MHZ)：6.51(s，1H)，3.92-3.86(m，3H)，2.44-2.43(d，J＝4Hz，1H)，2.40-2.38(m，3H)，2.19-2.18(m，1H)，2.00-1.93(m，3H)，1.78-1.70(m，4H)，1.63-1.57(m，3H)，1.31-1.26(m，12H)。

合成化合物1.4.向1.3(0.600gm，0.42mmol，1.0eq)及1.2(1.1g，0.42mmol，1.0eq)于乙腈(9mL)及乙醇(1mL)(9∶1)中的溶液中添加三乙胺(1.8mL，1.28mmol，3.0eq)及乙酸铜(0.777g，0.42mmol，1.0eq)。使反应混合物回流12小时。反应完成后，过滤反应混合物并用甲醇洗涤产物。合并有机层，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化，得到1.4.(0.300g，47.87％)。MS(ES)：m/z 278.5[M+H]⁺。

合成化合物1.4b.使用柱(CHIRALCEL OJ-H(250mm*4.6mm，5μ)，以含0.1％二乙胺的甲醇作为共溶剂，在4mL/min流动速率下分离1.4的异构体(0.300g)，得到纯洗脱份-1及洗脱份-2。洗脱份-2在30℃下减压浓缩，得到0.120g。MS(ES)：m/z 277.5[M+H]⁺。

合成中间物96ggg.向1.4b(0.120g，0.043mmol，1.0eq)于甲醇(5mL)中的溶液中添加钯/木炭(0.120g)并在氢气压力下，在室温下搅拌反应混合物12小时。反应完成后，反应混合物经硅藻土床过滤并用甲醇洗涤。减压浓缩滤液，得到粗物质。其通过用正戊烷湿磨进一步纯化，得到纯96ggg(0.035g，52.13％)。MS(ES)：m/z 249.5[M+H]⁺。

合成中间物96hhh.

合成化合物1.1.在氮气下，向1(4g，12.94mmol，1.0eq)于四氢呋喃(40mL)中的冷溶液中添加氢化钠(1.04g，25.88mmol，2.0eq)，随后添加碘甲烷(2.39g，16.82mmol，1.3eq)。在0℃下搅拌反应1小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层并且经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在3-4％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到纯1.1(2.7g，64.57％)，MS(ES)：m/z324.22[M+H]⁺。

合成化合物1.2.向1.1(1.7g，2.32mmol，1.0eq)于乙醇(20mL)中的溶液中添加钯/木炭(0.8g)。在室温下使氢气净化穿过反应混合物4小时。反应完成后，反应混合物经硅藻土床过滤并用甲醇洗涤。减压浓缩滤液，得到粗物质。其通过用戊烷湿磨进一步纯化，得到纯1.2(0.6g，78.78％)。MS(ES)：m/z 144.23[M+H]⁺。

合成化合物1.4.向1.2(0.600g，4.19mmol，1.0eq)于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的冷溶液中添加1.3(0.645g，4.19mmol，1.0eq)。在0℃下搅拌反应混合物30分钟并在室温下再搅拌15分钟。添加N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(0.838g，5.40mmol，1.3eq)及4-二甲基氨基吡啶(0.286g，1.04mmol，0.25eq)。在室温下搅拌反应混合物16小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且所述化合物在1.7％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到1.4(0.156g，13.33％)。MS(ES)：m/z280.34[M+H]⁺。

合成化合物1.5.向1.4(0.156g，0.55mmol，1.0eq)于四氢呋喃∶水(10mL，2∶1)中的溶液中添加氢氧化锂(0.128g，5.58mmol，10eq)。在60℃下搅拌反应16小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到残余物。在10℃下向其中添加水并用1N盐酸酸化以调到约pH 6-6.5。用二氯甲烷萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在2.1％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到纯1.5(0.138g，92.44％)。MS(ES)：m/z 268.33[M+H]⁺。

合成化合物1.6.在氮气下，向1.5(0.136g，0.51mmol，1.0eq)于叔丁醇(5mL)中的溶液中添加三乙胺(0.885g，0.87mmol，1.7eq)及叠氮磷酸二苯酯(0.184g，0.67mmol，1.3eq)，随后在75℃下加热48小时。反应完成后，将反应混合物冷却到室温，转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在22％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到纯1.6(0.130g，74.45％)。MS(ES)：m/z 337.43[M+H]⁺。

合成中间物96hhh.向1.6(0.130g，0.102mmol，1eq)于二恶烷(4mL)中的冷却溶液中逐滴添加4N盐酸的二恶烷溶液(10mL)。在室温下搅拌反应混合物2小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到纯96hhh(0.100g，41.31％)。MS(ES)：m/z 237.32[M+H]⁺。

合成中间物96iii.

合成化合物1.2.向1(0.900g，6.97mmol，1.0eq)于N，N-二甲基甲酰胺(8mL)中的冷溶液中添加1.1(1.07g，6.97mmol，1.0eq)。在0℃下搅拌反应混合物30分钟并在室温下再搅拌15分钟。添加N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(0.140g，9.06mmol，1.3eq)及4-二甲基氨基吡啶(0.479g，1.74mmol，0.25eq)。在室温下搅拌反应混合物16小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且所述化合物在1.7％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到1.2(0.172g，9.31％)。MS(ES)：m/z 266.31[M+H]⁺。

合成化合物1.3.向1.2(0.172g，0.648mmol，1.0eq)于四氢呋喃∶水(10mL，2∶1)中的溶液中添加氢氧化锂(0.272g，6.48mmol，10eq)。在60℃下搅拌反应16小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到残余物。在10℃下向其中添加水并用1N盐酸酸化以调到约pH 6-6.5。用二氯甲烷萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在2.1％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到纯1.3(0.150g，92.08％)。MS(ES)：m/z 252.12[M+H]⁺。

合成化合物1.4.在氮气下，向1.3(0.150g，0.596mmol，1.0eq)于叔丁醇(5mL)中的溶液中添加三乙胺(0.102g，1.01mmol，1.7eq)及叠氮磷酸二苯酯(0.212g，0.778mmol，1.3eq)，随后在80℃下加热16小时。反应完成后，将反应混合物冷却到室温，转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在22％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到纯1.4(0.100g，51.96％)。MS(ES)：m/z 323.41[M+H]⁺。

合成化合物96iii.向1.4(0.100g，0.310mmol，1eq)于二恶烷(5mL)中的冷却溶液中逐滴添加4N盐酸的二恶烷溶液(4mL)。在室温下搅拌反应混合物2小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到纯96iii(0.070g，87.22％)。MS(ES)：m/z 223.41[M-HCl]⁺。

合成中间物96jjj.

合成中间物96jjj.

合成化合物1.2.向1.1(0.860g，11.61mmol，1.1eq)于四氢呋喃(15mL)中的冷溶液中添加氢化钠(0.464g，11.61mmol，1.1eq)，随后添加1(1.5g，10.56mmol，1eq)。在室温下搅拌反应2小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层并且经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在8％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到纯1.2(1g，48.29％)，MS(ES)：m/z 197.16[M+H]⁺。

合成化合物96jjj.向1.2(1g，5.10mmol，1.0eq)于甲醇(6ml)中的溶液中添加钯/木炭(0.200g)。在室温下使氢气净化穿过反应混合物4小时。反应完成后，反应混合物经硅藻土床过滤并用甲醇洗涤。减压浓缩滤液，得到96jjj(0.700g，82.63％)。MS(ES)：m/z167.18[M+H]⁺。

合成中间物96kkk.

合成化合物1.2.在氮气下，向1(1g，5.66mmol，1eq)于四氢呋喃(10mL)中的冷溶液中添加氢化钠(0.163g，11.32mmol，2eq)，随后添加1.1(0.427g，7.36mmol，1.3eq)。在0℃下搅拌反应1小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层并且经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在15％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到纯1.2(0.720g，64.14％)，MS(ES)：m/z 199.15[M+H]⁺。

合成化合物96kkk.向1.2(0.720g，3.63mmol，1.0eq)于甲醇(8ml)中的溶液中添加钯/木炭(0.180g)。在室温下使氢气净化穿过反应混合物4小时。反应完成后，反应混合物经硅藻土床过滤并用甲醇洗涤。减压浓缩滤液，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在1.8％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到纯96kkk(0.580g，94.92％)。MS(ES)：m/z169.17[M+H]⁺。

合成中间物96lll.

合成化合物1.化合物根据实例103(I-190)合成。

合成化合物96lll.向1(0.400g，0.867mmol，1.0eq)于二甲基甲酰胺(8mL)中的溶液中添加六丁基二锡(0.528g，0.911mmol，1.05eq)、乙酸钯(0.010g，0.043mmol，0.05eq)及三苯基膦(0.002g，0.0069mmol，0.008eq)。在氩气气氛下，使反应混合物脱气10分钟，接着在60℃下搅拌反应1小时。反应完成后，将反应混合物冷却到室温，转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗96lll(0.610g)。MS(ES)：m/z 626.23[M+H]⁺。[粗品直接用于下一步骤中]。

合成中间物96mmm.

合成化合物96mmm.向1.0(0.5g，4.54mmol，1.0eq)于1，4-二恶烷(40mL)中的溶液中添加1.1(1.79g，11.35mmol，2.5eq)。在氩气气氛下，使反应混合物脱气10分钟，随后添加碳酸钾(1.87g，13.62mmol，3.0eq)、N，N-二甲基乙二胺(0.160g，1.81mmol，0.4eq)及碘化铜(0.172g，0.90mmol，0.2eq)。在110℃下加热反应混合物12小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过3％甲醇/二氯甲烷进一步纯化，得到96mmm(0.180g，产率：21.18％)。MS(ES)：m/z 188.20[M+H]⁺。

合成中间物96nnn.

合成化合物1.1.在0℃下，向1(4g，34.73mmol，1.0eq)于二氯甲烷(40mL)中的溶液中添加咪唑(7g，104.19mmol，3.0eq)、叔丁基二甲基硅烷基氯化物(7.8g，52.09mmol，1.5eq)。在室温下搅拌反应混合物16小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过combi flash，使用5％甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂进一步纯化，得到1.1.(5.2g，65.26％)。MS(ES)：m/z 230.44[M+H]⁺。

合成化合物1.3.向1.1(5.2g，22.66mmol，1.0eq)于二甲基甲酰胺(50mL)中的溶液中添加1.2(3.4g，22.66mmol，1.0eq)。在室温下搅拌反应混合物1小时，随后添加N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(6.5g，33.99mol，1.5eq)及4-二甲基氨基吡啶(0.69g，5.66mmol，0.25eq)。在室温下搅拌反应16小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过combi flash，使用30％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂进一步纯化，得到1.3(1.8g，21.73％)。MS(ES)：m/z 366.55[M+H]⁺。

合成化合物1.4.向1.3.(1.8g，4.92mmol，1.0eq)中添加盐酸的1，4-二恶烷溶液(10mL)。在室温下搅拌反应混合物1小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到残余物，将其与乙醚一起搅拌并过滤，得到纯1.4(1.2g，96.98％)。MS(ES)：m/z 252.28[M+H]⁺。

合成化合物1.5.在0℃下，向1.4.(1.2g，4.78mmol，1.0eq)于四氢呋喃(10mL)中的溶液中添加氢化钠(0.10g，7.17mmol，1.5eq)，随后添加碘甲烷(0.67g，4.78mmol，1.0eq)。在室温下搅拌反应混合物16小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过combi flash，使用1.4％甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂进一步纯化，得到1.5.(0.78g，61.56％)。MS(ES)：m/z 266.31[M+H]⁺。

合成化合物1.6.向1.5(0.78g，2.94mmol，1.0eq)于四氢呋喃∶甲醇∶水(5mL，1∶1∶1)中的溶液中添加氢氧化锂(1.2g，29.4mmol，10eq)。在70℃下搅拌反应3小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到残余物。在10℃下向其中添加水并用1N盐酸酸化以调到约pH6-6.5。用二氯甲烷萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到1.6(0.65g，87.99％)。MS(ES)：m/z：252.28[M+H]⁺。

合成化合物1.7.向1.6(0.65g，2.59mmol，1.0eq)于叔丁醇(6mL)中的溶液中添加叠氮磷酸二苯酯(1.1g，4.14mmol，1.6eq)、三甲基胺(10mL，7.7mmol，3.0eq)。在80℃下加热反应混合物18小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过combiflash，使用5％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂进一步纯化，得到1.7(0.38g，45.56％)。MS(ES)：m/z 323.41[M+H]⁺。

合成化合物96nnn.向1.7(0.38g，1.18mmol，1.0eq)中添加盐酸的1，4-二恶烷溶液(1mL)。在室温下搅拌反应混合物1小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到残余物，将其与乙醚一起搅拌并过滤，得到纯96nnn(0.20g，76.34％)。MS(ES)：m/z 223.29[M+H]⁺。

合成中间物96ooo.

合成化合物1.1.在氮气下，向1(1g，6.32mmol，1eq)于己烷(10mL)中的冷溶液中添加碳酸银(3.50g，12.65mmol，2eq)，随后添加碘甲烷-d3(1.10g，7.59mmol，1.1eq)。在150℃下搅拌反应1小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层并且经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在7％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到纯1.1(0.470g，42.33％)，MS(ES)：m/z 176.13[M+H]⁺。

合成化合物96ooo.向1.1(0.470g，2.68mmol，1.0eq)于甲醇(7ml)中的溶液中添加钯/木炭(0.230g)。在室温下使氢气净化穿过反应混合物1小时。反应完成后，反应混合物经硅藻土床过滤并用甲醇洗涤。减压浓缩滤液，得到粗物质。其通过用戊烷湿磨进一步纯化，得到纯96ooo(0.280g，71.88％)。MS(ES)：m/z 146.15[M+H]⁺。

合成中间物96ppp.

合成化合物96ppp.在0℃下，向1.(0.40g，2.94mmol，1.0eq)于四氢呋喃(4mL)中的溶液中添加氯化甲基镁(0.43g，5.88mmol，2.0eq)。在室温下搅拌反应混合物2小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过20％乙酸乙酯/己烷进一步纯化，得到96ppp.(0.12g，产率：26.84％)。MS(ES)：m/z 153.20[M+H]⁺。

合成中间物96qqq.

合成化合物1.1.在0℃下，向1(2.0g，17.54mmol，1.0eq)中添加硫酸(10mL)及硝酸(1.35ml，21.04mmol，1.2eq)的混合物。在0℃下搅拌反应混合物2小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰中。过滤沉淀的化合物并且充分干燥，得到1.1.(1.2g，43.45％)。MS(ES)：m/z 164.04[M+H]⁺。

合成化合物1.2.向1.1(1.2g，7.35mmol，1.0eq)于甲醇(45ml)中的溶液中添加钯/木炭(0.6g)。在室温下使氢气净化穿过反应混合物4小时。反应完成后，反应混合物经硅藻土床过滤并用甲醇洗涤。减压浓缩滤液，得到粗物质。其通过用正戊烷湿磨进一步纯化，得到纯1.2.(0.750g，76.57％)。MS(ES)：m/z 134.07[M+H]⁺。

合成化合物96qqq.向1.2(0.750gm，5.63mmol，1.0eq)及1.3(1.09g，5.06mmol，0.9eq)于异丙醇(30mL)中的溶液中添加碳酸钠(1.8g，16.89mmol，3.0eq)并加热到回流18小时。反应完成后，过滤反应混合物并用甲醇洗涤产物。合并有机层，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化，得到96qqq.(0.100g，11.38％)。MS(ES)：m/z 188.1[M+H]⁺。

合成中间物96rrr.

合成化合物1.1.向1.0(5.0g，32.01mmol，1.0eq)于氨的甲醇溶液(65mL)中的溶液中添加钯/木炭(2.3g)。在室温下使氢气净化穿过反应混合物5小时。反应完成后，反应混合物经硅藻土床过滤并用甲醇洗涤。减压浓缩滤液，得到粗物质。其通过用正戊烷湿磨进一步纯化，得到纯1.1(2.5g，49.67％)。MS(ES)：m/z 158.21[M+H]⁺。

合成化合物1.2.向1.1(1.2g，7.63mmol，1.0eq)于N，N-二甲基甲酰胺(12mL)中的溶液中添加2-氧代-2H-吡喃-3-甲酸甲酯(1.17g，7.63mmol，1.0eq)。在室温下搅拌反应混合物1小时，随后添加N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(1.90g，9.91mmol，1.3eq)及4-二甲基氨基吡啶(0.233g，1.90mmol，0.25eq)。在室温下搅拌反应16小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过combi flash，使用30％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂进一步纯化，得到1.2(0.630g，产率：28.14％)。MS(ES)：m/z294.32[M+H]⁺。

合成化合物1.3.向1.2(0.630g，2.15mmol，1.0eq)于四氢呋喃∶甲醇∶水(5mL，1∶1∶1)中的溶液中添加氢氧化锂(0.451g，10.75mmol，5.0eq)。在70℃下搅拌反应3小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到残余物。在10℃下向其中添加水并用1N盐酸酸化以调到约pH 6-6.5。用二氯甲烷萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到1.3(0.500g，产率：83.35％)。MS(ES)：m/z：280.29[M+H]⁺。

合成化合物1.4.向1.3(0.500g，1.79mmol，1.0eq)于叔丁醇中的溶液中添加叠氮磷酸二苯酯(0.640g，2.32mmol，1.3eq)、三乙胺(0.307g，2.148mmol，1.7eq)。在90℃下搅拌反应16小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到粗物质。其通过combi flash，使用1.0％MeOH/二氯甲烷作为洗脱剂进一步纯化，得到1.4(0.330g，产率：52.60％)。MS(ES)：m/z 351.42[M+H]⁺。

合成化合物96rrr.向1.4(0.330g，0.941mmol，1.0eq)中添加4M盐酸的1，4-二恶烷溶液(7mL)并在室温下搅拌4小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，残余物用乙醚湿磨，得到96rrr(0.038g，19.56％)。MS(ES)：m/z 207.25[M+H]⁺。

合成中间物96sss.

合成化合物1.2.向1(0.750g，5.24mmol，1.0eq)于N，N-二甲基甲酰胺(50mL)中的冷溶液中添加1.1(0.807g，5.24mmol，1.0eq)。在0℃下搅拌反应混合物30分钟并在室温下再搅拌15分钟。添加N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(0.105g，6.81mmol，1.3eq)及4-二甲基氨基吡啶(0.159g，1.31mmol，0.25eq)。在室温下搅拌反应混合物16小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且所述化合物在1.5％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到1.2(0.267g，18.25％)。MS(ES)：m/z280.34[M+H]⁺。

合成化合物1.3.向1.2(0.267g，0.95mmol，1.0eq)于四氢呋喃∶甲醇∶水(10mL，2∶2∶1)中的溶液中添加氢氧化锂(0.396g，9.58mmol，10eq)。在60℃下搅拌反应16小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到残余物。在10℃下向其中添加水并用1N盐酸酸化以调到约pH 6-6.5。用二氯甲烷萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在2.1％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到纯1.3(0.237g，93.47％)。MS(ES)：m/z 266.31[M+H]⁺。

合成化合物1.4.在氮气下，向1.3(0.232g，0.87mmol，1.0eq)于叔丁醇(6mL)中的溶液中添加三乙胺(0.150g，1.48mmol，1.7eq)及叠氮磷酸二苯酯(0.320g，1.13mmol，1.3eq)，随后在80℃下加热48小时。反应完成后，将反应混合物冷却到室温，转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在22％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到纯1.4(0.180g，61.18％)。MS(ES)：m/z 337.43[M+H]⁺。

合成化合物96sss.向1.4(0.180g，0.535mmol，1eq)于二恶烷(4mL)中的冷却溶液中逐滴添加4N盐酸的二恶烷溶液(10mL)。在室温下搅拌反应混合物2小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到纯96sss(0.140g，95.93％)。MS(ES)：m/z 273.77[M+H]⁺。

合成中间物96ttt.

合成化合物1.化合物根据I-552合成，得到1.(产率：76.57％)，MS(ES)：m/z134.07[M+H]⁺。

合成化合物96ttt.向1(0.250gm，1.87mmol，1.0eq)及1.1.(0.389g，1.68mmol，0.9eq)于异丙醇(10mL)中的溶液中添加碳酸钠(0.594g，5.61mmol，3.0eq)并加热到回流18小时。反应完成后，过滤反应混合物并用甲醇洗涤。减压浓缩滤液，得到粗物质。其通过二氧化硅柱色谱法进一步纯化，得到96ttt.(0.120g，31.45％)。MS(ES)：m/z 204.1[M+H]⁺。

合成中间物96uuu.

合成化合物96uuu.在室温下，向1(0.2g，1.156mmol，1.0eq)于二甲基亚砜(1.6mL)中的溶液中添加碳酸钾(0.638g，4.624mmol，4eq)及(s)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐(0.316g，2.31mmol，2.0eq)。在200℃下搅拌反应混合物10小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中并用二氯甲烷萃取产物。合并有机层并且经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过用乙醚湿磨进一步纯化，得到纯96uuu(0.12g，5.72.40％)。MS(ES)：m/z 194.35[M+H]⁺。

合成中间物96vvv.

合成化合物96vvv.化合物根据96uuu的实验合成，得到96vvv(0.12g，53.72.％)。MS(ES)：m/z 194.35[M+H]⁺。

合成中间物96www.

合成化合物1.2.向1(2.5g，16.89mmol，1.0eq)于N-甲基-2-吡咯烷酮(30mL)中的溶液中添加1.1(1.8g，25.33mmol，1.5eq)。在100℃下搅拌反应4小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层并且经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在2％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到纯1.2.(0.7g，22.44％)。MS(ES)：m/z 185.04[M+H]⁺。

合成化合物96www.向1.2(0.7g，3.80mmol，1.0eq)于四氢呋喃(7mL)中的溶液中添加(2-联苯)二环己基膦、2-(二环己基膦基)联苯(0.133g，0.38mmol，0.1eq)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.173g，0.19mmol，0.05eq)。在氩气气氛下，使反应混合物脱气10分钟，接着添加双(三甲基硅烷基)氨基锂(1M的四氢呋喃溶液)(11.4ml，11.4mmol，3.0eq)，再脱气5分钟。在70℃下搅拌反应5小时。反应完成后，将反应混合物冷却到室温，将其转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过combi flash，使用3％甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂进一步纯化，得到纯96www.(0.310g，49.49％)。MS(ES)：m/z 166.09[M+H]⁺。

合成中间物96xxx.

合成化合物1.1.向1(5g，43.41mmol，1.0eq)于二氯甲烷(75mL)中的溶液中添加咪唑(14.76g，217.05mmol，5.0eq)并在下搅拌30分钟，随后添加叔丁基(氯)二甲基硅烷基氯化物(9.76g，65.11mmol，1.5eq)。在室温下搅拌反应16小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到1.1(5g，50.20％)，MS(ES)：m/z 230.44[M+H]⁺。

合成化合物1.3.向1.1(5g，21.79mmol，1.0eq)于N，N-二甲基甲酰胺(50mL)中的冷溶液中添加1.2(3.36g，21.79mmol，1.0eq)。在0℃下搅拌反应混合物30分钟并在室温下再搅拌15分钟。添加N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(5.44g，28.32mmol，1.3eq)及4-二甲基氨基吡啶(0.655g，5.44mmol，0.25eq)。在室温下搅拌反应混合物16小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且所述化合物在1.5％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到1.3(3.0g，37.66％)。MS(ES)：m/z 366.55[M+H]⁺。

合成化合物1.4.向1.3(3.0g，8.21mmol，1.0eq)于四氢呋喃(30mL)中的冷却溶液中逐滴添加1N盐酸(10mL)。在室温下搅拌反应混合物16小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到纯1.4(1.90g，92.13％)。MS(ES)：m/z 178.16[M+H]⁺。

合成化合物1.5.向1.4(1.90g，7.56mmol，1.0eq)于二氯甲烷(38ml)中的溶液中添加三甲基氧鎓四氟硼酸盐(3.33g，22.68mmol，3.0eq)。在室温下，使氢气净化穿过反应混合物4小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且所述化合物在1.2％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到1.5(1.0g，49.85％)。MS(ES)：m/z 266.31[M+H]⁺。

合成化合物1.6.向1.5(1.0g，3.77mmol，1.0eq)于四氢呋喃∶甲醇∶水(10mL，2∶2∶1)中的溶液中添加氢氧化锂(1.58g，37.7mmol，10eq)。在60℃下搅拌反应16小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到残余物。在10℃下向其中添加水并用1N盐酸酸化以调到约pH6-6.5。用二氯甲烷萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在2.1％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到纯1.6(0.650g，68.63％)。MS(ES)：m/z 252.32[M+H]⁺。

合成化合物1.7.在氮气下，向1.6(0.650g，2.59mmol，1.0eq)于叔丁醇(8mL)中的溶液中添加三乙胺(0.444g，4.40mmol，1.7eq)及叠氮磷酸二苯酯(0.925g，3.36mmol，1.3eq)，随后在75℃下加热48小时。反应完成后，将反应混合物冷却到室温，转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在22％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到纯1.7(0.410g，49.16％)。MS(ES)：m/z 323.41[M+H]⁺。

合成化合物96xxx.向1.7(0.410g，8.21mmol，1eq)于二恶烷(4mL)中的冷却溶液中逐滴添加4N盐酸的二恶烷溶液(10mL)。在室温下搅拌反应混合物2小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到纯96xxx(0.270g，95.51％)。MS(ES)：m/z 223.29[M+H]⁺。

合成中间物96yyy.

合成化合物96yyy.向1(1g，6.92mmol，1.0eq)于1，4-二恶烷(100mL)中的溶液中添加1.1(1.3g，10.38mmol，1.5eq)。在氩气气氛下，使反应混合物脱气10分钟，随后添加碳酸钾(1.9g，13.84mmol，2.0eq)、N，N-二甲基乙二胺(0.24g，2.76mmol，0.4eq)及碘化铜(0.26g，1.38mmol，0.2eq)。在110℃下加热反应混合物12小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过5％甲醇/二氯甲烷进一步纯化，得到96yyy(0.16g，产率：10.08％)。MS(ES)：m/z 237.66[M+H]⁺。

合成中间物96zzz

合成化合物96zzz.向1.(1g，9.08mmol，1eq)及1.1(2.05g，10.90mmol，1.2eq)于1，4-二恶烷(10mL)中的溶液中添加碳酸钾(2.50g，18.16mmol，2.0eq)并用氩气脱气15分钟。添加碘化铜(0.345g，1.81mmol，0.2eq)及1，2-二甲基乙二胺(0.320g，3.63mmol，0.4eq)并且反应混合物再用氩气脱气5分钟，随后在110℃下加热16小时。反应完成后，将反应混合物冷却到室温，转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在1.5％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到纯96zzz(0.500g，25.35％)。MS(ES)：m/z 218.23[M+H]⁺。

合成中间物96aaaa.

合成化合物96aaaa.向1.(0.160g，0.893mmol，1.1eq)及1.1(0.09g，0.812mmol，1.2eq)于1，4-二恶烷(6mL)中的溶液中添加碳酸钾(0.220g，1.62mmol，2.0eq)并用氩气脱气15分钟。添加碘化铜(0.023g，0.121mmol，0.15eq)及1，2-二甲基乙二胺(0.015g，0.162mmol，0.2eq)并且反应混合物再用氩气脱气5分钟，随后在100℃下加热24小时。反应完成后，将反应混合物冷却到室温，转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在1.5％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到纯96aaaa(0.026g，15.30％)。MS(ES)：m/z 209.19[M+H]⁺。

合成中间物96bbbb.

合成化合物1.1.：在氮气下，向1(1g，1.33mmol，1.0eq)于原甲酸三甲酯(3.6mL)中的溶液中添加对甲苯磺酸(0.06g)，随后在微波中在80℃下加热15分钟。反应完成后，将反应混合物冷却到室温，转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在22％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到纯1.1(0.5g，46.95％)。MS(ES)：m/z 165.12[M+H]⁺。

合成化合物96bbbb.向1.1(0.5g，3.05mmol，1.0eq)于甲醇(5mL)中的溶液中添加钯/木炭(0.05g)。在室温下使氢气净化穿过反应混合物24小时。反应完成后，反应混合物经硅藻土床过滤并用甲醇洗涤。减压浓缩滤液，得到96bbbb(0.3g，73.41.00％)。MS(ES)：m/z135.14[M+H]⁺。

合成中间物96cccc

合成化合物1.1.向1.(10g，42.21mmol，1.0eq)于1.4-二恶烷∶水(9∶1，100mL)中的溶液中添加三甲基硼氧杂环己烷(1.8g，14.35mmol，0.34eq)、碳酸铯(13.7g，42.21mmol，1.0eq)及tetrakis(4.8g，4.22mmol，0.1eq)。在110℃下加热反应混合物16小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过15％乙酸乙酯/己烷进一步纯化，得到1.1.(2.6g，产率：35.80％)。MS(ES)：m/z 173.03[M+H]⁺。

合成化合物96cccc.向1.1(2g，14.53mmol，1.0eq)于1，4-二恶烷(20mL)中的溶液中添加1.2(1.2g，11.62mmol，0.8eq)。在氩气气氛下，使反应混合物脱气10分钟，随后添加碳酸钾(4.0g，29.06mmol，2.0eq)、N，N-二甲基乙二胺(5.1g，58.12mmol，0.4eq)及碘化铜(0.55g，2.90mmol，0.2eq)。在100℃下加热反应混合物16小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过5％甲醇/二氯甲烷进一步纯化，得到96cccc(1g，产率：34.19％)。MS(ES)：m/z 202.23[M+H]⁺。

合成中间物96dddd.

合成化合物1.2.向1.(1.0g，6.48mmol，1.0eq)于N，N-二甲基甲酰胺(12mL)中的冷溶液中添加1.1(0.726g，6.48mmol，1.0eq)。在0℃下搅拌反应混合物30分钟并在室温下再搅拌15分钟。添加N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(1.3g，8.42mmol，1.3eq)、4-二甲基氨基吡啶(0.157g，1.29mmol，0.2eq)及N，N-二异丙基乙胺(0.584g，4.53mmol，0.7eq)。在室温下搅拌反应混合物24小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且所述化合物在1.7％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到1.2(0.8g，49.67％)。MS(ES)：m/z 249.06[M+H]⁺。

合成化合物1.3.向1.2(0.8g，3.22mmol，1.0eq)于四氢呋喃∶水(10mL，2∶1)中的溶液中添加氢氧化锂(0.772g，32.2mmol，10eq)。在60℃下搅拌反应16小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到残余物。在10℃下向其中添加水并用1N盐酸酸化以调到约pH 6-6.5。用二氯甲烷萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在2.1％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到纯1.3.(0.6g，79.49％)。MS(ES)：m/z 235.05[M+H]⁺。

合成化合物1.4.在氮气下，向1.3(0.6g，2.56mmol，1.0eq)于叔丁醇(10mL)中的溶液中添加三乙胺(0.439g，4.35mmol，1.7eq)及叠氮磷酸二苯酯(0.913g，3.32mmol，1.3eq)，随后在80℃下加热16小时。反应完成后，将反应混合物冷却到室温，转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在22％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到纯1.4.(0.430g，54.97％)。MS(ES)：m/z 306.12[M+H]⁺。

合成化合物96dddd.向1.4(0.430g，1.40mmol，1eq)于二恶烷(6mL)中的冷却溶液中逐滴添加4N盐酸的二恶烷溶液(10mL)。在室温下搅拌反应混合物2小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到纯96dddd.(0.3g，96.89％)。MS(ES)：m/z 206.07[M+HCl]⁺。

合成中间物96eeee.

合成化合物1.1.向1(5g，27.32mmol，1.0eq)于四氢呋喃(100mL)中的冷溶液中添加3M碘化甲基镁(18mL，54.64mmol，2.0eq)。在0℃下搅拌反应2小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层并且经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在14％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到纯1.1(2.5g，45.74％)，MS(ES)：m/z 201.04[M+H]⁺。

合成化合物1.2.向1.1(2.5g，12.50mmol，1.0eq)于二氯甲烷(25mL)中的冷溶液中逐滴添加二乙基氨基三氟化硫(16.5mL，125mmol，10eq)。在室温下搅拌反应72小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层并且经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在12％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到纯1.2(2.5g，45.74％)，MS(ES)：m/z 201.04[M+H]⁺。

合成化合物1.4.化合物使用通用程序B合成，得到1.4(0.410g，45.83％)，MS(ES)：m/z 249.28[M+H]⁺。

合成化合物96eee.向1.4(0.410g，1.65mmol，1.0eq)于甲醇(5ml)中的溶液中添加钯/木炭(0.140g)。在室温下使氢气净化穿过反应混合物3小时。反应完成后，反应混合物经硅藻土床过滤并用甲醇洗涤。减压浓缩滤液，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在6％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到纯96eeee.(0.170g，65.09％)。MS(ES)：m/z159.15[M+H]⁺。

合成中间物96ffff.

合成化合物1.1.在10℃下，在N₂下向1(3.0g，25.21mmol，1.0eq)于二甲基甲酰胺(30mL)中的经搅拌溶液中逐份添加N-溴代琥珀酰亚胺(4.7g，26.47mmol，1.05eq)。搅拌反应混合物30分钟。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中并通过过滤收集沉淀的固体，充分干燥，得到1.1(3.23g，66.00％)。MS(ES)：m/z 198.96[M+2H]⁺。

合成化合物1.3.在0℃下，在氩气下经20分钟向1.1(3.0g，15.15mmol，1.0eq)、1.2(3.1g，30.30mmol，2.0eq)及三苯基膦(7.9g，30.30mmol，2.0eq)于无水四氢呋喃(75mL)中的经搅拌溶液中逐滴添加偶氮二甲酸二异丙酯(6.1g，30.30mmol，2.0eq)。在室温下搅拌反应混合物16小时。减压浓缩反应混合物，得到粗物质。残余物通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在24％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到纯1.3(3.0g，70.25％)。MS(ES)：m/z 283.21[M+H]⁺。

合成化合物96ffff.向1.3(1.0g，3.54mmol，1.0eq)及六甲基二锡(4.6g，14.18mmol，4.0eq)于甲苯(60mL)中的脱气溶液中添加四(三苯基膦)钯(0)(0.410g，0.35mmol，0.1eq)并在N₂下，在100℃下加热反应混合物2小时。反应混合物冷却到室温，通过柱色谱法，使用6.0％乙酸乙酯/己烷纯化，得到纯96ffff(0.840g，64.61％)。MS(ES)：m/z368.25[M+H]⁺。

合成中间物96gggg.

合成化合物1.2.向1.(3g，17.24mmol，1.0eq)于N-甲基-2-吡咯烷酮(60mL)中的溶液中添加1.1(2.4g，21.55mmol，1.25eq)及碳酸铯(1.6g，51.72mmol，3.0eq.)。在110℃下加热反应混合物16小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过40％乙酸乙酯/己烷进一步纯化，得到1.2.(0.71g，产率：15.30％)。MS(ES)：m/z 270.07[M+H]⁺。

合成化合物96gggg.向1.2.(0.70g，2.60mmol，1.0eq)于乙醇(9mL)中的溶液中添加铜粉(0.01g，0.31mmol，0.12eq)、L-抗坏血酸(0.09g，0.52mmol，0.2eq)及叠氮化钠(0.33g，5.2mmol，2.0eq.)。在100℃下加热反应混合物20小时。反应完成后，经由硅藻土过滤反应混合物并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过70％乙酸乙酯/己烷进一步纯化，得到96ggg(0.23g，产率：43.09％)。MS(ES)：m/z 207.19[M+H]⁺。

合成中间物96hhhh.

合成化合物1.2.在0℃下，在N₂下向氢化钠(0.796g，19.89mmol，1.3eq，60％分散液)于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的经搅拌悬浮液中逐滴添加1.1(3.0g，15.30mmol，1.0eq)于N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液。在相同条件下搅拌混合物20分钟并逐滴添加异丙基碘(3.1g，18.36mmol，1.2eq)于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液。在室温下搅拌反应混合物14小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法，使用30％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂进一步纯化，得到纯1.2(2.46g，67.5％)。MS(ES)：m/z 240.41[M+H]⁺。

合成化合物96hhhh.向1.2(0.200g，0.83mmol，1.0eq)及六甲基二锡(1.05g，3.33mmol，4.0eq)于甲苯(10mL)中的脱气溶液中添加四(三苯基膦)钯(0)(0.097g，0.08mmol，0.1eq)并在N₂下，在100℃下加热反应混合物1小时。将RM冷却到室温，通过柱色谱法，使用5.0％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂纯化，得到纯96hhhh(0.260g，99.05％)。MS(ES)：m/z 325.44[M+H]⁺。

合成中间物96iiii.

合成化合物96iiii.向1.(0.5g，2.80mmol，1eq)及1.1(0.54g，3.36mmol，1.2eq)于1，4-二恶烷(15mL)中的溶液中添加碳酸钾(0.772g，5.6mmol，2.0eq)并用氩气脱气15分钟。添加碘化铜(0.106g，0.56mmol，0.2eq)及1，2-二甲基乙二胺(0.098g，1.12mmol，0.4eq)并且反应混合物再用氩气脱气5分钟，随后在100℃下加热16小时。反应完成后，将反应混合物冷却到室温，转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在1.2％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到纯96iiii.(0.3g，41.39％)。MS(ES)：m/z 259.08[M+H]⁺。

合成中间物96jjjj.

合成化合物1.2.向1(10g，67.11mmol，1.0eq)于四氢呋喃(100ml)中的溶液中添加2-氨基-2-甲基丙-1-醇(7.17g，80.53mmol，1.2eq)。在室温下搅拌反应混合物4小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过5％甲醇/二氯甲烷进一步纯化，得到1.2.(14g，产率：87.64％)。MS(ES)：m/z 239.1[M+H]⁺。

合成化合物1.3.向1(14g，58.73mmol，1.0eq)于四氢呋喃(140mL)中的溶液中添加羰基二咪唑(14.28g，88.09mmol，1.5eq)。在室温下搅拌反应混合物2小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过5％甲醇/二氯甲烷进一步纯化，得到1.3.(11.2g，产率：86.54％)。MS(ES)：m/z 221.1[M+H]⁺。

合成化合物1.4.在0℃下，向1.3(11.2g，50.83mmol，1.0eq)于二氯甲烷(110mL)中的溶液中添加三氟甲磺酸(56ml)。在室温下搅拌反应混合物24小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中并用于下一步骤。在反应混合物中添加于四氢呋喃(100ml)中的二碳酸二叔丁酯(16.62g，76.24mmol，1.5eq)及4-二甲基氨基吡啶(1.23g，10.16mmol，0.2eq)。在室温下搅拌反应混合物16小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过20％乙酸乙酯/己烷进一步纯化，得到1.4.(4.6g，39.29％)，MS(ES)：m/z 231.1[M+H]⁺。

合成化合物1.5.向1.4(1.4g，6.07mmol，1.0eq)中添加4M盐酸的1，4二恶烷溶液(14mL)并在室温下搅拌4小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，将残余物与饱和碳酸氢钠溶液一起搅拌，用二氯甲烷萃取。合并有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，减压浓缩，得到残余物，用乙醚湿磨，得到1.5.(0.860g，84.89％)。MS(ES)：m/z 167.04[M+H]⁺。

合成化合物1.7.向1.5(0.860g，5.15mmol，1.0eq)于N，N-二甲基甲酰胺(50mL)中的冷溶液中添加1.6.(0.793g，5.15mmol，1.0eq)。在0℃下搅拌反应混合物30分钟并在室温下再搅拌15分钟。添加N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(1.27g，6.69mmol，1.3eq)及4-二甲基氨基吡啶(0.156g，1.28mmol，0.25eq)。在室温下搅拌反应混合物16小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且所述化合物在1.5％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到1.7.(0.650g，47.30％)。MS(ES)：m/z267.08[M+H]⁺。

合成化合物1.8.向1.7(0.650g，2.44mmol，1.0eq)于四氢呋喃∶甲醇∶水(6.5mL，2∶2∶1)中的溶液中添加氢氧化锂(1.0g，24.4mmol，10eq)。在60℃下搅拌反应16小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到残余物。在10℃下向其中添加水并用1N盐酸酸化以调到约pH 6-6.5。用二氯甲烷萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在2.1％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到纯1.8.(0.532g，86.40％)。MS(ES)：m/z 253.06[M+H]⁺。

合成化合物1.9.在氮气下，向1.8(0.532g，2.10mmol，1.0eq)于叔丁醇(10mL)中的溶液中添加三乙胺(0.360g，3.57mmol，1.7eq)及叠氮磷酸二苯酯(0.751g，2.73mmol，1.3eq)，随后在80℃下加热48小时。反应完成后，将反应混合物冷却到室温，转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在22％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到纯1.9.(0.355g，52.05％)。MS(ES)：m/z 324.1[M+H]⁺。

合成化合物96jjjj.向1.9(0.355g，1.09mmol，1.0eq)中添加4M盐酸的1，4-二恶烷溶液(4mL)并在室温下搅拌4小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，将残余物与饱和碳酸氢钠溶液一起搅拌，用二氯甲烷萃取。合并有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，减压浓缩，得到残余物，用乙醚湿磨，得到96jjjj.(0.205g，83.64％)。MS(ES)：m/z 224.08[M+H]⁺。

合成中间物96kkkk.

合成化合物1.1.向1.0(0.250g，1.62mmol，1.0eq)于N，N-二甲基甲酰胺(12mL)中的溶液中添加(1R，5S，6r)-3-氧杂双环[3.1.0]己-6-胺盐酸盐(0.218g，1.62mmol，1.0eq)。在室温下搅拌反应混合物1小时，随后添加N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(0.402g，2.10mmol，1.3eq)及4-二甲基氨基吡啶(0.049g，0.405mmol，0.25eq)。在室温下搅拌反应16小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过combiflash，使用30％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂进一步纯化，得到1.1(0.180g，产率：47.17％)。MS(ES)：m/z 236.24[M+H]⁺。

合成化合物1.2.向1.1(0.180g，0.765mmol，1.0eq)于四氢呋喃∶甲醇∶水(5mL，1∶1∶1)中的溶液中添加氢氧化锂(0.160g，3.82mmol，5.0eq)。在70℃下搅拌反应3小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到残余物。在10℃下向其中添加水并用1N盐酸酸化以调到约pH 6-6.5。用二氯甲烷萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到1.2(0.140g，产率：82.71％)。MS(ES)：m/z：222.07[M+H]⁺。

合成化合物1.3.向1.2(0.140g，0.632mmol，1.0eq)于叔丁醇中的溶液中添加叠氮磷酸二苯酯(0.226g，0.821mmol，1.3eq)、三乙胺(0.108g，1.074mmol，1.7eq)。在90℃下搅拌反应16小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到粗物质。其通过combi flash，使用1.0％MeOH/二氯甲烷作为洗脱剂进一步纯化，得到1.3(0.150g，产率：81.08％)。MS(ES)：m/z 293.34[M+H]⁺。

合成化合物96kkkk向1.3(0.150g，0.513mmol，1.0eq)中添加4M盐酸的1，4-二恶烷溶液(7mL)并在室温下搅拌4小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，用乙醚湿磨残余物，得到96kkkk(0.090g，76.70％)。MS(ES)：m/z 229.68[M+H]⁺。

合成中间物96llll.

合成化合物96llll.向1(0.5g，3.90mmol，1.0eq)及1.1(0.58g，4.68mmol，1.2eq)于1，4-二恶烷中的溶液中添加碳酸钾(1.34g，9.75mmol，2.5eq)并且反应混合物用氩气脱气10分钟。向其中添加N，N′-二甲基乙二胺(0.14g，1.56mmol，0.4eq)，随后添加碘化铜(I)(015g，0.79mmol，0.2q)。将反应混合物加热到120℃，保持36小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中并用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。合并若干批料并通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在50％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到96llll(0.3g，4.76％)。MS(ES)：m/z 203.09[M+H]⁺。

合成中间物96mmmm.

合成化合物1.2.向1(3g，19.4mmol，1eq)于己烷(30mL)中的溶液中添加1.1(3.89mL，38.96mmol，2eq)，随后添加碳酸银(6.40g，23.3mmol，1.2eq)。在150℃下搅拌反应1小时。反应完成后，反应混合物经硅藻土床过滤并用乙酸乙酯洗涤。减压浓缩滤液，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在12％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到纯1.2(1.5g，39.28％)，MS(ES)：m/z 197.21[M+H]⁺。

合成化合物96mmmm.向1.2(1.5g，7.65mmol，1.0eq)中添加甲醇∶水的混合物(30mL，4∶1)及乙酸(4.41mL，76.5mmol，10eq)。在50℃下加热反应混合物30分钟。接着逐份添加铁粉(3.38g，60.48mmol，8eq)。在50℃下搅拌反应30分钟。反应完成后，将反应混合物冷却到室温并过滤。用饱和碳酸氢钠中和滤液并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在16％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到纯96mmmm(1g，78.69％)。MS(ES)：m/z 167.22[M+H]⁺。

合成中间物96nnnn.

合成化合物1.2.向1(3g，18.98mmol，1eq)于己烷(50mL)中的溶液中添加1.1(3.79mL，37.97mmol，2eq)，随后添加碳酸银(6.28g，22.27mmol，1.2eq)。在150℃下搅拌反应1小时。反应完成后，反应混合物经硅藻土床过滤并用乙酸乙酯洗涤。减压浓缩滤液，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在6％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到纯1.2(2.2g，48.29％)，MS(ES)：m/z 197.16[M+H]⁺。

合成化合物96nnnn.向1.2(2.2g，10.99mmol，1.0eq)中添加甲醇∶水的混合物(44mL，4∶1)，添加乙酸(6.34mL，109.9mmol，10eq)及铁粉(4.92g，87.92mmol，8eq)。在50℃下搅拌反应30分钟。反应完成后，反应混合物经硅藻土床过滤并用乙酸乙酯洗涤。减压浓缩滤液，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在14％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到纯96nnnn(1.3g，68.47％)。MS(ES)：m/z 173.61[M+H]⁺。

合成中间物96oooo.

合成化合物1.2.在氮气下，向1(1g，5.79mmol，1.0eq)于四氢呋喃(10mL)中的冷溶液中添加氢化钠(0.166g，11.58mmol，2.0eq)，随后添加1.1(0.437g，7.53mmol，1.3eq)。在0℃下搅拌反应1小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层并且经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在14％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到纯1.2(0.750g，66.65％)，MS(ES)：m/z 195.19[M+H]⁺。

合成化合物96oooo.向1.2(0.750g，3.86mmol，1.0eq)于乙酸(11ml)中的溶液中添加铁粉(1.08g，19.3mmol，5.0eq)。在室温下搅拌反应1小时。反应完成后，反应混合物经硅藻土床过滤并用甲醇洗涤。减压浓缩滤液，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在1.6％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到纯96oooo(0.600g，94.61％)。MS(ES)：m/z 165.21[M+H]⁺。

合成中间物96pppp.

合成化合物1.2.在氮气气氛下，向1(0.500g，3.84mmol，1.0eq)于四氢呋喃(6mL)中的冷溶液中添加双(三甲基硅烷基)氨基锂(9.6mL，9.6mmol，2.5eq)，随后添加1.1(0.546g，3.84mmol，1.0eq)。在室温下搅拌反应12小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层并且经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在8％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到纯1.2(0.370g，38.19％)，MS(ES)：m/z 253.27[M+H]⁺。

合成化合物1.3.向1.2(0.370g，1.47mmol，1.0eq)于甲醇(10ml)中的溶液中添加钯/木炭(0.100g)。在室温下使氢气净化穿过反应混合物16小时。反应完成后，反应混合物经硅藻土床过滤并用甲醇洗涤。减压浓缩滤液，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在22％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到纯1.3(0.370g，92.02％)。MS(ES)：m/z 223.29[M+H]⁺。

合成中间物96qqqq.

合成化合物1.2.在氮气气氛下，向1(2g，17.24mmol，1eq)于四氢呋喃(20mL)中的冷溶液中添加双(三甲基硅烷基)氨基锂(12.5mL，12.58mmol，0.73eq)，随后添加1.1(2.4g，17.24mmol，1eq)。在0℃下搅拌反应1小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层并且经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在26％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到纯1.2(0.740g，18.04％)，MS(ES)：m/z 239.24[M+H]⁺。

合成化合物96qqqq.向1.2(0.740g，3.11mmol，1.0eq)于甲醇(8ml)中的溶液中添加钯/木炭(0.200g)。在室温下使氢气净化穿过反应混合物3小时。反应完成后，反应混合物经硅藻土床过滤并用甲醇洗涤。减压浓缩滤液，得到粗物质。其通过用戊烷湿磨进一步纯化，得到纯96qqqq(0.490g，75.75％)。MS(ES)：m/z 209.26[M+H]⁺。

合成中间物96rrrr.

合成化合物1.2.在氮气下，向1(0.500g，3.52mmol，1eq)于四氢呋喃(6mL)中的冷溶液中添加双(三甲基硅烷基)氨基锂(7mL，7.04mmol，2eq)，随后添加1.1(0.458g，4.57mmol，1.3eq)。在0℃下搅拌反应1小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在10％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到纯1.2(0.200g，25.57％)，MS(ES)：m/z 223.24[M+H]⁺。

合成化合物96rrrr.向1.2(0.200g，0.899mmol，1.0eq)于甲醇(3ml)中的溶液中添加钯/木炭(0.050g)。在室温下使氢气净化穿过反应混合物3小时。反应完成后，反应混合物经硅藻土床过滤并用甲醇洗涤。减压浓缩滤液，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在0.9％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到纯96rrrr(0.120g，69.36％)。MS(ES)：m/z193.26[M+H]⁺。

合成中间物96ssss.

合成化合物1.1.在-78℃下，向1(20g，238mmol，1.0eq)于二氯甲烷(200mL)中的溶液中逐滴添加含溴(12.2mL，238mmol，1.0eq)的二氯甲烷(100mL)。在-78℃下搅拌混合物2小时，接着在室温下搅拌16小时。在室温下逐滴添加含三乙胺(66mL，476mmol，2.0eq)的二氯甲烷(100mL)并且接着搅拌5小时。通过蒸发去除二氯甲烷并添加乙醚，并且通过过滤去除固体。蒸发滤液并且残余物通过真空蒸馏纯化(80℃，0.02mmHg)，得到纯化合物1.1(15g，38.78％)，¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：6.68(s，1H)，4.02-4.00(t，J＝4Hz，2H)，2.45-2.42(m，2H)，2.06-2.00(m，2H)。

合成化合物1.3.向1.1(8g，49.38mmol，1.0eq)及1.2(6.51g，59.25mmol，1.2eq)于1，4-二恶烷(100mL)中的溶液中添加K₂CO₃(13.6g，98.76mmol，2.0eq)并用氩气脱气15分钟。添加碘化铜(1.4g，7.40mmol，0.15eq)及1，2-二甲基乙二胺(1.60mL，14.81mmol，0.30eq)并且反应混合物再用氩气脱气5分钟，随后在110℃下加热16小时。反应完成后，将反应混合物冷却到室温，转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在1.2％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到纯1.3(8g，84.81％)。MS(ES)：m/z 193.09[M+H]⁺。

合成化合物1.4.向1.3(8g，20.83mmol，1.0eq)于甲醇(100mL)中的溶液中添加钯/木炭(4g)。在室温下使氢气净化穿过反应混合物16小时。反应完成后，反应混合物经硅藻土床过滤并用甲醇洗涤。减压浓缩滤液，得到粗物质。其通过用正戊烷湿磨进一步纯化，得到纯1.4(4g，49.48％)。MS(ES)：m/z 195.11[M+H]⁺。

合成化合物1.5.在0℃下，向1.4(2g，10.30mmol，1.0eq)于二氯甲烷(20mL)中的冷溶液中添加三乙胺(4.33mL，30.9mmol，3.0eq)及乙酸酐(1.55mL，16.49mmol，1.6eq)。在室温下搅拌反应2小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中并用二氯甲烷萃取产物。合并有机层并且经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在0-5％甲醇/DCM中洗脱，得到纯1.5(2.3g，94.54％)。MS(ES)：m/z 237.12[M+H]⁺。

合成化合物1.6.在0℃下，向1.5(2.3g，9.70mmol，1.0eq)于二氯甲烷(20mL)中的冷溶液中添加N-氯代琥珀酰胺(1.95g，14.55mmol，1.5eq)。在室温下搅拌反应16小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中并用二氯甲烷萃取产物。合并有机层并且经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在0-5％甲醇/DCM中洗脱，得到纯1.6(0.7g，26.56％)。MS(ES)：m/z 271.08[M+H]⁺。

合成化合物96ssss.向化合物1.6(0.7g，2.59mmol，1.0eq)于甲醇(20mL)中的溶液中添加K₂CO₃(3.57g，25.92mmol，10eq.)。在60℃下加热反应16小时。反应完成后，蒸发甲醇并用水稀释固体并且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在1.2％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到纯96ssss(0.4g，67.65％)。MS(ES)：m/z：229.07[M+H]⁺。

合成中间物96tttt.

合成化合物1.1：向1(2.0g，55.86mmol，1.0eq)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中添加咪唑(18g，277mmol，5.0eq)。在室温下搅拌反应混合物30分钟。再添加叔丁基二甲基硅烷基氯化物(12.5g，83.79mmol，1.5eq)并在室温下搅拌反应混合物15小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中并用二氯甲烷萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到产物1.1(1.2g，19.46％)。MS(ES)：m/z 188.36[M+H]⁺。

合成化合物1.2：在室温下，向1.1(2.0g，10mmol，1.0eq)于乙腈(30mL)中的溶液中添加碳酸钾(2.9g，21.39mmol，2eq)及1，1，1-三氟-2-碘乙烷(3.3g，15mmol，1.5eq))。使反应混合物回流16小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且所述化合物在1.5％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到1.2(1.2g，41.73％)。MS(ES)：m/z270.38[M+H]⁺。

合成化合物1.3：在0℃下，向1.2(1.2g，4.45mmol，1.0eq)于四氢呋喃(30mL)中的冷溶液中添加氟化四正丁基铵(5.82g，22.3mmol，5.0eq)。在室温下搅拌反应混合物3小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中并过滤沉淀的固体并且充分干燥，得到1.3(0.650g，156.12％)。MS(ES)：m/z 92.62[M+H]⁺。

合成化合物1.4：在0℃下，向1.3(0.670g，4.13mmol，1.0eq)及2-氟-3-硝基吡啶(0.584g，4.13mmol，1.0eq)于四氢呋喃(10mL)中的冷溶液中添加叔丁醇钾(4.13mL，2.82mmol，2.0eq)。在室温下搅拌反应30分钟。反应完成后，将反应混合物转移到饱和碳酸氢盐溶液中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层并且经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在1.6％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到纯1.4(0.500g，43.72％)。MS(ES)：m/z 278.2[M+H]⁺。

合成化合物96tttt.向1.4(0.500g，1.8mmol，1.0eq)于甲醇(10mL)中的溶液中添加钯/木炭(0.2g)。在室温下使氢气净化穿过反应混合物4小时。反应完成后，反应混合物经硅藻土床过滤并用甲醇洗涤。减压浓缩滤液，得到粗物质。其通过用正戊烷湿磨进一步纯化，得到纯96tttt(0.4g，89.70％)。MS(ES)：m/z 248.22[M+H]⁺。

合成中间物96uuuu.

合成化合物1.2.在氮气下，向1(2g，14.08mmol，1eq)于四氢呋喃(20mL)中的冷溶液中添加氢化钠(1.12g，28.16mmol，2eq)，随后添加1.1(1.61g，21.11mmol，1.5eq)。在0℃下搅拌反应30分钟。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层并且经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在11％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到纯1.2(1.7g，60.94％)，MS(ES)：m/z 199.18[M+H]⁺。

合成化合物96uuuu.向1.2(1.7g，8.58mmol，1.0eq)于甲醇(15ml)中的溶液中添加钯/木炭(0.500g)。在室温下使氢气净化穿过反应混合物4小时。反应完成后，反应混合物经硅藻土床过滤并用甲醇洗涤。减压浓缩滤液，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在1％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到纯96uuuu(1.3g，90.10％)。MS(ES)：m/z 169.20[M+H]⁺。

合成中间物96wwww.

合成化合物1.1.在氮气下，向1(0.500g，2.90mmol，1eq)于四氢呋喃(5mL)中的冷溶液中添加氢化钠(0.084g，5.80mmol，2eq)，随后添加四氘甲醇(0.114g，3.19mmol，1.1eq)。在0℃下搅拌反应1小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层并且经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在13％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到纯1.1(0.400g，80.65％)，MS(ES)：m/z 171.17[M+H]⁺。

合成化合物96wwww.向1.1(0.400g，5.73mmol，1.0eq)于甲醇(5ml)中的溶液中添加钯/木炭(0.100g)。在室温下使氢气净化穿过反应混合物4小时。反应完成后，反应混合物经硅藻土床过滤并用甲醇洗涤。减压浓缩滤液，得到粗物质。其通过用戊烷湿磨进一步纯化，得到纯96wwww(0.300g，90.93％)。MS(ES)：m/z 142.19[M+H]⁺。

合成中间物96vvvv.

合成化合物96vvvv.向1.(2g，12.42mmol，1eq)及1.1(1.64g，14.91mmol，1.2eq)于1，4-二恶烷(20mL)中的溶液中添加碳酸钾(3.42g，24.84mmol，2.0eq)并用氩气脱气15分钟。添加碘化铜(0.354g，1.86mmol，0.15eq)及1，2-二甲基乙二胺(0.328g，3.72mmol，0.3eq)并且反应混合物再用氩气脱气5分钟，随后在110℃下加热16小时。反应完成后，将反应混合物冷却到室温，转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在2.1％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到纯96vvvv(0.145g，6.14％)。MS(ES)：m/z 191.21[M+H]⁺。

合成中间物96xxxx.

合成化合物96xxxx.向1.(1.6g，9.14mmol，1.2eq)及1.1(0.838g，7.62mmol，1eq)于1，4-二恶烷(16mL)中的溶液中添加碳酸钾(2.62g，19.09mmol，2.5eq)并用氩气脱气15分钟。添加碘化铜(0.217g，1.14mmol，0.15eq)及1，2-二甲基乙二胺(0.200g，2.28mmol，0.3eq)并且反应混合物再用氩气脱气5分钟，随后在110℃下加热16小时。反应完成后，将反应混合物冷却到室温，转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在1.9％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到纯96xxxx(0.200g，12.86％)。MS(ES)：m/z 205.23[M+H]⁺。

合成中间物96yyyy.

合成化合物96yyyy.向1.(0.250g，1.28mmol，1eq)于1，4-二恶烷(15mL)中的溶液中添加1.1.(0.169g，1.53mmol，1.2eq)。在氩气气氛下，使反应混合物脱气10分钟，随后添加碳酸钾(0.441g，3.2mmol，2.5eq)、N，N-二甲基乙二胺(0.028g，0.32mmol，0.25eq)及碘化铜(0.036g，0.19mmol，0.15eq)。在110℃下加热反应混合物12小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过5％甲醇/二氯甲烷进一步纯化，得到96yyyy(0.060g，产率：26.41％)。MS(ES)：m/z 178.06[M+H]⁺。

合成中间物96zzzz

合成化合物96zzzz.向1.(2g，18.16mmol，1.0eq)及1.1(4.19g，21.80mmol，1.2eq)于1，4-二恶烷(20mL)中的溶液中添加碳酸钾(5.01g，36.32mmol，2.0eq)并用氩气脱气15分钟。添加碘化铜(0.689g，3.63mmol，0.2eq)及1，2-二甲基乙二胺(0.639g，7.26mmol，0.4eq)并且反应混合物再用氩气脱气5分钟，随后在110℃下加热16小时。反应完成后，将反应混合物冷却到室温，转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在1.3％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到纯96zzzz(0.700g，17.42％)。MS(ES)：m/z 222.28[M+H]⁺。

合成中间物96aaaaa.

合成化合物96aaaaa.向1(1.0g，6.75mmol，1eq)于1，4-二恶烷(50mL)中的溶液中添加1.1(0.891g，8.1mmol，1.2eq)。在氩气气氛下，使反应混合物脱气10分钟，随后添加碳酸钾(2.3g，16.87mmol，2.5eq)、N，N-二甲基乙二胺(0.148g，1.68mmol，0.25eq)及碘化铜(0.192g，1.01mmol，0.15eq)。在110℃下加热反应混合物12小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过5％甲醇/二氯甲烷进一步纯化，得到96aaaaa.(0.230g，产率：19.21％)。MS(ES)：m/z 178.06[M+H]⁺。

合成中间物96bbbbb.

合成化合物96bbbbb.向1(0.5g，2.84mmol，1eq)于1，4-二恶烷(28mL)中的溶液中添加1.1(0.381g，3.40mmol，1.2eq)。在氩气气氛下，使反应混合物脱气10分钟，随后添加碳酸钾(0.979g，7.1mmol，2.5eq)、N，N-二甲基乙二胺(0.062g，0.71mmol，0.25eq)及碘化铜(0.079g，0.42mmol，0.15eq)。在110℃下加热反应混合物12小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过5％甲醇/二氯甲烷进一步纯化，得到96bbbbb(0.2g，产率：34.31％)。MS(ES)：m/z 206.09[M+H]⁺。

合成中间物96ccccc.

合成化合物1.2.向1(1g，7.14mmol，1.0eq)于二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中添加1.1(0.98g，7.14mmol，1.0eq)及碳酸铯(0.5g，17.85mmol，2.5eq)。在60℃下加热反应混合物4小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过combi flash，使用20％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂进一步纯化，得到纯1.2(0.40g，28.28％)。MS(ES)：m/z 199.18[M+H]⁺。

合成化合物96ccccc.向1.2(0.40g，2.02mmol，1.0eq)的溶液中添加钯/木炭(0.10g)。在室温下使氢气净化穿过反应混合物2小时。反应完成后，反应混合物经硅藻土床过滤并用甲醇洗涤。减压浓缩滤液，得到96ccccc(0.25g，73.64％)。MS(ES)：m/z 169.20[M+H]⁺。

合成中间物96eeeee.

合成化合物1.1向1(10g，104.02mmol，1.0eq)于乙腈(92mL)中的冷溶液中添加N-溴代琥珀酰亚胺(20.36g，114.22mmol，1.1eq)。在0℃下搅拌反应30分钟。反应完成后，将反应混合物冷却到室温，转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在10％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到1.1(3.5g，19.22％)。MS(ES)：m/z 173.98[M+H]⁺。

合成化合物96eeeee.向1.1(1g，5.71mmol，1.0eq)及1.2(1.25g，11.42mmol，2eq)于1，4-二恶烷(20mL)中的溶液中添加碳酸钾(1.57g，11.42mmol，2.0eq)并用氩气脱气15分钟。添加碘化铜(0.325g，1.71mmol，0.3eq)及1，2-二甲基乙二胺(0.150g，1.71mmol，0.3eq)并且反应混合物再用氩气脱气5分钟，随后在120℃下加热12小时。反应完成后，将反应混合物冷却到室温，转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在1％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到纯96eeeee(0.120g，10.28％)。MS(ES)：m/z 205.10[M+H]⁺。

合成中间物96fffff.

合成化合物96fffff.向1(0.340g，2.09mmol，1eq)于1，4-二恶烷(20mL)中的溶液中添加1.1(0.275g，2.50mmol，1.2eq)。在氩气气氛下，使反应混合物脱气10分钟，随后添加碳酸钾(0.720g，5.22mmol，2.5eq)、N，N-二甲基乙二胺(0.045g，0.52mmol，0.25eq)及碘化铜(0.059g，0.31mmol，0.15eq)。在110℃下加热反应混合物12小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过5％甲醇/二氯甲烷进一步纯化，得到96fffff(0.092g，产率：22.93％)。MS(ES)：m/z 192.07[M+H]⁺。

合成中间物96ggggg.

合成化合物1.2.向1(1.0g，9.00mmol，1.0eq)于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的冷溶液中添加1.1(1.39g，9.00mmol，1.0eq)。在0℃下搅拌反应混合物6小时并在室温下再搅拌15分钟。添加N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(2.23g，11.7mmol，1.3eq)及4-二甲基氨基吡啶(0.275g，0.225mmol，0.25eq)。在室温下搅拌反应混合物16小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且所述化合物在1.5％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到1.2(0.61g，27.42％)。MS(ES)：m/z 248.25[M+H]⁺。

合成化合物1.3.向1.2(0.610g，2.47mmol，1.0eq)于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的冷溶液中添加氢化钠(0.19g，4.94mmol，2.0eq)及碘甲烷(0.42g，2.96mmol，1.2eq)。在室温下搅拌反应混合物3小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且所述化合物在1.0％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到1.3(0.450g，69.81％)。MS(ES)：m/z 262.28[M+H]⁺。

合成化合物1.4.向1.3(0.45g，1.72mmol，1.0eq)于四氢呋喃∶甲醇∶水(10mL，2∶2∶1)中的溶液中添加氢氧化锂(1.06g，17.2mmol，10eq)。在室温下搅拌反应16小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到残余物。在10℃下向其中添加水并用1N盐酸酸化以调到约pH6-6.5。用二氯甲烷萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在2.1％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到纯1.4(0.362g，85.01％)。MS(ES)：m/z 248.25[M+H]⁺。

合成化合物1.5.在氮气下，向1.4(0.362g，1.46mmol，1.0eq)于叔丁醇(8mL)中的溶液中添加三乙胺(0.251g，2.48mmol，1.7eq)及叠氮磷酸二苯酯(0.521g，1.9mmol，1.3eq)，随后在80℃下加热24小时。反应完成后，将反应混合物冷却到室温，转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在22％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到纯1.5(0.17g，36.47％)。MS(ES)：m/z 319.38[M+H]⁺。

合成化合物96ggggg.向1.5(0.17g，0.533mmol，1eq)于二恶烷(2mL)中的冷溶液中逐滴添加4N盐酸的二恶烷溶液(1mL)。在室温下搅拌反应混合物2小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到纯96ggggg(0.082g，70.36％)。MS(ES)：m/z 219.26[M+H]⁺。

合成96hhhhh.

合成化合物96hhhhh.向1(1g，7.77mmol，1.0eq)于二甲基亚砜(10mL)中的溶液中添加1.1(1.65g，23.31mmol，3.0eq)。在氩气气氛下，使反应混合物脱气10分钟，随后添加碳酸钾(3.21g，23.31mmol，3.0eq)。在190℃下加热反应混合物10小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过5％甲醇/二氯甲烷进一步纯化，得到96hhhhh(0.400g，产率：31.50％)。MS(ES)：m/z 164.11[M+H]⁺。

合成中间物96iiiii.

合成化合物96iiiii.向1(1.0g，5.78mmol，1.0eq)及吗啉(1.5g，17.34mmol，3.0eq)于二甲基亚砜(10mL)中的溶液中添加碳酸钾(1.595g，11.56mmol，2.0eq)并且在190℃下加热反应混合物10小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层并且经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在25％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到纯96iiiii(0.6g，57.92％)。MS(ES)：m/z 180.22[M+H]⁺。

合成中间物96jjjjj.

合成化合物96jjjjj.向1.(1g，9.08mmol，1.0eq)及1.1(1.94g，11.80mmol，1.3eq)于1，4-二恶烷(10mL)中的溶液中添加碳酸钾(3.75g，27.24mmol，3.0eq)并用氩气脱气15分钟。添加碘化铜(0.345g，1.81mmol，0.2eq)及1，2-二甲基乙二胺(0.320g，3.63mmol，0.4eq)并且反应混合物再用氩气脱气5分钟，随后在110℃下加热3小时。反应完成后，将反应混合物冷却到室温，转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在2.6％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到纯96jjjjj(0.820g，47.47％)。MS(ES)：m/z 191.21[M+H]⁺。

合成中间物96kkkkk.

合成化合物1.1.向1(1g，7.14mmol，1.0eq)于二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中添加2-丙基溴化物(1.3g，10.71mmol，1.5eq)。在氩气气氛下，使反应混合物脱气10分钟，随后添加碳酸钾(2.9g，21.42mmol，3.0eq)。在100℃下加热反应混合物10小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过5％甲醇/二氯甲烷进一步纯化，得到1.1(0.320g，产率：24.61％)。MS(ES)：m/z 183.07[M+H]⁺。

合成化合物96kkkkk.向1.1(0.32g，1.75mmol，1.0eq)于乙醇(7ml)中的溶液中添加钯/木炭(0.16g)。在室温下使氢气净化穿过反应混合物4小时。反应完成后，反应混合物经硅藻土床过滤并用甲醇洗涤。减压浓缩滤液，得到粗物质。其通过用正戊烷湿磨进一步纯化，得到纯96kkkkk(0.220g，82.29％)。MS(ES)：m/z 153.10[M+H]⁺。

合成中间物96mmmmm

合成化合物1.1.在0℃下，在氮气下向1(5.0g，20.55mmol，1.0eq)于四氢呋喃(30mL)中的经搅拌溶液中逐滴添加三乙胺(5.7mL，41.1mmol，2.0eq)，随后添加氯甲酸乙酯(2.56g，23.63mmol，1.15eq)。在室温下搅拌反应混合物3小时，冷却到-10℃并逐滴添加NH₄OH(12.33mL，123.3mmol，6eq)，在室温下搅拌反应混合物18小时。反应完成后，反应混合物将其转移到冷水中并过滤，用水洗涤并干燥，得到1.1.(产率：3.50g，70.28％)。MS(ES)：m/z 243.3[M+H]⁺。

合成化合物1.2.在-10℃下，在氮气下向1.1(3.5g，14.4mmol，1.0eq)于二氯甲烷(25mL)中的经搅拌溶液中逐滴添加三乙胺(4.0mL，28.8mmol，2.0eq)，随后逐滴添加三氟乙酸酐(2.2mL，15.84mmol，1.1eq)并在室温下搅拌3小时。反应完成后，反应混合物将其转移到冷水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法，使用10％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂进一步纯化，得到1.2(2.8g，86.43％)。MS(ES)：m/z 225.34[M+H]⁺。

合成化合物1.3.在0℃下，向1.2(2.8g，12.48mmol，1.0eq)于二氯甲烷(40mL)中的经搅拌溶液中逐滴添加三氟乙酸(8.0mL)。在室温下搅拌反应1小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到粗物质。其通过用正戊烷湿磨进一步纯化，得到纯1.3(2.50g，84.15％)。MS(ES)：m/z 126.19[M+H]⁺。

合成化合物1.5.向1.4(2.3g，14.92mmol，1.0eq)于N，N-二甲基甲酰胺(65mL)中的溶液中添加1.3(1.85g，14.92mmol，1.0eq)。在室温下搅拌反应混合物1小时，随后添加N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(3.7g，19.39mmol，1.3eq)及4-二甲基氨基吡啶(0.455g，3.73mmol，0.25eq)。在室温下搅拌反应16小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过combi flash，使用30％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂进一步纯化，得到纯1.5(产率：1.8g，42.63％)。MS(ES)：m/z 261.29[M+H]⁺。

合成化合物1.6.向1.5(1.8g，6.91mmol，1.0eq)于四氢呋喃∶甲醇∶水(30mL，1∶1∶1)中的溶液中添加氢氧化锂(0.829g，34.55mmol，5.0eq)。在70℃下搅拌反应3小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到残余物。在10℃下向其中添加水并用1N盐酸酸化以调到约pH 6-6.5。用二氯甲烷萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到1.6.(产率：1.1g，72.67％)。MS(ES)：m/z 247.29[M+H]⁺。

合成化合物1.7.向1.6(1.1g，4.47mmol，1.0eq)于叔丁醇(12ml)中的溶液中添加叠氮磷酸二苯酯(1.59g，5.81mmol，1.3eq)、三乙胺(0.766g，7.59mmol，1.7eq)。在90℃下搅拌反应16小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到粗物质。其通过combi flash，使用1.0％MeOH/二氯甲烷作为洗脱剂进一步纯化，得到1.7(产率：0.7g，49.38％)。MS(ES)：m/z318.39[M+H]+。

合成化合物96mmmmm.向1.7(0.7g，2.20mmol，1.0eq)中添加4M盐酸的1，4-二恶烷溶液(10mL)并在室温下搅拌4小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，用乙醚湿磨残余物，得到96mmmmm(产率：0.39g，69.69％)。MS(ES)：m/z 254.73[M+H]+。

合成中间物96nnnnn.

合成化合物1.2.向1.(2.0g，12.97mmol，1.0eq)于N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的冷溶液中添加1.1(1.6g，12.97mmol，1.0eq)。在0℃下搅拌反应混合物30分钟并在室温下再搅拌15分钟。添加N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(2.6g，16.86mmol，1.3eq)及4-二甲基氨基吡啶(0.316g，2.59mmol，0.2eq)。在室温下搅拌反应混合物24小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且所述化合物在1.7％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到1.2.(1.3g，44.88％)。MS(ES)：m/z 224.09[M+H]⁺。

合成化合物1.3.向1.2(1.3g，5.82mmol，1.0eq)于四氢呋喃∶水(15mL，2∶1)中的溶液中添加氢氧化锂(1.39g，58.2mmol，10eq)。在60℃下搅拌反应16小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到残余物。在10℃下向其中添加水并用1N盐酸酸化以调到约pH 6-6.5。用二氯甲烷萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在2.1％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到纯1.3.(1.1g，90.29％)。MS(ES)：m/z 210.07[M+H]⁺。

合成化合物1.4.在氮气下，向1.3(1.1g，5.25mmol，1.0eq)于叔丁醇(14mL)中的溶液中添加三乙胺(0.9g，8.92mmol，1.7eq)及叠氮磷酸二苯酯(1.87g，6.82mmol，1.3eq)，随后在80℃下加热16小时。反应完成后，将反应混合物冷却到室温，转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在22％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到纯1.4.(1.1g，74.63％)。MS(ES)：m/z 281.15[M+H]⁺。

合成化合物96nnnnn.向1.4(0.300g，1.07mmol，1eq)于二恶烷(4mL)中的冷溶液中逐滴添加4N盐酸的二恶烷溶液(8mL)。在室温下搅拌反应混合物2小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到纯96nnnnn.(0.220g，94.88％)。MS(ES)：m/z 181.09[M+HCl]⁺。

实例97：合成R³为N-(环丁基)甲酰胺，R⁶为氢并且R⁷为甲胺的化合物.

合成N-环丁基-5-((2-(甲氧基-d3)-5-甲基吡啶-3-基)氨基)-7-(甲基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-260).

合成化合物97.化合物根据I-122合成，得到97.(产率：60.21％)，MS(ES)：m/z380.85[M+H]⁺。

合成化合物97.1.化合物根据I-258合成，得到97.1。

合成化合物97.2.化合物使用通用程序B合成，得到97.2(0.065g，50.95％)，MS(ES)：m/z 485.58[M+H]⁺。

合成化合物I-260.化合物使用通用程序C合成，得到I-260(0.030g，58.17％)，MS(ES)：m/z 385.53[M+H]⁺，LCMS纯度：98.30％，HPLC纯度：99.78％，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：8.88(s，1H)，8.12(s，1H)，7.96(s，1H)，7.93-7.91(t，J＝8Hz，2H)，7.81(s，1H)，5.78(s，1H)，4.37-4.33(m，1H)，2.19-2.17(d，J＝8Hz，3H)，2.29(s，3H)，2.19-2.17(m，2H)，1.63(bs，4H)。

由上述方法制备的其它化合物的表征数据提供于下表31中。表31中的化合物通过与关于制备I-260所描述的方法大体上类似的方法制备，其中97.1经如表31中所指示的试剂替代。

表31

合成：5-(5-氯-1-异丙基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-N-环丁基-7-(甲基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-273).

合成化合物97.3.化合物根据实例103(I-272)合成，得到97.3。

合成化合物97.4.化合物使用A的通用程序合成，得到97.4(0.075g，67.46％)。MS(ES)：m/z 529.26[M+H]⁺。

合成化合物I-273：将97.4(0.075g，0.142mmol，1.0eq)及三氟甲磺酸(1mL)的混合物在室温下搅拌30分钟。反应完成后，将反应混合物转移到饱和碳酸氢盐溶液中并用二氯甲烷萃取产物。合并有机层，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过用乙醚湿磨进一步纯化，得到I-273(0.035g，56.27％)，MS(ES)：m/z 438.22[M+H]⁺，LCMS纯度：96.04％，HPLC纯度：96.36％，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：8.88(s，1H)，8.786-8.781(d，J＝2Hz，1H)，8.43(s，1H)，8.37(s，1H)，8.29-8.28(d，J＝4Hz，1H)，8.23-8.21(d，J＝8Hz，1H)，6.80(s，1H)，5.19-5.16(m，1H)，4.62-4.56(m，1H)，3.12-3.11(d，J＝4Hz，3H)，2.36-2.34(m，2H)，2.11-2.07(m，2H)，1.75(m，2H)，1.60-1.58(d，J＝8Hz，6H)。

合成N-环丁基-5-((6′-甲基-2-氧代-2H-[1，2′-联吡啶]-3-基)氨基)-7-(甲基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-130).

合成化合物97.5.化合物使用核心合成的通用程序合成，得到97.5.(产率：62.21％)。MS(ES)：m/z 355.5[M+H]⁺。

合成化合物97.6.在室温下，向97.5(0.30g，0.84mmol，1.0eq)及97a(0.11g，0.92mmol，1.1eq)于四氢呋喃(3mL)中的溶液中添加叔丁醇钾(1.7mL，1.78mmol，2.0eq)。在室温下搅拌反应混合物。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化，得到纯97.6(0.31g，70.56％)。MS(ES)：m/z 520.56[M+H]⁺。

合成化合物97.7.向97.6(0.31g，0.59mmol，1.0eq)于四氢呋喃∶甲醇∶水(5mL，1∶1∶1)中的溶液中添加氢氧化锂(0.24g，5.90mmol，10eq)。在室温下搅拌反应16小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到残余物。在50℃下向其中添加水并用1N盐酸酸化以调到pH～6-6.5。用二氯甲烷萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到97.7(0.24g，81.84％)。MS(ES)：m/z 492.51[M+H]⁺。

合成化合物97.8.化合物使用通用程序A合成，得到97.8(产率：30.08％)。MS(ES)：m/z 545.62[M+H]⁺。

合成化合物I-130.化合物使用通用程序C合成，得到I-130.(产率：41.35％)。MS(ES)：m/z 445.50[M+H]⁺，LCMS纯度：98.78％，HPLC纯度：98.35％，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：9.01(s，1H)，8.38-8.36(d，J＝6Hz，1H)，8.19(s，1H)，8.00-7.91(m，3H)，7.64-7.56(m，2H)，7.41-7.39(d，J＝7.6Hz，1H)，6.44-6.41(t，J＝7.6Hz，1H)，6.23(s，1H)，4.52-4.45(m，1H)，2.91-2.90(d，J＝4.8Hz，3H)，2.54-2.50(m，3H)，2.35-2.33(d，J＝8.4Hz，3H)，1.98-1.94(m，2H)，1.77-1.68(m，1H)。

由上述方法制备的其它化合物的表征数据提供于下表32中。表32中的化合物通过与关于制备I-130所描述的方法大体上类似的方法制备，其中97a经如表32中所指示的试剂替代。

表32

合成中间物97a.

合成化合物97a.向1.(2g，18.16mmol，1.0eq)于1，4-二恶烷(10mL)中的溶液中添加1.1(2.5g，19.97mmol，1.1eq)。在氩气气氛下，使反应混合物脱气10分钟，随后添加碳酸钾(5.0g，36.32mmol，2.0eq)、N，N-二甲基乙二胺(0.97g，5.44mmol，0.3eq)及碘化铜(0.51g，2.72mmol，0.15eq)。在115℃下加热反应混合物48小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过5％甲醇/二氯甲烷进一步纯化，得到97a(产率：41.04％)。MS(ES)：m/z 201.23[M+H]⁺。

合成中间物97b.

合成化合物1.2.在氮气下，向1(1g，7.04mmol，1eq)于四氢呋喃(10mL)中的冷溶液中添加氢化钠(0.570mL，14.08mmol，1.1eq)，随后添加1.1(0.930g，10.56mmol，1.5eq)。在0℃下搅拌反应30分钟。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层并且经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在15％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到纯1.2(0.750g，50.70％)，MS(ES)：m/z 211.19[M+H]⁺。

合成化合物97b.向1.2(0.750g，3.57mmol，1.0eq)于甲醇(10ml)中的溶液中添加钯/木炭(0.250g)。在室温下使氢气净化穿过反应混合物3小时。反应完成后，反应混合物经硅藻土床过滤并用甲醇洗涤。减压浓缩滤液，得到纯97b(0.600g，93.31％)。MS(ES)：m/z181.21[M+H]⁺。

合成中间物97c.

合成化合物1.1.化合物根据实例103(I-111)合成，得到1.1。

合成化合物1.2.在氮气下，向1(1g，7.04mmol，1eq)于四氢呋喃(10mL)中的冷溶液中添加氢化钠(0.563g，14.08mmol，2eq)，随后添加1.1(0.790g，7.74mmol，1.1eq)。在室温下搅拌反应1小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层并且经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在9％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到纯1.2(0.800g，50.70％)，MS(ES)：m/z 225.22[M+H]⁺。

合成化合物97c.向1.2(0800g，3.57mmol，1.0eq)于甲醇(10ml)中的溶液中添加钯/木炭(0.250g)。在室温下使氢气净化穿过反应混合物4小时。反应完成后，反应混合物经硅藻土床过滤并用甲醇洗涤。减压浓缩滤液，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在0.9％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到纯97c(0.500g，72.15％)。MS(ES)：m/z 195.23[M+H]⁺。

合成中间物97d.

合成化合物1.1.化合物根据实例103(I-111)合成，得到1.1。

合成化合物1.2.向1.1(0.711g，6.97mmol，1.1eq)于四氢呋喃(7mL)中的冷溶液中添加氢化钠(0.278g，6.97mmol，1.1eq)，随后添加1(0.900g，6.33mmol，1eq)。在室温下搅拌反应2小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层并且经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在6％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到纯1.2(0.800g，56.33％)，MS(ES)：m/z 225.22[M+H]⁺。

合成化合物97d.向1.2(0.800g，3.57mmol，1.0eq)于乙酸乙酯(6ml)中的溶液中添加钯/木炭(0.100g)。在室温下使氢气净化穿过反应混合物2-3小时。反应完成后，反应混合物经硅藻土床过滤并用甲醇洗涤。减压浓缩滤液，得到97d(0.500g，72.15％)。MS(ES)：m/z195.23[M+H]⁺。

合成中间物97e.

合成化合物1.2.在氮气下，向1(1g，7.04mmol，1eq)于四氢呋喃(10mL)中的冷溶液中添加氢化钠(0.310g，7.74mmol，1.1eq)，随后添加1.1(0.660g，9.15mmol，1.3eq)。在室温下搅拌反应1小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层并且经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在8％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到纯1.2(0.900g，65.85％)，MS(ES)：m/z 195.19[M+H]⁺。

合成化合物97e.向1.2(0.900g，4.63mmol，1.0eq)于甲醇(10ml)中的溶液中添加钯/木炭(0.250g)。在室温下使氢气净化穿过反应混合物3小时。反应完成后，反应混合物经硅藻土床过滤并用甲醇洗涤。减压浓缩滤液，得到粗物质。其通过用戊烷湿磨进一步纯化，得到纯97e(0.600g，78.84％)。MS(ES)：m/z 165.21[M+H]⁺。

合成中间物97f.

合成化合物1.2.在氮气下，向1(1g，7.04mmol，1eq)于四氢呋喃(10mL)中的冷溶液中添加氢化钠(0.570mL，14.08mmol，2eq)，随后添加1.1(0.934g，9.15mmol，1.3eq)。在0℃下搅拌反应30分钟。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层并且经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在15％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到纯1.2(1g，63.37％)，MS(ES)：m/z 224.22[M+H]⁺。

合成化合物97f.向1.2(1g，4.46mmol，1.0eq)于甲醇(10ml)中的溶液中添加钯/木炭(0.250g)。在室温下使氢气净化穿过反应混合物3小时。反应完成后，反应混合物经硅藻土床过滤并用甲醇洗涤。减压浓缩滤液，得到纯97f(0.800g，92.35％)。MS(ES)：m/z 195.23[M+H]⁺。

合成中间物97g.

合成化合物97g.向1.(0.700g，4.53mmol，1.0eq)及1.1(0.648g，5.89mmol，1.3eq)于1，4-二恶烷(7mL)中的溶液中添加碳酸钾(1.25g，9.06mmol，2.0eq)并用氩气脱气15分钟。添加碘化铜(0.172g，0.906mmol，0.2eq)及1，2-二甲基乙二胺(0.159g，1.81mmol，0.4eq)并且反应混合物再用氩气脱气5分钟，随后在110℃下加热12小时。反应完成后，将反应混合物冷却到室温，转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在4.1％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到纯97g(0.140g，13.55％)。MS(ES)：m/z 229.26[M+H]⁺。

合成中间物97h.

合成化合物97h.向1.(1g，6.10mmol，1.0eq)及1.1(0.805g，7.32mmol，1.2eq)于1，4-二恶烷(10mL)中的溶液中添加碳酸钾(1.68g，12.20mmol，2.0eq)并用氩气脱气15分钟。添加碘化铜(0.348g，1.83mmol，0.3eq)及1，2-二甲基乙二胺(0.161g，1.83mmol，0.3eq)并且反应混合物再用氩气脱气5分钟，随后在110℃下加热12小时。反应完成后，将反应混合物冷却到室温，转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在1.3％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到纯97h(0.900g，76.40％)。MS(ES)：m/z 194.22[M+H]⁺。

合成中间物97i.

合成化合物97i.向1.(1.5g，8.57mmol，1.0eq)于1，4-二恶烷(10mL)中的溶液中添加1.1(1.0g，9.42mmol，1.1eq)。在氩气气氛下，使反应混合物脱气10分钟，随后添加碳酸钾(2.3g，17.14mmol，2.0eq)、N，N-二甲基乙二胺(0.45g，2.57mmol，0.3eq)及碘化铜(0.24g，1.28mmol，0.15eq)。在110℃下加热反应混合物12小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过5％甲醇/二氯甲烷进一步纯化，得到1.2(0.90g，产率：51.42％)。MS(ES)：m/z 205.23[M+H]⁺。

合成中间物97j.

合成化合物1.1.在氮气下，在0℃下向1.(2.0g，11.59mmol，1.0eq)于四氢呋喃(30mL)中的冷溶液中添加碘化甲基镁(2.88g，17.39mmol，1.5eq)。在室温下搅拌反应15分钟。反应完成后，将反应混合物转移到1N盐酸中并且用乙酸乙酯萃取。用饱和碳酸氢钠溶液洗涤有机层。合并有机层，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在12％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到纯1.1(1.4g，69.98％)。MS(ES)：m/z173.61[M+H]⁺。

合成化合物97j.向1.1(1.4g，8.11mmol，1.0eq)及1.2(0.803g，7.30mmol，0.9eq)于1，4-二恶烷(20mL)中的溶液中添加碳酸钾(2.24g，16.22mmol，2.0eq)并用氩气脱气15分钟。添加碘化铜(0.308g，1.62mmol，0.2eq)及1，2-二甲基乙二胺(0.286g，3.24mmol，0.4eq)并且反应混合物再用氩气脱气5分钟，随后在110℃下加热16小时。反应完成后，将反应混合物冷却到室温，转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在19％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到纯97j(0.600g，30.04％)。MS(ES)：m/z 247.27[M+H]⁺。

合成中间物97k.

合成化合物1.1.化合物使用通用程序B合成，得到1.1.(产率：96.22％)。MS(ES)：m/z 165.21[M+H]⁺。

合成化合物1.2.在0℃下，向1.1(1g，6.09mmol，1.0eq)于乙腈(30mL)中的溶液中逐滴添加N-溴代琥珀酰亚胺(1.3g，7.30mmol，1.2eq)。在室温下搅拌反应混合物12小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过15％乙酸乙酯/己烷进一步纯化，得到1.2.(0.41g，产率：27.83％)。MS(ES)：m/z 244.10[M+H]⁺。

合成化合物97k.向1.2(0.41g，1.69mmol，1.0eq)于1，4-二恶烷(5mL)中的溶液中添加1.3(0.20g，1.85mmol，1.1eq)。在氩气气氛下，使反应混合物脱气10分钟，随后添加碳酸钾(0.23g，5.08mmol，2.0eq)、N，N-二甲基乙二胺(0.07g，0.67mmol，0.4eq)及碘化铜(0.06g，0.33mmol，0.2eq)。在110℃下加热反应混合物12小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过5％甲醇/二氯甲烷进一步纯化，得到97k(0.15g，产率：32.50％)。MS(ES)：m/z 273.31[M+H]⁺。

合成中间物97l.

合成化合物97l.向1.(1g，9.08mmol，1.0eq)于1，4-二恶烷(10mL)中的溶液中添加1.1(1.7g，9.98mmol，1.1eq)。在氩气气氛下，使反应混合物脱气10分钟，随后添加碳酸钾(2.5g，18.16mmol，2.0eq)、N，N-二甲基乙二胺(0.48g，2.72mmol，0.3eq)及碘化铜(0.24g，1.28mmol，0.15eq)。在110℃下加热反应混合物12小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过5％甲醇/二氯甲烷进一步纯化，得到97l(0.35g，产率：19.06％)。MS(ES)：m/z 203.22[M+H]⁺。

合成中间物97m.

合成化合物97m.向1.(2g，12.42mmol，1.0eq)于1，4-二恶烷(10mL)中的溶液中添加1.1(2.5g，13.66mmol，1.1eq)。在氩气气氛下，使反应混合物脱气10分钟，随后添加碳酸钾(3.4g，24.84mmol，2.0eq)、N，N-二甲基乙二胺(0.66g，3.72mmol，0.3eq)及碘化铜(0.35g，1.86mmol，0.15eq)。在110℃下加热反应混合物12小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过5％甲醇/二氯甲烷进一步纯化，得到97m(0.80g，产率：33.86％)。MS(ES)：m/z 191.21[M+H]⁺。

合成中间物97n.

合成化合物1.1.在0℃下，向1(4.0g，25.47mmol，1.0eq)及吗啉(3.32g，38.21mmol，1.5eq)于N，N-二甲基甲酰胺(40mL)中的冷溶液中添加N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳化二亚胺盐酸盐(7.32g，38.21mmol，1.5eq)、1-羟基苯并三唑水合物(4.12g，30.56mmol，1.2eq)，随后添加N，N-二异丙基乙胺(9.87g，76.41mmol，3.0eq)并在室温下搅拌反应混合物16小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中并用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在20％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到纯1.1(2.5，46.74％)。MS(ES)：m/z 211.06[M+H]⁺。

合成化合物97n.向1.1(1.0g，4.76mmol，1.2eq)及3-氨基吡啶-2(1H)-酮(0.44g，3.96mmol，1.0eq)于1，4-二恶烷中的溶液中添加碳酸钾(1.36g，9.9mmol，2.5q)并且反应混合物用氩气脱气10分钟。添加N，N′-二甲基乙二胺(0.14g，1.58mmol，0.4eq)，随后添加碘化铜(I)(015g，0.79mmol，0.2q)。并将反应混合物加热到120℃，保持4小时，反应完成后，将反应混合物转移到水中并用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗品。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在50％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到97n(0.5g，36.96％)。MS(ES)：m/z 285.13[M+H]⁺。

合成中间物97o.

合成化合物1.1.向1.(2.0g，12.65mmol，1.0eq)于甲醇(20ml)中的溶液中添加钯/木炭(0.400g)。在室温下使氢气净化穿过反应混合物2-3小时。反应完成后，反应混合物经硅藻土床过滤并用甲醇洗涤。减压浓缩滤液，得到1.1(1.32g，81.45％)。MS(ES)：m/z129.11[M+H]⁺。

合成化合物97o.向1.1(0.500g，3.90mmol，1.0eq)及1.2(0.487g，4.29mmol，1.1eq)于1，4-二恶烷(5mL)中的溶液中添加碳酸钾(1.076g，7.80mmol，2.0eq)并用氩气脱气15分钟。添加碘化铜(0.148g，0.780mmol，0.2eq)及1，2-二甲基乙二胺(0.137g，1.56mmol，0.4eq)并且反应混合物再用氩气脱气5分钟，随后在115℃下加热16小时。反应完成后，将反应混合物冷却到室温，转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在0.7％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到纯97o(0.380g，47.45％)。MS(ES)：m/z 206.19[M+H]⁺。

实例98：合成R³为N-(氧杂环丁烷-3-基)甲酰胺，R⁶为氢并且R⁷为甲胺的化合物.

合成5-((5-氯-2-环丁氧基吡啶-3-基)氨基)-7-(甲基氨基)-N-(氧杂环丁烷-3-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-93).

合成化合物98.化合物使用核心合成的通用程序合成，得到98.(产率：62.21％)。MS(ES)：m/z 355.5[M+H]⁺。

合成化合物98.1.化合物根据中间物部分中的中间物98a合成。

合成化合物98.2.在0℃下，向98(0.300g，0.847mmol，1.0eq)及98.1(0.168g，0.847mmol，1eq)于四氢呋喃(3mL)中的冷溶液中添加叔丁醇钾(1.7mL，1.69mmol，2eq)。在室温下搅拌反应16小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层并且经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在14％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到纯98.2.(0.260g，59.48％)。MS(ES)：m/z517.98[M+H]⁺。

合成化合物98.3.向98.2(0.260g，0.502mmol，1.0eq)于四氢呋喃∶甲醇∶水(6mL，1∶1∶1)中的溶液中添加氢氧化锂(0.210g，5.02mmol，10eq)。在室温下搅拌反应16小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到残余物。在10℃下向其中添加水并用1N盐酸酸化以调到约pH 6-6.5。用二氯甲烷萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在1.3％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到纯98.3(0.180g，73.20％)。MS(ES)：m/z 489.93[M+H]⁺。

合成化合物98.4.化合物使用通用程序A合成，得到98.4.(0.090g，44.94％)。MS(ES)：m/z 545.01[M+H]⁺。

合成化合物I-93.化合物使用通用程序C合成，得到I-93(0.040g，54.47％)。MS(ES)：m/z 444.35[M+H]⁺，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：99.05％，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：9.81(s，1H)，8.65(s，1H)，8.22(s，1H)，7.88-7.86(d，J＝8Hz，1H)，7.71-7.70(d，J＝4Hz，1H)，6.21(s，1H)，5.25-5.22(m，1H)，4.80-4.79(m，1H)，4.39(s，1H)，4.24-4.21(m，2H)，3.70-3.68(m，1H)，2.94-2.93(d，J＝4Hz，3H)，2.28-2.26(t，J＝8Hz，2H)，1.85-1.82(m，1H)，1.71-1.69(m，1H)，1.23(s，3H)。

由上述方法制备的其它化合物的表征数据提供于下表33中。表33中的化合物通过与关于制备I-93所描述的方法大体上类似的方法制备，其中98.1经如表33中所指示的试剂替代。

表33

合成5-((1-(1-环丙基-1H-吡唑-3-基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(甲基氨基)-N-(氧杂环丁烷-3-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-89).

合成化合物98.5.化合物使用核心合成的通用程序合成，得到98.5(产率：62.21％)。MS(ES)：m/z 355.5[M+H]⁺。

合成化合物98.6.化合物根据中间物部分中的中间物98b合成。

合成化合物98.7.化合物使用通用程序B合成，得到98.7(0.270g，59.73％)。MS(ES)：m/z 535.58[M+H]⁺。

合成化合物98.8.向98.7(0.270g，0.505mmol，1.0eq)于四氢呋喃∶甲醇∶水(6mL，1∶1∶1)中的溶液中添加氢氧化锂(0.212g，5.05mmol，10eq)。在70℃温度下搅拌反应16小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到残余物。在10℃下向其中添加水并用1N盐酸酸化以调到约pH 6-6.5。用二氯甲烷萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在2.1％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到纯98.8(0.200g，78.18％)。MS(ES)：m/z 507.52[M+H]⁺。

合成化合物98.9.化合物使用通用程序A合成，得到98.9.(0.100g，45.10％)。MS(ES)：m/z 562.60[M+H]⁺。

合成化合物I-89.化合物使用通用程序C合成，得到I-89(0.035g，42.59％)。MS(ES)：m/z 462.56[M+H]⁺，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：98.34％，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：9.27-9.25(d，J＝8Hz 1H)，8.26(s，1H)，8.20(s，1H)，7.93(s，1H)，7.77(s，1H)，7.62-7.61(d，J＝4Hz，1H)，6.78(s，1H)，6.39(s，1H)，6.28(s，1H)，4.82(s，1H)，4.39-4.37(d，J＝4Hz，1H)，4.27-4.20(m，2H)，3.79(s，1H)，3.65(s，1H)，2.90(s，3H)，1.25(s，1H)，1.12(s，2H)，1.02(s，2H)。

合成中间物98a.

合成化合物1.2.向氢化钠(0.250g，10.36mmol，1.0eq)于四氢呋喃(20mL)中的经冷却悬浮液中逐滴添加1.1(0.679g，9.42mmol，1.0eq)。在0℃下搅拌反应30分钟。将化合物1(2g，10.36mmol，1.1eq)逐滴添加于反应混合物中并在0℃下搅拌30分钟。再在室温下搅拌反应混合物16小时。反应完成后，将反应混合物冷却到室温，转移到冰水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在8％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到纯1.2(0.600g，27.85％)，MS(ES)：m/z 229.63[M+H]⁺。

合成化合物98a.向1.2(0.600g，2.64mmol，1.0eq)中添加甲醇∶水的混合物(8mL，2∶1)及乙酸(1.58g，26.4mmol，10eq)。在60℃下加热反应混合物，接着逐份添加铁粉(1.18g，21.14mmol，8eq)。在70℃下搅拌反应5小时。反应完成后，将反应混合物冷却到室温并过滤。用饱和碳酸氢钠中和滤液并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在12％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到纯98a(0.400g，76.73％)。MS(ES)：m/z 199.65[M+H]⁺。

合成中间物98b.

合成化合物1.2.向1(3g，20.41mmol，1eq)及1.1(2.10g，24.49mmol，1.2eq)于1，2-二氯乙烷(20mL)中的溶液中添加碳酸钠(2.57g，24.49mmol，1.2eq)、乙酸铜(2.58g，14.28mmol，0.7eq)及2，2联吡啶(2.22g，14.28mmol，0.7eq)。用氧气使反应混合物脱气，随后在70℃下加热24小时。反应完成后，将反应混合物冷却到室温，转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在12％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到纯1.2(2g，52.39％)。MS(ES)：m/z 188.04[M+H]⁺。

合成化合物98b.向1.2(2g，10.69mmol，1eq)及1.3(1.06g，9.62mmol，0.9eq)于1，4-二恶烷(20mL)中的溶液中添加碳酸钾(2.95g，21.38mmol，2.0eq)并用氩气脱气15分钟。添加碘化铜(0.304g，1.60mmol，0.15eq)及1，2-二甲基乙二胺(0.281g，3.20mmol，0.3eq)并且反应混合物再用氩气脱气5分钟，随后在110℃下加热16小时。反应完成后，将反应混合物冷却到室温，转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在0.9％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到纯98b(1g，43.25％)。MS(ES)：m/z 217.24[M+H]⁺。

实例99：合成R³为N-(((1-(羟基甲基)环丙基)甲基)甲酰胺，R⁶为氢并且R⁷为甲胺的化合物.

合成5-((1-(2-氟环丙基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)氨基)-N-((1-(羟基甲基)环丙基)甲基)-7-(甲基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-1061).

合成化合物99.化合物根据I-541合成，得到99.(产率：45.44％).MS(ES)：m/z410.87[M+H]⁺。

合成化合物99.1.化合物根据实例101(I-1060)合成，得到99.1。MS(ES)：m/z169.05[M+H]⁺。

合成化合物99.2.化合物使用通用程序B合成，得到99.2(0.150g，75.68％)。MS(ES)：m/z 541.58[M+H]⁺。

合成化合物I-1061.化合物使用通用程序C合成，得到I-1061(0.025g，76.67％)，MS(ES)：m/z 442.45[M+H]⁺，LCMS纯度：97.57％，HPLC纯度：96.05％，手性HPLC纯度：100％：¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：8.91(s，1H)，8.22(s，1H)，8.20(s，1H)，7.93-7.92(d，J＝4.8Hz，1H)，7.80-7.77(t，J＝6Hz，1H)，7.16-7.15(d，J＝6.8Hz，1H)，6.37-6.33(t，J＝7.2Hz，1H)，6.24(s，1H)，4.64-4.61(t，J＝6Hz，1H)，3.35(s，3H)，3.30-3.28(d，J＝5.6Hz，2H)，2.91-2.90(d，J＝4.8Hz，3H)，1.56(bs，2H)，1.22(bs，3H)，0.43(bs，2H)。

合成5-((1-((1S，2S)-2-氟环丙基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)氨基)-N-((1-(羟基甲基)环丙基)甲基)-7-(甲基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-1121)及5-((1-((1R，2R)-2-氟环丙基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)氨基)-N-((1-(羟基甲基)环丙基)甲基)-7-(甲基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-1122).

合成化合物99.2a及99.2b.使用柱(CHIRAL PAK AD-H 250×4.6mm，5μM)并且以含DEA的HEX_IPA-MEOH(50-50)作为共溶剂，在4mL/min流动速率下分离99.2的异构体(0.110g)，得到纯洗脱份-1(FR-a)及洗脱份-2(FR-b)。FR-a在30℃下减压浓缩，得到纯99.2a.(0.044g)。MS(ES)：m/z 542.58[M+H]⁺。FR-b在30℃下减压浓缩，得到纯99.2b.(0.044g)。MS(ES)：m/z 542.58[M+H]⁺。

合成化合物I-1121及I-1122.化合物使用通用程序C合成，得到0.028g：MS(ES)：m/z 442.52[M+H]⁺，LCMS纯度：97.16％，HPLC纯度：97.14％，手性HPLC：97.46％，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：8.92(s，1H)，8.22-8.21(m，2H)，7.94-7.93(d，J＝4.8Hz，1H)，7.80-7.77(m，1H)，7.17-7.15(d，J＝6.8Hz，1H)，6.37-6.34(t，J＝7.2Hz，1H)，6.25(s，1H)，5.46-5.44(d，J＝7.2Hz，1H)，4.64-4.861(m，1H)，3.90-3.84(m，1H)，3.72-3.67(m，1H)，3.49-3.46(m，1H)，3.30-3.29(d，J＝5.6Hz，2H)，2.91-2.90(d，J＝4.4Hz，3H)，1.74-1.67(m，1H)，1.58-1.52(m，1H)，0.43-0.38(m，4H)；及0.029g：MS(ES)：m/z 442.52[M+H]⁺，LCMS纯度：97.60％，HPLC纯度：97.06％，手性HPLC：98.04％，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：8.92(s，1H)，8.22-8.21(m，2H)，7.94-7.93(d，J＝4.8Hz，1H)，7.80-7.77(m，1H)，7.17-7.15(d，J＝6.8Hz，1H)，6.37-6.34(t，J＝7.2Hz，1H)，6.25(s，1H)，5.46-5.44(d，J＝7.2Hz，1H)，4.64-4.861(m，1H)，3.90-3.84(m，1H)，3.72-3.67(m，1H)，3.49-3.46(m，1H)，3.30-3.29(d，J＝5.6Hz，2H)，2.91-2.90(d，J＝4.8Hz，3H)，1.76-1.67(m，1H)，1.56-1.49(m，1H)，0.43-0.38(m，4H)。

由上述方法制备的其它化合物的表征数据提供于下表34中。表34中的化合物通过与关于制备I-1061所描述的方法大体上类似的方法制备，其中99.1经如表34中所指示的试剂替代。

表34

合成N-((1-(羟基甲基)环丙基)甲基)-7-(甲基氨基)-5-(1-(2-(N-吗啉基)乙基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-807).

合成化合物99.3.化合物根据I-582合成，得到99.3(产率：94.47％)。MS(ES)：m/z512.44[M+H]⁺。

合成化合物99.4.将99.3(0.100g，0.1956mmol，1.0eq)于1.0ml二氯甲烷中的混合物冷却到0℃并将三氟甲磺酸(1mL)添加到其中并且在相同温度下搅拌混合物10分钟。反应完成后，将反应混合物转移到1N氢氧化钠溶液中并用10％MeOH：二氯甲烷萃取产物。合并有机层，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过用乙醚湿磨进一步纯化，得到99.4(0.070g，84.97％)。MS(ES)：m/z 422.19[M+H]⁺。

合成I-807.化合物使用A的通用程序合成，得到I-807(0.032g，38.18％)。MS(ES)：m/z 505.47[M+H]⁺，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：99.85％，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：8.70(s，2H)，8.38(s，2H)，8.31-8.30(d，J＝4Hz，2H)，7.35-7.33(d，J＝4Hz，1H)，6.67(s，1H)，4.71(s，1H)，7.30-7.27(m，1H)，4.51(s，2H)，3.55-3.48(m，6H)，3.39(m，1H)，3.12-3.11(d，J＝4Hz，3H)，2.83(s，2H)，2.52(m，4H)，0.53-0.47(m，4H)。

由上述方法制备的其它化合物的表征数据提供于下表35中。表35中的化合物通过与关于制备I-807所描述的方法大体上类似的方法制备，其中99.3经如表35中所指示的试剂替代。

表35

合成5-((1-(2-环丙氧基乙基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)氨基)-N-((1-(羟基甲基)环丙基)甲基)-7-(甲基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-577).

合成化合物99.5化合物根据实例109(I-576)合成(0.3g，94.53％)，MS(ES)：m/z385.5[M+H]⁺。

合成化合物I-577.化合物使用通用程序C合成，得到I-577(0.055g，44.22％)。MS(ES)：m/z 468.5[M+H]⁺。LCMS纯度：100％，HPLC纯度：99.75％，NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：8.85(s，1H)，8.23(s，1H)，8.20(s，1H)，7.90-7.89(d，J＝4.4Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.29-7.27(d，J＝6.8Hz，1H)，6.37-6.33(t，J＝6.8Hz，1H)，6.22(s，1H)，4.61(s，1H)，4.15(s，2H)，3.75(s，2H)，3.40-3.39(d，J＝5.6Hz，2H)，3.34-3.30(d，J＝13.6Hz，3H)，2.91-2.90(d，J＝4Hz，3H)，0.43-0.39(m，8H)。

由上述方法制备的其它化合物的表征数据提供于下表36中。表36中的化合物通过与关于制备I-577所描述的方法大体上类似的方法制备，其中99.5经如表36中所指示的试剂替代。

表36

实例100：合成在吡唑并[1，5-a]嘧啶的3位包含N-(3-羟基-2-甲基丙基)氨基羰基的化合物

100.1.合成N-(3-羟基-2-甲基丙基)-5-((2-甲氧基吡啶-3-基)氨基)-7-(甲基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-434)

合成化合物1.化合物使用核心合成的通用程序合成，得到1.(产率：62.21％)。MS(ES)：m/z 355.5[M+H]⁺。

合成化合物1.3.在0℃下，向1.(0.500g，1.41mmol，1.0eq)及1.2(0.174g，1.41mmol，1.0eq)于四氢呋喃(10mL)中的冷溶液中添加叔丁醇钾(2.8mL，2.82mmol，2.0eq)。在室温下搅拌反应30分钟。反应完成后，将反应混合物转移到饱和碳酸氢盐溶液中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层并且经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在1.6％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到纯1.3(0.630g，96.22％)。MS(ES)：m/z 442.48[M+H]⁺。

合成化合物1.4.向1.3(0.600g，1.36mmol，1.0eq)于四氢呋喃∶水(20mL，2∶1)中的溶液中添加氢氧化锂(0.312g，13.6mmol，10eq)。在70℃下搅拌反应3小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到残余物。在10℃下向其中添加水并用1N盐酸酸化以调到约pH 6-6.5。用二氯甲烷萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过用己烷湿磨进一步纯化，得到纯1.4(0.400g，71.18％)。MS(ES)：m/z 415.42[M+H]⁺。

合成化合物1.5.化合物使用通用程序A合成，得到1.5.(0.165g，70.42％)，MS(ES)：486.24[M+H]⁺。

合成化合物I-434.向1.5.(0.165g，0.33mmol，1.0eq)中添加4M盐酸的1，4二恶烷溶液(3mL)并在室温下搅拌4小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物；将残余物与饱和碳酸氢钠溶液一起搅拌，用二氯甲烷萃取。合并有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，减压浓缩，得到残余物，用乙醚湿磨，得到I-434(0.120g，91.62％)。MS(ES)：m/z 386.50[M+H]⁺，LCMS纯度：99.04％，HPLC纯度：97.82％，手性HPLC纯度：49.95％，50.04％，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：8.90(s，1H)，8.28-8.26(d，J＝6.4Hz，1H)，7.92-7.88(m，2H)，7.83-7.80(t，J＝5.6Hz，1H)，7.07-7.00(m，1H)，5.92(s，1H)，4.56-4.53(t，J＝5.6Hz，1H)，3.95(s，3H)，3.22-3.19(m，4H)，3.15-3.08(m，1H)，2.91-2.90(d，J＝4.8Hz，3H)，1.69-1.65(m，1H)，0.78-0.76(d，J＝4.8Hz，3H)。

通过大体上相同的方法制备的其它化合物及其表征数据列于下表37中。还列出各化合物的对应于以上方案的1.2的中间物。

表37

100.2.合成5-((3′-氟-2-氧代-2H-[1，2′-联吡啶]-3-基)氨基)-N-(3-羟基-2-甲基丙基)-7-(甲基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-593)

合成化合物1.化合物使用核心合成的通用程序合成，得到1(产率：71.67％)。

合成化合物1.2.化合物使用通用程序A合成，得到1.2(1.2g，49.27％)。MS(ES)：m/z 398.8[M+H]⁺。

合成化合物1.4.化合物使用通用程序B合成，得到1.4(0.155g，60.47％)。MS(ES)：m/z 567.5[M+H]⁺。

合成化合物I-593：化合物使用通用程序C合成，得到I-593(0.122g，95.60％)，MS(ES)：m/z 467.41[M+H]⁺，LCMS纯度：98.31％，HPLC纯度：96.37％，手性HPLC纯度：48.31％+49.96％，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：9.03(s，1H)，8.53-8.52(d，J＝4.4Hz，1H)，8.37-8.35(d，J＝6.8，1H)，8.23(s，1H)，8.10-8.06(t，J＝8.8Hz 1H)，7.98-7.96(d，J＝4.4Hz，1H)，7.83-7.82(m，1H)，7.75-7.73(m，1H)，7.45-7.44(d，J＝6.8Hz，1H)，6.53-6.49(t，J＝7.2Hz，1H)，6.247(s，1H)，4.64-4.62(t，J＝5.2Hz，1H)，3.36(s，2H)，3.30-3.25(m，2H)，2.92-2.91(d，J＝4.4Hz，3H)，1.84-1.79(m，1H)，0.92-0.91(m，3H)。

通过大体上相同的方法制备的其它化合物及其表征数据列于下表38中。还列出各化合物的对应于以上方案的1.3的中间物。

表38

1.3.N-(3-羟基-2-甲基丙基)-5-((2-甲氧基吡啶-3-基)氨基)-7-(甲基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-434)的手性分离

使用柱(CHIRAL PAK AD-H 250×4.6mm，5μ)并且以含0.1％DEA的甲醇作为共溶剂，在4mL/min流动速率下分离I-434的异构体(0.100g)，I-483及I-484，得到纯洗脱份-1(FR-a)及洗脱份-2(FR-b)。FR-a在30℃下减压浓缩，得到一种纯异构体(0.030g)。MS(ES)：m/z 386.31[M+H]⁺，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：99.17％，手性HPLC纯度：100％，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：8.92(s，1H)，8.29-8.27(d，J＝7.2Hz，1H)，8.16(s，1H)，7.94-7.88(m，2H)，7.84-7.81(t，J＝5.6Hz，1H)，7.04-7.01(m，1H)，5.93(s，1H)，4.58-4.55(t，J＝10.8Hz，1H)，3.96(s，3H)，3.29-3.24(m，3H)，3.15-3.10(m，1H)，2.92-2.91(d，J＝4.8Hz，3H)，1.70-1.65(m，1H)，0.78-0.77(d，J＝6.8Hz，3H)。

FR-b在30℃下减压浓缩，得到另一种纯异构体(0.027g)。MS(ES)：m/z 386.31[M+H]⁺，LCMS纯度：98.88％，HPLC纯度：96.34％，手性HPLC纯度：95.05％，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：8.91(s，1H)，8.28-8.26(d，J＝6Hz，1H)，8.15(s，1H)，8.00(s，2H)，7.83-7.80(t，J＝6Hz，1H)，7.04-7.00(m，1H)，5.92(s，1H)，4.55(s，1H)，3.95(s，3H)，3.25-3.23(m，3H)，3.15-3.08(m，1H)，2.91-2.90(d，J＝4.4Hz，3H)，1.69-1.64(m，1H)，0.78-0.77(d，J＝6.8Hz，3H)。

通过大体上相同的方法制备的其它化合物及其表征数据列于下表39中。

表39

合成化合物100a.向1.(1.0g，9.08mmol，1eq)及1.1(1.7g，10.89mmol，1.2eq)于1，4-二恶烷(10mL)中的溶液中添加碳酸钾(2.5g，18.16mmol，2.0eq)并用氩气脱气15分钟。添加碘化铜(0.345g，1.86mmol，0.2eq)及1，2-二甲基乙二胺(0.319g，3.632mmol，0.4eq)并且反应混合物再用氩气脱气5分钟，随后在100℃下加热16小时。反应完成后，将反应混合物冷却到室温，转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在1.2％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到纯100a(0.6g，34.74％)。MS(ES)：m/z 191.20[M+H]⁺。

合成化合物1.2.向1(0.9g，8.18mmol，1.0eq)于1，4-二恶烷(100mL)中的溶液中添加1.1(2.0g，12.27mmol，1.5eq)。在氩气气氛下，使反应混合物脱气10分钟，随后添加碳酸钾(2.26g，16.36mmol，2.0eq)、N，N-二甲基乙二胺(0.287g，3.27mmol，0.4eq)及碘化铜(0.31g，1.63mmol，0.2eq)。在110℃下加热反应混合物12小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过3％甲醇/二氯甲烷进一步纯化，得到1.2(1.2g，产率：76.33％)。MS(ES)：m/z 193.22[M+H]⁺。

合成化合物100b.向1.2(1.2g，6.24mmol，1.0eq)于甲醇(10mL)中的溶液中添加钯/木炭(0.1g)。在室温下使氢气净化穿过反应混合物24小时。反应完成后，反应混合物经硅藻土床过滤并用甲醇洗涤。减压浓缩滤液，得到100b(0.96g，79.17％)。MS(ES)：m/z195.23[M+H]⁺。

合成化合物1.1.向1.(5g，43.85mmol，1.0eq)于乙醇(10mL)中的溶液中添加苯甲胺(6.56g，61.39mmol，1.4eq)。在90℃下加热反应混合物4小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过5％甲醇/二氯甲烷进一步纯化，得到1.1.(2g，20.63％)，MS(ES)：m/z 222.14[M+H]⁺。

合成化合物1.2.在0℃下，向1.1.(1.5g，6.78mmol，1.0eq)于四氢呋喃(75ml)中的溶液中逐滴添加氢化锂铝(1M的四氢呋喃溶液)(20mL，20.34mmol，3.0eq)。在65℃下加热反应混合物2小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过5％甲醇/二氯甲烷进一步纯化，得到1.2.(1.2g，产率：98.76％)。MS(ES)：m/z 180.13[M+H]⁺。

合成化合物100c.向1.2(0.5g，2.78mmol，1.0eq)于甲醇(10ml)中的溶液中添加钯/木炭(0.25g)。在室温下使氢气净化穿过反应混合物4小时。反应完成后，反应混合物经硅藻土床过滤并用甲醇洗涤。减压浓缩滤液，得到粗物质。其通过用正戊烷湿磨进一步纯化，得到纯100c.(0.3g，96.53％)。MS(ES)：m/z 90.01[M+H]⁺。

合成化合物1.0.化合物使用核心合成的通用程序合成，得到1.0(产率：71.67％)。

合成化合物100d.化合物使用通用程序A合成，得到100d(1.2g，49.27％)。MS(ES)：m/z 398.8[M+H]⁺。

实例101：合成在吡唑并[1，5-a]嘧啶的3位包含N-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)氨基羰基的化合物

101.1.合成N-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-7-(甲基氨基)-5-((2-氧代-2H-[1，2′- 联吡啶]-3-基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-683).

合成化合物1.1.化合物使用核心合成的通用程序合成，得到1.1.13.2g，71.67％)。¹H NMR(DMSO-d6，400MHZ)：12.63(s，1H)，8.63(s，1H)，7.55(s，1H)，3.31(s，3H)，1.29(s，9H)。

合成化合物1.2.化合物使用通用程序A合成，得到1.2.(0.15g，产率：59.80％)。MS(ES)：m/z 412.88[M+H]⁺。

合成化合物1.4.化合物使用通用程序B合成，得到1.4.(0.07g，产率：51.25％)。MS(ES)：m/z 563.63[M+H]⁺。

通过大体上相同的方法制备的其它化合物及其表征数据列于下表40中。列出各化合物的对应于以上方案的1.3的中间物。

表40

101.2.合成N-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-5-(1-异丙基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶- 3-基)-7-(甲基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-588).

合成化合物1.化合物根据I-653的实验方案合成，得到1。

合成化合物I-588.化合物使用通用程序A合成，得到I-588.(产率：32.18％)。MS(ES)：m/z 436.53[M+H]⁺，LCMS纯度：97.90％，HPLC纯度：97.86％，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：8.76(s，1H)，8.67-8.65(d，J＝7.6Hz，1H)，8.37(s，1H)，8.27(s，1H)，7.32-7.31(d，J＝4.4Hz，1H)，7.20(s，1H)，6.75(m，2H)，5.21(s，1H)，4.73(s，1H)，3.18-3.12(m，4H)，2.67(s，3H)，1.58-1.57(d，J＝6.8Hz，6H)，0.88(bs，6H)。

101.3.I-571的手性分离

合成化合物I-598及I-599：使用柱(CHIRAL PAK AD-H 250×4.6mm，5μ)并且以含0.1％DEA的甲醇及异丙醇作为共溶剂，在4mL/min流动速率下分离I-571的异构体(0.120g)，得到纯洗脱份-1(FR-a)及洗脱份-2(FR-b)。FR-a在30℃下减压浓缩，得到一种纯异构体(0.040g)。MS(ES)：m/z 470.55[M+H]⁺LCMS纯度：98.45％，HPLC纯度：98.5％，手性HPLC纯度：99.08％，NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：8.87(s，1H)，8.21(s，1H)，8.18-8.16(d，J＝6.8Hz，1H)，7.93-7.92(d，J＝4.8Hz，1H)，7.85-7.82(t，J＝6.4Hz，1H)，7.49-7.48(d，J＝6Hz，1H)，6.38-6.35(t，J＝7.2Hz，1H)，6.23(s，1H)，4.87-4.84(d，J＝10Hz，1H)，4.69-4.66(t，J＝6Hz，1H)，3.49-3.43(m，2H)，3.38-3.77(m，2H)，3.25-3.24(d，J＝6.8Hz，2H)，3.10-3.09(d，J＝6Hz，2H)，2.91-2.90(d，J＝4.4Hz，3H)，2.06-1.1.95(m，1H)，1.76-1.72(m，1H)，1.04-1.01(m，2H)，0.82(bs，6H)。

FR-b在30℃下减压浓缩，得到另一种纯异构体(0.042g)。MS(ES)：m/z 470.55[M+H]⁺LCMS纯度：100％，HPLC纯度：99.48％，手性HPLC纯度：99.39％，NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：8.87(s，1H)，8.22(s，1H)，8.19-8.177(d，J＝6.8Hz，1H)，7.94-7.93(d，J＝4Hz，1H)，7.86-7.83(t，J＝6Hz，1H)，7.51-7.49(d，J＝6.8Hz，1H)，6.39-6.36(t，J＝7.2Hz，1H)，6.24(s，1H)，4.90-4.85(t，J＝10Hz，1H)，4.69(s，1H)，3.60-3.55(t，J＝10Hz，1H)，3.49-3.44(t，J＝10.4Hz，2H)，3.26-3.25(d，J＝6.4Hz，2H)，3.18(s，1H)，3.11-3.10(d，J＝5.2Hz，2H)，2.91-2.90(d，J＝4.4Hz，3H)，2.07-2.03(m，1H)，1.77-1.71(m，1H)1.04-1.01(m，2H)，0.83(bs，6H)。

通过大体上相同的方法制备的其它化合物及其表征数据列于下表41中。

表41

2.4.合成N-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-7-(甲基氨基)-5-(1-(2-(N-吗啉基)乙基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-818).

合成化合物1.0.化合物使用核心合成的通用程序合成，得到1.0(产率：45.00％)。MS(ES)：m/z 345.10[M+H]⁺。

合成化合物1.2.使氩气净化穿过1.1(2.3g，6.7mmol，1.0eq)、1.0(3.0g，8.72mmol，1.3eq)及碳酸钠(1.78g，16.75mmol，2.5eq)于1，4二恶烷(100mL)中的经搅拌溶液15分钟。将[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(0.550g，0.67mmol，0.1eq)添加到其中并且再净化10分钟。在100℃下搅拌反应6小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗产物，通过柱色谱法在20-25％乙酸乙酯/己烷中洗脱纯化合物进行纯化，得到纯1.2(2.1g，59.82％)。MS(ES)：m/z 527.51[M+H]⁺。

合成化合物1.3.将三氟乙酸(5.0mL)添加到1.2(2.1g，3.99mmol，1.0eq)于二氯甲烷(20mL)中的溶液并在室温下搅拌反应混合物2小时。反应完成后，将反应混合物转移到饱和碳酸氢钠溶液并用二氯甲烷萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到1.3.(1.69g，99.41％)。MS(ES)：m/z 427.51[M+H]⁺。

合成化合物1.5.在0℃下，将氢化钠(0.225g，5.6mmol，4.0eq)逐份添加到1.3(0.600g，1.4mmol，1.0eq)于N-N-二甲基甲酰胺(12mL)中的溶液。在相同温度下搅拌反应混合物20分钟，添加1.4(0.635g，4.22mmol，1.2eq)并将混合物在室温下搅拌6小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗产物通过柱色谱法，在2-2.5％甲醇/二氯甲烷中洗脱纯化合物进行纯化，得到纯1.5(420mg，55.26％)。MS(ES)：m/z 540.51[M+H]⁺。

合成化合物1.6.向1.5(0.400g，0.744mmol，1.0eq)于四氢呋喃∶甲醇∶水(20mL，1∶1∶1)中的溶液中添加氢氧化锂(0.315g，7.44mmol，10eq)。在60℃下搅拌反应6小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到残余物。在10℃下向其中添加水并用1N盐酸酸化以调到约pH 6-6.5。过滤产物并在真空下干燥，得到纯1.6(0.360g，94.47％)。MS(ES)：m/z 512.2[M+H]⁺。

合成化合物1.7.化合物使用通用程序A合成，得到1.7.(0.065g，55.72％)，MS(ES)：597.33[M+H]⁺。

合成化合物I-818：将1.7(0.065g，0.108mmol，1.0eq)于1.0ml二氯甲烷中的混合物冷却到0℃并将三氟甲磺酸(1mL)添加到其中并且在相同温度下搅拌混合物10分钟。反应完成后，将反应混合物转移到1N氢氧化钠溶液中并用二氯甲烷萃取产物。合并有机层，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过用二氯甲烷湿磨进一步纯化。合并有机层，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过用乙醚湿磨进一步纯化，得到I-818(0.040g，72.49％)，MS(ES)：m/z 507.36[M+H]⁺，LCMS纯度：96.81％，HPLC纯度：98.08％，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：9.90(bs，1H)，8.74-8.69(t，J＝7.2Hz，2H)，8.45-8.42(t，J＝3.6Hz，2H)，8.35(bs，2H)，7.40(bs，1H)，6.64(s，1H)，4.77(bs，3H)，4.11(bs，1H)，3.77(bs，3H)，3.66(bs，3H)，3.37(bs，4H)，3.19(s，2H)，3.12-3.11(d，J＝4Hz，3H)，0.88(s，6H)。

向38(2g，18.18mmol，1.0eq)于1，4-二恶烷(40mL)中的溶液中添加38.1(7.2g，45.45mmol，2.5eq)。在氩气气氛下，使反应混合物脱气10分钟，随后添加碳酸钾(7.5g，54.54mmol，3.0eq)、N，N-二甲基乙二胺(0.640g，7.27mmol，0.4eq)及碘化铜(0.692g，3.636mmol，0.2eq)。在110℃下加热反应混合物12小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过3％甲醇/二氯甲烷进一步纯化，得到101a(2g，产率：58.82％)。MS(ES)：m/z 188.20[M+H]⁺。

合成化合物1.1.在氮气下，向1(1g，6.33mmol，1eq)于己烷(10mL)中的冷溶液中添加碳酸银(3.50g，12.66mmol，2eq)，随后添加碘甲烷(0.988g，6.96mmol，1.1eq)。在150℃下搅拌反应2小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层并且经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在8％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到纯1.1(0.580g，53.27％)，MS(ES)：m/z 173.12[M+H]⁺。

合成化合物101b.向1.1(0.580g，3.37mmol，1.0eq)于甲醇(6ml)中的溶液中添加钯/木炭(0.150g)。在室温下使氢气净化穿过反应混合物4小时。反应完成后，反应混合物经硅藻土床过滤并用甲醇洗涤。减压浓缩滤液，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在1.6％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到纯101b(0.400g，83.51％)。MS(ES)：m/z 143.13[M+H]⁺。

合成化合物1.2.向1(0.500g，2.38mmol，1.0eq)于1，4-二恶烷(5mL)中的溶液中添加乙酸铜(0.432g，2.38mmol，1.0eq)、1.1(0.864g，5.47mmol，2.3eq)及吡啶(0.376g，4.76mmol，2.0eq)。在80℃下搅拌反应混合物16小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层并且经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过用乙醚湿磨进一步纯化，得到纯1.2(0.140g，24.49％)。MS(ES)：m/z 241.06[M+H]⁺。

合成化合物101c.向1.2(0.140g，0.58mmol，1.0eq)于甲醇(3ml)中的溶液中添加钯/木炭(0.080g)。在室温下使氢气净化穿过反应混合物4小时。反应完成后，反应混合物经硅藻土床过滤并用甲醇洗涤。减压浓缩滤液，得到粗物质。其通过用正戊烷湿磨进一步纯化，得到纯101c.(0.080g，64.67％)。MS(ES)：m/z 231.10[M+H]⁺。

合成化合物1.2：向1(1.0g，4.76mmol，1.0eq)于1，4-二恶烷(10mL)中的溶液中添加乙酸铜(0.8g，4.76mmol，1.0eq)，将1.1(0.6g，11.81mmol，2.4eq)及三乙胺(1.3mL，9.52mmol，2.0eq)添加到反应混合物中并在80℃下搅拌16小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层并且经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过用乙醚湿磨进一步纯化，得到纯1.2(0.360g，34.98％)。MS(ES)：m/z 222.20[M+H]⁺。

合成化合物101d.向1.2(0.36g，1.6mmol，1.0eq)于甲醇(15mL)中的溶液中添加二氧化钾(0.2g)。在室温下使氢气净化穿过反应混合物5小时。反应完成后，反应混合物经硅藻土床过滤并用甲醇洗涤。减压浓缩滤液，得到粗物质。其通过用正戊烷湿磨进一步纯化，得到纯101d(0.8g，52.13％)。MS(ES)：m/z 194.23[M+H]⁺。

合成化合物1.1.向1.0(2.0g，12.98mmol，1.0eq)于N，N-二甲基甲酰胺(60mL)中的溶液中添加顺-3-甲氧基环己-1-胺盐酸盐(2.15g，12.98mmol，1.0eq)。在室温下搅拌反应混合物1小时，随后添加N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(3.23g，16.87mmol，1.3eq)及4-二甲基氨基吡啶(0.396g，3.24mmol，0.25eq)。在室温下搅拌反应16小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过combi flash，使用30％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂进一步纯化，得到1.1(1.70g，产率：49.38％)。MS(ES)：m/z 266.31[M+H]⁺。

合成化合物1.2.向1.1(0.800g，3.02mmol，1.0eq)于四氢呋喃∶甲醇∶水(20mL，1∶1∶1)中的溶液中添加氢氧化锂(0.633g，15.1mmol，5.0eq)。在70℃下搅拌反应3小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到残余物。在10℃下向其中添加水并用1N盐酸酸化以调到约pH 6-6.5。用二氯甲烷萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到1.1(0.500g，产率：65.99％)。MS(ES)：m/z：252.28[M+H]⁺。

合成化合物1.3.向1.2(0.500g，1.99mmol，1.0eq)于叔丁醇中的溶液中添加叠氮磷酸二苯酯(0.711g，2.58mmol，1.3eq)、三乙胺(0.342g，3.38mmol，1.7eq)。在90℃下搅拌反应16小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到粗物质。其通过combi flash，使用1.0％MeOH/二氯甲烷作为洗脱剂进一步纯化，得到1.3(0.408g，产率：63.60％)。MS(ES)：m/z 323.41[M+H]⁺。

合成化合物101e.向1.3(0.408g，1.27mmol，1.0eq)中添加4M盐酸的1，4-二恶烷溶液(7mL)并在室温下搅拌4小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，残余物用乙醚湿磨，得到101e(0.272g，96.69％)。MS(ES)：m/z 223.29[M+H]⁺。

合成化合物1.5.向1.4(0.160g，0.59mmol，1eq)于二恶烷(4mL)中的冷却溶液中逐滴添加4N盐酸的二恶烷溶液(10mL)。在室温下搅拌反应混合物2小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到纯1.5.(0.125g，98.33％)。MS(ES)：m/z 205.05[M+HCl]⁺。

合成化合物101f及101g.使用柱(CHIRAL PAK AD-H 250×4.6mm，5μM)并且以DEA/甲醇作为共溶剂，在4mL/min流动速率下分离1的异构体(0.420g)，得到纯洗脱份-1及洗脱份-2(FR-b)。FR-a在30℃下减压蒸发，得到纯101f.(0.190g)。MS(ES)：m/z 169.07[M+H]⁺。FR-b在30℃下减压蒸发，得到纯101g.(0.180g)。MS(ES)：m/z 169.07[M+H]⁺

实例102：合成在吡唑并[1，5-a]嘧啶的3位包含N-(-2-甲氧基环丁基)氨基羰基的化合物

102.1.合成N-(-2-甲氧基环丁基)-7-(甲基氨基)-5-((2-氧代-1-((R)-四氢-2H- 吡喃-3-基)-1，2-二氢吡啶-3-基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-814).

合成化合物30.化合物根据I-676的实验方案合成，得到30.(产率：52.83％)，MS(ES)：m/z 396.14[M+H]⁺。

合成化合物30.1.向30(1.0g，2.52mmol，1eq)于二氯甲烷(20mL)中的溶液中添加三乙基氧鎓四氟硼酸盐(0.957g，5.04mmol，2.0eq)及2，6-二叔丁基-4-甲基吡啶(1.54g，7.56mmol，3.0eq)。在室温下搅拌反应混合物4小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过5％甲醇/二氯甲烷进一步纯化，得到30.1.(0.600g，产率：57.95％)。MS(ES)：m/z 410.16[M+H]⁺。

通过大体上相同的方法制备的其它化合物及其表征数据列于下表42中。列出各化合物的对应于以上方案的30.2的中间物。

表42

102.2.合成N-(2-甲氧基环丁基)-7-(甲基氨基)-5-(1-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-885).

合成化合物1.0.化合物根据I-653的实验方案实例67合成，得到1.0(0.500g，产率：90.55％)。MS(ES)：m/z 427.48[M+H]⁺。

合成化合物1.2.向1.0(0.500g，1.17mmol，1.0eq)于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中添加1-(2-氯乙基)-4-甲基哌嗪(0.380g，2.34mmol，2.0eq)、碳酸钾(0.485g，3.57mmol，3.0eq)，随后添加碘化四丁基铵(0.043g，0.117mmol，0.1eq)。在110℃下搅拌反应48小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层并且经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在52％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到纯1.2(0.184g，产率：28.40％)，MS(ES)：m/z 553.68[M+H]⁺。

合成化合物1.3：向1.2(0.184g，0.332mmol，1.0eq)于四氢呋喃∶甲醇∶水(10mL，2∶2∶1)中的溶液中添加氢氧化锂(0.069g，1.66mmol，5.0eq)。在60℃下搅拌反应16小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到残余物。在10℃下向其中添加水并用1N盐酸酸化以调到约pH 6-6.5。用二氯甲烷萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在2.1％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到纯1.3(0.120g，产率：68.72％)。MS(ES)：m/z 525.63[M+H]⁺。

合成化合物1.4.化合物使用通用程序A合成，得到1.4.(0.140g，75.53％)，MS(ES)：608.34[M+H]⁺。

合成化合物I-885：将化合物1.4(0.140g，0.23mmol，1.0eq)溶解于二氯甲烷(5mL)中。将三氟甲磺酸(1mL)添加到冷却的反应混合物中。在室温下搅拌反应1小时。反应完成后，将反应混合物转移到饱和碳酸氢盐溶液中并用二氯甲烷萃取产物。合并有机层并且经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过用乙醚湿磨进一步纯化，得到纯I-885(0.103g，产率：86.38％)。MS(ES)：m/z 518.72[M+H]⁺，LCMS纯度：99.18％，HPLC纯度：96.58％，手性HPLC：49.57％，47.97％，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：8.77-8.76(d，J＝6.8Hz，1H)，8.69(s，1H)，8.53-8.51(d，J＝9.2Hz，1H)，8.42-8.41(d，J＝3.6Hz，1H)，8.38(s，1H)，8.29-8.28(d，J＝4.8Hz，1H)，7.33-7.30(m，1H)，6.69(s，1H)，4.52-4.48(t，J＝6.4Hz，2H)，4.41-4.37(t，J＝8Hz，1H)，3.88-3.82(m，1H)，3.25(s，3H)，3.12-3.10(d，J＝5.2Hz，3H)，2.85-2.82(t，J＝6.4Hz，2H)，1.34(bs，4H)，2.18(s，6H)，1.63-1.56(m，3H)，0.87-0.85(m，2H)。

通过大体上相同的方法制备的其它化合物及其表征数据列于下表43中。列出各化合物的对应于以上方案的1.1的中间物。

表43

102.3.合成N-(2-甲氧基环丁基)-7-(甲基氨基)-5-((2-(甲基胺甲酰基)呋喃-3-基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-1111).

合成化合物1.化合物根据I-814的实验方案实例30合成，得到1.(产率：57.95％)，MS(ES)：m/z 410.16[M+H]⁺。

合成化合物1.2.化合物使用通用程序B合成，得到1.2.(0.190g，产率：60.54％)。MS(ES)：m/z 515.22[M+H]⁺。

合成化合物1.3.向1.2(0.190g，0.36mmol，1.0eq)于四氢呋喃(3mL)中的溶液中添加三甲基胺(0.047g，0.81mmol，1.5eq)、甲胺(0.025g，0.81mmol，1.5eq)及N，N-二异丙基乙胺(0.092g，0.72mmol，2eq)。在70℃下搅拌反应4小时。反应完成后，将反应混合物冷却到室温，转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在1.3％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到纯1.3.(0.150g，79.10％)。MS(ES)：m/z 514.24[M+H]⁺。

合成化合物I-1111：化合物使用通用程序C合成，得到I-1111(0.120g，99.37％)，MS(ES)：m/z 414.25[M+H]⁺，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：99.66％，手性HPLC：49.93％，49.84％，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：9.36(s，1H)，8.28-8.27(d，J＝4.4Hz，1H)，8.21(s，1H)，8.12-8.09(d，J＝8.8Hz，1H)，8.01-8.00(d，J＝4.8Hz，1H)，7.93-7.92(d，J＝1.6Hz，1H)，7.40(bs，1H)，6.00(bs，1H)，4.33-4.29(m，1H)，3.74-3.68(m，1H)，3.21(s，3H)，2.94-2.93(d，J＝4.8Hz，3H)，2.79-2.78(d，J＝4.8Hz，3H)，2.12-2.05(m，2H)，1.55-1.45(m，1H)，1.24(bs，1H)。

102.4.N-(-2-甲氧基环丁基)-7-(甲基氨基)-5-((2-氧代-1-((R)-四氢-2H-吡喃-3-基)-1，2-二氢吡啶-3-基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-814)的手性分离.

使用柱(CHIRAL PAK AD-H 250×4.6mm，5μ)及含0.1％DEA的MEOH(70-30)分离I-814的异构体(0.12g)，I-902及I-903，得到纯洗脱份-1(FR-a)及洗脱份-2(FR-b)。FR-a在30℃下减压浓缩，得到纯FR-a(0.025g)。MS(ES)：m/z 468.52[M+H]⁺，LCMS纯度：99.58％，HPLC纯度：99.24％，手性HPLC纯度：100％，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：8.96(s，1H)，8.28-8.26(d，J＝5.6Hz，1H)，8.21(s，1H)，8.08-8.06(d，J＝9.2Hz，1H)，7.96-7.94(d，J＝4.8Hz，1H)，7.58-7.56(d，J＝6.8Hz，1H)，6.36-6.33(t，J＝7.2Hz，1H)，6.24(s，1H)，4.92-4.87(m，1H)，4.34-4.30(m，1H)，3.88-3.83(m，2H)，3.73-3.68(m，1H)，3.62-3.57(m，1H)，3.50-3.45(t，J＝8.8Hz，1H)，3.21(s，3H)，2.92-2.91(d，J＝4.8Hz，3H)，2.17-1.97(m，4H)，1.78-1.72(m，2H)，1.56-1.49(m，1H)，1.43-1.35(m，1H)。

通过大体上相同的方法制备的其它化合物及其表征数据列于下表44中。

表44

102.5.合成5-(5-氟-1-异丙基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-N-((1S，2S)-2-甲氧基环丁基)-7-(甲基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-1053)

合成化合物1.2.向1.1(0.650g，1.79mmol，1.0eq)及六甲基二锡(2.3g，7.16mmol，4.0eq)于甲苯(39mL)中的脱气溶液中添加四(三苯基膦)钯(0)(0.196g，0.17mmol，0.1eq)并在N₂下，在120℃下加热反应混合物2小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法，使用10％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂进一步纯化，得到1.2.(0.5g，产率：69.81％)。MS(ES)：m/z 400.06[M+H]⁺。

合成化合物1.3.化合物使用核心合成的通用程序合成，得到1.3.(产率：45％)，MS(ES)：m/z 345.10[M+H]⁺。

合成化合物1.4.使氩气净化穿过1.3(3.5g，1.16mmol，1.0eq)、1.2(0.696g，1.74mmol，1.5eq)及碳酸钾(0.4g，2.9mmol，2.5eq)于1，4-二恶烷(8ml)中的搅拌溶液15分钟。将碘化铜(I)(0.043g，0.23mmol，0.2eq)及双(三苯基膦)钯(II)二氯化(0.077mg，0.11mmol，0.1eq)添加到其中并且再净化10分钟。在110℃下搅拌反应6小时。反应完成后，反应混合物倒于水上并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到1.4.(0.4g，63.31％)。MS(ES)：m/z 545.23[M+H]⁺。

合成化合物1.5.化合物使用通用程序C合成，得到1.5.(0.310g，94.96％)，MS(ES)：445.17[M+H]⁺。

合成化合物1.6.在0℃下，向1.5(0.310g，0.69mmol，1eq)于二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液中添加氢化钠(0.033g，1.38mmol，2eq)。将异丙醇(0.053mg，0.89mmol，1.3eq)添加到其中并在室温下搅拌1小时。在室温下搅拌反应混合物1小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过10％乙酸乙酯/己烷进一步纯化，得到1.6.(0.262g，产率：77.21％)。MS(ES)：m/z 487.22[M+H]⁺。

合成化合物1.7.向1.6(0.262g，0.53mmol，1.0eq)于甲醇∶四氢呋喃∶水(5mL，2∶2∶1)中的溶液中添加氢氧化锂(0.127g，5.3mmol，10eq)。在60℃下搅拌反应24小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到残余物。在10℃下向其中添加水并用1N盐酸酸化以调到约pH6-6.5。用二氯甲烷萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在2.1％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到纯1.7.(0.2g，81.01％)。MS(ES)：m/z 459.19[M+H]⁺。

合成化合物1.8：化合物根据A的通用程序合成，得到1.8(0.13，55.05％)。MS(ES)：m/z 542.19[M+H]⁺。

合成化合物I-1053：化合物使用通用程序C合成，得到I-1053(0.021g，83.97％)，MS(ES)：m/z 452.21[M+H]⁺，LCMS纯度：95.41％，HPLC纯度：95.89％，手性HPLC：50.82％，49.17％，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)：8.91(s，1H)，8.56-8.53(m，1H)，8.44-8.39(m，2H)，8.30-8.29(d，J＝4.8Hz，1H)，7.64-7.58(m，1H)，6.81(s，1H)，5.21-5.14(m，1H)，4.46-4.42(m，1H)，3.88-3.85(m，1H)，3.23(s，3H)，3.13-3.12(d，J＝5.2Hz，3H)，2.19-2.17(d，J＝8Hz，1H)，2.08-2.06(d，J＝6.4Hz，1H)，1.59(s，6H)，1.24(s，2H)。

102.6.合成5-(1-环丙基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-N-(2-甲氧基环丁基)-7-(甲基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-1067).

合成化合物1.化合物根据I-960的实验方案实例78合成，得到1.(产率：78.96％)，MS(ES)：m/z 439.18[M+H]⁺。

合成化合物1.2.化合物使用通用程序A合成，得到1.2.(0.145g，64.15％)，MS(ES)：522.26[M+H]⁺。

合成化合物I-1067：将1.2(0.145g，0.27mmol，1.0eq)于二氯甲烷(1mL)中的溶液中冷却到0℃并添加三氟甲磺酸(1mL)。在相同温度下搅拌反应混合物10分钟。反应完成后，将反应混合物转移到1N氢氧化钠溶液中并用二氯甲烷萃取产物。合并有机层，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过用乙醚湿磨进一步纯化，得到I-1067(0.100g，83.37％)，MS(ES)：m/z 432.37[M+H]⁺，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：95.35％，手性HPLC：50.23％，49.46％，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：8.78-8.76(d，J＝6Hz，1H)，8.62(s，1H)，8.52-8.50(d，J＝8.8Hz，1H)，8.45-8.44(d，J＝4.4Hz，1H)，8.38(s，1H)，8.26-8.25(d，J＝4.8Hz，1H)，7.36-7.32(m，1H)，6.80(s，1H)，4.43-4.38(m，1H)，3.84-3.79(m，2H)，3.24(s，3H)，3.12-3.10(d，J＝4.8Hz，3H)，2.23-2.12(m，2H)，1.60-1.49(m，3H)，1.24(bs，3H)。

合成化合物30.化合物根据I-676的实验方案实例29合成，得到30.(产率：52.83％)，MS(ES)：m/z 396.14[M+H]⁺。

合成化合物102a.向30(1.0g，2.52mmol，1eq)于二氯甲烷(20mL)中的溶液中添加三乙基氧鎓四氟硼酸盐(0.957g，5.04mmol，2.0eq)及2，6-二叔丁基-4-甲基吡啶(1.54g，7.56mmol，3.0eq)。在室温下搅拌反应混合物4小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过5％甲醇/二氯甲烷进一步纯化，得到102a.(0.600g，产率：57.95％)。MS(ES)：m/z 410.16[M+H]⁺。

合成化合物102b.向1.(2.0g，18.16mmol，1eq)及1.1(3.15g，19.97mmol，1.1eq)于1，4-二恶烷(90mL)中的溶液中添加碳酸钾(5.0g，36.32mmol，2.0eq)并用氩气脱气15分钟。添加碘化铜(0.691g，3.63mmol，0.2eq)及N1，N2-二甲基乙烷-1，2-二胺(0.639g，7.26mmol，0.4eq)并且反应混合物再用氩气脱气5分钟，随后在100℃下加热16小时。反应完成后，将反应混合物冷却到室温，转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在1.2％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到纯102b.(0.8g，23.53％)。MS(ES)：m/z 188.08[M+H]⁺。

合成化合物1.2.在0℃下，向1(2.0g，10.0mmol，1.0eq)及1.1(1.5g，12.0mmol，1.2eq)于乙腈(60mL)中的冷溶液中添加碳酸钾(3.4g，25mmol，2.5eq)。在80℃下搅拌反应2小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层并且经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在20％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到纯1.2.(1.7g，69.11％)。MS(ES)：m/z 247.18[M+H]⁺。

合成化合物1.3.向1.2(1.7g，6.90mmol，1eq)于二恶烷(35mL)中的冷却溶液中逐滴添加4N盐酸的二恶烷溶液(70mL)。在室温下搅拌反应混合物2小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到纯1.3.(1.5g，95.19％)。MS(ES)：m/z 183.10[M+HCl]⁺。

合成化合物1.5.向1.4(1.5g，9.73mmol，1.0eq)于N，N-二甲基甲酰胺(18mL)中的冷溶液中添加1.3(1.7g，9.73mmol，1.0eq)。在0℃下搅拌反应混合物30分钟并在室温下再搅拌15分钟。添加N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(1.9g，12.64mmol，1.3eq)、4-二甲基氨基吡啶(0.236g，1.94mmol，0.2eq)及N，N-二异丙基乙胺(0.878g，6.81mmol，0.7eq)。在室温下搅拌反应混合物24小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且所述化合物在1.7％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到1.5.(0.710g，25.84％)。MS(ES)：m/z 283.14[M+H]⁺。

合成化合物1.6.向1.5(0.710g，2.51mmol，1.0eq)于四氢呋喃∶水(10mL，2∶1)中的溶液中添加氢氧化锂(0.602g，25.1mmol，10eq)。在60℃下搅拌反应16小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到残余物。在10℃下向其中添加水并用1N盐酸酸化以调到约pH 6-6.5。用二氯甲烷萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在2.1％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到纯1.6.(0.455g，67.44％)。MS(ES)：m/z 269.13[M+H]⁺。

合成化合物1.7.在氮气下，向1.6(0.455g，1.69mmol，1.0eq)于叔丁醇(8mL)中的溶液中添加三乙胺(0.290g，2.87mmol，1.7eq)及叠氮磷酸二苯酯(0.604g，2.19mmol，1.3eq)，随后在80℃下加热16小时。反应完成后，将反应混合物冷却到室温，转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在22％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到纯1.7.(0.210g，36.48％)。MS(ES)：m/z 340.20[M+H]⁺。

合成化合物102c.向1.7(0.210g，0.61mmol，1.0eq)中添加4M盐酸的1，4二恶烷溶液(8mL)并在室温下搅拌4小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，将残余物与饱和碳酸氢钠溶液一起搅拌，用二氯甲烷萃取。合并有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，减压浓缩，得到残余物，用乙醚湿磨，得到102c.(0.160g，产率：94.56％)，MS(ES)：m/z 240.15[M+H]⁺。

合成化合物1.2.在0℃下，在氩气下向1.1(5.0g，32.47mmol，1.0eq)于N，N-二甲基甲酰胺(50mL)中的经搅拌溶液中一次性添加1(5.0g，32.47mmol，1.0eq)，随后添加二异丙基乙胺(6.3g，48.71mmol，1.5eq)并在0℃下搅拌反应混合物3小时。在氩气下添加1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(8.1g，42.21mmol，1.3eq)及4-二甲基氨基吡啶(1.0g，8.11mmol，0.25eq)并在室温下搅拌反应混合物隔夜。减压浓缩反应混合物并且残余物通过柱色谱法纯化并且化合物在1.9％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到纯1.2(4.3g，52.76％)。MS(ES)：m/z 252.42[M+H]⁺。

合成化合物1.3.向1.2(1.5g，5.98mmol，1.0eq)于四氢呋喃(45mL)中的经搅拌溶液中添加甲醇(16.5mL)及单水合氢氧化锂(1.1g，25.71mmol，4.5eq)于水(22mL)中的溶液并在室温下搅拌反应混合物3小时。真空浓缩反应混合物，并在0℃下，通过缓慢添加1N盐酸将残余物调至pH 3。通过过滤收集沉淀并干燥，得到纯化合物1.3(0.90g，48.06％)。MS(ES)：m/z 238.45[M+H]⁺。

合成化合物1.4.在N₂下，在80℃下将1.3(0.90g，3.80mmol，1.0eq)、叔丁醇(11mL)、叠氮磷酸二苯酯(1.5g，5.32mmol，1.4eq)及三乙胺(540mg，5.32mmol，1.4eq)的经搅拌混合物加热18小时。减压蒸发反应混合物。将残余物溶解于乙酸乙酯中并用水洗涤有机溶液。有机相经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗产物。其通过柱色谱法纯化并且化合物在1％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到纯1.4(0.70g，59.82％)。MS(ES)：m/z 309.45[M+H]⁺。

合成化合物102d.在0℃下，在N₂下向1.4(0.70g，2.27mmol)于二氯甲烷(10mL)中的经搅拌溶液中逐滴添加4M HCl的二恶烷溶液(5mL)并在室温下搅拌反应混合物3小时。减压浓缩反应混合物并用乙醚湿磨固体残余物，得到102d的盐酸盐(0.40g，72.11％)。MS(ES)：m/z 209.32[M+H]⁺。

合成化合物1.2.向1.(1.0g，6.48mmol，1.0eq)于N，N-二甲基甲酰胺(12mL)中的冷溶液中添加1.1(0.619g，7.12mmol，1.1eq)。在0℃下搅拌反应混合物30分钟并在室温下再搅拌15分钟。添加N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(1.3g，8.42mmol，1.3eq)及4-二甲基氨基吡啶(0.157g，1.29mmol，0.2eq)。在室温下搅拌反应混合物24小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且所述化合物在1.7％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到1.2.(0.8g，55.23％)。MS(ES)：m/z 224.09[M+H]⁺。

合成化合物1.3.向1.2(0.8g，3.58mmol，1.0eq)于四氢呋喃∶水(12mL，2∶1)中的溶液中添加氢氧化锂(0.859g，35.8mmol，10eq)。在60℃下搅拌反应16小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到残余物。在10℃下向其中添加水并用1N盐酸酸化以调到约pH 6-6.5。用二氯甲烷萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在2.1％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到纯1.3.(0.7g，93.37％)。MS(ES)：m/z 210.07[M+H]⁺。

合成化合物1.4.在氮气下，向1.3.(0.7g，3.34mmol，1.0eq)于叔丁醇(7mL)中的溶液中添加三乙胺(0.572g，5.67mmol，1.7eq)及叠氮磷酸二苯酯(1.19g，4.34mmol，1.3eq)，随后在80℃下加热16小时。反应完成后，将反应混合物冷却到室温，转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在22％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到纯1.4.(0.6g，63.97％)。MS(ES)：m/z 281.15[M+H]⁺。

合成化合物102e.向1.4(0.6g，1.42mmol，1eq)于二恶烷(12mL)中的冷却溶液中逐滴添加4N盐酸的二恶烷溶液(10mL)。在室温下搅拌反应混合物2小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到纯102e.(0.480g，99.82％)。MS(ES)：m/z 181.09[M+HCl]⁺。

使用柱(CHIRAL PAK AD-H 250×4.6mm，5μM)并且以DEA/甲醇作为共溶剂，在4mL/min流动速率下分离102e的异构体(0.48g)，得到纯洗脱份-1及洗脱份-2(FR-b)。FR-a在30℃下减压蒸发，得到纯FR-a(0.150g)。MS(ES)：m/z 181.09[M+H]⁺。FR-b在30℃下减压蒸发，得到纯FR-b(0.155g)。MS(ES)：m/z 181.09[M+H]。

合成化合物1.2.向1(1.0g，6.48mmol，1.0eq)于N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中的冷溶液中添加1.1(0.982g，6.48mmol，1.0eq)。在0℃下搅拌反应混合物30分钟并在室温下再搅拌15分钟。添加N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(1.30g，8.42mmol，1.3eq)及4-二甲基氨基吡啶(0.157g，1.29mmol，0.2eq)。在室温下搅拌反应混合物24小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且所述化合物在1.7％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到1.2.(0.4g，29.53％)。MS(ES)：m/z 252.12[M+H]⁺。

合成化合物1.3.在0℃下，向1.2(0.4g，1.59mmol，1.0eq)于二氯甲烷(5mL)中的溶液中添加三甲基氧鎓四氟硼酸盐(0.470g，3.18mmol，2.0eq)。在室温下搅拌反应混合物24小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且所述化合物在1.5％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到1.3.(0.150g，35.52％)。MS(ES)：m/z 266.13[M+H]⁺。

合成化合物1.4.向1.3(0.150g，0.56mmol，1.0eq)于四氢呋喃∶水(3mL，2∶1)中的溶液中添加氢氧化锂(0.134g，5.6mmol，10eq)。在60℃下搅拌反应16小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到残余物。在10℃下向其中添加水并用1N盐酸酸化以调到约pH 6-6.5。用二氯甲烷萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在2.1％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到纯1.4.(0.123g，86.58％)。MS(ES)：m/z 252.12[M+H]⁺。

合成化合物1.5.在氮气下，向1.4(0.123g，0.48mmol，1.0eq)于叔丁醇(3mL)中的溶液中添加三乙胺(0.081g，0.81mmol，1.7eq)及叠氮磷酸二苯酯(0.171g，0.62mmol，1.3eq)，随后在80℃下加热16小时。反应完成后，将反应混合物冷却到室温，转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在22％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到纯1.5.(0.080g，50.69％)。MS(ES)：m/z 323.19[M+H]⁺。

合成化合物1.6.向1.5.(0.080g，0.24mmol，1eq)于二恶烷(2mL)中的冷却溶液中逐滴添加4N盐酸的二恶烷溶液(5mL)。在室温下搅拌反应混合物2小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到纯1.6.(0.060g，93.45％)。MS(ES)：m/z 259.12[M+HCl]⁺。

使用柱(CHIRAL PAK AD-H 250×4.6mm，5μM)并且以DEA/甲醇作为共溶剂，在4mL/min流动速率下分离102f的异构体(0.9g)，得到纯洗脱份-1及洗脱份-2(FR-b)。FR-a在30℃下减压蒸发，得到纯FR-a.(0.300g)。MS(ES)：m/z 223.14[M+H]⁺。FR-b在30℃下减压蒸发，得到纯FR-b.(0.280g)。MS(ES)：m/z 223.14[M+H]⁺。

实例103：合成在吡唑并[1，5-a]嘧啶的3位包含氨基羰基的化合物

103.1.合成5-((3，5-二甲基苯基)氨基)-7-(甲基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-2).

合成化合物1.1.向1(10g，64.45mmol，1.0eq)于乙醇(300mL)中的溶液中添加丙二酸二乙酯(20.65g，128.9mmol，2.0eq)，随后逐滴添加乙醇钠(74.97g，21％乙醇溶液，3.59eq)。在加热下，在回流下搅拌反应混合物18小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到残余物，将其溶解于水中，用浓盐酸酸化到约pH 3-4。过滤沉淀的固体，用水、乙醚洗涤并且充分干燥，得到纯1.1(10g，69.52％)。MS(ES)：m/z 224.2[M+H]⁺。

合成化合物1.2.向1.1(3g，13.44mmol，1.0eq)于氧氯化磷(8.7mL)中的混合物中添加二乙基苯胺(3.37g，22.56mmol，1.68eq)。在80℃下搅拌反应混合物3小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中，用中和饱和碳酸氢钠溶液并用二氯甲烷萃取。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并在减压到一定压力下浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且所述化合物在15％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到纯1.2(3.0g，85.82％)。MS(ES)：m/z 261[M+H]⁺。

合成化合物1.3.在0℃下，向1.2(3.0g，11.54mmol，1.0eq)于异丙醇(30mL)中的溶液中添加二异丙基乙胺(4.2mL，23mmol，2.0eq)，随后添加甲胺(6.9mL，13mmol，1.2eq)并在80℃下搅拌反应混合物16小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到残余物。向其中添加水并用二氯甲烷萃取。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并在减压到一定压力下浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且所述化合物在40％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到1.3.(2.9g，95.12％)。MS(ES)：m/z 310[M+H]⁺。

合成化合物1.4.向1.3(2.9g，11.39mmol，1.0eq)于1，4-二恶烷(15mL)中的溶液中添加N，N-二甲基氨基吡啶(0.138g，1.139mmol，0.1eq)，随后添加二碳酸二叔丁酯(4.79g，22.78，2.0eq)并在室温下搅拌反应混合物16小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中用二氯甲烷萃取产物。合并有机层并且经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且所述化合物在10％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到1.4.(2.9g，71.78％)。MS(ES)：m/z 355[M+H]⁺。

合成化合物1.5.在80℃-85℃下将1.4(1.0g，2.82mmol，1.0eq)及3，5-二甲基苯胺(2mL)的混合物搅拌1.5小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中用二氯甲烷萃取产物。合并有机层并且经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且所述化合物在20％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到1.5.(1.0g，80.72％)。MS(ES)：m/z 440.5[M+H]⁺。

合成化合物1.6.向1.5(1.0g，2.28mmol，1.0eq)于四氢呋喃∶甲醇∶水(15mL，1∶1∶1)中的溶液中添加氢氧化锂(0.957g，22.8mmol，10eq)。在室温下搅拌反应16小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到残余物。在10℃下向其中添加水并用1N盐酸酸化以调到约pH 6-6.5。用二氯甲烷萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到1.6(0.8g，85.45％)。MS(ES)：m/z 412[M+H]⁺。

合成化合物1.7.向1.6(0.150g，0.364mmol，1.0eq)于N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液中添加1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡锭3-氧化物六氟磷酸盐(0.276g，0.728mmol，2.0eq)并在室温下搅拌20分钟。向其中添加二异丙基乙胺(0.195mL，1.092mmol，3.0eq)，随后添加氯化铵(0.058g，1.092mmol，3.0eq)。在室温下搅拌反应混合物1小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且所述化合物在40％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到1.7.(0.070g，46.78％)。MS(ES)：m/z411.5[M+H]⁺。

合成化合物I-2.将化合物1.7(0.070g，0.170mmol，1.0eq)溶解于二氯甲烷(2mL)中并将三氟乙酸(0.1mL)添加到反应混合物中。在室温下搅拌反应2小时。反应完成后，将反应混合物倒入水中，用饱和碳酸氢盐溶液碱化并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层并且经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过用乙醚湿磨进一步纯化，得到纯I-2(0.025g，94.47％)。MS(ES)：m/z 311.54[M+H]⁺，LCMS纯度：98.61％，HPLC纯度：97.72％，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：9.37(s，1H)，8.13(s，1H)，7.85-7.84(d，J＝4.8Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.34(s，1H)，6.66(s，1H)，5.51(s，1H)，2.91(s，3H)，2.25(s，6H)。

通过大体上相同的方法制备的其它化合物及其表征数据列于下表45中。列出各化合物的对应于以上方案的步骤-5中的3，5-二甲基苯胺的中间物。

表45

103.2.合成5-(5，7-二甲基-1H-吲哚-3-基)-7-(甲基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶- 3-甲酰胺(I-36).

合成化合物1.1.在0℃温度下，向1.(10.0g，57.08mmol，1.0eq)于四氢呋喃(100ml)中的冷溶液中逐滴添加硼烷四氢呋喃(114.0mL，114.16mmol，2.0eq)。在室温下搅拌反应16小时。反应完成后，添加5％盐酸。反应混合物转移到饱和碳酸氢钠中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层并且经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在30％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到纯1.1(3.2g，39.61％)。MS(ES)：m/z146.21[M+H]⁺。

合成化合物1.2.向1.1(3.2g，22.04mmol，1.0eq)于四氢呋喃∶二甲基甲酰胺的混合物(40mL，9∶1)中的冷溶液中添加N-溴代琥珀酰胺(3.92g，22.04mmol，1eq)。在0℃下搅拌反应混合物15分钟，随后在相同温度下添加三乙胺(7.79g，77.14mmol，3.5eq)、4-二甲基氨基吡啶(15mg)及二碳酸二叔丁酯(13.75g，66.12mmol，3eq)。在室温下搅拌反应30分钟。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在5％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到纯1.2(3.2g，44.79％)。MS(ES)：m/z 325.22[M+H]⁺。

合成化合物1.3.向1.2(3.2g，9.87mmol，1.0eq)于1，4-二恶烷(25mL)中的溶液中添加双(频哪醇根基)二硼(7.53g，29.61mmol，3eq)及乙酸钾(2.90g，29.61mmol，3eq)。在氩气气氛下，使反应混合物脱气10分钟，接着添加二氯化1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)二氯甲烷(0.241g，0.295mmol，0.03eq)并且再脱气5分钟。在110℃下搅拌反应3小时。反应完成后，将反应混合物冷却到室温，将其转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过combi flash，使用8％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂进一步纯化，得到纯1.2(1.2g，32.75％)。MS(ES)：m/z372.28[M+H]⁺。

合成化合物1.4.化合物使用核心合成的通用程序合成，得到1.4(产率：62.21％)。MS(ES)：m/z 355.5[M+H]⁺。

合成化合物1.5.向1.4(0.575g，1.62mmol，1.0eq)于1，4-二恶烷(7mL)及水(5mL)中的溶液中添加1.3(1.2g，3.23mmol，2eq)、碳酸钾(0.600g，4.86mmol，3eq)。在氩气气氛下，使反应混合物脱气10分钟，接着添加二氯化1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)二氯甲烷(0.039g，0.0486mmol，0.03eq)，再脱气5分钟。在110℃下搅拌反应3小时。反应完成后，将反应混合物冷却到室温，将其转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过combi flash，使用21％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂进一步纯化，得到纯1.5(0.320g，42.72％)。MS(ES)：m/z 464.54[M+H]⁺。

合成化合物1.6.向1.5(0.320g，0.690mmol，1.0eq)于四氢呋喃(2mL)中的冷溶液中添加三乙胺(0.243g，2.41mmol，3.5eq)。在0℃下搅拌反应15分钟，并在相同温度下逐滴添加二碳酸二叔丁酯(0.430g，2.07mmol，3.0eq)。在室温下搅拌反应16小时。反应完成后，用乙酸乙酯萃取反应混合物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在3％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到纯1.2(0.200g，51.40％)。MS(ES)：m/z 564.66[M+H]⁺。

合成化合物1.7.向1.5(0.200g，0.354mmol，1.0eq)于四氢呋喃∶甲醇∶水(6mL，1∶1∶1)中的溶液中添加氢氧化锂(0.148g，3.54mmol，10eq)。在室温下搅拌反应16小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到残余物。在10℃下向其中添加水并用1N盐酸酸化以调到约pH 6-6.5。用二氯甲烷萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在1.4％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到纯1.7(0.110g，57.88％)。MS(ES)：m/z 536.60[M+H]⁺。

合成化合物1.8.化合物使用通用程序A合成，得到1.8.(0.070g，63.75％)。MS(ES)：m/z 535.62[M+H]⁺。

合成化合物I-36.化合物使用通用程序C合成，得到I-36(0.030g，68.52％)。MS(ES)：m/z 335.27[M+H]⁺，LCMS纯度：100.0％，HPLC纯度：98.04％，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：11.69(s，1H)，8.40(s，1H)，8.32(s，1H)，8.08-7.97(m，3H)，7.58(s，1H)，6.86(s，1H)，6.70(s，1H)，3.10-3.09(d，J＝4Hz，3H)，2.34(s，6H)。

103.3.合成5-((1-(异恶唑-3-基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(甲基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-43).

合成化合物1.6.化合物使用核心合成的通用程序合成，得到1.6(产率：45.0％)。MS(ES)：m/z 316.76[M+H]⁺。

合成化合物1.7.化合物使用通用程序B合成进行合成，得到1.7(0.055g，31.71％)。MS(ES)：m/z 457.47[M+H]⁺。

合成化合物I-43.将1.7(0.055g，0.120mmol，1.0eq)及三氟甲磺酸(2mL)的混合物在70℃下搅拌1小时。反应完成后，将反应混合物转移到饱和碳酸氢盐溶液中并用二氯甲烷萃取产物。合并有机层，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过用乙醚湿磨进一步纯化，得到I-43(0.027g，61.17％)。MS(ES)：m/z 367.42[M+H]⁺，LCMS纯度：99.60％，HPLC纯度：98.59％，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：9.13(s，1H)，9.07(s，1H)，8.31-8.30(d，J＝4Hz，1H)，8.21(s，1H)，7.95-7.94(d，J＝4Hz，1H)，7.60-7.59(d，J＝4Hz，1H)，7.30(s，1H)，7.20(s，2H)，6.47-6.45(t，J＝8Hz，1H)，6.24(s，1H)，2.92-2.90(d，J＝8Hz，3H)。

通过大体上相同的方法制备的其它化合物及其表征数据列于下表46中。列出各化合物的对应于以上方案的1.5的中间物。

表46

103.4.合成5-(5-氯-1-异丙基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-7-(甲基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-272).

合成化合物1.4.化合物使用核心合成的通用程序合成，得到1.4(产率：45.00％)。MS(ES)：m/z 345.10[M+H]⁺。

合成化合物1.5.向1.4.(0.500g，1.45mmol，1.0eq)于甲苯(10mL)中的溶液中添加钯-四(三苯基膦)(0.161g，0.14mmol，0.1eq)。在氩气气氛下，使反应混合物脱气10分钟，接着添加1.3(0.800g，2.10mmol，1.5eq)并在120℃下搅拌反应1小时。反应完成后，反应混合物经硅藻土床过滤并用乙酸乙酯。减压浓缩滤液，得到纯1.5(0.400g，49.17％)。MS(ES)：m/z 562.64[M+H]⁺。

合成化合物1.6.化合物使用通用程序C合成，得到纯1.6(0.320g，97.38％)。MS(ES)：m/z 461.92[M+H]⁺。

合成化合物1.8.在氮气气氛下，向1.6(0.320g，0.695mmol，1eq)于二甲基甲酰胺(4mL)中的冷溶液中添加氢化钠(0.041g，1.04mmol，1.5eq)，随后添加1.7(0.130g，0.764mmol，1.1eq)。在室温下搅拌反应2小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层并且经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在5％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到纯1.8(0.300g，85.51％)，MS(ES)：m/z 504.00[M+H]⁺。

合成化合物1.9.向1.8(0.300g，0.596mmol，1.0eq)于四氢呋喃∶甲醇∶水(6mL，1∶1∶1)中的溶液中添加氢氧化锂(0.250g，5.96mmol，10eq)。在室温下搅拌反应24小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到残余物。在10℃下向其中添加水并用1N盐酸酸化以调到约pH 6-6.5。用二氯甲烷萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在1.4％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到纯1.9(0.220g，77.66％)。MS(ES)：m/z 475.95[M+H]⁺。

合成化合物1.10.化合物使用A的通用程序合成，得到1.10(0.048g，48.10％)。MS(ES)：m/z 474.97[M+H]⁺。

合成化合物I-272：将1.10(0.048g，0.101mmol，1.0eq)及三氟甲磺酸(1mL)的混合物在室温下搅拌30分钟。反应完成后，将反应混合物转移到饱和碳酸氢盐溶液中并用二氯甲烷萃取产物。合并有机层，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过用乙醚湿磨进一步纯化，得到I-272(0.025g，64.31％)，MS(ES)：m/z 384.39[M+H]⁺，LCMS纯度：95.18％，HPLC纯度：95.86％，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：8.88(s，1H)，8.69(s，1H)，8.40-8.38(d，J＝8Hz，2H)，8.26-8.25(d，J＝4Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.57(s，1H)，6.78(s，1H)，5.18-5.06(m，1H)，3.13-3.12(d，J＝4Hz，3H)，1.59-1.58(d，J＝4Hz，6H)。

103.5：合成5-((5-甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3- 基)氨基)-7-(甲基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-287).

合成化合物1.3.化合物使用核心合成的通用程序合成，得到1.3(产率：62.21％)。MS(ES)：m/z 355.5[M+H]⁺。

合成化合物1.4.在0℃下，向1.3(1.0g，2.82mmol，1.0eq)及1.2(0.604g，2.82mmol，1.0eq)于二甲基甲酰胺(10mL)中的冷溶液中添加叔丁醇钾(5.6mL，5.64mmol，2.0eq)。在室温下搅拌反应30分钟。反应完成后，将反应混合物转移到饱和碳酸氢盐溶液中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层并且经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在1.6％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到纯1.4(0.630g，41.97％)。MS(ES)：m/z 533.66[M+H]⁺。

合成化合物1.5.向1.4(0.630g，2.82mmol，1.0eq)于甲醇(7mL)中的溶液中添加氢氧化钯(0.300g)。在室温下搅拌反应16小时。反应完成后，反应混合物经硅藻土床过滤并用甲醇洗涤。减压浓缩滤液，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在2.0％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到纯1.5(0.240g，45.85％)。MS(ES)：m/z 443.48[M+H]⁺。

合成化合物1.7.向1.5(0.240g，0.542mmol，1.0eq)及1.6(0.174g，1.08mmol，2eq)于1，4-二恶烷(3mL)中的溶液中添加碳酸钾(0.225g，1.62mmol，3.0eq)并用氩气脱气15分钟。添加碘化铜(0.021g，0.108mmol，0.2eq)及1，2-二甲基乙二胺(0.019g，0.216mmol，0.4eq)并且反应混合物再用氩气脱气5分钟，随后在100℃下加热16小时。反应完成后，将反应混合物冷却到室温，转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在1.6％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到纯1.7(0.130g，45.86％)。MS(ES)：m/z 523.57[M+H]⁺。

合成化合物1.8.向1.7(0.095g，0.182mmol，1.0eq)于四氢呋喃∶甲醇∶水(2mL，2∶1∶1)中的溶液中添加氢氧化锂(0.076g，1.82mmol，10eq)。在70℃下搅拌反应3小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到残余物。在10℃下向其中添加水并用1N盐酸酸化以调到约pH 6-6.5。用二氯甲烷萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过用己烷湿磨进一步纯化，得到纯1.8(0.050g，55.62％)。MS(ES)：m/z495.51[M+H]⁺。

合成化合物1.9.化合物使用通用程序A合成，得到1.9.(0.035g，70.14％)。MS(ES)：m/z 494.53[M+H]⁺。

合成化合物I-287.化合物使用通用程序C合成，得到I-287(0.020g，71.68％)。MS(ES)：m/z 394.17[M+H]⁺，LCMS纯度：97.13％，HPLC纯度：95.08％，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：9.11(s，1H)，8.30(s，1H)，8.14(s，1H)，7.90(s，1H)，7.85(s，1H)，7.53(s，1H)，7.37(s，1H)，7.12-7.08(m，1H)，6.84(m，1H)，5.42-5.37(m，1H)，3.89(s，3H)，2.90(bs，3H)，2.09(s，3H)。

103.6.合成7-(甲基氨基)-5-(1-(2-(N-吗啉基)乙基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶- 3-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-796).

合成化合物1.2.使氩气净化穿过1.1(2.3g，6.7mmol，1.0eq)、1.0(3.0g，8.72mmol，1.3eq)及碳酸钠(1.78g，16.75mmol，2.5eq)于1，4二恶烷(100mL)中的经搅拌溶液15分钟。将[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(0.550g，0.67mmol，0.1eq)添加到其中并且再净化10分钟。在100℃下搅拌反应6小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗产物，通过柱色谱法，在20-25％乙酸乙酯/己烷中洗脱纯化合物进行纯化，得到纯1.2(2.1g，59.82％)。MS(ES)：m/z 527.51[M+H]⁺。

合成化合物1.3.将三氟乙酸(5.0mL)添加到1.2(2.1g，3.99mmol，1.0eq)于二氯甲烷(20mL)中的溶液中并在室温下搅拌反应混合物2小时。反应完成后，将反应混合物转移到饱和碳酸氢钠溶液中并用二氯甲烷萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到1.3.(1.69g，99.41％)。MS(ES)：m/z 427.51[M+H]⁺。

合成化合物1.5.在0℃下，将氢化钠(0.225g，5.6mmol，4.0eq)逐份添加到1.3(0.600g，1.4mmol，1.0eq)于N-N-二甲基甲酰胺(12mL)中的溶液中。在相同温度下搅拌反应混合物20分钟，添加1.4(0.635g，4.22mmol，1.2eq)并将混合物在室温下搅拌6小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗产物通过柱色谱法，在2-2.5％甲醇/二氯甲烷中洗脱纯化合物进行纯化，得到纯1.5(420mg，55.26％)。MS(ES)：m/z 540.51[M+H]⁺。

合成化合物1.7.化合物使用A的通用程序合成，得到1.7(0.070g，70.13％)。MS(ES)：m/z 511.25[M+H]⁺。

合成I-796.将1.7(0.070g，0.1372mmol，1.0eq)于1.0ml二氯甲烷中的混合物冷却到0℃并将三氟甲磺酸(1mL)添加到其中并且在相同温度下搅拌混合物10分钟。反应完成后，将反应混合物转移到1N氢氧化钠溶液中并用10％MeOH：二氯甲烷萃取产物。合并有机层，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过用乙醚湿磨进一步纯化，得到I-796(0.030g，52.04％)，MS(ES)：m/z 421.50[M+H]⁺，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：97.65％，¹HNMR(DMSO-d₆，400MHZ)：8.71(s，1H)，8.64-8.62(d，J＝8Hz，1H)，8.39-8.37(t，J＝4Hz，2H)，8.26(s，1H)，7.80(s，1H)，7.44(s，1H)，7.30-7.27(m，1H)，6.66(s，1H)，4.52-4.49(t，J＝4Hz，2H)，3.55(s，4H)，3.11(s，3H)，2.83-2.80(t，4Hz，2H)，2.52(m，4H)。

通过大体上相同的方法制备的其它化合物及其表征数据列于下表47中。列出各化合物的对应于以上方案的1.4的中间物。

表47

103.7.合成7-(甲基氨基)-5-(1-苯基-1H-吡唑-3-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-39).

合成化合物1.2.向1(2g，13.61mmol，1.0eq)及1.1(3.3g，16.33mmol，1.2eq)于1，4-二恶烷(30mL)中的溶液中添加碳酸钾(4.2g，30.62mmol，2.25eq)并用氩气脱气15分钟。添加碘化铜(0.258g，1.36mmol，0.1eq)及1，2-二氨基环己烷(0.386g，2.72mmol，0.2eq)并且反应混合物再用氩气脱气5分钟，随后在100℃下加热16小时。反应完成后，将反应混合物冷却到室温，转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在7％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到纯1.2(1.8g，29.30％)。MS(ES)：m/z 224.07[M+H]⁺。

合成化合物1.3.向1.2(1.8g，8.07mmol，1.0eq)于1，4-二恶烷(18mL)中的溶液中添加双(频哪醇根基)二硼(4.1g，16.14mmol，2eq)及乙酸钾(2.38g，24.21mmol，3eq)。在氩气气氛下，使反应混合物脱气10分钟，接着添加2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯(0.010g，0.160mmol，0.02eq)及三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.073g，0.080mmol，0.01eq)，再脱气5分钟。在85℃下搅拌反应混合物16小时。反应完成后，将反应混合物冷却到室温，将其转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过combi flash，使用27％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂进一步纯化，得到纯1.2(1g，45.88％)。MS(ES)：m/z 271.14[M+H]⁺。

合成化合物1.5.向1.4(0.500g，1.41mmol，1.0eq)于1，4-二恶烷(12mL)及水(3mL)中的溶液中添加1.3(0.46g，1.69mmol，1.20eq)、碳酸钾(0.600g，4.23mmol，3eq)。在氩气气氛下，使反应混合物脱气10分钟，接着添加二氯双(三苯基膦)钯(II)(0.098g，0.141mmol，0.1eq)，再脱气5分钟。在100℃下搅拌反应16小时。反应完成后，将反应混合物冷却到室温，转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过combi flash，使用23％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂进一步纯化，得到纯1.5(0.300g，46.03％)。MS(ES)：m/z 463.51[M+H]⁺。

合成化合物1.6.向1.5(0.300g，0.648mmol，1.0eq)于四氢呋喃∶甲醇∶水(6mL，1∶1∶1)中的溶液中添加氢氧化锂(0.272g，6.48mmol，10eq)。在室温下搅拌反应16小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到残余物。在10℃下向其中添加水并用1N盐酸酸化以调到约pH 6-6.5。用二氯甲烷萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在1.4％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到纯1.6(0.200g，70.97％)。MS(ES)：m/z 435.46[M+H]⁺。

合成化合物1.7.化合物使用通用程序A合成，得到1.7.(0.085g，42.60％)。MS(ES)：m/z 434.47[M+H]⁺。

合成化合物I-39.化合物使用通用程序C合成，得到I-39(0.030g，45.89％)。MS(ES)：m/z 334.17[M+H]⁺，LCMS纯度：95.83％，HPLC纯度：100％，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：8.70(d，J＝2.4Hz，1H)，8.49-8.47(d，J＝8Hz，1H)，8.42(s，1H)，8.03-8.01(d，J＝8Hz，1H)，7.80(s，2H)，7.60-7.58(t，J＝8Hz，2H)，7.42-7.34(m，3H)，6.90(s，1H)，3.13-3.11(d，J＝8Hz，3H)。

通过大体上相同的方法制备的其它化合物及其表征数据列于下表48中。列出各化合物的对应于以上方案的1的中间物。

表48

103.8.合成5-(1-异丙基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-7-(甲基氨基)吡唑并 [1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-222).

合成化合物1.1.向1(1g，8.46mmol，1.0eq)于二氯甲烷(20mL)中的冷溶液中添加N-溴代琥珀酰胺(1.65g，9.30mmol，1.1eq)。在室温下搅拌反应混合物16小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在9％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到纯1.1(1.4g，83.94％)。MS(ES)：m/z 198.04[M+H]⁺。

合成化合物1.3.在氮气下，向1.1(1.4g，7.11mmol，1eq)于四氢呋喃(12mL)中的冷溶液中添加氢化钠(0.446g，11.16mmol，1.5eq)，随后添加1.2(1.45g，8.53mmol，1.2eq)。在室温下搅拌反应16小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层并且经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在7％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到纯1.3(1.2g，70.63％)，MS(ES)：m/z 240.12[M+H]⁺。

合成化合物1.4.向1.3(1.2g，5.02mmol，1.0eq)于二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液中添加双(频哪醇根基)二硼(3.81g，15.06mmol，3eq)、乙酸钾(1.23g，12.5mmol，2.5eq)。在氩气气氛下，使反应混合物脱气10分钟，接着添加[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(0.409g，0.502mmol，0.1eq)并且再脱气5分钟。在60℃下搅拌反应16小时。反应完成后，将反应混合物冷却到室温，转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过combi flash，使用10％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂进一步纯化，得到纯1.4(0.800g，55.70％)。MS(ES)：m/z 287.18[M+H]⁺。

合成化合物1.5.化合物使用核心合成的通用程序合成，得到1.5(产率：62.0％)。MS(ES)：m/z 316.76[M+H]⁺。

合成化合物1.6.向1.5(0.100g，0.317mmol，1.0eq)于二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中添加1.4(0.228g，0.793mmol，2.5eq)、碳酸钠(0.084g，0.793mmol，2.5eq)及[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(0.026g，0.031mmol，0.1eq)，脱气10分钟并在90℃下搅拌16小时。反应完成后，将反应混合物冷却到室温，转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过combi flash，使用16％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂进一步纯化，得到纯1.6(0.050g，35.92％)。MS(ES)：m/z 440.52[M+H]⁺。

合成化合物I-222.将1.6(0.050g，0.113mmol，1.0eq)及三氟甲磺酸(1mL)的混合物在室温下搅拌30分钟。反应完成后，将反应混合物转移到饱和碳酸氢盐溶液中并用二氯甲烷萃取产物。合并有机层，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过用乙醚湿磨进一步纯化，得到I-222(0.035g，88.06％)。MS(ES)：m/z：350.27[M+H]⁺，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：99.65％，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：8.79(s，1H)，9.06(s，1H)，8.65-8.63(d，J＝8Hz，1H)，8.38-8.35(d，J＝12Hz，1H)，8.21(s，1H)，7.78(s，1H)，7.40(s，1H)，7.27(s，1H)，6.77(s，1H)，5.20(m，1H)，3.12(s，3H)，1.89-1.57(d，J＝8Hz，6H)。

通过大体上相同的方法制备的其它化合物及其表征数据列于下表49中。列出各化合物的对应于以上方案的1的中间物。

表49

合成化合物1.2.向1(0.8g，5.71mmol，1.0eq)及1.1(1.58g，11.42mmol，2.0eq)于1，4-二恶烷(35mL)中的溶液中添加乙酸铜(1.5g，8.57mmol，1.5eq)、吡啶(3.8mL)。在80℃下加热反应混合物40小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用1N盐酸洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法，使用20％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂进一步纯化，得到纯1.2(1g，23.94％)。MS(ES)：m/z235[M+H]⁺。

合成化合物103a.向1.2(0.1g，0.427mmol，1.0eq)及铁(0.11g，2.13mmol，5.0eq)于甲醇(0.8mL)、水(0.2mL)中的混合物中添加乙酸(0.3mL，6.41mmol，15eq)。在60℃下加热反应混合物1小时。反应完成后，过滤反应混合物，用水稀释并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法，使用30％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂进一步纯化，得到纯103a(0.4g，57.34％)。MS(ES)：m/z 205[M+H]⁺。

合成化合物1.3.向1(1g，7.14mmol，1.0eq)及1.2(2.9g，14.28mmol，2.0eq)于1，4-二恶烷(60mL)中的溶液中添加乙酸铜(1.9g，10.71mmol，1.5eq)及吡啶(5.0mL)。在80℃下加热反应混合物40小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用1N盐酸洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法，使用30％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂进一步纯化，得到纯1.3(1g，21.39％)。MS(ES)：m/z302[M+H]⁺。

合成化合物103b.向1.3(0.40g，1.53mmol，1.0eq)于四氢呋喃∶甲醇(5mL，1∶1)中的溶液中添加锌(0.99g，15.3mmol，10eq)及氯化铵(0.81g，15.3mmol，10eq)。在60℃下加热反应混合物6小时。反应完成后，过滤反应混合物，减压浓缩滤液，得到103b(0.21g，50.70％)。MS(ES)：m/z 272[M+H]⁺。

合成化合物1.2.向1(1g，7.14mmol，1.0eq)于乙腈∶乙醇(1.3ml 2∶1)中的溶液中添加2-(环己-1-烯-1-基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼

(0.29g，14.2mmol，2.0eq)及乙酸铜(1.2g，7.14mmol，1.0eq)，随后添加三乙胺(0.86g，8.56mmol，1.2eq)。在80℃下加热反应混合物24小时。反应完成后，经由硅藻土过滤反应混合物并减压浓缩，得到粗物质。其通过combi flash，使用15％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂进一步纯化，得到纯1.2(0.570g，36.26％)。MS(ES)：m/z 221。

合成化合物103c.向1.2(0.57g，4.07mmol，1.0eq)于甲醇(5mL)中的溶液中添加钯/木炭(0.100g)。在室温下使氢气净化穿过反应混合物24小时。反应完成后，反应混合物经硅藻土床过滤并用甲醇洗涤。减压浓缩滤液，得到103c(0.150g，16.74％)。MS(ES)：m/z193[M+H]⁺。

合成化合物1.1.向1(5g，35.6mmol，1.0eq)于甲醇(50mL)中的溶液中添加钯/木炭(2.0g)。在室温下使氢气净化穿过反应混合物24小时。反应完成后，反应混合物经硅藻土床过滤并用甲醇洗涤。减压浓缩滤液，得到1.1(3.2g，81.43％)。MS(ES)：m/z 111.12[M+H]⁺。

合成化合物1.2.在0℃下，向1.1(3.2g，29.06mmol，1.0eq)于四氢呋喃(65ml)中的溶液中添加碳酸钠(6.1g，58.1mmol，2.0eq)及氯甲酸苯甲酯(6.2g，36.3mmol，1.2eq)。在室温下搅拌反应混合物16小时。反应完成后，将反应混合物转移到饱和碳酸氢盐溶液中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法，使用15％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂进一步纯化，得到纯1.2(2.1g，29.59％)。MS(ES)：m/z245[M+H]⁺。

合成化合物1.3.向1.2(2.1g，8.60mmol，1.0eq)于1，4-二恶烷(10mL)中的溶液中添加2-溴噻唑(2.1g，12.9mmol，1.5eq)、碘化铜(0.16g，0.86mmol，0.1eq)。在115℃下加热反应混合物16小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法，使用10％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂进一步纯化，得到纯1.3(1.8g，63.95％)。MS(ES)：m/z 328[M+H]⁺。

合成化合物103d.向1.3(1.8g，7.37mmol，1.0eq)于乙腈(1mL)中的溶液中添加三甲基硅烷基碘(5.8g，29.4mmol，4.0eq)。在室温下搅拌反应混合物18小时。将二乙胺(0.1mL)添加到反应中并搅拌20分钟。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法，使用20％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂进一步纯化，得到纯103d(0.60g，56.47％)。MS(ES)：m/z194[M+H]⁺。

合成化合物1.1.向1(5g，23.04mmol，1.0eq)于乙腈(50mL)中的溶液中添加氯化铜(3.7g，27.64mmol，1.2eq)及亚硝酸叔丁酯。在60℃下加热反应混合物12小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法，使用100％己烷作为洗脱剂进一步纯化，得到纯1.1(3.8g，69.76％)。MS(ES)：m/z 237.45[M+H]⁺。

合成化合物1.2.向1.1(3.8g，16.07mmol，1.0eq)于乙醇(30mL)中的溶液中添加铁粉(4.4g，80.35mmol，5.0eq)及乙酸(5.7mL)。在室温下搅拌反应混合物2小时。反应完成后，反应混合物转移到碳酸氢钠溶液中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法，使用12％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂进一步纯化，得到纯1.2(3.0g，90.14％)。MS(ES)：m/z 207.47[M+H]⁺。

合成化合物1.3.向1.2.(3g，14.53mmol，1.0eq)于1，4-二恶烷(80mL)中的溶液中添加双频哪醇根基二硼(4.4g，17.43mmol，1.2eq)及三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.39g，0.43mmol，0.03eq)、三环己基膦(0.28g，1.01mmol，0.07eq)、乙酸钾(2.1g，21.79mmol，1.5eq)。在氩气气氛下使反应混合物脱气15分钟。在120℃下加热反应混合物2小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法，使用10％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂进一步纯化，得到纯1.3.(2.8g，76.01％)。MS(ES)：m/z 254.53[M+H]⁺。

合成化合物103e.向1.3.(2.8g，11.04mmol，1.0eq)于1，4-二恶烷(25mL)中的溶液中添加2-溴噻唑(1.8g，11.04mmol，1.0eq)、钯-四(三苯基膦)(2.5g，2.20mmol，0.2eq)及磷酸三钾(4.6g，22.08mmol，2.0eq)。在氩气气氛下使反应混合物脱气15分钟。在100℃下加热反应混合物1小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法，使用12％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂进一步纯化，得到纯103e.(0.50g，21.49％)。MS(ES)：m/z 211.68[M+H]⁺。

合成化合物1.化合物根据102e的实验方案合成。

合成化合物103f.向1.(2.0g，7.89mmol，1.0eq)于1，4-二恶烷(25mL)中的溶液中添加1.1(1.2g，7.89mmol，1.0eq)、钯-四(三苯基膦)(1.8g，1.57mmol，0.2eq)及磷酸三钾(3.3g，15.78mmol，2.0eq)。在氩气气氛下使反应混合物脱气15分钟并在100℃下加热1小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法，使用12％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂进一步纯化，得到纯103f.(0.53g，32.35％)。MS(ES)：m/z 208.66[M+H]⁺。

合成化合物1.2.向1(2.0g，8.46mmol，1.0eq)于四氢呋喃(3mL)中的溶液中添加乙酸钯(0.189g，0.846mmol，0.1eq)及碳酸铯(4.11g，12.69mmol，1.5eq)。在氩气气氛下，使反应混合物脱气10分钟，随后添加1.1(2.20g，25.38mmol，3eq)并且再脱气5分钟。在85℃下搅拌反应16小时。反应完成后，将反应混合物冷却到室温，转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在20％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到纯1.2(1.1g，49.50％)。MS(ES)：m/z 243.60[M+H]⁺。

合成化合物103g.向1.2(1.1g，4.43mmol，1.0eq)中添加甲醇∶水的混合物(10mL，2∶1)及乙酸(2.7g，44.3mmol，10eq)。在70℃下加热反应混合物，接着逐份添加铁粉(2.48g，44.3mmol，10eq)。在70℃下搅拌反应3小时。反应完成后，将反应混合物冷却到室温并过滤。用饱和碳酸氢钠中和滤液并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在30％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到纯103g(0.60g，62.23％)。MS(ES)：m/z 213.68[M+H]⁺。

合成化合物1.1.在0℃下，向1(4g，26.8mmol，1.0eq)于乙醇(10.4mL)中的溶液中添加乙醇钠(21％)(8.6mL，26.8mmol，1.0eq)。在室温下搅拌反应混合物3小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中。合并有机层，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化，得到纯1.1(3.2g，75.15％)。MS(ES)：m/z 159[M+H]+。

合成化合物1.3.向1.2(15g，107.07mmol，1.0eq)于甲醇(100mL)中的溶液中添加钯/木炭(1.5g)。在室温下使氢气净化穿过反应混合物24小时。反应完成后，反应混合物经硅藻土床过滤并用甲醇洗涤。减压浓缩滤液，得到1.3(11g，93.30％)。MS(ES)：m/z 111[M+H]⁺。

合成化合物103h.向1.3(11g，99.89mmol，1.0eq)于1，4-二恶烷(100mL)中的溶液中添加1.1(17g，1.9.8mmol，1.1eq)、碳酸钾(27g，199.78mmol，2.0eq)及1，2-二甲基乙二胺(35.1g，39.95mmol，0.4eq)。在115℃温度下加热反应混合物16小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法，使用15％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂进一步纯化，得到纯103h(0.50g，2.16％)。MS(ES)：m/z 233[M+H]⁺。

合成化合物1.1.向1(5g，44.22mmol，1.0eq)、1，2-二氯乙烷(100mL)的溶液中添加2，2联吡啶(6.8g，44.22mmol，1.0eq)、碳酸钠(9.3g，88.44mmol，2.0eq)及乙酸铜(8g，44.22mmol，1.0eq)。在70℃下加热反应混合物16小时。反应完成后，经由硅藻土过滤反应混合物并减压浓缩，得到粗物质。其通过combi flash，使用20％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂进一步纯化，得到纯1.1(3g，44.30％)。MS(ES)：m/z 154.14[M+H]⁺。

合成化合物1.2.向1.1(3g，19.59mmol，1.0eq)于甲醇(60mL)中的溶液中添加钯/木炭(0.85g)。在室温下使氢气净化穿过反应混合物16小时。反应完成后，反应混合物经硅藻土床过滤并用甲醇洗涤。减压浓缩滤液，得到1.2(1.8g，74.16％)。MS(ES)：m/z 124.16[M+H]⁺。

合成化合物1.4.在0℃下，向1.3(1g，8.12mmol，1.0eq)于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中添加2-氧代-2H-吡喃-3-甲酸甲酯(1.2g，8.12mmol，1.0eq)。在相同温度下搅拌反应混合物3小时。添加1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基碳化二亚胺(2.0g，10.55mol，1.3eq)及4-二甲基氨基吡啶(0.19g，1.62mmol，0.2eq)。在室温下搅拌反应16小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中。合并有机层，经硫酸钠干燥并在减压下，得到1.4(0.60g，28.50％)。MS(ES)：m/z 260.27[M+H]⁺。

合成化合物1.5.向1.4(0.60g，2.31mmol，1.0eq)于四氢呋喃∶甲醇∶水(5mL，1∶1∶1)中的溶液中添加氢氧化锂(0.97g，23.1mmol，10eq)。在室温下搅拌反应16小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到残余物。在10℃下向其中添加水并用1N盐酸酸化以调到约pH6-6.5。用二氯甲烷萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到1.5(0.50g，1137.22％)。MS(ES)：m/z 246.24[M+H]⁺。

合成化合物1.6.向1.5(0.50g，26.32mmol，1.0eq)的溶液中添加于叔丁醇(0.5mL)中的叠氮磷酸二苯酯(9.4g，34.21mmol，1.3eq)、三甲基胺(0.2mL)。在75℃下加热反应混合物48小时。反应完成后，合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到1.6(0.35g，4.20％)。MS(ES)：m/z 317.36[M+H]⁺。

合成化合物103i向1.6(0.35g，0.94mmol，1.0eq)于乙二醇(4mL)中的溶液中添加氢氧化钾(0.10g，1.88mmol，2.0eq)。在100℃下加热反应混合物16小时。反应完成后，合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过combi flash，使用5％甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂进一步纯化，得到103i(0.16g，78.03％)。MS(ES)：m/z217.24[M+H]⁺。

合成化合物103j.向1(1g，8.06mmol，1.0eq)及1.1(1.56g，9.67mmol，1.2eq)于1，4-二恶烷(25mL)中的溶液中添加碳酸钾(4.82g，20.15mmol，2.5eq)并用氩气脱气15分钟。添加碘化铜(0.154g，0.806mmol，0.1eq)及1，2-二甲基乙二胺(0.141g，1.612mmol，0.2eq)并且反应混合物再用氩气脱气5分钟，随后在110℃下加热16小时。反应完成后，将反应混合物冷却到室温，转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在30％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到纯103j(0.800g，48.63％)。MS(ES)：m/z 205.23[M+H]⁺。

合成化合物1.2.向1(1g，4.61mmol，1.0eq)于1，4-二恶烷(5mL)中的溶液中添加三(二亚苄基丙酮)二钯(0.420g，0.461mmol，0.1eq)及碳酸铯(4.5g，13.83mmol，3.0eq)及(2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘)(0.575g，0.922mmol，0.2eq)。在氩气气氛下，使反应混合物脱气10分钟，接着添加1.1(0.430g，5.99mmol，1.3eq)，脱气5分钟。在100℃下搅拌反应30分钟。反应完成后，将反应混合物冷却到室温，转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在20％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到纯1.2(0.500g，52.36％)。MS(ES)：m/z207.23[M+H]⁺。

合成化合物103k.向1.2(0.500g，2.41mmol，1.0eq)于甲醇(7ml)中的溶液中添加钯/木炭(0.200g)。在室温下使氢气净化穿过反应混合物2-3小时。反应完成后，反应混合物经硅藻土床过滤并用甲醇洗涤。减压浓缩滤液，得到103k(0.400g，93.53％)。MS(ES)：m/z178.25[M+H]⁺。

合成化合物1.2.向1(1g，4.61mmol，1.0eq)于1，4-二恶烷(20mL)中的溶液中添加三(二亚苄基丙酮)二钯(0.422g，0.462mmol，0.1eq)及碳酸铯(4.51g，13.86mmol，3.0eq)及(2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘)(0.573g，0.924mmol，0.2eq)。在氩气气氛下，使反应混合物脱气10分钟并添加1.1(0.955g，6.91mmol，1.5eq)，再脱气5分钟。在80℃下搅拌反应混合物2小时。反应完成后，将反应混合物冷却到室温，转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在5％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到纯1.2(0.430g，39.33％)。MS(ES)：m/z238.26[M+H]⁺。

合成化合物103l.向1.2(0.430g，1.81mmol，1.0eq)于甲醇(10ml)中的溶液中添加钯/木炭(0.100g)。在室温下使氢气净化穿过反应混合物2-3小时。反应完成后，反应混合物经硅藻土床过滤并用甲醇洗涤。减压浓缩滤液，得到103l(0.380g，95.83％)。MS(ES)：m/z208.28[M+H]⁺。

合成化合物1.1.向1.(4.0g，1.81mmol，1.0eq)于甲醇(60ml)中的溶液中添加钯/木炭(2.0g)。在室温下使氢气净化穿过反应混合物2-3小时。反应完成后，反应混合物经硅藻土床过滤并用甲醇洗涤。减压浓缩滤液，得到1.1(3.0g，93.11％)。MS(ES)：m/z 125.14[M+H]⁺。

合成化合物103m.向1.1(1g，8.06mmol，1.0eq)及1.2(1.56g，9.67mmol，1.2eq)于1，4-二恶烷(20mL)中的溶液中添加碳酸钾(2.22g，16.12mmol，2.0eq)并用氩气脱气15分钟。添加碘化铜(0.306g，1.612mmol，0.2eq)及1，2-二甲基乙二胺(0.283g，3.22mmol，0.4eq)并且反应混合物再用氩气脱气5分钟，随后在110℃下加热16小时。反应完成后，将反应混合物冷却到室温，转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在0.8％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到纯103m(0.800g，48.63％)。MS(ES)：m/z 205.23[M+H]⁺。

合成化合物1.1.向1.(2.0g，11.46mmol，1.0eq)于二甲基甲酰胺(40ml)中的溶液中添加碳酸钾(4.47g，28.65mmol，2.5eq)。在室温下逐滴添加碘乙烷(2.17g，17.19mmol，1.5eq)。在室温下搅拌反应16小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层并且经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在20％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到纯1.1(1.2g，51.69％)。MS(ES)：m/z 203.59[M+H]⁺。

合成化合物103n.向1.2(1.2g，5.92mmol，1.0eq)中添加甲醇∶水的混合物(9mL，2∶1)及乙酸(3.55g，59.2mmol，10eq)。在60℃下加热反应混合物，接着逐份添加铁粉(1.65g，29.6mmol，5eq)。在70℃下搅拌反应5小时。反应完成后，将反应混合物冷却到室温并过滤。用饱和碳酸氢钠中和滤液并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在23％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到纯103n(0.700g，68.47％)。MS(ES)：m/z 173.61[M+H]⁺。

合成化合物103o.向1.2(3.2g，9.87mmol，1.0eq)于1，4-二恶烷(25mL)中的溶液中添加双(频哪醇根基)二硼(7.53g，29.61mmol，3eq)及乙酸钾(2.90g，29.61mmol，3eq)。在氩气气氛下，使反应混合物脱气10分钟，接着添加二氯化1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)二氯甲烷(0.241g，0.295mmol，0.03eq)并且再脱气5分钟。在110℃下搅拌反应3小时。反应完成后，将反应混合物冷却到室温，将其转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过combi flash，使用8％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂进一步纯化，得到纯103o(1.2g，32.75％)。MS(ES)：m/z372.28[M+H]⁺。

合成化合物1.1.在氮气下，向1.(3.0g，13.89mmol，1.0eq)于乙醚(100mL)中的冷溶液中添加碘化甲基镁(2.0g，20.83mmol，1.5eq)。在室温下搅拌反应5分钟。反应完成后，用1N盐酸淬灭反应混合物并用乙酸乙酯萃取。用碳酸氢盐溶液洗涤有机层并合并且经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在12％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到纯1.1(2.8g，93.31％)。MS(ES)：m/z 217.05[M+H]⁺。

合成化合物103p.向1.(2.8g，12.96mmol，1.0eq)及1.2(1.28g，11.66mmol，0.9eq)于1，4-二恶烷(20mL)中的溶液中添加碳酸钾(3.57g，25.92mmol，2.0eq)并用氩气脱气15分钟。添加碘化铜(0.492g，2.59mmol，0.2eq)及1，2-二甲基乙二胺(0.456g，5.18mmol，0.4eq)并且反应混合物再用氩气脱气5分钟，随后在115℃下加热16小时。反应完成后，将反应混合物冷却到室温，转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在19％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到纯103p(1.6g，50.34％)。MS(ES)：m/z 246.48[M+H]⁺。

合成化合物103q.向1.2(1.8g，8.07mmol，1.0eq)于1，4-二恶烷(18mL)中的溶液中添加双(频哪醇根基)二硼(4.1g，16.14mmol，2eq)及乙酸钾(2.38g，24.21mmol，3eq)。在氩气气氛下，使反应混合物脱气10分钟，接着添加2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯(0.010g，0.160mmol，0.02eq)及三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.073g，0.080mmol，0.01eq)，再脱气5分钟。在85℃下搅拌反应混合物16小时。反应完成后，将反应混合物冷却到室温，将其转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过combi flash，使用27％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂进一步纯化，得到纯103q(1g，45.88％)。MS(ES)：m/z 271.14[M+H]⁺。

合成化合物1.1.向1.(1.0g，5.73mmol，1.0eq)于二甲基甲酰胺(10ml)中的溶液中添加碳酸钾(1.98g，14.35mmol，2.5eq)。在室温下逐滴添加1.1(2.43g，8.59mmol，1.5eq)。在室温下搅拌反应16小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层并且经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在9％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到纯1.1(0.450g，23.82％)。MS(ES)：m/z330.74[M+H]⁺。

合成化合物103r.向1.2(0.450g，1.36mmol，1.0eq)中添加甲醇∶水的混合物(4mL，2∶1)及乙酸(0.816g，13.6mmol，10eq)。在65℃下加热反应混合物，接着逐份添加铁粉(0.380g，6.8mmol，5eq)。在65℃下搅拌反应5小时。反应完成后，将反应混合物冷却到室温并过滤。用饱和碳酸氢钠中和滤液并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在16％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到纯103r(0.300g，73.33％)。MS(ES)：m/z 300.76[M+H]⁺。

合成化合物1.2.向1(2g，12.98mmol，1.0eq)于N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的冷溶液中添加1.1(1.09g，12.98mmol，1.0eq)。在0℃下搅拌反应混合物30分钟并在室温下再搅拌15分钟。添加N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(2.61g，16.87mmol，1.3eq)及4-二甲基氨基吡啶(0.395g，3.24mmol，0.25eq)。在室温下搅拌反应混合物16小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且所述化合物在1.5％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到1.2(1.0g，35％)。MS(ES)：m/z 221.18[M+H]⁺。

合成化合物1.3.向1.2(1g，4.54mmol，1.0eq)于四氢呋喃∶甲醇∶水(40mL，2∶1∶1)中的溶液中添加氢氧化锂(0.953g，22.7mmol，5eq)。在室温下搅拌反应1小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到残余物。在10℃下向其中添加水并用1N盐酸酸化以调到约pH 6-6.5。用二氯甲烷萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在2.1％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到纯1.3(0.675g，72.09％)。MS(ES)：m/z 207.16[M+H]⁺。

合成化合物1.4.在氮气下，向1.3(0.675g，3.27mmol，1eq)于叔丁醇(8mL)中的溶液中添加三乙胺(0.561g，5.56mmol，1.7eq)及叠氮磷酸二苯酯(1.16g，4.25mmol，1.3eq)，随后在75℃下加热48小时。反应完成后，将反应混合物冷却到室温，转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在15％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到纯1.4(0.480g，52.87％)。MS(ES)：m/z 278.28[M+H]⁺。

合成化合物103s.在室温下，将1.4(0.480g，1.73mmol，1eq)于盐酸的二恶烷溶液(6mL)中的溶液搅拌16小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到纯103s(0.250g，81.52％)。MS(ES)：m/z 178.16[M+H]⁺。

合成化合物1.1.向1(5g，34.02mmol，1.0eq)及1.1(8.33g，40.42mmol，1.2eq)于1，4-二恶烷(40mL)中的溶液中添加碳酸钾(10.56g，76.54mmol，2.25eq)并用氩气脱气15分钟。添加碘化铜(0.646g，3.40mmol，0.1eq)及1，2-二氨基环己烷(0.589g，6.80mmol，0.2eq)并且反应混合物再用氩气脱气5分钟，随后在100℃下加热16小时。反应完成后，将反应混合物冷却到室温，转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在7％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到纯1.2(3.2g，42.17％)。MS(ES)：m/z 224.07[M+H]⁺。

合成化合物103t.向1.2(2.7g，8.07mmol，1.0eq)于1，4-二恶烷(30mL)中的溶液中添加双(频哪醇根基)二硼(3.7g，16.14mmol，1.2eq)、乙酸钾(2.38g，24.21mmol，2eq)。在氩气气氛下，使反应混合物脱气10分钟，接着添加2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯(0.116g，0.160mmol，0.02eq)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.110g，0.080mmol，0.01eq)，再脱气5分钟。在85℃下搅拌反应16小时。反应完成后，将反应混合物冷却到室温，将其转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过combi flash，使用27％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂进一步纯化，得到纯103t(1.2g，36.70％)。MS(ES)：m/z 271.14[M+H]⁺。

合成化合物1.2.向1(4g，25.39mmol，1.0eq)于N，N-二甲基甲酰胺(40mL)中的冷溶液中添加1-羟基苯并三唑(4.11g，30.47mmol，1.2eq)、二异丙基乙胺(5.25mL，101.56mmol，4.0eq)并添加N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(8.28g，43.16mmol，1.7eq)。在0℃温度下搅拌反应混合物15分钟。再添加1.1(2.17g，30.47mmol，1.2eq)并在室温下搅拌反应混合物16小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且所述化合物在8％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到1.2(2.5g，46.74％)。MS(ES)：m/z 211.66[M+H]⁺。

合成化合物103u.向1.2(1g，4.75mmol，1eq)及1.3(0.627g，5.70mmol，1.2eq)于1，4-二恶烷(10mL)中的溶液中添加碳酸钾(1.31g，9.5mmol，2.0eq)并用氩气脱气15分钟。添加碘化铜(0.190g，0.95mmol，0.2eq)及1，2-二甲基乙二胺(0.167g，1.9mmol，0.4eq)并且反应混合物再用氩气脱气5分钟，随后在80℃下加热16小时。反应完成后，将反应混合物冷却到室温，转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在1.5％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到纯103u(0.500g，37.05％)。MS(ES)：m/z 285.32[M+H]⁺。

合成化合物1.2.向1(3g，19.47mmol，1.0eq)于N，N-二甲基甲酰胺(30mL)中的冷溶液中添加1.1(1.92g，19.47mmol，1eq)。在0℃温度下搅拌反应混合物3小时并在室温下再搅拌15分钟。添加N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(3.92g，25.31mmol，1.3eq)及4-二甲基氨基吡啶(0.594g，4.86mmol，0.25eq)。在室温下搅拌反应混合物16小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且所述化合物在1.5％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到1.2(1.7g，37.29％)。MS(ES)：m/z 235.21[M+H]⁺。

合成化合物1.3.向1.2(1.7g，7.26mmol，1.0eq)于四氢呋喃∶甲醇∶水(68mL，2∶1∶1)中的溶液中添加氢氧化锂(1.52g，36.3mmol，5eq)。在室温下搅拌反应1小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到残余物。在10℃下向其中添加水并用1N盐酸酸化以调到约pH6-6.5。用二氯甲烷萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在2.1％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到纯1.3(1.3g，81.34％)。MS(ES)：m/z 221.18[M+H]⁺。

合成化合物1.4.在氮气下，向1.3(1.3g，5.90mmol，1eq)于叔丁醇(20mL)中的溶液中添加三乙胺(1.01g，10.03mmol，1.7eq)及叠氮磷酸二苯酯(2.10g，7.67mmol，1.3eq)，随后在75℃下加热48小时。反应完成后，将反应混合物冷却到室温，转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在15％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到纯1.4(0.400g，23.26％)。MS(ES)：m/z 292.31[M+H]⁺。

合成化合物103v.在室温下，将1.4(0.400g，1.37mmol，1eq)于盐酸的二恶烷溶液(5mL)中的溶液搅拌16小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到纯103v(0.250g，95.23％)。MS(ES)：m/z 292.19[M+H]⁺。

合成化合物103w.向1(0.500g，2.89mmol，1eq)及1.1(0.295g，3.47mmol，1.2eq)于1，4-二恶烷(5mL)中的溶液中添加碳酸钾(0.797g，5.78mmol，2.0eq)并用氩气脱气15分钟。添加碘化铜(0.109g，0.578mmol，0.2eq)及1，2-二甲基乙二胺(0.101g，1.15mmol，0.4eq)并且反应混合物再用氩气脱气5分钟，随后在110℃下加热6小时。反应完成后，将反应混合物冷却到室温，转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在1.5％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到纯103w(0.320g，62.49％)。MS(ES)：m/z 178.2[M+H]⁺。

合成化合物103x.向1.(1g，5.68mmol，1.0eq)及1.1(1.25g，11.36mmol，2eq)于1，4-二恶烷(20mL)中的溶液中添加碳酸钾(1.56g，11.36mmol，2.0eq)并用氩气脱气15分钟。添加碘化铜(0.324g，1.70mmol，0.3eq)及1，2-二甲基乙二胺(0.150g，1.70mmol，0.3eq)并且反应混合物再用氩气脱气5分钟，随后在115℃下加热16小时。反应完成后，将反应混合物冷却到室温，转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在0.4％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到纯103x(0.800g，68.61％)。MS(ES)：m/z 206.19[M+H]⁺。

合成化合物1.1.向1(3g，18.92mmol，1.0eq)于N，N-二甲基甲酰胺(30mL)中的冷溶液中添加1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡锭3-氧化物六氟磷酸盐(8.65g，22.70mmol，1.2eq)并在室温下搅拌20分钟。再向反应混合物中添加冷却的二异丙基乙胺(7.32mL，56.76mmol，3.0eq)，随后添加二甲基胺(0.851g，18.92mmol，1.0eq)。在室温下搅拌反应混合物2小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且所述化合物在0.9％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到1.1(2.5g，71.18％)。MS(ES)：m/z 186.61[M+H]⁺。

合成化合物103y.向1.1(3g，13.47mmol，1.2eq)及1.2(0.989g，11.22mmol，1.0eq)于1，4-二恶烷(30mL)中的溶液中添加碳酸钾(3.71g，26.94mmol，2.0eq)并用氩气脱气15分钟。添加碘化铜(0.371g，2.69mmol，0.2eq)及1，2-二甲基乙二胺(0.474g，5.38mmol，0.4eq)并且反应混合物再用氩气脱气5分钟，随后在110℃下加热16小时。反应完成后，将反应混合物冷却到室温，转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在1.5％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到纯103y(1.2g，41.24％)。MS(ES)：m/z 260.27[M+H]⁺。

合成化合物1.1.向1(10g，58.13mmol，1.0eq)于二氯甲烷(100mL)中的冷溶液中添加间氯过氧苯甲酸(20g，116.26mmol，2eq)。在室温下搅拌反应混合物3小时。反应完成后，过滤反应混合物，用1N氢氧化钠洗涤滤液。合并有机层，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且所述化合物在27％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到1.1(8g，73.19％)。MS(ES)：m/z 189.02[M+H]⁺。

合成化合物1.2.向冷却的1.1(8g，42.55mmol，1.0eq)中添加硫酸(11.33mL，212.77mmol，5eq)及硝酸(8.96mL，202.11mmol，4.75eq)。在室温下搅拌反应混合物15分钟。再在80℃下加热反应混合物16小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中，产物沉淀析出。过滤产物并充分干燥，得到纯1.2(5g，50.43％)。MS(ES)：m/z 234.02[M+H]⁺。

合成化合物1.3.向1.2(5g，21.46mmol，1.0eq)于氯仿(50mL)中的溶液中添加三溴化磷(7.6mL，64.38mmol，3eq)。在60℃下加热反应混合物16小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的2N氢氧化钠中并用二氯甲烷萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到纯1.3(3.2g，68.72％)。MS(ES)：m/z 218.02[M+H]⁺。

合成化合物1.5.化合物使用B的通用程序合成，得到1.5(1.2g，58.86％)。MS(ES)：m/z 222.22[M+H]⁺。

合成化合物103z.向1.5(1.2g，1.81mmol，1.0eq)于甲醇(17ml)中的溶液中添加钯/木炭(0.300g)。在室温下使氢气净化穿过反应混合物16小时。反应完成后，反应混合物经硅藻土床过滤并用甲醇洗涤。减压浓缩滤液，得到103z(0.550g，53.02％)。MS(ES)：m/z192.03[M+H]⁺。

合成化合物1.1.向1(10g，86.82mmol，1.0eq)于二氯甲烷(200mL)中的溶液中添加咪唑(29.5g，434.1mmol，5.0eq)及叔丁基二甲基硅烷基氯化物(19.6g，130.23mmol，1.5eq)。在室温下搅拌反应混合物16小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过combi flash，使用5％甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂进一步纯化，得到纯1.1(7.2g，36.14％)。MS(ES)：m/z 230.44[M+H]⁺。

合成化合物1.2.向1.1(7.2g，31.38mmol，1.0eq)于二甲基甲酰胺(40mL)中的溶液中添加2-氧代-2H-吡喃-3-甲酸甲酯(4.8g，31.38mmol，1.0eq)。在室温下搅拌反应混合物7小时，随后添加1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基碳化二亚胺(6.5g，34.51mol，1.1eq)及4-二甲基氨基吡啶(0.95g，7.84mmol，0.25eq)。在室温下搅拌反应16小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过combi flash，使用30％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂进一步纯化，得到1.2(2.7g，23.54％)。MS(ES)：m/z 366.55[M+H]⁺。

合成化合物1.3.向1.2(2.7g，7.39mmol，1.0eq)于四氢呋喃∶甲醇∶水(5mL，1∶1∶1)中的溶液中添加氢氧化锂(3.1g，73.9mmol，10eq)。在室温下搅拌反应16小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到残余物。在10℃下向其中添加水并用1N盐酸酸化以调到约pH 6-6.5。用二氯甲烷萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到1.3(2.2g，84.73％)。MS(ES)：m/z 352.52[M+H]⁺。

合成化合物1.4.向1.3(2.2g，6.26mmol，1.0eq)于叔丁醇(35mL)中的溶液中添加叠氮磷酸二苯酯(2.7g，10.01mmol，1.6eq)、三甲基胺(1.5mL)。在75℃下加热反应混合物18小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过combi flash，使用5％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂进一步纯化，得到1.4(1.27g，48.01％)。MS(ES)：m/z 423.64[M+H]⁺。

合成化合物103aa.在0℃下，向1.4(1.27g，3.00mmol，1.0eq)于无水二氯甲烷(10mL)中的溶液中添加4M盐酸的二恶烷溶液(5mL)。在室温下搅拌反应混合物16小时。减压浓缩反应混合物，得到粗物质。其通过用乙醚湿磨进一步纯化，得到103aa(0.50g，69.35％)。MS(ES)：m/z 245.72[M+H]⁺。

合成化合物1.1.向1(2g，26.8mmol，1.0eq)中添加盐酸的1，4-二恶烷溶液(2mL)。在室温下搅拌反应混合物1小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到残余物，将其与乙醚一起搅拌并过滤，得到纯1.1(1.2g，85.97％)。MS(ES)：m/z 88.12[M+H]+。

合成化合物1.3.化合物使用B的通用程序合成，得到1.3(0.700，56.71％)。MS(ES)：m/z 224.23[M+H]⁺。

合成化合物103bb.向1.3(0.700g，3.14mmol，1.0eq)于甲醇(15mL)中的溶液中添加钯/木炭(0.200g)。在室温下使氢气净化穿过反应混合物24小时。反应完成后，反应混合物经硅藻土床过滤并用甲醇洗涤。减压浓缩滤液，得到103bb(0.380g，62.71％)。MS(ES)：m/z 194.25[M+H]⁺。

合成化合物1.1.向1(1.5g，4.61mmol，1.0eq)于1，4-二恶烷(10mL)中的溶液中添加(S)-哌啶-3-醇(0.69g，6.91mmol，1.5eq)、碳酸铯(4.5g，13.83mmol，3.0eq)。在氩气气氛下使反应混合物脱气10分钟，接着添加三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.42g，0.46mmol，0.1eq)及2-二苯基膦基萘(0.57g，0.92mmol，0.2eq)，再脱气5分钟。在80℃下搅拌反应4小时。反应完成后，将反应混合物冷却到室温，将其转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过combi flash，使用3％甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂进一步纯化，得到纯1.1(0.93g，85.07％)。MS(ES)：m/z238.26[M+H]⁺。

合成化合物103cc.向1.1(0.93g，3.92mmol，1.0eq)于甲醇(10mL)中的溶液中添加钯/木炭(0.20g)。在室温下使氢气净化穿过反应混合物24小时。反应完成后，反应混合物经硅藻土床过滤并用甲醇洗涤。减压浓缩滤液，得到103cc(0.62g，76.31％)。MS(ES)：m/z208.02[M+H]⁺。

合成化合物1.1.向1(2g，12.62mmol，1.0eq)于甲醇(14mL)中的溶液中添加三甲基硅烷重氮甲烷(2.8g，25.24mmol，2.0eq)及乙醚(14mL)。在室温下搅拌反应混合物2小时。反应完成后，反应混合物减压浓缩，得到残余物。其通过用己烷湿磨进一步纯化，得到纯1.1(1.5g，73.50％)。MS(ES)：m/z 173.57[M+H]⁺。

合成化合物1.2.在-10℃下，向1.1(1.6g，9.27mmol，1.0eq)于四氢呋喃(4mL)中的溶液中添加碘化甲基镁(2.12mL)。在0℃下搅拌反应混合物1小时。反应完成后，将反应混合物转移到稀盐酸中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法，通过使用10％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂进一步纯化，得到1.2(0.60g，26.28％)。MS(ES)：m/z 173.5[M+H]⁺。

合成化合物103dd.向1.2.(0.56g，3.24mmol，1.0eq)于1，4-二恶烷(9mL)中的溶液中添加碳酸钾(0.89g，6.48mmol，2.0eq)、碘化铜(0.18g，0.97mmol，0.3eq)、3-氨基吡啶-2(1H)-酮(0.71g，6.348mmol，2.0eq)及N1，N2-二甲基乙烷-1，2-二胺(0.08g，0.97mmol，0.3eq)。在110℃下加热反应混合物2小时。将反应混合物转移到冰冷的水中并通过乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法，通过使用2％甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂进一步纯化，得到103dd(0.28g，35.05％)。MS(ES)：m/z 247.27[M+H]⁺。

合成化合物103ee.向1(1g，5.78mmol，1.0eq)及1.1(0.75g，8.67mmol，1.5eq)于1，4-二恶烷(10mL)中的溶液中添加碳酸钾(1.5g，11.56mmol，2.0eq)。在氩气气氛下，使反应混合物脱气10分钟，添加碘化铜(0.10g，0.57mmol，0.1eq)及N，N-二甲基乙二胺(0.10g，1.15mmol，0.2eq)。在100℃下搅拌反应混合物4小时。反应完成后，将反应混合物冷却到室温，将其转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过combi flash，使用70％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂进一步纯化，得到纯103ee(0.75g，72.42％)。MS(ES)：m/z 180.18[M+H]⁺。

合成化合物1.2.向1(1.40g，9.08mmol，1.0eq)于二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中添加1.1(1.49g，9.08，1.0eq)。在室温下搅拌反应混合物1小时，随后添加N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(2.6g，13.62mol，1.5eq)及4-二甲基氨基吡啶(0.27g，2.27mmol，0.25eq)。在室温下搅拌反应16小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过combi flash，使用30％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂进一步纯化，得到1.2(0.62g，22.73％)。MS(ES)：m/z 301.31[M+H]⁺。

合成化合物1.3.向1.2(0.62g，2.06mmol，1.0eq)于四氢呋喃∶甲醇∶水(5mL，1∶1∶1)中的溶液中添加氢氧化锂(0.86g，20.6mmol，10eq)。在70℃下搅拌反应3小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到残余物。在10℃下向其中添加水并用1N盐酸酸化以调到约pH6-6.5。用二氯甲烷萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到1.3(0.35g，59.22％)。MS(ES)：m/z：287.28[M+H]⁺。

合成化合物1.4.向1.3(0.35g，1.22mmol，1.0eq)于叔丁醇(3mL)中的溶液中添加叠氮磷酸二苯酯(0.53g，1.95mmol，1.6eq)、三甲基胺(2.5mL)。在75℃下加热反应混合物18小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过combi flash，使用5％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂进一步纯化，得到1.4(0.21g，48.06％)。MS(ES)：m/z 357.40[M+H]⁺。

合成化合物103ff.向1.4(0.21g，0.58mmol，1.0eq)中添加盐酸的1，4-二恶烷溶液(2mL)。在室温下搅拌反应混合物1小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到残余物，将其与乙醚一起搅拌并过滤，得到纯103ff(0.11g，63.73％)。MS(ES)：m/z 294.74[M+H]⁺。

合成化合物1.1.向1(10g，34.08mmol，1.0eq)于二氯甲烷(250mL)中的溶液中添加吗啉(4.4g，51.12mmol，1.5eq)及三乙酰氧基硼氢化钠(10.8g，51.12mmol，1.5eq)。在室温下搅拌反应混合物18小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过combi flash，使用20％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂进一步纯化，得到1.1(6.5g，52.32％)。MS(ES)：m/z 365.53[M+H]⁺。

合成化合物1.2.向1.1(6.5g，17.83mmol，1.0eq)于甲醇(60mL)中的溶液中添加钯/木炭(0.5g)。在室温下使氢气净化穿过反应混合物24小时。反应完成后，反应混合物经硅藻土床过滤并用甲醇洗涤。减压浓缩滤液，得到1.2(2.7g，82.17％)。MS(ES)：m/z 185.28[M+H]⁺。

合成化合物1.4.向1.2(2.7g，14.65mmol，1.0eq)于N，N-二甲基甲酰胺(25mL)中的溶液中添加1.3(2.2g，14.65mmol，1.0eq)。在室温下搅拌反应混合物1小时，随后添加N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(3.6g，19.04mol，1.3eq)及4-二甲基氨基吡啶(0.44g，3.66mmol，0.25eq)。在室温下搅拌反应16小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过combi flash，使用30％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂进一步纯化，得到1.4(1.2g，25.56％)。MS(ES)：m/z 321.39[M+H]⁺。

合成化合物1.5.向1.4(1.2g，3.75mmol，1.0eq)于四氢呋喃∶甲醇∶水(5mL，1∶1∶1)中的溶液中添加氢氧化锂(1.5g，37.5mmol，10eq)。在70℃下搅拌反应3小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到残余物。在10℃下向其中添加水并用1N盐酸酸化以调到约pH 6-6.5。用二氯甲烷萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到1.5(0.81g，70.59％)。MS(ES)：m/z：307.36[M+H]⁺。

合成化合物1.6.向1.5(0.81g，2.64mmol，1.0eq)于叔丁醇(10mL)中的溶液中添加叠氮磷酸二苯酯(1.2g，4.48mmol，1.7eq)、三甲基胺(0.26g，2.64mmol，1.7eq)。在75℃下加热反应混合物48小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过combiflash，使用5％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂进一步纯化，得到1.6(0.41g，41.08％)。MS(ES)：m/z 378.49[M+H]⁺。

合成化合物103gg.在0℃下，向1.6(0.41g，1.09mmol，1.0eq)于无水二氯甲烷(4mL)中的溶液中添加4M盐酸的二恶烷溶液(8mL)。在室温下搅拌反应混合物16小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到粗物质。其通过用乙醚湿磨进一步纯化，得到103gg(0.14g，41.07％)。MS(ES)：m/z 314.83[M+H]⁺。

合成化合物1.1.在0℃下，向二氧化锰(3.2g，374.65mmol，3.6eq)于盐酸(200mL)中的冷溶液中添加1(10g，104.07mmol，1.0eq)。在60℃下搅拌反应混合物30分钟。再添加二氧化锰(1.8g，208.14mmol，2.0eq)。在100℃下加热反应混合物。反应完成后，将反应混合物冷却到室温，并将残余物溶解于乙醚中并减压浓缩，得到1.1(5g，28.43％)。MS(ES)：m/z169.96[M+H]⁺。

合成化合物1.3.向1.1(5g，29.59mmol，1.0eq)及1.2(3.7g，29.59mmol，1.0eq)于乙醇(80mL)中的溶液中添加乙酸(8mL)。在100℃下搅拌反应混合物5小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到残余物。向其中添加水并滤出固体，充分干燥，得到1.3(2.6g，33.91％)。MS(ES)：m/z 260.06[M+H]⁺。

合成化合物103hh.向1.3(2.6g，10.04mmol，1.0eq)于乙醇(10mL)中的溶液中添加水合肼(1.9g，100.4mmol，10eq)。在微波中，在85℃下搅拌反应混合物20分钟。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到粗物质。其通过combi flash，使用5％甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂进一步纯化，得到纯103hh(0.50g，24.28％)。MS(ES)：m/z 206.19[M+H]⁺。

合成化合物1.2.在氮气下，向1(1g，5.18mmol，1.0eq)于四氢呋喃(20mL)中的冷溶液中添加氢化钠(0.311g，7.77mmol，1.5eq)，随后添加1.1(0.502g，5.70mmol，1.1eq)。在0℃下搅拌反应1小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层并且经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在13％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到纯1.2(0.350g，27.61％)，MS(ES)：m/z 245.63[M+H]⁺。

合成化合物103ii.向1.2(0.350g，1.43mmol，1.0eq)于乙酸(20ml)中的溶液中添加钯/木炭(0.160g)。在室温下使氢气净化穿过反应混合物16小时。反应完成后，反应混合物经硅藻土床过滤并用甲醇洗涤。减压浓缩滤液，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在17％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到纯103ii(0.165g，53.73％)。MS(ES)：m/z215.05[M+H]⁺。

合成化合物1.1.在0℃下，向氢化钠(0.35g，14.78mmol，1.05eq)于四氢呋喃(20mL)中的经冷却悬浮液中添加异丙醇(2.1g，14.78mmol，1.05eq)。在0℃下搅拌反应混合物30分钟，随后添加1(2g，14.08mmol，1.0eq)。再在0℃下搅拌反应混合物30分钟并在室温下搅拌18小时。反应完成后，将反应混合物冷却到室温，转移到冰-水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过combiflash，使用70％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂进一步纯化，得到纯1.1(1.3g，50.70％)。MS(ES)：m/z 182.18[M+H]⁺。

合成化合物103jj.向1.1(1.3g，7.14mmol，1.0eq)于乙醇(60mL)中的溶液中添加甲酸铵(2.2g，35.7mmol，5.0eq)及氢氧化钯(0.20g)。在90℃下搅拌反应混合物2小时。反应完成后，反应混合物经硅藻土床过滤并用甲醇洗涤。减压浓缩滤液，得到103jj(1.05g，96.68％)。MS(ES)：m/z 153.20[M+H]⁺。

合成化合物1.1.向1(5g，0.43mmol，1.0eq)于乙醇(30mL)中的溶液中添加水合肼(25.8g，0.51mmol，1.2eq)。使反应混合物回流3小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到1.1(4.5g，93.20％)。MS(ES)：m/z 113.13[M+H]⁺。

合成化合物1.2.在0℃下，向1.1(4.5g，40.13mmol，1.0eq)于乙酸(40mL)中的溶液中逐滴添加溴(4.8g，60.19mmol，1.5eq)。在90℃下加热反应混合物16小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，转移到饱和碳酸氢盐溶液中，过滤并用水洗涤。减压浓缩滤液，得到1.2(2.5g，56.57％)。MS(ES)：m/z 111.12[M+H]⁺。

合成化合物1.3.向1.2(2.5g，22.70mmol，1.0eq)于水合肼(2.6g，52.21mmol，2.3eq)中添加。在150℃下加热反应混合物16小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到粗物质。其通过柱色谱法，使用5％甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂进一步纯化，得到1.3(0.60g，21.12％)。MS(ES)：m/z 125.13[M+H]⁺。

合成化合物103kk.向1.3(0.60g，4.79mmol，1.0eq)于N-甲基-2-吡咯烷酮(20mL)中的溶液中添加1.4(0.92g，5.74mmol，1.2eq)、二甲基乙酰胺(0.34g，2.39mmol，0.5eq)、碘化铜(0.91g，4.79mmol，1.0eq)及碳酸钾(1.3g，9.58mmol，2.0eq)。在150℃下加热反应混合物2小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法，通过使用2％甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂进一步纯化，得到103kk(0.50g，50.81％)。MS(ES)：m/z206.22[M+H]⁺。

合成化合物103ll.向1.(2g，16.11mmol，1.0eq)于1，4-二恶烷(10mL)中的溶液中添加1.1(3.1g，19.33mmol，1.2eq)。在氩气气氛下，使反应混合物脱气10分钟，随后添加碳酸钾(4.4g，32.22mmol，2.0eq)、N，N-二甲基乙二胺(0.42g，4.83mmol，0.3eq)及碘化铜(0.45g，2.41mmol，0.15eq)。在100℃下加热反应混合物48小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过5％甲醇/二氯甲烷进一步纯化，得到103ll(产率：3.95％)。MS(ES)：m/z 205.23[M+H]⁺。

合成化合物1.1.向1.(1.5g，8.59mmol，1.0eq)中逐滴添加碳酸银(2.8g，10.30mmol，1.2eq)及2-碘丙烷(1.7mL，17.78mmol，2.0eq)。在150℃下搅拌反应混合物1小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过2％乙酸乙酯/己烷进一步纯化，得到纯1.1(1.1g，59.09％)。MS(ES)：m/z 217.62[M+H]⁺。

合成化合物103mm.向1.1(1.1g，5.08mmol，1.0eq)于乙酸乙酯(10mL)中的溶液中添加钯/木炭(0.10g)。在室温下使氢气净化穿过反应混合物24小时。反应完成后，反应混合物经硅藻土床过滤并用甲醇洗涤。减压浓缩滤液，得到103mm(0.70g，73.86％)。MS(ES)：m/z187.64[M+H]⁺。

合成化合物1.2.在0℃下，向氢化钠(0.55g，23.32mmol，1.5eq)于四氢呋喃(20mL)中的悬浮液中添加1.1(1.5g，17.10mmol，1.1eq)。在0℃下搅拌反应混合物30分钟，随后在相同温度下添加1(3g，15.55mmol，1.0eq)。再在0℃下搅拌反应混合物30分钟并在室温下搅拌12小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过combi flash，使用20％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂进一步纯化，得到纯1.2(0.75g，19.72％)。MS(ES)：m/z 245.66[M+H]⁺。

合成化合物103nn.向1.2(0.75g，3.07mmol，1.0eq)于乙酸乙酯(10mL)中的溶液中添加钯/木炭(0.10g)。在室温下使氢气净化穿过反应混合物2小时。反应完成后，反应混合物经硅藻土床过滤并用甲醇洗涤。减压浓缩滤液，得到103nn(0.50g，75.98％)。MS(ES)：m/z215.65[M+H]⁺。

合成化合物1.1.化合物根据103qq.的实验方案合成，得到1.1。

合成化合物1.2.向1.1(0.407g，3.99mmol，1.1eq)于四氢呋喃(7mL)中的冷溶液中添加氢化钠(0.159g，3.99mmol，1.1eq)，随后添加1(0.700g，3.63mmol，1eq)。在室温下搅拌反应2小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层并且经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在6％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到纯1.2(0.550g，58.62％)，MS(ES)：m/z 259.66[M+H]⁺。

合成化合物103oo.向1.2(0.550g，2.13mmol，1.0eq)于乙酸乙酯(6ml)中的溶液中添加钯/木炭(0.200g)。在室温下使氢气净化穿过反应混合物2-3小时。反应完成后，反应混合物经硅藻土床过滤并用甲醇洗涤。减压浓缩滤液，得到103oo(0.432g，88.84％)。MS(ES)：m/z 229.68[M+H]⁺。

合成化合物1.2.向1(1g，7.14mmol，1.0eq)及1.1(1.29g，8.57mmol，1.2eq)于1，4-二恶烷(10mL)中的溶液中添加碳酸钾(1.97g，14.28mmol，2.0eq)并用氩气脱气15分钟。添加碘化铜(0.269g，1.42mmol，0.2eq)及1，2-二甲基乙二胺(0.251g，2.85mmol，0.4eq)并且反应混合物再用氩气脱气5分钟，随后在100℃下加热16小时。反应完成后，将反应混合物冷却到室温，转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在0.4％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到纯1.2(0.650g，43.32％)。MS(ES)：m/z 211.19[M+H]⁺。

合成化合物103pp.向1.2(0.650g，3.09mmol，1.0eq)于甲醇(7ml)中的溶液中添加钯/木炭(0.100g)。在室温下使氢气净化穿过反应混合物2-3小时。反应完成后，反应混合物经硅藻土床过滤并用甲醇洗涤。减压浓缩滤液，得到103pp(0.407g，73.03％)。MS(ES)：m/z181.21[M+H]⁺。

合成化合物1.1.在0℃下，向1(5.0g，28.3mmol，1.0eq)于甲醇(50mL)中的冷溶液中添加硼氢化钠(1.6mL，42.5mmol，1.5eq)。在室温下搅拌反应1小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层并且经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到纯1.2.(3.5g，69.21％)。MS(ES)：m/z 179.23[M+H]⁺。

合成化合物1.2.向1.1(3.5g，19.64mmol，1.0eq)于四氢呋喃(35mL)中的冷溶液中添加氢化钠(1.18g，29.46mmol，1.5eq)，随后添加碘甲烷(1.84mL，29.46mmol，1.5eq)。在室温下搅拌反应2小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层并且经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗1.2(3.1g，82.11％)，MS(ES)：m/z193.26[M+H]⁺。

合成化合物1.3.向1.2(3.1g，16.12mmol，1.0eq)于甲醇(30ml)中的溶液中添加钯/木炭(1.5g)。在室温下使氢气净化穿过反应混合物2-3小时。反应完成后，反应混合物经硅藻土床过滤并用甲醇洗涤。减压浓缩滤液，得到1.3(1.6g，97.16％)。MS(ES)：m/z 103.13[M+H]⁺。

合成化合物1.5.向1.3(0.700g，6.85mmol，1eq)于二氯甲烷(16mL)中的溶液中添加1.4(1.15g，6.85mmol，1eq)及三苯基膦(2.15g，8.22mmol，1.2eq)。在0℃下逐滴添加偶氮二甲酸二异丙酯(1.66g，8.22mmol，0.15eq)。在室温下搅拌反应2小时。反应完成后，将反应混合物冷却到室温，转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在15％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到纯1.5(0.480g，27.88％)。MS(ES)：m/z 252.24[M+H]⁺。

合成化合物1.6.向1.5(0.480g，1.91mmol，1eq)于甲醇(5mL)中的溶液中添加碳酸钾(0.527g，3.82mmol，2eq)及水(1mL)。在室温下搅拌反应2小时。反应完成后，将反应混合物冷却到室温，转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到1.6(0.190g，97.37％)。MS(ES)：m/z 103.13[M+H]⁺。

合成化合物1.8.向1.6(0.166g，1.63mmol，1.05eq)于四氢呋喃(3mL)中的冷溶液中添加氢化钠(0.042g，1.63mmol，1.05eq)，随后添加1.7(0.300g，1.55mmol，1eq)。在室温下搅拌反应2小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层并且经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在6％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到纯1.8(0.180g，44.77％)，MS(ES)：m/z 259.66[M+H]⁺。

合成化合物103qq.向1.8(0.180g，0.695mmol，1.0eq)于甲醇(3ml)中的溶液中添加钯/木炭(0.150g)。在室温下，使氢气净化穿过反应混合物2-3小时。反应完成后，反应混合物经硅藻土床过滤并用甲醇洗涤。减压浓缩滤液，得到103qq(0.100g，62.84％)。MS(ES)：m/z 229.68[M+H]⁺。

合成化合物1.2.向1(5g，16.26mmol，1.0eq)于1，4-二恶烷(50mL)中的溶液中添加1.1(3.29g，17.89mmol，1.1eq)、碳酸铯(13.21g，40.65mmol，2.5eq)。在氩气气氛下，使反应混合物脱气10分钟，接着添加三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.744g，0.813mmol，0.05eq)及2-二环己基膦基-2′-(N，N-二甲基氨基)联苯(0.480g，1.22mmol，0.075eq)，再脱气5分钟。在100℃下搅拌反应2小时。反应完成后，将反应混合物冷却到室温，将其转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过combi flash，使用6％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂进一步纯化，得到纯1.2(2.8g，47.72％)。MS(ES)：m/z 361.76.[M+H]⁺。

合成化合物1.3.向1.2(2.8g，7.76mmol，1eq)于四氢呋喃(28mL)中的冷溶液中逐滴添加2M盐酸(2.8mL)。在室温下搅拌反应1小时。反应完成后，将反应混合物冷却到室温，转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在14％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到纯1.3(1.4g，91.77％)。MS(ES)：m/z 197.56[M+H]⁺。

合成化合物103rr.向1.3(1.4g，7.12mmol，1eq)及1.4(0.760g，13.47mmol，1.5eq)于二甲基甲酰胺(14mL)中的溶液中添加碳酸钾(2.45g，17.8mmol，2.5eq)。在室温下搅拌反应1小时。反应完成后，将反应混合物冷却到室温，转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在12％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到纯103rr(0.720g，43.72％)。MS(ES)：m/z 232.22[M+H]⁺。

合成化合物1.2a及1.2b.向1(15g，182.69mmol，1eq)及1.1(54.07g，365.38mmol，2eq)于1，2-二氯乙烷(150mL)中的溶液中添加碳酸钠(50.422g，365.38mmol，2eq)、乙酸铜(33.25g，182.69mmol，1eq)及2，2-联吡啶(28.499g，182.69mmol，1eq)。反应混合物用氧气脱气，随后在70℃下加热18小时。反应完成后，将反应混合物冷却到室温，转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在12％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到(1.2a+1.2b)(9.2g，41.22％)。MS(ES)：m/z 123.17[M+H]⁺。

合成化合物1.3a及1.3b.向(1.2a+1.2b)(9.2g，75.30mmol，1.0eq)于乙腈(92mL)中的冷却溶液中添加N-溴代琥珀酰亚胺(14.717g，82.83mmol，1.1eq)。在0℃下搅拌反应30分钟。反应完成后，将反应混合物冷却到室温，将其转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在10％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到1.3a+1.3b(6g，39.63％)。MS(ES)：m/z 202.07[M+H]⁺。

合成化合物103ss及103tt.向(1.3a+1.3b)(2g，9.95mmol，1.0eq)及1.4(2.47g，19.89mmol，2eq)于1，4-二恶烷(20mL)中的溶液中添加碳酸钾(2.74g，19.89mmol，2.0eq)并用氩气脱气15分钟。添加碘化铜(0.566g，2.98mmol，0.3eq)及1，2-二甲基乙二胺(0.263g，2.98mmol，0.3eq)并且反应混合物再用氩气脱气5分钟，随后在100℃下加热36小时。反应完成后，将反应混合物冷却到室温，转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在1.2％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到纯103ss(0.155g，6.38％)。MS(ES)：m/z 245.30[M+H]⁺及103tt(0.163g，6.71％)。MS(ES)：m/z 245.30[M+H]⁺。

合成化合物1.2.在0℃下，向1(2g，14.28mmol，1.0eq)于乙腈(20mL)中的溶液中添加2，2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸(3.0g，17.13mmol，1.2eq)。在室温下搅拌反应混合物16小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过combi flash，使用20％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂进一步纯化，得到纯1.2(0.80g，29.48％)。MS(ES)：m/z 191.11[M+H]⁺。

合成化合物103uu.向1.2(0.80g，4.21mmol，1.0eq)于甲醇(5mL)中的溶液中添加钯/木炭(0.10g)。在室温下使氢气净化穿过反应混合物2小时。反应完成后，反应混合物经硅藻土床过滤并用甲醇洗涤。减压浓缩滤液，得到103uu(0.60g，89.04％)。MS(ES)：m/z161.12[M+H]⁺。

合成化合物103vv及103ww.向(1.3a+1.3b)(3g，14.92mmol，1.0eq)及1.4(2.63g，29.84mmol，2eq)于1，4-二恶烷(20mL)中的溶液中添加碳酸钾(4.12g，29.84mmol，2.0eq)并用氩气脱气15分钟。添加碘化铜(0.850g，4.47mmol，0.3eq)及1，2-二甲基乙二胺(0.393g，4.47mmol，0.3eq)并且反应混合物再用氩气脱气5分钟，随后在100℃下加热36小时。反应完成后，将反应混合物冷却到室温，转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在1％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到纯103vv(0.200g，6.38％)。MS(ES)：m/z 265.71[M+H]⁺及103ww(0.120g，3.04％)。MS(ES)：m/z 265.71[M+H]⁺。

合成化合物1.1.在-40℃下，在氮气下向1(10g，42.49mmol，1.0eq)于四氢呋喃(100mL)中的溶液中逐滴添加溴化乙烯基镁(16.69g，127.47mmol，3.0eq)。在-40℃下搅拌反应混合物1小时。反应完成后，将反应混合物转移到饱和碳酸氢盐溶液中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层并且经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在6％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到纯1.1(2.5g，25.65％)。MS(ES)：m/z231.49[M+H]⁺。

合成化合物1.3.向1.1(2.5g，10.85mmol，1.0eq)于1，4-二恶烷(30mL)中的溶液中添加1.2(1.46g，11.39mmol，1.05eq)及碳酸铯(7.05g，21.7mmol，2eq)。在氩气气氛下，使反应混合物脱气10分钟，接着添加2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基联苯(0.178g，0.434mmol，0.04eq)及三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.397g，0.434mmol，0.04eq)，再脱气5分钟。在100℃下搅拌反应混合物2小时。反应完成后，将反应混合物冷却到室温，将其转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过combi flash，使用11％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂进一步纯化，得到纯1.3(1.6g，63.12％)。MS(ES)：m/z 234.70[M+H]⁺。

合成化合物1.4.向1.3.(1.6g，6.86mmol，1.0eq)于甲醇(20ml)及四氢呋喃(3mL)中的溶液中添加钯/木炭(0.250g)。在室温下使氢气净化穿过反应混合物3小时。反应完成后，反应混合物经硅藻土床过滤并用甲醇洗涤。减压浓缩滤液，得到粗物质。其通过combiflash，使用20％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂进一步纯化，得到纯1.4(1.2g，74.36％)。MS(ES)：m/z 236.71[M+H]⁺。

合成化合物1.5.向1.4(1.2g，5.09mmol，1.0eq)于二甲基甲酰胺(7mL)中的溶液中添加氢氧化钾(1.08g，20.36mmol，4eq)及碘(1.29g，5.09mmol，1eq)于二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液。在室温下搅拌反应1小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中，产生固体，过滤，减压干燥，得到纯1.5(1.1g，59.75％)。MS(ES)：m/z 362.61[M+H]⁺。

合成化合物1.6.在相同温度下，向1.5(1.1g，3.04mmol，1.0eq)于二氯甲烷(15mL)中的溶液中添加4-二甲基氨基吡啶(0.037g，0.303mmol，0.1eq)及二碳酸二叔丁酯(0.80g，3.65mmol，1.2eq)。在室温下搅拌反应5小时。反应完成后，将反应混合物冷却到室温，转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过combi flash，使用6％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂进一步纯化，得到纯1.6(1g，71.20％)。MS(ES)：m/z 462.72[M+H]⁺。

合成化合物103xx.向1.6(0.600g，1.30mmol，1.0eq)于二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液中添加氢化三丁基锡(0.580g，1.36mmol，1.05eq)、乙酸钯(0.015g，0.065mmol，0.05eq)及三苯基膦(0.003g，0.01mmol，0.008eq)。在氩气气氛下，使反应混合物脱气10分钟，接着在60℃下搅拌反应1小时。反应完成后，将反应混合物冷却到室温，转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗103xx(0.860g)。MS(ES)：m/z 626.23[M+H]⁺。[粗品直接用于下一步骤中]。

合成化合物1.化合物根据103pp.的实验方案合成，得到1。

合成化合物103yy及103zz.使用柱(CHIRAL PAK IG 250×4.6mm，5μM)并且以含0.1％二乙胺的甲醇作为共溶剂，在4mL/min流动速率下分离1的异构体(0.407g)，得到纯洗脱份-1及洗脱份-2(FR-b)。FR-a在30℃下减压蒸发，得到纯FR-a.(0.121g)。MS(ES)：m/z181.09[M+H]⁺，LCMS纯度：99％，手性HPLC纯度：97％。FR-b在30℃下减压蒸发，得到纯FR-b.(0.112g)。MS(ES)：m/z 181.09[M+H]⁺，LCMS纯度：98％，手性HPLC纯度：96％。

合成化合物103aaa.向1.3(1.2g，5.02mmol，1.0eq)于二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液中添加双(频哪醇根基)二硼(3.81g，15.06mmol，3eq)、乙酸钾(1.23g，12.5mmol，2.5eq)。在氩气气氛下，使反应混合物脱气10分钟，接着添加[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(0.409g，0.502mmol，0.1eq)并且再脱气5分钟。在60℃下搅拌反应16小时。反应完成后，将反应混合物冷却到室温，转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过combi flash，使用10％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂进一步纯化，得到纯103aaa(0.800g，55.70％)。MS(ES)：m/z 287.18[M+H]⁺。

合成化合物1.1.向1(3g，22.70mmol，1.0eq)于二氯甲烷(50mL)中的冷溶液中添加N-溴代琥珀酰胺(4.44g，24.97mmol，1.1eq)。在室温下搅拌反应混合物16小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在9％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到纯1.1(1.5g，31.31％)。MS(ES)：m/z 212.06[M+H]⁺。

合成化合物1.3.在氮气下，向1.1(1.5g，7.14mmol，1eq)于二甲基甲酰胺(15mL)中的冷溶液中添加氢化钠(0.188g，7.85mmol，1.1eq)，随后添加1.2(1.33g，7.85mmol，1.1eq)。在室温下搅拌反应16小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层并且经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在7％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到纯1.3(1.1g，61.14％)，MS(ES)：m/z254.14[M+H]⁺。

合成化合物103bbb.向1.3(1.1g，4.35mmol，1.0eq)于二甲基甲酰胺(12mL)中的溶液中添加双(频哪醇根基)二硼(3.30g，13.05mmol，3eq)、乙酸钾(1.06g，10.87mmol，2.5eq)。在氩气气氛下，使反应混合物脱气10分钟，接着添加[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(0.355g，0.435mmol，0.1eq)并且再脱气5分钟。在60℃下搅拌反应16小时。反应完成后，将反应混合物冷却到室温，转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过combi flash，使用11％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂进一步纯化，得到纯103bbb(0.800g，61.33％)。MS(ES)：m/z301.21[M+H]⁺。

合成化合物1.1.向1(5g，32.77mmol，1.0eq)于二甲基甲酰胺(50mL)中的冷却溶液中添加氢氧化钾(7.34g，131.08mmol，4.0eq)。在0℃下搅拌反应混合物10分钟，添加碘(8.32g，32.77mmol，1.0eq)并在0℃下搅拌反应混合物30分钟。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中。过滤沉淀的固体，充分干燥，得到纯1.1(4.3g，47.12％)。MS(ES)：m/z279.48[M+H]⁺。

合成化合物1.2.在相同温度下，向1.1(4.3g，15.44mmol，1.0eq)于二氯甲烷(43mL)中的溶液中添加4-二甲基氨基吡啶(0.188g，1.54mmol，0.1eq)及二碳酸二叔丁酯(3.70g，16.98mmol，1.1eq)。在室温下搅拌反应3小时。反应完成后，将反应混合物冷却到室温，转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗1.2(4g，68.42％)。MS(ES)：m/z 379.59[M+H]⁺。[粗品直接用于下一步骤中]。

合成化合物103ccc.向1.2.(4g，10.57mmol，1.0eq)于甲苯(40mL)中的溶液中添加钯-四(三苯基膦)(1.22g，1.06mmol，0.1eq)。在氩气气氛下，使反应混合物脱气10分钟，接着添加六甲基二锡(5.18g，15.85mmol，1.5eq)并且在120℃下搅拌反应1小时。反应完成后，经由硅藻土床过滤反应混合物。减压浓缩滤液，得到粗物质。其通过combi flash，使用0.2％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂进一步纯化，得到纯103ccc(1.5g，34.17％)。MS(ES)：m/z416.51[M+H]⁺。

合成化合物1.1.向1.(5.0g，32.44mmol，1.0eq)于二甲基甲酰胺(50mL)中的溶液中添加苯甲基溴(31.823g，97.32mmol，1.5eq)及碳酸铯(8.32g，48.66mmol，1.5eq)。在90℃下搅拌反应2小时。反应完成后，反应混合物转移于冰冷的水中并且用乙酸乙酯萃取。用盐水溶液洗涤有机层并合并且经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在12％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到纯1.1(3.2g，40.38％)。MS(ES)：m/z245.25[M+H]⁺。

合成化合物103ddd.向1.1(3.2g，13.10mmol，1.0eq)于甲醇∶水(39mL，10∶2)中的溶液中添加氯化铵(1.40g，26.2mmol，2eq)并在0℃下，添加铁粉(3.67g，65.5mmol，5eq)。在90℃下搅拌反应2小时。反应完成后，将反应混合物转移于冰冷的水中并且用乙酸乙酯萃取。用盐水溶液洗涤有机层并合并且经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在1.8％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到纯103ddd(1.65g，58.78％)。MS(ES)：m/z 215.27[M+H]⁺。

实例104：合成在吡唑并[1，5-a]嘧啶的3位包含N-((1R，5S，6r)-3-氧杂双环[3.1.0]己-6-基)氨基羰基的化合物

104.1.合成N-((1R，5S，6r)-3-氧杂双环[3.1.0]己-6-基)-5-((2-甲氧基吡啶-3- 基)氨基)-7-(甲基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-445)

合成化合物32.4.向32.3(0.600g，1.36mmol，1.0eq)于四氢呋喃∶水(20mL，2∶1)中的溶液中添加氢氧化锂(0.312g，13.6mmol，10eq)。在70℃下搅拌反应3小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到残余物。在10℃下向其中添加水并用1N盐酸酸化以调到约pH 6-6.5。用二氯甲烷萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过用己烷湿磨进一步纯化，得到纯32.4(0.400g，71.18％)。MS(ES)：m/z415.42[M+H]⁺。

合成化合物1.1.在0℃下，向32.4(0.400g，0.96mmol，1.0eq)中添加4M盐酸的1，4二恶烷溶液(2mL，4M)并在室温下搅拌反应4小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，用乙醚湿磨残余物，得到1.1(0.3g，98.89％)，MS(ES)：m/z 315.11[M+H]⁺。

合成化合物I-445：化合物使用通用程序A合成，得到I-445(0.043g，42.72％)，MS(ES)：m/z 396.17[M+H]⁺，LCMS纯度：95.52％，HPLC纯度：99.60％，手性HPLC纯度：99.66％，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：8.96(s，1H)，8.23-8.21(d，J＝8Hz 1H)，8.15(s，1H)，7.95-7.91(q，J＝4Hz，2H)，7.85(d，J＝3.6Hz，1H)，7.07-7.04(m，1H)，5.88(s，1H)，3.96(s，3H)，3.89-3.88(d，J＝4Hz，1H)，3.65-3.63(d，J＝8Hz，2H)，2.94-2.97(m，3H)，1.68(s，2H)，1.24(s，2H)。

通过大体上相同的方法制备的其它化合物及其表征数据列于下表50中。列出各化合物的对应于以上方案的32.2的中间物。

表50

104.2.合成N-((1R，5S，6r)-3-氧杂双环[3.1.0]己-6-基)-5-((5-氯-2-氧代-1- (四氢-2H-吡喃-3-基)-1，2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(甲基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3- 甲酰胺(I-741).

合成化合物1.化合物使用核心合成的通用程序合成，得到1.(产率：71.67％)。MS(ES)：m/z 327.08[M+H]⁺。

合成化合物1.2.化合物使用A的通用程序合成，得到1.2.(0.160g，42.73％)，MS(ES)：408.14[M+H]⁺。

合成化合物1.3.化合物根据I-711的实验方案合成，得到1.3.(产率：67.65％)，MS(ES)：m/z 229.07[M+H]⁺。

合成化合物1.4.化合物使用B的通用程序合成，得到1.4.(0.120g，50.98％)，MS(ES)：601.22[M+H]⁺。

合成化合物I-741：化合物使用通用程序C合成，得到I-741(0.075g，75.02％)，MS(ES)：500.47[M+H]⁺LCMS纯度：95.14％，HPLC纯度：96.06％，手性HPLC：47.41％47.09％，¹HNMR(DMSO-d₆，400MHZ)：8.27(bs，1H)，8.23(s，1H)，8.02-8.01(d，J＝5.2Hz，1H)，7.72(bs，1H)，7.64(bs，1H)，6.33(s，1H)，4.86(bs，1H)，3.90-3.88(d，J＝8.4Hz，2H)，3.83(bs，2H)，3.67-3.65(d，J＝6.8Hz，2H)，3.51-3.46(t，J＝10.4Hz，1H)，3.18-3.17(d，J＝5.2Hz，1H)，2.91-2.90(d，J＝4.4Hz，2H)，1.91(s，3H)，1.76(bs，3H)，1.24(bs，3H)。

104.3.化合物I-741的手性分离

合成化合物I-799及I-800.使用柱CHIRALPAK IB(250mm*4.6mm，5μ)，以含0.1％DEA的己烷_IPA∶甲醇(50∶50)作为共溶剂，在4mL/min流动速率下分离I-741的异构体(0.075g)，得到纯洗脱份-1(FR-a)及洗脱份-2(FR-b)。

FR-a在30℃下减压浓缩，得到纯FR-a(0.021g)。MS(ES)：m/z 500.46[M+H]⁺，LCMS纯度：96.58％，HPLC纯度：96.29％，手性HPLC纯度：99.04％，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：9.06(s，1H)，8.26-8.27(d，J＝4Hz，1H)，8.23(s，1H)，8.02-8.01(d，J＝4Hz，1H)，7.72-7.71(d，J＝4Hz，1H)，7.64-7.63(d，J＝3.2Hz，1H)，6.32(s，1H)，4.88-4.84(t，J＝8Hz，1H)，3.90-3.81(m，4H)，3.67-3.63(t，J＝16Hz，3H)，3.52-3.46(t，J＝12Hz，1H)，2.91-2.90(d，J＝4Hz，3H)，2.13-2.08(m，1H)，1.97-1.91(m，3H)，1.77-1.70(m，2H)，1.24(bs，1H)。

FR-b在30℃下减压浓缩，得到纯FR-b(0.021g)。MS(ES)：m/z 500.26[M+H]⁺，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：99.31％，手性HPLC纯度：98.02％，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：9.06(s，1H)，8.26-8.27(d，J＝4Hz，1H)，8.23(s，1H)，8.02-8.01(d，J＝4Hz，1H)，7.72-7.71(d，J＝4Hz，1H)，7.64-7.63(d，J＝3.2Hz，1H)，6.32(s，1H)，4.88-4.84(t，J＝8Hz，1H)，3.90-3.81(m，4H)，3.67-3.63(t，J＝16Hz，3H)，3.52-3.46(t，J＝12Hz，1H)，2.91-2.90(d，J＝4Hz，3H)，2.13-2.08(m，1H)，1.97-1.91(m，3H)，1.77-1.70(m，2H)，1.24(bs，1H)。

合成化合物1.2.向1(0.65g，6.49mmol，1.0eq)于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的冷溶液中添加1.1(1.0g，6.49mmol，1.0eq)。在0℃下搅拌反应混合物6小时并在室温下再搅拌15分钟。添加N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(1.65g，8.43mmol，1.3eq)及4-二甲基氨基吡啶(0.2g，1.62mmol，0.25eq)。在室温下搅拌反应混合物16小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且所述化合物在1.5％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到1.2(0.6g，39.35％)。MS(ES)：m/z 238.26[M+H]⁺。

合成化合物1.3.向1.2(0.6g，2.53mmol，1.0eq)于四氢呋喃∶甲醇∶水(10mL，2∶2∶1)中的溶液中添加氢氧化锂(1.06g，25.3mmol，10eq)。在室温下搅拌反应16小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到残余物。在10℃下向其中添加水并用1N盐酸酸化以调到约pH6-6.5。用二氯甲烷萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在2.1％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到纯1.3(0.5g，88.57％)。MS(ES)：m/z 224.23[M+H]⁺。

合成化合物1.4.在氮气下，向1.3(0.70g，3.14mmol，1.0eq)于叔丁醇(8mL)中的溶液中添加三乙胺(0.54g，5.33mmol，1.7eq)及叠氮磷酸二苯酯(1.12g，5.33mmol，1.3eq)，随后在85℃下加热24小时。反应完成后，将反应混合物冷却到室温，转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在22％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到纯1.4(0.6g，65.00％)。MS(ES)：m/z 295.35[M+H]⁺。

合成化合物104a.向1.4(0.6g，2.04mmol，1eq)于二恶烷(2mL)中的冷却溶液中逐滴添加4N盐酸的二恶烷溶液(3mL)。在室温下搅拌反应混合物2小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到纯104a(0.4g，85.06％)。MS(ES)：m/z 231.11[M+H]⁺。

合成化合物104b及104c.使用柱(CHIRAL PAK IB 250mm*4.6mm，5μ)，以含0.1％二乙胺的甲醇作为共溶剂，在4mL/min流动速率下分离104a的异构体(0.4g)，得到纯洗脱份-1及洗脱份-2。洗脱份-1在30℃下减压浓缩，得到纯洗脱份-1(0.15g)。MS(ES)：m/z 195.11[M+H]⁺，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：99.84％，手性HPLC：98％；洗脱份-2在30℃下减压浓缩，得到纯洗脱份-2(0.14g)。MS(ES)：m/z 195.11[M+H]⁺，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：99.90％，手性HPLC：99％.

实例105：合成在吡唑并[1，5-a]嘧啶的3位包含N-(3-羟基环戊基)氨基羰基的化合物

105.1.合成5-((2-环丙氧基吡啶-3-基)氨基)-N-(3-羟基环戊基)-7-(甲基氨基) 吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-461)

合成化合物56.1.化合物根据I-215的实验方案实例55合成，得到56.1。

通过大体上相同的方法制备的其它化合物及其表征数据列于下表51中。列出各化合物的对应于56.1以上方案的中间物。

表51

105.2.的手性分离I-461

合成化合物I-489及I-490.使用柱(CHIRALPAK AD-H(250mm*4.6mm，5μ))，以含0.1％DEA的MEOH作为共溶剂(25％)，在3mL/min流动速率下分离I-461的异构体(0.120g)，得到纯洗脱份-1(FR-a)及洗脱份-2(FR-b)。FR-a在30℃下减压浓缩，得到纯FR-a(0.040g)。MS(ES)：m/z 424.38[M+H]⁺，LCMS纯度：99.33％，HPLC纯度：98.88％，手性HPLC纯度：100％，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：8.73(s，1H)，8.21-8.20(d，J＝6.4Hz，1H)，8.14(s，1H)，7.96-7.95(d，J＝3.6Hz，1H)，7.92-7.90(d，J＝4.8Hz，2H)，7.64-7.63(d，J＝7.6Hz，1H)，7.01-6.98(m，1H)，5.85(s，1H)，4.57-4.56(d，J＝3.6Hz，1H)，4.41-4.35(m，1H)，4.16(bs，1H)，2.92-2.91(d，J＝4.8Hz，3H)，2.08-2.01(m，1H)，1.89-1.80(m，2H)，1.47-1.45(bs，1H)，1.39-1.32(m，1H)，1.24-1.13(m，1H)，0.80-0.69(m，4H)。

通过大体上相同的方法制备的其它化合物及其表征数据列于下表52中。

表52

105.3.合成N-(3-羟基环戊基)-7-(甲基氨基)-5-((2-氧代-1-((R)-四氢-2H-吡喃-3-基)-1，2-二氢吡啶-3-基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-701).

合成化合物1.2.化合物使用通用程序A合成，得到1.2.(0.6g，59.79％)，MS(ES)：m/z 410.1[M+H]⁺。

合成化合物1.3.化合物根据关于中间物所提供的实验方案合成。MS(ES)：m/z195.11[M+H]⁺。

合成化合物1.4.化合物使用通用程序B合成，得到1.4.(0.140g，67.39％)，MS(ES)：m/z 568.28[M+H]⁺。

合成化合物I-701：向1.4(0.140g，0.24mmol，1.0eq)中添加4M盐酸的1，4二恶烷溶液(3mL)并在室温下搅拌4小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，将残余物与饱和碳酸氢钠溶液一起搅拌，用二氯甲烷萃取。合并有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，减压浓缩，得到残余物，用乙醚湿磨，得到I-701(0.110g，95.40％)。MS(ES)：m/z 468.32[M+H]⁺，LCMS纯度：97.78％，HPLC纯度：97.41％，手性HPLC纯度：49.80％，50.19％，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：8.87(s，1H)，8.30-8.28(d，J＝6.8Hz，1H)，8.18(s，1H)，7.90-7.89(d，J＝4.8Hz，1H)，7.68-7.66(d，J＝8Hz，1H)，7.50-7.48(d，J＝6.8Hz，1H)，6.49-6.46(t，J＝7.2Hz，1H)，6.26(s，1H)，4.90-4.85(m，1H)，4.74-4.74(d，J＝3.2Hz，1H)，4.30-4.24(m，1H)，4.16(bs，1H)，3.85-3.82(m，2H)，3.60-3.55(t，J＝10.4Hz，1H)，2.90-2.89(d，J＝4.4Hz，3H)，2.28-2.21(m，1H)，1.96(s，4H)，1.76-1.62(m，5H)，1.19-1.16(d，J＝7.2Hz，1H)。

通过大体上相同的方法制备的其它化合物及其表征数据列于下表53中。列出各化合物的对应于1.3以上方案的中间物。

表53

实例106：合成在吡唑并[1，5-a]嘧啶的3位包含N-(3-羟基环己基)氨基羰基的化合物

106.1.合成N-(3-羟基环己基)-5-((2-甲氧基吡啶-3-基)氨基)-7-(甲基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-459).

合成化合物1.2.化合物使用通用程序A合成，得到1.2.(0.210g，产率：56.70％)。MS(ES)：m/z 512.58[M+H]⁺。

合成化合物I-459：化合物使用通用程序C合成，得到I-459(0.154g，产率：91.18％)。MS(ES)：m/z 412.17[M+H]⁺，LCMS纯度：97.51％，HPLC纯度：95.08％，手性HPLC：50.01％及48.68％.¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：8.91(s，1H)，8.24-8.23(d，J＝4.0Hz，1H)，8.14(s，1H)，7.92-7.91(m，2H)，7.59-7.57(d，J＝8.0Hz，1H)，7.01-6.98(m，1H)，5.90(s，1H)，4.15-4.11(m，1H)，3.90(bs，4H)，2.92-2.90(d，J＝8.0Hz，3H)，1.76-1.52(m，4H)，1.55-1.52(m，1H)，1.39-1.36(m，2H)，1.08-1.00(m，2H)。

通过大体上相同的方法制备的其它化合物及其表征数据列于下表54中。列出各化合物的对应于以上方案的32.2的中间物。

表54

7.2.的手性分离化合物I-459

合成I-496及I-497.使用柱(CHIRALPAK AD-H(250mm*4.6mm，5μ))，以含0.1％DEA的MeOH，在4mL/min流动速率下分离I-459的异构体(0.154g)，得到纯洗脱份-1(FR-a)及洗脱份-2(FR-b)。

FR-a在30℃下减压浓缩，得到纯FR-a(0.034g)。MS(ES)：m/z 412.30[M+H]⁺，LCMS纯度：99.45％，HPLC纯度：99.04％，手性HPLC纯度：99.83％，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ：8.89(s，1H)，8.24-8.22(d，J＝8.0Hz，1H)，8.14(s，1H)，7.92-7.90(m，2H)，7.58-7.55(d，J＝12Hz，1H)，7.00-6.91(m，1H)，5.90(s，1H)，4.15-4.13(m，1H)，3.95(s，1H)，3.90-3.88(m，4H)，2.91-2.90(d，J＝4.0Hz，3H)，1.76-1.52(m，4H)，1.38-1.00(m，4H)。

FR-b在30℃下减压浓缩，得到纯FR-b(0.032g)。MS(ES)：m/z 412.22[M+H]⁺，LCMS纯度：98.58％，HPLC纯度：97.29％，手性HPLC纯度：99.37％，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：8.89(s，1H)，8.23-8.22(d，J＝4.0Hz，1H)，8.14(s，1H)，7.92-7.91(m，2H)，7.58-7.55(d，J＝12Hz，1H)，7.00-6.97(m，1H)，5.90(s，1H)4.47(s，1H)，4.15-4.13(m，1H)，4.00-3.90(m，4H)，2.91-2.90(d，J＝8.0Hz，3H)，1.75-1.51(m，4H)，1.38-1.23(m，4H)。

通过大体上相同的方法制备的其它化合物及其表征数据列于下表55中。

表55

106.3.合成5-N-(3-羟基环己基)-5-((1-异丙基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)氧基)-7-(甲基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-919).

合成化合物1.2.化合物使用通用程序A合成，得到1.2.(0.3g，46.25％)，MS(ES)：424.17[M+H]⁺。

合成化合物1.4.化合物使用通用程序B合成，得到1.4.(0.125g，65.46％)，MS(ES)：m/z 539.64[M+H]⁺。

合成化合物I-919：化合物使用通用程序C合成，得到I-919(0.100g，98.22％)。MS(ES)：m/z 440.23[M+H]⁺，LCMS纯度：95.01％，HPLC纯度：98.24％，手性HPLC纯度：46.35％，50.58％，1H NMR(DMSO-d6，400MHZ)：8.96(bs，1H)，8.21(s，1H)，8.15-8.14(d，J＝6.8Hz，1H)，7.99(bs，1H)，7.59-7.57(d，J＝7.6Hz 1H)，7.47-7.46(d，J＝6.81H)，6.31-6.27(t，J＝14.4Hz，1H)，6.19(s，1H)，5.20-5.13(m，1H)，4.22(s，1H)，3.98(s，1H)，2.91-2.90(d，J＝3.2Hz，3H)，1.89-1.86(d，J＝11.2Hz，2H)，1.59-1.56(m，2H)，1.45(m，3H)，1.40-1.35(d，J＝18Hz，6H)，1.22-1.15(m，2H)。

通过大体上相同的方法制备的其它化合物及其表征数据列于下表56中。列出各化合物的对应于以上方案的1.3的中间物。

表56

实例107.合成在吡唑并[1，5-a]嘧啶的3位包含N-(2-羟基环丁基)氨基羰基的化合物

107.1.合成N-((1R，2R)-2-羟基环丁基)-5-((2-甲氧基吡啶-3-基)氨基)-7-(甲基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-363).

通过大体上相同的方法制备的其它化合物及其表征数据列于下表57中。列出各化合物的对应于以上方案的32.2的中间物。

表57

107.2.I-363的手性分离

合成化合物I-395及I-396.使用柱(CHIRAL PAK AD-H 250×4.6mm，5μ)，以0.1％DEA_HEX_IPA-ACN(70-30)_GRD-07分离I-363的异构体(0.105g)，得到纯洗脱份-1(FR-a)及洗脱份-2(FR-b)。FR-a在30℃下减压浓缩，得到纯FR-a(0.025g)。MS(ES)：m/z 384.45[M+H]⁺，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：100％，手性HPLC纯度：99.78％，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：8.98(s，1H)，8.30-8.28(d，J＝7.6Hz，1H)，8.15(s，1H)，8.04-8.02(d，J＝8.8Hz，1H)，7.94-7.94(d，J＝3.6Hz，2H)，7.05-7.02(m，1H)，5.92(s，1H)，5.36-5.34(d，J＝6.8Hz，1H)，4.20-4.15(t，J＝8.4Hz，1H)，3.97(s，3H)，3.68-3.64(t，J＝7.2Hz，1H)，2.92-2.91(d，J＝4.8Hz，3H)，2.02-1.91(m，2H)，1.48-1.38(m，1H)，1.13-1.03(m，1H)。

FR-b在30℃下减压浓缩，得到纯FR-b(0.025g)。MS(ES)：m/z 384.45[M+H]⁺，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：99.67％，手性HPLC纯度：98.79％，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：8.97(s，1H)，8.30-8.28(d，J＝7.6Hz，1H)，8.15(s，1H)，8.04-8.02(d，J＝9.2Hz，1H)，7.94-7.94(d，J＝3.2Hz，2H)，7.05-7.02(m，1H)，5.92(s，1H)，5.35(s，1H)，4.22-4.13(m，1H)3.97(s，3H)，3.67-3.65(d，J＝7.2Hz，1H)，2.92(s，3H)，2.02-1.90(m，2H)，1.48-1.38(m，1H)，1.13-1.04(m，1H)。

通过大体上相同的方法制备的其它化合物及其表征数据列于下表58中。

表58

107.3.合成N-((1R，2R)-2-羟基环丁基)-5-(1-异丙基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶- 3-基)-7-(甲基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺I-586.

合成化合物1.4化合物使用核心合成的通用程序合成，得到1.4(26g，62.21％)。MS(ES)：m/z 355[M+H]⁺。

合成化合物1.5向1.4(0.1g，0.290mmol，1.0eq)于二恶烷(5mL)中的溶液中添加3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼

-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(0.129g，0.377，1.3eq)及碳酸钠(0.076g，0.725mmol 2.5eq)。在氩气气氛下，使反应混合物脱气10分钟，接着添加[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷(0)的复合物(0.028g，0.029mmol 0.1eq)，再脱气5分钟。在100℃下搅拌反应1小时。反应完成后，将反应混合物冷却到室温，转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过combi flash，使用在25％乙酸乙酯/己烷中洗脱进一步纯化，得到纯1.5(0.083g，54.35％)。MS(ES)：m/z 527[M+H]⁺。

合成化合物1.6化合物使用通用程序C合成，得到1.6(0.220g，9055％)。MS(ES)：m/z 427[M+H]⁺。

合成化合物1.7向1.6(1g，2.34mmol，1.0eq)于四氢呋喃(10mL)中的冷溶液中添加氢化钠(0.200g，4.68mmol，2eq)并搅拌20分钟，随后在氮气下添加2-碘丙烷(1.3g，3.52mmol，1.5eq)。在0℃下搅拌反应1小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层并且经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在52％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到纯1.7(0.85g，77.37％)，MS(ES)：m/z 469.60[M+H]⁺。

合成化合物1.8向1.7(0.3g，0.95mmol，1.0eq)于四氢呋喃∶甲醇∶水(10mL，2∶2∶1)中的溶液中添加氢氧化锂(0.396g，9.58mmol，5eq)。在60℃下搅拌反应16小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到残余物。在10℃下向其中添加水并用1N盐酸酸化以调到约pH6-6.5。用二氯甲烷萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在2.1％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到纯1.8(0.25g，83.64％)。MS(ES)：m/z 441.51[M+H]⁺。

合成化合物1.9将化合物1.8(0.2g，0.45mmol，1.0eq)溶解于二氯甲烷(2mL)中。将三氟甲磺酸添加到冷却的反应混合物中。在室温下搅拌反应1小时。反应完成后，将反应混合物转移到饱和碳酸氢盐溶液中并用二氯甲烷萃取产物。合并有机层并且经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过用乙醚湿磨进一步纯化，得到纯1.9(0.12g，75.40％)。MS(ES)：m/z 351.38[M+H]⁺。

合成化合物I-586.化合物使用通用程序A合成，得到I-586.(产率：64.89％)。MS(ES)：m/z 420.49[M+H]⁺，LCMS纯度：96.49％，HPLC纯度：96.15％，手性HPLC：50.03％，49.97％，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：8.81(s，1H)，8.79-8.77(d，J＝8.0Hz，1H)，8.52-8.50(d，J＝8.4Hz，1H)，8.42-8.41(d，J＝4.4Hz，1H)，8.37(s，1H)，8.26-8.24(d，J＝5.2Hz，1H)，7.34-7.31(m，1H)，6.81(s，1H)，5.50-5.48(d，J＝7.2Hz，1H)，5.24-5.21(m，1H)，4.33-4.29(t，J＝8.8Hz，1H)，4.03-3.99(d，J＝8.0Hz，1H)，3.13-3.12(d，J＝4.8Hz，3H)，2.11-2.09(d，J＝5.2Hz，2H)，1.60-1.59(d，J＝6.4Hz，6H)，1.37-1.32(t，J＝9.2Hz，1H)，1.25(bs，1H)。

107.4.合成N-((1R，2R)-2-羟基环丁基)-7-(甲基氨基)-5-((1-(4-甲基恶唑-2- 基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺：I-658.

合成化合物1：化合物根据核心合成的实验方案合成，得到1。

合成化合物1.1：化合物使用通用程序A合成，得到1.1.(0.2g，50.51％)MS(ES)：m/z 396.84[M+H]⁺。

合成化合物1.2：化合物根据中间物的实验方案合成。

合成化合物1.3.：化合物使用通用程序B合成，得到1.1.(0.128g，65.73％)MS(ES)：m/z 551.83[M+H]⁺。

合成化合物I-658：将化合物1.3(0.128g，0.233mmol，1.0eq)溶解于二氯甲烷(2mL)中并将4M HCl的二恶烷溶液(0.2mL)添加到反应混合物中。在室温下搅拌反应1小时。反应完成后，将反应混合物转移到饱和碳酸氢盐溶液中并用二氯甲烷萃取产物。合并有机层并且经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过用乙醚湿磨进一步纯化，得到纯I-658：(0.09g，94％)。MS(ES)：m/z 451.83[M+H]⁺。LCMS纯度：100％，HPLC纯度：95.78％，手性HPLC纯度：49.79％，49.91％，NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：9.98(s，1H)，8.63-8.61(t，J＝6Hz，1H)，8.23(s，1H)，8.03-7.96(m，3H)，7.41-7.39(m，1H)，6.53-6.49(t，J＝7.6Hz，1H)，6.30(s，1H)，5.47(s，1H)，4.60-4.55(m，1H)，4.36(s，1H)，3.57(s，3H)，2.91(s，3H)，2.19-2.17(d，J＝0.8Hz，2H)，2.02-1.93(m，2H)。

通过大体上相同的方法制备的其它化合物及其表征数据列于下表59中。列出各化合物的对应于以上方案的1.2的中间物。

表59

107.5.合成N-(2-羟基环丁基)-7-(甲基氨基)-5-(1-(2-(N-吗啉基)乙基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-792).

合成化合物1.5.在0℃下，将氢化钠(0.225g，5.6mmol，4.0eq)逐份添加到1.3(0.600g，1.4mmol，1.0eq)于N-N-二甲基甲酰胺(12mL)中的溶液。在相同温度下搅拌反应混合物20分钟，添加1.4(0.635g，4.22mmol，1.2eq)并将混合物在室温下搅拌6小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗产物，通过柱色谱法，在2-2.5％甲醇/二氯甲烷中洗脱纯化合物进行纯化，得到纯1.5(420mg，55.26％)。MS(ES)：m/z 540.51[M+H]⁺。

合成化合物1.8.化合物使用通用程序A合成，得到1.8.(0.170g，74.88％)，MS(ES)：581.29[M+H]⁺。

合成化合物I-792：将1.8(0.170g，0.292mmol，1.0eq)于1.0ml二氯甲烷中的混合物冷却到0℃并将三氟甲磺酸(1mL)添加到其中并且在相同温度下搅拌混合物10分钟。反应完成后，将反应混合物转移到1N氢氧化钠溶液中并用二氯甲烷萃取产物。合并有机层，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过用乙醚湿磨进一步纯化，得到I-792(0.110g，76.59％)，MS(ES)：m/z 491.57[M+H]⁺，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：97.71％，手性HPLC：47.82％，46.59％，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：8.77-8.76(d，J＝6.8Hz，1H)，8.71(s，1H)，8.51-8.49(d，J＝8.4Hz，1H)，8.41-8.41(d，J＝3.6Hz，1H)，8.37(s，1H)，8.28(bs，1H)，7.34-7.30(m，1H)，6.70(m，1H)，5.51(bs，1H)，4.53-4.49(t，J＝6.8Hz，2H)，4.33-4.27(m，1H)，4.03-4.01(d，J＝8Hz，1H)，3.55(bs，4H)，3.13-3.11(s，3H)，2.85-2.81(t，J＝6.4Hz，3H)，2.11-2.09(d，J＝6.8Hz，3H)，1.59-1.49(m，2H)，1.40-1.30(m，1H)，1.12-1.08(t，J＝7.2Hz，1H)。

通过大体上相同的方法制备的其它化合物及其表征数据列于下表60中。列出各化合物的对应于以上方案的1.4的中间物。

表60

合成化合物80.2.向80(1g，7.04mmol，1.0eq)于四氢呋喃(10mL)中的冷溶液中添加氢化钠(0.323g，14.08mmol，2.0eq)，随后在氮气下添加环丙醇(0.530g，9.15mmol，1.3eq)。在0℃下搅拌反应1小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层并且经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在3-4％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到纯80.2(0.900g，70.98％)，MS(ES)：m/z 181.16[M+H]⁺。

合成化合物107a.向80.2(0.900g，5.00mmol，1.0eq)于甲醇(10mL)中的溶液中添加钯/木炭(0.4g)。在室温下使氢气净化穿过反应混合物4小时。反应完成后，反应混合物经硅藻土床过滤并用甲醇洗涤。减压浓缩滤液，得到粗物质。其通过用戊烷湿磨进一步纯化，得到纯107a(0.600g，79.98％)。MS(ES)：m/z 151.18[M+H]⁺。

(2.49g，11.81mmol，1.3eq)。用氩气使反应混合物脱气15分钟。接着，将四(三苯基膦)钯(0)(1.06g，0.909mmol，0.1eq)添加到反应混合物中并在80℃下搅拌7小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层并且经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过用乙醚湿磨进一步纯化，得到纯1.1(1.32g，82.40％)。MS(ES)：m/z 177.23[M+H]⁺。

合成化合物107b：向1.1(1.3g，7.45mmol，1.0eq)于甲醇(15mL)中的溶液中添加钯/木炭(0.511g)。在室温下使氢气净化穿过反应混合物5小时。反应完成后，反应混合物经硅藻土床过滤并用甲醇洗涤。减压浓缩滤液，得到粗物质。其通过用正戊烷湿磨进一步纯化，得到纯107b(0.8g，52.13％)。MS(ES)：m/z 179.2[M+H]⁺。

合成化合物107c及107d.使用柱(CHIRAL PAK AD-H 250×4.6mm，5μM)并且以含0.360％二乙胺的甲醇作为共溶剂，在4mL/min流动速率下分离107b的异构体(0.8g)，得到纯107c洗脱份-1及107d洗脱份-2(FR-b)。FR-a在30℃下减压蒸发，得到纯107c.(0.36g)。MS(ES)：m/z 179.2[M+H]⁺，LCMS纯度：100％，手性HPLC纯度：100％。FR-b在30℃下减压蒸发，得到纯107d.(0.36g)。MS(ES)：m/z 179.2[M+H]⁺，LCMS纯度：98％，手性HPLC纯度：100％。

合成化合物107e及107f.使用柱(CHIRAL PAK AD-H 250×4.6mm，5μM)并且以DEA/甲醇作为共溶剂，在4mL/min流动速率下分离1的异构体(0.855g)，得到纯1a.洗脱份-1及1b.洗脱份-2(FR-b)。FR-a在30℃下减压蒸发，得到纯107e(0.233g)。MS(ES)：m/z 223.14[M+H]⁺。FR-b在30℃下减压蒸发，得到纯107f.(0.246g)。MS(ES)：m/z 223.14[M+H]⁺。

合成化合物1.化合物根据中间物的实验方案合成(产率：36.13％)。MS(ES)：m/z195.23[M+H]⁺。

合成化合物1.1.在室温下，向1(2.0g，10.30mmol，1.0eq)于二氯甲烷(45mL)中的溶液中添加三乙胺(2.28g，22.66mmol，2.2eq)及乙酸酐(1.15g，11.33mmol，1.1eq)。在室温下搅拌反应混合物16小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中并用二氯甲烷萃取产物。合并有机层并且经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到1.1.(1.8g，73.99％)，MS(ES)：m/z 237.12[M+H]⁺。

合成化合物1.2.在室温下，向1.1.(1.8g，7.59mmol，1.0eq)于二甲基甲酰胺(18mL)中的经搅拌溶液中添加N-氯代琥珀酰亚胺(2.01g，15.18mmol，2.0eq)。在室温下搅拌反应混合物16小时。反应完成后，将反应混合物冷却到室温，转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在5％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到纯1.2.(1.1g，53.34％)。MS(ES)：m/z 271.08[M+2H]⁺。

合成化合物107g.在室温下向1.2.(1.1g，4.07mmol，1.0eq)于甲醇(50mL)中的溶液中添加碳酸钾(5.61g，40.07mmol，10eq)。在室温下搅拌反应混合物16小时。反应完成后，过滤反应混合物并用甲醇洗涤。减压浓缩滤液，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在5％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到纯107g.(0.4g，43.05％)。MS(ES)：m/z 229.07[M+H]⁺。

实例108：合成在吡唑并[1，5-a]嘧啶的3位包含N-((1R，2S)-2-氟环丙基)氨基羰基的化合物

108.1.合成5-((1-(1-环丙基-1H-吡唑-3-基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)氨基)-N-((1R，2S)-2-氟环丙基)-7-(甲基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-106).

合成化合物1.5.化合物使用核心合成的通用程序合成，得到1.5(产率：62.21％)。MS(ES)：m/z 355.5[M+H]⁺。

合成化合物1.6.化合物使用通用程序B合成，得到1.6(0.270g，59.73％)。MS(ES)：m/z 535.58[M+H]⁺。

合成化合物1.向1.6(0.270g，0.505mmol，1.0eq)于四氢呋喃∶甲醇∶水(6mL，1∶1∶1)中的溶液中添加氢氧化锂(0.212g，5.05mmol，10eq)。在70℃温度下搅拌反应16小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到残余物。在10℃下向其中添加水并用1N盐酸酸化以调到约pH 6-6.5。用二氯甲烷萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在2.1％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到纯1(0.200g，78.18％)。MS(ES)：m/z 507.52[M+H]⁺。

合成化合物1.2.化合物使用通用程序A合成，得到1.2.(0.050g，74.89％)。MS(ES)：m/z 564.59[M+H]⁺。

合成化合物I-106：化合物使用通用程序C合成，得到I-106(0.035g，85.12％)，MS(ES)：m/z 464.40[M+H]⁺，LCMS纯度：95.40％，HPLC纯度：96.16％，手性HPLC纯度：98.48％，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：9.00(s，1H)，8.25(S，1H)，8.20-8.18(d，J＝8Hz，1H)，7.96-7.93(m，2H)，7.81-7.80(d，J＝4Hz，1H)，7.66-7.65(d，J＝4Hz，1H)，6.74(s，1H)，6.37-6.36(t，J＝4Hz，1H)，6.26(s，1H)，4.81(s，1H)，3.79(s，1H)，3.00(s，1H)，2.91-2.90(d，J＝4Hz，3H)，1.23(s，2H)，1.09-1.07(d，J＝8Hz，2H)，1.01-1.00(d，J＝4Hz，2H)。

通过大体上相同的方法制备的其它化合物及其表征数据列于下表61中。列出各化合物的对应于以上方案的1.4的中间物。

表61

108.2.合成N-((1R，2S)-2-氟环丙基)-7-(甲基氨基)-5-((1-(2-甲基嘧啶-4- 基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-124).

合成化合物1.4.向1.3(2.4g，7.3mmol，1.0eq)于N，N-二甲基甲酰胺(24mL)中的溶液中添加1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡锭3-氧化物六氟磷酸盐(5.59g，14.7mmol，2.0eq)并在室温下搅拌15分钟。向其中添加二异丙基乙胺(3.81mL，21.9mmol，3.0eq)，随后添加(1R，2S)-氟环丙基胺甲苯磺酸酯(1.80g，7.3mmol，1.0eq)。在室温下搅拌反应混合物5分钟。反应完成后，将反应混合物转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且所述化合物在40％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到1.4(1.3g，46.42％)。MS(ES)：m/z 384.12[M+H]⁺。

合成化合物1.5.向于1，4-二恶烷(1.0mL)中的1.4(0.125g，0.326mmol，1.0eq)中添加1.2(0.079g，0.391mmol，1.2eq)、碳酸钠(0.069g，0.652mmol，2.0eq)。在氩气气氛下，使反应混合物脱气10分钟，接着添加三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.014g，0.016mmol，0.05eq)及4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基二苯并吡喃(0.018g，0.032mmol，0.1eq)，再脱气5分钟。在100℃下搅拌反应4小时。反应完成后，将反应混合物冷却到室温，将其转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过combi flash，使用3％甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂进一步纯化，得到纯1.5(0.070g，39.10％)。MS(ES)：m/z 550.22[M+H]⁺。

合成化合物I-124.将化合物1.5(0.070g，0.129mmol，1.0eq)溶解于二氯甲烷(2mL)中并将三氟乙酸(0.1mL)添加到反应混合物中。在室温下搅拌反应1小时。反应完成后，将反应混合物转移到饱和碳酸氢盐溶液中并用二氯甲烷萃取产物。合并有机层并且经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过用乙醚湿磨进一步纯化，得到纯I-124(0.040g，70.17％)。MS(ES)：m/z 450.37[M+H]⁺，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：97.26％，¹HNMR(DMSO-d₆，400MHz)：9.04(s，1H)，8.92-8.91(d，J＝5.2Hz，1H)，8.26(s，1H)，8.24(s，1H)，7.98-7.94(m，2H)，7.83-7.82(d，J＝4.4Hz，1H)，7.77-7.75(d，J＝6.8Hz，1H)，6.47-6.44(t，J＝7.2Hz，1H)，6.28(s，1H)，4.98-4.82(d，1H)，3.00(brs，1H)，2.92-2.91(d，J＝4.4Hz，3H)，2.77-2.68(m，3H)，1.27-1.22(t，J＝10.4Hz，2H)。

通过大体上相同的方法制备的其它化合物及其表征数据列于下表62中。列出各化合物的对应于以上方案的1.2的中间物。

表62

108.3.合成N-((1R，2S)-2-氟环丙基)-5-(1-异丙基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3- 基)-7-(甲基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-225).

合成化合物1.2.向1(0.100g，0.261mmol，1.0eq)于二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中添加1.1(0.187g，0.652mmol，2.5eq)、碳酸钠(0.069g，0.652mmol，2.5eq)及[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(0.021g，0.026mmol，0.1eq)，脱气10分钟并在90℃下搅拌16小时。反应完成后，将反应混合物冷却到室温，转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过combi flash，使用15％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂进一步纯化，得到纯1.5(0.054g，40.83％)。MS(ES)：m/z508.57[M+H]⁺。

合成化合物I-225：化合物使用通用程序C合成，得到I-225(0.035g，80.74％)，MS(ES)：m/z 408.54[M+H]⁺，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：99.03％，手性HPLC纯度：100％，¹HNMR(DMSO-d₆，400MHZ)：8.73(s，1H)，8.68-8.66(d，J＝8Hz，1H)，8.41(s，1H)，8.40-8.39(d，J＝4Hz，1H)，8.36-8.35(d，J＝4Hz，1H)，8.27(s，1H)，7.28-7.25(m，1H)，6.77(s，1H)，5.23-5.18(m，1H)，5.05-4.89(m，1H)，3.13(s，3H)，3.10-3.09(m，1H)，1.59-1.57(d，J＝8Hz，6H)，1.34-1.27(m，1H)，1.11-1.04(m，1H)。

通过大体上相同的方法制备的其它化合物及其表征数据列于下表63中。列出各化合物的对应于以上方案的1.1的中间物。

表63

108.4.合成5-(5-氯-1-异丙基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-N-((1R，2S)-2-氟环丙基)-7-(甲基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-254).

合成化合物1.2.化合物使用A的通用程序合成，得到1.2(0.063g，56.24％)。MS(ES)：m/z 533.02[M+H]⁺。

合成化合物I-254：将1.2(0.063g，0.122mmol，1.0eq)及三氟甲磺酸(1mL)的混合物在室温下搅拌30分钟。反应完成后，将反应混合物转移到饱和碳酸氢盐溶液中并用二氯甲烷萃取产物。合并有机层，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过用乙醚湿磨进一步纯化，得到I-254(0.025g，47.78％)，MS(ES)：m/z 442.46[M+H]⁺，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：96.90％，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：8.81(s，1H)，8.63(s，1H)，8.40-8.39(d，J＝4Hz，2H)，8.31-8.30(d，J＝4Hz，1H)，8.27-8.26(d，J＝4Hz，1H)，6.76(s，1H)，5.18-5.11(m，1H)，4.99-4.82(m，1H)，3.12-3.10(d，J＝8Hz，3H)，3.02(m，1H)，1.57-1.55(d，J＝8Hz，6H)，1.30-1.25(m，1H)，1.05-0.99(m，1H)。

108.5.合成N-((1R，2S)-2-氟环丙基)-7-(甲基氨基)-5-((2-氧代-1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-1，2-二氢吡啶-3-基)氧基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-415)

合成化合物1.0：化合物根据I-144的实验方案实例19合成。

合成化合物1.1：化合物根据中间物的实验方案合成。

合成化合物1.2：化合物使用B合成的通用程序合成，得到1.2(产率：55.46％)。MS(ES)：m/z 554.24[M+H]⁺。

合成化合物1.3：化合物使用C合成的通用程序合成，得到1.3(产率：97.66％)。MS(ES)：m/z 454.48[M+H]⁺。

合成化合物I-415：向1.3(0.080g，0.17mmol，1.0eq)于甲苯中的溶液中添加乙二醇(0.021g，0.34mmol，2.0eq)、对甲苯磺酸(0.043g，0.25mmol，1.5eq)，随后添加分子筛(0.016g)。在110℃下搅拌反应16小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到粗物质。其通过制备型HPLC进一步纯化，得到I-415(0.050g，产率：56.97％)，MS(ES)：m/z 498.26[M+H]⁺，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：99.90％，手性HPLC：100％，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：8.86(s，1H)，8.24(s，1H)，8.13-8.11(d，J＝7.2Hz，1H)，7.95-7.93(d，J＝4.8Hz，1H)，7.80-7.79(d，J＝4.8Hz，1H)，7.37-7.36(d，J＝6.8Hz，1H)，6.29-6.25(t，J＝7.2Hz，1H)，6.23(s，1H)，4.99-4.82(m，2H)，3.95-3.89(m，4H)，2.92-2.90(d，J＝4.8Hz，4H)，1.89-1.70(m，8H)，1.28-1.18(m，2H)，0.91-0.82(m，2H)。

108.6.I-365的手性分离

合成化合物I-427及I-428.使用柱(CHIRAL PAK AD-H 250×4.6mm，5μM)，以DEA作为共溶剂，在4mL/min流动速率下分离I-365的异构体(0.09g)，得到纯洗脱份-1(FR-a)及洗脱份-2(FR-b)。FR-a在30℃下减压浓缩，得到纯FR-a(0.04g)。MS(ES)：)：m/z 456.1[M+H]⁺，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：100％，手性HPLC纯度：98.83％，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：8.85(s，1H)，8.23(s，1H)，8.13-8.11(d，J＝7.2Hz，1H)，7.93-7.92(d，J＝4.8Hz，1H)，7.81-7.80(d，J＝4.4Hz，1H)，7.27-7.25(d，J＝6.8Hz，1H)，6.22-6.19(t，J＝6.8Hz，2H)，5.77(s，1H)，4.97-4.78(m，1H)，4.14-4.10(d，J＝13.2Hz，1H)，3.91-3.84(m，2H)，3.67-3.61(m，1H)，3.35-3.26(m，1H)，2.97-2.89(m，4H)，1.79(bs，1H)，1.61-1.58(d，J＝12.4Hz，1H)，1.46(bs，3H)，1.28-1.18(m，2H)，0.91-0.83(m，1H)。

FR-b在30℃下减压浓缩，得到纯FR-b(0.040g)。MS(ES)：)：m/z 456.32[M+H]⁺，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：99.43％，手性HPLC纯度：95.91％，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：8.85(s，1H)，8.23(s，1H)，8.13-8.11(d，J＝7.2Hz，1H)，7.93-7.92(d，J＝4.8Hz，1H)，7.82-7.81(d，J＝4.4Hz，1H)，7.27-7.26(d，J＝6.8Hz，1H)，6.22-6.19(t，J＝6.8Hz，2H)，5.77(s，1H)，4.96-4.79(m，1H)，4.14-4.10(d，J＝13.2Hz，1H)，3.91-3.84(m，2H)，3.66-3.64(m，1H)，3.35-3.24(m，1H)，2.97-2.89(m，4H)，1.79(bs，1H)，1.61-1.58(d，J＝12.4Hz，1H)，1.45(bs，3H)，1.27-1.20(m，2H)，0.90-0.83(m，1H)。

通过大体上相同的方法制备的其它化合物及其表征数据列于下表64中。

表64

108.7.合成N-((1R，2S)-2-氟环丙基)-7-(甲基氨基)-5-(1-(四氢-2H-吡喃-4- 基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-450)

合成化合物1.5.化合物根据I-144的实验方案实例19合成，得到1.5(产率：51.08％)。MS(ES)：m/z 384.81[M+H]⁺。

合成化合物1.6.向1.4(0.240g，0.587mmol，1.5eq)及1.5(0.150g，0.391mmol，1.0eq)于1，4-二恶烷(6.0mL)中的脱气溶液中添加二氯化双(三苯基膦)钯(II)(0.027g，0.039mmol，0.1eq)及碘化亚铜(0.008g，0.039mmol，0.1eq)并在100℃下搅拌反应混合物5小时。反应完成后，将反应混合物冷却到室温并过滤。减压浓缩滤液，得到粗物质。其通过combi flash，使用75％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂进一步纯化，得到纯1.6(0.140g，43.34％)。MS(ES)：m/z 551.25[M+H]⁺。

合成化合物I-450.化合物使用通用程序C合成，得到纯I-450(0.060g，52.44％)。MS(ES)：m/z 451.35[M+H]⁺，LCMS纯度：99.84％，HPLC纯度：99.46％，手性HPLC纯度：100％，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：9.03-9.00(m，1H)，8.94(bs，1H)，8.64(s，1H)，7.89-7.85(m，1H)，7.63(bs，1H)，7.04(s，1H)，5.41-5.38(m，1H)，4.93-4.77(m，1H)，4.47-4.44(m，2H)，4.39-4.34(m，1H)，3.93-3.86(t，J＝12.0Hz，2H)，3.57(s，3H)，2.97(bs，1H)，2.65-2.62(m，1H)，2.27-2.16(m，2H)，1.43-1.37(m，1H)，1.30-1.21(m，1H)。

通过大体上相同的方法制备的其它化合物及其表征数据列于下表65中。列出各化合物的对应于以上方案的1.4的中间物。

表65

108.8.合成5-(1-丁基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-N-((1R，2S)-2-氟环丙基)-7-(甲基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-478).

合成化合物1.化合物使用核心合成的通用程序合成，得到1.(产率：45％)，MS(ES)：m/z 345.10[M+H]⁺。

合成化合物1.2.使氩气净化穿过1(1.0g，2.90mmol，1.0eq)、1.1(1.29g，3.77mmol，1.3eq)及乙酸钾(0.711g，7.25mmol，2.5eq)于1，4二恶烷(45ml)中的搅拌溶液15分钟。将[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(0.212mg，0.29mmol，0.1eq)添加到其中并且再净化10分钟。在100℃下搅拌反应6小时。反应完成后，反应混合物倒于水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗产物，通过硅胶柱色谱法在20-25％乙酸乙酯/己烷中洗脱纯化合物进行纯化，得到纯1.2.(0.8g，52.29％)。MS(ES)：m/z 527.24[M+H]⁺。

合成化合物1.3.化合物使用通用程序C合成，得到1.3.(0.610g，94.15％)。MS(ES)：m/z 427.18[M+H]⁺。

合成化合物1.4.在0℃下，将氢化钠(60％于矿物油中)(0.134mg，5.6mmol，4.0eq)逐份添加到1.3(600mg，1.40mmol，1.0eq)于N-N-二甲基甲酰胺(12mL)中的溶液中并在相同温度下搅拌20分钟。添加N-丁基溴化物(0.230mg，1.68mmol，1.2eq)并将混合物在室温下搅拌6小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗产物通过柱色谱法，使用硅胶(230-400目)，在2-2.5％甲醇/二氯甲烷中洗脱纯化合物进行纯化，得到纯1.4.(520mg，75.33％)。MS(ES)：m/z 483.25[M+H]⁺。

合成化合物1.5.向1.4(0.520g，1.07mmol，1.0eq)于四氢呋喃∶甲醇∶水(25mL，1∶1∶1)中的溶液中添加氢氧化锂(0.256mg，10.7mmol，10eq)。在60℃下搅拌反应6小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到残余物。在10℃下向其中添加水并用1N盐酸酸化以调到约pH 6-6.5。过滤产物并在真空下干燥，得到纯1.5.(0.450mg，91.88％)。MS(ES)：m/z 455.22[M+H]⁺。

合成化合物1.6.化合物使用通用程序A合成，得到1.6.(0.100g，59.23％)，MS(ES)：512.2[M+H]⁺。

合成化合物I-478.将1.6(0.1g，0.19mmol，1.0eq)于二氯甲烷(1mL)的混合物冷却到0℃并添加三氟甲磺酸(1mL)。在相同温度下搅拌反应混合物10分钟。反应完成后，将反应混合物转移到1N氢氧化钠溶液中并用二氯甲烷萃取产物。合并有机层，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过用乙醚湿磨进一步纯化，得到I-478(0.035g，42.48％)，MS(ES)：m/z 422.33[M+H]⁺，LCMS纯度：99.35％，HPLC纯度：100％，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：8.67(s，2H)，8.41(s，1H)，8.34-8.33(d，J＝4.4Hz，1H)，8.29-8.28(d，J＝4.8Hz，1H)，7.28-7.25(m，1H)，7.07(bs，2H)，6.72(s，1H)，5.06-4.86(m，1H)，4.39-4.35(t，J＝6.8Hz，2H)，3.79(bs，1H)，3.11-3.05(m，3H)，1.93-1.86(m，2H)，1.37-1.29(m，3H)，1.04-0.94(m，3H)。

通过大体上相同的方法制备的其它化合物及其表征数据列于下表66中。列出各化合物的对应于以上方案的正丁基溴化物(来自1.3至1.4的步骤)的中间物。

表66

108.9.合成N-((1R，2S)-2-氟环丙基)-7-(甲基氨基)-5-((2-氧代-1-(2-氧杂螺 [3.3]庚-6-基)-1，2-二氢吡啶-3-基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-551)

合成化合物1.0.化合物使用核心合成的通用程序合成，得到1.0.(产率：60.5％)，MS(ES)：m/z 317.75[M+H]⁺。

合成化合物1.2化合物使用通用程序A合成，得到1.2(74.14％)，MS(ES)：m/z374.1[M+H]⁺。

合成化合物1.4.化合物使用通用程序B合成，得到1.4.(0.045g，28.88％)，MS(ES)：m/z 544.60[M+H]⁺。

合成化合物I-551：向1.4(0.045g，0.077mmol，1.0eq)于甲醇(5.0mL)中的溶液中添加钯/木炭(0.050g)。在室温下使氢气净化穿过反应混合物2小时。反应完成后，反应混合物经硅藻土床过滤并用乙醇洗涤。减压浓缩滤液，得到粗品，用乙醚湿磨，得到I-551(0.025g，产率：71.35％)。MS(ES)：m/z 454.35[M+H]⁺.LCMS纯度：97.05％，HPLC纯度：95.04％，手性HPLC：98.62％¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：8.86(s，1H)，8.23(s，1H)，8.12-8.10(d，J＝8.0Hz，1H)，7.93-7.92(d，J＝4.0Hz，1H)，7.81-7.79(d，J＝8.0Hz，1H)，7.42-7.41(d，J＝4.0Hz，1H)，6.29-6.25(t，J＝8.0Hz，1H)，6.20(s，1H)，4.95-4.91(m，1H)，4.80(s，1H)，4.71(s，1H)，4.55(s，2H)，2.98(s，1H)，2.90-2.89(d，J＝4.0Hz，3H)，2.76-2.67(m，3H)，1.27-1.19(m，2H)，0.89-0.87(m，2H)。

通过大体上相同的方法制备的其它化合物及其表征数据列于下表67中。列出各化合物的对应于以上方案的1.3的中间物。

表67

108.10.合成-((1-(1-(2-氰基乙基)哌啶-4-基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)氨基)-N-((1R，2S)-2-氟环丙基)-7-(甲基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-628).

合成化合物1.化合物根据I-144的实验方案实例19合成，得到1.(产率：51.08％)。MS(ES)：m/z 384.81[M+H]⁺。

合成化合物1.2.化合物使用通用程序B合成，得到1.2.(0.190g，57.09％)。MS(ES)：m/z 639.3[M+H]⁺。

合成化合物1.3.向1.2(0.190g，0.29mmol，1.0eq)于甲醇(2ml)中的溶液中添加钯/木炭(0.040g)。在室温下使氢气净化穿过反应混合物4小时。反应完成后，反应混合物经硅藻土床过滤并用甲醇洗涤。减压浓缩滤液，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在92％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到纯1.3.(0.160g，83.95％)。MS(ES)：m/z 641.3[M+H]⁺。

合成化合物1.4.化合物使用通用程序C合成，得到1.4.(0.130g，90.91％)。MS(ES)：m/z 441.2[M+H]⁺。

合成化合物I-628向1.4(0.130g，0.29mmol，1eq)及1.5(0.016g，0.31mmol，1.1eq)于二氯甲烷(5mL)中的溶液中添加三乙胺(0.058g，0.58mmol，2.0eq)。在室温下搅拌反应混合物4小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在1.2％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到纯I-628(0.110g，75.52％)。MS(ES)：m/z 494.32[M+H]⁺，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：96.45％，手性HPLC：100％，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：8.85(s，1H)，8.23(s，1H)，8.13-8.11(d，J＝6.8Hz，1H)，7.93(bs，1H)，7.80(bs，1H)，7.47-7.45(d，J＝6.4Hz，1H)，6.23(s，2H)，4.96(bs，1H)，4.80(bs，2H)，3.04(bs，3H)，2.91-2.90(d，J＝4.4Hz，3H)，2.71-2.65(m，3H)，2.20(bs，2H)，1.92-1.90(m，2H)，1.79(bs，2H)，1.24(bs，1H)，0.89-0.83(m，1H)。

9.11.合成N-((1R，2S)-2-氟环丙基)-7-(甲基氨基)-5-((2-(甲基胺甲酰基)呋喃-3-基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-888).

合成化合物1.2.化合物使用通用程序B合成，得到1.2.(0.150g，58.93％)，MS(ES)：489.19[M+H]⁺。

合成化合物1.3.向1(0.150g，0.30mmol，1.0eq)于四氢呋喃(12mL)中的冷溶液中添加甲胺(0.018g，0.6mmol，2.0eq)，随后三甲基铝(0.064g，0.9mmol，3.0eq)及N，N-二异丙基乙胺(0.096g，0.75mmol，2.5eq)。在70℃下搅拌反应混合物3小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且所述化合物在1.5％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到1.3.(0.095g，63.46％)。MS(ES)：m/z 488.20[M+H]⁺。

合成化合物I-888：化合物使用通用程序C合成，得到I-888(0.060g，79.48％)，MS(ES)：m/z 388.89[M+H]⁺，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：98.58％，手性HPLC：100％，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：9.38(s，1H)，8.27(s，1H)，8.25(s，1H)，8.03-8.01(d，J＝4.8Hz，1H)，7.85-7.84(d，J＝4.4Hz，1H)，7.81-7.80(d，J＝1.6Hz，1H)，7.30(bs，1H)，5.99(s，1H)，4.78-4.75(m，1H)，2.94-2.93(d，J＝4.8Hz，4H)，2.79-2.78(d，J＝4.4Hz，3H)，1.24(s，1H)，1.22-1.16(m，1H)。

通过大体上相同的方法制备的其它化合物及其表征数据列于下表68中。列出各化合物的对应于以上方案的1.1的中间物。

表68

108.12.合成5-(1-环丙基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-N-((1R，2S)-2-氟环丙基)-7-(甲基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-961).

合成化合物1.2.化合物使用通用程序A合成，得到1.2.(0.067g，59.28％)，MS(ES)：496.22[M+H]⁺。

合成化合物I-961：将1.2(0.067g，0.13mmol，1.0eq)于二氯甲烷(1mL)的混合物冷却到0℃并添加三氟甲磺酸(1mL)。在相同温度下搅拌反应混合物10分钟。反应完成后，将反应混合物转移到1N氢氧化钠溶液中并用二氯甲烷萃取产物。合并有机层，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过用乙醚湿磨进一步纯化，得到I-961(0.035g，63.85％)，MS(ES)：m/z 406.20[M+H]⁺，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：97.84％，手性HPLC：100％，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：8.67-8.65(d，J＝7.6Hz，1H)，8.56(s，1H)，8.42-8.42(d，J＝1.2Hz，1H)，8.41(s，1H)，8.33-8.32(d，J＝4.4Hz，1H)，8.28-8.27(d，J＝4.8Hz，1H)，7.30-7.27(m，1H)，6.77(s，1H)，5.06-5.04(m，1H)，4.90-4.86(m，1H)，3.82-3.76(m，1H)，3.12-3.11(d，J＝4.8Hz，3H)，1.34-1.25(m，2H)，1.17-1.16(d，J＝5.6Hz，4H)。

合成化合物1.2.向1(1.2g，9.29mmol，1.0eq)于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的冷溶液中添加1.1(1.43g，9.29mmol，1.0eq)。在0℃下搅拌反应混合物30分钟并在室温下再搅拌15分钟。添加N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(1.87g，12.07mmol，1.3eq)及4-二甲基氨基吡啶(0.843g，2.32mmol，0.25eq)。在室温下搅拌反应混合物16小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且所述化合物在1.7％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到1.2(0.260g，10.55％)。MS(ES)：m/z 266.31[M+H]⁺。

合成化合物1.3.向1.2(0.260g，0.98mmol，1.0eq)于四氢呋喃∶水(10mL，2∶1)中的溶液中添加氢氧化锂(0.412g，9.81mmol，10eq)。在60℃下搅拌反应16小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到残余物。在10℃下向其中添加水并用1N盐酸酸化以调到约pH 6-6.5。用二氯甲烷萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在2.1％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到纯1.3(0.190g，77.16％)。MS(ES)：m/z 252.28[M+H]⁺。

合成化合物1.4.在氮气下，向1.3(0.190g，0.75mmol，1.0eq)于叔丁醇(5mL)中的溶液中添加三乙胺(0.128g，1.27mmol，1.7eq)及叠氮磷酸二苯酯(0.268g，0.975mmol，1.3eq)，随后在80℃下加热16小时。反应完成后，将反应混合物冷却到室温，转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在22％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到纯1.4(0.067g，27.48％)。MS(ES)：m/z 323.41[M+H]⁺。

合成化合物108a.向1.4(0.067g，0.207mmol，1eq)于二恶烷(3mL)中的冷却溶液中逐滴添加4N盐酸的二恶烷溶液(4mL)。在室温下搅拌反应混合物2小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到纯108a(0.037g，80.10％)。MS(ES)：m/z 223.29[M-HCl]⁺。

合成化合物108b.向1(0.5g，3.90mmol，1.0eq)及1.10.58g，4.68mmol，1.2eq)于l，4-二恶烷中的溶液中添加碳酸钾(1.34g，9.75mmol，2.5eq)并且反应混合物用氩气脱气10分钟。向其中添加N，N′-二甲基乙二胺(0.14g，1.56mmol，0.4eq)，随后添加碘化铜(I)(015g，0.79mmol，0.2q)。将反应混合物加热到120℃，保持36小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中并用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。

(取得八个类似批料并合并粗物质)。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在50％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到108b(0.3g，4.76％)。MS(ES)：m/z 203.09[M+H]⁺。

合成化合物1.2.向1.(2g，14.28mmol，1.0eq)于1，4-二恶烷(50mL)中的溶液中添加1.1(4.4g，21.42mmol，1.5eq)，随后添加乙酸铜(3.8g，21.42mmol，1.5eq)及吡啶(10mL)。在氧气气氛下使反应混合物脱气30分钟并在80℃下加热16小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过100％乙酸乙酯进一步纯化，得到1.2(1.5g，产率：34.87％)。MS(ES)：m/z 302.30[M+H]⁺。

合成化合物108c.向1.2.(1.5g，4.98mmol，1.0eq)于甲醇∶水(1∶1)中的溶液中添加。随后添加铁粉(1.3g，24.9mmol，5.0eq)及乙酸(2mL)。在60℃下加热反应混合物15分钟。反应完成后，经由硅藻土垫过滤反应混合物并且用乙酸乙酯洗涤并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过5％甲醇/二氯甲烷进一步纯化，得到108c(1.g，产率：74.03％)。MS(ES)：m/z 272.32[M+H]⁺。

合成化合物1.1.向1.(5g，28.65mmol，1.0eq)于乙酸乙酯(45mL)中的溶液中添加钯/木炭(1g)。在室温下使氢气净化穿过反应混合物2小时。反应完成后，反应混合物经硅藻土床过滤并用甲醇洗涤。减压浓缩滤液，得到1.1(1.2g，28.98％)。MS(ES)：m/z 145.56[M+H]⁺。

合成化合物108d.向1.1.(0.40g，2.77mmol，1.0eq)于1，4-二恶烷(4mL)中的溶液中添加1.2(0.57g，3.32mmol，1.2eq)。在氩气气氛下，使反应混合物脱气10分钟，随后添加碳酸钾(0.76g，5.54mmol，2.0eq)、N，N-二甲基乙二胺(0.09g，0.83mmol，0.3eq)及碘化铜(0.07g，0.41mmol，0.15eq)。在110℃下加热反应混合物12小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过5％甲醇/二氯甲烷进一步纯化，得到108d(产率：48.87％)。MS(ES)：m/z236.66[M+H]⁺。

合成化合物108e.向1(1g，5.78mmol，1.0eq)及1.1(0.814g，6.36mmol，1.1eq)于1，4-二恶烷(10mL)中的溶液中添加碳酸钾(1.59g，11.56mmol，2.0eq)并用氩气脱气15分钟。添加碘化铜(0.218g，1.15mmol，0.2eq)及1，2-二甲基乙二胺(0.202g，2.30mmol，0.4eq)并且反应混合物再用氩气脱气5分钟，随后在115℃下加热16小时。反应完成后，将反应混合物冷却到室温，转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在1％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到纯108e(0.480g，37.71％)。MS(ES)：m/z 221.21[M+H]⁺。

合成化合物1.2.向1(0.500g，2.4mmol，1.0eq)于1，4-二恶烷(5mL)中的溶液中添加1.1(0.673g，4.81mmol，2.0eq)、乙酸铜(0.655g，3.6mmol，1.5eq)及吡啶(2.5mL)。在80℃下搅拌反应混合物1小时。反应完成后，反应混合物经硅藻土过滤并用甲醇洗涤产物。合并有机层，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法，使用25％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂进一步纯化，得到纯1.2(0.260g，49.14％)。MS(ES)：m/z 221.23[M+H]+。

合成化合物108f.向1.2(0.260g，0.85mmol，1.0eq)于甲醇(4mL)中的溶液中添加钯/木炭(0.05g)。在室温下使氢气净化穿过反应混合物4小时。反应完成后，反应混合物经硅藻土床过滤并用甲醇洗涤。减压浓缩滤液，得到108f(0.220g，96.92％)。MS(ES)：m/z193.26[M+H]⁺。

合成化合物1.2.在氮气下，向1(0.250g，1.78mmol，1.0eq)及1.1(0.419g，1.78mmol，1.0eq)于乙腈∶乙醇(2∶1，15mL)中的溶液中添加乙酸铜(0.324g，1.78mmol，1.0eq)及三乙胺(0.5mL，3.56mmol，2.0eq)。在80℃下搅拌反应5小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层并且经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在0.7％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到纯1.2(0.162g，27.56％)，MS(ES)：m/z 330.36[M+H]⁺。

合成化合物108g.向1.2(0.162g，0.491mmol，1.0eq)于甲醇(3ml)中的溶液中添加钯/木炭(0.040g)。在室温下使氢气净化穿过反应混合物3小时。反应完成后，反应混合物经硅藻土床过滤并用甲醇洗涤。减压浓缩滤液，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在2.1％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到纯108g(0.072g，48.90％)。MS(ES)：m/z 300.37[M+H]⁺。

合成化合物108h.向1(1g，6.92mmol，1.0eq)于1，4-二恶烷(100mL)中的溶液中添加1.1(1.6g，10.38mmol，1.5eq)。在氩气气氛下，使反应混合物脱气10分钟，随后添加碳酸钾(1.9g，13.84mmol，2.0eq)、N，N-二甲基乙二胺(0.24g，2.76mmol，0.4eq)及碘化铜(0.26g，1.38mmol，0.2eq)。在110℃下加热反应混合物12小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过5％甲醇/二氯甲烷进一步纯化，得到108h(0.40g，产率：25.74％)。MS(ES)：m/z 225.65[M+H]⁺。

合成化合物1.1.化合物使用通用程序A合成，得到1.1.(产率：60.09％)。MS(ES)：m/z 197.63[M+H]⁺。

合成化合物108i.向1.1(0.50g，2.54mmol，1.0eq)于1，4-二恶烷(5mL)中的溶液中添加1.2(0.27g，2.54mmol，1.1eq)。在氩气气氛下，使反应混合物脱气10分钟，随后添加碳酸钾(0.70g，5.08mmol，2.0eq)、N，N-二甲基乙二胺(0.08g，1.01mmol，0.4eq)及碘化铜(0.09g，0.50mmol，0.2eq)。在80℃下加热反应混合物12小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过5％甲醇/二.氯甲烷进一步纯化，得到108i(0.26g，产率：37.83％)。MS(ES)：m/z 271.29[M+H]⁺。

合成化合物1.2.向1(10g，57.47mmol，1.0eq)于1-甲基吡咯烷-2-酮(240mL)中的溶液中添加1.1(7.34g，63.79mmol，1.1eq)，随后添加碳酸铯(46.81g，143.67mmol，2.5eq)。在110℃下加热反应混合物15小时。反应完成后，将反应混合物冷却到室温，将其转移到冷水并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法，使用50％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂进一步纯化，得到1.2(2.6g，16.81％)。MS(ES)：m/z 269.04[M]⁺。

合成化合物108j.向1.2(2.6g，9.66mmol，1.0eq)于乙醇(26mL)中的溶液中添加铜粉(0.073g，1.15mmol，0.12eq)、L-抗坏血酸(0.34g，1.93mmol，0.2eq)、DL-哌啶甲酸(0.37g，2.89mmol，0.3eq)及叠氮化钠(2.26g，34.77mmol，3.6eq)。在100℃下加热反应混合物16小时。反应完成后，将反应混合物冷却到室温，将其转移到冷水并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法，使用55-60％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂进一步纯化，得到108j(1.6g，80.70％)。MS(ES)：m/z 206.29[M+H]⁺。

合成化合物1.2.在氮气下，向1(1g，5.79mmol，1eq)于四氢呋喃(10mL)中的冷溶液中添加氢化钠(0.166g，11.58mmol，2eq)，随后添加1.1(0.573g，7.53mmol，1.3eq)。在0℃下搅拌反应1小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层并且经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在14％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到纯1.2(0.550g，44.73％)，MS(ES)：m/z 213.21[M+H]⁺。

合成化合物108k.向1.2(0.550g，2.59mmol，1.0eq)于甲醇(6ml)中的溶液中添加钯/木炭(0.130g)。在室温下使氢气净化穿过反应混合物4小时。反应完成后，反应混合物经硅藻土床过滤并用甲醇洗涤。减压浓缩滤液，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在1.6％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到纯1.3(0.420g，88.93％)。MS(ES)：m/z 183.22[M+H]⁺。

合成化合物1.2.在氮气下，向1(1g，5.66mmol，1.2eq)于四氢呋喃(20mL)中的冷溶液中添加氢化钠(0.102g，7.08mmol，1.5eq)，随后添加1.1(0.360g，4.72mmol，1eq)。在0℃下搅拌反应1小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层并且经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在8％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到纯1.2(0.370g，36.26％)，MS(ES)：m/z 217.17[M+H]⁺。

合成化合物108l.向1.2(0.370g，1.71mmol，1.0eq)于甲醇(5ml)中的溶液中添加钯/木炭(0.120g)。在室温下使氢气净化穿过反应混合物3小时。反应完成后，反应混合物经硅藻土床过滤并用甲醇洗涤。减压浓缩滤液，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在28％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到纯108l(0.180g，56.48％)。MS(ES)：m/z 187.19[M+H]⁺。

合成化合物108m.向1.4(0.100g，0.310mmol，1eq)于二恶烷(5mL)中的冷却溶液中逐滴添加4N盐酸的二恶烷溶液(4mL)。在室温下搅拌反应混合物2小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到纯108m(0.070g，87.22％)。MS(ES)：m/z 223.41[M-HCl]⁺。

合成化合物108n.向1(1g，7.77mmol，1.0eq)于二甲基亚砜(10mL)中的溶液中添加1.1(1.65g，23.31mmol，3.0eq)。在氩气气氛下，使反应混合物脱气10分钟，随后添加碳酸钾(3.21g，23.31mmol，3.0eq)。在190℃下加热反应混合物10小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过5％甲醇/二氯甲烷进一步纯化，得到108n(0.400g，产率：31.50％)。MS(ES)：m/z 164.11[M+H]⁺。

合成化合物108o.向1(1g，5.71mmol，1.0eq)于1，4-二恶烷(100mL)中的溶液中添加1.1(1.8g，8.57mmol，1.5eq)。在氩气气氛下，使反应混合物脱气10分钟，随后添加碳酸钾(1.57g，11.42mmol，2.0eq)、N，N-二甲基乙二胺(0.20g，2.28mmol，0.4eq)及碘化铜(0.216g，1.14mmol，0.2eq)。在110℃下加热反应混合物12小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过5％甲醇/二氯甲烷进一步纯化，得到108o(0.550g，产率：43.32％)。MS(ES)：m/z 223.10[M+H]⁺。

合成化合物1.2：向1(0.5g，1.66mmol，1.0eq)于乙醇∶乙腈(50mL)中的溶液中添加乙酸铜(0.301g，1.66mmol，1.0eq)、1.1(0.23g，1.66mmol，1.0eq)及三乙胺(0.46mL，3.32mmol，2.0eq)并在90℃下搅拌16小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层并且经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过用乙醚湿磨进一步纯化，得到纯1.2(0.210g，40.38％)。MS(ES)：m/z 314.38[M+H]⁺。

合成化合物108p：向1.2(0.210g，0.67mmol，1.0eq)于甲醇及乙酸(10mL)中的溶液中添加铁(0.184g，3.35mmol，5.0eq)。在室温下搅拌反应混合物5小时。反应完成后，反应混合物经硅藻土床过滤并用甲醇洗涤。减压浓缩滤液，得到粗物质并用饱和碳酸氢盐溶液碱化。用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层并且经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过用乙醚湿磨进一步纯化，得到纯108p(0.110g，57.92％)。MS(ES)：m/z 284.38[M+H]⁺。

合成化合物108q.向1(0.8g，3.60mmol，1eq)于1，4-二恶烷(40mL)中的溶液中添加1.1(0.599g，4.68mmol，1.3eq)。在氩气气氛下，使反应混合物脱气10分钟，随后添加碳酸钾(1.24g，9.0mmol，2.5eq)、N，N-二甲基乙二胺(0.079g，0.9mmol，0.25eq)及碘化铜(0.102g，0.54mmol，0.15eq)。在110℃下加热反应混合物12小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过5％甲醇/二氯甲烷进一步纯化，得到108q(0.045g，产率：5.62％)。MS(ES)：m/z 223.10[M+H]⁺。

合成化合物1.1.在10℃下，在N₂下向1(3.0g，25.21mmol，1.0eq)于二甲基甲酰胺(30mL)中的经搅拌溶液中逐份添加N-溴代琥珀酰亚胺(4.7g，26.47mmol，1.05eq)。搅拌反应混合物30分钟。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中并通过过滤收集沉淀的固体，充分干燥，得到1.1(3.23g，66％)。MS(ES)：m/z 198.96[M+2H]⁺。

合成化合物108r.向1.3(1.0g，3.54mmol，1.0eq)及六甲基二锡(4.6g，14.18mmol，4.0eq)于甲苯(60mL)中的脱气溶液中添加四(三苯基膦)钯(0)(0.410g，0.35mmol，0.1eq)并在N₂下，在100℃下加热反应混合物2小时。将反应混合物冷却到室温通过柱色谱法，使用6.0％乙酸乙酯/己烷纯化，得到纯108r(0.840g，64.61％)。MS(ES)：m/z 368.25[M+H]⁺。

合成化合物108s.向1(0.8g，4.93mmol，1eq)于1，4-二恶烷(45mL)中的溶液中添加1.1(0.650g，5.91mmol，1.2eq)。在氩气气氛下，使反应混合物脱气10分钟，随后添加碳酸钾(1.70g，12.32mmol，2.5eq)、N，N-二甲基乙二胺(0.108g，1.23mmol，0.25eq)及碘化铜(0.139g，0.73mmol，0.15eq)。在110℃下加热反应混合物12小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过5％甲醇/二氯甲烷进一步纯化，得到108s.(0.37g，产率：39.19％)。MS(ES)：m/z 192.07[M+H]⁺。

合成化合物1.1.向1(5g，26.88mmol，1.0eq)于乙醇(50ml)中的溶液中添加丙烯腈(7.1g，134.4mmol，5.0eq)及三乙胺(8.1g，80.64mmol，3.0eq)并在80℃下搅拌2小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层并且经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到1.1.(4.6g，71.60％)。MS(ES)：m/z 240.17[M+H]。

合成化合物1.2.向1.1(4.6g，19.24mmol，1eq)于二恶烷(35mL)中的冷却溶液中逐滴添加4N盐酸的二恶烷溶液(60mL)。在室温下搅拌反应混合物2小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到纯1.2.(4.6g，97.17％)。MS(ES)：m/z 140.11[M+HCl]⁺。

合成化合物1.4.向1.2(4.6g，33.09mmol，1.0eq)于N，N-二甲基甲酰胺(45mL)中的冷溶液中添加1.3(5.0g，33.09mmol，1.0eq)。在0℃下搅拌反应混合物30分钟并在室温下再搅拌15分钟。添加N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(6.6g，43.09mmol，1.3eq)、4-二甲基氨基吡啶(0.807g，6.61mmol，0.2eq)。在室温下搅拌反应混合物24小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且所述化合物在1.7％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到1.4.(0.945g，10.39％)。MS(ES)：m/z 276.1[M+H]⁺。

合成化合物1.5.向1.4(0.945g，3.43mmol，1.0eq)于四氢呋喃∶水(14mL，2∶1)中的溶液中添加氢氧化锂(0.823g，34.3mmol，10eq)。在60℃下搅拌反应16小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到残余物。在10℃下向其中添加水并用1N盐酸酸化以调到约pH 6-6.5。用二氯甲烷萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在2.1％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到纯1.5.(0.650g，72.48％)。MS(ES)：m/z 262.11[M+H]⁺。

合成化合物1.6.在氮气下，向1.5(0.650g，2.48mmol，1.0eq)于叔丁醇(12mL)中的溶液中添加三乙胺(0.425g，4.21mmol，1.7eq)及叠氮磷酸二苯酯(0.886g，3.22mmol，1.3eq)，随后在80℃下加热16小时。反应完成后，将反应混合物冷却到室温，转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在22％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到纯1.6.(0.3g，36.28％)。MS(ES)：m/z 333.19[M+H]⁺。

合成化合物108t.向1.6(0.3g，0.90mmol，1.0eq)中添加4M盐酸的1，4二恶烷溶液(12mL)并在室温下搅拌4小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，将残余物与饱和碳酸氢钠溶液一起搅拌，用二氯甲烷萃取。合并有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，减压浓缩，得到残余物，用乙醚湿磨，得到108t.(0.180g，产率：85.86％)，MS(ES)：m/z 233.13[M+H]⁺。

合成化合物108u.向1.2(0.200g，0.83mmol，1.0eq)及六甲基二锡(1.05g，3.33mmol，4.0eq)于甲苯(10mL)中的脱气溶液中添加四(三苯基膦)钯(0)(0.097g，0.08mmol，0.1eq)并在N₂下，在100℃下加热反应混合物1小时。将RM冷却到室温，通过柱色谱法，使用5.0％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂纯化，得到纯108u(0.260g，99.05％)。MS(ES)：m/z 325.44[M+H]⁺。

合成化合物1.2.在-70℃下，在氩气下经20分钟向1.1(10.0g，44.64mmol，1.0eq)于无水四氢呋喃(200mL)中的经搅拌溶液中逐滴添加叔丁基锂(105mL，1.7M的戊烷溶液，178.57mmol，4.0eq)。经40分钟使反应混合物升温至-25℃，搅拌10分钟并将其再冷却到-70℃。经5分钟逐滴添加N-氟苯磺酰胺(15.0g，47.61mmol，1.06eq)于无水四氢呋喃(50mL)中的溶液并且经40分钟使混合物升温至-20℃。通过缓慢添加冷水淬灭反应并用乙酸乙酯萃取产物。合并的有机相经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在4％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到纯1.2(5.2g，48.06％)。MS(ES)：m/z 243.425[M+H]⁺。

合成化合物1.3.在0℃下，在N₂下向1.2(5.0g，20.66mmol，1.0eq)于二氯甲烷(50mL)中的经搅拌溶液中逐滴添加三甲基硅烷基碘化物(4.6g，22.72mmol，1.1eq)于二氯甲烷(20mL)中的溶液并在室温下搅拌反应混合物4小时。减压蒸发反应混合物。将残余物溶解于二氯甲烷中并添加一些湿硫代硫酸钠晶体。搅拌混合物直到褐色消失。过滤混合物并用30％乙酸乙酯/己烷洗涤固体残余物，充分干燥，得到1.3(1.0g，34.42％)。¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：11.56(brs，1H)，6.76-6.72(t，J＝7.2Hz，1H)，6.24-6.20(t，J＝7.6Hz，1H)，4.76(s，2H)。

合成化合物108v.向1.3(0.650g，5.08mmol，1.0eq)及1.4(1.33g，7.62mmol，1.5eq)于二甲基甲酰胺(16mL)中的脱气溶液中添加正磷酸钾(2.15g，10.15mmol，2.0eq)、碘化亚铜(0.193g，1.02mmol，0.2eq)及N，N′-二甲基乙二胺(0.180g，2.03mmol，0.4eq)并在N₂下，在90℃下加热反应混合物4小时。将反应混合物冷却到室温，过滤并减压浓缩滤液，得到残余物，通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在8.5％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到纯108v(0.100g，9.35％)。¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：8.20-8.15(t，J＝7.2Hz，1H)，7.80-7.78(d，J＝3.6Hz，1H)，7.67-7.60(d，J＝3.6Hz，1H)，6.72-6.67(t，J＝8.4Hz，1H)，5.41(s，2H)。

合成化合物108w.向1.(0.150g，1.36mmol，1eq)及1.1(0.244g，1.36mmol，1eq)于1，4-二恶烷(10mL)中的溶液中添加碳酸钾(0.371g，2.72mmol，2.0eq)并用氩气脱气15分钟。添加碘化铜(0.051g，0.272mmol，0.2eq)及1，2-二甲基乙二胺(0.048g，0.544mmol，0.4eq)并且反应混合物再用氩气脱气5分钟，随后在110℃下加热16小时。反应完成后，将反应混合物冷却到室温，转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在1.2％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到纯108w(0.033g，11.64％)。MS(ES)：m/z 202.2[M+H]⁺。

合成化合物1.2：向1.(10g，71.42mmol，1.0eq)于1，4-二恶烷(100mL)中的溶液中添加乙酸铜(12.96g，71.42mmol，1.0eq)、1.1(15.92g，71.42mmol，1.0eq)及三乙胺(20mL，142mmol，2.0eq)并在80℃下搅拌16小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层并且经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过用乙醚湿磨进一步纯化，得到纯1.2(9g，53.60％)。MS(ES)：m/z 236.24[M+H]⁺。

合成化合物1.3：向1.2(9g，38.13mmol，1.0eq)于乙酸(90mL)中的溶液中添加铁(10.6g，190.1mmol，5eq)。在室温下搅拌反应混合物5小时。反应完成后，反应混合物经硅藻土床过滤并用甲醇洗涤。减压浓缩滤液，得到粗物质并用饱和碳酸氢盐溶液碱化。用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层并且经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过用乙醚湿磨进一步纯化，得到纯1.3(6g，76.40％)。MS(ES)：m/z 206.38[M+H]⁺。

合成化合物1.4：向1.3(6g，29.12mmol，1.0eq)于甲醇(15mL)中的溶液中添加钯/木炭(0.6g)。在室温下使氢气净化穿过反应混合物5小时。反应完成后，反应混合物经硅藻土床过滤并用甲醇洗涤。减压浓缩滤液，得到粗物质。其通过用正戊烷湿磨进一步纯化，得到纯1.4(5g，82.52％)。MS(ES)：m/z 208[M+H]⁺。

合成化合物1.5：在0℃下，向1.4(5g，24.15mmol，1.0eq)于二氯甲烷(25mL)中的溶液中添加三乙胺(4.8g，48.30mmol，2.0eq)及乙酸酐(12.25g，120mmol，5.0eq)。在室温下搅拌反应混合物3小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中并用二氯甲烷萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过3％甲醇/二氯甲烷进一步纯化，得到1.5(5.5g，产率：91.45％)。MS(ES)：m/z 250.5[M+H]⁺。

合成化合物1.6：在0℃下，向1.5(5.5g，22.08mmol，1.0eq)于二氯甲烷(50mL)中的溶液中添加N-碘代琥珀酰亚胺(5.9g，26.50mmol，1.2.eq)。在室温下搅拌反应混合物16小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中并用二氯甲烷萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过3％甲醇/二氯甲烷进一步纯化，得到1.6(1.8g，产率：28.75％)。MS(ES)：m/z 284.5[M+H]⁺。

合成化合物108x：向1.6(1.8g，6.3mmol，1.0eq)于甲醇(15mL)中的溶液中添加碳酸钾(1.75g，12.7mmol，2eq.)。在室温下搅拌反应混合物隔夜。反应完成后，反应混合物经硅藻土床过滤并用甲醇洗涤。减压浓缩滤液，得到粗物质。其通过用正戊烷湿磨进一步纯化，得到纯108x(0.8g，50.17％)。MS(ES)：m/z 242.5[M+H]⁺。

合成化合物1.1.向1(2.0g，10.74mmol，1eq)及1-氟-2-碘乙烷(2.24g，12.89mmol，1.2eq)于N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液中添加N，N-二异丙基乙胺(4.164g，32.22mmol，3.0eq)并用氩气脱气15分钟，随后在70℃下加热6小时。反应完成后，将反应混合物冷却到室温，转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在1.2％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到纯1.1(1.7g，68.15％)。MS(ES)：m/z 233.30[M+H]⁺。

合成化合物1.2.向1.1(1.2g，7.32mmol，1.0eq)中添加4M盐酸的1，4二恶烷溶液(25mL)并在室温下搅拌4小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，残余物用乙醚湿磨，得到1.2.(0.9g，93.04％)。MS(ES)：m/z 133.18[M+H]⁺。

合成化合物1.4.向1.2(0.9g，6.81mmol，1.0eq)于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的冷溶液中添加1.3(1.05g，6.81mmol，1.0eq)。在0℃下搅拌反应混合物6小时并在室温下再搅拌15分钟。添加N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(1.44g，7.57mmol，1.3eq)及4-二甲基氨基吡啶(0.141g，1.16mmol，0.2eq)。在室温下搅拌反应混合物16小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且所述化合物在49％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到1.4.(0.37g，20.25％)。MS(ES)：m/z 269.29[M+H]⁺。

合成化合物1.5.向1.4(0.370g，1.38mmol，1.0eq)于四氢呋喃∶水(6mL，2∶1)中的溶液中添加氢氧化锂(0.288g，12.0mmol，10eq)。在60℃下搅拌反应16小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到残余物。在10℃下向其中添加水并用1N盐酸酸化以调到约pH 6-6.5。用二氯甲烷萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在2.1％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到纯1.5.(0.31g，88.42％)。MS(ES)：m/z 255.26[M+H]⁺。

合成化合物1.6.在氮气下，向1.5(0.310g，1.22mmol，1.0eq)于叔丁醇(6mL)中的溶液中添加三乙胺(0.210g，2.074mmol，1.7eq)及叠氮磷酸二苯酯(0.436g，1.586mmol，1.3eq)，随后在85℃下加热24小时。反应完成后，将反应混合物冷却到室温，转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在40％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到纯1.6.(0.210g，52.93％)。MS(ES)：m/z 326.38[M+H]⁺。

合成化合物108y.向1.6(0.210g，0.645mmol，1.0eq)中添加4M盐酸的1，4二恶烷溶液(5mL)并在室温下搅拌4小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，残余物用乙醚湿磨，得到108y(0.10g，68.78％)。MS(ES)：m/z 226.27[M+H]⁺。

合成化合物1.2.向1(2.0g，12.97mmol，1.0eq)于N，N-二甲基甲酰胺(55mL)中的冷溶液中添加1.1(1.40g，12.97mmol，1.0eq)。在0℃下搅拌反应混合物6小时并在室温下再搅拌15分钟。添加N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(2.61g，16.86mmol，1.3eq)及4-二甲基氨基吡啶(0.316g，2.59mmol，0.2eq)。在室温下搅拌反应混合物16小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且所述化合物在49％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到1.2.(1.9g，59.94％)。MS(ES)：m/z 245.09[M+H]⁺。

合成化合物1.3.向1.2(1.9g，7.77mmol，1.0eq)于四氢呋喃∶甲醇∶水(90mL，2∶2∶1)中的溶液中添加氢氧化锂(0.745g，31.08mmol，4.0eq)。在60℃下搅拌反应16小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到残余物。在10℃下向其中添加水并用1N盐酸酸化以调到约pH 6-6.5。用二氯甲烷萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过用己烷湿磨进一步纯化，得到纯1.3.(1.5g，83.76％)。MS(ES)：m/z231.07[M+H]⁺。

合成化合物1.4.在氮气下，向1.3.(1.5g，6.51mmol，1.0eq)于叔丁醇(30mL)中的溶液中添加三乙胺(1.1g，11.06mmol，1.7eq)及叠氮磷酸二苯酯(2.32g，8.46mmol，1.3eq)，随后在80℃下加热24小时。反应完成后，将反应混合物冷却到室温，转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在40％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到纯1.4.(1.1g，98.96％)。MS(ES)：m/z 287.14[M+H]⁺。

合成化合物108z.向1.4(1.1g，3.84mmol，1eq)于二恶烷(10mL)中的冷却溶液中逐滴添加4N盐酸的二恶烷溶液(10mL)。在室温下搅拌反应混合物2小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到纯108z.(0.760g，98.31％)。MS(ES)：m/z 202.09[M+H]⁺。

合成化合物108aa.向1.5.(0.080g，0.24mmol，1eq)于二恶烷(2mL)中的冷却溶液中逐滴添加4N盐酸的二恶烷溶液(5mL)。在室温下搅拌反应混合物2小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到纯108aa.(0.060g，93.45％)。MS(ES)：m/z 259.12[M+HCl]⁺。

合成化合物1.2.向1(0.154g，0.99mmol，1.0eq)于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的冷溶液中添加1.1(0.114g，0.99mmol，1.0eq)。在0℃下搅拌反应混合物30分钟并在室温下再搅拌15分钟。添加N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(0.198g，1.28mmol，1.3eq)及4-二甲基氨基吡啶(0.023g，0.19mmol，0.2eq)。在室温下搅拌反应混合物24小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且所述化合物在1.7％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到1.2.(0.7g，53.67％)。MS(ES)：m/z 252.12[M+H]⁺。

合成化合物1.3.向1.2(0.4g，1.59mmol，1.0eq)于四氢呋喃∶水(4mL，2∶1)中的溶液中添加氢氧化锂(0.360g，15mmol，10eq)。在60℃下搅拌反应16小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到残余物。在10℃下向其中添加水并用1N盐酸酸化以调到约pH 6-6.5。用二氯甲烷萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在2.1％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到纯1.3.(0.3g，79.43％)。MS(ES)：m/z 238.10[M+H]⁺。

合成化合物1.4.在氮气下，向1.3(0.3g，1.26mmol，1.0eq)于叔丁醇(9mL)中的溶液中添加三乙胺(0.216g，2.14mmol，1.7eq)及叠氮磷酸二苯酯(0.448g，1.63mmol，1.3eq)，随后在80℃下加热16小时。反应完成后，将反应混合物冷却到室温，转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在22％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到纯1.4.(0.160g，41.03％)。MS(ES)：m/z 309.18[M+H]⁺。

合成化合物108bb.向1.4(0.160g，0.51mmol，1eq)于二恶烷(4mL)中的冷却溶液中逐滴添加4N盐酸的二恶烷溶液(8mL)。在室温下搅拌反应混合物2小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到纯108bb.(0.1g，92.55％)。MS(ES)：m/z 209.12[M+HCl]⁺。

合成化合物1.2.向1(1.2g，8.09mmol，1.0eq)及1.1(2.5g，8.09mmol，1.0eq)于乙腈(20mL)及乙醇(4mL)的混合物中的经搅拌溶液中添加乙酸铜(II)(1.3g，8.09mmol，1.0eq)、三乙胺(1.63g，16.18mmol，2.0eq)及粉末状分子筛(0.500g，

)并在80℃下搅拌反应混合物72小时。过滤反应混合物，将水添加到滤液中并用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取物经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗产物。其通过柱色谱法纯化并且化合物在10％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到纯1.2(0.700g，26.92％)。MS(ES)：m/z 3222.42[M+H]⁺。

合成化合物1.3.在1个氢气大气压下，在室温下将1.2(0.400g，1.24mmol，1.0eq)及钯/碳(0.200g，10％w/w，50％水分)于甲醇中的经搅拌混合物氢化1小时。反应混合物经硅藻土过滤并减压浓缩滤液，得到粗产物。其通过柱色谱法纯化并且化合物在25％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到纯1.3(0.300g，82.19％)。MS(ES)：m/z 294.34[M+H]⁺。

合成化合物1.4.在0℃下，在N₂下向1.3(0.300g，1.02mmol)于二氯甲烷(3mL)中的经搅拌溶液中逐滴添加4M HCl的二恶烷溶液(3mL)并在室温下搅拌反应混合物3小时。减压浓缩反应混合物并用戊烷湿磨固体残余物，得到1.4的盐酸盐(0.230g，97.95％)。MS(ES)：m/z 194.44[M+H]⁺。

合成化合物108cc.向1.4(0.180g，0.93mmol，1.0eq)于乙醇(3mL)中的经搅拌混合物中添加1.5(0.180g，0.93mmol，5.0eq)，随后添加三乙胺(0.190g，1.87mmol，2.0eq)并在80℃下加热反应混合物5小时。减压浓缩反应混合物并且残余物通过柱色谱法纯化并且化合物在1.9％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到纯108cc(0.090g，39.21％)。MS(ES)：m/z 247.34[M+H]⁺。

合成化合物1.2.向1.(1.3g，8.43mmol，1.0eq)于N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的冷溶液中添加1.1(0.969g，8.43mmol，1.0eq)。在0℃下搅拌反应混合物30分钟并在室温下再搅拌15分钟。添加N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(1.69g，10.95mmol，1.3eq)及4-二甲基氨基吡啶(0.204g，1.68mmol，0.2eq)。在室温下搅拌反应混合物24小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且所述化合物在1.7％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到1.2.(0.9g，42.46％)。MS(ES)：m/z 252.12[M+H]⁺。

合成化合物1.3.向1.2(0.9g，3.58mmol，1.0eq)于四氢呋喃∶水(12mL，2∶1)中的溶液中添加氢氧化锂(0.859g，35.8mmol，10eq)。在60℃下搅拌反应16小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到残余物。在10℃下向其中添加水并用1N盐酸酸化以调到约pH 6-6.5。用二氯甲烷萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在2.1％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到纯1.3.(0.710g，83.55％)。MS(ES)：m/z 238.10[M+H]⁺。

合成化合物1.4.在氮气下，向1.3(0.710g，2.99mmol，1.0eq)于叔丁醇(15mL)中的溶液中添加三乙胺(0.513g，5.08mmol，1.7eq)及叠氮磷酸二苯酯(1.0g，3.88mmol，1.3eq)，随后在80℃下加热16小时。反应完成后，将反应混合物冷却到室温，转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在22％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到纯1.4.(0.4g，43.34％)。MS(ES)：m/z 309.18[M+H]⁺。

合成化合物108dd.向1.4(0.4g，1.29mmol，1eq)于二恶烷(6mL)中的冷溶液中逐滴添加4N盐酸的二恶烷溶液(10mL)。在室温下搅拌反应混合物2小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到纯108dd.(0.320g，97.66％)。MS(ES)：m/z 245.10[M+HCl]⁺。

合成化合物44.2.在0℃下，在氩气下向44.1(5.0g，32.47mmol，1.0eq)于N，N-二甲基甲酰胺(50mL)中的经搅拌溶液中一次性添加44(5.0g，32.47mmol，1.0eq)，随后添加二异丙基乙胺(6.3g，48.71mmol，1.5eq)并在0℃下搅拌反应混合物3小时。在氩气下，添加1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(8.1g，42.21mmol，1.3eq)并且接着添加4-二甲基氨基吡啶(1.0g，8.11mmol，0.25eq)并在室温下搅拌反应混合物隔夜。减压浓缩反应混合物，得到残余物，通过柱色谱法纯化并且化合物在1.9％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到纯44.2(4.3g，52.76％)。MS(ES)：m/z 252.42[M+H]⁺。

合成化合物44.3.向44.2(1.5g，5.98mmol，1.0eq)于四氢呋喃(45mL)中的经搅拌溶液中添加甲醇(16.5mL)及单水合氢氧化锂(1.1g，25.71mmol，4.5eq)于水(22mL)中的溶液并在室温下搅拌反应混合物3小时。真空浓缩反应混合物，并在0℃下，通过缓慢添加1N盐酸将残余物调至pH 3。通过过滤收集沉淀并干燥，得到纯化合物44.3(0.90g，48.06％)。MS(ES)：m/z 238.45[M+H]⁺。

合成化合物108ee.在0℃下，在N₂下向44.4(0.70g，2.27mmol)于二氯甲烷(10mL)中的经搅拌溶液中逐滴添加4M HCl的二恶烷溶液(5mL)并在室温下搅拌反应混合物3小时。减压浓缩反应混合物，得到残余物，用乙醚湿磨，得到108ee(0.40g，72.11％)。MS(ES)：m/z209.32[M+H]⁺。

合成化合物1.2.在0℃下，在氩气下向1.1(5.0g，32.47mmol，1.0eq)于N，N-二甲基甲酰胺(50mL)中的经搅拌溶液中一次性添加1(5.0g，32.47mmol，1.0eq)，随后添加二异丙基乙胺(6.3g，48.71mmol，1.5eq)并在0℃下搅拌反应混合物3小时。在氩气下，添加1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(8.1g，42.21mmol，1.3eq)及4-二甲基氨基吡啶(1.0g，8.11mmol，0.25eq)并在室温下搅拌反应混合物隔夜。减压浓缩反应混合物并且残余物通过柱色谱法纯化并且化合物在1.9％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到纯1.2(4.3g，52.76％)。MS(ES)：m/z 252.42[M+H]⁺。

合成化合物1.3.在N₂下，在0℃下经10分钟向1.2(4.0g，15.94mmol，1.0eq)于二甲基甲酰胺(40mL)中的经搅拌溶液中分数小份添加氢化钠(1.3g，31.88mmol，2.0eq，60％分散液)。在室温下搅拌15分钟后，将反应混合物再冷却到0℃并且经10分钟缓慢逐滴添加碘甲烷(2.9g，20.72mmol，1.3eq)。在室温下搅拌反应混合物2小时并且接着用冰水淬灭并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机萃取物，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗产物。其通过柱色谱法纯化并且化合物在30％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到纯1.3(2.30g，54.50％)。MS(ES)：m/z 266.34[M+H]⁺。

合成化合物1.4.向1.3(2.30g，8.68mmol，1.0eq)于四氢呋喃(70mL)中的经搅拌溶液中添加甲醇(24.5mL)及单水合氢氧化锂(1.5g，34.72mmol，4.0eq)于水(35mL)中的溶液并在室温下搅拌反应混合物3小时。减压浓缩反应混合物并在0℃下，通过缓慢添加1N HCl将残余物调至pH 3。通过过滤收集沉淀并干燥，得到纯化合物1.4(1.9g，87.55％)。MS(ES)：m/z 252.45[M+H]⁺。

合成化合物1.5.在N₂下，在80℃下将1.4(1.90g，7.57mmol，1.0eq)、叔丁醇(20mL)、叠氮磷酸二苯酯(2.9g，10.60mmol，1.4eq)及三乙胺(1.07g，10.60mmol，1.4eq)的经搅拌混合物加热18小时。减压蒸发反应混合物。将残余物溶解于乙酸乙酯中并用水洗涤有机溶液。有机相经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗产物。其通过柱色谱法纯化并且化合物在1％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到纯1.5(1.8g，74.07％)。MS(ES)：m/z 323.34[M+H]⁺。

合成化合物108ff.在0℃下，在N₂下向1.5(1.8g，5.59mmol)于二氯甲烷(18mL)中的经搅拌溶液中逐滴添加4M HCl的二恶烷溶液(15mL)并在室温下搅拌反应混合物3小时。减压浓缩反应混合物并用乙醚湿磨固体残余物，得到108ff盐酸盐(1.20g，82.75％)。MS(ES)：m/z 223.64[M+H]⁺。

合成化合物1.2.向1(2.0g，12.97mmol，1.0eq)于N，N-二甲基甲酰胺(25mL)中的冷溶液中添加1.1(1.12g，12.97mmol，1.0eq)。在0℃下搅拌反应混合物30分钟并在室温下再搅拌15分钟。添加N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(2.6g，16.86mmol，1.3eq)及4-二甲基氨基吡啶(0.315g，2.59mmol，0.2eq)。在室温下搅拌反应混合物24小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且所述化合物在1.7％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到1.2.(1.3g，44.88％)。MS(ES)：m/z 224.09[M+H]⁺。

合成化合物1.3.向1.2(1.3g，5.82mmol，1.0eq)于四氢呋喃∶水(26mL，2∶1)中的溶液中添加氢氧化锂(1.3g，58.2mmol，10eq)。在60℃下搅拌反应16小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到残余物。在10℃下向其中添加水并用1N盐酸酸化以调到约pH 6-6.5。用二氯甲烷萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在2.1％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到纯1.3.(0.9g，73.87％)。MS(ES)：m/z 210.07[M+H]⁺。

合成化合物1.4.在氮气下，向1.3(0.9g，4.30mmol，1.0eq)于叔丁醇(12mL)中的溶液中添加三乙胺(0.738g，7.31mmol，1.7eq)及叠氮磷酸二苯酯(1.5g，5.59mmol，1.3eq)，随后在80℃下加热16小时。反应完成后，将反应混合物冷却到室温，转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在22％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到纯1.4(0.8g，产率：66.34％)。MS(ES)：m/z 281.15[M+H]⁺。

合成化合物108gg.向1.4(0.8g，2.85mmol，1eq)于二恶烷(14mL)中的冷却溶液中逐滴添加4N盐酸的二恶烷溶液(25mL)。在室温下搅拌反应混合物2小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到纯108gg.(0.650g，97.05％)。MS(ES)：m/z 217.07[M+HCl]⁺。

实例109：合成在吡唑并[1，5-a]嘧啶的3位包含N-(2-氧杂螺[3.3]庚-6-基)氨基羰基的化合物

109.1.合成5-((1-(2-环丙氧基乙基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(甲基氨基)-N-(2-氧杂螺[3.3]庚-6-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺：(I-576).

合成化合物1.2.在0℃下，向1.(0.6g，1.69mmol，1.0eq)及1.1(0.329g，1.69mmol，1.0eq)于四氢呋喃(10mL)中的冷溶液中添加叔丁醇钾(3.38mL，3.38mmol，2.0eq)。在室温下搅拌反应30分钟。反应完成后，将反应混合物转移到饱和碳酸氢盐溶液中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层并且经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在1.6％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到纯1.2(0.550g，63.45％)。MS(ES)：m/z513.57[M+H]⁺。

合成化合物1.3.向1.2(0.550g，1.07mmol，1.0eq)于四氢呋喃∶水(20mL，2∶1)中的溶液中添加氢氧化锂(0.44g，10.7mmol，10eq)。在70℃下搅拌反应3小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到残余物。在10℃下向其中添加水并用1N盐酸酸化以调到约pH 6-6.5。用二氯甲烷萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过用己烷湿磨进一步纯化，得到纯1.3(0.400g，76.94％)。MS(ES)：m/z 485.5[M+H]⁺。

合成化合物1.4.化合物使用通用程序C合成，得到1.4(0.3g，94.53％)，MS(ES)：m/z 385.5[M+H]⁺。

合成化合物I-576.：化合物使用通用程序A合成，得到I-576：(0.05g，32.06％)。MS(ES)：m/z 480.54[M+H]⁺。LCMS纯度：100％，HPLC纯度：100％，NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：8.91(s，1H)，8.20-8.16(m，2H)，7.90-7.89(d，J＝6Hz，2H)，7.34-7.33(d，J＝6.4Hz，1H)，6.23-6.18(m，2H)，4.66(s，2H)，4.52(s，2H)，4.29-4.23(m，1H)，4.1(s，2H)，3.75(s，2H)，2.90-2.89(d，J＝3.6Hz，3H)，2.65-2.63(d，J＝8Hz，3H)，2.08-2.03(t，J＝9.6Hz，2H)，0.40(bs，4H)。

通过大体上相同的方法制备的其它化合物及其表征数据列于下表69中。还列出各化合物的对应于以上方案的1.1的中间物。

表69

109.2.合成5-(1-异丙基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-7-(甲基氨基)-N-(2-氧杂螺[3.3]庚-6-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺：(I-629).

合成化合物1化合物根据I-653的实验方案实例67合成(0.12g，75.40％)。MS(ES)：m/z 351.38[M+H]⁺。

合成化合物I-629.：化合物使用通用程序A合成，得到I-629：(0.035g，32.38％)。MS(ES)：m/z 446.5[M+H]⁺。LCMS纯度：100％，HPLC纯度：96.75％，NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：8.80(s，1H)，8.76-8.74(d，J＝7.6Hz，]H)，8.43(s，1H)，8.37-35(d，J＝8Hz，2H)，8.26(s，1H)，7.27(s，1H)，6.79(s，1H)，5.22(bs，1H)，4.71(s，2H)，4.55(s，2H)，4.38-4.34(m，1H)，3.13-3.12(d，J＝4Hz，3H)，2.74(s，2H)，2.23-2.21(d，J＝8.8Hz，2H)，1.60-1.59(d，J＝6.4Hz，6H)。

实例110：N-羟基-5-((2-甲氧基吡啶-3-基)氨基)-7-(甲基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-710).

合成化合物1.0化合物根据实例32的实验方案合成，得到1.0(产率：71.18％)，MS(ES)：m/z 315.42[M+H]⁺。

合成化合物I-710.化合物使用通用程序A合成，得到I-710(0.04g，27.8％)。MS(ES)：m/z 330.2[M+H]⁺，LCMS纯度：97.99％，HPLC纯度：95.28％，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：8.90(bs，1H)，8.40(bs，1H)，8.15(s，1H)，7.87(s，2H)，7.01-6.98(m，1H)，5.81(s，1H)，3.96(s，4H)，2.89(s，4H)。

实例111：5-((3′-氟-2-氧代-2H-[1，2′-联吡啶]-3-基)氨基)-7-(甲基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(I-893).

合成化合物111.化合物使用核心合成的通用程序合成，得到111.(产率：62.21％)。MS(ES)：m/z 355.5[M+H]⁺。

合成化合物111.1.化合物根据实例19的实验方案合成，得到111.1.(产率：80.70％)。MS(ES)：m/z 206.29[M+H]⁺。

合成化合物111.2.在0℃下，向111(0.2g，0.56mmol，1.0eq)及111.1(0.114g，0.56mmol，1.0eq)于四氢呋喃(4mL)中的冷溶液中添加叔丁醇钾(1M的四氢呋喃溶液)(1.1mL，1.12mmol，2.0eq)。在室温下搅拌反应2小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层并且经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在25％乙酸乙酯/己烷中洗脱，得到纯111.2.(0.136g，45.91％)。MS(ES)：m/z 526.22[M+H]⁺。

合成化合物111.3.向111.2(0.136g，0.25mmol，1.0eq)于四氢呋喃∶甲醇∶水(4mL，2∶2∶1)中的溶液中添加氢氧化锂(0.025g，2.5mmol，10eq)。在室温下搅拌反应3小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，得到残余物。在10℃下向其中添加水并用1N盐酸酸化以调到约pH 6-6.5。用二氯甲烷萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到111.3.(0.096g，74.87％)。MS(ES)：m/z 496.17[M+H]⁺。

合成化合物I-893：化合物使用通用程序C合成，得到I-893(0.056g，73.11％)，MS(ES)：m/z 396.27[M+H]⁺，LCMS纯度：95.20％，HPLC纯度：92.78％，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：11.89(bs，1H)，9.20-9.19(d，J＝6.8Hz，1H)，8.99(bs，1H)，8.51(bs，1H)，8.25(bs，1H)，8.06(bs，1H)，7.85(bs，1H)，7.73(bs，1H)，7.35-7.34(t，J＝6Hz，1H)，6.41(bs，1H)，6.31(bs，1H)，2.89(bs，3H)。

实例112：合成在吡唑并[1，5-a]嘧啶的3位包含(2-甲氧基环丙基)氨基羰基的化合物

112.1.合成N-(2-甲氧基环丙基)-7-(甲基氨基)-5-((2-氧代-1-((S)-四氢-2H- 吡喃-3-基)-1，2-二氢吡啶-3-基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-1415).

合成化合物1.1.化合物使用核心合成的通用程序合成，得到1.1.(产率：71.67％)。MS(ES)：m/z 327.08[M+H]⁺。

合成化合物1.3.化合物使用通用程序A合成，得到1.3.(0.640g，52.83％)，MS(ES)：396.14[M+H]⁺。

合成化合物1.4.化合物使用通用程序B合成，得到1.4.(0.140g，77.00％)，MS(ES)：554.27[M+H]⁺。

合成化合物I-1415：化合物使用通用程序C合成，得到I-1415(0.028g，85.45％)，MS(ES)：454.57[M+H]⁺LCMS纯度：98.79％，HPLC纯度：98.58％，手性HPLC纯度：48.78％，50.56％，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：8.87(s，1H)，8.22(s，1H)，8.17-8.16(d，J＝7.2Hz，1H)，7.93-7.92(d，J＝4.8Hz，1H)，7.67-7.66(d，J＝4Hz，1H)，7.51-7.49(d，J＝6.8Hz，1H)，6.31-6.28(t，J＝7.2Hz，1H)，6.24(s，1H)，4.90-4.85(m，1H)，3.82(bs，2H)，3.75-3.70(t，J＝8.4Hz，1H)，3.30(s，2H)，3.17-3.16(d，J＝5.2Hz，3H)，3.09-3.03(m，1H)，2.90-2.89(d，J＝4.8Hz，3H)，2.06-1.96(m，2H)，1.76-1.70(m，2H)，1.23(bs，2H)。

通过大体上相同的方法制备的其它化合物及其表征数据列于下表中。还列出各化合物的对应于以上方案的1a的中间物。

112.2.手性分离

合成化合物I-1286及I-1287.使用柱(CHIRAL PAK AD-H 250×4.6mm，5μ)0.1％DEA_MEOH(70-30)分离I-1412的异构体(0.12g)，得到纯洗脱份-1(FR-a)及洗脱份-2(FR-b)。FR-a在30℃下减压浓缩，得到纯FR-a(0.035g)。MS(ES)：m/z 447.61[M+H]⁺，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：98.11％，手性HPLC纯度：99.01％，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：8.98(s，1H)，8.67-8.66(d，J＝4.0Hz，1H)，8.31-8.29(d，J＝7.6Hz，1H)，8.26(s，1H)，8.08-8.05(m，1H)，7.97-7.96(d，J＝4.4Hz，1H)，7.87-7.85(d，J＝7.6Hz，1H)，7.73-7.71(d，J＝6.4Hz，1H)，7.59-7.54(m，2H)，6.45-6.41(m，1H)，6.27(s，1H)，3.29(s，4H)，3.12-3.11(m，1H)，2.92-2.91(d，J＝4.4Hz，3H)，1.09-1.04(m，1H)，0.57-0.56(m，1H)。

FR-b在30℃下减压浓缩，得到纯FR-b(0.035g)。MS(ES)：m/z 447.56[M+H]⁺，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：98.11％，手性HPLC纯度：99.43％，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：8.98(s，1H)，8.67-8.66(d，J＝4.0Hz，1H)，8.31-8.29(d，J＝7.2Hz，1H)，8.26(s，1H)，8.08-8.05(m，1H)，7.97-7.96(d，J＝4.4Hz，1H)，7.87-7.85(d，J＝7.6Hz，1H)，7.73-7.71(d，J＝6.4Hz，1H)，7.59-7.54(m，2H)，6.45-6.41(m，1H)，6.28(s，1H)，3.29(s，4H)，3.19-3.11(m，1H)，2.92-2.91(d，J＝4.0Hz，3H)，1.09-1.07(m，1H)，0.57-0.56(m，1H)。

通过大体上相同的方法制备的其它化合物及其表征数据列于下表中。

实例113：合成在吡唑并[1，5-a]嘧啶的3位包含N-(2-羟基-2-甲基环己基)氨基羰基的化合物.

113.1.合成I-1318

合成化合物1.化合物使用核心合成的通用程序合成，得到1。MS(ES)：m/z 327.08[M+H]⁺。

合成化合物1.2.化合物使用通用程序A合成，得到1.2.(0.055g，41.05％)，MS(ES)：438.19[M+H]⁺。

合成化合物1.3.化合物根据中间物的实验方案合成，得到1.3.(产率：82.29％)，MS(ES)：m/z 153.10[M+H]⁺。

合成化合物1.4.化合物使用通用程序B合成，得到1.4.(0.130g，68.55％)，MS(ES)：554.30[M+H]⁺。

合成化合物I-1318：化合物使用通用程序C合成，得到I-1318(0.021g，85.45％)，MS(ES)：454.41[M+H]⁺LCMS纯度：100％，HPLC纯度：100％，手性HPLC：48.38％，51.62％，¹HNMR(DMSO-d₆，400MHZ)：8.82(s，1H)，8.21(s，1H)，8.15-8.14(d，J＝6Hz，1H)，7.93-7.91(d，J＝4.8Hz，1H)，7.56-7.54(d，J＝8.4Hz，1H)，7.44-7.42(d，J＝5.6Hz，1H)，6.31-6.27(t，J＝6.8Hz，1H)，6.21(s，1H)，5.19-5.13(m，1H)，4.76(m，1H)，3.92(bs，1H)，2.91-2.90(d，J＝4.4Hz，3H)，1.88(bs，1H)，1.61(bs，3H)，1.58(bs，1H)，1.44(bs，1H)，1.35-1.33(d，J＝6.8Hz，6H)，1.23(s，2H)，1.01(s，3H)。

通过大体上相同的方法制备的其它化合物及其表征数据列于下表中。还列出各化合物的对应于以上方案的1.3的中间物。

113.2.手性分离.

合成化合物1.化合物根据I-1318的实验方案合成，得到1.(产率：66.66％)。MS(ES)：m/z 554.58[M+H]⁺。

合成化合物1a及1b.使用柱CHIRALCEL OX-H(250mm*4.6mm，5μ)并且以0.1％DEA_HEX_IPA-CAN(70-30)作为共溶剂，在4mL/min流动速率下分离1的异构体(0.110g)，得到纯洗脱份-1(FR-a)及洗脱份-2(FR-b)。FR-a在30℃下减压浓缩，得到纯1a(0.040g)。MS(ES)：554.58[M+H]⁺。FR-b在30℃下减压浓缩，得到纯1b(0.042g)。MS(ES)：m/z 554.58[M+H]⁺。

合成化合物I-1276及I-1277：化合物使用通用程序C合成，得到FR-a(0.021g)MS(ES)：m/z 454.42[M+H]⁺，LCMS纯度：98.09％，HPLC纯度：99.22％，手性HPLC：98.66％，¹HNMR(DMSO-d₆，400MHZ)：8.83(s，1H)，8.22(s，1H)，8.17-8.15(d，J＝7.2Hz，1H)，7.93-7.92(d，J＝4.8Hz，1H)，7.57-7.55(d，J＝8.2Hz，1H)，7.45-7.43(d，J＝7.2Hz，1H)，6.32-6.30(d，J＝7.2Hz，1H)，6.22(s，1H)，5.20-5.16(m，1H)，4.77(s，1H)，3.93(s，1H)，2.92-2.91(d，J＝4Hz，3H)，1.89(s，1H)，1.62-1.60(d，J＝8Hz，3H)，1.45-1.42(d，J＝10.8Hz，1H)，1.36-1.34(d，J＝7.8Hz，9H)，1.02(s，3H)。

及FR-b(0.024g)MS(ES)：m/z 454.42[M+H]⁺，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：100％，手性HPLC：99.75％，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：8.83(s，1H)，8.22(s，1H)，8.17-8.15(d，J＝7.2Hz，1H)，7.93-7.92(d，J＝4.8Hz，1H)，7.57-7.55(d，J＝8.2Hz，1H)，7.45-7.43(d，J＝7.2Hz，1H)，6.32-6.30(d，J＝7.2Hz，1H)，6.22(s，1H)，5.20-5.16(m，1H)，4.77(s，1H)，3.93(s，1H)，2.92-2.91(d，J＝4Hz，3H)，1.89(s，1H)，1.62-1.60(d，J＝8Hz，3H)，1.45-1.42(d，J＝10.8Hz，1H)，1.36-1.34(d，J＝7.8Hz，9H)，1.02(s，3H)。

实例114：合成在吡唑并[1，5-a]嘧啶的3位包含N-(2-乙氧基环丁基)氨基羰基的化合物

114.1.合成I-1294

合成化合物1.化合物根据I-705的实验方案合成，得到1.(产率：45.44％)，MS(ES)：m/z 396.84[M+H]⁺。

合成化合物1.1.向1.(0.135g，0.34mmol，1.0eq)于二氯甲烷(3mL)中的冷溶液中添加三甲基氧鎓四氟硼酸盐(0.1g，0.68mmol，2.0eq)。在室温下搅拌反应混合物2小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且所述化合物在2.5％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到1.1.(0.045g，31.13％)。MS(ES)：m/z 424.17[M+H]⁺。

合成化合物1.2.化合物根据中间物的实验方案合成，得到1.2.(产率：58.82％)，MS(ES)：m/z 188.20[M+H]⁺。

合成化合物1.3.化合物使用通用程序B合成，得到1.3.(0.125g，73.77％)，MS(ES)：575.27[M+H]⁺。

合成化合物I-1294：化合物使用通用程序C合成，得到I-1294(0.020g，80.73％)，MS(ES)：475.57[M+H]⁺LCMS纯度：95.42％，HPLC纯度：95.00％，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：9.06(s，1H)，8.67-8.65(d，J＝4.4Hz，1H)，8.35-8.33(d，J＝7.6Hz，1H)，8.22(s，1H)，8.12-8.05(m，2H)，7.98-7.97(d，J＝5.2Hz，1H)，7.87-7.85(d，J＝8Hz，1H)，7.64-7.62(d，J＝7.2Hz，1H)，7.57-7.54(m，1H)，6.47-6.43(t，J＝7.2Hz，1H)，6.22(s，1H)，4.36-4.30(m，1H)，3.83-3.78(m，1H)，2.54-3.47(m，2H)，2.92-2.91(d，J＝4.8Hz，3H)，2.17-2.06(m，2H)，1.56-1.49(m，2H)，1.09-1.06(t，J＝6.8Hz，3H)。

114.2.手性分离

合成化合物1.化合物根据I-1294的实验方案合成，得到1.(产率：73.77％)，MS(ES)：575.27[M+H]⁺。

合成化合物1a及1b.使用柱CHIRALPAK OX-H(250mm*4.6mm，5μ)并且以DEA_HEX_IPA-ACN(70-30)_作为共溶剂，在4mL/min流动速率下分离1的异构体(0.1g)，得到纯洗脱份-1(FR-a)及洗脱份-2(FR-b)。FR-a在30℃下减压浓缩，得到纯1a.(0.038g)。MS(ES)：m/z575.27[M+H]⁺。FR-b在30℃下减压浓缩，得到纯1b.(0.037g)。MS(ES)：m/z 575.27[M+H]⁺。

合成化合物I-1231及I-1232：化合物使用通用程序C合成，得到FR-a(0.024g，产率：76.48％)，MS(ES)：475.61[M+H]⁺LCMS纯度：100％，HPLC纯度：99.28％，手性HPLC：100％，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：9.04(s，1H)，8.65-8.64(d，J＝3.6Hz，1H)，8.34-8.32(d，J＝6Hz，1H)，8.21(s，1H)，8.11-8.04(m，2H)，7.97-7.95(d，J＝4.8Hz，1H)，7.86-7.84(d，J＝8Hz，1H)，7.63-7.61(d，J＝5.6Hz，1H)，7.56-7.53(m，1H)，6.46-6.42(t，J＝7.2Hz，1H)，6.23(s，1H)，4.35-4.31(t，J＝7.6Hz，1H)，3.82-3.77(m，1H)，3.51-3.46(m，2H)，2.91-2.90(d，J＝4.8Hz，3H)，2.16-2.05(m，2H)，1.55-1.48(m，1H)，1.40-1.34(m，1H)，1.08-1.05(t，J＝6.8Hz，3H)。

及FR-b(0.037g，产率：78.55％)，MS(ES)：475.66[M+H]⁺LCMS纯度：100％，HPLC纯度：99.00％，手性HPLC：98.91％，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：9.05(s，1H)，8.65-8.64(d，J＝3.6Hz，1H)，8.34-8.32(d，J＝6Hz，1H)，8.21(s，1H)，8.11-8.04(m，2H)，7.98-7.97(d，J＝4.8Hz，1H)，7.86-7.84(d，J＝8Hz，1H)，7.63-7.61(d，J＝5.6Hz，1H)，7.56-7.53(m，1H)，6.46-6.42(t，J＝7.2Hz，1H)，6.23(s，1H)，4.35-4.31(t，J＝7.6Hz，1H)，3.82-3.76(m，1H)，3.51-3.46(m，2H)，2.91-2.90(d，J＝4.8Hz，3H)，2.13-2.07(m，2H)，1.55-1.48(m，1H)，1.40-1.34(m，1H)，1.08-1.05(t，J＝6.8Hz，3H)。

实例115：合成在吡唑并[1，5-a]嘧啶的3位包含N-(2-羟基-2-甲基环戊基)氨基羰基的化合物

115.1.合成I-1336

合成化合物1.化合物根据I-1048的实验方案合成，得到1.(产率：98.76％)，MS(ES)：m/z 483.21[M+H]⁺。

合成化合物1.2.化合物使用通用程序A合成，得到1.2.(0.150g，62.43％)，MS(ES)：580.30[M+H]⁺

合成化合物I-1336：向1.2(0.040g，0.069mmol，1.0eq)于甲醇(1ml)中的溶液中添加钯/木炭(0.020g)。在室温下使氢气净化穿过反应混合物4小时。反应完成后，反应混合物经硅藻土床过滤并用甲醇洗涤。减压浓缩滤液，得到粗物质。其通过用正戊烷湿磨进一步纯化，得到纯I-1336(0.025g，产率：74.01％)。MS(ES)：m/z 490.52[M+H]⁺LCMS纯度：100％，HPLC纯度：99.27％，手性HPLC：49.97％，50.02％，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：8.80(s，1H)，8.71-8.69(d，J＝8Hz，1H)，8.40(s，2H)，7.29-7.28(d，J＝4.8Hz，1H)，8.02-8.00(d，J＝8Hz，1H)，7.29-7.25(m，1H)，6.79(s，1H)，5.10-5.07(m，1H)，4.92(bs，1H)，4.31-4.26(m，1H)，4.09-4.07(d，J＝8Hz，1H)，3.65-3.60(t，J＝10.8Hz，2H)，3.13-3.12(d，J＝4.8Hz，3H)，1.77(bs，2H)，1.68(bs，2H)，1.64-1.58(m，1H)，1.24(bs，6H)，1.03(bs，3H)。

通过大体上相同的方法制备的其它化合物及其表征数据列于下表中。还列出各化合物的对应于以上方案的1的中间物。

115.2.手性分离

合成化合物I-1280及I-1281.使用柱CHIRALCEL OJ-H(250mm*4.6mm，5μ)并且以含0.1％DEA的甲醇作为共溶剂，在4mL/min流动速率下分离I-1335的异构体(0.110g)，得到纯洗脱份-1(FR-a)及洗脱份-2(FR-b)。FR-a在30℃下减压浓缩，得到纯FR-a(0.028g)。MS(ES)：m/z 446.76[M+H]⁺，LCMS纯度：98.05％，HPLC纯度：97.26％，手性HPLC纯度：100％，¹HNMR(DMSO-d₆，400MHZ)：8.68-8.66(d，J＝7.6Hz，1H)，8.52(s，1H)，8.43-8.42(d，J＝4Hz，1H)，8.39(s，1H)，8.29-8.27(d，J＝5.2Hz，1H)，8.02-8.00(d，J＝7.6Hz，，1H)，7.29-7.26(m，1H)，6.75(s，1H)，4.91(s，1H)，4.31-4.25(m，1H)，3.80-3.77(m，1H)，3.12-3.11(d，J＝4.8Hz，3H)，2.95-2.89(m，1H)，1.24(bs，4H)，1.17-1.16(d，J＝5.2Hz，4H)，1.12(s，3H)，1.06-1.04(d，J＝6.4Hz，1H)。

FR-b在30℃下减压浓缩，得到纯FR-b(0.030g)。MS(ES)：m/z 446.76[M+H]⁺，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：99.39％，手性HPLC纯度：98.83％，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：8.68-8.66(d，J＝7.6Hz，1H)，8.52(s，1H)，8.43-8.42(d，J＝4Hz，1H)，8.39(s，1H)，8.29-8.27(d，J＝5.2Hz，1H)，8.02-8.00(d，J＝7.6Hz，1H)，7.29-7.26(m，1H)，6.75(s，1H)，4.31-4.25(m，1H)，3.81-3.76(m，1H)，3.12-3.11(d，J＝4.8Hz，3H)，1.76(bs，3H)，1.59-1.54(m，2H)，1.24(bs，2H)，1.17-1.16(d，J＝5.2Hz，4H)，1.05-1.04(d，J＝6Hz，3H)。

115.3.合成N-(2-羟基-2-甲基环戊基)-7-(甲基氨基)-5-((2-氧代-1-(四氢-2H- 吡喃-4-基)-1，2-二氢吡啶-3-基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-1254).

合成化合物1.2.化合物使用通用程序A合成，得到1.2.(0.410g，98.80％)，MS(ES)：424.17[M+H]⁺。

合成化合物1.3.化合物根据中间物的实验方案合成，得到1.3.(产率：36.13％)，MS(ES)：m/z 195.23[M+H]⁺。

合成化合物1.4.化合物使用通用程序B合成，得到1.4.(0.172g，83.56％)，MS(ES)：582.30[M+H]⁺。

合成化合物I-1254：化合物使用通用程序C合成，得到I-1254(0.023g，69.45％)，MS(ES)：m/z 482.77[M+H]⁺，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：99.24％，手性HPLC：47.25％，48.62％，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：8.84(s，1H)，8.22(s，1H)，8.14-8.13(d，J＝6Hz，1H)，7.94-7.93(d，J＝4.8Hz，1H)，7.54-7.52(d，J＝8Hz，1H)，7.48-7.47(d，J＝6.4Hz，1H)，6.27-6.23(t，J＝7.2Hz，1H)，6.22(s，1H)，5.05-4.99(m，1H)，4.93(s，1H)，4.21-4.15(m，1H)，4.02-3.99(m，2H)，3.53-3.48(t，J＝11.2Hz，2H)，2.91-2.90(d，J＝4.8Hz，3H)，2.18(bs，1H)，1.97-1.94(d，J＝11.2Hz，2H)，1.67(bs，3H)，1.60(bs，3H)，1.44-1.39(m，1H)，1.05(s，3H)。

实例116：合成N-(3-甲氧基环戊基)-7-(甲基氨基)-5-((2-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，2-二氢吡啶-3-基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-1334).

合成化合物1.化合物根据I-701的实验方案合成，得到1.(产率：59.79％)，MS(ES)：m/z 410.1[M+H]⁺。

合成化合物1.1.向1.(0.3g，0.73mmol，1.0eq)于二氯甲烷(5mL)中的冷溶液中添加三甲基氧鎓四氟硼酸盐(0.216g，1.46mmol，2.0eq)。在室温下搅拌反应混合物2小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且所述化合物在2.5％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到1.1.(0.155g，49.96％)。MS(ES)：m/z 424.17[M+H]⁺。

合成化合物1.2.化合物根据中间物的实验方案合成，得到1.2.(产率：36.13％)，MS(ES)：m/z 195.23[M+H]⁺。

合成化合物1.3.化合物使用通用程序B合成，得到1.3.(0.138g，67.05％)，MS(ES)：582.30[M+H]⁺。

合成化合物I-1334：化合物使用通用程序C合成，得到I-1334(0.028g，89.00％)，MS(ES)：482.41[M+H]⁺LCMS纯度：100％，HPLC纯度：98.29％，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：8.87(s，1H)，8.23-8.22(d，J＝5.6Hz，1H)，7.92-791(d，J＝4.8Hz，1H)，7.66-7.64(d，J＝7.6Hz，1H)，7.49-7.48(d，J＝6.4Hz，1H)，6.29-6.25(t，J＝6.8Hz，1H)，6.21(s，1H)，4.35-4.29(m，1H)，4.25(bs，1H)，4.11(bs，2H)，3.86(bs，1H)，3.54-3.48(t，J＝11.6Hz，2H)，3.18(s，3H)，2.90-2.89(d，J＝4Hz，3H)，2.11(bs，2H)，1.97-1.95(d，J＝10Hz，2H)，1.76-1.74(d，J＝8.8Hz，2H)，1.33(s，1H)，1.23(bs，4H)。

实例117：合成在吡唑并[1，5-a]嘧啶的3位包含N-(3-甲氧基环己基)氨基羰基的化合物(I-1297).

合成化合物1.化合物根据I-703的实验方案合成，得到1.(产率：46.25％)，MS(ES)：m/z 424.17[M+H]⁺。

合成化合物1.1.向1(0.590g，1.39mmol，1.0eq)于二氯甲烷(6mL)中的溶液中添加三甲基氧鎓四氟硼酸盐(0.411g，2.78mmol，2.0eq)及二叔丁基4-甲基吡啶(0.854g，4.17mmol，3.0eq)。在室温下搅拌反应2小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中并用乙酸乙酯萃取产物。合并有机层并且经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗物质。其通过柱色谱法进一步纯化并且化合物在2.5％甲醇/二氯甲烷中洗脱，得到纯1.1.(0.360g，59.06％)。MS(ES)：m/z 438.19[M+H]⁺。

合成化合物1.3.化合物使用通用程序B合成，得到1.3.(0.160g，产率：78.42％)。MS(ES)：m/z 596.32[M+H]⁺。

合成化合物I-1297：化合物使用通用程序C合成，得到I-1297.(产率：0.024g，72.12％)。MS(ES)：m/z 496.67[M+H]⁺，LCMS纯度：95.04％，HPLC纯度：95.55％，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：8.88(s，1H)，8.21(s，1H)，8.19(s，1H)，7.93-7.91(d，J＝4.8Hz，1H)，7.58-7.56(d，J＝8Hz，1H)，7.50-7.48(d，J＝6.4Hz，1H)，6.32-6.29(t，J＝6.8Hz，1H)，6.23(s，1H)，4.03-4.00(d，J＝12Hz，2H)，3.58-3.49(m，3H)，3.25(s，3H)，2.92-2.91(d，J＝4.8Hz，3H)，2.14(bs，1H)，2.00-1.93(m，4H)，1.78(bs，3H)，1.54(bs，2H)，1.39-1.36(d，J＝11.2Hz，2H)，1.20(bs，2H)。

通过大体上相同的方法制备的其它化合物及其表征数据列于下表中。还列出各化合物的对应于以上方案的1.2的中间物。

实例118：合成在吡唑并[1，5-a]嘧啶的3位包含N-(3-羟基环戊基)氨基羰基的化合物

118.1.合成化合物I-1358

合成化合物1.化合物使用核心合成的通用程序合成，得到1.(产率：71.67％)。MS(ES)：327.7[M+H]⁺。

合成化合物1.2.化合物使用通用程序A合成，得到1.2.(0.3g，47.83％)，MS(ES)：410.87[M+H]⁺。

合成化合物1.3.化合物根据中间物的实验程序合成，得到1.3(84％)。MS(ES)：m/z153.2[M+H]⁺。

合成化合物1.4.化合物使用通用程序B合成而合成，得到1.4(产率：015g，62.64％)。MS(ES)：m/z 590.7[M+H]⁺。

合成化合物I-1358：化合物使用通用程序C合成，得到I-1358(0.025g，75.28％)，MS(ES)：m/z 426.29[M+H]⁺，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：99.51％，手性HPLC：51.63％，48.36％，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)：8.87(s，1H)，8.29-8.28(d，J＝6Hz，1H)，8.19(s，1H)，7.90-7.89(d，J＝4.8Hz，1H)，7.71-7.69(d，J＝8Hz，1H)，7.44-7.43(d，J＝6Hz，1H)，6.51-6.48(m，1H)，6.26(s，1H)，5.22-5.15(m，1H)，4.76(s，1H)，4.31-4.27(m，1H)，4.18(s，1H)3.36(s，1H)，2.91(s，3H)，2.30-2.22(m，1H)，2.02-2.01(m，1H)，1.71-1.62(m，3H)，1.45-1.24(m，6H)。

118.2.手性分离

合成化合物1.化合物根据I-1358的实验方案合成，得到1.(产率：62.64％)，MS(ES)：590.7[M+H]⁺。

合成化合物1a及1b.：使用柱CHIRALCEL OJ-H(250mm*4.6mm，5μ)并且以含0.1％DEA的甲醇作为共溶剂，在4mL/min流动速率下分离1的异构体(0.1g)，得到纯洗脱份-1(FR-a)及洗脱份-2(FR-b)。FR-a在30℃下减压浓缩，得到纯1a.(0.040g)。MS(ES)：m/z 526.27[M+H]⁺。FR-b在30℃下减压浓缩，得到纯1b.(0.040g)。MS(ES)：m/z 526.27[M+H]⁺。

合成化合物I-1265及I-1266：化合物使用通用程序C合成，得到FR-a(0.029g，89.56％)。MS(ES)：m/z 426.82[M+H]⁺，LCMS纯度：98.96％，HPLC纯度：100％，手性HPLC：100％，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：8.86(s，1H)，8.28-8.27(d，J＝6.8Hz，1H)，8.18(s，1H)，7.90-7.89(d，J＝4.8Hz，1H)，7.70-7.68(d，J＝7.6Hz，1H)，7.43-7.42(d，J＝6.8Hz，1H)，6.50-6.47(t，J＝7.2Hz，1H)，6.25(s，1H)，5.19-5.16(t，J＝6.8Hz，1H)，4.30-4.24(m，1H)，4.16(bs，1H)，3.57(s，1H)，2.90-2.89(d，J＝4.8Hz，3H)，1.72-1.66(m，3H)，1.36-1.34(d，J＝6.8Hz，6H)，1.23(bs，2H)，1.11-1.07(t，J＝7.2Hz，1H)。

及FR-b(0.029g，89.56％)。MS(ES)：m/z 426.82[M+H]⁺，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：100％，手性HPLC：95139％，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：8.86(s，1H)，8.28-8.27(d，J＝6.8Hz，1H)，8.18(s，1H)，7.90-7.89(d，J＝4.8Hz，1H)，7.70-7.68(d，J＝7.6Hz，1H)，7.43-7.42(d，J＝6.8Hz，1H)，6.50-6.47(t，J＝7.2Hz，1H)，6.25(s，1H)，5.19-5.16(t，J＝6.8Hz，1H)，4.30-4.26(m，1H)，4.16(bs，1H)，3.57(s，1H)，2.90-2.89(d，J＝4.8Hz，3H)，1.66(bs，3H)，1.36-1.34(d，J＝6.8Hz，6H)，1.23(bs，2H)，1.11-1.07(t，J＝7.2Hz，1H)。

实例119：合成在吡唑并[1，5-a]嘧啶的3位包含N-(3-羟基-3-甲基环己基)氨基羰基的化合物

119.1.合成I-1337

合成化合物1.2.化合物使用通用程序A合成，得到1.2.(0.160g，95.50％)，MS(ES)：438.19[M+H]⁺。

合成化合物1.4.化合物使用通用程序B合成，得到1.4.(0.140g，73.82％)，MS(ES)：554.30[M+H]⁺。

合成化合物I-1337：化合物使用通用程序C合成，得到I-1337(0.025g，76.30％)，MS(ES)：454.77[M+H]⁺LCMS纯度：100％，HPLC纯度：99.23％，手性HPLC：49.44％，50.55％，¹HNMR(DMSO-d₆，400MHZ)：8.90(s，1H)，8.19(s，1H)，8.17(s，1H)，7.91(bs，1H)，7.57-7.55(d，J＝8.8Hz，1H)，7.50-7.48(d，J＝6.8Hz，1H)，6.28-6.27(t，J＝6.8Hz，1H)，6.24(s，1H)，5.20-5.17(m，1H)，4.26(s，1H)，4.16(bs，1H)，2.92-2.91(d，J＝4.8Hz，3H)，2.52(s，3H)，2.06-1.97(m，1H)，1.89-1.86(d，J＝13.2Hz，1H)，1.74(bs，1H)，1.54(bs，2H)，1.37-1.35(d，J＝6.8Hz，6H)，1.22(bs，3H)。

119.2.手性分离

合成化合物1.化合物根据I-1337的实验方案合成，得到1.(产率：73.82％)，MS(ES)：554.30[M+H]⁺。

合成化合物1a及1b.：使用柱CHIRALPAK AD-H(250mm*4.6mm，5μ)并且以含0.1％DEA的甲醇作为共溶剂，在4mL/min流动速率下分离1的异构体(0.1g)，得到纯洗脱份-1(FR-a)及洗脱份-2(FR-b)。FR-a在30℃下减压浓缩，得到纯1a.(0.040g)。MS(ES)：m/z 554.30[M+H]⁺。FR-b在30℃下减压浓缩，得到纯1b.(0.040g)。MS(ES)：m/z 554.30[M+H]⁺。

合成化合物I-1242及I-1243：化合物使用通用程序C合成，得到FR-a(0.029g，88.50％)，MS(ES)：454.66[M+H]⁺LCMS纯度：100％，HPLC纯度：98.93％，手性HPLC：100％，¹HNMR(DMSO-d₆，400MHZ)：8.90(s，1H)，8.19(s，1H)，8.17(s，1H)，7.92-7.90(d，J＝4.8Hz，1H)，7.57-7.55(d，J＝8.8Hz，1H)，7.50-7.48(d，J＝6.8Hz，1H)，6.28-6.27(t，J＝6.8Hz，1H)，6.24(s，1H)，5.22-5.15(m，1H)，4.26(s，1H)，4.16(bs，1H)，2.92-2.91(d，J＝4.8Hz，3H)，2.52(s，3H)，1.54(bs，2H)，1.37-1.35(d，J＝6.4Hz，6H)，1.24(bs，2H)，1.18(s，4H)。

及FR-b(0.029g，88.50％)，MS(ES)：454.77[M+H]⁺LCMS纯度：100％，HPLC纯度：98.88％，手性HPLC：100％，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：8.88(s，1H)，8.18(s，1H)，8.16(s，1H)，7.90-7.89(d，J＝4.8Hz，1H)，7.57-7.53(d，J＝8.8Hz，1H)，7.48-7.47(d，J＝6.8Hz，1H)，6.27-6.23(t，J＝6.8Hz，1H)，6.22(s，1H)，5.19-5.15(m，1H)，4.24(s，1H)，4.15(bs，1H)，2.90-2.89(d，J＝4.8Hz，3H)，2.50(s，3H)，1.56(bs，2H)，1.35-1.34(d，J＝6.4Hz，6H)，1.23(bs，2H)，1.16(s，4H)。

实例120：合成N-(3-甲氧基-3-甲基环己基)-7-(甲基氨基)-5-((2-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，2-二氢吡啶-3-基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-1274).

合成化合物1.2.化合物使用通用程序A合成，得到1.2.(0.510g，产率：55.86％)，MS(ES)：452.20[M+H]⁺。

合成化合物1.4.化合物使用通用程序B合成，得到1.4.(0.120g，产率：77.35％)，MS(ES)：610.33[M+H]⁺。

合成化合物I-1274：化合物使用通用程序C合成，得到I-1274(0.020g，79.76％)，MS(ES)：m/z 510.92[M+H]⁺，LCMS纯度：100％，HPLC纯度：98.58％，手性HPLC纯度：47.20％，49.45％，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHZ)：8.88(s，1H)，8.19(s，1H)，8.17(s，1H)，7.92-7.91(d，J＝4.8Hz，1H)，7.57-7.55(d，J＝8.4Hz，1H)，7.51-7.50(d，J＝6Hz，1H)，6.29-6.26(t，J＝7.2Hz，1H)，6.22(s，1H)，5.06(bs，1H)，4.01-3.99(m，3H)，3.54-3.48(t，J＝11.2Hz，2H)，3.13(s，3H)，2.91-2.89(d，J＝4.8Hz，3H)，1.55(bs，2H)，1.23(bs，6H)，1.14(s，5H)，0.85-0.79(m，2H)。

合成化合物1.化合物根据中间物的实验方案合成，得到1.(产率：94.88％)，MS(ES)：m/z 217.07[M+H]⁺。

合成化合物1a及1b.使用柱CHIRALPAK AD-H(250mm*4.6mm，5μ)并且以含0.1％DEA的IPA∶MEOH(50∶50)作为共溶剂，在4mL/min流动速率下分离1的异构体(0.105g)，得到纯洗脱份-1(FR-a)及洗脱份-2(FR-b)。FR-a在30℃下减压浓缩，得到纯1a.(0.205g)。MS(ES)：m/z 217.07[M+H]⁺。FR-b在30℃下减压浓缩，得到纯1b.(0.210g)。MS(ES)：m/z 217.07[M+H]⁺。

虽然已经描述本发明的多个实施例，但显而易知的是，可以改变基础实例以提供利用本发明的化合物及方法的其它实施例。因此，应了解，本发明的范围应由随附权利要求书而非作为实例表示的具体实施例界定。

Claims

1.一种式I化合物，

或其药学上可接受的盐，其中：

R⁵为氢或-L¹-R^5A；

R⁶为氢、R^A或R^B；

R⁷为氢、卤素、-NH₂、-NHR^7A或-NHC(O)R^7A；

R^3A及R^7A各自独立地为R^B，并且各自经q个R^C取代；

同一氮上的两个R基团与其插入原子连在一起形成除所述氮以外具有0至3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4至7元饱和、部分不饱和或杂芳基环；

其中结合于碳的每一氢能够任选地并且独立地经氘置换；并且

m、n、p、q及r在每种情况下独立地为0、1、2、3或4。

2.根据权利要求1所述的化合物，其具有式II或III中的一种：

或其药学上可接受的盐。

3.根据权利要求1或2中任一权利要求所述的化合物，其具有式V或VI：

或其药学上可接受的盐。

4.根据权利要求1至3中任一权利要求所述的化合物，其具有式V-a或VI-a：

或其药学上可接受的盐。

5.根据权利要求1至4中任一权利要求所述的化合物，其中R⁷为-NH₂或-NHR^7A，或其药学上可接受的盐。

6.根据权利要求1至5中任一权利要求所述的化合物，其具有式V-c或VI-c中的一种：

或其药学上可接受的盐。

7.根据权利要求1至6中任一权利要求所述的化合物，其中R^3A及R^7A各自独立地为R^B，并且经q个R^C取代，前提是，R^3A及R^7A均不为苯基。

8.根据权利要求1至7中任一权利要求所述的化合物，其中R^7A为C_1-6脂肪族基。

9.根据权利要求1至8中任一权利要求所述的化合物，其中R^7A为甲基。

10.根据权利要求1至9中任一权利要求所述的化合物，其选自本说明书表1中所描绘的化合物，或其药学上可接受的盐。

11.一种医药组合物，其包含根据权利要求1至10中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，及药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂。

12.根据权利要求1至10所述的化合物或根据权利要求11所述的医药组合物，其用作药物。

13.一种抑制生物样品中的TYK2的方法，其包含使所述样品与根据权利要求1至10中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求11所述的医药组合物接触。

14.一种治疗患者的TYK2介导的病症、疾病或病况的方法，其包含向所述患者给予根据权利要求11所述的医药组合物或根据权利要求1至10中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐。

15.根据权利要求14所述的方法，其中所述病症选自自体免疫病症、发炎性病症、增生性病症、内分泌病症、神经病症或与移植相关的病症。

16.根据权利要求15所述的方法，其中所述病症为自体免疫病症。

17.根据权利要求16所述的方法，其中所述自体免疫病症选自1型糖尿病、僵直性脊椎炎、皮肤型红斑狼疮、全身性红斑狼疮、多发性硬化症、全身性硬化症、牛皮癣、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎及发炎性肠病。

18.根据权利要求15所述的方法，其中所述病症为发炎性病症。

19.根据权利要求18所述的方法，其中所述发炎性病症选自类风湿性关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、牛皮癣、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎及发炎性肠病。

20.根据权利要求15所述的方法，其中所述病症为增生性病症。

21.根据权利要求20所述的方法，其中所述增生性病症为血液癌症。

22.根据权利要求20所述的方法，其中所述增生性病症为白血病。

23.根据权利要求22所述的方法，其中所述白血病为T细胞白血病。

24.根据权利要求23所述的方法，其中所述T细胞白血病为T细胞急性成淋巴细胞性白血病T-ALL。

25.根据权利要求20所述的方法，其中所述增生性病症与TYK2中的一个或多个活化突变相关。

26.根据权利要求15所述的方法，其中所述病症与移植相关。

27.根据权利要求26所述的方法，其中所述病症为移植排斥反应或移植物抗宿主疾病。

28.根据权利要求15所述的方法，其中所述病症为内分泌病症。

29.根据权利要求28所述的方法，其中所述内分泌病症为多囊性卵巢综合征、克鲁宗综合征或1型糖尿病。

30.根据权利要求15所述的方法，其中所述病症为神经病症。

31.根据权利要求30所述的方法，其中所述神经病症为阿尔茨海默氏病。

32.根据权利要求14所述的方法，其中所述病症与I型干扰素、IL-10、IL-12或IL-23信号传导相关。