KR20220064364A - 다발성 경화증(ms)의 치료를 위한 nlpr3 조절제로서의 n-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카바모일)-4,5,6,7-테트라하이드로벤조푸란-2-설폰아미드 유도체 및 관련 화합물 - Google Patents
다발성 경화증(ms)의 치료를 위한 nlpr3 조절제로서의 n-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카바모일)-4,5,6,7-테트라하이드로벤조푸란-2-설폰아미드 유도체 및 관련 화합물 Download PDFInfo
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Abstract
예를 들어, 대사 질환(예를 들어, 2형 당뇨병 또는 비만), 간 질환(예를 들어, NAFLD 또는 간경변), 폐 질환(예를 들어, 천식 또는 CORD), 중추 신경계 질환(예를 들어, 알츠하이머병 또는 다발성 경화증), 염증성 질환 또는 자가면역 질환(예를 들어, 류마티스 관절염 또는 건선), 심혈관계 질환(예를 들어, 죽상동맥경화증 또는 뇌졸중)의 치료를 위한 NLPR3(피린 도메인 함유 단백질 3) 조절제로서의 N-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카바모일)-4,5,6,7-테트라하이드로벤조푸란-2-설폰아미드 유도체 및 관련된 화학식 (I)의 화합물(식 중, R1은 화학식 (II), 화학식 (III), 화학식 (IV), 화학식 (V), 화학식 (VI), 화학식 (VII), 화학식 (VIII) 또는 화학식 (IX)이고, R2는 화학식 (X) 또는 화학식 (XI)임)이 본원에 기재되어 있다. 본 설명은 예시적인 화합물의 합성 및 규명뿐만 아니라 이의 약물학적 데이터(예를 들어, 67페이지 내지 90페이지; 실시예 1 내지 실시예 21; 화합물 1 내지 화합물 126; 표)를 개시한다. 예시적인 화합물은 예를 들어 N-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카바모일)-4-하이드록시-4-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로벤조푸란-2-설폰아미드(실시예 1; 화합물 (5))이다.
Description
상호 참조
본 출원은 2019년 7월 17일에 출원된 미국 가출원 제62/875,402호를 우선권으로 주장하고, 상기 가출원은 그 전체가 본원에 참고로 인용된다.
NOD 유사 수용체(NLR: NOD-like receptor) 패밀리, 피린 도메인 함유 단백질 3(NLRP3) 염증소체는 선천적 면역 반응 및 염증 과정의 중요한 성분이고, 이의 비정상 활성은 크라이오피린 연관 주기 증후군(CAPS: cryopyrin-associated periodic syndrome)과 같은 유전 장애 및 다발성 경화증, 2형 당뇨병, 알츠하이머병 및 죽상동맥경화증과 같은 복합 질환에서 병원이다. NLRP3 관련 질환에 대한 현재의 치료는 IL-1을 표적화하는 생물학적 제제를 포함한다. NLRP3의 소분자 억제제는 개선된 안전성 및 환자 편안함 및 순응도에 대한 이의 가능성을 고려해 볼 때 이 생물의약품에 대한 매력적인 대안을 제공한다.
일 양태에서, 본원에는 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다:
상기 식 중,
X1은 O, S, N(R3) 또는 C(NO2)(R4)이고;
X2는 -N(R5)- 또는 -C(R5)2-이고;
X3은 -N(R5)- 또는 -C(R5)2-이고;
X4는 -C(O)- 또는 -CH2-이고;
Y1은 O, S 또는 N(R8)이고;
Y2는 N 또는 C(R9)이고;
Y3은 O 또는 N(R10)이고;
Z는 N 또는 C(R19)이고;
R1은 
, 
, 
,
R2는 
또는 
이고;
R3은 -OR14, -CN, -NO2 또는 -S(=O)2R15이고;
R4는 수소, C1-C6알킬 또는 C1-C6헤테로알킬이고;
각각의 R5는 수소, C1-C6알킬 및 C1-C6헤테로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R6은 -OH, -C1-C6알킬-OH 또는 -NH(R16)이고;
각각의 R7은 C1-C6알킬, -C1-C6알킬-CO2R18, C1-C6할로알킬 및 C1-C6헤테로알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R6과 R7은 조합되어 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리를 형성하고;
R8은 수소, C1-C6알킬 또는 C1-C6헤테로알킬이고;
R9는 수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬 또는 C1-C6헤테로알킬이고;
R10은 -OH 또는 -O-C1-C6알킬이고;
R11은 C1-C6알킬이고;
R12는 C1-C6알킬이고;
각각의 R13은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬 및 C1-C6헤테로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R14는 수소 또는 C1-C6알킬이고;
R15는 C1-C6알킬이고;
R16은 수소, C1-C6알킬 또는 -C(O)-C1-C6알킬이고;
R17은 수소 또는 C1-C6알킬이고;
R18은 수소 또는 C1-C6알킬이고;
R19는 수소, 할로겐, -CN, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬 또는 C1-C6헤테로알킬이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
q는 0, 1 또는 2이고;
s는 1, 2 또는 3이고;
t는 1, 2 또는 3이다.
일부 실시형태에서, R1이 
인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에서, R6이 -OH인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에서, R1이 
인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에서, Y3이 N(R10)인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에서, R10이 -OH인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에서, Y3이 O인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에서, R1이 
인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에서, X4가 -C(O)-인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에서, X4가 -CH2-인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에서, R17이 C1-C6알킬인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에서, Y2가 C(R9)인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에서, R9가 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택된 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에서, R9가 수소인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에서, Y1이 O인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에서, 각각의 R7이 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택된 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에서, 각각의 R7이 -CH3인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에서, p가 1인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에서, p가 2인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에서, p가 3인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에서, p가 0인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에서, n이 1인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에서, n이 2인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에서, R1이
다른 양태에서, 본원에는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물이 기재되어 있다.
일부 실시형태에서, 본원에는 치료학적 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 대사 질환의 치료를 필요로 하는 환자에서 대사 질환을 치료하는 방법이 기재되어 있다. 일부 실시형태에서, 본원에는 치료학적 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 대사 질환의 치료를 필요로 하는 환자에서 대사 질환을 치료하는 방법이 기재되어 있고, 여기서 대사 질환은 2형 당뇨병, 죽상동맥경화증, 비만 및 통풍으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 본원에는 치료학적 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 간 질환의 치료를 필요로 하는 환자에서 간 질환을 치료하는 방법이 기재되어 있다. 일부 실시형태에서, 본원에는 치료학적 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 간 질환의 치료를 필요로 하는 환자에서 간 질환을 치료하는 방법이 제공되고, 여기서 간 질환은 비알코올성 지방간 질환(NAFLD: non-alcoholic fatty liver disease), 비알코올성 지방간염(NASH: non-alcoholic steatohepatitis), 알코올성 지방간염(ASH: alcoholic steatohepatitis), 바이러스성 간염 및 간경변으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 본원에는 치료학적 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 폐 질환의 치료를 필요로 하는 환자에서 폐 질환을 치료하는 방법이 기재되어 있다. 일부 실시형태에서, 본원에는 치료학적 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 폐 질환의 치료를 필요로 하는 환자에서 폐 질환을 치료하는 방법이 기재되어 있고, 여기서 폐 질환은 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD: chronic obstructive pulmonary disease) 및 특발성 폐 섬유증으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 본원에는 치료학적 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 중추 신경계 질환의 치료를 필요로 하는 환자에서 중추 신경계 질환을 치료하는 방법이 기재되어 있다. 일부 실시형태에서, 본원에는 치료학적 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 중추 신경계 질환의 치료를 필요로 하는 환자에서 중추 신경계 질환을 치료하는 방법이 기재되어 있고, 여기서 중추 신경계 질환은 알츠하이머병, 다발성 경화증, 근위축성 측삭 경화증 및 파킨슨병으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 본원에는 치료학적 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 염증성 질환 또는 자가면역 질환의 치료를 필요로 하는 환자에서 염증성 질환 또는 자가면역 질환을 치료하는 방법이 기재되어 있다. 일부 실시형태에서, 본원에는 치료학적 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 염증성 질환 또는 자가면역 질환의 치료를 필요로 하는 환자에서 염증성 질환 또는 자가면역 질환을 치료하는 방법이 기재되어 있고, 여기서 염증성 질환 또는 자가면역 질환은 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 건선, 루푸스, 염증성 장 질환, 크론병 및 궤양성 대장염으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 본원에는 치료학적 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 심혈관계 질환의 치료를 필요로 하는 환자에서 심혈관계 질환을 치료하는 방법이 기재되어 있다. 일부 실시형태에서, 본원에는 치료학적 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 심혈관계 질환의 치료를 필요로 하는 환자에서 심혈관계 질환을 치료하는 방법이 기재되어 있고, 여기서 심혈관계 질환은 죽상동맥경화증 또는 뇌졸중이다.
참고에 의한 인용
본 명세서에 언급된 모든 공보, 특허 및 특허 출원은 각각의 개별 공보, 특허 또는 특허 출원이 참고로 포함되는 것으로 구체적으로 그리고 개별적으로 표시되는 것과 동일한 정도로 본원에 참고로 포함된다.
정의
본 개시내용의 맥락에서, 다수의 용어가 사용될 것이다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 용어 및 과학 용어는 청구된 대상이 속하는 의미에 흔히 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원에서 용어에 대한 복수의 정의가 있는 경우에, 이 부문에서의 정의가 우세하다. 본원에 언급된 모든 특허, 특허 출원, 공보 및 공개된 뉴클레오타이드 및 아미노산 서열(예를 들어, GenBank 또는 다른 데이터베이스에서 이용 가능한 서열)은 참고로 포함된다. URL 또는 다른 이러한 식별자 또는 주소가 언급되는 경우, 이러한 식별자가 변할 수 있고, 인터넷에서의 특정 정보가 오고 갈 수 있지만, 인터넷을 검색함으로써 균등한 정보가 발견될 수 있다고 이해된다. 이에 대한 언급은 이러한 정보의 이용 가능성 및 공공 보급을 입증한다.
상기 일반 설명 및 하기 상세한 설명이 오직 예시적이고 설명적이며, 청구된 임의의 대상을 제한하지 않는다고 이해되어야 한다. 본 출원에서, 단수의 사용은 달리 구체적으로 기술되지 않는 한 복수를 포함한다. 본 명세서 및 첨부된 청구항에 사용된 것과 같이, 단수 형태("a", "an" 및 "the")는 문맥이 명확히 달리 기술하지 않는 한 복수의 지시대상을 포함한다는 것이 주목되어야 한다. 본 출원에서, "또는"의 사용은 달리 기술되지 않는 한 "및/또는"을 의미한다. 더욱이, "포함하는"이라는 용어뿐만 아니라 "포함한다", "포함하는" 및 "포함된"과 같은 다른 형태의 사용은 제한이 아니다.
본원에 사용된 제목 부문은 오직 체계적 목적을 위한 것이고, 기재된 대상을 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다.
표준 화학 용어의 정의는 비제한적인 예로서 문헌[Carey and Sundberg "Advanced Organic Chemistry 4th Ed." Vols. A (2000) and B (2001), Plenum Press, New York]을 포함하는 표준 교재에서 발견될 수 있다. 달리 표시되지 않는 한, 질량 분광법, NMR, HPLC, 단백질 화학, 생화학, 재조합 DNA 기법 및 약리학의 종래의 방법.
특정한 정의가 제공되지 않으면, 본원에 기재된 분석 화학, 합성 유기 화학, 및 약제 및 약학 화학과 연결되어 사용된 명명법, 및 이들의 실험실 절차 및 기법은 그 분야에서 인정된 것이다. 표준 기법은 화학 합성, 화학 분석, 약학 제제, 제형 및 전달, 및 환자의 치료에 사용될 수 있다. 표준 기법은 재조합 DNA, 올리고뉴클레오타이드 합성, 및 조직 배양 및 변환(예를 들어, 전기천공, 리포펙션)에 사용될 수 있다. 반응 및 정제 기법은 예를 들어 제조사의 사양의 키트를 사용하여 또는 당해 분야에서 흔히 달성되는 것처럼 또는 본원에 기재된 것처럼 수행될 수 있다. 상기 기법 및 절차는 일반적으로 종래의 방법으로 및 본 명세서에 걸쳐 인용되고 기술된 다양한 일반적이고 더 구체적인 참고문헌에 기재된 것처럼 수행될 수 있다.
본원에 기재된 방법 및 조성물이 본원에 기재된 특정 방법론, 프로토콜, 세포주, 작제물 및 시약으로 제한되지 않고 그러므로 변할 수 있다고 이해되어야 한다. 본원에 사용된 전문용어가 오직 특정 실시형태를 기술할 목적이고, 본원에 기재된 방법, 화합물, 조성물의 범위를 제한하도록 의도되지 않는다고 또한 이해되어야 한다.
본원에 사용된 것과 같이, C1-Cx는 C1-C2, C1-C3 ... C1-Cx를 포함한다. C1-Cx는 (선택적인 치환기를 배제한) 이것이 지칭하는 모이어티를 구성하는 탄소 원자의 수를 지칭한다.
"알킬" 기는 불포화를 함유하지 않는 오로지 탄소 및 수소 원자로 이루어진, 직선형 또는 분지형 탄화수소 사슬 라디칼을 지칭한다. 일부 실시형태에서, "알킬" 기는 1개 내지 6개의 탄소 원자를 가질 수 있다(이것이 본원에 보일 때마다, "1 내지 6"과 같은 숫자 범위는 주어진 범위에서의 각각의 정수를 지칭하고; 본 정의가 숫자 범위가 지정되지 않은 용어 "알킬"의 발생을 또한 다루기는 하지만, 예를 들어 "1개 내지 6개의 탄소 원자"는 알킬 기가 6개의 탄소 원자를 포함하여 이것까지 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자 등으로 이루어질 수 있다는 것을 의미한다). 본원에 기재된 화합물의 알킬 기는 "C1-C6알킬" 또는 유사한 지칭으로 지정될 수 있다. 오직 예로서, "C1-C6알킬"은 알킬 사슬에서 1개 내지 6개의 탄소 원자가 있다는 것, 즉 알킬 사슬이 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소-펜틸, 네오-펜틸 및 헥실로 이루어진 군으로부터 선택된다는 것을 나타낸다. 알킬 기는 치환되거나 비치환될 수 있다. 구조에 따라, 알킬 기는 단일라디칼 또는 이라디칼(즉, 알킬렌 기)일 수 있다.
"알콕시"는 "-O-알킬" 기(여기서, 알킬은 본원에 정의된 것과 같음)를 지칭한다.
"알케닐"이라는 용어는, 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는, 오로지 탄소 및 수소 원자로 이루어진 직선형 또는 분지형 탄화수소 사슬 라디칼 기를 지칭한다. 알케닐 기의 비제한적인 예는 -CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH=CHCH3, -CH=C(CH3)2 및 -C(CH3)=CHCH3을 포함한다. 일부 실시형태에서, 알케닐 기는 2개 내지 6개의 탄소를 가질 수 있다. 알케닐 기는 치환되거나 비치환될 수 있다. 구조에 따라, 알케닐 기는 단일라디칼 또는 이라디칼(즉, 알케닐렌 기)일 수 있다.
"알키닐"이라는 용어는, 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는, 오로지 탄소 및 수소 원자로 이루어진 직선형 또는 분지형 탄화수소 사슬 라디칼 기를 지칭한다. 알키닐 기의 비제한적인 예는 -C≡CH, -C≡CCH3, -C≡CCH2CH3 및 -C≡CCH2CH2CH3을 포함한다. 일부 실시형태에서, 알키닐 기는 2개 내지 6개의 탄소를 가질 수 있다. 알키닐 기는 치환되거나 비치환될 수 있다. 구조에 따라, 알키닐 기는 단일라디칼 또는 이라디칼(즉, 알키닐렌 기)일 수 있다.
"아미노"는 -NH2 기를 지칭한다.
"알킬아민" 또는 "알킬아미노"라는 용어는 -N(알킬)xHy 기(여기서, 알킬은 본원에 정의된 것과 같고, x 및 y는 군 x=1, y=1 및 x=2, y=0로부터 선택됨)를 지칭한다. x=2일 때, 알킬 기는, 이들이 부착된 질소와 함께, 선택적으로 환식 고리계를 형성할 수 있다. "디알킬아미노"는 -N(알킬)2 기(여기서, 알킬은 본원에 정의된 것과 같음)를 지칭한다.
"방향족"이라는 용어는 4n+2 π 전자(여기서, n은 정수임)를 함유하는 탈국재화된 π-전자 시스템을 갖는 평면 고리를 지칭한다. 방향족 고리는 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 또는 9개 초과의 원자로부터 형성될 수 있다. 방향족은 선택적으로 치환될 수 있다. "방향족"이라는 용어는 아릴 기(예를 들어, 페닐, 나프탈레닐) 및 헤테로아릴 기(예를 들어, 피리디닐, 퀴놀리닐) 둘 다를 포함한다.
본원에 사용된 것과 같이, "아릴"이라는 용어는 고리를 형성하는 원자의 각각이 탄소 원자인 방향족 고리를 지칭한다. 아릴 고리는 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 또는 9개 초과의 탄소 원자에 의해 형성될 수 있다. 아릴 기는 선택적으로 치환될 수 있다. 아릴 기의 예는 페닐 및 나프탈레닐을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 구조에 따라, 아릴 기는 단일라디칼 또는 이라디칼(즉, 아릴렌 기)일 수 있다.
"카복시"는 -CO2H를 지칭한다. 일부 실시형태에서, 카복시 모이어티는 카복실산 모이어티와 유사한 물리적 특성 및/또는 화학적 특성을 나타내는 작용기 또는 모이어티를 지칭하는 "카복실산 등배전자"로 대체될 수 있다. 카복실산 등배전자는 카복실산 기의 생물학적 특성과 유사한 생물학적 특성을 갖는다. 카복실산 모이어티를 갖는 화합물은 카복실산 등배전자와 교환된 카복실산 모이어티를 가질 수 있고, 카복실산 함유 화합물과 비교할 때 유사한 물리적 특성 및/또는 생물학적 특성을 가질 수 있다. 예를 들어 일 실시형태에서, 카복실산 등배전자는 생리학적 pH에서 카복실산 기와 거의 동일한 정도로 이온화할 것이다. 카복실산의 등배전자의 예는 
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"사이클로알킬"이라는 용어는 고리를 형성하는 원자(즉, 골격 원자)의 각각이 탄소 원자인 단환식 또는 다환식 비방향족 라디칼을 지칭한다. 사이클로알킬은 포화 또는 부분 불포화일 수 있다. 사이클로알킬은 방향족 고리와 융합될 수 있다(이 경우에 사이클로알킬은 비방향족 고리 탄소 원자를 통해 결합됨). 일부 실시형태에서, 사이클로알킬 기는 3개 내지 10개의 고리 원자를 갖는 기를 포함한다.
"헤테로아릴" 또는 대안적으로 "헤테로방향족"이라는 용어는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 고리 이종원자를 포함하는 아릴 기를 지칭한다. N 함유 "헤테로방향족" 또는 "헤테로아릴" 모이어티는 고리의 골격 원자의 적어도 하나가 질소 원자인 방향족 기를 지칭한다.
"헤테로사이클로알킬" 기 또는 "헤테로지환식" 기는 적어도 하나의 골격 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 이종원자인 사이클로알킬 기를 지칭한다. 라디칼은 아릴 또는 헤테로아릴과 융합될 수 있다. 헤테로지환식의 용어는 또한 비제한적인 예로서 모노사카라이드, 디사카라이드 및 올리고사카라이드를 포함하는 탄수화물의 모든 고리 형태를 포함한다. 달리 언급되지 않는 한, 헤테로사이클로알킬은 고리에서 2개 내지 10개의 탄소를 갖는다. 헤테로사이클로알킬에서의 탄소 원자의 수를 지칭할 때, 헤테로사이클로알킬에서의 탄소 원자의 수가 헤테로사이클로알킬을 구성하는 원자(이종원자를 포함)(즉, 헤테로사이클로알킬 고리의 골격 원자)의 총 수와 동일하지 않는 것으로 이해된다.
"할로" 또는 대안적으로 "할로겐"이라는 용어는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 의미한다.
"할로알킬"이라는 용어는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 알킬 기를 지칭한다. 할로겐은 동일할 수 있거나 이들은 상이할 수 있다. 할로알킬의 비제한적인 예는 -CH2Cl, -CF3, -CHF2, -CH2CF3, -CF2CF3 및 기타를 포함한다.
"플루오로알킬" 및 "플루오로알콕시"라는 용어는 하나 이상의 불소 원자로 치환된 각각 알킬 기 및 알콕시 기를 포함한다. 플루오로알킬의 비제한적인 예는 -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2CF3, -CF2CF3, -CF2CF2CF3, -CF(CH3)3 및 기타를 포함한다. 플루오로알콕시 기의 비제한적인 예는 -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -OCH2CF3, -OCF2CF3, -OCF2CF2CF3, -OCF(CH3)2 및 기타를 포함한다.
"헤테로알킬"이라는 용어는 하나 이상의 골격 사슬 원자가 탄소 이외의 원자 , 예를 들어 산소, 질소, 황, 인, 규소, 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 알킬 라디칼을 지칭한다. 이종원자(들)는 헤테로알킬 기의 임의의 내부 위치에 위치할 수 있다. 예는 -CH2-O-CH3, -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2-S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH2-NH-OCH3, -CH2-O-Si(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3 및 -CH=CH-N(CH3)-CH3을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 게다가, 예로서 -CH2-NH-OCH3 및 -CH2-O-Si(CH3)3과 같이 2개 이하의 이종원자는 연속적일 수 있다. 이종원자의 수를 배제하여, "헤테로알킬"은 1개 내지 6개의 탄소 원자를 가질 수 있다.
"결합" 또는 "단일 결합"이라는 용어는, 결합에 의해 연결된 원자가 더 큰 구조의 일부인 것으로 여겨질 때, 2개의 원자 또는 2개의 모이어티 사이의 화학 결합을 지칭한다.
"모이어티"라는 용어는 분자의 특정 분절 또는 작용기를 지칭한다. 화학 모이어티는 대개 분자에 임베딩되거나 이에 부착된 화학 집합체로 인식된다.
본원에 사용된 것과 같이, 순자 지칭 없이 홀로 보이는 치환기 "R"은 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴(고리 탄소를 통해 결합됨) 및 헤테로사이클로알킬 중에서 선택된 치환기를 지칭한다.
"선택적" 또는 "선택적으로"는 후속하여 기재된 사건 또는 상황이 발생할 수 있거나 발생하지 않을 수 있다는 것과 설명이 그 사건 또는 상황이 발생하는 경우 및 그렇지 않은 경우를 포함한다는 것을 의미한다.
"선택적으로 치환된" 또는 "치환된"이라는 용어는 언급된 기가 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, -OH, 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬설폭사이드, 아릴설폭사이드, 알킬설폰, 아릴설폰, -CN, 알킨, C1-C6알킬알킨, 할로, 아실, 아실옥시, -CO2H, -CO2-알킬, 니트로, 할로알킬, 플루오로알킬, 및 일치환된 아미노 기 및 이치환된 아미노 기를 포함하는 아미노(예를 들어, -NH2, -NHR, -N(R)2), 및 이들의 보호된 유도체로부터 개별적으로 및 독립적으로 선택된 하나 이상의 추가 기(들)로 치환될 수 있다는 것을 의미한다. 예로서, 선택적인 치환기는 LsRs일 수 있고, 여기서 각각의 Ls는 결합, -O-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -NH-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, S(=O)2NH-, -NHS(=O)2, -OC(O)NH-, -NHC(O)O-, -(C1-C6알킬)- 또는 -(C2-C6알케닐)-로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 Rs는 H, (C1-C6알킬), (C3-C8사이클로알킬), 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬 및 C1-C6헤테로알킬 중에서 독립적으로 선택된다. 상기 치환기의 보호 유도체를 형성할 수 있는 보호기는 상기 Greene 및 Wuts의 문헌과 같은 출처에서 발견된다.
본원에 사용된 것과 같이, "약" 또는 "대략"이라는 용어는 주어진 값 또는 범위의 20% 내, 바람직하게는 10% 내 및 보다 바람직하게는 5% 내를 의미한다.
본원에 사용된 것과 같이, "치료학적 유효량"이라는 용어는 필요로 하는 포유류에게 투여될 때 피부 노화와 연관된 병태를 적어도 부분적으로 개선하기에 또는 적어도 부분적으로 예방하기에 효과적인 NLRP3 억제제의 양을 지칭한다.
본원에 사용된 것과 같이, "발현"이라는 용어는 폴리뉴클레오타이드가 mRNA로 전사되고, 펩타이드, 폴리펩타이드 또는 단백질로 번역되는 과정을 포함한다.
"조절한다"라는 용어는 표적 분자에 따라 활성 또는 발현의 감소 또는 증가를 포함한다.
"활성자"라는 용어는 임의의 분자 종이 국소로 투여될 때 그 종이 자체가 수용체에 결합하는지 또는 종의 대사물질이 수용체에 결합하는지와 무관하게 표시된 수용체를 활성화시키는 그 종을 나타내도록 본 명세서에 사용된다. 이와 같이, 활성자는 수용체의 리간드일 수 있거나, 이것은 수용체의 리간드로 대사되는 활성자, 즉 조직에서 발견되고 실제 리간드인 대사물질일 수 있다.
"환자" 또는 "포유류"라는 용어는 인간, 비인간 영장류, 개과, 고양이과, 소과, 양과, 돼지과, 쥣과 또는 다른 수의학적 또는 실험실 포유류를 지칭한다. 당업자는 하나의 포유류 종에서 병리학의 중증도를 감소시키는 치료가 다른 포유류 종에서의 치료의 효과를 예측한다는 것을 인식한다.
"약학적으로 허용 가능한 염"은 산 부가염 및 염기 부가염 둘 다를 포함한다. 본원에 기재된 화합물 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염은 임의의 및 모든 약학적으로 적합한 염 형태를 포함하도록 의도된다. 본원에 기재된 화합물의 바람직한 약학적으로 허용 가능한 염은 약학적으로 허용 가능한 산 부가염, 및 약학적으로 허용 가능한 염기 부가염이다.
"약학적으로 허용 가능한 산 부가염"은 유리 염기의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하고, 생물학적으로 또는 달리 바람직하고, 무기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 요오드화수소산, 불화수소산, 아인산 등에서 형성된 염을 지칭한다. 유기 산, 예컨대 지방족 모노카복실산 및 디카복실산, 페닐-치환된 알칸산, 하이드록시 알칸산, 알칸디온산, 방향족 산, 지방족 및 방향족 설폰산 등에 의해 형성되고, 예를 들어 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 등을 포함하는 염이 또한 포함된다. 예시적인 염은 이와 같이 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐포스페이트, 디하이드로겐포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 프로피오네이트, 카프릴레이트, 이소부티레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트 수버레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 만델레이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 페닐아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 말레이트, 타르트레이트, 메탄설포네이트 등을 포함한다. 아르기네이트, 글루코네이트 및 갈락투로네이트와 같은 아미노산의 염이 또한 고려된다(예를 들어, 문헌[Berge S.M. et al., "Pharmaceutical Salts," Journal of Pharmaceutical Science, 66:1-19 (1997)] 참조). 염기성 화합물의 산 부가염은 염을 제조하도록 유리 염기 형태를 원하는 산의 충분한 염과 접촉시켜 제조된다.
"약학적으로 허용 가능한 염기 부가염"은 유리 염기의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하고, 생물학적으로 또는 달리 바람직한 염을 지칭한다. 이 염은 유리 산에 대한 무기 염기 또는 유기 염기의 첨가로부터 제조된다. 일부 실시형태에서, 약학적으로 허용 가능한 염기 부가염은 금속 또는 아민, 예컨대 알칼리 및 알칼리토 금속 또는 유기 아민에 의해 형성된다. 무기 염기로부터 유래된 염은 나트륨염, 칼륨염, 리튬염, 암모늄염, 칼슘염, 마그네슘염, 철염, 아연염, 구리염, 망간염, 알루미늄염 등을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 유기 염기로부터 유래된 염은 1차, 2차 및 3차 아민의 염, 자연 발생 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민, 환식 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예를 들어 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 2-디에틸아미노에탄올, 디사이클로헥실아민, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, N,N-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 하이드라바민, 콜린, 베타인, 에틸렌디아민, 에틸렌디아닐린, N-메틸글루카민, 글루코사민, 메틸글루카민, 테오브로민, 푸린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 폴리아민 수지 등을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 상기 Berge 등의 문헌을 참조한다.
본원에 사용된 것과 같이, "치료" 또는 "치료하는" 또는 "완화하는" 또는 "개선하는"은 본원에서 상호교환 가능하게 사용된다. 이 용어는 비제한적인 예로서 치료 이익 및/또는 예방 이익을 포함하는 유리하거나 원하는 결과를 얻기 위한 접근법을 지칭한다. "치료 이익"에 의해 치료되는 기초하는 장애의 소거 또는 개선이 의도된다. 또한, 환자가 기초 장애에 의해 여전히 피해를 입음에도 불구하고 환자에서 개선이 관찰되도록 치료 이익은 기초 장애와 연관된 생리학적 증후군의 하나 이상의 소거 또는 개선에 의해 달성된다. 예방 이익을 위해, 상기 조성물은 특정 질환의 진단이 이루어지지 않았더라도 이 질환을 발생시킬 위험에 있는 환자, 또는 질환의 생리학적 증후군 중 하나 이상을 보고하는 환자에게 투여된다.
NLRP3 조절제
NLRP3은 많은 병원균 유래 환경 인자 및 숙주 유래 인자를 감지하는 세포내 신호전달 분자이다. NLRP3은 활성화 시 카스파제 활성화 및 동원 도메인을 함유하는 아폽토시스 연관 반점 유사 단백질(ASC)에 결합한다. 이후, ASC는 중합하여 ASC 반점으로 공지된 큰 응집체를 형성한다.
중합된 ASC는 시스테인 프로테아제 카스파제-1과 회합하여 염증소체라 불리는 복합체를 형성한다. 이는 활성 카스파제-1을 활성화시키고, 이것은 전염증성 사이토카인 IL-1β 및 IL-18의 전구체 형태(각각 pro-IL-ιβ 및 pro-IL-18이라 칭함)를 절단하여서 이들 사이토카인을 활성화한다. 카스파제-1은 또한 파이롭토시스로 공지된 염증 세포 사멸의 유형을 매개한다. ASC 반점 응집체는 또한 카스파제-8을 동원하고 활성화할 수 있고, 이것은 pro-IL-ιβ 및 pro-IL-18을 가공하고 아폽토시스 세포사를 촉발할 수 있다.
카스파제-1은 pro-IL-ιβ 및 pro-IL-18을 세포로부터 분비되는 이의 활성 형태로 절단한다. 활성 카스파제-1은 또한 열분해를 촉발하도록 개스더민-D를 절단한다. 파이롭토시스 세포사 경로의 이 조절을 통해, 카스파제-1은 또한 IL-33과 같은 알라르민 분자 및 고이동성 그룹 박스 1 단백질(HMGB1: high mobility group box 1 protein)의 방출을 매개한다. 카스파제-1은 또한 세포내 IL-1R2를 절단하여서 이를 분해시키고 IL-1α가 방출되게 하였다. 인간 세포에서 카스파제-1은 또한 IL-37의 가공 및 분비를 조절할 수 있다. 다수의 다른 카스파제-i 기질, 예컨대 세포골격 및 해당과정 경로의 성분은 카스파제-I 의존적 염증에 기여할 수 있다.
NLRP3 의존적 ASC 반점은 이것이 카스파제-1을 활성화하고, 카스파제-1 기질의 가공을 유도하고, 염증을 전파시킬 수 있는 세포외 환경으로 방출된다. NLRP3 염증소체 활성화로부터 유래된 활성 사이토카인은 중요한 염증 유발자이고, 다른 사이토카인 경로와 반응하여 감염 및 손상에 대한 면역 반응을 형성한다. 예를 들어 IL-ιβ 신호전달은 전염증성 사이토카인 IL-6 및 TNF의 분비를 유도한다. IL-1β 및 IL-18은 IL-23과 상승작용하여 T 세포 수용체 관여의 부재 하에 기억 CD4 Th17 세포 및 γδ T 세포에 의한 IL-17 생성을 유도한다. IL-18 및 IL-12는 또한 Th1 반응을 유도하는 기억 T 세포 및 NK 세포로부터의 IFN-γ 생성을 유도하도록 상승작용한다.
유전된 CAPS 질환 머클-웰스 증후군(MWS: Muckle-Wells syndrome), 가족성 한랭 자가염증 증후군(FCAS: familial cold autoinflammatory syndrome) 및 신생아용 다계통 염증성 질환(NOMID: neonatal-onset multisystem inflammatory disease)은 NLRP3에서의 기능획득 돌연변이에 의해 야기되어, 염증 과정의 중요한 성분으로서 NLRP3을 정의한다. NLRP3은 또한 특히 2형 당뇨병, 죽상동맥경화증, 비만 및 통풍과 같은 대사 장애를 포함하는 다수의 복합 질환의 발병에 연루되었다.
중추 신경계의 질환에서의 NLRP3의 역할이 부각되고, 폐 질환은 또한 NLRP3에 의해 영향을 받는 것으로 나타났다. 더욱이, NLRP3은 간 질환, 신장 질환 및 노화의 발생에서 역할을 한다. 많은 이들 연관은 NLRP3 KO 마우스를 사용하여 정의되었지만, 이들 질환에서 NLRP3의 특이적 활성화에 대한 통찰이 또한 있었다. 2형 진성 당뇨병(T2D)에서, 췌장에서의 섬 아밀로이드 폴리펩타이드의 침착은 NLRP3 및 IL-ιβ 신호전달을 활성화하여서 세포사 및 염증을 일으킨다.
NLRP3 관련 질환에 대한 현재의 치료는 IL-1을 표적화하는 생물제를 포함한다. 재조합 IL-1 수용체 길항제 아나킨라, 중화 IL-1β 항체 카나키누맙 및 가용성 데코이 IL1 수용체 릴로나셉트가 있다. 이 접근법은 CAPS의 치료에서 성공적인 것으로 입증되었고, 이들 생물제는 다른 IL-1β 연관 질환에 대한 임상 실험에 사용되었다. NLRP3의 소분자 억제제는 개선된 안전성(생물제와 비교하여 최소 감염 위험 및 중단 용이성) 및 환자 편안함 및 순응도에 대한 이의 가능성을 고려하여 이 생물제에 대한 매력적인 대안을 제공한다.
본원에 기재된 화학식 (I), 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물은 NLRP3 조절제이다. 본원에 기재된 화학식 (I), 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물, 및 이 화합물을 포함하는 조성물은 비제한적인 예로서 2형 당뇨병, 죽상동맥경화증, 비만 및 통풍을 포함하는 NLRP3 연관 질환의 치료에 유용하다.
일부 실시형태에서, 본원에는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다:
상기 식 중,
X1은 O, S, N(R3) 또는 C(NO2)(R4)이고;
X2는 -N(R5)- 또는 -C(R5)2-이고;
X3은 -N(R5)- 또는 -C(R5)2-이고;
X4는 -C(O)- 또는 -CH2-이고;
Y1은 O, S 또는 N(R8)이고;
Y2는 N 또는 C(R9)이고;
Y3은 O 또는 N(R10)이고;
Z는 N 또는 C(R19)이고;
R1은 
, 
, 
,
R2는 
또는 
이고;
R3은 -OR14, -CN, -NO2 또는 -S(=O)2R15이고;
R4는 수소, C1-C6알킬 또는 C1-C6헤테로알킬이고;
각각의 R5는 수소, C1-C6알킬 및 C1-C6헤테로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R6은 -OH, -C1-C6알킬-OH 또는 -NH(R16)이고;
각각의 R7은 C1-C6알킬, -C1-C6알킬-CO2R18, C1-C6할로알킬 및 C1-C6헤테로알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R6과 R7은 조합되어 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리를 형성하고;
R8은 수소, C1-C6알킬 또는 C1-C6헤테로알킬이고;
R9는 수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬 또는 C1-C6헤테로알킬이고;
R10은 -OH 또는 -O-C1-C6알킬이고;
R11은 C1-C6알킬이고;
R12는 C1-C6알킬이고;
각각의 R13은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬 및 C1-C6헤테로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R14는 수소 또는 C1-C6알킬이고;
R15는 C1-C6알킬이고;
R16은 수소, C1-C6알킬 또는 -C(O)-C1-C6알킬이고;
R17은 수소 또는 C1-C6알킬이고;
R18은 수소 또는 C1-C6알킬이고;
R19는 수소, 할로겐, -CN, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬 또는 C1-C6헤테로알킬이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
q는 0, 1 또는 2이고;
s는 1, 2 또는 3이고;
t는 1, 2 또는 3이다.
일부 실시형태에서, R1이 
, 
,
일부 실시형태에서, R6이 -OH인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에서, R6이 -C1-C6알킬-OH인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에서, R6이 -NH(R16)인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에서, R6이 -NH(R16)이고, R16이 수소인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에서, R6이 -NH(R16)이고, R16이 C1-C6알킬인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에서, R6이 -NH(R16)이고, R16이 -C(O)-C1-C6알킬인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다.
일부 실시형태에서, 각각의 R7이 C1-C6알킬, -C1-C6알킬-CO2R18, C1-C6할로알킬 및 C1-C6헤테로알킬로부터 독립적으로 선택된 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에서, 각각의 R7이 C1-C6알킬, -C1-C6알킬-CO2R18 및 C1-C6할로알킬로부터 독립적으로 선택된 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에서, 각각의 R7이 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택된 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에서, 각각의 R7이 -CH3인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다.
일부 실시형태에서, 본원에는 R6과 R7이 조합되어 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리를 형성하는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본원에는 R6과 R7이 조합되어 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴 및 티아디아졸릴로부터 선택된 5원 헤테로아릴 고리를 형성하는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본원에는 R6과 R7이 조합되어 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 피리다지닐로부터 선택된 6원 헤테로아릴 고리를 형성하는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다.
일부 실시형태에서, 본원에는 p가 0, 1, 2 또는 3인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본원에는 p가 0인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본원에는 p가 1인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본원에는 p가 2인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본원에는 p가 3인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본원에는 p가 4인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다.
일부 실시형태에서, 본원에는 n이 1인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본원에는 n이 2인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본원에는 n이 3인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본원에는 n이 0인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다.
일부 실시형태에서, 본원에는 Y3이 O인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본원에는 Y3이 N(R10)인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본원에는 Y3이 N(R10)이고, R10이 -OH인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본원에는 Y3이 N(R10)이고, R10이 -O-C1-C6알킬인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다.
일부 실시형태에서, 본원에는 X4가 -C(O)-인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본원에는 X4가 -C(O)-이고, R17이 수소인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본원에는 X4가 -C(O)-이고, R17이 C1-C6알킬인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본원에는 X4가 -CH2-인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본원에는 X4가 -CH2-이고, R17이 수소인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본원에는 X4가 -CH2-이고, R17이 C1-C6알킬인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다.
일부 실시형태에서, 본원에는 Y1이 O인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본원에는 Y1이 S인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본원에는 Y1이 N(R8)인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본원에는 Y1이 N(R8)이고, R8이 수소 또는 C1-C6알킬인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다.
일부 실시형태에서, 본원에는 Y2가 N인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본원에는 Y2가 C(R9)인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본원에는 Y2가 C(R9)이고, R9가 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택된 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본원에는 Y2가 C(R9)이고, R9가 수소인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본원에는 Y2가 C(R9)이고, R9가 C1-C6알킬인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다.
일부 실시형태에서, 본원에는 R1이 
, 
,
일부 실시형태에서, 본원에는 R2가 
인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본원에는 R2가 
이고, s가 1이고, t가 1인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다.
일부 실시형태에서, 본원에는 R2가 
인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본원에는 R2가 
이고, q가 0인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본원에는 R2가 
이고, 각각의 R13이 할로겐, C1-C6알킬 및 C1-C6할로알킬로부터 독립적으로 선택된 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본원에는 R2가 
이고, q가 1이고, R13이 할로겐, C1-C6알킬 및 C1-C6할로알킬로부터 독립적으로 선택된 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본원에는 Z가 N인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본원에는 Z가 C(R19)인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본원에는 Z가 C(R19)이고, R19가 수소, 할로겐, -CN, C1-C6알킬 또는 C1-C6할로알킬인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본원에는 Z가 C(R19)이고, R19가 수소인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본원에는 Z가 C(R19)이고, R19가 할로겐인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본원에는 Z가 C(R19)이고, R19가 F인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본원에는 Z가 C(R19)이고, R19가 Cl인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본원에는 Z가 C(R19)이고, R19가 Br인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본원에는 Z가 C(R19)이고, R19가 -CN인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본원에는 Z가 C(R19)이고, R19가 C1-C6알킬인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본원에는 Z가 C(R19)이고, R19가 C1-C6할로알킬인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다.
일부 실시형태에서, 본원에는 R2가 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
또는 
인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본원에는 R2가 
인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본원에는 R2가 
인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본원에는 R2가 
인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본원에는 R2가 
인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본원에는 R2가 
인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본원에는 R2가 
인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본원에는 R2가 
인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본원에는 R2가 
인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본원에는 R2가 
인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시형태에서, R2가 
인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에서, R2가 
인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에서, R2가 
인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다.
일부 실시형태에서, 본원에는 X2가 -N(R5)-인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본원에는 X2가 -N(R5)-이고, R5가 수소인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본원에는 X2가 -N(R5)-이고, R5가 C1-C6알킬인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본원에는 X2가 -C(R5)2-인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본원에는 X2가 -C(R5)2-이고, 각각의 R5가 수소인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다.
일부 실시형태에서, 본원에는 X3이 -N(R5)-인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본원에는 X3이 -N(R5)-이고, R5가 수소인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본원에는 X3이 -N(R5)-이고, R5가 C1-C6알킬인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본원에는 X3이 -C(R5)2-인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본원에는 X3이 -C(R5)2-이고, 각각의 R5가 수소인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다.
일부 실시형태에서, 본원에는 X1이 O인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본원에는 X1이 S인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본원에는 X1이 N(R3)인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본원에는 X1이 C(NO2)(R4)인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본원에는 X1이 O, S, N(R3) 또는 C(NO2)(R4)인 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다.
일부 실시형태에서, 본원에는 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다:
상기 식 중,
X4는 -C(O)- 또는 -CH2-이고;
Y1은 O, S 또는 N(R8)이고;
Y2는 N 또는 C(R9)이고;
Y3은 O 또는 N(R10)이고;
Z는 N 또는 C(R19)이고;
R1은 
, 
, 
,
R2는 
또는 
이고;
R6은 -OH, -C1-C6알킬-OH 또는 -NH(R16)이고;
각각의 R7은 C1-C6알킬, -C1-C6알킬-CO2R18, C1-C6할로알킬 및 C1-C6헤테로알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R6과 R7은 조합되어 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리를 형성하고;
R8은 수소, C1-C6알킬 또는 C1-C6헤테로알킬이고;
R9는 수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬 또는 C1-C6헤테로알킬이고;
R10은 -OH 또는 -O-C1-C6알킬이고;
R11은 C1-C6알킬이고;
R12는 C1-C6알킬이고;
각각의 R13은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬 및 C1-C6헤테로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R16은 수소, C1-C6알킬 또는 -C(O)-C1-C6알킬이고;
R17은 수소 또는 C1-C6알킬이고;
R18은 수소 또는 C1-C6알킬이고;
R19는 수소, 할로겐, -CN, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬 또는 C1-C6헤테로알킬이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
q는 0, 1 또는 2이고;
s는 1, 2 또는 3이고;
t는 1, 2 또는 3이다.
일부 실시형태에서, R1이 
, 
, 
또는 
인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에서, R1이 
인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에서, R1이 
인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에서, R1이 
인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에서, R1이 
인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에서, R1이 
인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에서, R1이 
인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에서, R1이 
인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에서, R1이 
인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다.
일부 실시형태에서, R6이 -OH인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에서, R6이 -C1-C6알킬-OH인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에서, R6이 -NH(R16)인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에서, R6이 -NH(R16)이고, R16이 수소인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에서, R6이 -NH(R16)이고, R16이 C1-C6알킬인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에서, R6이 -NH(R16)이고, R16이 -C(O)-C1-C6알킬인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다.
일부 실시형태에서, 각각의 R7이 C1-C6알킬, -C1-C6알킬-CO2R18, C1-C6할로알킬 및 C1-C6헤테로알킬로부터 독립적으로 선택된 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에서, 각각의 R7이 C1-C6알킬, -C1-C6알킬-CO2R18 및 C1-C6할로알킬로부터 독립적으로 선택된 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에서, 각각의 R7이 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택된 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에서, 각각의 R7이 -CH3인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다.
일부 실시형태에서, 본원에는 R6과 R7이 조합되어 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리를 형성하는 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본원에는 R6과 R7이 조합되어 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴 및 티아디아졸릴로부터 선택된 5원 헤테로아릴 고리를 형성하는 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본원에는 R6과 R7이 조합되어 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 피리다지닐로부터 선택된 6원 헤테로아릴 고리를 형성하는 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다.
일부 실시형태에서, 본원에는 p가 0, 1, 2 또는 3인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본원에는 p가 0인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본원에는 p가 1인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본원에는 p가 2인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본원에는 p가 3인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본원에는 p가 4인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다.
일부 실시형태에서, 본원에는 n이 1인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본원에는 n이 2인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본원에는 n이 3인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본원에는 n이 0인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다.
일부 실시형태에서, 본원에는 Y3이 O인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본원에는 Y3이 N(R10)인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본원에는 Y3이 N(R10)이고, R10이 -OH인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본원에는 Y3이 N(R10)이고, R10이 -O-C1-C6알킬인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다.
일부 실시형태에서, 본원에는 X4가 -C(O)-인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본원에는 X4가 -C(O)-이고, R17이 수소인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본원에는 X4가 -C(O)-이고, R17이 C1-C6알킬인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본원에는 X4가 -CH2-인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본원에는 X4가 -CH2-이고, R17이 수소인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본원에는 X4가 -CH2-이고, R17이 C1-C6알킬인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다.
일부 실시형태에서, 본원에는 Y1이 O인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본원에는 Y1이 S인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본원에는 Y1이 N(R8)인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본원에는 Y1이 N(R8)이고, R8이 수소 또는 C1-C6알킬인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다.
일부 실시형태에서, 본원에는 Y2가 N인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본원에는 Y2가 C(R9)인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본원에는 Y2가 C(R9)이고, R9가 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택된 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본원에는 Y2가 C(R9)이고, R9가 수소인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본원에는 Y2가 C(R9)이고, R9가 C1-C6알킬인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다.
일부 실시형태에서, 본원에는 R1이 
, 
,
일부 실시형태에서, 본원에는 R2가 
인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본원에는 R2가 
이고, s가 1이고, t가 1인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다.
일부 실시형태에서, 본원에는 R2가 
인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본원에는 R2가 
이고, q가 0인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본원에는 R2가 
이고, 각각의 R13이 할로겐, C1-C6알킬 및 C1-C6할로알킬로부터 독립적으로 선택된 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본원에는 R2가 
이고, q가 1이고, R13이 할로겐, C1-C6알킬 및 C1-C6할로알킬로부터 독립적으로 선택된 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본원에는 Z가 N인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본원에는 Z가 C(R19)인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본원에는 Z가 C(R19)이고, R19가 수소, 할로겐, -CN, C1-C6알킬 또는 C1-C6할로알킬인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본원에는 Z가 C(R19)이고, R19가 수소인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본원에는 Z가 C(R19)이고, R19가 할로겐인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본원에는 Z가 C(R19)이고, R19가 F인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본원에는 Z가 C(R19)이고, R19가 Cl인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본원에는 Z가 C(R19)이고, R19가 Br인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본원에는 Z가 C(R19)이고, R19가 -CN인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본원에는 Z가 C(R19)이고, R19가 C1-C6알킬인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본원에는 Z가 C(R19)이고, R19가 C1-C6할로알킬인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다.
일부 실시형태에서, 본원에는 R2가 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
또는 
인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본원에는 R2가 
인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본원에는 R2가 
인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본원에는 R2가 
인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본원에는 R2가 
인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본원에는 R2가 
인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본원에는 R2가 
인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본원에는 R2가 
인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본원에는 R2가 
인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본원에는 R2가 
인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시형태에서, R2가 
인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에서, R2가 
인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에서, R2가 
인 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다.
일부 실시형태에서, 본원에는 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다.
상기 식 중,
X4는 -C(O)- 또는 -CH2-이고;
Y1은 O이고;
Y2는 C(R9)이고;
Y3은 O 또는 N(R10)이고;
Z는 N 또는 C(R19)이고;
R1은 
, 
, 
또는 
이고;
R2는 
또는 
이고;
R6은 -OH, -C1-C6알킬-OH 또는 -NH(R16)이고;
각각의 R7은 C1-C6알킬, -C1-C6알킬-CO2R18, C1-C6할로알킬 및 C1-C6헤테로알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R6과 R7은 조합되어 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리를 형성하고;
R8은 수소, C1-C6알킬 또는 C1-C6헤테로알킬이고;
R9는 수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬 또는 C1-C6헤테로알킬이고;
R10은 -OH 또는 -O-C1-C6알킬이고;
R11은 C1-C6알킬이고;
R12는 C1-C6알킬이고;
각각의 R13은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬 및 C1-C6헤테로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R16은 수소, C1-C6알킬 또는 -C(O)-C1-C6알킬이고;
R17은 수소 또는 C1-C6알킬이고;
R18은 수소 또는 C1-C6알킬이고;
R19는 수소, 할로겐, -CN, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬 또는 C1-C6헤테로알킬이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
q는 0, 1 또는 2이고;
s는 1, 2 또는 3이고;
t는 1, 2 또는 3이다.
일부 실시형태에서, R1이 
인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에서, R1이 
인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에서, R1이 
인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에서, R1이 
인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다.
일부 실시형태에서, R6이 -OH인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에서, R6이 -C1-C6알킬-OH인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에서, R6이 -NH(R16)인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에서, R6이 -NH(R16)이고, R16이 수소인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에서, R6이 -NH(R16)이고, R16이 C1-C6알킬인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에서, R6이 -NH(R16)이고, R16이 -C(O)-C1-C6알킬인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다.
일부 실시형태에서, 각각의 R7이 C1-C6알킬, -C1-C6알킬-CO2R18, C1-C6할로알킬 및 C1-C6헤테로알킬로부터 독립적으로 선택된 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에서, 각각의 R7이 C1-C6알킬, -C1-C6알킬-CO2R18 및 C1-C6할로알킬로부터 독립적으로 선택된 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에서, 각각의 R7이 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택된 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에서, 각각의 R7이 -CH3인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다.
일부 실시형태에서, 본원에는 R6과 R7이 조합되어 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리를 형성하는 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본원에는 R6과 R7이 조합되어 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴 및 티아디아졸릴로부터 선택된 5원 헤테로아릴 고리를 형성하는 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본원에는 R6과 R7이 조합되어 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 피리다지닐로부터 선택된 6원 헤테로아릴 고리를 형성하는 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다.
일부 실시형태에서, 본원에는 p가 0, 1, 2 또는 3인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본원에는 p가 0인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본원에는 p가 1인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본원에는 p가 2인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본원에는 p가 3인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본원에는 p가 4인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다.
일부 실시형태에서, 본원에는 n이 1인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본원에는 n이 2인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본원에는 n이 3인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본원에는 n이 0인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다.
일부 실시형태에서, 본원에는 Y3이 O인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본원에는 Y3이 N(R10)인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본원에는 Y3이 N(R10)이고, R10이 -OH인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본원에는 Y3이 N(R10)이고, R10이 -O-C1-C6알킬인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다.
일부 실시형태에서, 본원에는 X4가 -C(O)-인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본원에는 X4가 -C(O)-이고, R17이 수소인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본원에는 X4가 -C(O)-이고, R17이 C1-C6알킬인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본원에는 X4가 -CH2-인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본원에는 X4가 -CH2-이고, R17이 수소인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본원에는 X4가 -CH2-이고, R17이 C1-C6알킬인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다.
일부 실시형태에서, 본원에는 Y2가 C(R9)이고, R9가 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택된 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본원에는 Y2가 C(R9)이고, R9가 수소인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본원에는 Y2가 C(R9)이고, R9가 C1-C6알킬인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다.
일부 실시형태에서, 본원에는 R1이 
, 
,
일부 실시형태에서, 본원에는 R2가 
인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본원에는 R2가 
이고, s가 1이고, t가 1인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다.
일부 실시형태에서, 본원에는 R2가 
인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본원에는 R2가 
이고, q가 0인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본원에는 R2가 
이고, 각각의 R13이 할로겐, C1-C6알킬 및 C1-C6할로알킬로부터 독립적으로 선택된 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본원에는 R2가 
이고, q가 1이고, R13이 할로겐, C1-C6알킬 및 C1-C6할로알킬로부터 독립적으로 선택된 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본원에는 Z가 N인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본원에는 Z가 C(R19)인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본원에는 Z가 C(R19)이고, R19가 수소, 할로겐, -CN, C1-C6알킬 또는 C1-C6할로알킬인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본원에는 Z가 C(R19)이고, R19가 수소인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본원에는 Z가 C(R19)이고, R19가 할로겐인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본원에는 Z가 C(R19)이고, R19가 F인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본원에는 Z가 C(R19)이고, R19가 Cl인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본원에는 Z가 C(R19)이고, R19가 Br인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본원에는 Z가 C(R19)이고, R19가 -CN인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본원에는 Z가 C(R19)이고, R19가 C1-C6알킬인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본원에는 Z가 C(R19)이고, R19가 C1-C6할로알킬인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다.
일부 실시형태에서, 본원에는 R2가 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
또는 
인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본원에는 R2가 
인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본원에는 R2가 
인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본원에는 R2가 
인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본원에는 R2가 
인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본원에는 R2가 
인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본원에는 R2가 
인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본원에는 R2가 
인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본원에는 R2가 
인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본원에는 R2가 
인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 일부 실시형태에서, R2가 
인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에서, R2가 
인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다. 일부 실시형태에서, R2가 
인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 있다.
일부 실시형태에서, 본원에는
일부 실시형태에서, 본원에는
다양한 변수에 대한 상기 기재된 기의 임의의 조합이 본원에서 고려된다. 본 명세서에 걸쳐, 기 및 이의 치환기는 안정한 모이어티 및 화합물을 제공하도록 당업자에 의해 선택될 수 있다.
일부 실시형태에서, 치료제(들)(예를 들어, 화학식 (I), 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물)는 약학적으로 허용 가능한 염으로서 약학적 조성물에 존재한다. 일부 실시형태에서, 상기 기재된 임의의 화합물은 본원에 기재된 임의의 방법 또는 조성물에 적합하다.
본원에 개시된 화합물의 추가의 형태
이성질체
더욱이, 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 화합물은 기하 이성질체로서 존재한다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 화합물은 하나 이상의 이중 결합을 보유한다. 본원에 제시된 화합물은 모든 시스(cis), 트랜스(trans), 신(syn), 안티(anti), 반대쪽(E) 및 같은쪽(Z) 이성질체뿐만 아니라 이들의 상응하는 혼합물을 포함한다. 일부 상황에서, 화합물은 호변이체로서 존재한다. 본원에 기재된 화합물은 본원에 기재된 화학식 내에 모든 가능한 호변이체를 포함한다. 일부 상황에서, 본원에 기재된 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 보유하고, 각각의 중심은 R 구성 또는 S 구성으로 존재한다. 본원에 기재된 화합물은 모든 부분입체이성질체, 거울상이성질체 및 에피머 형태뿐만 아니라 이들의 상응하는 혼합물을 포함한다. 본원에 제공된 화합물 및 방법의 추가 실시형태에서, 단일 준비 단계, 조합 또는 상호전환으로부터 생성된 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체의 혼합물은 본원에 기재된 분야에 유용하다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 화합물은 라세미 혼합물의 키랄 크로마토그래피 분할에 의해 광학적으로 순수한 거울상이성질체로서 제조된다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 화합물은 화합물의 라세미 혼합물을 광학 활성 분할제와 반응시켜 한 쌍의 부분입체이성질체 화합물을 형성하는 단계, 부분입체이성질체를 분리하는 단계 및 광학적으로 순수한 거울상이성질체를 회수하는 단계에 의해 이의 개별 입체이성질체로서 제조된다. 일부 실시형태에서, 해리 가능한 복합체(예를 들어, 결정직 부분입체이성질체 염)가 바람직하다. 일부 실시형태에서, 부분입체이성질체는 구별되는 물리적 특성(예를 들어, 융점, 비점, 용해도, 반응성 등)을 갖고, 이 비유사성의 이점을 취하여 분리된다. 일부 실시형태에서, 부분입체이성질체는 키랄 크로마토그래피에 의해 또는 바람직하게는 용해도 차이에 기초한 분리/분할 기법에 의해 분리된다. 일부 실시형태에서, 광학적으로 순수한 거울상이성질체는 이후 라세미화를 초래하지 않는 임의의 실행적 수단에 의해 분할제와 함께 회수된다.
표지된 화합물
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 화합물은 이의 동위원소로 표지된 형태로 존재한다. 일부 실시형태에서, 본원에 개시된 방법은 이러한 동위원소로 표지된 화합물을 투여함으로써 질환을 치료하는 방법을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원에 개시된 방법은 약학적 조성물로서 이러한 동위원소로 표지된 화합물을 투여함으로써 질환을 치료하는 방법을 포함한다. 이와 같이, 일부 실시형태에서, 본원에 개시된 화합물은 하나 이상의 원자가 자연에서 보통 발견된 원자 질량 또는 질량수와 다른 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된다는 사실에 대해서는 제외하고 본원에 언급된 것과 동일한 동위원소로 표지된 화합물을 포함한다. 본원에 기재된 화합물로 혼입되는 동위원소의 예는 각각 2H, 3H, 13C, 14C, l5N, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F 및 36Cl과 같은 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소 및 염소의 동위원소를 포함한다. 본원에 기재된 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 용매화물, 수화물, 또는 상술된 동위원소 및/또는 다른 원자의 다른 동위원소를 함유하는 유도체는 본 발명의 범위 내에 있다. 소정의 동위원소로 표지된 화합물, 예를 들어 방사성 동위원소, 예컨대 3H 및 14C가 혼입된 것은 약물 및/또는 기질 조직 분포 검정에 유용하다. 삼중수소화, 즉 3H 및 탄소-14, 즉 14C, 동위원소는 이의 제조 용이성 및 검출가능성에 대해 특히 바람직하다. 추가로, 무거운 동위원소, 예컨대 중수소, 즉 2H에 의한 치환은 더 큰 대사 안정성으로부터 생기는 소정의 치료 이점, 예를 들어 생체내 반감기 증가 또는 투여량 요건 감소를 생성한다. 일부 실시형태에서, 동위원소로 표지된 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 용매화물, 수화물 또는 유도체는 임의의 적합한 방법에 의해 제조된다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 화합물은 비제한적인 예로서 발색단 또는 형광 모이어티의 사용, 생물발광 표지 또는 화학발광 표지를 포함하는 다른 수단에 의해 표지된다.
약학적으로 허용 가능한 염
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 화합물은 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 본원에 개시된 방법은 이러한 약학적으로 허용 가능한 염을 투여함으로써 질환을 치료하는 방법을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원에 개시된 방법은 약학적 조성물로서 이러한 약학적으로 허용 가능한 염을 투여함으로써 질환을 치료하는 방법을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 화합물은 산성 기 또는 염기성 기를 보유하고, 따라서 약학적으로 허용 가능한 염을 형성하기 위해 다수의 무기 염기 또는 유기 염기, 및 무기 산 및 유기 산의 어느 것과 반응한다. 일부 실시형태에서, 이들 염은 본원에 기재된 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 인시츄로, 또는 유리 형태의 정제된 화합물을 적합한 산 또는 염기와 별개로 반응시키고, 이렇게 형성된 염을 단리시킴으로써 제조된다.
용매화물
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 화합물은 용매화물로서 존재한다. 일부 실시형태에서, 이러한 용매화물을 투여함으로써 질환을 치료하는 방법이 있다. 본원에는 약학적 조성물로서 이러한 용매화물을 투여함으로써 질환을 치료하는 방법이 추가로 기재되어 있다.
용매화물은 화학량론적 양 또는 비화학량론적 양의 용매 중 어느 하나를 함유하고, 일부 실시형태에서 약학적으로 허용 가능한 용매, 예컨대 물, 에탄올 및 기타에 의한 결정화의 공정 동안 형성된다. 용매가 물일 때 수화물이 형성되거나, 용매가 알코올일 때 알코올레이트가 형성된다. 본원에 기재된 화합물의 용매화물은 편리하게는 본원에 기재된 공정 동안 제조되거나 형성된다. 오직 예로서, 본원에 기재된 화합물의 수화물은 편리하게는 비제한적인 예로서 디옥산, 테트라하이드로푸란 또는 MeOH를 포함하는 유기 용매를 사용하여 수성/유기 용매 혼합물로부터의 재결정화에 의해 제조된다. 게다가, 본원에 제공된 화합물은 비용매화된 형태뿐만 아니라 용매화된 형태로 존재한다. 일반적으로, 용매화된 형태는 본원에 제공된 화합물 및 방법의 목적을 위해 비용매화된 형태와 동등하다고 간주된다.
화합물의 합성
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 화합물의 합성은 화학 문헌에 기재된 수단을 사용하여, 본원에 기재된 방법을 사용하여, 또는 이들의 조합에 의해 달성된다. 게다가, 본원에 제시된 용매, 온도 및 다른 반응 조건은 변할 수 있다.
다른 실시형태에서, 본원에 기재된 화합물의 합성에 사용된 출발 물질 및 시약은 합성되거나, 비제한적인 예로서 Sigma-Aldrich, FischerScientific(Fischer Chemicals) 및 AcrosOrganics와 같은 상업적 공급원으로부터 얻어진다.
추가의 실시형태에서, 본원에 기재된 화합물, 및 상이한 치환기를 갖는 다른 관련 화합물은 본원에 기재된 기법 및 재료뿐만 아니라 예를 들어 문헌[Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989), March, Advanced Organic Chemistry 4th Ed., (Wiley 1992); Carey and Sundberg, Advanced Organic Chemistry 4th Ed., Vols. A and B (Plenum 2000, 2001), 및 Green and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Ed., (Wiley 1999)](이들 모두는 이러한 개시내용에 대해 참고로 포함됨)에 기재된 것과 같은 당해 분야에 인정된 것을 사용하여 합성된다. 본원에 개시된 것과 같은 화합물의 제조를 위한 일반 방법은 반응으로부터 유래될 수 있고, 그 반응은 본원에 제공된 것과 같은 화학식에서 발견된 다양한 모이어티의 도입을 위해 적절한 시약 및 조건의 사용에 의해 변형될 수 있다. 가이드로서 하기 합성 방법을 사용할 수 있다.
보호기의 사용
기재된 반응에서, 반응에서 이의 원치 않는 참여를 피하기 위해 반응성 작용기, 예를 들어 하이드록시, 아미노, 이미노, 티오 또는 카복시 기를 보호하는 것이 필요할 수 있는데, 이들은 최종 생성물에서 원해진다. 보호기는 반응성 모이어티의 일부 또는 전부를 차단하도록 사용되고, 보호기가 제거될 때까지 이러한 기가 화학 반응에 참여하는 것을 방지한다. 각각의 보호기가 상이한 방식에 의해 제거 가능한 것이 바람직하다. 전체적으로 이질적인 반응 조건 하에 절단된 보호기는 차등적인 제거의 요건을 충족한다.
보호기는 산, 염기, 환원 조건(예를 들어, 수소화분해 등), 및/또는 산화 조건에 의해 제거될 수 있다. 트리틸, 디메톡시트리틸, 아세탈 및 t-부틸디메틸실릴과 같은 기는 산 불안정하고, 수소화분해에 의해 제거 가능한 Cbz 기 및 염기 불안정한 Fmoc 기에 의해 보호된 아미노 기의 존재 하에 카복시 및 하이드록시 반응성 모이어티를 보호하도록 사용될 수 있다. 카복실산 및 하이드록시 반응성 모이어티는 t-부틸 카바메이트와 같은 산 불안정 기 또는 산 안정하면서 염기 안정하지만 가수분해적으로 제거 가능한 카바메이트에 의해 차단된 아민의 존재 하에 비제한적인 예로서 메틸, 에틸 및 아세틸과 같은 염기 불안정 기에 의해 차단될 수 있다.
카복실산 및 하이드록시 반응성 모이어티는 또한 벤질 기와 같은 가수분해적으로 제거 가능한 보호기에 의해 차단될 수 있지만, 산과 수소 결합할 수 있는 아민 기는 Fmoc와 같은 염기 불안정 기에 의해 차단될 수 있다. 카복실산 반응성 모이어티는 알킬 에스테르로의 전환을 포함하는 본원에 예시된 것과 같은 단순한 에스테르 화합물로의 전환에 의해 보호될 수 있거나, 이들은 2,4-디메톡시벤질과 같은 산화적으로 제거 가능한 보호기에 의해 차단될 수 있지만, 동시존재하는 아미노 기는 플루오라이드 불안정 실릴 카바메이트에 의해 차단될 수 있다.
알릴 차단기는 산-보호기 및 염기-보호기의 존재 하에 유용한데, 전자가 안정하고 후속하여 금속 또는 pi-산 촉매에 의해 제거될 수 있기 때문이다. 예를 들어, 알릴 차단된 카복실산은 산 불안정 t-부틸 카바메이트 또는 염기 불안정 아세테이트 아민 보호기의 존재 하에 Pd0 촉매화된 반응에 의해 탈보호될 수 있다. 보호기의 또 다른 형태는 화합물 또는 중간체가 부착될 수 있는 수지이다. 잔기가 수지에 부착되는 한, 그 작용기는 차단되고 반응할 수 없다. 작용기가 수지로부터 방출되면 반응에 이용 가능하다.
통상적으로 차단기/보호기는 하기로부터 선택될 수 있다:
다른 보호기와 보호기의 생성 및 이의 제거에 이용 가능한 기법의 상세한 설명은 문헌[Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999 및 Kocienski, Protective Groups, Thieme Verlag, New York, NY, 1994]에 기재되어 있고, 이들은 본원에 이러한 개시내용에 대해 참고로 포함된다.
치료 및 예방 방법
일부 실시형태에서, 치료학적 유효량의 화학식 (I), 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 대사 질환의 치료를 필요로 하는 환자에서 대사 질환을 치료하는 방법이 있다. 일부 실시형태에서, 치료학적 유효량의 화학식 (I), 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 대사 질환의 치료를 필요로 하는 환자에서 대사 질환을 치료하는 방법이 있고, 대사 질환은 2형 당뇨병, 죽상동맥경화증, 비만 및 통풍으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 치료학적 유효량의 화학식 (I), 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 2형 당뇨병의 치료를 필요로 하는 환자에서 2형 당뇨병을 치료하는 방법이 있다. 일부 실시형태에서, 치료학적 유효량의 화학식 (I), 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 죽상동맥경화증의 치료를 필요로 하는 환자에서 죽상동맥경화증을 치료하는 방법이 있다. 일부 실시형태에서, 치료학적 유효량의 화학식 (I), 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 비만의 치료를 필요로 하는 환자에서 비만을 치료하는 방법이 있다. 일부 실시형태에서, 치료학적 유효량의 화학식 (I), 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 통풍의 치료를 필요로 하는 환자에서 통풍을 치료하는 방법이 있다.
일부 실시형태에서, 치료학적 유효량의 화학식 (I), 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 간 질환의 치료를 필요로 하는 환자에서 간 질환을 치료하는 방법이 있다. 일부 실시형태에서, 치료학적 유효량의 화학식 (I), 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 간 질환의 치료를 필요로 하는 환자에서 간 질환을 치료하는 방법이 있고, 간 질환은 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 비알코올성 지방간염(NASH), 알코올성 지방간염(ASH), 바이러스성 간염 및 간경변으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 치료학적 유효량의 화학식 (I), 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 폐 질환의 치료를 필요로 하는 환자에서 폐 질환을 치료하는 방법이 있고, 폐 질환은 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD) 및 특발성 폐 섬유증으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 치료학적 유효량의 화학식 (I), 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 중추 신경계 질환의 치료를 필요로 하는 환자에서 중추 신경계 질환을 치료하는 방법이 있고, 중추 신경계 질환은 알츠하이머병, 다발성 경화증, 근위축성 측삭 경화증 및 파킨슨병으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 치료학적 유효량의 화학식 (I), 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 염증성 질환 또는 자가면역 질환의 치료를 필요로 하는 환자에서 염증성 질환 또는 자가면역 질환을 치료하는 방법이 있다. 일부 실시형태에서, 치료학적 유효량의 화학식 (I), 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 염증성 질환 또는 자가면역 질환의 치료를 필요로 하는 환자에서 염증성 질환 또는 자가면역 질환을 치료하는 방법이 있고, 염증성 질환 또는 자가면역 질환은 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 건선, 루푸스, 염증성 장 질환, 크론병 및 궤양성 대장염으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 치료학적 유효량의 화학식 (I), 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 염증성 질환 또는 자가면역 질환의 치료를 필요로 하는 환자에서 염증성 질환 또는 자가면역 질환을 치료하는 방법이 있고, 질환은 류마티스 관절염이다. 일부 실시형태에서, 치료학적 유효량의 화학식 (I), 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 염증성 질환 또는 자가면역 질환의 치료를 필요로 하는 환자에서 염증성 질환 또는 자가면역 질환을 치료하는 방법이 있고, 질환은 다발성 경화증이다. 일부 실시형태에서, 치료학적 유효량의 화학식 (I), 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 염증성 질환 또는 자가면역 질환의 치료를 필요로 하는 환자에서 염증성 질환 또는 자가면역 질환을 치료하는 방법이 있고, 질환은 건선이다. 일부 실시형태에서, 치료학적 유효량의 화학식 (I), 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 염증성 질환 또는 자가면역 질환의 치료를 필요로 하는 환자에서 염증성 질환 또는 자가면역 질환을 치료하는 방법이 있고, 질환은 루푸스이다. 일부 실시형태에서, 치료학적 유효량의 화학식 (I), 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 염증성 질환 또는 자가면역 질환의 치료를 필요로 하는 환자에서 염증성 질환 또는 자가면역 질환을 치료하는 방법이 있고, 질환은 염증성 장 질환이다. 일부 실시형태에서, 치료학적 유효량의 화학식 (I), 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 염증성 질환 또는 자가면역 질환의 치료를 필요로 하는 환자에서 염증성 질환 또는 자가면역 질환을 치료하는 방법이 있고, 질환은 크론병이다. 일부 실시형태에서, 치료학적 유효량의 화학식 (I), 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 염증성 질환 또는 자가면역 질환의 치료를 필요로 하는 환자에서 염증성 질환 또는 자가면역 질환을 치료하는 방법이 있고, 질환은 궤양성 대장염이다.
일부 실시형태에서, 치료학적 유효량의 화학식 (I), 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 심혈관계 질환의 치료를 필요로 하는 환자에서 심혈관계 질환을 치료하는 방법이 있다. 일부 실시형태에서, 치료학적 유효량의 화학식 (I), 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 심혈관계 질환의 치료를 필요로 하는 환자에서 심혈관계 질환을 치료하는 방법이 있고, 심혈관계 질환은 죽상동맥경화증 또는 뇌졸중이다. 일부 실시형태에서, 치료학적 유효량의 화학식 (I), 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 죽상동맥경화증의 치료를 필요로 하는 환자에서 죽상동맥경화증을 치료하는 방법이 있다. 일부 실시형태에서, 치료학적 유효량의 화학식 (I), 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 뇌졸중의 치료를 필요로 하는 환자에서 뇌졸중을 치료하는 방법이 있다.
약학적 조성물 및 투여 방법
본원에 기재된 NLRP3 조절제는 질환, 장애 또는 병태를 치료하거나 예방하기 위해 투여에 적합한 생물학적으로 적합성인 형태로 대상체에게 투여된다. 본원에 기재된 것과 같은 NLRP3 억제제의 투여는 단독으로 또는 약학적으로 허용 가능한 담체와 조합되어 치료학적 유효량의 NLRP3 억제제를 포함하는 임의의 약물학적 형태일 수 있다.
소정의 실시형태에서, 본원에 기재된 화합물은 순수한 화학물질로서 투여된다. 다른 실시형태에서, 본원에 기재된 화합물은 선택된 투여 경로 및 예를 들어 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, 21st Ed. Mack Pub. Co., Easton, PA (2005))]에 기재된 것과 같은 표준 약학적 실행에 기초하여 선택된 약학적으로 적합한 또는 허용 가능한 담체(본원에서 약학적으로 적합한(또는 허용 가능한) 부형제, 생리학적으로 적합한(또는 허용 가능한) 부형제, 또는 생리학적으로 적합한(또는 허용 가능한 담체)라고도 칭함)와 조합된다.
따라서, 본원에는 적어도 하나의 본원에 기재된 화합물, 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체와 함께 포함하는 약학적 조성물이 제공된다. 담체(들)(또는 부형제(들))는 담체가 조성물의 다른 성분과 적합성이고 조성물의 수혜자(즉, 대상체)에게 해롭지 않으면 허용 가능하거나 적합하다.
일부 실시형태에서, 약학적으로 허용 가능한 담체 및 화학식 (I), 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 약학적 조성물이 있다. 일부 실시형태에서, 약학적으로 허용 가능한 담체 및 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 약학적 조성물이 있다. 일부 실시형태에서, 약학적으로 허용 가능한 담체 및 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 약학적 조성물이 있다. 일부 실시형태에서, 약학적으로 허용 가능한 담체 및 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 약학적 조성물이 있다.
다른 실시형태는 약학적으로 허용 가능한 담체 및 화학식 (I), 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물로 본질적으로 이루어진 약학적 조성물을 제공한다. 일부 실시형태에서, 약학적으로 허용 가능한 담체 및 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물로 본질적으로 이루어진 약학적 조성물이 있다. 일부 실시형태에서, 약학적으로 허용 가능한 담체 및 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물로 본질적으로 이루어진 약학적 조성물이 있다. 일부 실시형태에서, 약학적으로 허용 가능한 담체 및 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물로 본질적으로 이루어진 약학적 조성물이 있다.
소정의 실시형태에서, 본원에 기재된 것과 같은 화합물은 실질적으로 순수하고, 즉 이것은 예를 들어 합성 방법의 단계 중 하나 이상에서 생성된 오염 중간체 또는 부산물과 같은 다른 유기 소분자를 약 5% 미만, 또는 약 1% 미만, 또는 약 0.1% 미만으로 함유한다.
이 제형은 경구, 국소, 협측, 비경구(예를 들어, 피하, 근육내, 진피내 또는 정맥내) 또는 에어로졸 투여에 적합한 것을 포함한다.
예시적인 약학적 조성물은 예를 들어 고체, 반고체 또는 액체 형태의 약학적 제제의 형태로 사용되고, 이들은 외부, 경장 또는 비경구 적용에 적합한 유기 또는 무기 담체 또는 부형제와의 혼합물에서 활성 성분으로서 개시된 화합물 중 하나 이상을 포함한다. 일부 실시형태에서, 활성 성분은 정제, 펠릿, 캡슐, 좌제, 용액, 에멀션, 현탁액, 및 사용에 적합한 임의의 다른 형태를 위해 예를 들어 일반 비독성의 약학적으로 허용 가능한 담체와 배합된다. 활성 대상 화합물은 질환의 과정 또는 상태에 대한 원하는 효과를 생성하기에 충분한 양으로 약학적 조성물에 포함된다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 NLRP3 억제제는 진피 질환, 장애 또는 병태를 치료하거나 예방하기 위해 국소 투여에 적합한 생물학적으로 적합성인 형태로 대상체에게 투여된다. "국소 투여에 적합한 생물학적으로 적합성인 형태"에 의해 NLRP3 억제제의 치료 효과가 임의의 독성 효과를 능가하는 투여되는 이 억제제의 형태가 의도된다. 본원에 기재된 것과 같은 NLRP3 억제제의 투여는 단독으로 또는 약학적으로 허용 가능한 담체와 조합되어 치료학적 유효량의 NLRP3 억제제를 포함하는 임의의 약물학적 형태일 수 있다.
NLRP3 억제제의 국소 투여는 에어로졸, 반고체 약학적 조성물, 분말 또는 용액의 형태로 존재할 수 있다. "반고체 조성물"의 용어에 의해 연고, 크림, 고약, 젤리 또는 피부에 대한 도포에 적합한 실질적으로 유사한 점조도의 다른 약학적 조성물이 의도된다. 반고체 조성물의 예는 Mack Publishing Company가 발행한 문헌[Chapter 17 of The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, Lachman, Lieberman and Kanig, published by Lea and Febiger (1970) 및 Chapter 67 of Remington's Pharmaceutical Sciences, 15th Edition (1975)]에 주어진다.
진피 또는 피부 패치는 본원에 기재된 치료학적 또는 약학적 조성물의 경피 전달을 위한 다른 방법이다. 패치는 화합물의 흡수를 증가시키기 위해 DMSO와 같은 흡수 향상제를 제공할 수 있다. 패치는 피부로의 약물 전달의 속도를 제어하는 것을 포함할 수 있다. 패치는 각각 저장소 시스템 또는 모노리쓰 시스템을 포함하는 다양한 투약 시스템을 제공할 수 있다. 저장소 설계는 예를 들어 피부와 직접 접촉하는 접착층, 약물 분자의 확산을 제어하는 제어 막, 약물 분자의 저장소 및 내수성 배킹의 4개의 층을 가질 수 있다. 이러한 설계는 특정 시간 기간에 걸쳐 약물의 균일한 양을 전달하고, 전달 속도는 상이한 피부 유형의 포화 한계보다 작아야 한다. 모노리쓰 설계는 예를 들어 통상적으로 접착층, 화합물을 함유하는 중합체 매트릭스 및 방수 배킹의 오직 3개의 층을 갖는다. 이 설계는 피부에 대한 약물의 포화 양을 가져온다. 이로써, 전달은 피부에 의해 제어된다. 약물 양이 포화 수준 아래로 패치에서 감소하므로, 전달 속도가 떨어진다.
일 실시형태에서, 국소 조성물은 표준 연고 DAB 8(50% PEG 300, 50% PEG 1500)와 같이 예를 들어 담체로서의 폴리에틸렌글리콜(PEG)에 의해 연고로서; 또는 선택적으로 리포솜이 첨가된, 에멀션, 특히 유중수 또는 수중유에 기초한 마이크로에멀션으로서 예를 들어 폴리아크릴산 또는 폴리아크릴아미드에 기초한 하이드로겔의 형태를 취할 수 있다. 적합한 침투 촉진제(비말동반제)는 설폭사이드 유도체, 예컨대 디메틸설폭사이드(DMSO) 또는 데실메틸설폭사이드(데실-MSO) 및 트랜스쿠톨(디에틸렌글리콜모노에틸에테르) 또는 사이클로덱스트린; 및 피롤리돈, 예를 들어 2-피롤리돈, N-메틸-2-피롤리돈, 2-피롤리돈-5-카복실산, 또는 생체분해성 N-(2-하이드록시에틸)-2-피롤리돈 및 이의 지방산 에스테르; 우레아 유도체, 예컨대 도데실우레아, 1,3-디도데실우레아 및 1,3-디페닐우레아; 및 테르펜, 예를 들어 D-리모넨, 멘톤, a-테르피놀, 카르볼, 리모넨 옥사이드 또는 1,8-시네올을 포함한다.
연고, 페이스트, 크림 및 겔은 또한 부형제, 예컨대 전분, 트라가칸트, 셀룰로스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산 및 탈크, 또는 이들의 혼합물을 함유할 수 있다. 분말 및 스프레이는 또한 부형제, 예컨대 락토스, 탈크, 규산, 수산화알루미늄, 규산칼슘 및 폴리아미드 분말, 또는 이들 물질의 혼합물을 함유할 수 있다. 나노결정질 항균성 금속의 용액은 에어로졸 의약품을 제조하기 위해 일상적으로 사용되는 임의의 공지된 수단에 의해 에어로졸 또는 스프레이로 전환될 수 있다. 일반적으로, 이러한 방법은 보통 불활성 운반 가스에 의해 용액의 용기를 가압하기 위한 수단을 가압하거나 제공하는 단계 및 작은 오리피스를 통해 가압된 가스를 통과시키는 단계를 포함한다. 스프레이는 추가적으로 관습적 추진제, 예컨대 클로로플루오로하이드로카본 및 휘발성 비치환된 탄화수소, 예컨대 부탄 및 프로판을 함유할 수 있다.
담체는 또한 pH, 삼투압농도, 점도, 투명도, 색상, 무균성, 안정성, 용해 속도 또는 제형 냄새를 변경하거나 유지시키기 위한 다른 약학적으로 허용 가능한 부형제를 함유할 수 있다. 피부노화방지 조성물은 또한 항산화제, 선스크린, 천연 레티노이드(예를 들어, 레티놀) 및 피부 치료 조성물에서 흔히 발견되는 다른 첨가제를 추가로 포함할 수 있다.
정제와 같은 고체 조성물의 제조를 위한 일부 실시형태에서, 주요 활성 성분은 개시된 화합물 또는 이의 비독성의 약학적으로 허용 가능한 염의 균일한 혼합물을 함유하는 고체 예비제형 조성물을 형성하기 위해 약학적 담체, 예를 들어 종래의 타정 성분, 예컨대 옥수수 전분, 락토스, 수크로스, 소르비톨, 탈크, 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 인산이칼슘 또는 검, 및 다른 약학적 희석제, 예를 들어 물과 혼합된다. 이들 예비제형 조성물을 균질하다고 언급할 때, 조성물이 정제, 환제 및 캡슐과 같은 동등하게 효과적인 단위 투여 형태로 용이하게 세분되도록 활성 성분이 조성물에 걸쳐 균등하게 분산된다는 것이 의도된다.
경구 투여를 위한 고체 투여 형태(캡슐, 정제, 환제, 드라제, 산제, 과립 및 기타)에서, 본 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체, 예컨대 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘, 및/또는 (1) 충전제 또는 증량제, 예컨대 전분, 셀룰로스, 미정질 셀룰로스, 규화 미정질 셀룰로스, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및/또는 규산; (2) 결합제, 예컨대 카복시메틸셀룰로스, 하이프로멜로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 수크로스 및/또는 아카시아 등; (3) 보습제, 예컨대 글리세롤; (4) 붕괴제, 예컨대 크로스포비돈, 크로스카르멜로스 나트륨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 한천-한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 소정의 실리케이트 및 탄산나트륨; (5) 용액 지연제, 예컨대 파라핀; (6) 흡수 촉진제, 예컨대 4차 암모늄 화합물; (7) 습윤제, 예컨대 도쿠세이트 나트륨, 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트 등; (8) 흡수제, 예컨대 카올린 및 벤토나이트 클레이; (9) 활택제, 예컨대 탈크, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 라우릴 황산 나트륨, 및 이들의 혼합물; 및 (10) 착색제 중 임의의 것과 혼합된다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우에, 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 완충제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 유사한 유형의 고체 조성물은 또한 락토스 또는 유당뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하여 연질 및 경질 충전 젤라틴 캡슐에서 충전제로서 사용된다.
일부 실시형태에서, 선택적으로 하나 이상의 보조 성분과 압축 또는 몰딩에 의해 정제를 만든다. 일부 실시형태에서, 결합제(예를 들어, 젤라틴 또는 하이드록시프로필메틸 셀룰로스), 활택제, 불활성 희석제, 보존제, 붕괴제(예를 들어, 나트륨 전분 글리콜레이트 또는 가교결합된 나트륨 카복시메틸 셀룰로스), 표면-활성제 또는 분산제를 사용하여 압축 정제를 제조한다. 일부 실시형태에서, 몰딩된 정제는 적합한 기계에서 불활성 액체 희석제에 의해 습윤된 본 조성물의 혼합물을 몰딩함으로써 제조된다. 일부 실시형태에서, 정제, 및 다른 고체 투여 형태, 예컨대 드라제, 캡슐, 환제 및 과립제는 코팅 및 쉘, 예컨대 장용 코팅 및 다른 코팅으로 빗금표시되거나 준비된다.
흡입 또는 통기를 위한 조성물은 약학적으로 허용 가능한, 수성 용매 또는 유기 용매, 또는 이들의 혼합물 중의 용액 및 현탁액, 및 분말을 포함한다. 경구 투여를 위한 액체 투여 형태는 약학적으로 허용 가능한 에멀션, 마이크로에멀션, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 본 조성물 이외에, 일부 실시형태에서, 액체 투여 형태는 예를 들어 물 또는 다른 용매와 같은 불활성 희석제, 가용화제 및 에멀션, 예컨대 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 오일(특히, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 캐스터유 및 참깨유), 글리세롤, 테트라하이드로푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 사이클로덱스트린 및 이들의 혼합물을 함유한다.
일부 실시형태에서, 현탁액은 본 조성물 이외에 예를 들어 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미정질 셀룰로스, 알루미늄 메타하이드록사이드, 벤토나이트, 한천-한천 및 트라가칸트, 및 이들의 혼합물로서 현탁제를 함유한다.
일부 실시형태에서, 분말 및 스프레이는 본 조성물 이외에 부형제, 예컨대 락토스, 탈크, 규산, 수산화알루미늄, 규산칼슘 및 폴리아미드 분말, 또는 이들 물질의 혼합물을 함유한다. 일부 실시형태에서, 스프레이는 추가적으로 관습적 추진제, 예컨대 클로로플루오로하이드로카본 및 휘발성의 비치환된 탄화수소, 예컨대 부탄 및 프로판을 함유한다.
본원에 개시된 조성물 및 화합물은 대안적으로 에어로졸에 의해 투여된다. 이는 화합물을 함유하는 수성 에어로졸, 리소좀 제제 또는 고체 입자를 제조함으로써 달성된다. 일부 실시형태에서, 비수성(예를 들어, 불화탄소 추진제) 현탁액을 사용한다. 일부 실시형태에서, 음파 분무기는 본 조성물에 함유된 화합물을 분해시키는 전단에 대한 그 물질의 노출을 최소화하므로 유용하다. 보통, 본 조성물의 수성 용액 또는 현탁액을 종래의 약학적으로 허용 가능한 담체 및 안정화제와 함께 제형화함으로써 수성 에어로졸이 제조된다. 담체 및 안정화제는 특정한 본 조성물의 요건에 따라 변하지만, 통상적으로 비이온성 계면활성제(Tweens, Pluronics 또는 폴리에틸렌 글리콜), 혈청 알부민과 같은 무해한 단백질, 소르비탄 에스테르, 올레산, 레시틴, 아미노산, 예컨대 글리신, 완충액, 염, 당 또는 당 알코올을 포함한다. 에어로졸은 일반적으로 등장성 용액으로부터 제조된다.
비경구 투여에 적합한 약학적 조성물은 사용 직전에 멸균 주사용 용액 또는 분산액에 의해 재구성되고, 일부 실시형태에서, 항산화제, 완충액, 정균제, 제형이 의도된 수혜자의 혈액과 등장성이 되게하는 용질, 또는 현탁제 또는 증점제를 함유하는, 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 멸균 등장성 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀션, 또는 멸균 분말과 조합되어 본 조성물을 포함한다.
약학적 조성물에 사용된 적합한 수성 담체 및 비수성 담체의 예는 물, 에탄올, 폴리올(예컨대, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 기타), 및 이들의 적합한 혼합물, 식물성 오일, 예컨대 올리브유, 및 주사용 유기 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 및 사이클로덱스트린을 포함한다. 적절한 유동성은 예를 들어 레시틴과 같은 코팅 물질의 사용에 의해, 분산액의 경우에 필요한 입자 크기의 유지에 의해 그리고 계면활성제의 사용에 의해 유지된다.
적어도 하나의 본원에 기재된 화합물을 포함하는 조성물의 용량은 질환 상태, 일반 건강 상태, 연령 및 다른 인자인 환자(예를 들어, 인간)의 조건에 따라 다르다.
약학적 조성물은 치료(또는 예방)되는 질환에 적절한 방식으로 투여된다. 적절한 용량 및 적합한 투여 기간 및 투여 빈도는 환자의 조건, 환자의 질환의 유형 및 중증도, 활성 성분의 특정 형태 및 투여 방법과 같은 인자에 의해 결정될 것이다. 일반적으로, 적절한 용량 및 치료 섭생은 치료 이익 및/또는 예방 이익(예를 들어, 개선된 임상 결과, 예컨대 더 빈번한 완전 또는 부분 관해, 또는 더 긴 무질환 및/또는 전체 생존기간 또는 더 적은 증상 중증도)을 제공하기에 충분한 양으로 조성물(을)을 제공한다. 최적 용량은 일반적으로 실험 모델 및/또는 임상 실험을 사용하여 결정된다. 일부 실시형태에서, 최적 용량은 환자의 체질량, 체중 또는 혈액량에 따라 달라진다.
경구 용량은 통상적으로 매일 1회 내지 4회, 또는 이것 초과로 약 1.0 mg 내지 약 1000 mg의 범위이다.
용량 투여는 사용된 투여 제형 및 투여 경로의 약물동력학적 매개변수에 따라 반복될 수 있다.
투여 용이성 및 투여량 균일성을 위해 투여 단위 형태로 화합물을 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본원에 사용된 바와 같은 투여 단위 형태는 치료되는 포유류 대상체에 대한 통합 투여량으로서 적합한 물리적으로 별개인 단위를 지칭하고; 각각의 단위는 필요한 약학적 담체와 연관되어 원하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 활성 화합물의 선결정된 분량을 함유한다. 투여 단위 형태의 사양은 (a) NLRP3 억제제의 고유한 특징 및 달성되는 특정 치료 효과, 및 (b) 개체에서 민감성의 치료를 위한 이러한 활성 화합물을 배합의 분야에서 고유한 제한에 의해 기술되고, 이에 직접적으로 의존한다. 특정 용량은 예를 들어 환자의 근사 체중 또는 체표면적 또는 점유되는 신체 공간의 부피에 따라 당업자에 의해 용이하게 계산될 수 있다. 용량은 또한 선택된 특정 투여 경로에 따라 계산될 것이다. 치료를 위한 적절한 투여량을 결정하는 데 필요한 계산의 추가의 개선은 일상적으로 당업자에 의해 이루어진다. 이러한 계산은 표적 세포의 검정 준비에서 본원에 개시된 NLRP3 억제제 활성의 견지에서 당업자에 의해 부당한 실험 없이 이루어질 수 있다. 정확한 투여량은 표준 용량 반응 연구와 함께 결정된다. 실제로 투여되는 조성물의 양이 치료되는 병태 또는 병태들, 투여되는 조성물의 선택, 개별 환자의 연령, 체중 및 반응, 환자의 증상의 중증도, 및 선택된 투여 경로를 포함하는 관련 상황의 견지에서 실행자에 의해 결정될 것이라고 이해될 것이다.
이러한 NLRP3 억제제의 독성 및 치료 효능은 예를 들어 LD50(집단의 50%에 치사인 용량) 및 ED50(집단의 50%에 치료학적으로 효과적인 용량)을 결정하기 위해 세포 배양물 또는 실험 동물에서 표준 약학 절차에 의해 결정될 수 있다. 독성 효과와 치료 효과 사이의 용량 비율은 치료 지수이고, 이것은 비 LD50 /ED50으로서 표현될 수 있다. 큰 치료 지수를 나타내는 NLRP3 억제제가 바람직하다. 독성 부작용을 나타내는 NLRP3 억제제가 사용될 수 있지만, 비이환된 세포에 대한 가능한 손상을 최소화하고 이로써 부작용을 감소시키기 위해 이환된 조직의 부위로 이러한 억제제를 표적화하는 전달 시스템을 설계하도록 주의가 취해져야 한다.
세포 배양 검정 및 동물 연구로부터 얻은 데이터는 인간에서의 사용을 위한 투여량의 범위를 제형화하는 데 사용될 수 있다. 이러한 NLRP3 억제제의 투여량은 바람직하게는 적은 독성으로 또는 독성 없이 ED50을 포함하는 순환 농도의 범위 내에 있다. 투여량은 사용된 투여 형태 및 사용된 투여 경로에 따라 이 범위 내에서 변할 수 있다. 본원에 기재된 방법에 사용된 임의의 NLRP3 억제제에 대해, 치료학적 유효량은 세포 배양 검정으로부터 초기에 추정될 수 있다. 용량은 세포 배양에서 결정되는 것과 같이 IC50(즉, 증후군의 최대 절반 억제를 달성하는 NLRP3 억제제의 농도)을 포함하는 순환 혈장 농도 범위를 달성하기 위해 동물 모델에서 제형화될 수 있다. 이러한 정보는 인간에서 유용한 용량을 더 정확히 결정하도록 사용될 수 있다. 혈장에서의 수치는 예를 들어 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 측정될 수 있다.
실시예
하기 실시예는 예시의 목적을 위해 제공되고, 본원에 제공된 청구항의 범위를 제한하도록 의도되지 않는다. 이 실시예에서 그리고 본 명세서에 걸쳐 모든 문헌 인용은 이에 의해 제공되는 모든 법적 목적을 위해 본원에 참고로 포함된다. 본원에 기재된 화합물의 합성에 사용된 출발 물질 및 시약은 합성될 수 있거나, 비제한적인 예로서 Sigma-Aldrich, Acros Organics, Fluka 및 Fischer Scientific과 같은 상업적 공급원으로부터 얻어질 수 있다.
문헌[J. Org. Chem. 2007 72(1): 23A-24A]에 정의된 것과 같은 표준 약어 및 두문자어가 본원에 사용된다. 본원에 사용된 다른 약어 및 두문자어는 하기와 같다:
실시예 1: N-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카바모일)-4-하이드록시-4-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로벤조푸란-2-설폰아미드(5)의 합성
1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-아민(2 g, 1.0 eq) 및 트리메틸아민(2.26 mL, 1.2 eq)을 건조 THF(50 mL)에 용해시켰다. 이 용액에 0℃에서의 트리포스겐(1.14 g, 0.33 eq)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하고, 이후 반응물을 밀봉 관에서 85℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, THF를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 건조 헥산(100 mL)에 현탁시키고, 2 인치 실리카 겔 패드를 통해 여과시켰다. 여과액을 진공에서 농축시켜 백색 결정 4-이소시아네이토-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센(1)(1.88 g, 81%)을 얻었다.
염화메틸렌(20 mL) 중의 6,7-디하이드로벤조푸란-4(5H)-온(2.0 g, 1.0 eq)의 용액을 N2 하에 -10℃로 냉각시키고, 클로로설폰산(1.8 g, 1.05 eq)을 2분에 걸쳐 적가하였다. 냉각 욕을 제거하고, 반응물을 N2 하에 실온에서 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -10℃로 냉각시키고, 피리딘(1.3 mL, 1.1 eq)을 적가하였다. 반응 혼합물을 -10℃에서 30분 동안 교반하고, 이후 고체 PCl5(3.4 g, 1.1 eq)를 첨가하였다. 0℃ 아래에서 30분 동안 교반 후, 냉각 욕을 제거하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 얼음물의 첨가에 의해 켄칭하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 염화메틸렌 층을 분리하고, 수성 상을 염화메틸렌(20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조하였다. 용액을 진공에서 증발시켜 설포닐 클로라이드 4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로벤조푸란-2-설포닐 클로라이드(2)(2.0 g)를 얻었고, 이것을 다음 단계에 바로 사용하였다.
THF(15 mL) 중의 4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로벤조푸란-2-설포닐 클로라이드(2)(2.0 g)의 용액에 진한 NH4OH(3 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석하고, 물(2 x 30 mL)로 세척하였다. 미정제 혼합물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로벤조푸란-2-설폰아미드(3)(240 mg)를 얻었다.
0℃에서의 THF(2 mL) 중의 4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로벤조푸란-2-설폰아미드(3)(50 mg, 1.0 eq)의 용액에 MeMgCl(0.5mL, THF 중의 3 M)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃에서의 1 N HCl로 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 15 mL)로 추출하고, 합한 유기 용액을 진공에서 농축시켜 4-하이드록시-4-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로벤조푸란-2-설폰아미드(4)(50 mg)를 얻었고, 이것을 다음 단계에 바로 사용하였다.
무수 THF(4 mL) 중의 4-하이드록시-4-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로벤조푸란-2-설폰아미드(4)(50 mg, 1.0 eq)의 용액에 분말 나트륨 t-부톡사이드(21 mg, 1.0 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고, 이후 THF(1 mL) 중의 4-이소시아네이토-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센(43 mgs, 1.0 eq)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 85℃에서 30분 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM(50 mL)에 현탁시키고, 1 N HCl(3 x 20 mL), 물 및 염수로 세척하였다. 용액을 농축시키고, 잔류물을 HPLC에서 정제하여 백색의 고체로서의 N-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카바모일)-4-하이드록시-4-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로벤조푸란-2-설폰아미드(5)(28 mg)를 얻었다. LCMS: 431.3 (M+H)+.
실시예 2: N-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카바모일)-4-하이드록시-4-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로벤조푸란-2-설폰아미드(6)의 합성
N-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카바모일)-4-하이드록시-4-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로벤조푸란-2-설폰아미드(6)는 4-하이드록시-4-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로벤조푸란-2-설폰아미드(4)를 4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로벤조푸란-2-설폰아미드(3)로 대체함으로써 실시예 1의 마지막 단계에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조되었다. LCMS: 415.1 (M+H)+.
실시예 3: N-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카바모일)-4-하이드록시-4,5,6,7-테트라하이드로벤조푸란-2-설폰아미드(8)의 합성
0℃에서의 MeOH(2 mL) 중의 4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로벤조푸란-2-설폰아미드(3)(52 mg, 1.0 eq)의 용액에 NaBH4(18 mg, 2.0 eq)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃에서의 1 N HCl로 켄칭하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 15 mL)로 추출하였다. 미정제 혼합물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-하이드록시-4,5,6,7-테트라하이드로벤조푸란-2-설폰아미드(7)(42 mg)를 얻었다.
N-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카바모일)-4-하이드록시-4,5,6,7-테트라하이드로벤조푸란-2-설폰아미드(8)는 4-하이드록시-4-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로벤조푸란-2-설폰아미드(4)를 4-하이드록시-4,5,6,7-테트라하이드로벤조푸란-2-설폰아미드(7)로 대체함으로써 실시예 1의 마지막 단계에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조되었다. LCMS: 417.2 (M+H)+.
실시예 4: N-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카바모일)-4-하이드록시-4,5,5-트리메틸-4,5,6,7-테트라하이드로벤조푸란-2-설폰아미드(11) 및 N-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카바모일)-4-하이드록시-4,7,7-트리메틸-4,5,6,7-테트라하이드로벤조푸란-2-설폰아미드(12)의 합성
0℃에서의 물(100 mL) 중의 중탄산나트륨(7.2 g, 1.2 eq) 및 클로로아세트알데하이드(물 중의 11.2 g의 50 중량% 용액, 1.0 eq)의 용액에 40분에 걸쳐 THF(15 mL) 중의 4,4-디메틸사이클로헥산-1,3-디온(10 g, 1.0 eq)의 용액을 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트(100 mL)를 첨가하였다. pH를 50% H2SO4에 의해 pH 1로 조정하고, 혼합물을 3시간 동안 격렬히 교반하였다. 유기 층을 수집하고, 산성 층을 에틸 아세테이트(3 x 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물, 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 5,5-디메틸-6,7-디하이드로벤조푸란-4(5H)-온(9)(1.2 g, 10%) 및 7,7-디메틸-6,7-디하이드로벤조푸란-4(5H)-온(10)(4.5 g, 38%)을 생성시켰다.
N-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카바모일)-4-하이드록시-4,5,5-트리메틸-4,5,6,7-테트라하이드로벤조푸란-2-설폰아미드(11)는 6,7-디하이드로벤조푸란-4(5H)-온을 5,5-디메틸-6,7-디하이드로벤조푸란-4(5H)-온(9)으로 대체함으로써 실시예 1에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조되었다. LCMS: 459.2 (M+H)+.
N-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카바모일)-4-하이드록시-4,5,5-트리메틸-4,5,6,7-테트라하이드로벤조푸란-2-설폰아미드(12)는 6,7-디하이드로벤조푸란-4(5H)-온을 7,7-디메틸-6,7-디하이드로벤조푸란-4(5H)-온(10)으로 대체함으로써 실시예 1에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조되었다. LCMS: 481.0 (M+Na)+.
실시예 5: N-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카바모일)-5,5-디메틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로벤조푸란-2-설폰아미드(13)의 합성
N-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카바모일)-5,5-디메틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로벤조푸란-2-설폰아미드(13)는 실시예 1 및 실시예 2에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조되었다. LCMS: 443.1 (M+H)+.
실시예 6: N-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카바모일)-4-하이드록시-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로벤조푸란-2-설폰아미드(14)의 합성
N-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카바모일)-4-하이드록시-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로벤조푸란-2-설폰아미드(14)는 실시예 1 및 실시예 3에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조되었다. LCMS: 445.0 (M+H)+.
실시예 7: N-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카바모일)-4-하이드록시-4,6-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로벤조푸란-2-설폰아미드(16)의 합성
6-메틸-6,7-디하이드로벤조푸란-4(5H)-온(15)은 4,4-디메틸사이클로헥산-1,3-디온을 5-메틸사이클로헥산-1,3-디온으로 대체함으로써 실시예 4에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조되었다.
N-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카바모일)-4-하이드록시-4,6-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로벤조푸란-2-설폰아미드(16)는 6,7-디하이드로벤조푸란-4(5H)-온을 6-메틸-6,7-디하이드로벤조푸란-4(5H)-온(15)으로 대체함으로써 실시예 1에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조되었다. LCMS: 445.2 (M+H)+.
실시예 8: N-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카바모일)-6-메틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로벤조푸란-2-설폰아미드(17)의 합성
N-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카바모일)-6-메틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로벤조푸란-2-설폰아미드(17)는 실시예 1 및 실시예 2에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조되었다. LCMS: 429.0 (M+H)+.
실시예 9: N-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카바모일)-4-하이드록시-6-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로벤조푸란-2-설폰아미드(18)의 합성
N-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카바모일)-4-하이드록시-6-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로벤조푸란-2-설폰아미드(18)는 실시예 1 및 실시예 3에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조되었다. LCMS: 431.0 (M+H)+.
실시예 10: N-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카바모일)-4-하이드록시-4,6,6-트리메틸-4,5,6,7-테트라하이드로벤조푸란-2-설폰아미드(20)의 합성
6,6-디메틸-6,7-디하이드로벤조푸란-4(5H)-온(19)은 4,4-디메틸사이클로헥산-1,3-디온을 5,5-디메틸사이클로헥산-1,3-디온으로 대체함으로써 실시예 4에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조되었다.
N-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카바모일)-4-하이드록시-4,6,6-트리메틸-4,5,6,7-테트라하이드로벤조푸란-2-설폰아미드(20)는 6,7-디하이드로벤조푸란-4(5H)-온을 6,6-디메틸-6,7-디하이드로벤조푸란-4(5H)-온(19)으로 대체함으로써 실시예 1에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조되었다. LCMS: 459.2 (M+H)+.
실시예 11: N-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카바모일)-6-메틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로벤조푸란-2-설폰아미드(21)의 합성
N-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카바모일)-6,6-디메틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로벤조푸란-2-설폰아미드(21)는 실시예 1 및 실시예 2에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조되었다. LCMS: 443.1 (M+H)+.
실시예 12: N-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카바모일)-4-하이드록시-6,6-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로벤조푸란-2-설폰아미드(22)의 합성
N-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카바모일)-4-하이드록시-6,6-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로벤조푸란-2-설폰아미드(22)는 실시예 1 및 실시예 2에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조되었다. LCMS: 445.1 (M+H)+.
실시예 13: N-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카바모일)-4-하이드록시-4-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-사이클로헵타[b]푸란-2-설폰아미드(24)의 합성
5,6,7,8-테트라하이드로-4H-사이클로헵타[b]푸란-4-온(23)은 4,4-디메틸사이클로헥산-1,3-디온을 사이클로헵탄-1,3-디온으로 대체함으로써 실시예 4에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조되었다.
N-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카바모일)-4-하이드록시-4-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-사이클로헵타[b]푸란-2-설폰아미드(24)는 6,7-디하이드로벤조푸란-4(5H)-온을 5,6,7,8-테트라하이드로-4H-사이클로헵타[b]푸란-4-온(23)으로 대체함으로써 실시예 1에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조되었다. LCMS: 445.3 (M+H)+.
실시예 14: N-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카바모일)-4-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-사이클로헵타[b]푸란-2-설폰아미드(25)의 합성
N-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카바모일)-4-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-사이클로헵타[b]푸란-2-설폰아미드(25)는 실시예 1 및 실시예 3에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조되었다. LCMS: 431.3 (M+H)+.
실시예 15: N-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카바모일)-4-하이드록시-6-이소프로필-4-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로벤조푸란-2-설폰아미드(27)의 합성
6-이소프로필-6,7-디하이드로벤조푸란-4(5H)-온(26)은 4,4-디메틸사이클로헥산-1,3-디온을 5-이소프로필사이클로헥산-1,3-디온으로 대체함으로써 실시예 4에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조되었다.
N-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카바모일)-4-하이드록시-6-이소프로필-4-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로벤조푸란-2-설폰아미드(27)는 6,7-디하이드로벤조푸란-4(5H)-온을 6-이소프로필-6,7-디하이드로벤조푸란-4(5H)-온(26)으로 대체함으로써 실시예 1에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조되었다. LCMS: 495.1 (M+Na)+.
실시예 16: N-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카바모일)-4-하이드록시-6-이소프로필-4,5,6,7-테트라하이드로벤조푸란-2-설폰아미드(28)의 합성
N-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카바모일)-4-하이드록시-6-이소프로필-4,5,6,7-테트라하이드로벤조푸란-2-설폰아미드(27)는 실시예 1 및 실시예 3에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조되었다. LCMS: 459.1 (M+H)+.
실시예 17: N-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카바모일)-2,4,5,6-테트라하이드로푸로[2',3':6,7]사이클로헵타[1,2-c]피라졸-8-설폰아미드(33)의 합성
염화메틸렌(10 mL) 중의 5,6,7,8-테트라하이드로-4H-사이클로헵타[b]푸란-4-온(22)(2.8 g, 1.0 eq)의 용액을 N2 하에 -10℃로 냉각시키고, 클로로설폰산(2.2 g, 1.0 eq)을 2분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 0℃에서 5시간 동안 교반하고, 이후 N2 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 -10℃로 냉각시키고, 피리딘(1.62 g, 1.1 eq)을 적가하였다. 반응 혼합물을 -10℃에서 30분 동안 교반하고, 이후 고체 PCl5(3.88 g, 1.0 eq)를 첨가하였다. 생성된 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 얼음물의 첨가에 의해 켄칭하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 염화메틸렌 층을 분리하고, 수성 상을 염화메틸렌(2 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조하였다. 용매를 진공에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼에서 정제하여 설포닐 클로라이드 4-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-사이클로헵타[b]푸란-2-설포닐 클로라이드(29)(1.2 g, 26%)를 얻었다.
DCM(15 mL) 및 피리딘(2 mL) 중의 4-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-사이클로헵타[b]푸란-2-설포닐 클로라이드(29)(600 mg, 1.0 eq)의 용액에 비스(4-메톡시벤질)아민(930 mg, 1.5 eq)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 DCM(50 mL)으로 희석하고, 물(2 x 30 mL), 1 N HCl 및 염수로 세척하였다. 미정제 혼합물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 N,N-비스(4-메톡시벤질)-4-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-사이클로헵타[b]푸란-2-설폰아미드(30)(560 mg, 50%)를 얻었다.
DMF-DMA(10 mL) 중의 N,N-비스(4-메톡시벤질)-4-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-사이클로헵타[b]푸란-2-설폰아미드(30)(500 mg)를 90℃에서 2일 동안 가열하였다. 과량의 DMF-DMA를 진공에서 제거하고, 잔류물을 DCM(5 mL)에 용해시키고, 이후 NH2NH2(68 mg, 2.0 eq) 및 아세트산 방울을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 DCM(20 mL)으로 희석하고, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 미정제 혼합물을 실리카 겔 칼럼에서 정제하여 N,N-비스(4-메톡시벤질)-2,4,5,6-테트라하이드로푸로[2',3':6,7]사이클로헵타[1,2-c]피라졸-8-설폰아미드(31)(401 mg, 76%)를 얻었다.
DCM(2 mL) 중의 N,N-비스(4-메톡시벤질)-2,4,5,6-테트라하이드로푸로[2',3':6,7]사이클로헵타[1,2-c]피라졸-8-설폰아미드(31)(401 mg)의 용액에 TFA(2 mL) 및 Et3SiH(1 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 추가 TFA(1 mL) 및 Et3SiH(0.5 mL)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 추가 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM(50 mL)에 용해시키고, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 미정제 혼합물을 실리카 겔 칼럼에서 정제하여 2,4,5,6-테트라하이드로푸로[2',3':6,7]사이클로헵타[1,2-c]피라졸-8-설폰아미드(32)(128 mg, 62%)를 얻었다.
무수 THF(5 mL) 중의 2,4,5,6-테트라하이드로푸로[2',3':6,7]사이클로헵타[1,2-c]피라졸-8-설폰아미드(32)(50 mg, 1.0 eq)의 용액에 분말 나트륨 t-부톡사이드(19 mg, 1.0 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고, 이후 THF(1 mL) 중의 4-이소시아네이토-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센(40 mg, 1.0 eq)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트(50 mL)에 현탁시키고, 포화 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하였다. 미정제 혼합물을 실리카 겔 칼럼에서 정제하여 백색의 고체로서의 N-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카바모일)-2,4,5,6-테트라하이드로푸로[2',3':6,7]사이클로헵타[1,2-c]피라졸-8-설폰아미드(33)(15 mg)를 얻었다. LCMS: 453.4 (M+H)+.
실시예 18: (E)-N-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카바모일)-4-(하이드록시이미노)-4,5,6,7-테트라하이드로벤조푸란-2-설폰아미드(35) 및 (Z)-N-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카바모일)-4-(하이드록시이미노)-4,5,6,7-테트라하이드로벤조푸란-2-설폰아미드(36)의 합성
EtOH(2 mL) 중의 4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로벤조푸란-2-설폰아미드(3)(1.0 eq), 하이드록실 아민(1.5 eq) 및 아세트산(0.1 eq)의 용액을 80℃에서 가열하였다. 생성된 혼합물을 냉각시키고 농축시켜 4-(하이드록시이미노)-4,5,6,7-테트라하이드로벤조푸란-2-설폰아미드(34)를 얻었다.
N-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카바모일)-4-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-푸로[3,2-c]아제핀-2-설폰아미드(35) 및 N-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카바모일)-4-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-푸로[3,2-c]아제핀-2-설폰아미드(36)는 4-하이드록시-4-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로벤조푸란-2-설폰아미드(4)를 4-(하이드록시이미노)-4,5,6,7-테트라하이드로벤조푸란-2-설폰아미드(34)로 대체함으로써 실시예 1의 마지막 단계에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조되었다. 35 및 36에 대해 LCMS: 430.1 (M+H)+.
실시예 19: N-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카바모일)-4-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-푸로[3,2-c]아제핀-2-설폰아미드(38)의 합성
CH3CN 중의 4-(하이드록시이미노)-4,5,6,7-테트라하이드로벤조푸란-2-설폰아미드(34)의 용액에 SOCl2를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켜 4-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-푸로[3,2-c]아제핀-2-설폰아미드(37)를 얻었다.
N-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카바모일)-4-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-푸로[3,2-c]아제핀-2-설폰아미드(38)는 4-하이드록시-4-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로벤조푸란-2-설폰아미드(4)를 4-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-푸로[3,2-c]아제핀-2-설폰아미드(37)로 대체함으로써 실시예 1의 마지막 단계에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조되었다. LCMS: 430.1 (M+H)+.
화합물 39 내지 화합물 76을 이전의 실시예에 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
실시예 20: 마우스 BMDM IL-1b 검정
C57BL6 경골 및 대퇴골로부터의 마우스 골수 세포는 5000만개의 세포/15 cm의 페트리 접시의 밀도로 20 ng/mL의 MCSF가 보충된 완전 Isocov 배지(BMDM 배지)에서 배양하였다. 새로운 배지를 3일마다 바꾸고, 골수 유래 대식세포를 수집하고 세척하고 7일마다 계수하였다. 세포를 96웰 플레이트에 100 ㎕의 BMDM 배지에서 웰당 5x104개의 세포의 밀도로 시딩하고 밤새 배양하였다. 세포를 37℃에서 200 ng/mL의 Ultrapure LPS-B5에 의해 3시간 동안 자극한 후 예비희석된 화합물을 첨가하였다. 화합물 첨가 후 30분에, 5 mM ATP를 45분 동안 2차 자극을 위해 첨가하였다. 자극 후, 플레이트를 짧게 스피닝하고, 각각의 웰로부터 50 ㎕의 상청액을 수확하였다. 예비코팅된 키트를 사용하여 마우스 IL-1b에 대한 ELISA를 1:10 및 1:100 희석된 상청액으로 수행하였다. IL-1b 농도는 예비적정된 표준품에 기초하여 계산되었고, 화합물 억제 IC50은 리븐버그 마크워트(Levenberg Marquardt) 감쇠된 최소 자승 방법을 사용하여 생성된다.
IC50 값은 하기 표에 기재되어 있다.
실시예 21: 인간 단핵구 IL-1b 검정
인간 PBMC를 피콜(Ficoll) 구배를 사용하여 새로운 공여자 혈액으로부터 수확하였다. 10 mL의 RPMI 중의 5000만개의 PBMC 세포를 15 cm 조직 배양 비처리된 페트리 접시에 플레이팅하고, 37℃에서 1시간 동안 항온처리하였다. 항온처리의 종료 시, 배지를 약하게 흔들고, 비부착성 세포를 제거하였다. 부착성 세포를 가볍게 긁어내어 수확하고 계수하였다. 농후화된 부착형 세포를 96웰 플레이트에 웰당 2x104개의 세포로 플레이팅하고, 200 ng/mL의 Ultrapure LPS-B5에 의해 3시간 동안 자극한 후 예비희석된 화합물을 첨가하였다. 화합물 첨가 후 30분에, 5 mM ATP를 45분 동안 2차 자극 동안 첨가하였다. 자극 후, 플레이트를 짧게 스피닝하고, 각각의 웰로부터 50 ㎕의 상청액을 수확하였다. 예비코팅된 키트를 사용하여 인간 IL-1b에 대한 ELISA를 1:10 및 1:100 희석된 상청액으로 수행하였다. IL-1b 농도는 예비적정된 표준품에 기초하여 계산되었고, 화합물 억제 IC50은 리븐버그 마크워트 감쇠된 최소 자승 방법을 사용하여 생성된다.
본원에 기재된 실시예 및 실시형태는 오직 예시 목적을 위한 것이고, 일부 실시형태에서 다양한 변형 또는 변경은 본 개시내용의 이해범위 및 첨부된 청구항의 범위 내에 포함되어야 한다.
Claims (55)
- 하기 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
상기 식 중,
X1은 O, S, N(R3) 또는 C(NO2)(R4)이고;
X2는 -N(R5)- 또는 -C(R5)2-이고;
X3은 -N(R5)- 또는 -C(R5)2-이고;
X4는 -C(O)- 또는 -CH2-이고;
Y1은 O, S 또는 N(R8)이고;
Y2는 N 또는 C(R9)이고;
Y3은 O 또는 N(R10)이고;
Z는 N 또는 C(R19)이고;
R1은,
,
,
,
,
,
또는
이고;
R2는또는
이고;
R3은 -OR14, -CN, -NO2 또는 -S(=O)2R15이고;
R4는 수소, C1-C6알킬 또는 C1-C6헤테로알킬이고;
각각의 R5는 수소, C1-C6알킬 및 C1-C6헤테로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R6은 -OH, -C1-C6알킬-OH 또는 -NH(R16)이고;
각각의 R7은 C1-C6알킬, -C1-C6알킬-CO2R18, C1-C6할로알킬 및 C1-C6헤테로알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R6과 R7은 조합되어 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리를 형성하고;
R8은 수소, C1-C6알킬 또는 C1-C6헤테로알킬이고;
R9는 수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬 또는 C1-C6헤테로알킬이고;
R10은 -OH 또는 -O-C1-C6알킬이고;
R11은 C1-C6알킬이고;
R12는 C1-C6알킬이고;
각각의 R13은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬 및 C1-C6헤테로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R14는 수소 또는 C1-C6알킬이고;
R15는 C1-C6알킬이고;
R16은 수소, C1-C6알킬 또는 -C(O)-C1-C6알킬이고;
R17은 수소 또는 C1-C6알킬이고;
R18은 수소 또는 C1-C6알킬이고;
R19는 수소, 할로겐, -CN, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬 또는 C1-C6헤테로알킬이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
q는 0, 1 또는 2이고;
s는 1, 2 또는 3이고;
t는 1, 2 또는 3이다. - 제1항에 있어서, R1은인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, R6은 -OH인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
- 제1항에 있어서, R1은인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
- 제4항에 있어서, Y3은 N(R10)인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
- 제5항에 있어서, R10은 -OH인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
- 제4항에 있어서, Y3은 O인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
- 제1항에 있어서, R1은인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
- 제8항에 있어서, X4는 -C(O)-인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
- 제8항에 있어서, X4는 -CH2-인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
- 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R17은 C1-C6알킬인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, Y2는 C(R9)인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
- 제12항에 있어서, R9는 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되는 것인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
- 제13항에 있어서, R9는 수소인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, Y1은 O인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R7은 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택되는 것인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R7은 -CH3인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
- 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, p는 1인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
- 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, p는 2인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
- 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, p는 3인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, p는 0인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
- 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, n은 1인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
- 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, n은 2인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
- 제1항에 있어서, R1은,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
또는
인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
- 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, R2는인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
- 제25항에 있어서, s는 1인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
- 제25항 또는 제26항에 있어서, t는 1인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
- 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, R2는인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
- 제28항에 있어서, 각각의 R13은 할로겐, C1-C6알킬 및 C1-C6할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 것인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
- 제28항 또는 제29항에 있어서, q는 1인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
- 제28항에 있어서, q는 0인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
- 제25항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 C(R19)인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
- 제32항에 있어서, R19는 수소, 할로겐, -CN, C1-C6알킬 또는 C1-C6할로알킬인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
- 제33항에 있어서, R19는 수소인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
- 제33항에 있어서, R19는 할로겐인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
- 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, R2는
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
또는
인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
- 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, X2는 -N(R5)-인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
- 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, X3은 -N(R5)-인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
- 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 수소인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
- 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, X1은 O인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
- 화합물로서,
로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
- 화합물로서,
로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
- 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
- 대사 질환의 치료를 필요로 하는 환자에서 대사 질환을 치료하는 방법으로서, 치료학적 유효량의 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
- 제44항에 있어서, 대사 질환은 2형 당뇨병, 죽상동맥경화증, 비만 및 통풍으로부터 선택되는 것인 방법.
- 간 질환의 치료를 필요로 하는 환자에서 간 질환을 치료하는 방법으로서, 치료학적 유효량의 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
- 제46항에 있어서, 간 질환은 비알코올성 지방간 질환(NAFLD: non-alcoholic fatty liver disease), 비알코올성 지방간염(NASH: non-alcoholic steatohepatitis), 알코올성 지방간염(ASH: alcoholic steatohepatitis), 바이러스성 간염 및 간경변으로부터 선택되는 것인 방법.
- 폐 질환의 치료를 필요로 하는 환자에서 폐 질환을 치료하는 방법으로서, 치료학적 유효량의 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
- 제48항에 있어서, 폐 질환은 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD: chronic obstructive pulmonary disease) 및 특발성 폐 섬유증으로부터 선택되는 것인 방법.
- 중추 신경계 질환의 치료를 필요로 하는 환자에서 중추 신경계 질환을 치료하는 방법으로서, 치료학적 유효량의 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
- 제50항에 있어서, 중추 신경계 질환은 알츠하이머병, 다발성 경화증, 근위축성 측삭 경화증 및 파킨슨병으로부터 선택되는 것인 방법.
- 염증성 질환 또는 자가면역 질환의 치료를 필요로 하는 환자에서 염증성 질환 또는 자가면역 질환을 치료하는 방법으로서, 치료학적 유효량의 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
- 제52항에 있어서, 염증성 질환 또는 자가면역 질환은 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 건선, 루푸스, 염증성 장 질환, 크론병 및 궤양성 대장염으로부터 선택되는 것인 방법.
- 심혈관계 질환의 치료를 필요로 하는 환자에서 심혈관계 질환을 치료하는 방법으로서, 치료학적 유효량의 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
- 제54항에 있어서, 심혈관계 질환은 죽상동맥경화증 또는 뇌졸중인 방법.
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