MD3259253T2 - Sulfoniluree și compuși înrudiți și utilizări ale acestora - Google Patents

Sulfoniluree și compuși înrudiți și utilizări ale acestora Download PDF

Info

Publication number
MD3259253T2
MD3259253T2 MDE20180009T MDE20180009T MD3259253T2 MD 3259253 T2 MD3259253 T2 MD 3259253T2 MD E20180009 T MDE20180009 T MD E20180009T MD E20180009 T MDE20180009 T MD E20180009T MD 3259253 T2 MD3259253 T2 MD 3259253T2
Authority
MD
Moldova
Prior art keywords
disease
disorder
condition
alkyl
compound
Prior art date
Application number
MDE20180009T
Other languages
English (en)
Inventor
Luke O'neill
Rebecca Coll
Matthew Cooper
Avril Robertson
Kate Schroder
Original Assignee
Univ Queensland
The Provost Fellows Found Scholars And The Other Members Of Board Of The College Of The Holy & Undiv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=56691944&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=MD3259253(T2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from AU2015900507A external-priority patent/AU2015900507A0/en
Application filed by Univ Queensland, The Provost Fellows Found Scholars And The Other Members Of Board Of The College Of The Holy & Undiv filed Critical Univ Queensland
Publication of MD3259253T2 publication Critical patent/MD3259253T2/ro

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/64—Sulfonylureas, e.g. glibenclamide, tolbutamide, chlorpropamide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/52—Y being a hetero atom
    • C07C311/54—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea
    • C07C311/56—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea having sulfur atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/52—Y being a hetero atom
    • C07C311/54—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea
    • C07C311/57—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea having sulfur atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/60—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea having sulfur atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having nitrogen atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/38—2-Pyrrolones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C07D213/71—Sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/18—Ring systems of four or more rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/42—Benzopyrazines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C07D249/06—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles with aryl radicals directly attached to ring atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/08—1,2,5-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,5-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/12—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/64—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
    • C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring
    • C07D311/16—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring substituted in position 7
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
    • C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring
    • C07D311/18—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring substituted otherwise than in position 3 or 7
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/60—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with aryl radicals attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/06—Peri-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/06—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members
    • C07C2603/10—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)

Abstract

Prezenta invenţie se referă la anumite sulfonilurei şi compuşii înrudiţi, care posedă proprietăţi avantajoase şi prezintă activitate utilă în inhibarea activării inflammasomului NLRP3. Astfel de compuşi sunt utili în tratamentul unei game largi de afecţiuni în care procesul inflamator sau, mai exact inflammasomul NLRP3, a fost implicat ca un factor cheie.

Description

DOMENIUL DE APLICARE A INVENŢIEI Invenţia se referă la domeniul tratamentului şi diagnosticului medicale ale bolii. Mai exact, prezenta invenţie se referă la sulfoniluree şi compuşi înrudiţi, noi, şi la utilizarea acestora în tratarea sau identificarea unei boli sau afecţiuni care răspunde la modularea NLRP3 sau inhibarea activării NLRP3 sau a componentelor înrudite ale procesului inflamatoriu. BAZELE INVENŢIEI \tabNicio referire la stadiul tehnicii din acest document nu trebuie interpretată drept admitere a faptului că acest stadiu al tehnicii constituie informaţii general cunoscute în Australia sau oriunde în altă parte. \tabFamilia de receptori (NLR) de tip NOD, inflamazomul 3 de proteină care conţine domeniul de pirină (NLRP3) este o componentă a procesului inflamatoriu, şi activarea aberantă a acestuia este patogenică la tulburările moştenite, cum ar fi sindroame periodice asociate criopirinei (CAPS) şi boli complexe, cum ar fi scleroza multiplă, diabetul de tip 2, Boala Alzheimer şi ateroscleroza. \tabNLRP3 este o moleculă de semnalizare intracelulară care detectează numeroşi factori derivaţi din patogeni, de mediu şi derivaţi din gazdă. În momentul activării, NLRP3 se leagă la proteina de tip spic, asociată apoptozei care conţine un domeniu de activare a caspazei şi de recrutare (ASC). ASC polimerizează apoi pentru a forma un agregat mare cunoscut drept spic ASC. ASC polimerizat interacţionează în schimb cu caspaza-1 a proteazei cu cisteine pentru a forma un complex denumit inflamazom. Acest lucru are drept rezultat activarea caspazei-1, care clivează citokinele proinflamatorii IL-1β şi IL-18 la formele active ale acestora şi mediază un tip de moarte a celulelor inflamatorii cunoscut drept piroptoză. Spicul ASC, de asemenea, poate să recruteze şi să activeze caspaza-8, care poate procesa pro-IL-1β şi pro-IL-18 şi poate declanşa moartea celulelor apoptotice. \tabCaspaza-1 clivează pro-IL-1β şi pro-IL-18 la formele active ale acestora, care sunt secretate din celulă. Caspaza-1 activă, de asemenea, clivează gazdermina-D pentru a declanşa piroptoza. Prin controlul căii morţii celulare piroptotice a acesteia, caspaza-1, de asemenea, mediază eliberarea de molecule de alarmină, cum ar fi IL-33 şi proteină cutie-1 a grupului de înaltă mobilitate (HMGB1). Caspaza-1, de asemenea, clivează IL-1R2 intracelulară care are drept rezultat degradarea acesteia şi permite eliberarea IL-1α. La caspaza-1 a celulelor umane, de asemenea, se poate controla procesarea şi secreţia de IL-37. O serie de alte substraturi ale caspazei-1, cum ar fi, componente ale citoscheletului şi calea de glicolizare, pot contribui la inflamarea dependentă de caspaza-1. \tabSpicurile ASC dependente de NLRP3 sunt eliberate în mediul extracelular în care acestea pot activa caspaza-1, induce procesarea substraturilor de caspază-1 şi propaga inflamarea. \tabCitokinele active derivate din activare inflamazomului NLRP3 sunt conductori importanţi ai inflamării şi interacţionează cu alte căi ale citokinelor pentru a modela răspunsul imunitar la infecţie şi leziune. De exemplu, semnalizarea IL-1β induce secreţia citokinelor pro-inflamatorii IL-6 şi TNF. IL-1β şi IL-18 sinergizează cu IL-23 pentru a induce producere IL-17 prin celulele de memorie CD4 Th17 şi prin celulele γδ T în absenţa implicării receptorului celulelor T. IL-18 şi IL-12, de asemenea, sinergizează pentru a induce producerea IFN-γ din celulele de memorie T şi celulele NK ducând la un răspuns Th1. \tabAlţi receptori de recunoaştere a modelului intracelular (PRRs) sunt de asemenea capabili să formeze inflamazomi. Aceştia includ alţi membri ai familiei NLR, cum ar fi NLRP1 şi NLRC4, precum şi non-NLR PRRs, cum ar fi senzori de ADN dublu catenar (dsADN) absenţi în melanomul 2 (AIM2) şi interferon, proteină de inducere gamma 16 (IFI16). Procesarea IL-1β dependente de NLRP3 poate de asemenea să fie activată printr-o cale indirectă, ne-canonică în aval de caspaza-11. \tabSindromul Muckle-Wells al bolilor CAPS moştenite (MWS), sindromul autoinflamator al răcelii familiale şi boala inflamatorie multisistemică cu debut neonatal sunt provocate de mutaţii de tip »gain-of-function» la NLRP3, astfel definind NLRP3 drept o componentă critică a procesului inflamatoriu. NLRP3 a fost implicat, de asemenea, în patogeneza unei serii de boli complexe, incluzând în mod notabil tulburări metabolice, cum ar fi diabetul de tip 2, ateroscleroza, obezitatea şi guta. \tabUn rol al NLRP3 la bolile sistemului nervos central este în curs de dezvoltare, şi s-a prezentat că bolile pulmonare, de asemenea, sunt influenţate de NLRP3. Mai mult, NLRP3 are rol în dezvoltarea bolii hepatice, bolii renale şi îmbătrânirii. Multe dintre aceste asocieri s-au definit utilizând şoareci Nlrp3-/-, dar au existat de asemenea observaţii în activarea specifică a NLRP3 la aceste boli. La diabetul de tip 2, depozitarea polipeptidelor amiloide insulare în pancreas activează semnalizarea NLRP3 şi IL-1β, care are drept rezultat moartea celulară şi inflamarea. \tabTratamentele actuale ale bolilor înrudite NLRP3 includ agenţi biologici care ţintesc IL-1. Aceştia sunt anakinra antagonist al receptorului recombinant IL-1, canakinumab anticorp IL-1β de neutralizare şi rilonacept receptor IL-1 solubil capcană. Aceste abordări s-au dovedit a avea succes în tratamentul CAPS, şi aceşti agenţi biologici s-au utilizat în studii clinice pentru alte boli asociate IL-1 β. \tabS-a arătat faptul că câteva molecule mici inhibează inflamazomul NLRP3. Gliburida inhibă producerea IL-1β la concentraţii micromolare ca răspuns la activarea NLRP3, dar nu a NLRC4 sau NLRP1. Alţi inhibitori NLRP3 caracterizaţi anterior includ partenolidă, 3,4-metilendioxi-β-nitrostiren şi sulfoxid dimetilic (DMSO), deşi aceşti agenţi au o potenţă limitată şi sunt nonspecifici. \tabAnumiţi compuşi care conţin diarilsulfoniluree au fost identificaţi drept medicamente de inhibare a eliberării citokinelor (CRIDs) (Perregaux şi colab; J. Pharmacol. Exp. Ther. 299, 187-197, 2001). CRIDs sunt o clasă de compuşi care conţin diarilsulfoniluree care inhibă procesarea post-translaţională a IL-1β. Procesarea post-translaţională a IL-1β este însoţită de activarea caspazei-1 şi moarte celulară. CRIDs întrerup monocitele activate astfel încât caspaza-1 rămâne inactivă şi se conservă latenţa membranei plasmatice. \tabExistă nevoia de a se furniza compuşi cu proprietăţi farmacologice şi/sau fiziologice şi/sau fizicochimice îmbunătăţite, şi/sau din cele care furnizează o alternativă utilă faţă de compuşii cunoscuţi. REZUMATUL INVENŢIEI \tabÎn conformitate cu un prim aspect conform invenţiei, se furnizează un compus conform formulei (II), sau o sare sau solvat ale acestuia acceptabile farmaceutic:
în care A, B, D şi E sunt selectaţi în mod independent dintre C, N, O, S şi Se, dar cel puţin unul dintre aceştia este C şi cel puţin unul dintre aceştia este N;
fiecare linie punctată poate reprezenta o legătură;
fiecare apariţie a R6 este selectată în mod independent din grupul constând din hidrogen, halogenură, ciano, C1-C6 alchil, C1-C6 alchilamino, C1-C6 alchilhidroxi, C3-C6 cicloalchil, alchilfenil, fenil, benzil, C1-C6 ester, C2-C6 alchenil, C1-C6 trifluoroalchil şi C1-C6 alcoxi, fiecare dintre aceştia putând fi opţional substituit, după caz, în care orice substituent opţional este selectat în mod independent din grupul constând din C1-10 alchil; C3-6 cicloalchil; hidroxialchil; C1-10 alcoxi; C2-10 alchenil; C2-10 alchinil; C6-C12 aril; ariloxi; heteroaril; heterociclil; halo; hidroxil; alchil halogenat; amino; alchilamino; arilamino; acil; amido; CN; NO2; N3; CH2OH; CONH2; CONR24R25; CO2R24; CH2OR24; NHCOR24; NHCO2R24; C1-3 alchiltio; sulfat; acid sulfonic; esteri de sulfonat; acid fosfonic; fosfat; fosfonat; esteri de mono-, di-, sau trifosfat; tritil; monometoxitritil; R24SO; R24SO2; CF3S; CF3SO2; şi trialchilsilil; în care R24 şi R25 sunt fiecare selectaţi în mod independent dintre H sau C1-10 alchil; şi
R2 este selectat dintre un 2,6-dialchilfenil, un 2,6-dialchil-4-halofenil, un 2,6-dicicloalchilfenil, un 2,6-dicicloalchil-4-halofenil, şi:
în care fiecare apariţie a Y este selectată în mod independent dintre C, N, S şi O, care se poate substitui opţional după caz, în care orice substituent opţional este selectat în mod independent din grupul constând din C1-10 alchil; C3-6 cicloalchil; hidroxialchil; C1-10 alcoxi; C2-10 alchenil; C2-10 alchinil; C6-C12 aril; ariloxi; heteroaril; heterociclil; halo; hidroxil; alchil halogenat; amino; alchilamino; arilamino; acil; amido; CN; NO2; N3; CH2OH; CONH2; CONR24R25; CO2R24; CH2OR24; NHCOR24; NHCO2R24; C1-3 alchiltio; sulfat; acid sulfonic; esteri de sulfonat; acid fosfonic; fosfat; fosfonat; esteri de mono-, di-, sau trifosfat; tritil; monometoxitritil; R24SO; R24SO2; CF3S; CF3SO2; şi trialchilsilil; în care R24 şi R25 sunt fiecare selectaţi în mod independent dintre H sau C1-10 alchil; şi R5 este selectat din grupul constând din hidrogen, halo, ciano, amide, sulfonamidă, acil, hidroxil, C1-C6 alchil, C1-C6 haloalchil, C3-C5 cicloalchil şi C1-C6 alcoxi, toate grupurile putând fi opţional substituite, după caz, cu halo, ciano sau C1-C6 alcoxi. În conformitate cu un al doilea aspect conform invenţiei, se furnizează o compoziţie farmaceutică cuprinzând un compus conform primului aspect, sau o sare sau solvat ale acestuia acceptabile farmaceutic, şi un transportor, diluant şi/sau excipient acceptabili farmaceutic. \tabUn al patrulea aspect conform invenţiei furnizează un compus conform primului aspect, sau o sare sau un solvat ale acestuia eficiente farmaceutic, sau compoziţia farmaceutică conform celui de-al doilea aspect pentru utilizare în tratamentul sau prevenirea unei boli, tulburări sau afecţiuni. \tabUn al cincilea aspect conform invenţiei furnizează utilizarea unui compus conform primului aspect, sau o sare sau un solvat ale acestuia eficiente farmaceutic, pentru fabricarea unui medicament pentru tratamentul sau prevenirea unei boli, tulburări sau afecţiuni. \tabÎntr-o variantă de realizare, boala, tulburarea sau afecţiunea este cea care răspunde la inhibarea activării inflamazomului NLRP3. \tabÎn variante de realizare particulare ne-limitative conform aspectelor de mai sus, boala, tulburarea sau afecţiunea este o boală, o tulburare sau o afecţiune a sistemului imunitar, sistemului cardiovascular, sistemului endocrin, tractului gastrointestinal, sistemului renal, sistemului respirator, sistemului nervos central, este un cancer sau o altă malignitate şi/sau este provocată de sau asociată cu un agent patogen. \tabÎntr-un al şaselea aspect conform invenţiei se furnizează un compus conform primului aspect, sau o sare sau un solvat ale acestuia eficiente farmaceutic, sau compoziţia farmaceutică conform celui de-al doilea aspect pentru utilizare în diagnosticarea unei boli, tulburări sau afecţiuni la un mamifer incluzând etapa de administrare a unui compus marcat conform invenţiei, sau o sare sau un solvat ale acestuia eficiente farmaceutic, la mamifer sau la o probă biologică obţinută de la mamifer pentru a facilita diagnosticul bolii, tulburării sau afecţiunii la mamifer. \tabDiferitele caracteristici şi variante de realizare conform prezentei invenţii, la care se face referire în secţiunile individuale de mai sus se aplică, după caz, altor secţiuni, mutatis mutandis. Caracteristicile ulterioare specificate într-o secţiune pot fi combinate cu caracteristicile specificate în alte secţiuni, după caz. \tabAlte caracteristici şi avantaje ale prezentei invenţii vor fi evidente din următoarea descriere detaliată. SCURTĂ DESCRIERE A DESENELOR \tabAstfel încât invenţia să poată fi uşor de înţeles şi să aibă un efect practic, se vor descrie acum variante de realizare preferate cu titlu de exemplu cu referire la figurile însoţitoare, în care: FIG. de la 1A la 1C sunt o serie de reprezentări grafice ale concentraţiilor de plasmă ale unei sulfoniluree cunoscute (MCC950) urmând diferite niveluri de dozare la şoareci; şi FIG. de la 2A la 2C sunt o serie de reprezentări grafice ale concentraţiilor de plasmă ale unei sulfoniluree conform prezentei invenţii (MCC7840) urmând diferite niveluri de dozare la şoareci. DESCRIEREA DETALIATĂ Prezenta invenţie se bazează, cel puţin parţial, pe descoperirea faptului că anumite sulfoniluree şi compuşi înrudiţi au proprietăţi avantajoase şi prezintă o activitate utilă în inhibarea activării inflamazomului NLRP3 şi/sau inhibarea IL-1β şi/sau IL-17 şi/sau IL-18, şi/sau IL-1α, şi/sau IL-37, şi/sau IL-33 precum şi interferează cu sau modulează activitatea celulelor helper T, cum ar fi Th17. În particular, compuşii conform invenţiei sunt utili în tratamentul unui interval mare de tulburări în care procesul de inflamare, sau inflamazomul NLRP3 şi/sau IL-1β şi/sau IL-17 şi/sau IL-18, şi/sau IL-1α, şi/sau IL-37, şi/sau IL-33 şi/sau celulele Th17 au un rol. \tabDoa se vedeale de la pacienţii umani CAPS şi modele de şoarece cu CAPS au condus către faptul că inventatorii prezenţi consideră că inhibarea NLRP3 va reprezenta un tratament superior peste biologicii IL-1, deoarece inhibarea tuturor proceselor dependente de NLRP3 va fi mai eficientă decât inhibarea unui singur proces dependent de NLRP3, cum ar fi semnalizarea IL-1. \tabPersoanele cu CAPS prezintă o secreţie neregulată atât a IL-1β, cât şi a IL-18, şi pacienţii cu CAPS trataţi cu biologici anti-IL-1 au o boală reziduală. Simptomele, cum ar fi suprasolicitare osoasă şi deformare articulară nu sunt prevenite prin biologici IL-1. În plus, simptomele care implică sistemului nervos central, cum ar fi pierderea auzului sunt dificil de controlat utilizând biologici IL-1, unde se pare că penetrează slab sistemului nervos central. Studiile pe modele de şoarece cu CAPS indică că doar deficienţa la semnalizarea IL-1 sau la IL-18 este insuficientă pentru a bloca inflamarea sistemică, în particular la animalele mai bătrâne. La un model mai sever de CAPS, numai o pierdere completă a semnalizării caspazei-1 salvează complet de boală. \tabInhibarea specifică a NLRP3 prin compuşi care conţin sulfoniluree, cum ar fi cei conform primului aspect, pot bloca toate procesele în aval de NLRP3, incluzând formarea spicului ASC şi activarea caspazei-8 şi caspazei-1. Prin urmare, inhibarea NLRP3 va bloca toate procesele dependente de caspaza-1, cum ar fi procesarea şi secreţia IL-1β, IL-18 şi IL-37, clivajul gazderminei D, piroptoză, şi eliberarea IL-1α, IL-33 şi HMGB. Mai mult, eliberarea extracelulară dependentă de NLRP3 a spicului ASC va fi blocată, şi se va previne clivajul şi moartea celulară apoptotică ale pro-IL-1β şi pro-IL-18 dependente de caspaza-8. Astfel, inhibarea specifică NLRP3 prin compuşii conform primului aspect va preveni multiple, în aval, semnale inflamatorii şi ar trebui astfel să se dovedească a fi o terapie mai eficientă anti-inflamatorie decât blocarea IL-1 singură. \tabBiologicii anti-IL-1 blochează derivatul IL-1 din surse independente de NLRP3, cum ar fi IL-1 produs de alţi inflamazomi (de exemplu NLRC4, NLRP1, NLRP6, AIM2) şi IL-1 generat prin calea ulterioară poate fi important pentru apărarea gazdei împotriva agenţilor patogeni. De exemplu, pacienţii care primesc antagonişti IL-1/IL-1R prezintă o incidenţă crescută a infecţiilor căilor respiratorii superioare. Inhibarea specifică a NLRP3 prin prezenţii compuşi poate astfel să exercite o imunosupresie generalizată comparativ cu biologicii anti-IL-1. \tabIL-1β şi IL-18, generaţi prin axa Nlrp3/caspaza-1, au roluri critice în conducerea producerii IL-17 prin celulele CD4 Th17 şi celulele γδT. IL-1β şi IL-18 sinergizează cu IL-23 pentru a induce producerea IL-17 prin celulele de memorie CD4 Th17 şi prin celulele γδ T în absenţa implicării TCR. IL-17 condus de IL-1 a fost implicat, de asemenea, în psoriazis, diabet de tip I, artrita reumatoidă, diabetul zaharat de tip 2, ateroscleroza, obezitatea, guta, şi recent, astm. \tabÎn esenţă, fiecare dintre aceste boli s-a prezentat ca implicând activarea macrofagelor tisulare, celulelor dendritice, sau microglia creierului, condusă de alarmine solubile, sau fagocitoza frustrată a metaboliţilor care se acumulează extracelular. NLRP3 detectează aceste evenimente, ducând la eliberarea IL-1, declanşând inflamarea pentru a curăţa materia afectată. Boala va rezulta dacă acest proces devine cronic sau supra-activat, ceea ce explică de ce atât de multe boli s-au arătat a implica NLRP3. Inhibitorii care acţionează pentru a preveni activarea NLRP3 prin urmare pot avea utilitate în bolile de conducere a IL-17, precum şi conducere a IL-1. \tabÎn această specificaţie a brevetului, termenii 'cuprinde', 'cuprinzând', 'include', 'incluzând', sau termii similari sunt destinaţi să reprezinte o includere ne-exclusivă, astfel încât o metodă sau compoziţie care cuprinde o listă de elemente nu include numai acele elemente, ci poate de asemenea să includă alte elemente care nu sunt listate. \tabCu excepţia cazului în care se prevede în mod diferit, toţi termenii tehnici şi ştiinţifici utilizaţi în acest document au acelaşi sens astfel cum se va înţelege în mod obişnuit de către specialiştii în domeniu cărora le aparţine prezenta invenţie. \tabTermenul "sare acceptabilă farmaceutic", astfel cum s-a utilizat în acest document, se referă la săruri care sunt sigure toxicologic pentru o administrare sistemică sau localizată, cum ar fi săruri preparate din baze sau acizi ne-toxici acceptabili farmaceutic incluzând baze anorganice sau organice şi acizi anorganici sau organici. Sărurile acceptabile farmaceutic pot fi se pot selecta din grupul incluzând săruri pământoase alcaline şi alcaline, amoniu, aluminiu, fier, amină, glucozamină, clorură, sulfat, sulfonat, bisulfat, azotat, citrat, tartrat, bitarat, fosfat, carbonat, bicarbonat, malat, maleat, napsilat, fumarat, succinat, acetat, benzoat, tereftalat, palmoat, piperazină, pectinat şi metionină S-metilică şi altele asemenea. \tabTermenul "alchil" se referă la un substituent alchil cu lanţ liniar sau ramificat care conţine de la, de exemplu, 1 la circa 12 atomi de carbon, preferabil 1 la circa 9 atomi de carbon, mai preferabil 1 la circa 6 atomi de carbon, chiar mai preferabil de la 1 la circa 4 atomi de carbon, încă chiar mai preferabil de la 1 la 2 atomi de carbon. Exemple de astfel de substituenţi pot fi selectate din grupul constând din metil, etil, propil, izopropil, n-butil, sec-butil, izobutil, terţ-butil, pentil, izoamil, 2-metilbutil, 3-metilbutil, hexil, heptil, 2-metilpentil, 3-metilpentil, 4-metilpentil, 2-etilbutil, 3-etilbutil, octil, nonil, decil, undecil, dodecil şi altele asemenea. Numărul de atomi de carbon la care se face referire, se referă la scheletul de carbon şi ramificarea de carbon, dar nu include atomii de carbon care aparţin oricăror substituenţi, de exemplu atomii de carbon ai unui substituent alcoxi care ramifică principalul lanţ de carbon. Alchilul substituit include alchil substituit cu una sau mai multe fracţiuni care se pot selecta din grupul constând din halo (de exemplu, Cl, F, Br, şi I); alchil halogenat (de exemplu, CF3, 2-Br-etil, CH2F, CH2Cl, CH2CF3, sau CF2CF3); hidroxil; amino; carboxilat; carboxamido; alchilamino; arilamino; alcoxi; ariloxi; nitro; azido; ciano; tio; acid sulfonic; sulfat; acid fosfonic; fosfat; şi fosfonat, precum şi cei descrişi sub denumirea 'opţional substituit'. \tabTermenul "alchenil" se referă la grupări de hidrocarbură liniare sau ramificate opţional substituite nesaturate, având 2 la 12 atomi de carbon, preferabil 2 la 9 atomi de carbon, mai preferabil 2 la 6 atomi de carbon şi având cel puţin o legătură dublă carbon-carbon. Dacă este cazul, gruparea alchenil poate să aibă un număr specificat de atomi de carbon, de exemplu, C2-C6 alchenil care include grupări alchenil având 2, 3, 4, 5 sau 6 atomi de carbon în dispuneri liniare sau ramificate. Numărul de atomi de carbon la care se face referire, se referă la scheletul de carbon şi ramificarea de carbon, dar nu include atomii de carbon care aparţin oricăror substituenţi. Exemple de astfel de substituenţi pot fi selectate din grupul constând din etenil, propenil, izopropenil, butenil, s- şi t-butenil, pentenil, hexenil, hept-1,3-dienă, hex-1,3-dienă, non-1,3,5-trienă, şi altele asemenea. Alchenilul substituit include alchenil substituit cu una sau mai multe fracţiuni care se pot selecta din grupul constând din halo (de exemplu, Cl, F, Br, şi I); alchil halogenat (de exemplu, CF3, 2-Br-etil, CH2F, CH2Cl, CH2CF3, sau CF2CF3); hidroxil; amino; carboxilat; carboxamido; alchilamino; arilamino; alcoxi; ariloxi; nitro; azido; ciano; tio; acid sulfonic; sulfat; acid fosfonic; fosfat; şi fosfonat, precum şi cei descrişi sub denumirea 'opţional substituit'. \tabTermenul "alcoxi" astfel cum s-a utilizat în acest document reprezintă grupări alchil cu lanţ liniar sau ramificat linkate printr-un atom de oxigen (adică, -O-alchil), în care alchilul este astfel cum s-a descris mai sus. În variante de realizare particulare, alcoxi se referă la grupări linkate la oxigen cuprinzând 1 la 10 atomi de carbon ("C1-10 alcoxi"). În alte variante de realizare, alcoxi se referă la grupări linkate la oxigen cuprinzând 1 la 8 atomi de carbon ("C1-8 alcoxi"), 1 la 6 atomi de carbon ("C1-6 alcoxi"), 1 la 4 atomi de carbon ("C1-4 alcoxi") sau 1 la 3 atomi de carbon ("C1-3 alcoxi"). \tabTermenii "cicloalchil" şi "cicloalchenil" se referă la grupări de carbon opţional substituite saturate şi nesaturate mono-ciclice, biciclice sau triciclice. Dacă este cazul, gruparea cicloalchil sau cicloalchenil poate să aibă un număr specificat de atomi de carbon, de exemplu, C3-C6 cicloalchil sau cicloalchenil este inclus în domeniul de aplicare a unei grupări carbociclice având 3, 4, 5 sau 6 atomi de carbon. Exemple de astfel de substituenţi pot fi selectate din grupul constând din ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclopentenil, ciclohexil, ciclohexenil, ciclohexadienil, şi altele asemenea. Cicloalchilul sau cicloalchenilul substituit include substituţii cu una sau mai multe fracţiuni care se pot selecta din grupul constând din halo (de exemplu, Cl, F, Br, şi I); alchil halogenat (de exemplu, CF3, 2-Br-etil, CH2F, CH2Cl, CH2CF3, sau CF2CF3); hidroxil; amino; carboxilat; carboxamido; alchilamino; arilamino; alcoxi; ariloxi; nitro; azido; ciano; tio; acid sulfonic; sulfat; acid fosfonic; fosfat; şi fosfonat precum şi cei descrişi sub denumirea 'opţional substituit'. \tabTermenul "alchiltio" astfel cum s-a utilizat în acest document reprezintă o grupare tio cu unul sau mai mulţi substituenţi alchil, în care alchilul se defineşte ca mai sus. \tabTermenul "amino" astfel cum s-a utilizat în acest document reprezintă o fracţiune reprezentată prin structura NR23, şi include amină primare, şi amină secundare şi terţiare substituite cu alchil (adică, alchilamino). Astfel, R23 poate să reprezinte, de exemplu, doi atomi de hidrogen, două fracţiuni alchil, sau un atom de hidrogen şi o fracţiune alchil. \tabTermenul "aril" se referă la un inel de carbon stabil monociclic, biciclic sau triciclic cu până la 8 membri în fiecare inel, în care cel puţin un inel este aromatic astfel cum s-a definit prin regula Hückel 4n+2. Termenul include sisteme policiclice cuprinzând inele de carbon saturat sau grupări de heteroaril sau heterociclic atât timp cât cel puţin un inel este aril, astfel cum s-a descris. \tabTermenii "aralchil" şi "arilalchil" astfel cum s-au utilizat în acest document reprezintă o grupare aril astfel cum s-a definit mai sus linkată la moleculă printr-o grupare alchil astfel cum s-a definit mai sus. \tabTermenul "heteroaril" se referă la o grupare aril care conţine de la unul sau mai mulţi (în particular unul la patru) atom(i) care nu sunt de carbon (în particular N, O sau S) sau o combinaţie a acestora, grupare heteroaril care este opţional substituită la unul sau mai mulţi atom(i) de carbon sau azot. Inelele de heteroaril pot fi de asemenea fuzionate cu unul sau mai mulţi dintre hidrocarbură ciclică, heterociclic, aril, sau inele de heteroaril. Heteroarilul include, dar nu se limitează la, heteroarili cu 5 membri având un atom hetero (de exemplu, tiofeni, piroli, furani); heteroarili cu 5 membrii având doi heteroatomi în 1,2 sau 1,3 poziţii (de exemplu, oxazoli, pirazoli, imidazoli, tiazoli, purine); cu heteroarili cu 5 membri având trei heteroatomi (de exemplu, triazoli, tiadiazoli); cu heteroarili cu 5 membri având patru heteroatomi (de exemplu, tetrazoli); heteroarili cu 6 membri cu un heteroatom (de exemplu, piridină, quinolină, izoquinolină, fenantrină, 5,6-cicloheptenopiridină); cu heteroarili cu 6 membri cu doi heteroatomi (de exemplu, piridazine, cinoline, ftalazine, pirazine, pirimidine, quinazoline); cu heretoarili cu 6 membri cu trei heteroatomi (de exemplu, 1,3,5- triazină); şi cu heteroarili cu 6 membri cu patru heteroatomi. "Heteroaril substituit" reprezintă un heteroaril având una sau mai multe grupări care nu interferează ca substituenţi şi incluzând pe cele definite sub denumirea 'opţional substituit'. \tab"Heterociclil" astfel cum s-a utilizat în acest document se referă la un inel non-aromatic având 5 la 8 atomi în inel şi acei atomi 1 la 4 sunt heteroatomi. Inelele heterociclice pot fi de asemenea fuzionate cu unul sau mai mulţi dintre hidrocarbură ciclică, heterociclic, aril, sau inele de heteroaril. Heterociclic include grupări heterociclice parţial şi complet saturate. Sistemele heterociclice pot fi ataşate la o altă fracţiune prin orice număr de atomi de carbon sau heteroatomi ai radicalului şi pot fi atât saturate, cât şi nesaturate. Exemple ne-limitative de heterociclic includ C4-C6 selenociclu, pirolidinil, pirolinil, piranil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, tetrahidrofuranil, tetrahidrotiofenil, pirazolinil, ditiolil, oxatiolil, dioxanil, dioxinil, oxazinil, azepinil, diazepinil, tiazepinil, oxepinil şi tiapinil, imidazolinil, tiomorfolinil, şi altele asemenea. \tab"Opţional substituit" cu referire la o grupare de substituent se referă la grupări de substituent opţional substituite cu una sau mai multe fracţiuni, de exemplu, acelea care se pot selecta din grupul constând din C1-10 alchil opţional substituit (de exemplu, opţional substituit C1-6 alchil); opţional substituit C3-6 cicloalchil (de exemplu, opţional substituit ciclopropil); opţional substituit hidroxialchil; opţional substituit C1-10 alcoxi (de exemplu, opţional substituit C1-6 alcoxi); opţional substituit C2-10 alchenil; opţional substituit C2-10 alchinil; opţional substituit C6-C12 aril; ariloxi; opţional substituit heteroaril; opţional substituit heterociclil; halo (de exemplu, Cl, F, Br, şi I); hidroxil; alchil halogenat (de exemplu, CF3, 2-Br-etil, CH2F, CH2CF3, şi CF2CF3); amino (de exemplu, NH2, NR12H, şi NR12R13); alchilamino; arilamino; acil; amido; CN; NO2; N3; CH2OH; CONH2; CONR24R25; CO2R24; CH2OR24; NHCOR24; NHCO2R24; C1-3 alchiltio; sulfat; acid sulfonic; esteri de sulfonat cum ar fi alchil sau aralchil sulfonil, incluzând metansulfonil; acid fosfonic; fosfat; fosfonat; esteri mono-, di-, sau trifosfat; tritil sau monometoxitritil; R24SO; R24SO2; CF3S; şi CF3SO2. trialchilsilil cum ar fi dimetil-t-butilsilil sau difenilmetilsilil; şi R24 şi R25 sunt fiecare selectaţi în mod independent dintre H sau opţional substituit C1-10 alchil, C1-6 alchil sau C1-4 alchil. \tabOricând un interval al numărului de atomi dintr-o structură este indicat (de exemplu, un C1-C12, C1-C10, C1-C9, C1-C6, C1-C4, sau C2-C20, C2-C12, C2-C10, C2-C9, C2-C8, C2-C6, C2-C4 alchil, alchenil, etc.), se prezintă în mod specific că orice sub-interval sau număr individual de atomi de carbon care sunt în intervalul indicat de asemenea se pot utiliza. Astfel, de exemplu, menţionarea unui interval de 1-12 atomi de carbon (de exemplu, C1-C12), 1-9 atomi de carbon (de exemplu, C1-C9), 1-6 atomi de carbon (de exemplu, C1-C6), 1-4 atomi de carbon (de exemplu, C1-C4), 1-3 atomi de carbon (de exemplu, C1-C3), sau 2-8 atomi de carbon (de exemplu, C2-C8) astfel cum s-a utilizat în ceea ce priveşte orice grupare chimică (de exemplu, alchil, etc.) la care s-a făcut referire aici cuprinde şi descrie specific 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, şi/sau 12 atomi de carbon, după caz, precum şi orice sub-interval al acestuia (de exemplu, 1-2 atomi de carbon, 1-3 atomi de carbon, 1-4 atomi de carbon, 1-5 atomi de carbon, 1-6 atomi de carbon, 1-7 atomi de carbon, 1-8 atomi de carbon, 1-9 atomi de carbon, 1-10 atomi de carbon, 1-11 atomi de carbon, 1-12 atomi de carbon, 2-3 atomi de carbon, 2-4 atomi de carbon, 2-5 atomi de carbon, 2-6 atomi de carbon, 2-7 atomi de carbon, 2-8 atomi de carbon, 2-9 atomi de carbon, 2-10 atomi de carbon, 2-11 atomi de carbon, 2-12 atomi de carbon, 3-4 atomi de carbon, 3-5 atomi de carbon, 3-6 atomi de carbon, 3-7 atomi de carbon, 3-8 atomi de carbon, 3-9 atomi de carbon, 3-10 atomi de carbon, 3-11 atomi de carbon, 3-12 atomi de carbon, 4-5 atomi de carbon, 4-6 atomi de carbon, 4-7 atomi de carbon, 4-8 atomi de carbon, 4-9 atomi de carbon, 4-10 atomi de carbon, 4-11 atomi de carbon, şi/sau 4-12 atomi de carbon, etc., după caz). \tabÎn conformitate cu un prim aspect conform invenţiei, se furnizează un compus conform formulei (II), sau o sare sau solvat ale acestuia acceptabile farmaceutic:
în care A, B, D şi E sunt selectaţi în mod independent dintre C, N, O, S şi Se, dar cel puţin unul dintre aceştia este C şi cel puţin unul dintre aceştia este N;
fiecare linie punctată poate reprezenta o legătură;
fiecare apariţie a R6 este selectată în mod independent din grupul constând din hidrogen, halogenură, ciano, C1-C6 alchil, C1-C6 alchilamino, C1-C6 alchilhidroxi, C3-C6 cicloalchil, alchilfenil, fenil, benzil, C1-C6 ester, C2-C6 alchenil, C1-C6 trifluoroalchil şi C1-C6 alcoxi, fiecare dintre aceştia putând fi opţional substituit, după caz, în care orice substituent opţional este selectată în mod independent din grupul constând din C1-10 alchil; C3-6 cicloalchil; hidroxialchil; C1-10 alcoxi; C2-10 alchenil; C2-10 alchinil; C6-C12 aril; ariloxi; heteroaril; heterociclil; halo; hidroxil; alchil halogenat; amino; alchilamino; arilamino; acil; amido; CN; NO2; N3; CH2OH; CONH2; CONR24R25; CO2R24; CH2OR24; NHCOR24; NHCO2R24; C1-3 alchiltio; sulfat; acid sulfonic; esteri de sulfonat; acid fosfonic; fosfat; fosfonat; mono-, di-, sau esteri trifosfat; tritil; monometoxitritil; R24SO; R24SO2; CF3S; CF3SO2; şi trialchilsilil; în care R24 şi R25 sunt fiecare selectaţi în mod independent dintre H sau C1-10 alchil; şi R2 este selectat dintre un 2,6-dialchilfenil, un 2,6-dialchil-4-halofenil, un 2,6-dicicloalchilfenil, un 2,6-dicicloalchil-4-halofenil, şi:
în care fiecare apariţie a Y este selectată în mod independent dintre C, N, S şi O, care se poate substitui opţional, după caz, în care orice substituent opţional este selectat în mod independent din grupul constând din C1-10 alchil; C3-6 cicloalchil; hidroxialchil; C1-10 alcoxi; C2-10 alchenil; C2-10 alchinil; C6-C12 aril; ariloxi; heteroaril; heterociclil; halo; hidroxil; alchil halogenat; amino; alchilamino; arilamino; acil; amido; CN; NO2; N3; CH2OH; CONH2; CONR24R25; CO2R24; CH2OR24; NHCOR24; NHCO2R24; C1-3 alchiltio; sulfat; acid sulfonic; esteri de sulfonat; acid fosfonic; fosfat; fosfonat; esteri mono-, di-, sau trifosfat; tritil; monometoxitritil; R24SO; R24SO2; CF3S; CF3SO2; şi trialchilsilil; în care R24 şi R25 sunt fiecare selectaţi în mod independent dintre H sau C1-10 alchil; şi
R5 este selectat din grupul constând din hidrogen, halo, ciano, amidă, sulfonamidă, acil, hidroxil, C1-C6 alchil, C1-C6 haloalchil, C3-C5 cicloalchil şi C1-C6 alcoxi, toate grupările putând fi opţional substituite, după caz, cu halo, ciano sau C1-C6 alcoxi. În anumite variante de realizare,
este selectat din grupul constând din pirazol, pirolidină, pirol, triazol, tetrazol, şi imidazol, dintre care toate se pot substitui opţional după caz. Într-o variantă de realizare, A, B, D, şi E formează un inel cuprinzând cel puţin doi atomi de azot din inel şi fiecare dintre inele poate fi opţional substituit. \tabÎntr-o variantă de realizare,
este selectat din grupul constând din tetrazol, imidazol, pirolidină, pirol, pirazol, şi triazol, fiecare dintre aceştia putând fi opţional substituit. Într-o variantă de realizare,
cuprinde un selenociclu. R2 poate fi un indacen. \tabÎntr-o variantă de realizare,
este selectat din grupul constând din:
şi
şi pentru fiecare dintre aceste grupări, R2 poate fi independent selectat din grupul constând din:
şi
În mod adecvat, fiecare apariţie a Y este un atom de carbon şi R5 este hidrogen sau halo. \tabPreferabil, R2 este selectat dintre un indacen substituit sau hidrogenat, un 2,6-dialchilfenil, un 2,6-dialchil-4-halofenil, un 2,6-dicicloalchilfenil, şi un 2,6-dicicloalchil-4-halofenil. \tabÎn anumite variante de realizare preferate, şi în combinaţie cu orice grupare
descris pentru oricare dintre formulele conform primului aspect, R2 este selectat dintre hexahidroindacen, 2,6-diizopropilfenil, 2,6-diizopropil-4-clorofenil, 2,6-diciclopropilfenil şi 2,6-diciclopropil-4-clorofenil.
Într-o variantă de realizare, R2 este
în care fiecare Y este CH şi R5 este H sau halogen, preferabil R5 este H. În variante de realizare particulare, compusul conform formulei (II) poate fi selectat dintre un compus conform formulei (Ia), (Ib) şi (Ic), sau o sare sau solvat ale acestuia acceptabile farmaceutic:
în care R1 este
şi în care A, B, D, E şi R6 sunt astfel cum s-au descris anterior pentru oricare variantă de realizare conform formulei (II). Într-o variantă de realizare a compusului conform formulei (Ia), (Ib) şi (Ic), R1 este selectat din grupul constând din pirazol, pirolidină, pirol, triazol, tetrazol, şi imidazol, dintre care toate se pot substitui opţional după caz. \tabÎntr-o variantă de realizare a compusului conform formulei (Ia), (Ib) şi (Ic), R1 este selectat din grupul constând din:
şi
Într-o variantă de realizare preferată a compusului conform formulei (II), cel puţin doi dintre A, B, D şi E sunt N. \tabÎntr-o variantă de realizare a compusului conform formulei (II), A, B, D şi E sunt selectaţi dintre N şi C. \tabÎntr-o altă variantă de realizare a compusului conform formulei (II), A este C şi cel puţin doi dintre B, D şi E sunt N. \tabÎntr-o variantă de realizare, A, B, D şi E formează un inel selectat dintre un pirazol, un imidazol, un triazol, şi un tetrazol. \tabPreferabil, A, B, D, şi E formează un inel selectat dintre un inel de pirazol sau imidazol, cel mai preferabil un inel de pirazol. \tabÎntr-o variantă de realizare, A, B, D şi E pot să cuprindă un selenociclu. \tabÎntr-o variantă de realizare, compusul conform formulei (II) poate fi selectat dintre un compus conform formulei (IIb), sau o sare sau solvat ale acestuia acceptabile farmaceutic:
în care Y, R5 şi R6 sunt astfel cum s-au definit anterior; şi
A, B, D şi E sunt selectaţi dintre N şi C şi cel puţin doi dintre A, B, D, şi E sunt N. Într-o variantă de realizare, compusul conform formulei (II) este selectat dintre:
în care R40 este selectat dintre H, C1-C6 alchil şi halo;
R41 este selectat dintre alchil şi cicloalchil;
fiecare apariţie a P este selectată în mod independent dintre C, O sau S; şi
fiecare apariţie a R6, atunci când este prezent, este selectată în mod independent dintre acele grupări definite pentru formula (II).
Se va înţelege faptul că fracţiunea R6 care se extinde din centrul fiecărui inel poate să reprezinte o grupare legată la atomii de carbon din inel sau heteroatomii din inel, după caz, luându-se în considerare valenţa, sau poate să nu fie prezentă. \tabÎntr-o variantă de realizare conform formulei (II), R6 este C1-C6 alchil sau C1-C6 alchilhidroxi. \tabÎntr-o variantă de realizare, compusul conform primului aspect poate fi selectat dintre un compus conform formulei (IIIa), (IIIb) sau (IIIc), sau o sare sau solvat ale acestuia acceptabile farmaceutic:
fie în care: R21 este selectat dintre H, alchil, perhaloalchil sau hidroxilalchil;
R22 este selectat dintre H, alchil, perhaloalchil, C3-C6 cicloalchil, fenil sau benzil;
R18 este H sau halogen;
R16 şi R17, împreună cu atomii de carbon la care aceştia sunt ataşaţi, formează un inel de ciclopentil;
R19 şi R20, împreună cu atomii de carbon la care aceştia sunt ataşaţi, formează un inel de ciclopentil; şi
cu condiţia ca R21 şi R22 nu sunt ambii H;
sau în care: R21 este selectat dintre H, alchil, perhaloalchil sau hidroxilalchil; R22 este selectat dintre H, alchil, perhaloalchil, C3-C6 cicloalchil, fenil sau benzil; R16 şi R20 are C1-6 alchil sau C3-5 cicloalchil; R17 şi R19 sunt H; R18 este H sau halogen; şi cu condiţia ca R21 şi R22 nu sunt ambii H.
Într-o variantă de realizare preferată a compuşilor conform formulelor (IIIa), (IIIb) şi (IIIc): R21 este selectat dintre H, alchil, perhaloalchil sau hidroxilalchil; preferabil C1-6 perhaloalchil sau hidroxilalchil;
R22 este selectat dintre H, alchil, perhaloalchil, C3-C6 cicloalchil, fenil sau benzil;
R16 şi R17, împreună cu atomii la care aceştia sunt ataşaţi, formează un inel de ciclopentil;
R19 şi R20, împreună cu atomii la care aceştia sunt ataşaţi, formează un inel de ciclopentil;
R18 este H sau halogen, preferabil R18 este H; şi
cu condiţia ca R21 şi R22 nu sunt ambii H. Într-o altă variantă de realizare preferată a compuşilor conform formulelor (IIIa), (IIIb) şi (IIIc):
R21 este selectat dintre H, alchil, perhaloalchil sau hidroxilalchil; preferabil C1-6 perhaloalchil sau hidroxilalchil;
R22 este selectat dintre H, alchil, perhaloalchil, C3-C6 cicloalchil, fenil şi benzil;
R16 şi R20 sunt C1-6 alchil, preferabil izopropil;
R17 şi R19 sunt H;
R18 este H sau halogen; preferabil R18 este H sau Cl; şi
cu condiţia ca R21 şi R22 nu sunt ambii H. Într-o variantă de realizare, compusul conform primului aspect poate fi selectat dintre un compus conform formulei (IVa), (IVb) sau (IVc), sau o sare sau solvat ale acestuia acceptabile farmaceutic:
fie în care:
R21 şi R22 sunt selectaţi dintre H, alchil, perhaloalchil, hidroxilalchil, C3-C6 cicloalchil, fenil şi benzil;
R18 este H sau halogen;
R16 şi R17, împreună cu atomii de carbon la care aceştia sunt ataşaţi, formează un inel de ciclopentil;
R19 şi R20, împreună cu atomii de carbon la care aceştia sunt ataşaţi, formează un inel de ciclopentil; şi
cu condiţia ca R21 şi R22 nu sunt ambii H;
sau în care: R21 şi R22 sunt selectaţi dintre H, alchil, perhaloalchil, hidroxilalchil, C3-C6 cicloalchil, fenil şi benzil; preferabil în care perhaloalchilul şi hidroxilalchilul sunt C1-6 perhaloalchil şi hidroxilalchil;
R16 şi R20 sunt C1-6 alchil sau C3-5 cicloalchil;
R17 şi R19 sunt H;
R18 este H sau halogen; şi
cu condiţia ca R21 şi R22 nu sunt ambii H. Într-o variantă de realizare preferată a compuşilor conform formulelor (IVa), (IVb) şi (IVc):
R21 şi R22 sunt selectaţi dintre H, alchil, perhaloalchil, hidroxilalchil, C3-C6 cicloalchil, fenil şi benzil; preferabil perhaloalchilul şi hidroxilalchilul sunt C1-6 perhaloalchil şi hidroxilalchil;
R16 şi R17, împreună cu atomii la care aceştia sunt ataşaţi, formează un inel de ciclopentil;
R19 şi R20, împreună cu atomii la care aceştia sunt ataşaţi, formează un inel de ciclopentil;
R18 este H sau halogen; preferabil R18 este H; şi
cu condiţia ca R21 şi R22 nu sunt ambii H.
Într-o altă variantă de realizare preferată a compuşilor conform formulelor (IVa), (IVb) şi (IVc):
R21 şi R22 sunt selectaţi dintre H, alchil, perhaloalchil, hidroxilalchil, C3-C6 cicloalchil, fenil şi benzil; preferabil perhaloalchilul şi hidroxilalchilul sunt C1-6 perhaloalchil şi hidroxilalchil;
R16 şi R20 sunt C1-6 alchil, preferabil izopropil;
R17 şi R19 sunt H;
R18 este H sau halogen; preferabil R18 este H sau Cl;
cu condiţia ca R21 şi R22 nu sunt ambii H.
Într-o variantă de realizare, compusul conform primului aspect poate fi selectat dintre un compus conform formulei (Va), (Vb) sau (Vc), sau o sare sau solvat ale acestuia acceptabile farmaceutic:
fie în care:
R21 şi R22 sunt selectaţi dintre H, alchil, perhaloalchil, hidroxilalchil, C3-C6 cicloalchil, fenil şi benzil;
R18 este H sau halogen;
R16 şi R17, împreună cu atomii de carbon la care aceştia sunt ataşaţi, formează un inel de ciclopentil;
R19 şi R20, împreună cu atomii de carbon la care aceştia sunt ataşaţi, formează un inel de ciclopentil; şi
cu condiţia ca R21 şi R22 nu sunt ambii H;
sau în care:
R21 şi R22 sunt selectaţi dintre H, alchil, perhaloalchil, hidroxilalchil, C3-C6 cicloalchil, fenil şi benzil;
R16 şi R20 sunt C1-6 alchil sau C3-5 cicloalchil;
R17 şi R19 sunt H;
R18 este H sau halogen; şi
cu condiţia ca R21 şi R22 nu sunt ambii H.
Într-o variantă de realizare preferată a compuşilor conform formulelor (Va), (Vb) şi (Vc):
R21 şi R22 sunt selectaţi dintre H, alchil, perhaloalchil, hidroxilalchil, C3-C6 cicloalchil, fenil şi benzil; preferabil perhaloalchilul şi hidroxilalchilul sunt C1-6 perhaloalchil şi hidroxilalchil;
R16 şi R17, împreună cu atomii la care aceştia sunt ataşaţi, formează un inel de ciclopentil;
R19 şi R20, împreună cu atomii la care aceştia sunt ataşaţi, formează un inel de ciclopentil;
R18 este H sau halogen; preferabil R18 este H; şi
cu condiţia ca R21 şi R22 nu sunt ambii H.
Într-o altă variantă de realizare preferată a compuşilor conform formulelor (Va), (Vb) şi (Vc):
R21 şi R22 sunt selectaţi dintre H, alchil, perhaloalchil, hidroxilalchil, C3-C6 cicloalchil, fenil şi benzil; preferabil perhaloalchilul şi hidroxilalchilul sunt C1-6 perhaloalchil şi hidroxilalchil;
R16 şi R20 sunt C1-6 alchil, preferabil izopropil;
R17 şi R19 sunt H;
R18 este H sau halogen; preferabil R18 este H sau Cl; şi
cu condiţia ca R21 şi R22 nu sunt ambii H.
Într-o variantă de realizare, compusul conform primului aspect poate fi selectat dintre un compus conform formulei (VIa) sau (VIb), sau o sare sau solvat ale acestuia acceptabile farmaceutic:
fie în care:
R22 este selectat dintre alchil, perhaloalchil, hidroxilalchil, C3-C6 cicloalchil, fenil şi benzil;
R18 este H sau halogen;
R16 şi R17, împreună cu atomii de carbon la care aceştia sunt ataşaţi, formează un inel de ciclopentil; şi
R19 şi R20, împreună cu atomii de carbon la care aceştia sunt ataşaţi, formează un inel de ciclopentil;
sau în care:
R22 este selectat dintre alchil, perhaloalchil, hidroxilalchil, C3-C6 cicloalchil, fenil şi benzil;
R16 şi R20 sunt C1-6 alchil sau C3-5 cicloalchil, preferabil izopropil sau ciclopentil;
R17 şi R19 sunt H; şi
R18 este H sau halogen.
Într-o variantă de realizare preferată a compuşilor conform formulelor (VIa) şi (VIb):
R22 este selectat dintre alchil, perhaloalchil, hidroxilalchil, C3-C6 cicloalchil, fenil şi benzil; preferabil perhaloalchilul şi hidroxilalchilul sunt C1-6 perhaloalchil şi hidroxilalchil;
R16 şi R17, împreună cu atomii la care aceştia sunt ataşaţi, formează un inel de ciclopentil;
R19 şi R20, împreună cu atomii la care aceştia sunt ataşaţi, formează un inel de ciclopentil; şi
R18 este H sau halogen; preferabil R18 este H.
Într-o altă variantă de realizare preferată a compuşilor conform formulelor (VIa) şi (VIb):
R22 este selectat dintre alchil, perhaloalchil, hidroxilalchil, C3-C6 cicloalchil, fenil şi benzil; preferabil perhaloalchilul şi hidroxilalchilul sunt C1-6 perhaloalchil şi hidroxilalchil;
R16 şi R20 sunt C1-6 alchil, preferabil izopropil;
R17 şi R19 sunt H; şi
R18 este H sau halogen; preferabil R18 este H sau Cl.
Compuşii din primul aspect, şi în special cei din formulele (II) până la (VI), oferă o serie de beneficii neaşteptate faţă de acele sulfoniluree din stadiul tehnicii, care pot fi selectate dintre: Stabilitate microsomală îmbunătăţită; Permeabilitate îmbunătăţită; Răspunderea Pgp redusă; Reducerea legării proteinelor plasmatice; Timp de înjumătăţire crescut; Biodisponibilitate orală îmbunătăţită; ASC îmbunătăţită; Cmax îmbunătăţit; Inhibare Cyp redusă; Inhibarea îmbunătăţită a activării inflamazomului NLRP3; şi Solubilitate îmbunătăţită. Solubilitatea şi unele alte îmbunătăţiri pot fi observate în special într-un mediu apos. \tabÎntr-o variantă de realizare, compuşii din primul aspect oferă caracteristici farmacocinetice îmbunătăţite. CRID3, o sulfoniluree cunoscută, are un timp de înjumătăţire de 3,2 ore (şoarece), ceea ce poate duce la niveluri substanţiale de la dozarea QD sau BD atunci când t1/2 este extrapolat la om. Compuşii din primul aspect pot diferi, de exemplu, în legarea proteinelor, metabolizarea şi disponibilitatea lor orală. \tabS-a descoperit că, în special, compuşii cu primul aspect, în special cei în care A, B, D şi E formează un heteroaril cu azot cu 5 membri, de exemplu un inel pirazol, sunt mai puţin labile din punct de vedere metabolic şi/sau au proprietăţi farmacocinetice îmbunătăţite faţă de altfel de furani şi tiofeni structurali similari observaţi în stadiul tehnicii. \tabÎntr-o variantă de realizare, compuşii din primul aspect au un tPSA mai mic de 90 Е2. \tabUnul dintre avantajele compuşilor prezenţi ai primului aspect poate demonstra o suprafaţă polară redusă semnificativ în comparaţie cu sulfonilureele din stadiul tehnicii, cum ar fi CRID3. \tabÎntr-o altă variantă de realizare, compuşii din primul aspect au un tPSA mai mic de 90 Е2 şi o masă moleculară mai mică de 405. \tabAbsenţa unui grup alcoolic terţiar, în unele variante, creşte concentraţia plasmatică şi ajută la scăderea atât a MW, cât şi a suprafeţei polare, dând astfel o îmbunătăţire generală a penetrării barierei cerebrale. \tabÎn oricare dintre variantele descrise pentru compusul din primul aspect, incluzând compuşii cu formula (I) până la (VI), unul sau mai mulţi hidrogeni ai substituenţilor sau substituţiile opţionale de pe acesta pot fi deuterate. \tabAnalogii deuteraţi ai compuşilor invenţiei pot prezenta o stabilitate metabolică crescută datorită efectului izotopului cinetic. \tabÎntr-o variantă de realizare, compusul conform primului aspect este selectat din grupul constând din:
În anumite variante de realizare, compuşii conform primului aspect pot prezenta proprietăţi îmbunătăţite comparativ cu medicamentele cunoscute anti-diabetice. \tabSe crede că medicamentele cunoscute nu vizează NLRP3 într-o măsură semnificativă din punct de vedere terapeutic şi, prin urmare, ar fi necesar să se utilizeze doze foarte mari pentru a avea vreun efect semnificativ asupra inflamazomului NLRP3. Compuşii din primul aspect prezintă proprietăţi îmbunătăţite în mod avantajos într-o scădere semnificativă a IC50 faţă de inflamazomul NLRP3 şi, în plus, au beneficiile, nerealizate de diabetul zaharat şi alte medicamente, asociate cu inhibarea NLRP3, cum ar fi vindecarea îmbunătăţită a rănilor şi alte avantaje descrise aici. \tabÎn oricare sau mai multe variante de realizare a primului aspect şi în raport cu oricare sau mai mulţi compuşi cu formula (I) până la (VI), compusul este un inhibitor al activării inflamazomului NLRP3. \tabPrin urmare, se va aprecia că prezenta invenţie prevede sulfoniluree şi medicamente aferente care prezintă un nivel semnificativ mai scăzut al valorilor IC50 NLRP3 în testul bazat pe celule folosind HMDM (a se vedea secţiunea experimentală pentru protocoale) decât compuşii cunoscuţi. În prezent, medicamentele diabetice cunoscute nu sunt inhibitori puternici ai inflamazomului NLRP3 în doze terapeutice, şi pentru a realiza orice astfel de inhibare ar fi necesară dozarea în afara nivelurilor recomandate. Compuşii prezenţi permit utilizarea unor doze mai mici şi, prin urmare, limitează riscul de efecte toxice. \tabÎntr-o altă variantă de realizare, unul sau mai mulţi compuşi ai primului aspect pot fi utili ca compuşi de tip photoswitch, care pot fi aplicaţi într-o serie de utilizări incluzând, dar fără a se limita la eliberarea insulinei. \tabÎn anumite variante de realizare a invenţiei, unul sau mai mulţi compuşi ai primului aspect pot fi adecvaţi pentru utilizare ca probe, cum ar fi probele fotoafinitate, sau ca intermediari reactivi care pot fi modificaţi direct sau prin intermediul unei părţi de legătură pentru a se obţine biotinilat, fluorescent sau probe de fotoafinitate. \tabSe va aprecia că compuşii din primul aspect pot fi modificaţi sau derivatizaţi prin mijloace bine înţelese în domeniu pentru a permite legătura cu o moleculă precum biotina, sau cu o grupă fluorescentă sau un marker de fotoafinitate. \tabÎntr-o variantă de realizare, în care compusul din primul aspect, incluzând orice compus cu formula (I) până la (VI), are un pirazol ataşat la atomul de sulf al sulfonilureei, atunci pirazolul nu este substituit cu o grupare aril sau heteroaril. \tabÎn general, alchilarea, acilarea sau alte modificări lipofile ale unuia sau mai multor heteroatomi ai unui compus, cum ar fi o amină liberă sau resturi de acid carboxilic, pot reduce polaritatea şi permit trecerea compusului în celule. Exemple de grupări substituente care pot înlocui unul sau mai mulţi atomi de hidrogen pe o parte liberă de amină şi/sau acid carboxilic includ, dar nu sunt limitate la următoarele: arii; steroizi; carbohidraţi (inclusiv zaharuri); 1,2-diacilglicerol; alcooli; acil (inclusiv acil inferior); alchil (inclusiv alchil inferior); ester sulfonat (incluzând alchil sau arilalchil sulfonil, cum ar fi metansulfonil şi benzil, în care gruparea fenil este opţional substituită cu unul sau mai mulţi substituenţi, astfel cum este prevăzut în definiţia unui aril dat în prezenta); opţional substituit arilsulfonil; lipide (inclusiv fosfolipide); fosfotidilcolină; fosfocolină; reziduuri de aminoacizi sau derivaţi; reziduuri sau derivaţi de aminoacizi; peptide; colesteroli; sau alte grupări fugace acceptabile farmaceutic care, administrate in vivo, furnizează amina liberă. Oricare dintre aceste părţi poate fi utilizată în combinaţie cu agenţii activi dezvăluiţi pentru a se obţine un efect dorit. \tabÎn unele variante de realizare, sunt furnizaţi compuşi cu unul sau mai mulţi centri chirali. Deşi amestecurile racemice de compuşi ai invenţiei pot fi active, selective şi biodisponibile, izomerii izolaţi pot fi de asemenea interesanţi. \tabCompuşii conform primului aspect pot conţine centre chirale, care pot fi fie de configuraţia (R) sau (S), fie pot include un amestec al acestora. În consecinţă, prezenta invenţie include, de asemenea, stereoizomerii compuşilor descrişi aici, dacă este cazul, fie individual, fie amestecate în orice proporţii. Stereoizomerii pot include, dar nu se limitează la, enantiomeri, diastereomeri, amestecuri racemice şi combinaţii ale acestora. Astfel de stereoizomeri pot fi preparaţi şi separaţi folosind tehnici convenţionale, fie prin reacţia materiilor prime enantiomerice, fie prin separarea izomerilor compuşilor din prezenta invenţie. Izomerii pot include izomeri geometrici. Exemple de izomeri geometrici includ, dar nu se limitează la, izomeri cis sau izomeri trans pe o dublă legătură. Alţi izomeri sunt luaţi în considerare printre compuşii prezentei invenţii. Izomerii pot fi folosiţi fie în formă pură sau în amestec cu alţi izomeri ai compuşilor descrişi aici. \tabSunt cunoscute diferite metode în domeniu pentru prepararea formelor active optic şi determinarea activităţii. Astfel de metode includ teste standard descrise aici şi alte teste similare care sunt bine cunoscute în domeniu. Exemple de metode care pot fi utilizate pentru obţinerea izomerilor optici ai compuşilor conform prezentei invenţii includ următoarele:
i) separarea fizică a cristalelor prin care cristalele macroscopice ale enantiomerilor individuali sunt separate manual. Această tehnică poate fi utilizată în special atunci când există cristale ale enantiomerilor separate (adică, materialul este un conglomerat), iar cristalele sunt distincte vizual; ii) cristalizare simultană prin care enantiomerii individuali sunt cristalizaţi separat dintr-o soluţie de racemat, posibil numai dacă acesta din urmă este un conglomerat în stare solidă; iii) rezoluţii enzimatice prin care separarea parţială sau completă a unui racem în virtutea diferitelor viteze de reacţie pentru enantiomerii cu o enzimă; iv) sinteză asimetrică enzimatică, o tehnică sintetică prin care cel puţin o etapă a sintezei utilizează o reacţie enzimatică pentru a obţine un precursor sintetic enantiomeric pur sau îmbogăţit al enantiomerului dorit; v) sinteza chimică asimetrică prin care entiomerul dorit este sintetizat de la un precursor achiral în condiţii care produc asimetrie (adică, chiralitate) în produs, care poate fi obţinută folosind catalizatori chirali sau auxiliari chirali; vi) separări diastereomerice prin care reacţionează un compus racemic cu un reactiv enantiomeric pur (auxiliar chiral) care transformă enantiomerii individuali în diastereomeri. Diastereomerii rezultaţi sunt apoi separaţi prin cromatografie sau cristalizare în virtutea diferenţelor structurale acum mai distincte şi auxiliarul chiral îndepărtat ulterior pentru a obţine enantiomerul dorit; vii) transformări asimetrice de ordinul doi şi doi, prin care diastereomerii din racemat se echilibrează pentru a produce o preponderenţă în soluţia diastereomerului din enantiomerul dorit sau când cristalizarea preferenţială a diastereomerului din enantiomerul dorit perturbă echilibrul astfel încât, în cele din urmă, tot materialul este transformat în diastereomer cristalin din enantiomerul dorit. Enantiomerul dorit este apoi eliberat din diastereomeri; viii) rezoluţii cinetice cuprinzând rezoluţia parţială sau completă a unui racemat (sau a unei rezoluţii suplimentare a unui compus parţial rezolvat) în virtutea ratelor de reacţie inegale ale enantiomerilor cu un reactiv chiral, non-racemic sau un catalizator în condiţii cinetice; ix) sinteza enantiospecifică de la precursori non-racemici, prin care enantiomerul dorit este obţinut din materii prime non-chirale şi unde integritatea stereochimică nu este sau este minim compromisă pe parcursul sintezei; x) cromatografia lichidă chirală prin care enantiomerii unui racemat sunt separaţi într-o fază mobilă lichidă în virtutea interacţiunilor lor diferite cu faza staţionară. Faza staţionară poate fi realizată din material chiral sau faza mobilă poate conţine un material chiral suplimentar pentru a provoca diferitele interacţiuni; xi) cromatografie pe gaz chiral prin care racematul este volatilizat şi enantiomerii sunt separaţi în virtutea diferitelor interacţiuni ale acestora în faza mobilă gazoasă cu o coloană care conţine o fază adsorbentă chirală neracemică fixă; xii) extracţia cu solvenţi chirali prin care enantiomerii sunt separaţi în virtutea dizolvării preferenţiale a unui enantiomer într-un solvent chiral particular; şi xiii) transportul prin membranele chirale prin care un racemat este pus în contact cu o barieră subţire a membranei Bariera separă în mod obişnuit două fluide miscibile, unul care conţine racemat, şi o forţă motrice, cum ar fi diferenţa de concentraţie sau presiune, determină transportul preferenţial peste bariera membranară. Separarea are loc ca urmare a naturii chirale non-racemice a membranei, care permite trecerea unui singur enantiomer al racematului.
Compusul poate fi furnizat opţional într-o compoziţie îmbogăţită enantiomeric, cum ar fi un amestec de enantiomeri în care un enantiomer este prezent în exces, în special, în proporţie de 95% sau mai mult, 96% sau mai mult, 97% sau mai mult, 98% sau mai mult, 99% sau mai mult, inclusiv 100%. \tabTermenii (R), (S), (R,R), (S,S), (R,S) şi (S,R) aşa cum sunt folosiţi aici înseamnă că compoziţia conţine o proporţie mai mare din izomerul numit al compus în raport cu alţi izomeri. Într-o variantă de realizare preferată, aceşti termeni indică faptul că compoziţia conţine cel puţin 90% în greutate izomerul numit şi 10% în greutate sau mai puţin din unul sau mai mulţi izomeri; sau mai preferabil, aproximativ 95% din greutatea izomerului numit şi 5% sau mai puţin din unul sau mai mulţi izomeri. În unele realizări, compoziţia poate conţine cel puţin 99% în greutate izomerul numit şi 1% sau mai puţin în greutate unul sau mai mulţi izomeri sau poate conţine 100% în greutate izomerul numit şi 0% în greutate de cel al altor izomeri. Aceste procente se bazează pe cantitatea totală de compus din prezenta invenţie prezentă în compoziţie. \tabCompuşii conform primului aspect pot fi folosiţi în sine sau sub forma unui ester, amidă, sare, solvat sau izomer acceptabili farmaceutic, după caz. De exemplu, compusul poate fi furnizat ca o sare acceptabilă farmaceutic. Dacă este utilizată, o sare a compusului medicamentos ar trebui să fie acceptabilă atât farmacologic cât şi farmaceutic, dar sărurile ne acceptabile farmaceutic pot fi utilizate în mod convenabil pentru prepararea compusului activ liber sau sărurile acceptabile farmaceutic ale acestuia şi nu sunt excluse din scopul acestei invenţii. Astfel de săruri acceptabile farmacologic şi farmaceutic pot fi preparate prin reacţia medicamentului cu un acid organic sau anorganic, folosind metode standard detaliate în literatura de specialitate. \tabExemple de săruri acceptabile farmaceutic ale compuşilor utili conform invenţiei includ săruri de adiţie acidă. Sărurile de acizi neacceptabile farmaceutic pot fi utile, de exemplu, în prepararea şi purificarea compuşilor. Sărurile adecvate de adiţie de acid conform prezentei invenţii includ acizi organici şi anorganici. Sărurile preferate le includ pe cele formate din acizi clorhidric, hidrobromic, sulfuric, fosforic, citric, tartric, lactic, piruvic, acetic, succinic, fumaric, maleic, oxaloacetic, metansulfonic, etansulfonic, p-toluensulfonic, benzensulfonic şi izetionic. Alte săruri utile de adiţie de acid includ acid propionic, acid glicolic, acid oxalic, acid malic, acid malonic, acid benzoic, acid cinamic, acid mandelic, acid salicilic şi altele asemenea. Exemple particulare de săruri acceptabile farmaceutic includ, dar nu se limitează la, sulfaţi, pirosulfaţi, bisulfaţi, sulfiţi, bisulfiţi, fosfaţi, monohidrogenofosfaţi, dihidrogenofosfaţi, metafosfaţi, pirofosfaţi, cloruri, bromuri, ioduri, acetaţi, propionaţi, deconaţi, caponaţi, deconaţi format, izobutirat, caproat, heptanoat, propiolaţi, oxalaţi, malonaţi, succinaţi, subiacente, sebacat, fumarat, maleat, butin-1,4-dioat, hexen-1,6-dioat, benzoat, clorobenzoaţi, metilbenzoaţi, dinitrobenzoli, hidroxibenzoaţi metoxibenzoaţi, ftalaţi, sulfonaţi, xilensulfonaţi, fenilacetaţi, fenilpropionaţi, fenilbutiraţi, citraţi, lactaţi, γ-hidroxibutiraţi, glicolaţi, tartraţi, metansulfonaţi, propansulfonaţi, naftalen-1-sulfonaţi, naftalen-2-sulfonaţi şi mandelaţi. \tabO sare de adiţie acidă poate fi reconvertită la baza liberă prin tratament cu o bază adecvată. Prepararea sărurilor de bază ale părţilor acide care pot fi prezente pe un compus conform prezentei invenţii poate fi preparată într-un mod similar folosind o bază acceptabilă farmaceutic, cum ar fi hidroxid de sodiu, hidroxid de potasiu, hidroxid de amoniu, hidroxid de calciu, trietilamină sau altele asemenea. \tabEsterii compuşilor de agent activ conform prezentei invenţii pot fi preparaţi prin funcţionalizarea grupărilor hidroxil şi/sau carboxil care pot fi prezente în structura moleculară a compusului. Amidele pot fi de asemenea preparate folosind tehnici cunoscute de specialiştii în domeniu. De exemplu, amidele pot fi preparate din esteri, utilizând reactanţi amină potriviţi sau pot fi preparate dintr-o anhidridă sau o clorură acidă prin reacţia cu amoniacul sau o alchil amină inferioară. Mai mult decât atât, esterii şi amidele compuşilor invenţiei pot fi obţinute prin reacţie cu un agent de carbonilare (de exemplu, format de etil, anhidridă acetică, clorură de metoxiacetil, clorură de benzoil, izocianat de metil, cloroformat de etil, clorură de metansulfonil) şi o bază adecvată (de ex. 4-dimetilaminopiridină, piridină, trietilamină, carbonat de potasiu) într-un solvent organic adecvat (de exemplu, tetrahidrofuran, acetonă, metanol, piridină, N, N-dimetilformamidă) la o temperatură de 0 ° C la 60 ° C. Exemple de solvaţi acceptabili farmaceutic includ, dar nu se limitează la, compuşi conform invenţiei în combinaţie cu apă, izopropanol, etanol, metanol, DMSO, acetat de etil, acid acetic sau etanolamină. \tabÎn cazul compoziţiilor solide, se înţelege că compuşii invenţiei pot exista sub diferite forme. De exemplu, compuşii pot exista sub forme cristaline stabile şi metastabile şi forme izotrope şi amorfe, toate acestea fiind destinate să se încadreze în scopul prezentei invenţii. \tabDacă un compus util ca agent activ conform invenţiei este o bază, sarea dorită poate fi preparată prin orice metodă adecvată cunoscută în domeniu, inclusiv tratarea bazei libere cu un acid anorganic, cum ar fi acidul clorhidric, acidul bromhidric, acid sulfuric, acid azotic, acid fosforic şi altele asemenea, sau cu un acid organic, cum ar fi acidul acetic, acid maleic, acid succinic, acid mandelic, acid fumaric, acid malonic, acid piruvic, acid oxalic, acid glicolic, acid salicilic, acizi piranosidilici, cum ar fi acidul glucuronic şi acidul galacturonic, acizii alfa-hidroxi cum ar fi acidul citric şi acidul tartric, aminoacizii precum acidul aspartic şi acidul glutamic, acizii aromatici precum acidul benzoic şi acidul cinamic, acizii sulfonici precum un acid p-toluensulfonic sau acid etansulfonic, sau altele asemenea. \tabDacă un compus descris aici ca agent activ este un acid, sarea dorită poate fi preparată prin orice metodă adecvată cunoscută în domeniu, inclusiv tratarea acidului liber cu o bază anorganică sau organică, cum ar fi o amină (primară, secundară sau terţiar), un hidroxid de metal alcalin sau alcalino-pământ sau altele asemenea. Exemple ilustrative de săruri potrivite includ săruri organice derivate din aminoacizi, cum ar fi glicină şi arginină, amoniac, amină primare, secundare şi terţiare şi amină ciclice precum piperidină, morfolină şi piperazină şi săruri anorganice derivate din sodiu, calciu, potasiu, magneziu, mangan, fier, cupru, zinc, aluminiu şi litiu. \tabConform unui al doilea aspect al invenţiei, este prevăzută o compoziţie farmaceutică care cuprinde un compus cu formula (I) până la (VI), sau o sare sau solvat acceptabil farmaceutic al acesteia şi un purtător, diluant şi/sau excipient acceptabili farmaceutic. \tabÎn mod adecvat, purtătorul, diluantul şi/sau excipientul acceptabili farmaceutic pot fi sau includ unul sau mai mulţi dintre diluanţi, solvenţi, tampoane de pH, lianţi, umpluturi, emulgatori, dezintegranţi, polimeri, lubrifianţi, uleiuri, grăsimi, ceară, acoperiri, modificatoare de vâscozitate agenţi, glidanţi şi altele asemenea. \tabFormele de sare ale compuşilor invenţiei pot fi utile în special datorită solubilităţii lor îmbunătăţite. \tabÎntr-o variantă de realizare, compoziţia farmaceutică include o ciclodextrină. \tabCiclodextrina poate fi selectată dintre alfa, beta sau gamma ciclodextrine. \tabÎntr-o variantă de realizare, ciclodextrina este selectată dintre o metil ciclodextrină, o hidroxipropil ciclodextrină şi o sulfobutileter ciclodextrină. \tabS-a descoperit că ciclodextrinele oferă avantaje semnificative în formularea şi livrarea compuşilor invenţiei. \tabFormulările de ciclodextrină, cum ar fi, de exemplu, unul sau mai mulţi compuşi ai invenţiei cu hidroxipropil beta ciclodextrină sau metil beta-ciclodextrină, pot avea utilizări în sechestrarea colesterolului/scăderea colesterolului sau prin inhibarea NLRP3 pentru steatohepatita non-alcoolică (NASH), boală alcoolică hepatică, ateroscleroză şi, de asemenea, în boala Alzheimer (AD). \tabDiluanţii pot include unul sau mai mulţi celuloză microcristalină, lactoză, manitol, fosfat de calciu, sulfat de calciu, caolin, amidon uscat, zahăr pudră şi altele asemenea. Lianţii pot include una sau mai multe povidonă, amidon, acid stearic, gume, hidroxipropilmetil celuloză şi altele asemenea. Dezintegranţii pot include unul sau mai mulţi amidon, croscarmeloză sodică, crospovidona, amidon glicolat de sodiu şi altele asemenea. Solvenţii pot include unul sau mai mulţi etanol, metanol, izopropanol, cloroform, acetonă, metiletil cetonă, clorură de metilen, apă şi altele asemenea. Lubrifianţii pot include unul sau mai mulţi stearat de magneziu, stearat de zinc, stearat de calciu, acid stearic, fumarat de stearil de sodiu, ulei vegetal hidrogenat, behenat de gliceril şi altele asemenea. Un glisant poate fi unul sau mai multe dintre dioxidul de siliciu coloidal, talc sau amidon de porumb şi altele asemenea. Tampoanele pot include tampoane de fosfaţi, tampoane de borat şi tampon de carbonat, deşi fără limitare la acestea. Umpluturile pot include unul sau mai multe geluri inclusiv gelatină, amidon şi geluri polimerice sintetice, deşi fără limitare la acestea. Acoperirile pot cuprinde unul sau mai mulţi formatori de film, solvenţi, plastifianţi şi altele asemenea. Formatorii de film adecvaţi pot fi unul sau mai mulţi dintre hidroxipropil metil celuloză, metil hidroxietil celuloză, etil celuloză, hidroxipropil celuloză, povidonă, carboximetil celuloză de sodiu, polietilenglicol, acrilaţi şi altele asemenea. Solvenţi adecvaţi pot fi unul sau mai mulţi dîn apă, etanol, metanol, izopropanol, cloroform, acetonă, metiletil cetonă, clorură de metilen şi altele asemenea. Plastifianţii pot fi unul sau mai mulţi propilenglicol, ulei de ricin, glicerină, polietilenglicol, polisorbaţi şi altele asemenea. \tabSe face referire la Manualul excipienţilor Ediţia a VI-a, Eds. Rowe, Sheskey & Quinn (Pharmaceutical Press), care oferă exemple nelimitate de excipienţi care pot fi utili conform invenţiei. \tabSe va aprecia că alegerea purtătorilor, diluanţilor şi/sau excipienţilor acceptabili farmaceutic vor depinde, cel puţin parţial, de modul de administrare a formulării. Doar cu titlu de exemplu, compoziţia poate fi sub formă de tabletă, capsulă, capsulă, pulbere, un lichid injectabil, un supozitor, o formulare cu eliberare lentă, o formulare cu pompă osmotică sau orice altă formă eficientă şi sigură pentru administrare. \tabÎn mod adecvat, compoziţia farmaceutică este pentru tratamentul sau prevenirea unei boli, tulburări sau afecţiuni la un mamifer. \tabUn al patrulea aspect al invenţiei prevede un compus cu formula (I) până la (VI), sau o sare sau solvat eficient din punct de vedere farmaceutic al acesteia, sau compoziţia farmaceutică a celui de-al doilea aspect pentru utilizarea în tratamentul sau prevenirea unei boli, tulburări sau afecţiuni. \tabUn al cincilea aspect al invenţiei prevede utilizarea unui compus cu formula (I) până la (VI), sau a unei săruri sau a solvatului său eficient din punct de vedere farmaceutic, la fabricarea unui medicament pentru tratamentul sau prevenirea unei boli, tulburări sau afecţiuni. Aşa cum este utilizat în general aici, termenii „administrare» sau „administrare» şi altele asemenea, descriu introducerea compusului sau compoziţiei la un mamifer, cum ar fi printr-o anumită rută sau vehicul. Căile de administrare pot include căi de administrare topice, parenterale şi enterale, care includ căile de administrare orală, bucală, sublinguală, nazală, anală, gastrointestinală, subcutanată, intramusculară şi intradermică, deşi fără limitare la acestea. \tabPrin „tratare», „tratament» sau „care tratează» se înţelege administrarea compusului sau compoziţiei la un subiect care să amelioreze, să reducă sau să suprime semnele sau simptomele existente ale bolii, tulburării sau stării suferite de subiect. \tabPrin „prevenire», „care prevenire» sau „preventiv» se înţelege administrarea profilactică a unui subiect care nu prezintă semne sau simptome ale unei boli, tulburări sau afecţiuni, dar care este aşteptat sau anticipat să prezinte astfel de semne sau simptome în absenţa prevenţiei. Tratamentul preventiv poate cel puţin să diminueze sau să amelioreze parţial simptomele sau semnele preconizate. \tabAşa cum este utilizat aici, „cantitatea eficientă» se referă la administrarea unei cantităţi de compus sau compoziţie relevantă suficientă pentru a preveni apariţia simptomelor afecţiunii tratate sau pentru a stopa agravarea simptomelor sau pentru a trata şi atenua sau cel puţin reduce severitatea simptomelor. Cantitatea eficientă va varia într-o manieră care ar fi înţeleasă de o persoană de specialitate în domeniu, cu vârsta pacientului, sex, greutate etc. \tabAşa cum se utilizează aici, termenii „subiect» sau „individ» sau „pacient» se pot referi la orice subiect, în special la un subiect vertebrat, şi chiar mai ales la un subiect mamifer, pentru care se doreşte terapia. Animalele vertebrate adecvate includ, dar nu sunt limitate la primate, aviari, animale de animale (de exemplu, oi, vaci, cai, măgari, porci), animale de laborator (de exemplu, iepuri, şoareci, şobolani, cobai, hamster), însoţitor animale (de exemplu, pisici, câini) şi animale sălbatice captive (de exemplu, vulpi, căprioare, dingo). Un subiect preferat este un om care are nevoie de tratament pentru o boală, tulburare sau afecţiune descrisă aici. Cu toate acestea, se va înţelege că termenii menţionaţi anterior nu implică faptul că simptomele sunt neapărat prezente. \tabÎntr-o variantă de realizare particulară, boala, tulburarea sau afecţiunea este una care răspunde la inhibarea activării inflamazomului NLRP3. \tabConform acestei realizări, compusul din primul aspect, sau sarea sau solvatul său eficient din punct de vedere farmaceutic este un inhibitor specific al NLRP3. \tabÎntr-o altă variantă de realizare, boala, tulburarea sau afecţiunea sunt sensibile la modularea uneia sau mai multor celule IL-1β, IL-17, IL-18, IL-1α, IL-37, IL-33 şi Th17. Într-o variantă de realizare, modularea este inhibarea unuia sau mai multor IL-1β, IL-17, IL-18, IL-1α, IL-37 şi IL-33. Într-o variantă de realizare, modularea celulelor Th17, este prin inhibarea producerii şi/sau secreţiei de IL-17. \tabÎn variante de realizare generale, boala, tulburarea sau afecţiunea este o boală, tulburare sau starea sistemului imunitar, sistemul cardiovascular, sistemul endocrin, tractul gastrointestinal, sistemul renal, sistemul respirator, sistemul nervos central, este un cancer sau alte malignităţi şi/sau sunt cauzate de sau asociate cu un agent patogen. \tabSe va aprecia că aceste realizări generale definite în funcţie de categorii largi de boli, tulburări şi afecţiuni nu se exclud reciproc. În această privinţă, orice boală, tulburare sau afecţiune particulară poate fi clasificată în conformitate cu mai multe dintre realizările generale de mai sus. Un exemplu nelimitat este diabetul de tip I, care este o boală autoimună şi o boală a sistemului endocrin. \tabÎntr-o variantă de realizare, boala, tulburarea sau afecţiunea este a sistemului imunitar. În realizări particulare, boala, tulburarea sau afecţiunea este o boală, o afecţiune sau afecţiune inflamatorie sau o boală, tulburare sau afecţiune autoimună. \tabÎntr-o variantă de realizare, boala, tulburarea sau afecţiunea este a pielii. \tabÎntr-o variantă de realizare, boala, tulburarea sau afecţiunea este a sistemului cardiovascular. \tabÎntr-o variantă de realizare, boala, tulburarea sau afecţiunea este un cancer, o tumoare sau o altă malignitate. Aşa cum este utilizat aici, cancerele, tumorile şi tumorile maligne, se referă la boli, afecţiuni sau afecţiuni, sau la celule sau ţesuturi asociate cu bolile, tulburările sau afecţiunile, caracterizate prin proliferarea celulară anormală sau anormală, diferenţierea şi/sau migraţia adesea însoţite de un aberant sau fenotip molecular anormal care include una sau mai multe mutaţii genetice sau alte modificări genetice asociate cu oncogeneza, expresia markerilor tumorali, pierderea expresiei sau activităţii supresorului tumoral şi/sau a expresiei marcante a suprafeţei celulare aberante sau anormale. În realizări generale, cancerele, tumorile şi tumorile maligne pot include sarcoame, limfoame, leucemii, tumori solide, blastoamele, glioamele, carcinoamele, melanoamele şi cancerele metastatice, deşi fără limitare la acestea. O listă mai completă de cancere, tumori şi maligne poate fi găsită pe site-ul National Cancer Institutes <http://www.cancer.gov/cancertopics/types/alphalist>. \tabÎntr-o variantă de realizare, boala, tulburarea sau afecţiunea este a sistemului renal. \tabÎntr-o variantă, boala, tulburarea sau afecţiunea este a tractului gastro-intestinal. \tabÎntr-o variantă de realizare, boala, tulburarea sau afecţiunea este a sistemului respirator. Într-o altă variantă de realizare, boala, tulburarea sau afecţiunea este a sistemului endocrin. \tabÎntr-o variantă de realizare, boala, tulburarea sau afecţiunea este a sistemului nervos central (SNC). \tabÎntr-o variantă de realizare, boala, tulburarea sau afecţiunea este cauzată de sau este asociată cu un agent patogen. Agentul patogen poate fi un virus, o bacterie, un protist, un vierme sau o ciupercă sau orice alt organism capabil să infecteze un mamifer, deşi fără limitare. \tabExemple nelimitate de virusuri includ virusul gripal, citomegalovirus, virusul Epstein Barr, virusul imunodeficienţei umane (HIV), alfavirus cum ar fi Chikungunya şi virusul râului Ross, flavivirusuri precum virusul Dengue, virusul Zika şi papilomavirus, deşi fără limitare la acestea. \tabExemple nelimitative de bacterii patogene includ Staphylococcus aureus, Helicobacter pylori, Bacillus anthracis, Bordatella pertussis, Corynebacterium diptheriae, Clostridium tetani, Clostridium botulinum, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Listeria monocytogenes, Hemophilus influenzae, Pasteurella multicida, Shigella dysenteriae, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium leprae, Mycoplasma pneumoniae, Mycoplasma hominis , Neisseria meningitidis, Neisseria gonorrhoeae, Rickettsia rickettsii, Legionella pneumophila, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Propionibacterium acnes, Treponema pallidum, Chlamydia trachomatis, Vibrio cholerae, Salmonella typhimurium, Salmonella typhimurium, Salmonella typhimurium, Salmonella typhimurium, Salmonella typhimuriy, deşi fără limitare la aceasta. \tabExemple nelimitate de protiste includ Plasmodium, Babesia, Giardia, Entamoeba, Leishmania şi Trypanosomes, deşi fără a se limita la acestea. \tabExemple nelimitate de viermi includ helminţi incluzând schistisime, viermi rotunzi, viermi şi fluturi, deşi fără a se limita la acestea. \tabExemple nelimitate de ciuperci includ speciile Candida şi Aspergillus, deşi fără limitare la acestea. \tabAlte boli, tulburări sau afecţiuni relevante pot fi selectate din grupul format din cele menţionate în articolul din jurnal găsit la adresa: http: //onlinelibrary.wiley.eom/store/10.1111/j.1365-2249.2011.04440.x/asset/ j.1365-2249.2011.04440.x.pdf? v = 1 & t = i60c1phf & s = d26f50a2622926cc6b4bc855bd911 ae9dc9750cf. În variante de realizare particulare, boala, tulburarea sau afecţiunea este selectată din grupul constând în inflamaţie constitutivă, incluzând sindroamele periodice asociate criopirinei (CAPS): sindromul Muckle-Wells (MWS), sindromul autoinflamator al frigului familial (FCAS) şi multisistemul cu debut neonatal boala inflamatorie (NOMID); incluzând boli autoinflamatorii: febră mediteraneeană familială (FMF), sindrom periodic asociat cu receptorul TNF (TRAPS), deficienţă de mevalonat kinază (MKD), hiperimunoglobulinemie D şi sindrom de febră periodică (HIDS), deficit de receptor interleukină 1 (antagonist DIRA), sindrom Majeed, artrită piogenică, pyoderma gangrenosum şi acnee (PAPA), haploinsuficienţa A20 (HA20), artrită granulomatoasă pediatrică (PGA), deficienţă de anticorpi şi imreglare asociată PLCG2 (PLAID), autoinflamare asociată PLCG2, deficienţă de anticorpi şi disfuncţie imunitară (APLAID) , anemie sideroblastică cu imunodeficienţă a celulelor B, febră periodică şi întârziere de dezvoltare (SIFD); Sindromul Sweet s, osteomielita cronică nonbacterială (CNO), osteomielită multifocală recurentă cronică (CRMO) şi sinovită, acnee, pustuloză, hiperosteroză, sindrom de osteită (SAPHO); boli autoimune incluzând scleroza multiplă (SM), diabetul tip 1, psoriazisul, artrita reumatoidă, boala Behcet, sindromul Sjogren şi sindromul Schnitzler; boli respiratorii, incluzând tulburări pulmonare obstructive cronice (BPOC), astm rezistent la steroizi, azbestie, silicoză şi fibroză chistică; boli ale sistemului nervos central, inclusiv boala Parkinson, boala Alzheimer, boala neuronilor motorii, boala Huntington, malaria cerebrală şi leziuni cerebrale cauzate de meningita pneumococică; boli metabolice incluzând diabet de tip 2, ateroscleroză, obezitate, gută, pseudo-gută; boli oculare, inclusiv cele ale epiteliului ocular, degenerare maculară legată de vârstă (AMD), infecţie a corneei, uveită şi ochi uscat; boli de rinichi, inclusiv boli renale cronice, nefropatie oxalată şi nefropatie diabetică; boli hepatice, inclusiv steatohepatita non-alcoolică şi boli hepatice alcoolice; reacţii inflamatorii la nivelul pielii, inclusiv hipersensibilitate de contact şi arsuri solare; reacţii inflamatorii la nivelul articulaţiilor, incluzând osteoartrită, artrită idiopatică juvenilă sistemică, boala Still de debut la adulţi, policondrită recidivă; infecţii virale, inclusiv virusul alfa (Chikungunya, râul Ross) şi flavivirusul (virusul Dengue şi Zika), gripa, HIV; hidradenita suppurativa (HS) şi alte boli de piele care provoacă chist; cancere, inclusiv metastaza cancerului pulmonar, cancere pancreatice, cancere gastrice, sindrom mielodisplastic, leucemie; polimiozita; accident vascular cerebral; infarct miocardic; Boala greutăţi versus gazdă; hipertensiune; colită; infecţie cu helmint; infectie cu bacterii; anevrism aortic abdominal; vindecarea ranilor; depresie, stres psihologic; pericardita, incluzând sindromul Dressler, ischemie de reperfuzie şi orice boală în care un individ a fost determinat să poarte o linie germinativă sau o mutaţie somatică non-mută în NLRP3. \tabÎntr-un exemplu nelimitativ al celor descrise, boala, tulburarea sau afecţiunea tratată este NASH. Activarea inflamazomului NLRP3 este centrală pentru recrutarea inflamatorie în NASH, iar inhibarea NLRP3 poate preveni şi inversa fibroza hepatică. Compuşii din prezenta invenţie, prin întreruperea funcţiei inflamazomilor NLRP3 în ţesutul hepatic, pot determina reduceri histologice ale inflamaţiei hepatice, scăderea recrutării macrofagelor şi neutrofilelor şi suprimarea activării NF-κB. Inhibarea NLRP3 poate reduce expresia hepatică a pro-IL-1β şi a nivelurilor hepatice şi circulante normalizate IL-1β, IL-6 şi MCP-1, ajutând astfel în tratamentul bolii. \tabÎntr-un alt exemplu nelimitat al celor descrise, boala, tulburarea sau afecţiunea tratată este astmul sever rezistent la steroizi (SSR). Infecţiile respiratorii induc un ax de semnalizare inflamator NLRP3/caspase-1/IL-1β în plămâni care promovează astmul SSR. Inflamazomul NLRP3 recrutează şi activează, pro-caspază-1, pentru a induce răspunsuri IL-1β. Răspunsurile IL-1β induse de inflamazomul NLRP3 sunt, prin urmare, importante în controlul infecţiilor, cu toate acestea, activarea excesivă are ca rezultat o inflamaţie aberantă şi a fost asociată cu patogeneza astmului SSR şi BPOC. Administrarea compuşilor cu primul aspect care vizează procesele specifice bolilor, sunt mai atractive terapeutic decât inhibarea nespecifică a răspunsurilor inflamatorii cu steroizi sau IL-1β. Direcţionarea axei de semnalizare inflamatorie NLRP3/caspază-1/IL-1β cu compuşii din primul aspect poate fi, prin urmare, utilă în tratamentul astmului SSR şi al altor afecţiuni inflamatorii rezistente la steroizi. \tabÎntr-un alt exemplu nelimitat al celor descrise, boala, tulburarea sau afecţiunea tratată este boala Parkinson. Parkinson este cea mai frecventă tulburare de mişcare neurodegenerativă şi se caracterizează printr-o pierdere selectivă a neuronilor dopaminergici, însoţită de acumularea de α-sinucleină (Syn) pliată greşit în corpurile Lewy care sunt caracteristici patologice ale bolii. Neuroinflamarea cronică microglială este evidentă la începutul bolii şi a fost propusă pentru a conduce patologia. Un rol central pentru NLRP3 microglial este postulat în evoluţia lui Parkinson. Inflamazomul NLRP3 este activat de fibrilar Syn printr-un mecanism dependent de Syk kinază şi apare, de asemenea, în absenţa patologiei Syn în stadiile incipiente ale degenerării dopaminărgice şi conduce la pierderea neuronală. Compuşii din primul aspect pot bloca activarea inflamazomului NLRP3 prin fibrilar Syn sau disfuncţia mitocondrială şi, prin urmare, conferă neuroprotecţia eficientă a sistemului dopaminărgic nigrostriatal şi poate ajuta tratamentul Parkinson. Într-un al şaselea aspect al invenţiei, este furnizat un compus din primul aspect, sau o sare sau solvat eficient din punct de vedere farmaceutic al acestuia, sau compoziţia farmaceutică a celui de-al doilea aspect pentru a fi utilizată în diagnosticarea unei boli, tulburări sau afecţiuni la un mamifer, inclusiv etapa de administrare a unui compus marcat cu formula (I) la (VI), sau a unei săruri sau a solvatului său eficient din punct de vedere farmaceutic, la mamifer sau la o probă biologică obţinută de la mamifer pentru a facilita diagnosticul bolii, tulburării sau stării la mamifer. Activitatea inflamatorie, în special cea a inflamazomului NLRP3, este cunoscută pentru iniţierea, progresia şi dezvoltarea cronică a unui număr mare de boli inflamatorii. Sulfonilureele şi compuşii înrudiţi ai primului aspect sunt inhibitori direcţi puternici şi specifici ai NLRP3. În consecinţă, o sondă chimică specifică pentru NLRP3, care este prezentă în celulele imune în timpul inflamaţiei, are o utilitate potenţială în diagnosticarea bolilor inflamatorii şi a altor asociate. O sondă de activare NRLP3 cuprinzând un compus cu primul aspect ar putea acţiona ca un biomarker-surogat eficient al bolii inflamatorii pentru diagnosticări ex vivo (sânge) sau in vivo (RMN, PET etc.). \tabUtilizarea compuşilor cu primul aspect în diagnosticarea bolilor inflamatorii şi a altor afecţiuni, cum ar fi cele enumerate mai sus, se poate realiza prin imagini fluorescente aproape în infraroşu şi ex vivo caracterizarea celulelor imune prin gradul de inhibare a IL-1beta, clivajului pro-caspazei 1 şi a nivelurilor IL-18. În special, monocitele de sânge periferic (PMBC), macrofage, celule dendritice, CD4+ Celulele T, celulele Th17, celulele Th1 şi celulele Th2 sunt relevante. Diagnosticări in vivo folosind imagini prin rezonanţă magnetică (RMN). H2 (deuteriu) 13C, 19F, 15N variante marcate de [clase compuse] date unui pacient IV, IM, SC, PO, actualitate, IT etc. \tabIn vivo diagnosticele folosind tomografie cu emisie de pozitron (PET) sunt de asemenea adecvate. PET-ul este o tehnică de imagistică moleculară care necesită probe specifice radiomarcate cu radionuclizi care emit pozitron de scurtă durată. Izotopii tipici includ 11C, 13N, 15O, 18F, 64Cu, 62Cu, 124I, 76Br, 82Rb şi 68Ga, cu 18F este cel mai utilizat clinic. În special este posibil să se producă într-o manieră simplă o sare stabilă de 64Cu sau 62Cu a unuia sau mai multor compuşi ai invenţiei prin schimb simplu de ioni cu o sare de sodiu (sau alt cation monovalent) a respectivilor compuşi. Acest lucru permite pregătirea rapidă a unei probe de diagnostic pentru imagini radio, PET şi altele asemenea, prin care intensitatea, locaţia şi acceleraţia temporală a probei de diagnosticare sunt capabile să identifice gradul şi/sau locaţia celulelor imune cu NLRP3 activat ca biomarker surogat al starea inflamatorie a pacientului şi locul inflamării în corp. De asemenea, ele vor fi utile pentru aplicarea pe probe biologice îndepărtate din corp, adică diagnostic in vitro. \tabAşa cum este utilizat în general aici, o probă biologică poate include celule, ţesuturi, fluide, molecule sau alte materiale biologice obţinute sau obţinute de la un mamifer. Exemple nelimitate includ urină, sânge şi fracţiuni ale acestora, precum ser, plasmă, limfocite şi eritrocite, lichid cefalorahidian, frotiuri PAP, secreţii nazale şi oculare, lichid amniotic, materii fecale, material seminal, ţesut şi/sau biopsii de organ şi acid nucleic (de ex. ADN, ARN) sau probe de proteine, deşi fără limitare la acestea. Următoarea secţiune experimentală descrie mai detaliat caracterizarea anumitor compuşi ai invenţiei şi eficacitatea acestora. Intenţia este de a ilustra anumite exemple de realizare specifice ale compuşilor invenţiei şi eficacitatea acestora fără a limita invenţia în niciun fel.
EXPERIMENTAL
Metode sintetice generale
Metoda A:
A1: într-o soluţie de R2 intermediar de amină (1 echiv.) cu sau fără bază cum ar fi, dar nu în mod exclusiv, trietilamină (1,2 echiv.) într-un solvent anhidru aprotic cum ar fi, dar nu în mod exclusiv, tetrahidrofuran sau diclorometan s-a adăugat trifosgen (0,4 la 1,1 echiv.). Reacţia s-a agitat la temperatură ambiantă sau, dacă este necesar, s-a încălzit la reflux până la finalizare, în mod tipic de la 2 la 18 h.
A2: la di-t-butildicarbonat (1,2-1,4 echiv.) în acetonitril anhidru sau THF s-a adăugat DMAP (15-100 mol%), după 5 minute, s-a adăugat o soluţie de R2 intermediar de amină (1,0 echiv.) în acetonitril. Amestecul de reacţie s-a agitat timp de 30-60 min la temperatura camerei.
Metoda B:
B1: Intermediarul de acid carboxilic R2 (1 echiv.) s-a dizolvat într-un solvent aprotic cum ar fi toluen cu sau fără 2 picături de DMF şi s-a adăugat un agent de clorurare cum ar fi clorură de tionil (2 echiv.). Amestecul de reacţie s-a încălzit la reflux până la finalizare, apoi s-a concentrat in vacuo pentru a se obţine intermediarul de clorură acidă corespunzător R2. Metode alternative de formare a clorurii acide sunt de asemenea în mod egal utile aici de exemplu procedura de mai sus se poate efectua fără toluen şi DMF utilizând astfel clorură de tionil atât ca solvent, cât şi ca agent de clorurare.
Intermediarul de clorură acidă R2 s-a dizolvat în acetonă şi s-a adăugat în picături într-o soluţie de azidă sodică (1,5 echiv.) într-o soluţie apă:acetonă (50:50) la 0 °C. Apa cu gheaţă s-a adăugat pentru precipitarea intermediarului rezultat R2 acilazidă care s-a dizolvat în toluen şi s-a uscat (MgSO4) anterior adăugării soluţiei în picături la toluen anhidru la reflux în timp ce s-a menţinut un flux constant de gaz inert. Reacţia s-a încălzit până la finalizare, în mod tipic 2 h, pentru a se obţine izocianatul R2.
B2: la clorura acidă R2 (formată astfel cum s-a indicat în metoda B1) în CH2Cl2 uscat s-a adăugat NaN3 (2,0 echiv.) la 0 °C. Amestecul de reacţie s-a agitat la temperatura camerei timp de 1 h şi s-a extras în EtOAc. Stratul organic s-a spălat cu H2O (15 mL), s-a uscat (MgSO4), şi cu atenţie s-a evaporat pentru a se obţine acil azidă. Acil azida s-a dizolvat în toluen uscat şi s-a încălzit la 100 °C timp de 2 h. Solventul s-a îndepărtat pentru a se obţine izocianat R2 brut.
Metoda C:
C1: Intermediarul de sulfonamidă R1 (1 echiv.) s-a dizolvat în THF anhidru şi s-a tratat cu NaH (1 echiv.) la presiune redusă. Amestecul s-a încălzit la reflux timp de 2 h apoi s-a răcit la temperatura camerei şi s-a adăugat intermediar de izocianat R2 în THF în atmosferă de azot. Amestecul de reacţie s-a agitat la reflux până la finalizare.
C2: Intermediarul de sulfonamidă R1 (1 echiv.) s-a dizolvat în THF anhidru sau metanol anhidru şi s-a tratat cu NaH (1 echiv.) la presiune redusă. Odată cu încetarea efervescenţei, s-a adăugat intermediarul de izocianat R2 şi amestecul de reacţie s-a agitat la temperatură ambiantă peste noapte.
C3: La intermediarul de sulfonamidă R1 (1 echiv.) în THF anhidru (5 mL/mmoli) s-a adăugat NaH (1 echiv.) la 0 °C şi s-a agitat timp de 30 min la 2 h, sau până la finalizare, la temperatură ambiantă în atmosferă de azot. S-a răcit din nou la 0 °C, s-a adăugat izocianat R2 (1,0 echiv.) în THF şi s-a agitat la temperatură ambiantă până la finalizare, în mod tipic 2 la 16 h.
C4: La izocianatul R2 brut (1,0 echiv.) în THF anhidru sau DCM (5-11 mL/mmoli) s-a adăugat sulfonamidă R1 (1,0 echiv.) urmată de o bază, cum ar fi trietilamină, DIPEA, sau DBU (1-2 echiv.) şi amestecul de reacţie s-a agitat la temperatură ambiantă peste noapte.
C5: La intermediarul de sulfonamidă R1 (1 echiv.) în MeOH anhidru (5 mL/mmoli) s-a adăugat NaOMe (1 echiv.) [alternativ: o soluţie 1,0 mM de metoxid de sodiu proaspăt preparată (1 echiv.) s-a adăugat la o 1,0 mM soluţie de sulfonamidă R1 (1 echiv.) în metanol anhidru]. Solventul s-a îndepărtat apoi in vacuo. Sarea s-a suspendat în solvent anhidru aprotic cum ar fi acetonitril sau THF, izocianatul R2 (1,0 echiv.) în solvent anhidru aprotic cum ar fi acetonitril sau THF s-a adăugat şi amestecul s-a agitat la temperatură ambiantă peste noapte. Soluţia s-a încălzit apoi la reflux până la finalizare, în mod tipic 90 min.
C6: Sulfonamida R1 (1,0 echiv.) s-a dizolvat în THF anhidru într-o atmosferă de azot. Metoxid de sodiu solid (1,0 eq mmoli) s-a adăugat într-o singură porţie. Amestecul s-a agitat la temperatură ambiantă timp de 3 h. O soluţie de izocianat R2 (1,17 echiv.) în THF s-a adăugat în picături. Amestecul de reacţie s-a agitat la temperatura camerei peste noapte.
Metoda D:
O soluţie de amină (1,0 echiv.) în acetonitril (7-12 mL/mmoli) la 0 °C s-a tratat cu c.HCI (1,25-2,25 mL/mmoli) în H2O (0,5-1,2 mL/mmoli) urmată de o soluţie apoasă de NaNO2 (1,2 echiv.) s-a dizolvat în H2O (0,3-0,5 mL/mmoli de NaNO2). Soluţia rezultată s-a agitat la 0 °C timp de 45 min. AcOH (0,5-1,2 mL/mmoli), CuCl2,2H2O (0,5 echiv.) şi CuCI (0,05 echiv.) s-au adăugat ulterior la amestecul de mai sus şi s-a purjat cu SO2 gaz timp de 20 min la 0 °C. Amestecul de reacţie rezultat s-a agitat la 0°C - 10°C până la finalizare.
Metoda E:
E1: O soluţie de clorură de sulfonil (1 echiv.) în THF (10-20 mL/mmoli) s-a răcit la -78 °C şi s-a barbotat gazul de amoniac prin soluţie timp de 15 min, agitarea s-a continuat timp de alte 30 min, apoi s-a lăsat să se răcească la temperatură ambiantă şi s-a agitat timp de 2h sau până la finalizare.
E2: O soluţie de clorură de sulfonil (1 echiv.) în acetonă (20 mL/mmoli) s-a tratat cu o soluţie de NH4HCO3 (4 echiv.) s-a dizolvat în apă (1,5 mL/mmoli de NH4HCO3) la temperatură ambiantă şi s-a agitat timp de 4 h sau până la finalizare.
E3: O soluţie de clorură de sulfonil (1 echiv.) în acetonă (2,5 mL/mmoli) s-a tratat cu NH3 (3,5 mL/mmoli, NH4OH in H2O, 28% NH3 bază) la 0 °C şi s-a agitat timp de 2 h sau până la finalizare.
Metoda F
Procedura generală de sinteză a triazolilor
Alchina (1 echiv.) şi azida (1,2 echiv.), 5 mol% CuSO4, 10 mol% soluţie de NaAsc în DMSO (500 µL) s-au agitat la temperatura camerei până la finalizare, în mod tipic 12 h.
Sinteza intermediarilor de sulfonamidă:
1-benzil-1H-1,2,4-triazol-3-sulfonamidă
O soluţie de 1H-1,2,4-triazol-3-tiol (1 g, 9,90 mmoli) în DMF (20 mL) s-a tratat cu K2CO3 (4,8g, 34,7 mmoli), răcit la 0 °C apoi bromură de benzil (4,2 g, 24,8 mmoli) s-a adăugat în picături timp de 5 min. Amestecul de reacţie rezultat s-a răcit la temperatură ambiantă şi s-a agitat timp de 12 h. Amestecul de reacţie s-a diluat cu apă (25 mL) şi s-a extras cu acetat etilic (2 x 25 mL). Fazele organice combinate s-au spălat cu apă (20 mL), soluţie salină (20 mL), s-au uscat (Na2SO4) şi s-au concentrat in vacuo. Produsul brut s-a purificat prin cromatografie pe coloană pe gel de silice utilizând 20% Eluent EtOAc-hexani pentru a se obţine 1-benzil-3-(benziltio)-1H-1,2,4-triazol sub forma unui solid alb (1,5 g 54%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,67 (s, 1H), 7,39-7,32 (m, 5H), 7,27-7,21 (m, 5H), 5,36 (s, 2H), 4,29 (s, 2H).
Într-o soluţie de 1-benzil-3-(benziltio)-1H-1,2,4-triazol, 2 (0,5 g, 1,77 mmoli) în acetonitril (5 mL) la 0 °C s-a adăugat AcOH (3 mL) şi H2O (2 mL) apoi şi Cl2 gaz s-a barbotat prin soluţie timp de 45 min. Agitarea s-a continuat la 0 °C timp de 30 min apoi la 20 °C timp de 1,5h. Amestecul de reacţie s-a diluat cu apă (20 mL) şi s-a extras cu EtOAc (2 x 20 mL). Fazele organice combinate s-au spălat cu apă (20 mL), soluţie salină (20 mL), s-au uscat (Na2SO4) şi s-au concentrat in vacuo pentru a se obţine un lichid incolor. Reziduul s-a diluat cu THF şi s-a răcit la -78°C. S-a barbotat gazul de amoniac prin soluţie timp de 20 min şi agitarea a continuat pentru încă 30 min înainte de răcire la temperatură ambiantă şi agitare timp de 1 h. Amestecul de reacţie s-a diluat cu apă (25 mL) şi s-a extras cu acetat etilic (2 x 25 mL). Fazele organice combinate s-au spălat cu apă (20 mL), soluţie salină (20 mL), s-a uscat (Na2SO4) şi s-au concentrat in vacuo. Reziduul s-a triturat cu eter dietilic pentru a se obţine 1-benzil-1H-1,2,4-triazol-3-sulfonamidă sub forma unui solid alb deschis (0,25 g, 60%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,88 (s, 1H), 7,77 (s, 2H), 7,39-7,33 (m, 5H), 5,45 (s, 2H).
1-izopropil-1H-1,2,3-triazol-4-sulfonamidă
1H-1,2,3-triazol-5-tiolatul sodic (500 mg, 4,06 mmoli) s-a dizolvat în EtOH (5 mL) şi s-a răcit la 0 °C. Bromură de benzil (0,69 g, 4,06 mmoli) s-a adăugat în picături timp de o perioadă de 5 min. Amestecul de reacţie rezultat s-a răcit la RT şi s-a agitat timp de 1h. La finalizare, amestecul de reacţie s-a concentrat in vacuo şi reziduul obţinut s-a diluat cu soluţie saturată de NaHCO3 şi s-a extras cu EtOAc (2 x 20 mL). Extractul organic combinat s-a spălat cu apă, soluţie salină, s-a uscat (Na2SO4) şi s-au concentrat in vacuo. Reziduul obţinut s-a agitat cu n-pentan (30 mL), s-a filtrat şi s-a uscat in vacuo pentru a se obţine 4-(benziltio)-1H-1,2,3-triazol sub forma unui solid alb (0,7 g, 90%) care a fost cum s-a utilizat fără purificare suplimentară. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ = 7,40-7,38 (m, 1H), 7,35-7,21 (m, 5H), 4,12 (s, 2H). LCMS (m/z): 192,0 [M+H]+
O soluţie de 4-(benziltio)-1H-1,2,3-triazol (5 g, 26,1 mmoli) în DMF (50 mL) s-a răcit la 0 °C şi s-a tratat cu K2CO3 (9,03 g, 65,4 mmoli). Amestecul de reacţie s-a agitat timp de 5 minute la aceeaşi temperatură. Iodură de izopropil (8,89 g, 52,3 mmoli) s-a adăugat în picături la amestecul de mai sus timp de 5 min. Amestecul de reacţie rezultat s-a răcit la RT şi s-a agitat timp de 2h. La finalizare, amestecul de reacţie s-a diluat cu apă (30 mL) şi s-a extras cu acetat etilic (50 mL). Extractul organic s-a spălat cu apă, soluţie salină şi s-a uscat peste Na2SO4 anhidru. Produsul brut s-a purificat prin cromatografie pe coloană pe silice utilizând, 8% EtOAc-hexan eluent pentru a se obţine 5-(benziltio)-1-izopropil-1H-1,2,3-triazol A (0,9 g), 4-(benziltio)-2-izopropil-2H-1,2,3-triazol B (1 g) şi produsul dorit 4-(benziltio)-1-izopropil-1H-1,2,3-triazol C (1,4 g, 23%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7,29-7,18 (m, 5H), 4,78-4,71 (m, 1H), 4,09 (s, 2H), 1,4 (d, J = 6,8 Hz, 6H). LCMS (m/z): 234,30 [M+H]+.
O soluţie de 4-(benziltio)-1-izopropil-1H-1,2,3-triazol (75 mg, 0,32 mmoli) în acid acetic (2,25 mL) şi H2O (1,12 mL) s-a răcit la 0 °C. N-clorosuccinamidă (170 mg, 1,28 mmoli) s-a adăugat la 0 °C. Amestecul de reacţie rezultat s-a răcit la RT şi s-a agitat timp de 1 h. La finalizare, amestecul de reacţie s-a diluat cu apă şi s-a extras cu acetat etilic (2 x 10 mL). Extractele organice combinate s-au spălat cu apă, soluţie salină, s-au uscat (Na2SO4) şi s-au concentrat in vacuo. Produsul brut s-a purificat prin cromatografie pe coloană pe silice utilizând, 8% Eluant EtOAc-hexani pentru a se obţine clorură de 1-izopropil-1H-1,2,3-triazol-4-sulfonil (0,1 g, 100%) sub forma unui lichid maroniu deschis utilizat fără purificare suplimentară. LCMS (m/z): 210,10 [M+H]+.
O soluţie de clorură de 1-izopropil-1H-1,2,3-triazol-4-sulfonil (100 mg) în THF (5 mL) s-a răcit la -40 °C. Gazul de amoniac s-a purjat prin soluţia menţionată anterior timp de 15 min. Amestecul de reacţie s-a răcit la RT şi s-a agitat timp de 2h. La finalizare, amestecul de reacţie s-a concentrat in vacuo şi reziduul obţinut s-a diluat cu acetat etilic (25 mL) şi apă (10 mL). Extractul organic s-a spălat cu apă, soluţie salină, s-a uscat (Na2SO4) şi s-au concentrat in vacuo pentru a se obţine 1-izopropil-1H-1,2,3-triazol-4-sulfonamidă (0,07 g, 78%) sub forma unui solid maroniu. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,71 (s, 1H), 7,66 (s, 2H), 4,91-4,87 (m, 1H), 1,5 (d, J=6,8 Hz, 6H). LCMS (m/z): 191,30 [M+H]+.
1-metil-1H-pirazol-3-sulfonamidă
Hidroclorura de 1-metil-1H-pirazol-3-amină s-a reacţionat cu clorură de 1-metil-1H-pirazol-3-sulfonil, un lichid galben deschis, utilizând metoda generală D (0,7 g, 38%). 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ = 7,51-7,50 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,89-6,88 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,06 (s, 3H). LCMS (m/z): 160,9 (M-1)-. Clorura de sulfonil s-a transformat utilizând metoda generală E1 pentru a se obţine compusul din titlu sub forma unui solid alb deschis (0,4 g, 69%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7,80 (d, J= 2,1 Hz, 1H), 7,36 (s, 2H), 6,53 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H). LCMS (m/z): 162,05 (M+1)+.
1-(trifluorometil)1H-pirazol-3-sulfonamidă
1-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-amina s-a reacţionat cu clorură de 1-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-sulfonil, un lichid maroniu, utilizând metoda generală D (0,4 g, 43%). 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ = 8,02 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 2,8 Hz, 1H). 19F RMN (282 MHz, CDCl3) δ = -60,46.
Clorura de sulfonil s-a transformat utilizând metoda generală E1 pentru a se obţine compusul din titlu (0,22 g, 46%). 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ = 7,92 (dd, J = 2,8, 0,3 Hz, 1H),6,91 (dd, J = 2,8, 0,7 Hz, 1 H), 5,28 (s, 2H). 19F RMN (282 MHz, CDCl3) δ = -60,41.
1-izopropil-1H-pirazol-3-sulfonamidă
1-Izopropil-1H-pirazol-3-amina s-a reacţionat cu clorură de 1-izopropil-1H-pirazol-3-sulfonil, un lichid maroniu, utilizând metoda generală D (0,5 g, 43 %). 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ = 7,55 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 4,66-4,63 (m, 1H), 3,6 (br.s., 2H), 1,59 (d, J = 6,8 Hz, 6H). LCMS (m/z): 209,0 (M+1)+. Clorura de sulfonil s-a transformat utilizând metoda generală E1 pentru a se obţine compusul din titlu sub forma unui solid galben (0,45 g, 82%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7,9 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,36 (s, 2H), 6,55 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,57-4,53 (m, 1H), 1,42 (d, J = 6,9 Hz, 6H). LCMS (m/z): 190,0 (M+1)+.
1-izopropil-1H-pirazol-4-sulfonamidă
O soluţie de 4-iodo-1H-pirazol (1 g, 5,15 mmoli) în DMF (20 mL) s-a tratat cu K2CO3 (1,42g, 10,30 mmoli) şi iodură de izopropil (1,05 g, 6,19 mmoli) la temperatură ambiantă în atmosferă de azot. Amestecul de reacţie rezultat s-a încălzit la 90 °C şi s-a agitat timp de 12 h. Amestecul s-a răcit, diluat cu apă (50 mL) şi s-a extras cu eter dietilic (2 x 50 mL). Fazele organice combinate s-au spălat cu apă (2 x 50 mL), soluţie salină (50 mL), s-au uscat (Na2SO4) şi s-au concentrat in vacuo. Produsul brut s-a purificat prin cromatografie pe coloană pe gel de silice utilizând 10% eluent EtOAc-hexani pentru a se obţine 4-iodo-1-izopropil-1H-pirazol sub forma unui lichid incolor (1,1 g, 92%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ = 7,50-7,46 (m, 2H), 4,53-4,47 (m, 1H), 1,50 (d, J = 6,8 Hz, 6H). LCMS (m/z): 237,2 (M+1)+.
O soluţie de 4-iodo-1-izopropil-1H-pirazol (1 g, 4,24 mmoli) în dioxan (20 mL) s-a tratat secvenţial cu benzil mercaptan (0,8g, 6,35 mmoli) şi DIPEA (1,1g, 8,47 mmoli) în atmosferă de azot. Soluţia s-a degazat prin purjare cu gaz de argon timp de 15 min. Pd2(dba)3 (40 mg, 0,0423 mmoli) şi Xantfos (50 mg, 0,0847 mmoli) s-au adăugat în atmosferă de argon apoi amestecul rezultat s-a etanşat în vasul de reacţie şi s-a încălzit la 75 °C timp de 6 h. Amestecul de reacţie s-a răcit, concentrat in vacuo, diluat cu apă (20 mL) şi s-a extras cu EtOAc (2 x 20 mL). Fazele organice combinate s-au spălat cu apă (2 x 50 mL), soluţie salină (50 mL), s-au uscat (Na2SO4) şi s-au concentrat in vacuo. Produsul brut s-a purificat prin cromatografie pe coloană pe gel de silice utilizând 10% eluent EtOAc-hexani pentru a se obţine 4-(benziltio)-1-izopropil-1H-pirazol sub forma unui lichid galben (650 mg, 66%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ = 7,36 (s, 1H), 7,26-7,22 (m, 4H), 7,11-7,09 (m, 2H), 4,41-4,36 (m, 1H), 3,76 (s, 2H), 1,42 (d, J = 6,8 Hz, 6H). LCMS (m/z): 233,3 (M+1)+
Într-o soluţie de 4-(benziltio)-1-izopropil-1H-pirazol, 3 (0,35 g, 1,508 mmoli) în acetonitril (10 mL) la 0 °C s-a adăugat AcOH (0,7 mL) şi H2O (0,35 mL) apoi DCDMH (0,6 g, 3,017 mmoli) s-a adăugat în porţii timp de 5 min. Soluţia s-a agitat timp de 30 min apoi s-a răcit la temperatură ambiantă şi s-a agitat timp de încă 2 h. Amestecul de reacţie s-a diluat cu apă (20 mL) şi s-a extras cu EtOAc (2 x 20 mL). Fazele organice combinate s-au spălat cu apă (20 mL), soluţie salină (20 mL), s-au uscat (Na2SO4) şi s-au concentrat in vacuo pentru a se obţine clorură de 1-izopropil-1H-pirazol-4-sulfonil sub forma unui lichid incolor. Clorura de sulfonil s-a diluat cu THF şi s-a răcit la -78 °C apoi NH3 gaz s-a barbotat prin soluţie timp de 15 minute. Amestecul de reacţie s-a agitat la -78 °C timp de 1 h şi la temperatură ambiantă timp de 2 h. Amestecul de reacţie s-a diluat cu apă şi compusul s-a extras cu acetat etilic (2 x 25 mL). Extractele organice combinate s-au spălat cu apă (20 mL), soluţie salină (20 mL), s-au uscat (Na2SO4) şi s-au concentrat in vacuo. Reziduul obţinut s-a triturat cu eter dietilic şi s-a uscat la presiune redusă obţinându-se 1-izopropil-1H-pirazol-4-sulfonamidă sub forma unui solid maroniu luminos (0,2 g, 71%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,21 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,22 (s, 2H), 4,59-4,53 (m, 1H), 1,4 (d, J = 6,8 Hz, 6H). LCMS (m/z): 190,2 (M+1)+.
1-ciclopropil-1H-pirazol-3-sulfonamidă
1-Ciclopropil-1H-pirazol-3-amina s-a reacţionat cu clorură de 1-ciclopropil-1H-pirazol-3-sulfonil utilizând metoda generală D apoi s-a transformat utilizând metoda generală E1 pentru a se obţine compusul din titlu sub forma unui solid maroniu luminos (0,2 g, 33%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 7,51 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,04 (s, 2H), 3,67 (m, 1H), 1,28 - 1,05 (m, 4H).
1-(terţ-butil)-1H-pirazol-3-sulfonamidă
1-(terţ-butil)-1H-pirazol-3-amina s-a reacţionat cu 1-(terţ-butil)-1H-pirazol-3-clorură de sulfonil utilizând metoda generală D apoi s-a transformat utilizând metoda generală E1 pentru a se obţine compusul din titlu sub forma unui solid maroniu luminos (150 mg, 26%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7,56 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,7 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 4,75 (br.s., 1H), 1,60 (s, 9H). LCMS (m/z): 204,15 (M+1)+.
1-ciclohexil-1H-pirazol-3-sulfonamidă
1-Ciclohexil-1H-pirazol-3-amina s-a reacţionat cu clorură de 1-ciclohexil-1H-pirazol-3-sulfonil utilizând metoda generală D apoi s-a transformat utilizând metoda generală E1 pentru a se obţine compusul din titlu sub forma unui solid alb (0,35 mg, 50%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ = 7,89 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,36 (s, 2H), 6,55 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,28 - 4,08 (m, 1H), 2,0 1,1 (m, 6H).
1-fenil-1H-pirazol-3-sulfonamidă
1-fenil-1H-pirazol-3-amina s-a reacţionat cu clorură de 1-fenil-1H-pirazol-3-sulfonil, un lichid galben, utilizând metoda generală D (0,5 g, 47 %). 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ = 8,04 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,73 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,58 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,47 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 2,8 Hz, 1H). Clorura de sulfonil s-a transformat utilizând metoda generală E1 pentru a se obţine compusul din titlu sub forma unui lichid galben (0,4 g, 87 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,62 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 7,86 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,61 (br.s., 2H), 7,57 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,41 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 2,4 Hz, 1H). LCMS (m/z): 224,1 (M+1)+.
1-benzil-1H-pirazol-3-sulfonamidă
1-benzil-1H-pirazol-3-amina s-a reacţionat cu clorură de 1-benzil-1H-pirazol-3-sulfonil, un lichid maroniu luminos, utilizând metoda generală D (0,2 g, 45%). 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 7,42-7,38 (m, 3H), 7,33-7,28 (m, 3H), 6,8 (d, J=2,4Hz, 1H), 5,42 (s, 2H). Clorura de sulfonil s-a transformat utilizând metoda generală E1 pentru a se obţine compusul din titlu sub forma unui lichid maroniu luminos (0,15 g, 81%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ = 7,42-7,36 (m, 4H), 7,24 (d, J = 1,6Hz, 2H), 6,7 (d, J = 2,4Hz, 1H), 5,35 (s, 2H), 5,10 (s, 2H). LCMS (m/z): 238,10 (M+1)+
1-(1-feniletil)-1H-pirazol-3-sulfonamidă
1-(1-feniletil)-1H-pirazol-3-amina s-a reacţionat cu clorură de 1-(1-feniletil)-1H-pirazol-3-sulfonil utilizând metoda generală D apoi s-a transformat utilizând metoda generală E1 pentru a se obţine compusul din titlu sub forma unui solid alb (0,25 mg, 68%). 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ = 7,43 - 7,18 (m, 6H), 6,72 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,57 (q, J = 7,1 Hz, 1H), 5,02 (s, 2H), 1,92 (d, J = 7,1 Hz, 3H).
1-(2-(piperidin-1-il)etil)-1H-pirazol-3-sulfonamidă
1-(2-(piperidin-1-il)etil)-1H-pirazol-3-amina s-a reacţionat cu clorură de 1-(2-(piperidin-1-il)etil)-1H-pirazol-3-sulfonil, un lichid maroniu deschis, utilizând metoda generală D apoi s-a transformat utilizând metoda generală E1 pentru a se obţine compusul din titlu sub forma unui solid alb deschis (0,3 g, 46%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7,84 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,36 (s, 2H), 6,54 (s, J = 2,4 Hz, 1H), 4,26 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,66 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,36 (s, 4H), 1,46-1,34 (m, 6H). LCMS (m/z): 259,10 (M +1)+.
1,5-dimetil-1H-pirazol-3-sulfonamidă
1,5-dimetil-1H-pirazol-3-amina s-a reacţionat cu clorură de 1,5-dimetil-1H-pirazol-3-sulfonil, un lichid galben, utilizând metoda generală D (0,45 g, 26%). 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ = 5,92 (s, 1H), 3,71 (s, 3H), 2,23 (s, 3H). LCMS (m/z): 217 (M+Na)+. Clorura de sulfonil s-a transformat utilizând metoda generală E1 pentru a se obţine compusul din titlu sub forma unui solid alb deschis (0,25 g, 55%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7,30 (s, 2H), 6,36 (s, 1H), 3,76 (s, 3H), 2,27 (s, 3H). LCMS (m/z): 175,9 (M+1)+.
1-metil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-sulfonamidă
1-metil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-amina s-a reacţionat cu clorură de 1-metil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-sulfonil, un lichid maroniu deschis, utilizând metoda generală D (1,1 g, 37%). 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ = 7,21 (s, 1H), 4,16 (s, 3H). Clorura de sulfonil s-a transformat utilizând metoda generală E1 pentru a se obţine compusul din titlu sub forma unui lichid galben (0,45 mg, 82%). 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ = 7,06 (s, 1H), 5,02 (br.s., 2H), 4,03 (s, 3H).
1-izopropil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-sulfonamidă
Un amestec de NaH (2,14 g, 89,3 mmoli) în DMF (20 mL) s-a răcit la -10 °C. O soluţie de 1,1,1-trifluoropropan-2-onă (5 g, 44,6 mmoli) în DMF (80 mL) s-a adăugat cu foarte multă atenţie la amestecul de mai sus şi s-a agitat la -10 °C timp de 5 min. CS2 (10,2 g, 133,9 mmoli) s-a adăugat în picături la amestecul de mai sus timp de 30 min apoi amestecul de reacţie s-a răcit la temperatură ambiantă şi s-a agitat timp de 1 h. Amestecul de reacţie s-a răcit la 0 °C şi s-a tratat cu CH3I (7,5 mL) timp de 10 min. Amestecul de reacţie rezultat s-a răcit la temperatură ambiantă şi s-a agitat timp de 12 h. Amestecul de reacţie s-a diluat cu apă rece (50 mL) şi s-a extras cu eter dietilic (2 x 100 mL). Extractele organice combinate s-au spălat cu apă (50 mL), soluţie salină (50 mL), s-au uscat (Na2SO4) şi s-au concentrat in vacuo. Produsul brut s-a purificat prin cromatografie pe coloană pe gel de silice utilizând 5% eluent EtOAc-hexani pentru a se obţine 1,1,1-trifluoro-4,4-bis(metiltio)but-3-en-2-onă sub forma unui solid maroniu luminos (3,5 g, 36%). 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ = 6,24 (s, 1H), 2,57 (m, 6H). LCMS (m/z): 217,20 (M+1)+.
O soluţie de 1,1,1-trifluoro-4,4-bis(metiltio)but-3-en-2-onă (2,5 g, 11,6 mmoli) în EtOH (25 mL) s-a tratat cu hidroclorură de hidrazină izopropilică (2 g, 13,9 mmoli) la 0 °C, Et3N (2,4g, 40,98 mmoli) s-a adăugat şi amestecul s-a încălzit la 80°C timp de 12 h. Amestecul de reacţie s-a concentrat in vacuo, diluat cu o soluţie NaHCO3 sat. ap. şi s-a extras cu EtOAc (2 x 250 mL). Fazele organice combinate s-au spălat cu apă (200 mL), soluţie salină (200 mL), s-au uscat (Na2SO4) şi s-au concentrat in vacuo. Produsul brut s-a purificat prin cromatografie pe coloană pe gel de silice utilizând 100% EtOAc eluent pentru a se obţine 1-izopropil-3-(metiltio)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol sub forma unui lichid maroniu luminos (1,5 g, 58%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ = 6,47 (s, 1H), 4,58-4,53 (m, 1H), 2,49 (s, 3H), 1,50 (d, J = 6,8 Hz, 6H). LCMS (m/z): 225,20 (M +1)+.
O soluţie de 1-izopropil-3-(metiltio)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol (0,5g, 2,23 mmoli) în cloroform (10 mL) la 0°C s-a tratat cu mCPBA (0,38 g, 2,23 mmoli) şi s-a agitat la 10 °C timp de 1 h. Amestecul de reacţie s-a diluat cu soluţie saturată de NaHCO3 (10 mL) şi s-a extras cu CHCl3 (2 x 30 mL). Fazele organice combinate s-au spălat cu apă (30 mL), soluţie salină (30 mL), s-au uscat (Na2SO4) şi s-au concentrat in vacuo. Reziduul obţinut s-a dizolvat în CHCl3 (10 mL) şi s-a tratat cu anhidridă trifluoroacetică (1,4 g, 6,7 mmoli) amestecul de reacţie s-a încălzit la 50 °C timp de 3 h, s-a răcit la temperatură ambiantă şi s-a concentrat in vacuo. Reziduul obţinut s-a diluat cu MeOH (5 mL)-THF (5 mL)-H2O (5 mL), s-a răcit la 0°C, s-a tratat cu Na2CO3 (0,7 g, 6,7 mmoli) şi s-a agitat timp de 3h. Soluţia s-a diluat cu apă (30 mL) şi s-a extras cu CHCl3 (2 x 50 mL). Fazele organice combinate s-au spălat cu apă (50 mL), soluţie salină (50 mL), s-au uscat (Na2SO4) şi s-au concentrat in vacuo. Reziduul brut (0,2 g) care conţine 1-izopropil-3-((1-izopropil-5-(trifluorometil)-1H-imidazol-4-il)disulfanil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol a fost astfel cum s-a utilizat în etapa următoare fără purificare suplimentară. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ = 6,85 (s, 2H), 6,70 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 4,6 (m, 2H), 1,53 (m, 6H). LCMS (m/z): 416,75 (M-1)-
O soluţie de 1-izopropil-3-((1-izopropil-5-(trifluorometil)-1 H-imidazol-4-il)disulfanil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol brut (0,2 g crude, 0,478 mmoli) în acetonitril (10 mL) s-a răcit la 0°C şi s-a tratat cu AcOH (1 mL) şi H2O (1,5mL). DCDMH (0,19 g, 0,956 mmoli) s-a adăugat în porţii timp de 5 minute şi s-a agitat timp de 2h. Amestecul s-a diluat cu apă (20 mL) şi s-a extras cu DCM (2 x 20 mL). Fazele organice combinate s-au spălat cu apă (50 mL), soluţie salină (50 mL), s-au uscat (Na2SO4) şi s-au concentrat in vacuo pentru a se obţine clorură de 1-izopropil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-sulfonil sub forma unui lichid incolor. Clorura de (1-izopropil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-sulfonil) s-a diluat cu THF, răcit la -78 °C şi NH3 gaz s-a barbotat prin soluţie timp de 10 min apoi s-a agitat timp de 1 h înainte de răcire la temperatură ambiantă şi s-a agitat timp de încă 1 h. Amestecul de reacţie s-a diluat cu apă şi s-a extras cu acetat etilic (2 x 25 mL). Fazele organice combinate s-au spălat cu apă (50 mL), soluţie salină (50 mL), s-au uscat (Na2SO4) şi s-au concentrat in vacuo. Reziduul obţinut s-a triturat cu eter dietilic şi n-pentan pentru a se obţine 1-izopropil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-sulfonamidă sub forma unui solid alb (75 mg, 61%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ = 7,01 (s, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,73-4,70 (m, 1H), 1,5 (d, J = 6,8 Hz, 6H). LCMS (m/z): 256,0 (M-1)-.
5-izopropil-1-metil-1H-pirazol-3-sulfonamidă
O soluţie de 1-metil-5-(prop-1-en-2-il)-1H-pirazol-3-amină (0,25 g, 1,824 mmoli) în acetonitril (10 mL) la 0 °C s-a tratat cu c.HCl (1,2 mL) în H2O (0,5 mL) urmată de o soluţie apoasă de NaNO2 (0,15 g, 2,19 mmoli) s-a dizolvat în H2O (2 mL). Soluţia rezultată s-a agitat la 0°C timp de 45 min. AcOH (0,25 mL), CuCl2,2H2O (0,15 g, 0,91 mmoli) şi CuCl (10 mg , 0,091 mmoli) s-au adăugat ulterior la amestecul de mai sus şi s-au purjat cu SO2 gaz timp de 20 min la 0 °C. Amestecul de reacţie rezultat s-a agitat la 0°C- 10°C timp de 60 min. La finalizare, amestecul de reacţie s-a diluat cu apă (20 mL) şi s-a extras cu EtOAc (2 x 20 mL). Fazele organice combinate s-au spălat cu apă (20 mL), soluţie salină (20 mL), s-au uscat (Na2SO4) şi s-au concentrat in vacuo. Produsul brut s-a purificat prin cromatografie pe coloană pe gel de silice utilizând 20% eluent EtOAc-hexani pentru a se obţine clorură de 1-metil-5-(prop-1-en-2-il)-1H-pirazol-3-sulfonil sub forma unui lichid incolor (0,15 g, 38%). 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ = 6,77 (s, 1H), 5,51 (s, 1H), 5,28 (s, 1H), 4,02 (s, 3H), 2,11 (s, 3H).
O soluţie de clorură de 1-metil-5-(prop-1-en-2-il)-1H-pirazol-3-sulfonil (0,075 g, 0,34 mmoli) în THF (7 mL) s-a răcit la -78 °C şi s-a barbotat gazul de amoniac prin soluţie timp de 15 min, agitarea s-a continuat timp de alte 30 min apoi s-a lăsat să se răcească la temperatură ambiantă şi s-a agitat timp de 2h sau până la finalizare. Amestecul de reacţie s-a diluat cu acetat etilic (25 mL) şi s-a filtrat printr-un strat de celite. Filtratul s-a uscat (Na2SO4) şi s-au concentrat in vacuo pentru a se obţine 1-metil-5-(prop-1-en-2-il)-1H-pirazol-3-sulfonamidă sub forma unui solid alb deschis utilizat fără purificare 0,04 g (crude).
O soluţie de 1-metil-5-(prop-1-en-2-il)-1H-pirazol-3-sulfonamidă brută (0,12 g, 0,6 mmoli) în MeOH (10 mL) - EtOAc (4 mL) s-a tratat cu 10% paladiu pe carbon (30 mg) în atmosferă de azot. Balonul de reacţie s-a evacuat, s-a umplut cu hidrogen (balonul) şi s-a agitat timp de 4 h. Amestecul de reacţie s-a diluat cu acetat etilic (25 mL), s-a filtrat printr-un strat de celite, s-a uscat (Na2SO4) şi s-au concentrat in vacuo. Solidul obţinut s-a spălat suplimentar cu eter dietilic pentru a se obţine 5-izopropil-1-metil-1H-pirazol-3-sulfonamidă sub forma unui solid alb deschis (0,11 g, 91%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ = 6,50 (s, 1H), 5,00 (br.s., 2H), 3,87 (s, 3H), 2,97-2,93 (m, 1H), 1,28 (d, J = 7,2 Hz, 6H).
5-(2-hidroxipropan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-3-sulfonamidă
3-Amino-1-metil-1H-pirazol-5-carboxilatul etilic s-a reacţionat cu 3-(clorosulfonil)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxilat etilic, un lichid galben luminos, utilizând metoda generală D (0,35 g, 47%). 1H RMN (300 MHz, Cloroform-d) δ 7,39 (s, 1H), 4,40 (q, J= 7,1 Hz, 2H), 4,32 (s, 3H), 1,40 (t, J= 7,1 Hz, 3H).. Clorura de sulfonil s-a transformat utilizând metoda generală E2 pentru a se obţine 1-metil-3-sulfamoil-1H-pirazol-5-carboxilat etilic sub forma unui solid alb deschis (0,3 g, 94%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ = 7,59 (s, 2H), 7,09 (s, 1H), 4,33 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,14 (s, 3H), 1,31 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Într-o soluţie de 1-metil-3-sulfamoil-1H-pirazol-5-carboxilat etilic (0,25 g, 1,07 mmoli) în THF anhidru (10 mL) la 0 °C s-a adăugat clorură de magneziu metilică (3 M în THF, 5 echivalenţi) în picături. Amestecul de reacţie rezultat s-a răcit gradual la temperatură ambiantă şi s-a agitat timp de 6h sau până la finalizare. Soluţia s-a răcit la 0°C, s-a stins cu NH4Cl sat. ap. (2,0 mL) apoi s-a diluat cu apă rece (20 mL) şi s-a extras cu EtOAc (2 x 25 mL). Fazele organice combinate s-au spălat cu soluţie salină (50 mL), s-au uscat (Na2SO4) şi s-au concentrat in vacuo. Produsul brut s-a purificat prin cromatografie pe coloană pe gel de silice utilizând 50% gradient de EtOAc în eluent hexani pentru a se obţine compusul din titlu sub forma unui solid alb. (0,2 g, 87%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7,34 (s, 2H), 6,40 (s, 1H), 5,48 (s, 1H), 4,0 (s, 3H), 1,50 (s, 6H).
1-benzil-5-(2-hidroxipropan-2-il)-1H-pirazol-3-sulfonamidă
3-Amino-1-benzil-1H-pirazol-5-carboxilatul etilic s-a reacţionat cu 1-benzil-3-(clorosulfonil)-1H-pirazol-5-carboxilat etilic, un lichid maroniu luminos, utilizând metoda D (0,35 g, 47%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ = 7,41 (s, 1H), 7,34-7,26 (m, 5H), 5,87(s, 2H), 4,37 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,38 (t, J = 7,2 Hz, 3H). Clorura de sulfonil s-a transformat utilizând metoda generală E2 pentru a se obţine 1 -benzil-3-sulfamoil-1H-pirazol-5-carboxilat etilic sub forma unui solid alb (0,7 g, 88%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7,66 (s, 2H), 7,39-7,27 (m, 3H), 7,2-7,18 (m, 3H), 5,77(s, 2H), 4,33 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,29 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS (m/z): 310,05 (M+1)+.
într-o soluţie de 1-benzil-3-sulfamoil-1H-pirazol-5-carboxilat etilic (0,5 g, 1,62 mmoli) în THF anhidru (10 mL) la 0 °C s-a adăugat clorură de magneziu metilică (3 M în THF, 2,77 mL, 8,1 mmoli) în picături. Amestecul de reacţie rezultat s-a răcit gradual la temperatură ambiantă şi s-a agitat timp de 4h sau până la finalizare. Soluţia s-a răcit la 0°C, s-a stins cu NH4Cl sat. ap. (2,0 mL) apoi s-a diluat cu apă rece (20 mL) şi s-a extras cu EtOAc (2 x 25 mL). Fazele organice combinate s-au spălat cu soluţie salină (50 mL), s-au uscat (Na2SO4) şi s-au concentrat in vacuo. Produsul brut s-a purificat prin cromatografie pe coloană pe gel de silice utilizând 70-100% gradient de EtOAc în hexani eluent pentru a se obţine compusul din titlu sub forma unui solid alb. (0,27 g, 57%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7,37 (s, 2H), 7,39-7,27 (m, 3H), 7,2-7,18 (m, 2H), 6,45 (s, 1H), 5,66 (s, 2H), 5,60 (s, 1H), 1,44 (s, 6H). LCMS (m/z): 296,1 (M +1)+.
5-(2-hidroxipropan-2-il)-1-fenil-1H-pirazol-3-sulfonamidă
2-(3-Amino-1-fenil-1H-pirazol-5-il)propan-2-olul s-a reacţionat cu clorură de 5-(2-hidroxipropan-2-il)-1-fenil-1H-pirazol-3-sulfonil, un lichid galben, utilizând metoda D (0,4 g, 36%). 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ = 7,55-7,45 (m, 5H), 6,91 (s, 1H), 1,51 (s, 6H). Clorura de sulfonil s-a transformat utilizând metoda generală E2 pentru a se obţine compusul din titlu sub forma unui lichid galben (0,32 g, 87%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7,5 (s, 5H), 7,47 (s, 2H), 6,65 (s, 1H), 5,41 (s, 1H), 1,30 (s, 6H).
Sinteza intermediarilor de amină:
HCl de 1-metil-1H-pirazol-3-amină
Într-un balon pentru microunde de 20 mL, o soluţie de 2-cloroacrilonitril (2 g, 22,85 mmoli) în EtOH (10 mL) s-a tratat cu hidrazină metilică (1,93g, 41,13 mmoli). Amestecul de reacţie rezultat s-a încălzit la 100 °C timp de 10 minute într-un sintetizator de microunde Biotage. Amestecul de reacţie s-a lăsat la < 5 °C timp de 12 h pe durata acestui timp s-a precipitat un solid. Precipitatul s-a îndepărtat prin filtrare şi s-a uscat in vacuo pentru a se obţine compusul din titlu sub forma unui solid alb (0,12 g, 55%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,76 (s, 1H), 6,13 (s, 1H), 3,80 (s, 3H), 2,58 (s, 2H). LCMS (m/z): 98,3 (M +1)+.
1-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-amină
3-Nitro-1H-pirazol (5 g, 44 mmoli) s-a dizolvat în N,N-dimetilformamidă (100 mL), s-a răcit la -5 °C şi NaH (3,8 g, 93,6 mmoli) s-a adăugat în porţii. Amestecul de reacţie s-a agitat timp de 15 minute înainte de adăugarea dibromodifluorometanului (8,6 g, 44 mmoli) şi s-a lăsat să se răcească la temperatură ambiantă peste noapte. Amestecul de reacţie s-a stins utilizând apă cu gheaţă şi s-a extras utilizând acetat etilic. Faza organică s-a spălat utilizând apă, soluţie salină, s-a uscat (Na2SO4) şi s-a concentrat in vacuo pentru a se obţine 3-nitro-1-(trifluorometil)-1H-pirazol (2,1 g, 22%) care a fost cum s-a utilizat fără purificare suplimentară. 19F RMN (282 MHz, CDCl3) δ = -34,20.
1-(Bromodifluorometil)-3-nitro-1H-pirazolul (2,1 g, 9,76 mmoli) s-a dizolvat în DCM (50 mL) şi s-a răcit la -78 °C înainte de adăugarea AgBF4 (5,7 g, 28,3, 3 echivalenţi). Amestecul de reacţie s-a lăsat să se răcească la temperatură ambiantă peste noapte apoi s-a răcit la 0 °C şi s-a stins prin adăugarea NaHCO3 sat. ap. (50 mL). Faza apoasă s-a extras utilizând DCM şi fazele organice combinate s-au spălat cu apă, soluţie salină, s-a uscat (Na2SO4) şi s-au concentrat in vacuo pentru a se obţine 3-nitro-1-(trifluorometil)-1H-pirazol (0,9 g, 51%). 19F RMN (282 MHz, CDCl3) δ = -60,96.
3-Nitro-1-(trifluorometil)-1H-pirazol (1,0 g) s-a dizolvat în THF:EtOAc (1:1, 50 mL), Pd/C (200 mg) s-a adăugat şi amestecul s-a agitat sub o atmosferă de hidrogen (balonul) peste noapte. Amestecul s-a filtrat prin celite şi s-a spălat prin utilizarea acetatului etilic. Solventul s-a îndepărtat in vacuo şi reziduul s-a purificat prin cromatografie pe coloană pe gel de silice utilizând 40% EtOAc în eluant de hexani pentru a se obţine produsul din titlu (0,75 g, 87%). 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ = 7,54 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 5,84 (d, J = 2,7 Hz, 1H). 19F RMN (282 MHz, CDCl3) δ = -61,13.
1-izopropil-1H-pirazol-3-amină
Hidroclorura de hidrazină izopropilică (5 g, 45,45 mmoli) în apă (40 mL) s-a tratat secvenţial cu K2CO3 (12,5 g, 91 mmoli) şi 2-cloroacrilonitil (4g, 45,45 mmoli). Amestecul de reacţie rezultat s-a agitat la 50 °C timp de 1 h, s-a răcit la RT şi s-a extras cu acetat etilic (50 mL). Extractul organic s-a spălat cu apă (40 mL), soluţie salină(40 mL), s-a uscat (Na2SO4) şi s-a concentrat in vacuo pentru a se obţine compusul din titlu sub forma unui lichid galben (3,5 g, 62%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ = 7,15 (s, 1H), 5,56 (s, 1H), 4,27-4,23 (m, 1H), 3,6 (br.s., 2H), 1,43 (d, J = 6,4 Hz, 6H). LCMS (m/z): 126,0 (M+1)+.
1-ciclopropil-1H-pirazol-3-amină
O soluţie de 1H-pirazol-3-amină (2 g, 24,1 mmoli,) în AcOH (20 mL) s-a tratat cu 2,5-hexan dionă (5,7 g, 50,6 mmoli) la temperatură ambiantă în atmosferă de azot. Amestecul de reacţie rezultat s-a încălzit la 100 °C timp de 6 h. Amestecul de reacţie s-a concentrat la presiune redusă şi s-a azeotropat cu toluen. Produsul brut s-a purificat prin cromatografie pe coloană pe gel de silice utilizând un gradient de 50-100% eluent EtOAc-hexani pentru a se obţine 3-(2,5-dimetil-1H-pirol-1-il)-1H-pirazol sub forma unui solid roşu (2,25 g, 59%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,92 (s, 1H), 7,85 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 6,28 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 5,75 (s, 2H), 2,00 (s, 6H).
Acetat de cupru (II) (0,56 g, 3,1 mmoli), 2, 2; -bipiridină (0,48 g, 3,1 mmoli) şi dicloroetan (10 mL) s-au încălzit la 75 °C timp de 20 min. 5 mL din această soluţie pre-preparată s-a adăugat la un amestec de 3-(2,5-dimetil-1H-pirol-1-il)-1H-pirazol (0,5 g, 3,1 mmoli), ciclopropiltrifluoroborat de potasiu (2 echiv.) şi carbonat de sodiu (2echiv.), în dicloroetan (5 mL) apoi reacţia s-a agitat la 75 °C timp de 6 h. Amestecul de reacţie s-a diluat utilizând DCM, s-a spălat utilizând apă, soluţie salină, s-a uscat (Na2SO4) şi s-a concentrat in vacuo. Produsul brut s-a purificat prin cromatografie pe coloană pe gel de silice utilizând 10% eluent EtOAc-hexani pentru a se obţine 1-ciclopropil-3-(2,5-dimetil-1H-pirol-1-il)-1H-pirazol sub forma unui lichid galben (0,2 g, 32%). 1H RMN (300 MHz, Cloroform-d) δ 7,48 (dd, J = 2,3, 0,5 Hz, 1H), 6,12 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 5,84 (s, 2H), 3,61 (tt, J = 7,3, 3,6 Hz, 1H), 2,09 (s, 6H), 1,22 - 0,95 (m, 4H).
Într-o soluţie de hidroclorură de hidroxid de amoniu (1,64 g, 11,8 mmoli) în etanol ((10 mL) s-a adăugat o soluţie de hidroxid de potasiu (0,66 g) în apă (10 mL) la 0 °C. După 10 min s-a agitat o soluţie de 1-ciclopropil-3-(2,5-dimetil-1H-pirol-1-il)-1H-pirazol (0,95 g) s-a adăugat în etanol (10 mL) şi reacţia s-a încălzit la 100 °C timp de 20 h. Solventul s-a îndepărtat in vacuo şi reziduul s-a partiţionat între acetat etilic şi apă. Faza organică s-a spălat cu apă, soluţie salină, s-a uscat (Na2SO4) şi s-a concentrat in vacuo. Produsul brut s-a purificat prin cromatografie pe coloană pe gel de silice utilizând un gradient de 70-100% eluent EtOAc-hexani pentru a se obţine produsul din titlu sub forma unui solid maroniu (0,4 g, 69%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 7,51 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,04 (s, 2H), 3,67 (m, 1H), 1,19 (m, 2H), 1,12 (m, 2H).
1-(terţ-butil)-1H-pirazol-3-amină
Hidroclorură de hidrazină izopropilică (1,42 g, 11,4 mmoli) în apă (25 mL) la 0 °C s-a tratat secvenţial cu K2CO3 (1,57 g, 11,4 mmoli), NaHCO3 (1,91 g, 22,9 mmoli) şi 2-cloroacrilonitil (1 g, 11,4 mmoli) apoi s-a răcit la temperatură ambiantă şi s-a agitat timp de 12h. Amestecul de reacţie s-a diluat cu apă (20 mL) şi s-a extras cu acetat etilic (2 x 25 mL). Fazele organice combinate s-au spălat cu apă (30 mL), soluţie salină (30 mL), s-a uscat (Na2SO4) şi s-a concentrat in vacuo pentru a se obţine compusul din titlu sub forma unui lichid maroniu (0,9 g, 60%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7,34 (s, 1H), 5,35 (s, 1H), 4,51 (br.s., 2H), 1,40 (s, 9H). LCMS (m/z): 140,10 (M+1)+.
1-ciclohexil-1H-pirazol-3-amină
3-Nitro-1H-pirazol (1 g, 8,85 mmoli) s-a dizolvat în N,N-dimetilformamidă (20 mL) şi s-a tratat cu carbonat de potasiu (1,47 g, 10,62 mmoli) şi bromociclohexan (1,8 g, 10,62 mmoli). Amestecul s-a încălzit la 100 °C timp de 16 ore (sau până la finalizare) apoi s-a răcit la temperatură ambiantă, s-a diluat utilizând apă (100 mL) şi s-a extras utilizând acetat etilic (2 x 75 mL). Fazele organice combinate s-au spălat utilizând apă (100 mL), soluţie salină (100 mL), s-a uscat (Na2SO4) şi s-a concentrat in vacuo. Produsul brut s-a purificat prin cromatografie pe coloană pe gel de silice utilizând un gradient de 10% eluent EtOAc-hexani pentru a se obţine 1-ciclohexil-3-nitro-1H-pirazol sub forma unui lichid incolor (1,3 g, 76%). 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ = 7,47 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 4,26 - 4,11 (m, 1H), 2,18 (m, 2H), 1,93 (m, 2H), 1,82 - 1,20 (m, 6H).
Într-un vas de reacţie cu agitare Parr de 100 mL, o soluţie de 1,5-dimetil-3-nitro-1H-pirazol (0,65 g, 3,3 mmoli) în MeOH (4 mL) şi EtOAc (20 mL) s-a tratat cu 10% paladiu pe carbon (200 mg) în atmosferă de azot. Balonul s-a evacuat apoi s-a umplut cu gaz de hidrogen (60 psi) şi s-a agitat la temperatură ambiantă timp de 12h. Amestecul de reacţie s-a diluat cu acetat etilic (50 mL) şi s-a filtrat printr-un pat de Celite. Filtratul s-a uscat (Na2SO4) şi s-a concentrat in vacuo pentru a se obţine 1-ciclohexil-1H-pirazol-3-amină sub forma unui solid maroniu luminos (0,3 g 55%). 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ = 7,15 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 5,56 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,62 (s, 1H), 2,1 (m, 2H), 1,8 (m, 2H), 1,77 - 1,10 (m, 6H).
1-fenil-1H-pirazol-3-amină
Terţ-butoxid de potasiu (11,9 g, 106,3 mmoli) s-a dizolvat în tBuOH (100mL) şi soluţia s-a încălzit la 100 °C. Fenil hidrazină (5 g, 46,2 mmoli) şi 3-etoxi acrilonitril (4,5 g, 46,2 mmoli) s-au adăugat ulterior şi s-au încălzit în continuare timp de 16 h. Amestecul s-a concentrat in vacuo. Reziduul obţinut s-a partiţionat între apă (500 mL) şi acetat etilic (500 mL). Extractul organic s-a spălat cu apă (250 mL), soluţie salină (250 mL), s-a uscat (Na2SO4) şi s-a concentrat in vacuo. Produsul brut s-a purificat prin cromatografie pe coloană pe gel de silice utilizând 25% eluent EtOAc-hexani pentru a se obţine 1-fenil-1H-pirazol-3-amină sub forma unui solid maroniu deschis (3,5 g, 48%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ = 7,69 (s, 1H), 7,57 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,41 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 7,2 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 5,85 (s, 1H), 3,83 (br.s., 2H). LCMS (m/z): 160,3 (M+1)+.
1-benzil-1H-pirazol-3-amină
O soluţie de 3-nitro-1H-pirazol (1 g, 8,85 mmoli) în THF (20 mL) s-a răcit la 0 °C şi s-a adăugat NaH (0,53 g, 13,27 mmoli). Suspensia s-a agitat timp de 20 min apoi s-a adăugat în picături bromură de benzil (1,5 g, 8,85 mmoli). Reacţia s-a agitat până la finalizare ∼6 h, s-a diluat cu soluţie saturată de NaHCO3 (20 mL) şi s-a extras cu EtOAc (2 x 50 mL). Fazele organice s-au spălat cu apă (30 mL), soluţie salină (30 mL), s-au uscat (Na2SO4) şi s-au concentrat in vacuo pentru a se obţine 1-benzil-3-nitro-1H-pirazol sub forma unui solid alb (1,5 g, 84%). 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ = 7,40-7,36 (m, 4H), 7,31-7,27 (m, 2H), 6,90 (d, J =2,7Hz, 1H), 5,37 (s, 2H). LCMS (m/z): 204,20 (M+1)+.
O soluţie de 1-benzil-3-nitro-1H-pirazol (1,5 g, 7,39 mmoli) în THF (20 mL) şi MeOH (5 mL) s-a răcit la 0 °C. S-a adăugat soluţie de pulbere de zinc (2,4 g, 36,9 mmoli) şi NH4Cl (1,97g, 36,94 mmoli; în 5 mL de apă). Amestecul de reacţie rezultat s-a încălzit la 70 °C timp de 12 h. Amestecul de reacţie s-a răcit la temperatură ambiantă, s-a diluat cu EtOAc (50 mL) şi s-a filtrat printr-un pat de Celite. Filtratul s-a uscat (Na2SO4) şi s-a concentrat in vacuo. Produsul brut s-a purificat prin cromatografie pe coloană pe gel de silice utilizând 50% eluent EtOAc-hexani pentru a se obţine 1-benzil-1H-pirazol-3-amină sub forma unui lichid maroniu luminos (0,85 g, 67%). 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ = 7,34-7,26 (m, 3H), 7,14-7,11 (m, 2H), 7,05 (d, J=2,4Hz, 1H), 5,59 (d, J=2,4Hz, 1H), 5,14(s, 2H). LCMS (m/z): 174,10 (M+1)+
1-(1-feniletil)-1H-pirazol-3-amină
O soluţie de 3-nitro-1H-pirazol (1 g, 8,85 mmoli) în THF (20 mL) s-a răcit la 0°C şi s-a adăugat NaH (0,7 g, 17,7 mmoli). Suspensia s-a agitat timp de 30 min, apoi s-a adăugat în picături (1-bromoetil)benzen (1,96 g, 10,6 mmoli). Reacţia s-a încălzit la 80 °C peste noapte sau până la finalizare, s-a răcit la temperatură ambiantă, s-a diluat utilizând apă (40 mL) şi s-a extras cu EtOAc (2 x 50 mL). Fazele organice s-au spălat cu apă (30 mL), soluţie salină (30 mL), s-au uscat (Na2SO4) şi s-au concentrat in vacuo. Produsul brut s-a purificat prin cromatografie pe coloană pe gel de silice utilizând 20% eluent EtOAc-hexani pentru a se obţine 3-nitro-1-(1-feniletil)-1H-pirazol sub forma unui lichid galben (1,2 g, 63%). 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7,46 - 7,18 (m, 6H), 6,88 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,59 (q, J = 7,1 Hz, 1H), 1,96 (d, J = 7,1 Hz, 3H).
O soluţie de 3-nitro-1-(1-feniletil)-1H-pirazol (1 g, 4,6 mmoli) în THF (20 mL) şi MeOH (5 mL) s-a răcit la 0 °C. S-a adăugat o soluţie de pulbere de zinc (1,49 g, 23,04 mmoli) şi NH4Cl (1,23 g, 23,04 mmoli; în 5 mL de apă). Amestecul de reacţie rezultat s-a agitat timp de 30 de minute, apoi s-a încălzit la 80 °C timp de 6 h. Amestecul de reacţie s-a răcit la temperatură ambiantă, s-a diluat cu EtOAc (50 mL) şi s-a filtrat printr-un pat de Celite. Faza organică s-a spălat utilizând apă (20 mL), soluţie salină (20 mL), s-a uscat (Na2SO4) şi s-a concentrat in vacuo. Produsul brut s-a purificat prin cromatografie pe coloană pe gel de silice utilizând 50% eluent EtOAc-hexani pentru a se obţine 1-(1-feniletil)-1H-pirazol-3-amină sub forma unui lichid galben (0,85 g, 67%). 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ = 7,39 - 7,04 (m, 6H), 5,59 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,35 (q, J = 7,1 Hz, 1H), 3,83 (s, 2H), 1,78 (d, J = 7,1 Hz, 3H).
1-(2-(piperidin-1-il)etil)-1H-pirazol-3-amină
O soluţie de 3-nitro-1H-pirazol (2 g, 17,7 mmoli) în DMF (20 mL) s-a tratat cu hidroclorură de 1-(2-cloroetil)piperidină (4,8 g, 26,5 mmoli) la temperatură ambiantă. Soluţia s-a răcit la 0 °C, şi s-a tratat cu K2CO3 (6,1 g, 44,27 mmoli) în porţiuni timp de o perioadă de 5 min. Amestecul de reacţie rezultat s-a agitat la temperatură ambiantă timp de 4 h. Amestecul de reacţie s-a diluat cu apă şi s-a extras cu acetat etilic (2 x 40 mL). Fazele organice combinate s-au spălat cu apă (40 mL), soluţie salină (40 mL), s-au uscat (Na2SO4) şi s-au concentrat in vacuo. Produsul brut s-a purificat prin cromatografie pe coloană pe gel de silice utilizând 25% eluent EtOAc-hexani pentru a se obţine 1-(2-(3-nitro-1H-pirazol-1-il)etil)piperidină sub forma unui solid galben deschis (2,5 g, 64%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ = 7,60 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,29 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,78 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,41 (s, 4H), 1,57-1,53 (m, 4H), 1,45 (t, J = 6 Hz, 2H). LCMS (m/z): 225,10 (M+1)+.
O soluţie de 1-(2-(3-nitro-1H-pirazol-1-il)etil)piperidină 3 (2,5 g, 11,16 mmoli) în THF (20 mL) şi MeOH (5 mL) s-a răcit la 0 °C. Soluţia s-a tratat secvenţial cu soluţie de pulbere de zinc (3,6 g, 55,8 mmoli) şi NH4Cl apoasă (3 g, 55,8 mmoli), apoi s-a răcit la temperatură ambiantă şi s-a agitat timp de 5 h. Amestecul de reacţie s-a diluat cu acetat etilic (50 mL), s-a filtrat printr-un pat de Celite şi s-a concentrat in vacuo. Reziduul s-a diluat cu acetat etilic (60 mL) şi s-a spălat cu apă (40 mL), soluţie salină (40 mL), s-a uscat (Na2SO4) şi s-a concentrat in vacuo pentru a se obţine 1-(2-(piperidin-1-il)etil)-1H-pirazol-3-amină sub forma unui lichid galben luminos (1,75 g, 81%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7,28 (d, J = 2 Hz, 1H), 5,30 (s, J = 2 Hz, 1H), 4,50 (s, 2H), 3,90 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,5-2,53 (m, 4H), 2,39-2,33 (m, 6H), 1,2 (s, 2H). LCMS (m/z): 195,10 (M+1)+.
1,5-dimetil-1H-pirazol-3-amină
O soluţie de 5-metil-3-nitro-1H-pirazol (2 g, 15,7 mmoli) în THF (20 mL) s-a răcit la 0 °C. S-a adăugat NaH (0,7 g, 17,32 mmoli) în porţii timp de 10 min în atmosferă de azot. Suspensia rezultată s-a agitat timp de 10 min, apoi s-a tratat cu Mel (2,2 g, 15,7 mmoli), s-a răcit la temperatură ambiantă şi s-a agitat timp de 4h. Amestecul de reacţie s-a diluat cu soluţie saturată de NH4Cl (20 mL) şi s-a extras cu EtOAc (2 x 30 mL). Fazele organice s-au spălat cu apă (30 mL), soluţie salină (30 mL), s-au uscat (Na2SO4) şi s-au concentrat in vacuo pentru a se obţine 1 ,5-dimetil-3-nitro-1H-pirazol sub forma unui solid alb (2 g, 91%). 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ = 6,71 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 2,34 (s, 3H).
Într-un vas de reacţie cu agitare Parr de 100 mL, s-a tratat o soluţie de 1,5-dimetil-3-nitro-1H-pirazol (2 g, 14,18 mmoli) în MeOH (4 mL) şi EtOAc (20 mL) cu 10% paladiu pe carbon (400 mg) în atmosferă de azot. Balonul s-a evacuat, apoi s-a umplut cu gaz de hidrogen (60 psi) şi s-a agitat la temperatură ambiantă timp de 12h. Amestecul de reacţie s-a diluat cu acetat etilic (50 mL) şi s-a filtrat printr-un pat de Celite. Filtratul s-a uscat (Na2SO4) şi s-a concentrat in vacuo pentru a se obţine 1,5-dimetil-1H-pirazol-3-amină sub forma unui solid maroniu luminos (1,36 g 87%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5,19 (s, 1H), 4,33 (br.s., 2H), 3,43 (s, 3H), 2,07 (s, 3H). LCMS (m/z): 112,3 (M+1)+
1-metil-5-(trifluorometil)-1-H-pirazol-3-amină
O soluţie de 1,1,1-trietoxietan (20 g, 123 mmoli) în DCM (250 mL) şi piridină (20,5g, 259 mmoli) s-a răcit la 0 °C. O soluţie de anhidridă trifluoroacetică (52 g, 246 mmoli) în DCM (50 mL) s-a adăugat în picături timp de o perioadă de 30 min. Amestecul de reacţie s-a răcit la temperatură ambiantă, s-a agitat timp de 12h, apoi s-a diluat cu o soluţie de NaHCO3 sat. ap. şi s-a extras cu DCM (2 x 250 mL). Fazele organice combinate s-au spălat cu apă (20 mL), soluţie salină (20 mL), s-au uscat (Na2SO4) şi s-au concentrat in vacuo pentru a se obţine 4,4-dietoxi-1,1,1-trifluorobut-3-en-2-onă sub forma unui lichid maroniu deschis (20 g, 76%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ = 4,93 (s, 1H), 4,39 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,18 (q, J = 7,2 Hz, 4H), 1,46-1,40 (m, 6H).
O soluţie de 4,4-dietoxi-1,1,1-trifluorobut-3-en-2-onă (10 g, 47,16 mmoli) în acetonitril (100 mL) s-a tratat cu soluţie apoasă de NH3 (15 mL) la 0 °C, apoi s-a agitat la RT timp de 12 h. Amestecul de reacţie s-a concentrat in vacuo, apoi reziduul s-a tratat cu apă (250 mL) şi s-a extras cu DCM (2 x 250 mL). Fazele organice combinate s-au spălat cu apă (250 mL), soluţie salină (250 mL), s-au uscat (Na2SO4) şi s-au concentrat in vacuo pentru a se obţine (E)-4-amino-4-etoxi-1,1,1-trifluorobut-3-en-2-onă sub forma unui solid alb murdar (7,5 g, 87%). 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ = 5,6 (br.s., 1H), 4,17 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,42 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
O soluţie de (E)-4-amino-4-etoxi-1,1,1-trifluorobut-3-en-2-onă (5 g, 27,3 mmoli) în EtOH (30 mL) s-a tratat cu sulfat de metilhidrazină (4,72 g, 32,8 mmoli) şi Et3N (4,1 g, 41,0 mmoli) la temperatură ambiantă. Amestecul de reacţie rezultat s-a încălzit la 85 °C timp de 12 h, apoi s-a răcit la temperatură ambiantă şi s-a concentrat in vacuo. Reziduul obţinut s-a diluat cu o soluţie NaHCO3 sat. ap. (250 mL) şi s-a extras cu EtOAc (2 x 250 mL). Fazele organice combinate s-au spălat cu apă (250 mL), soluţie salină (250 mL), s-au uscat (Na2SO4) şi s-au concentrat in vacuo. Produsul brut s-a purificat prin cromatografie pe coloană pe gel de silice utilizând 20% eluent EtOAc-hexani pentru a se obţine 1-metil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-amină sub forma unui lichid maroniu deschis (0,17 g, 38%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ = 5,93 (s, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,68 (br.s., 2H).
1-metil-5-(prop-1-en-2-il)1H-pirazol-3-amină
O soluţie de 1-metil-1H-pirazol-3-amină (2g, 20,6 mmoli,) în AcOH (50 mL) s-a tratat cu 2,5-hexan dionă (4,9 g, 43,29 mmoli) la temperatură ambiantă în atmosferă de azot. Amestecul de reacţie rezultat s-a încălzit la 100 °C timp de 1 h apoi s-a agitat la temperatură ambiantă timp de 5 h. Amestecul de reacţie s-a concentrat la presiune redusă şi s-a azeotropat cu toluen. Produsul brut s-a purificat prin cromatografie pe coloană pe gel de silice utilizând 10% eluent EtOAc-hexani pentru a se obţine 3-(2,5-dimetil-1H-pirol-1-il)-1-metil-1H-pirazol sub forma unui lichid (2,5 g, 69%). 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ = 7,39 (d, J= 2,1 Hz, 1H), 6,15 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,84 (s, 2H), 3,92 (s, 3H), 2,10 (s, 6H).
O soluţie de 3-(2,5-dimetil-1H-pirol-1-il)-1-metil-1H-pirazol (1 g, 5,71 mmoli) în THF uscat (10 mL) s-a răcit la -78 °C în atmosferă de azot, s-a adăugat în picături n-BuLi (1,6 M in hexani, 4,4 mL, 6,86 mmoli) la soluţia de mai sus timp de o perioadă de 10 minute, apoi s-a agitat la -78 °C timp de 1 h înainte de tratarea cu o soluţie de I2 (1,54g, 5,71 mmoli) în THF (5 mL) la -78 °C, agitarea s-a continuat la această temperatură până la finalizare (2 h). Amestecul de reacţie s-a stins cu soluţie de NH4Cl sat. ap. şi s-a extras cu acetat etilic (2 x 25 mL). Fazele organice combinate s-au spălat cu apă (20 mL), soluţie salină (20 mL), s-au uscat (Na2SO4) şi s-au concentrat in vacuo. Produsul brut s-a purificat prin cromatografie pe coloană pe gel de silice utilizând 50% eluent EtOAc-hexani pentru a se obţine 3-(2,5-dimetil-1H-pirol-1-il)-5-iodo-1-metil-1H-pirazol sub forma unui solid alb deschis (0,75g, 43,6%). 1H RMN(400 MHz, CDCl3): δ = 6,33 (s, 1H), 5,84 (s, 2H), 3,95 (s, 3H), 2,09 (s, 6H).
O soluţie de 3-(2,5-dimetil-1H-pirol-1-il)-5-iodo-1-metil-1H-pirazol (1g, 3,32 mmoli) în DME:apă (8:2, 10 mL) s-a tratat cu 4,4,5,5-tetrametil-2-(prop-1-en-2-il)-1,3,2-dioxaborolan (0,67g, 3,98 mmoli) şi Na2CO3 (0,52g, 4,98 mmoli) la temperatură ambiantă în atmosferă de azot. Soluţia rezultată s-a degazat prin purjare cu argon timp de 15 min, apoi s-a tratat cu Pd(PPh3)4 (190 mg, 0,166 mmoli) în atmosferă de argon. Amestecul rezultat s-a încălzit la 90 °C timp de 24 h, apoi s-a răcit la temperatură ambiantă şi s-a concentrat in vacuo. Reziduul obţinut s-a diluat cu apă rece (20 mL) şi s-a extras cu EtOAc (2 x 20 mL). Fazele organice combinate s-au spălat cu apă (20 mL), soluţie salină (20 mL), s-au uscat (Na2SO4) şi s-au concentrat in vacuo. Produsul brut s-a purificat prin cromatografie pe coloană pe gel de silice utilizând 5% eluent EtOAc-hexani pentru a se obţine 3-(2,5-dimetil-1H-pirol-1-il)-1-metil-5-(prop-1-en-2-il)-1H-pirazol sub forma unui lichid galben deschis (0,765 g, 92%). 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ = 6,08 (s, 1H), 5,84 (s, 2H), 5,39 (s, 1H), 5,23 (s, 1H), 3,92 (s, 3H), 2,12 (s, 9H).
O soluţie de 3-(2,5-dimetil-1H-pirol-1-il)-1-metil-5-(prop-1-en-2-il)-1H-pirazol (0,7 g, 3,25 mmoli) în EtOH-H2O (8:2, 12 mL) s-a tratat cu NH2OH.HCl (2,26 g, 32,55 mmoli) şi KOH (1,8 g, 32,55 mmoli). Amestecul de reacţie rezultat s-a încălzit la 100 °C timp de 48 h. Amestecul de reacţie s-a răcit şi s-a concentrat in vacuo. Reziduul s-a tratat cu NaHCO3 saturată pentru a se obţine o soluţie de pH∼8 apoi s-a extras cu EtOAc (2 x 50 mL). Fazele organice combinate s-au spălat cu apă (20 mL), soluţie salină (20 mL), s-au uscat (Na2SO4) şi s-au concentrat in vacuo. Produsul brut s-a purificat prin cromatografie pe coloană pe gel de silice utilizând 100% EtOAc eluent pentru a se obţine 1-metil-5-(prop-1-en-2-il)-1H-pirazol-3-amină sub forma unui lichid maroniu luminos (0,4 g, 91%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ = 5,54 (s, 1H), 5,27 (s, 1H), 5,08 (s, 1H), 3,71 (s, 3H), 2,41 (s, 2H), 1,92 (s, 3H).
3-Amino-1-metil-1H-pirazol-5-carboxilat etilic
O soluţie de acid 3-nitro-1H-pirazol-5-carboxilic (5 g, 31,8 mmoli) în etanol (50 mL) s-a tratat cu clorură de tionil (4,5 g, 38,2 mmoli) în picături timp de o perioadă de 10 min la 0 °C într-o atmosferă de azot. Amestecul rezultat s-a agitat la 80 °C timp de 6 h, apoi s-a răcit la temperatură ambiantă şi s-a concentrat in vacuo. Reziduul obţinut s-a bazificat la pH 8 cu soluţie saturată de NaHCO3 înainte de extragerea cu acetat etilic (2 x 100 mL). Fazele organice combinate s-au spălat cu apă (100 mL), soluţie salină (100 mL), s-au uscat (Na2SO4) şi s-au concentrat in vacuo. Produsul brut s-a triturat cu eter dietilic, s-a filtrat şi s-a uscat la presiune redusă pentru a se obţine 3-nitro-1H-pirazol-5-carboxilat etilic sub forma unui solid alb (5g, 85%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7,44 (s, 1H), 4,36 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 1,33 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS (m/z): 184 (M-1)-.
3-Nitro-1H-pirazol-5-carboxilatul etilic (1 g, 5,4 mmoli) s-a dizolvat în DMF (10 mL) la temperatură ambiantă şi s-a tratat cu K2CO3 (1,34 g, 9,7 mmoli). Amestecul rezultat s-a răcit la 0 °C şi s-a adăugat în picături iodură metilică (1,15 g, 8,1 mmoli), amestecul de reacţie s-a etanşat, s-a lăsat să se răcească la temperatură ambiantă şi s-a agitat timp de 12 h. Amestecul de reacţie s-a diluat cu apă (20 mL) şi s-a extras cu EtOAc (2 x 30 mL). Fazele organice combinate s-au spălat cu apă (30 mL), soluţie salină (30 mL), s-au uscat (Na2SO4) şi s-au concentrat in vacuo. Produsul brut s-a purificat prin cromatografie pe coloană pe gel de silice utilizând 5% eluent EtOAc-hexani pentru a se obţine 1-metil-3-nitro-1H-pirazol-5-carboxilat etilic sub forma unui solid alb (0,65 g, 61%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7,54 (s, J = 1,1 Hz, 1H), 4,35 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,19 (d, J = 1,2 Hz, 3H), 1,33 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
1-Metil-3-nitro-1H-pirazol-5-carboxilatul etilic (0,65 g, 3,3 mmoli) s-a dizolvat în THF (20 mL) şi MeOH (5 mL) la 0 °C. S-au adăugat secvenţial pulbere de zinc (1,0 g, 16,3 mmoli) şi NH4Cl apoasă (0,87 g, 16,3 mmoli). Amestecul de reacţie rezultat s-a agitat la temperatură ambiantă timp de 4h, apoi s-a încălzit la 70 C timp de 1 oră. Solvenţii s-au îndepărtat in vacuo. Reziduul obţinut s-a dizolvat în EtOAc (30 mL) şi s-a filtrat printr-un pat de Celite. Filtratul s-a spălat cu apă (30 mL), soluţie salină (30 mL), s-a uscat (Na2SO4) şi s-a concentrat in vacuo pentru a se obţine 3-amino-1-metil-1H-pirazol-5-carboxilat etilic sub forma unui solid alb (0,5 g, 91%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 5,95 (s, 1H), 4,24 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,41 (s, 2H), 1,27 (t, J = 7,1 Hz, 4H).
3-Amino-1-benzil-1H-pirazol-5-carboxilat etilic
O soluţie de acid 3-nitro-1H-pirazol-5-carboxilic (5 g, 31,8 mmoli) în etanol (50 mL) s-a tratat cu clorură de tionil (4,5 g, 38,2 mmoli) în picături timp de o perioadă de 10 min la 0 °C într-o atmosferă de azot. Amestecul rezultat s-a agitat la 80 °C timp de 6 h apoi s-a răcit la temperatură ambiantă şi s-a concentrat in vacuo. Reziduul obţinut s-a bazificat la pH 8 cu soluţie saturată de NaHCO3 înainte de extragerea cu acetat etilic (2 x 100 mL). Fazele organice combinate s-au spălat cu apă (100 mL), soluţie salină (100 mL), s-au uscat (Na2SO4) şi s-au concentrat in vacuo. Produsul brut s-a triturat cu eter dietilic, s-a filtrat şi s-a uscat la presiune redusă pentru a se obţine 3-nitro-1 H-pirazol-5-carboxilat etilic sub forma unui solid alb (5 g, 85%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7,44 (s, 1H), 4,36 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 1,33 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS (m/z): 184 (M-1)-.
3-Nitro-1 H-pirazol-5-carboxilatul etilic (2 g, 10,8 mmoli) s-a dizolvat în DMF (10 mL) la temperatură ambiantă şi s-a tratat cu K2CO3 (3g, 21,6 mmoli). Amestecul rezultat s-a răcit la 0 °C şi s-a adăugat în picături bromură de benzil (2,7 g, 16,2 mmoli), amestecul de reacţie s-a lăsat să se răcească la temperatură ambiantă şi s-a agitat timp de 2 h. Amestecul de reacţie s-a diluat cu apă (20 mL) şi s-a extras cu EtOAc (2 x 30 mL). Fazele organice combinate s-au spălat cu apă (30 mL), soluţie salină (30 mL), s-au uscat (Na2SO4) şi s-au concentrat in vacuo. Produsul brut s-a purificat prin cromatografie pe coloană pe gel de silice utilizând 5% eluent EtOAc-hexani pentru a se obţine 1-benzil-3-nitro-1H-pirazol-5-carboxilat etilic sub forma unui solid alb (1,2 g, 40%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ = 7,44 (s, 1H), 7,34-7,31 (m, 5H), 5,83(s, 2H), 4,39 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,38 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS (m/z): 276,15 (M+1)+.
1-Benzil-3-nitro-1H-pirazol-5-carboxilatul etilic (1,2 g, 4,36 mmoli) s-a dizolvat în THF (20 mL) şi MeOH (5 mL) la 0 °C. S-au adăugat secvenţial pulbere de zinc (1,4 g, 21,8 mmoli) şi NH4Cl apoasă (1,16g, 21,8 mmoli). Amestecul de reacţie rezultat s-a agitat la temperatură ambiantă timp de 4h, apoi s-a concentrat in vacuo. Reziduul obţinut s-a dizolvat în EtOAc (30 mL) şi s-a filtrat printr-un pat de Celite. Filtratul s-a spălat cu apă (30 mL), soluţie salină (30 mL), s-a uscat (Na2SO4) şi s-a concentrat in vacuo pentru a se obţine 3-amino-1-benzil-1H-pirazol-5-carboxilat etilic sub forma unui solid alb (1 g, 94%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7,30-7,19 (m, 3H), 7,11-7,08(m, 2H), 6,00 (s, 1H), 5,43 (s, 2H), 4,91 (s, 2H), 4,23 (q, J= 7,2 Hz, 2H), 1,24 (t, J= 7,2 Hz, 3H). LCMS (m/z): 245,9 (M+1)+.
2-(3-Amino-1-fenil-1H-pirazol-5-il)propan-2-ol
O soluţie de 1-fenil-1H-pirazol-3-amină (3,5 g, 21,9 mmoli) în acid acetic (20 mL) s-a tratat cu 2,5-hexadionă (5,2 g, 45,9 mmoli) şi s-a încălzit la 100 °C timp de 4 h. Amestecul s-a răcit şi s-a concentrat in vacuo. Produsul brut s-a purificat prin cromatografie pe coloană pe gel de silice utilizând 5% eluent EtOAc-hexani pentru a se obţine 3-(2,5-dimetil-1H-pirol-1-il)-1-fenil-1H-pirazol sub forma unui lichid incolor (2,8 g, 54%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ = 7,98 (s, 1H), 7,74 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,32 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,39 (s, 1H), 5,9 (s, 2H), 2,19 (s, 6H).
O soluţie de 3-(2,5-dimetil-1H-pirol-1-il)-1-fenil-1H-pirazol (2,7 g, 11,4 mmoli) în THF (70 mL) la -78 °C s-a tratat în picături cu n-BuLi (1,6 M în THF, 10 mL, 23,91 mmoli) timp de 10 min. Amestecul de reacţie s-a agitat la -78 °C timp de 1,5 h apoi s-a tratat cu soluţie proaspătă, s-a uscat cu acetonă (1 g, 17,0 mmoli) şi s-a agitat în continuare la -78 °C timp de 1,5 h. Amestecul de reacţie s-a stins cu clorură amoniu sat. (2 mL), s-a concentrat in vacuo, apoi s-a partiţionat între apă (100 mL) şi acetat etilic (100 mL). Extractul organic s-a spălat cu apă (100 mL), soluţie salină (100 mL), s-a uscat (Na2SO4) şi s-a concentrat in vacuo. Produsul brut s-a purificat prin cromatografie pe coloană pe gel de silice utilizând 20% eluent EtOAc-hexani pentru a se obţine 2-(3-(2,5-dimetil-1H-pirol-1-il)-1-fenil-1H-pirazol-5-il)propan-2-ol sub forma unui solid alb murdar (1,4 g, 42%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ = 7,57-7,56 (m, 2H), 7,47-7,46 (m, 3H), 6,23 (s, 1H), 5,85 (s, 2H), 2,19 (s, 6H), 1,52 (s, 6H). LCMS (m/z): 296,1 (M+1)+.
Într-un tub de reacţie re-sigilabil de 100 mL, 2-(3-(2,5-dimetil-1H-pirol-1-il)-1-fenil-1H-pirazol-5-il)propan-2-ol (1,4 g, 4,74 mmoli) s-a dizolvat în EtOH-H2O (1:1, 50 mL) la temperatură ambiantă. Hidroclorura de hidroxil amină (3,3 g, 47,45 mmoli), şi KOH (2,6 g, 47,45 mmoli) s-au adăugat secvenţial şi amestecul de reacţie rezultat s-a încălzit la 120 °C timp de 16 h. Amestecul de reacţie s-a concentrat in vacuo, s-a diluat cu apă (50 mL) şi s-a extras cu acetat etilic (2 x 50 mL). Extractele organice s-au spălat cu apă (50 mL), soluţie salină (50 mL), s-au uscat (Na2SO4) şi s-au concentrat in vacuo. Produsul brut s-a purificat prin cromatografie pe coloană pe gel de silice utilizând 50% eluent EtOAc-hexani pentru a se obţine 2-(3-amino-1-fenil-1H-pirazol-5-il)propan-2-ol sub forma unui lichid incolor (0,8 g, 78%). LCMS (m/z): 218,1 (M+1)+.
Sinteza intermediarilor de amină R2:
8-bromo-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-amină
N-Bromosuccinimidă (1,02 g, 5,78 mmoli) s-a adăugat în porţii într-o soluţie de 1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-amină (1 g, 5,78 mmoli) în DCM (20 mL) la 0 °C. Soluţia s-a răcit gradual la temperatură ambiantă şi s-a agitat timp de 12 h. Amestecul de reacţie s-a diluat cu Na2S2O3 sat. apoasă (50 mL) şi s-a extras cu DCM (2 x 25 mL). Extractele organice combinate s-au spălat cu apă (25 mL), soluţie salină (25 mL), s-au uscat (Na2SO4) şi s-au concentrat in vacuo. Produsul brut s-a purificat prin cromatografie pe coloană pe gel de silice utilizând 5% eluent de EtOAc-hexan pentru a se obţine 8-bromo-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-amină sub forma unui solid maroniu (1,2 g, 83%). 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ = 3,45 (br.s., 2H), 2,92-2,88 (m, 4H), 2,81-2,77 (m, 4H), 2,16-2,09 (m, 4H); LC-MS 94% (210 nM); m/z 252,15 [M+H]+.
8-cloro-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-amină
N-Clorosuccinimidă (0,46 g, 3,46 mmoli) s-a adăugat în porţii într-o soluţie de 1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-amină, 1 (0,6 g, 3,46 mmoli) în CHCl3 (10 mL) la 0 °C. Soluţia s-a răcit gradual la temperatură ambiantă şi s-a agitat timp de 10 h. Amestecul de reacţie s-a diluat cu Na2S2O3 sat. apoasă (50 mL) şi s-a extras cu DCM (2 x 25 mL). Extractele organice combinate s-au spălat cu apă (25 mL), soluţie salină (25 mL), s-au uscat (Na2SO4) şi s-au concentrat in vacuo. Produsul brut s-a purificat prin cromatografie pe coloană pe gel de silice utilizând 10% eluent de EtOAc-hexan pentru a se obţine 8-cloro-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-amină sub forma unui solid maroniu (0,45 g, 63%). 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ = 2,94 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 2,77 (t, J = 8,1 Hz, 4H), 2,18 (m, 4H); m/z 207,8 [M +H]+.
8-metil-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-amină
8-Bromo-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-amină (400 mg, 1,59 mmoli) s-a dizolvat în 1,4-dioxan-apă (8:2, 10 mL) şi balonul de reacţie s-a purjat cu gaz de argon timp de 15 min. K2CO3 (650 mg, 4,78 mmoli), acid boronic metilic (100 mg, 1,75 mmoli) şi Pd(PPh3)4 (100 mg, 0,079 mmoli) s-au adăugat ulterior în atmosferă de argon. Amestecul rezultat s-a etanşat şi s-a încălzit la 100 °C timp de 2 h. Amestecul de reacţie s-a răcit, s-a diluat cu apă şi s-a extras utilizând EtOAc (2 x 20 mL). Extractele organice combinate s-au spălat cu apă (25 mL), soluţie salină (25 mL), s-au uscat (Na2SO4) şi s-au concentrat in vacuo. Produsul brut s-a purificat prin cromatografie pe coloană pe gel de silice utilizând 5% eluent de EtOAc-hexan pentru a se obţine 8-metil-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-amină sub forma unui lichid incolor (0,220 g, 76%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ = 3,41 (br.s., 2H), 2,88-2,8 (m, J = 7,5 Hz, 4H), 2,75-2,67 (m, 4H), 2,18-2,09 (m, 7H); m/z 188,2 [M +H]+.
3,5,6,7-tetrahidro-2H-indeno[5,6-b]furan-8-amină
O soluţie de 2,3-dihidrobenzofuran-5-carbaldehidă (10 g, 67,6 mmoli), acid malonic (10,5 g, 101,35 mmoli) şi piperidină (0,47 mL, 4,73 mmoli, 0,07 echiv.) s-a încălzit în piridină (60 mL) la 100 °C timp de 5 h. Amestecul de reacţie s-a acidat la ∼pH 3 utilizând 1N HCl şi produsul s-a extras utilizând 10% IPA/cloroform (2 x 250 mL). Extractele organice combinate s-au spălat cu apă (250 mL), soluţie salină (250 mL), s-au uscat (Na2SO4) şi s-au concentrat in vacuo. Produsul brut s-a triturat utilizând eter dietilic pentru a se obţine acid (E)-3-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)acrilic sub forma unui lichid galben (10 g, 78%). 1H RMN (300 MHz, Cloroform-d) δ = 7,73 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,33 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,29 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 4,64 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 3,24 (t, J = 8,7 Hz, 2H).
O soluţie de acid (E)-3-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)acrilic (8,0 g, 42,1 mmoli) în acid acetic (80 mL) şi apă (1,0 mL) s-a tratat cu 10% paladiu pe carbon (1,0 g) în două porţiuni. Amestecul de reacţie s-a agitat sub o atmosferă sau gaz de hidrogen (balonul) până la finalizare, în mod tipic 4 h. Amestecul s-a diluat utilizând acetat etilic (100 mL) şi s-a filtrat printr-un pat de celite spălându-se cu acetat etilic suplimentar. Solvenţii s-au îndepărtat in vacuo şi reziduul brut s-a azeotropat utilizând toluen (2 x 50 mL) pentru a se obţine un solid alb murdar care s-a triturat utilizând eter dietilic (50 mL) pentru a se obţine acid 3-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)propanoic sub forma unui solid alb (6,5 g, 80%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 7,04 (s, 1H), 6,93 (d, J = 8,4, 1H), 6,7 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,55 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 3,18 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 2,89 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,64 (t, J = 7,6 Hz, 2H).
O soluţie de acid 3-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)propanoic (6,0 g, 31 mmoli) în clorură de tionil (8 mL) s-a încălzit la 80 °C timp de 1 h. La finalizarea reacţiei, clorura de tionil s-a îndepărtat in vacuo şi clorura de 3-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)propanoil brută s-a dizolvat în 1,2-dicloroetan anhidru (30 mL). Într-un balon separat, triclorură de aluminiu (2 g, 15 mmoli) s-a adăugat la 1,2-dicloroetan anhidru (40 mL) la 0 °C urmată de soluţia de clorură acidă (10 mL) în picături timp de 5 min şi soluţia rezultată s-a agitat timp de 30 min la 0 °C. S-a mai adăugat o porţiune de triclorură de aluminiu (3 g, 22,5 mmoli) urmată de adiţia în picături a soluţiei de clorură acidă rămasă (20 mL) la 0 °C. Amestecul de reacţie s-a agitat la temperatura camerei timp de 1 h sau până la finalizare, s-a diluat cu apă şi s-a extras utilizând EtOAc (2 x 50 mL). Extractele organice combinate s-au spălat cu 1N HCl (50 mL), 1N NaOH (50 mL), apă (25 mL), soluţie salină (25 mL), s-au uscat (Na2SO4) şi s-au concentrat in vacuo. Produsul brut s-a purificat prin cromatografie pe coloană pe gel de silice utilizând 10% eluent EtOAc-hexani pentru a se obţine 2,3,5,6-tetrahidro-7H-indeno[5,6-b]furan-7-onă sub forma unui solid alb (3,8 g, 70%). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ = 7,36 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 4,61 (t, J = 8,6 Hz, 3H), 3,26 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 3,05 (t, J = 5,5 Hz, 3H), 2,68 (t, J = 5,5 Hz, 2H).
2,3,5,6-tetrahidro-7H-indeno[5,6-b]furan-7-onă (1,5 g, 8,61 mmoli) s-a dizolvat în c.H2SO4 (6,0 mL) la 0 °C urmată de adiţia în picături a f.HNO3:c.H2SO4, 1:1 (1,2 mL) agitarea s-a continuat la 0 °C timp de 1 h. Amestecul de reacţie s-a adăugat în apă cu gheaţă rece (60 mL) şi s-a agitat timp de 10 min, ppt rezultat maroniu deschis s-a îndepărtat prin filtrare, s-a spălat cu apă rece cu gheaţă (20 mL) şi s-a uscat in vacuo pentru a se obţine 8-nitro-2,3,5,6-tetrahidro-7H-indeno[5,6-b]furan-7-onă (1,2 g, 64%). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ = 7,54 (s, 1H), 4,80 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 3,42 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 3,09 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,74 (t, J = 5,6 Hz, 2H).
O soluţie de 8-nitro-2,3,5,6-tetrahidro-7H-indeno[5,6-b]furan-7-onă (1,0 g, 4,57 mmoli) în metanol (20 mL) 0 °C s-a tratat cu acid metan sulfonic (0,2 mL) urmată de 20% paladiu hidroxid (0,5 g). Amestecul de reacţie s-a agitat sub o atmosferă sau gaz de hidrogen la 60 psi până la finalizare. Amestecul de reacţie s-a filtrat printr-un pat de celite spălându-se cu metanol (50 mL) şi s-a concentrat in vacuo. Reziduul s-a diluat cu acetat etilic (50 mL) şi s-a spălat utilizând NaHCO3 sat. ap. (50 mL), apă (20 mL), soluţie salină (20 mL), s-a uscat (Na2SO4) şi s-a concentrat in vacuo. Produsul brut s-a purificat prin cromatografie pe coloană pe gel de silice utilizând 10% eluent EtOAc-hexani pentru a se obţine 3,5,6,7-tetrahidro-2H-indeno[5,6-b]furan-8-amină sub forma unui solid alb (0,5 g, 63%). 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ = 6,54 (s, 1H), 5,30 (s, 2H), 4,61 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 3,21 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 2,95 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,66 (t, J = 5,5 Hz, 2H).
4-bromo-3,5,6,7-tetrahidro-2H-indeno[5,6-b]furan-8-amină
3,5,6,7-tetrahidro-2H-indeno[5,6-b]furan-8-amină (0,5 g, 2,86 mmoli) şi trietilamină (0,51 mL, 3,71 mmoli) în diclorometan (6,0 mL) la 0 °C s-au tratat în picături cu o soluţie de clorură de pivolil (0,41 g, 3,43 mmoli) în DCM (4,0 mL). Reacţia s-a agitat la temperatură ambiantă timp de 6 h. Amestecul de reacţie s-a adăugat la NaHCO3 sat. ap. (30 mL), şi s-a extras utilizând DCM (2 x 25 mL). Fazele organice combinate s-au spălat cu apă (25 mL), soluţie salină (25 mL), s-au uscat (Na2SO4) şi s-au concentrat in vacuo pentru a se obţine N-(3,5,6,7-tetrahidro-2H-indeno[5,6-b]furan-8-il)pivalamidă sub forma unui solid alb (0,55 g, 74%). 1H RMN (300 MHz, Cloroform-d) δ = 6,91 (s, 1H), 4,56 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 3,17 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 2,83 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,75 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,04 (p, J = 7,4 Hz, 2H), 1,32 (s, 9H).
N-(3,5,6,7-tetrahidro-2H-indeno[5,6-b]furan-8-il)pivalamida (0,55 g, 2,12 mmoli) în acid acetic (10 mL) s-a tratat în picături cu o soluţie de brom (0,4 g, 2,55 mmoli) în acid acetic (2,0 mL) şi reacţia s-a agitat la temperatură ambiantă timp de 3 h. S-a adăugat apă rece cu gheaţă la amestecul de reacţie şi s-a agitat timp de 10 min. Precipitatul rezultat s-a îndepărtat prin filtrare, s-a spălat cu apă (20 mL) şi s-a uscat in vacuo pentru a se obţine N-(4-bromo-3,5,6,7-tetrahidro-2H-indeno[5,6-b]furan-8-il)pivalamidă sub forma unui solid maroniu deschis (0,65 g, 91%). 1H RMN (300 MHz, Cloroform-d) δ = 6,94 (s, 1H), 4,61 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 3,18 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 2,92 - 2,80 (m, 4H), 2,06 (p, J = 7,4 Hz, 2H), 1,31 (s, 9H).
N-(4-bromo-3,5,6,7-tetrahidro-2H-indeno[5,6-b]furan-8-il)pivalamida (0,6 g, 1,78 mmoli) în EtOH (10 mL) şi cHCl (15 mL) s-a încălzit la 90 °C timp de 36 h. Soluţia s-a concentrat in vacuo, apoi s-a bazificat utilizând soluţie ap. de NH4OH. Faza apoasă s-a extras utilizând acetat etilic (2 x 20 mL) şi fazele organice combinate s-au uscat (Na2SO4) şi s-au concentrat in vacuo pentru a se obţine 4-bromo-3,5,6,7-tetrahidro-2H-indeno[5,6-b]furan-8-amină sub forma unui solid maroniu (0,3 g, 67%). 1H RMN (400 MHz, Cloroform-d) δ = 4,61 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 3,49 (s, 2H), 3,17 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 2,84 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,78 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,12 (p, J = 7,4 Hz, 2H).
3,5,6,7-tetrahidro-2H-indeno[5,6-b]furan-4-amină
3,5,6,7-tetrahidro-2H-indeno[5,6-b]furan-8-amină (0,5 g, 1,98 mmoli) în etanol (10 mL) şi acid acetic (1,5 mL) s-a tratat cu o soluţie de azotat de sodiu (1,3 g, 19,8 mmoli) în apă (3,0 mL) şi reacţia s-a agitat la temperatură ambiantă timp de 4h. Etanolul s-a îndepărtat in vacuo, apoi reziduul s-a diluat cu apă (30 mL), s-a extras utilizând 10% IPA/cloroform (2 x 25 mL), s-a uscat (Na2SO4) şi s-a concentrat in vacuo. Produsul brut s-a purificat prin cromatografie pe coloană pe gel de silice utilizând 5% eluent EtOAc-hexani pentru a se obţine 4-bromo-3,5,6,7-tetrahidro-2H-indeno[5,6-b]furan sub forma unui lichid galben (0,28 g, 60%).
4-bromo-3,5,6,7-tetrahidro-2H-indeno[5,6-b]furan (0,28 g, 1,18 mmoli) în DMSO (10 mL) s-a tratat cu iodură de cupru (0,22 g, 1,18 mmoli), L-prolină (0,21 g, 1,88 mmoli) şi azidă sodică (0,19 g, 2,94 mmoli). Amestecul de reacţie s-a încălzit într-un tub etanşat la 135 °C timp de 36 h. Amestecul de reacţie s-a răcit, s-a diluat cu apă şi s-a extras utilizând EtOAc (2 x 25 mL). Extractele organice combinate s-au spălat cu apă (25 mL), soluţie salină (25 mL), s-au uscat (Na2SO4) şi s-au concentrat in vacuo. Produsul brut s-a purificat prin cromatografie pe coloană pe gel de silice utilizând 10% eluent EtOAc-hexani pentru a se obţine 3,5,6,7-tetrahidro-2H-indeno[5,6-b]furan-4-amină sub forma unui solid gri (0,17 g, 85%). 1H RMN (300 MHz, Cloroform-d) δ = 6,21 (s, 1H), 4,59 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 3,51 (s, 1H), 2,98 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 2,83 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,64 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,10 (p, J = 7,5 Hz, 2H).
benzo[1,2-b:4,5-b']difuran-4amină
Acid 2,3,6,7-tetrahidrobenzo[1,2-b:4,5-b']difuran-4-carboxilic (0,8 g, 3,88 mmoli), 2, 3-dicloro-5,6-dicianobenzoquinonă (2,64 g, 11,65 mmoli) în dioxan anhidru (20 mL) s-au încălzit într-un tub etanşat la 120°C timp de 18 h. Amestecul de reacţie s-a răcit la temperatura camerei şi s-a adăugat Na2S2O3 sat. ap. (30 mL) înainte de extragerea cu acetat etilic (2 x 25 mL). Fazele organice combinate s-a uscat (Na2SO4) şi s-au concentrat in vacuo pentru a se obţine acidul benzo[1,2-b:4,5-b']difuran-4- carboxilic brut (1,5 g). Acidul brut (1,5 g), trietilamina (2,05 mL) şi azida de difenilfosforil (4,08 g, 14,85 mmoli) în butanol terţiar (20 mL) s-a încălzit într-un tub etanşat la 90 °C timp de 12 h. Soluţia s-a răcit la temperatura camerei, s-a diluat cu apă (50 mL) şi s-a extras utilizând EtOAc (2 x 50 mL). Extractele organice combinate s-au spălat cu apă (25 mL), soluţie salină (25 mL), s-au uscat (Na2SO4) şi s-au concentrat in vacuo. Produsul brut s-a purificat prin cromatografie pe coloană pe gel de silice utilizând 10% eluent EtOAc-hexani pentru a se obţine benzo[1,2-b:4,5-b']difuran-4-ilcarbamat de terţ-butil (0,75 g) cu impurităţi minore din reactivul de fosfină, produsul s-a dizolvat în DCM (10 mL) şi s-a adăugat TFA (3,0 mL) în picături timp de 5 min la 0°C. Reacţia s-a agitat la temperatură ambiantă timp de 2 h, apoi s-a adăugat cu atenţie la NaHCO3 sat. ap. (50 mL). Faza apoasă s-a extras utilizând DCM (2 x 30 mL) şi extractele organice combinate s-au spălat cu apă (25 mL), soluţie salină (25 mL), s-au uscat (Na2SO4) şi s-au concentrat in vacuo. Produsul brut s-a purificat prin cromatografie pe coloană pe gel de silice utilizând 10% eluent EtOAc-hexani pentru a se obţine benzo[1,2-b:4,5-b']difuran-4-amină sub forma unui solid alb deschis (0,2 g, 30% timp de trei etape). 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ = 7,6 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,12 (s, 1H), 6,78 (m, 2H), 4,17 (br.s., 1H).
4-cloro-2,6-diizopropilanilină
2,6-Diizopropilanilina (5,0 g, 28,2 mmoli) în DMF (100 mL) s-a tratat cu N-clorosuccinimidă (3,97 g, 29,7 mmoli) şi amestecul de reacţie s-a agitat la temperatura camerei peste noapte. Soluţia s-a turnat peste apă (500 mL) şi s-a extras utilizând eter dietilic (2 x 150 mL). Fazele organice combinate s-au spălat cu apă (2 x 200 mL), soluţie salină (200 mL), s-au uscat (MgSO4) şi s-au concentrat in vacuo. Produsul s-a purificat prin distilare pe cale scurtă pentru a se obţine compusul din titlu sub forma unui ulei roşu (3,0 g, 50%). 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6): δ = 6,84 (s, 2H), 4,75 (s, 2H), 3,01 (hept, J = 6,8 Hz, 2H), 1,13 (d, J = 6,8 Hz, 12H). 13C RMN (151 MHz, DMSO-d6): δ = 141,1, 133,8, 122,5, 120,5, 27,2, 22,8.
4-cloro-2,6-diciclopropilanilină
Într-un tub de reacţie re-sigilabil de 50 mL, o soluţie de 2,6-dibromo-4-cloroanilină (0,25 g, 0,88 mmoli) şi acid boronic de ciclopropil (0,22 g, 2,62 mmoli) împreună cu K3PO4 (0,74 g, 3,50 mmoli) s-a dizolvat în toluen:apă (10 mL:1 mL). Soluţia rezultată s-a degazat prin purjare cu azot gaz timp de 5 minute. Pd(OAc)2 (20mg, 0,087 mmoli) şi triciclohexilfosfină (25 mg, 0,087 mmoli) s-au adăugat şi soluţia s-a purjat cu gaz de azot timp de încă 5 minute. Amestecul rezultat s-a agitat la 100 °C timp de 12 h. La finalizarea reacţiei, amestecul s-a diluat cu apă (25 mL), s-a extras cu EtOAc (2 x 25 mL) şi extractul organic combinat s-a spălat cu apă, soluţie salină, s-a uscat (Na2SO4) şi s-a concentrat in vacuo. Produsul brut s-a purificat prin cromatografie pe coloană pe gel de silice (60-120 de ochiuri) utilizând 5% eluant EtOAc-hexani pentru a se obţine 4-cloro-2,6-diciclopropilanilină (150 mg, 83%) sub forma unui lichid maroniu. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 6,69 (s, 2H), 4,98 (s, 2H), 1,74-1,64 (m, 2H), 0,90-0,84 (m, 4H), 0,52 -0,47 (m, 4H). LCMS (m/z): 208,30 [M+H]+.
4-cloro-2,6-dietilanilină
O soluţie de 2,6-dibromo-4-cloroanilină (0,5 g, 1,75 mmoli) şi acid boronic etilic (0,4 g, 5,25 mmoli) în toluen (15 mL) şi apă (4 mL) s-a tratat cu K3PO4 (1,5 g, 7,0 mmoli) la RT în atmosferă de argon. Gazul de argon a fost astfel cum s-a utilizat la soluţia de purjare timp de 5 minute înainte de tratarea cu Pd(OAc)2 (40 mg, 0,175 mmoli) şi triciclohexil fosfină (50 mg, 0,175 mmoli). Amestecul de reacţie s-a purjat din nou cu argon timp de 5 minute. Amestecul rezultat s-a agitat la 100 °C timp de 12 h. La finalizare, amestecul de reacţie s-a diluat cu apă, s-a extras cu EtOAc (2 x 25 mL) şi extractul organic combinat s-a spălat cu apă, soluţie salină, s-a uscat (Na2SO4) şi s-a concentrat in vacuo. Produsul brut s-a purificat prin cromatografie pe coloană pe gel de silice (60-120 de ochiuri) utilizând 8% eluant EtOAc-hexani pentru a se obţine 4-cloro-2,6-diciclopropilanilină (100 mg, 31 %) sub forma unui lichid galben. 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ = 6,94 (s, 2H), 3,61 (s, 2H), 2,53 (q, J = 7,5 Hz, 4H), 1,27 (t, J = 7,5 Hz, 6H). LCMS (m/z): 184,00 [M+H]+.
Sinteza intermediarilor de acid R2:
acid 2,3,6,7-tetrahidrobenzo[1,2-b:4,5-b']difuran-4-carboxilic
Sinteza acidului 2,3,6,7-tetrahidrobenzo[1,2-b:4,5-b']difuran-4-carboxilic s-a efectuat din hidroquinonă utilizând procedurile detaliate de Monte şi colab. J.Med.Chem. 1996, 39, 2953-2961 pentru a se obţine 2,3,6,7-tetrahidrobenzo[1,2-b:4,5-b']difuran-4-carbaldehida sub forma unui solid galben luminos; 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ = 10,27 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 4,67 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 4,59 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 4,59 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 3,46 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 3,18 (t, J = 8,8 Hz, 2H).
Aldehida (0,68 g, 3,58 mmoli) s-a oxidat utilizând oxid de argint (I) (1,5 echiv.) în 5% hidroxid de sodiu apos la rt timp de 20 zile. Amestecul de reacţie brut s-a filtrat prin celite, s-a extras utilizând eter dietilic (2 x 50 mL) pentru a se îndepărta aldehida nereacţionată, apoi faza apoasă s-a acidat la pH 1 utilizând 3,0 M HCl apoasă în picături la 0 °C. Produsul s-a extras utilizând diclorometan (2 x 50 mL) şi fazele organice combinate s-au spălat utilizând soluţie salină (50 mL), s-au uscat (MgSO4) şi s-au concentrat in vacuo pentru a se obţine acid 2,3,6,7-tetrahidrobenzo[1,2-b:4,5-b']difuran-4-carboxilic sub forma unui solid alb (0,44 g; 60%).
Alternativ, aldehida (0,5 g, 2,77 mmoli) în acetonă (5,0 mL) s-a tratat cu acid sulfamic (0,4 g, 4,17 mmoli) în două porţiuni la 0 °C. După 2 min o soluţie de clorit de sodiu (0,32 g, 3,6 mmoli) în apă (1,0 mL) s-a adăugat în picături şi agitarea a continuat la 0 °C timp de 4 h. Amestecul de reacţie s-a diluat cu apă (20 mL) şi s-a extras utilizând 10% IPA/cloroform (2 x 20 mL). Fazele organice combinate s-au spălat cu apă (25 mL), soluţie salină (25 mL), s-au uscat (Na2SO4) şi s-au concentrat in vacuo. Solidul brut s-a triturat cu eter dietilic pentru a se obţine acid 2,3,6,7-tetrahidrobenzo[1,2-b:4,5-b']difuran-4-carboxilic (0,4 g; 70%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6,86 (s, 1H), 4,52 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 4,47 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 3,30 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 3,10 (t, J = 8,8 Hz, 2H). 13C (100 MHz, DMSO-d6): δ = 166,4, 154,2, 153,9, 128,9, 127,2, 111,4, 110,43, 71,9, 71,6, 31,5, 29,5.
Compuşi sintetizaţi prin clasa de substituent
TIAZOLI
N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)tiazol-2-sulfonamidă
4-lzocianato-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen (preparat utilizând metoda generală A2) şi tiazol-2-sulfonamidă s-au utilizat în metoda generală C2 pentru a se obţine compusul din titlu sub forma unui solid alb (8 mg, 20%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ = 7,02 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 6,99 (s, 1H), 6,60 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 2,88 (t, 4H, J = 8,0 Hz), 2,76 (t, 4H, J = 8,0 Hz), 2,08-2,02 (m, 4H); 13C RMN (100 MHz, CD3OD): δ = 169,6, 144,2, 144,1, 137,7, 137,5, 132,4, 118,1, 106,9, 32,4, 29,9, 25,2.
N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-2-metiltiazol-5-sulfonamidă
4-Izocianato-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen (preparat utilizând metoda generală A2) şi 2-metiltiazol-5-sulfonamidă s-au utilizat în metoda generală C3 pentru a se obţine compusul din titlu sub forma unui solid alb (35 mg, 65%); 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ = 7,73 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 2,75 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,66 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,59 (s, 3H), 1,93-1,88 (m, 4H); 13C RMN (150 MHz, DMSO-d6): 166,8, 158,3, 143,9, 142,0, 141,4, 136,6, 132,3, 115,5, 32,5, 30,4, 25,0, 18,6; Puritate LCMS: >95%; LCMS (m/z): 378 [M+H]+; HRMS calculat pentru C17H18N3O3S2 [M-H]+ 376,0795, a fost de 376,0791.
TRIAZOLI
1-benzil-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-1H-1,2,4-triazol-3-sulfonamidă
4-Izocianato-8-metil-1,2,3,5,6,7-hexanidro-s-indacen (preparat utilizând metoda generală A1) şi 1-benzil-1H-1,2,4-triazol-3-sulfonamidă s-au utilizat în metoda generală C3 pentru a se obţine compusul din titlu sub forma unui solid alb (40 mg, 15%) 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,9 (s, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,35-7,28 (m, 5H), 6,90 (s, 1H), 5,48 (s, 2H), 2,77 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 2,59 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 1,95-1,90 (m, 4H). LCMS (m/z): 438,10 (M +1)+ 95,84% (210 nm), 97,84% (254 nm). HPLC: 95,99% (210nm), 95,31% (254nm).
N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-4H-1,2,4-triazol-3-sulfonamidă
4-Izocianato-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen (preparat utilizând metoda generală A2) şi 4H-1,2,4-triazol-3-sulfonamidă s-au utilizat în metoda generală C3 pentru a se obţine compusul din titlu sub forma unui solid alb (31 mg, 62%); 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ = 9,83 (bs, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 2,73 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,64 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 1,91-1,86 (m, 4H); 13C RMN (150 MHz, DMSO-d6): 159,2, 149,8, 148,7, 142,5, 137,2, 132,8, 116,1, 33,0, 30,9, 25,6; LCMS Puritate: >95%; LCMS (m/z): 348 [M+H]+; HRMS calculat pentru C15H16N5O3S1 [M-H]- 346,0979, a fost de 346,0983.
N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-1-izopropil-1H-1,2,3-triazol-4-sulfonamidă
1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-amină, 7 (100 mg, 0,578 mmoli) s-a dizolvat în THF anhidru (5 mL) şi s-a tratat cu Et3N (70 mg, 0,693 mmoli) la RT. Soluţia s-a tratat cu trifosgen (70 mg, 0,231 mmoli) şi amestecul rezultat s-a agitat la 70 °C timp de 3h. Amestecul de reacţie s-a concentrat in vacuo. Reziduul obţinut s-a agitat cu n-pentan (20 mL) timp de 10 min şi s-a filtrat prin celite. Filtratul s-a concentrat in vacuo pentru a se obţine izocianat sub forma unui solid alb. Într-un alt balon cu fundul rotund de 50 mL, 1-izopropil-1H-1,2,3-triazol-4-sulfonamida (95 mg, 0,50 mmoli) s-a dizolvat în THF anhidru (5 mL) şi s-a tratat cu atenţie cu NaH (42 mg, 1,05 mmoli) la 0 °C în azot. Acesta s-a agitat la RT timp de 45 de minute şi s-a tratat cu soluţia menţionată anterior de izocianat în THF în azot. Amestecul de reacţie rezultat s-a agitat la RT timp de 5 h. La finalizare (TLC, 70% acetat etilic-hexani, Rf, 0,3), amestecul de reacţie s-a diluat cu soluţie saturată de NH4Cl şi s-a extras cu EtOAc (2 x 25 mL). Extractul organic combinat s-a spălat cu apă, soluţie salină, s-a uscat (Na2SO4) şi s-a concentrat in vacuo. Produsul brut s-a purificat prin HPLC preparativă de fază inversă [coloană: Gemini NX C18 (21,5 mm x 150 mm dimensiune a particulelor de 5µm); debit: 15 mL/min; eluent: 10 mM bicarbonat de amoniu în apă (A) & MeCN (B); gradient: T/% B= 0/10, 2/20, 8/65]. Fracţiile s-au liofilizat pentru a se obţine N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-1-izopropil-1H-1,2,3-triazol-4-sulfonamidă (25 mg, 12%), sub forma unui solid alb. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,75 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 4,9 (m, 1H), 2,79 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 2,60 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 1,96-1,89 (m, 4H), 1,5 (d, J=6,8 Hz, 6H). LCMS (m/z): 390,10 [M+H]+; 100% (210 nm),100% (254 nm). HPLC: 96,05% (210nm), 96,13% (254nm). HRMS calculat pentru C18H22N5O3S1 [M-H]- 388,1449, a fost de 388,1457.
PIRAZOLI
N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-1-metil-1H-pirazol-5-sulfonamidă
4-Izocianato-8-metil-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen (preparat utilizând metoda generală A2) şi 1-metil-1H-pirazol-5-sulfonamidă s-au utilizat în metoda generală C2 pentru a se obţine compusul din titlu sub forma unui solid alb (8 mg) 20%. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7,95 (bs, 1H), 7,45 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,66 (s, 1H), 4,02 (s, 3H), 2,77 (t, J = 16 Hz, 4H), 2,60 (t, J = 16 Hz, 4H), 1,96-1,88 (m,4H). 13C RMN (150 MHz, DMSO-d6): δ = 143,1, 142,9, 137,2, 125,2, 117,4, 110,0, 109,0, 108,7, 38,6, 33,0, 30,7, 25,5; Puritate LCMS: >95%; LCMS (m/z): 361 [M +H]+; HRMS calculat pentru C17H20N4O3S (M+H)+, 361,13289, a fost de 361,13213.
N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-1-metil-1H-pirazol-3-sulfonamidă
4-Izocianato-8-metil-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen (preparat utilizând metoda generală A1) şi 1-metil-1H-pirazol-3-sulfonamidă s-au utilizat în metoda generală C1 pentru a se obţine compusul din titlu sub forma unui solid alb (40 mg, 8%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10,8 (brs,1H), 8,02 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,69 (s, 1H), 3,91(s, 3H), 2,80 (t, J= 7,2 Hz, 4H), 2,62 (t, J= 7,2 Hz, 4H), 1,96 (t, J= 7,2 Hz ,4H). LCMS (m/z): 383,10 (M +Na)+; 96,00% (210 nm), 93,44% (254 nm). HPLC: 97,86% (210nm), 97,44% (254nm).
N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)1-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-sulfonamidă
4-Izocianato-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen (preparat utilizând metoda generală A1) şi 1-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-sulfonamidă s-au utilizat în metoda generală C2 pentru a se obţine compusul din titlu sub forma unui solid alb (5 mg, 1 %). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ = 8,28 (d, J= 2,8 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 2,8, 1H), 6,91 (s, 1H), 2,84 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,75 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,03 (m, J = 7,4 Hz, 4H).
N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-1-izopropil-1H-pirazol-3-sulfonamidă
4-Izocianato-8-metil-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen (preparat utilizând metoda generală A1) şi 1-izopropil-1H-pirazol-3-sulfonamidă s-au utilizat în metoda generală C1 pentru a se obţine compusul din titlu sub forma unui solid alb deschis (40 mg, 9%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10,92 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,0 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,74 (s, 1H), 4,67-4,59 (m, 1H), 2,78 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 2,58 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 1,95-1,91 (m, 4H), 1,44 (d, J=6,8 Hz, 6H). LCMS (m/z): 387,1 (M-1)-; 97,14% (210 nm), 95,11 % (254 nm). HPLC: 95,57% (210nm), 93,53% (254 nm).
N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-1-izopropil-1H-pirazol-4-sulfonamidă
4-Izocianato-8-metil-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen (preparat utilizând metoda generală A1) şi 1-izopropil-1H-pirazol-4-sulfonamidă s-au utilizat în metoda generală C3 pentru a se obţine compusul din titlu sub forma unui solid alb (40 mg, 10%) 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10,6 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 4,63-4,57 (m, 1H), 2,80 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 2,57 (t, J = 7,6 Hz, 4H), 1,94-1,89 (m, 4H), 1,42 (d, J = 6,8 Hz 6H). LCMS (m/z): 389,20 (M +1)+; 97,25% (210 nm), 94,22% (254 nm). HPLC: 97,13% (210nm), 95,06% (254nm).
1-ciclopropil-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-1H-pirazol-3-sulfonamidă
4-Izocianato-8-metil-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen (preparat utilizând metoda generală A1) şi 1-ciclopropil-1H-pirazol-3-sulfonamidă s-au utilizat în metoda generală C3 pentru a se obţine compusul din titlu sub forma unui solid alb (20 mg, 6%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7,83 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,48 (s, 1H), 3,81 - 3,71 (m, 1H), 2,77 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,64 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,02 - 1,86 (m, 4H), 1,09 - 0,93 (m, 4H).
1-(terţ-butil)N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-1H-pirazol-3-sulfonamidă
4-Izocianato-8-metil-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen (preparat utilizând metoda generală A1) şi 1-(terţ-butil)-1H-pirazol-3-sulfonamidă s-au utilizat în metoda generală C3 pentru a se obţine compusul din titlu sub forma unui solid galben deschis (120 mg, 51%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10,85 (br.s., 1H), 7,95 (s, 1H), 7,88 (br.s., 1H), 6,88 (s, 1H), 6,63 (s, 1H), 2,79 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 2,61 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 1,96 (m, 4H), 1,55 (s, 9H). LCMS (m/z): 403,15 (M +1)+; 97,86% (210 nm), 96,50% (254 nm). HPLC: 96,45% (210nm), 95,89% (254nm).
1-ciclohexil-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-1H-pirazol-3-sulfonamidă
4-Izocianato-8-metil-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen (preparat utilizând metoda generală A1) şi 1-ciclohexil-1H-pirazol-3-sulfonamidă s-au utilizat în metoda generală C3 pentru a se obţine compusul din titlu sub forma unui solid alb (20 mg, 6%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10,8 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,99 (d, J = 2,4, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,75 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,33 - 4,20 (m, 1H), 2,79 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,58 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,05 - 1,88 (m, 6H), 1,86 - 1,63 (m, 6H), 1,48 - 1,33 (m, 2H).
N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-1-fenil-1H-pirazol-3-sulfonamidă
4-Izocianato-8-metil-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen (preparat utilizând metoda generală A1) şi 1-fenil-1H-pirazol-3-sulfonamidă s-au utilizat în metoda generală C1 pentru a se obţine compusul din titlu sub forma unui solid alb deschis (110 mg, 27%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10,92 (s, 1H), 8,61 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,95 (br.s., 1H), 7,86 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,56 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,41 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 6,9 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,86 (s, 1H), 2,77 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 2,62 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 1,91-1,83 (m, 4H). LCMS (m/z): 421,05 (M -1)-; 96,62% (210 nm), 95,12% (254 nm). HPLC: 95,2% (210 nm), 95,77% (254 nm).
1-benzil-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-1H-pirazol-3-sulfonamidă
4-Izocianato-8-metil-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen (preparat utilizând metoda generală A1) şi 1-benzil-1H-pirazol-3-sulfonamidă s-au utilizat în metoda generală C3 pentru a se obţine compusul din titlu sub forma unui solid alb (85 mg, 34%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10,85 (s, 1H), 8,05 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,32-7,31 (m, 3H), 7,24-7,22(m, 2H), 6,93 (s, 1H), 6,78 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,44 (s, 2H), 2,80 (t, J = 7,6 Hz, 4H), 2,57 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 1,96 (m, 4H). LCMS (m/z): 437,15 (M +1)+; 97,70% (210 nm), 96,86% (254 nm). HPLC: 98,05% (210 nm), 97,56% (254 nm).
N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-1-(1-feniletil)-1H-pirazol-3-sulfonamidă
4-Izocianato-8-metil-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen (preparat utilizând metoda generală A1) şi 1-(1-feniletil)-1H-pirazol-3-sulfonamidă s-au utilizat în metoda generală C3 pentru a se obţine compusul din titlu sub forma unui solid alb (0,13 g, 38%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7,94 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,34 - 7,18 (m, 5H), 6,85 (s, 1H), 6,62 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 5,68 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 2,76 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,58 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 1,90 (p, J = 7,4 Hz, 4H), 1,8 (d, J 7,1 Hz, 3H). N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-1-(2-(piperidin-1-il)etil)-1H-pirazol-3-sulfonamidă \tab
4-Izocianato-8-metil-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen (preparat utilizând metoda generală A1) şi 1-(2-(piperidin-1-il)etil)-1H-pirazol-3-sulfonamidă s-au utilizat în metoda generală C3 pentru a se obţine compusul din titlu sub forma unui solid alb (110 mg, 25%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ = 7,76 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,73 (d, J= 2,4 Hz 1H), 4,55 (t, J= 6,4 Hz, 2H), 3,41 (t, J= 6,0Hz, 2H), 3,02 (s, 4H), 2,86 (t, J=7,2 Hz, 4H), 2,78 (t, J=7,2 Hz, 4H), 2,06-1,99 (m, 4H), 1,74-1,70 (m, 4H), 1,51 (d, J= 5,2 Hz ,2H). LCMS (m/z): 458,20 (M+1)+; 100% (210 nm), 100% (254 nm). HPLC: 98,70% (210nm), 98,31% (254nm). N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-1,5-dimetil-1H-pirazol-3-sulfonamidă \tab
4-Izocianato-8-metil-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen (preparat utilizând metoda generală A1) şi 1,5-dimetil-1H-pirazol-3-sulfonamidă s-au utilizat în metoda generală C1 pentru a se obţine compusul din titlu sub forma unui solid alb (15 mg, 4 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10,7 (br.s., 1H), 7,98 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,52 (s, 1H) , 3,79 (s, 3H), 2,80 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 2,62 (t, J = 7,6 Hz, 4H), 2,28 (s, 3H), 1,98-1,93 (m, 4H). LCMS (m/z): 397,10 (M+Na)+; 97,75% (210 nm), 88,23% (254 nm). HPLC: 94,42% (210nm), 95,19% (254nm). N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-1-metil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-sulfonamidă \tab
4-Izocianato-8-metil-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen (preparat utilizând metoda generală A1) şi 1-metil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-sulfonamidă s-au utilizat în metoda generală C3 pentru a se obţine compusul din titlu sub forma unui solid alb (200 mg, 48%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ = 7,10 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 4,03 (s, 3H), 2,83 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 2,74- (t, J = 7,2 Hz, 4H), 2,03-1,99 (m, 4H). LCMS(m/z): 429,10 (M +1)+; 97,73% (210 nm), 95,71% (254 nm). HPLC: 94,95% (210nm), 93,52% (254nm). N-((2,6-diizopropilfenil)carbamoil)-1-metil-5-(trifluorometil)1H-pirazol-3-sulfonamidă \tab
2-Izocianato-1,3-diizopropilbenzen (preparat utilizând metoda generală A1) şi 1-metil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-sulfonamidă s-au utilizat în metoda generală C3 pentru a se obţine compusul din titlu sub forma unui solid alb (70 mg, 39%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ = 7,18-7,16 (m, 1H), 7,10-7,08 (m, 3H), 4,03 (s, 3H), 3,17-3,13 (m, 2H), 1,03 (d, J= 6,0 Hz, 12H). LCMS (m/z): 433,15 (M +1)+; 99,73% (210 nm), 98,16% (254 nm). HPLC: 97,51% (210 nm), 95,47% (254 nm). N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-1-izopropil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-sulfonamidă \tab
4-Izocianato-8-metil-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen (preparat utilizând metoda generală A1) şi 1-izopropil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-sulfonamidă s-au utilizat în metoda generală C3 pentru a se obţine compusul din titlu sub forma unui solid alb (15 mg, 12%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,54 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 4,62-4,56 (m, 1H), 2,76 (t, J=7,2 Hz, 4H), 2,67 (t, J=7,6 Hz, 4H), 1,92-1,84 (m, 4H), 1,44 (d, J= 6,4 Hz, 6H). LCMS (m/z): 455,05 (M-1)-; 96,13% (210 nm), 95,41% (254 nm). HPLC: 95,71% (210 nm), 95,12% (254 nm).
N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-5-izopropil-1-metil-1H-pirazol-3-sulfonamidă
4-Izocianato-8-metil-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen (preparat utilizând metoda generală A1) şi 5-izopropil-1-metil-1H-pirazol-3-sulfonamidă s-au utilizat în metoda generală C3 pentru a se obţine compusul din titlu sub forma unui solid alb (10 mg, 17%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ = 6,88 (s, 1H), 6,50 (s, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,08 - 3,03 (m, 1H), 2,83 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 2,71 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 2,04-1,96 (m, 4H), 1,21 (d, J = 6,8 Hz, 6H). LCMS(m/z): 403,20 (M +1)+; 98,39% (210 nm), 94,19% (254 nm). HPLC: 95,62% (210nm), 93,00% (254nm).
N-((2,6-diizopropilfenil)carbamoil)-5-(2-hidroxipropan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-3-sulfonamidă
2-Izocianato-1,3-diizopropilbenzen (preparat utilizând metoda generală A1) şi 5-(2-hidroxipropan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-3-sulfonamidă s-au utilizat în metoda generală C1 pentru a se obţine compusul din titlu sub forma unui solid alb (90 mg, 26%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ = 7,25-7,24 (m, 1H), 7,16-7,14 (m, 2H), 6,67(s, 1H), 4,13 (s, 3H), 3,11-3,08 (m, 2H), 1,61 (s, 6H), 1,16 (d, J = 6,8 Hz, 12H). LCMS (m/z): 423,20 (M +1)+; 99,16% (210 nm), 97,19% (254 nm). HPLC: 98,16% (210nm), 97,09% (254nm). N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-5-(2-hidroxipropan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-3-sulfonamidă. \tab
4-Izocianato-8-metil-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen (preparat utilizând metoda generală A1) şi 5-(2-hidroxipropan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-3-sulfonamidă s-au utilizat în metoda generală C1 pentru a se obţine compusul din titlu sub forma unui solid alb (70 mg, 15%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,01 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,53 (s, 1H), 5,51 (s, 1H), 4,02 (s, 3H), 2,79 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,62 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 1,95 (p, J = 7,4 Hz, 4H), 1,50 (s, 6H). N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-5-(2-hidroxipropan-2-il)-1-fenil-1H-pirazol-3-sulfonamidă \tab
4-Izocianato-8-metil-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen (preparat utilizând metoda generală A1) şi 5-(2-hidroxipropan-2-il)-1-fenil-1H-pirazol-3-sulfonamidă s-au utilizat în metoda generală C1 pentru a se obţine compusul din titlu sub forma unui solid alb (10 mg, 2%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ = 7,54 (s, 5H), 6,59 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 2,86 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 2,69 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 2,05-1,96 (m, 4H), 1,44 (s, 6H). LCMS (m/z): 481,20 (M -1)-; 93,76% (210 nm), 93,24% (254 nm). HPLC: 95,86% (210 nm), 93,93% (254 nm). 1-benzil-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-5-(2-hidroxipropan-2-il)-1H-pirazol-3-sulfonamidă \tab
4-Izocianato-8-metil-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen (preparat utilizând metoda generală A1) şi 1-benzil-5-(2-hidroxipropan-2-il)-1H-pirazol-3-sulfonamidă s-au utilizat în metoda generală C1 pentru a se obţine compusul din titlu sub forma unui solid alb (40 mg, 7%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ = 7,20-7,14 (m, 5H), 6,95 (s 2H), 6,73 (s, 1H), 5,77 (s, 2H), 2,86 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 2,68 (t, J = 7,6 Hz, 4H), 2,01-1,94 (m, 4H), 1,51 (s, 6H). LCMS (m/z): 494,7 (M +1)+; 98,74% (210 nm), 96,05% (254 nm). HPLC: 95,11% (210 nm), 95,08% (254 nm). N-((4-cloro-2,6-diizopropilfenil)carbamoil)-5-(2-hidroxipropan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-3-sulfonamidă \tab
5-cloro-2-izocianato-1,3-diizopropilbenzen (preparat utilizând metoda generală A2) şi 5-(2-hidroxipropan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-3-sulfonamidă s-au utilizat în metoda generală C2 pentru a se obţine compusul din titlu sub forma unui solid alb (83 mg, 17%). 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ = 7,81 (s, 1H), 7,10 (s, 2H), 6,42 (s, 1H), 5,45 (s, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,03 (hept, J = 7,0 Hz, 2H), 1,47 (s, 6H), 1,05 (d, J = 1,8 Hz, 12H). HRMS calculat pentru C20H28Cl1N4O4S1 [M-H]- 455,1525, a fost de 455,1515. N-((4-cloro-2,6-diizopropilfenil)carbamoil)-5-(2-hidroxipropan-2-il)-1-fenil-1H-pirazol-3-sulfonamidă \tab
5-cloro-2-izocianato-1,3-diizopropilbenzen (preparat utilizând metoda generală A2) şi 5-(2-hidroxipropan-2-il)-1-fenil-1H-pirazol-3-sulfonamidă s-au utilizat în metoda generală C2 pentru a se obţine compusul din titlu sub forma unui solid alb (168 mg, 31%). 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ = 7,87 (s, 1H), 7,52 (s, 5H), 7,10 (s, 2H), 6,71 (s, 1H), 5,42 (s, 1H), 3,10 - 2,92 (m, 2H), 1,31 (s, 6H), 1,02 (d, J = 7,0 Hz, 12H). HRMS calculat pentru C25H30Cl1N4O4S1 [M-H]- 517,1682, a fost de 517,1671. N-((4-cloro-2,6-dimetilfenil)carbamoil)-1-izopropil-1H-pirazol-3-sulfonamidă \tab
O soluţie de 4-cloro-2,6-dimetilaniline (50 mg, 0,321 mmoli) în DCM (5 mL) s-a tratat cu Et3N (50 mg, 0,48 mmoli) şi s-a răcit la 0 °C, s-a adăugat în picături Cloroformat de fenil (60 mg, 0,39 mmoli) la 0 °C. Amestecul de reacţie s-a răcit la RT şi s-a agitat timp de 12 h. La finalizare, amestecul de reacţie s-a diluat cu soluţie saturată de NaHCO3, s-a extras cu DCM (2 x 20 mL) şi extractul organic combinat s-a spălat cu apă, soluţie salină, s-a uscat (Na2SO4) şi s-a concentrat in vacuo. Reziduul obţinut s-a spălat cu n-pentan şi s-a uscat in vacuo pentru a se obţine fenil(4-cloro-2,6-dimetilfenil)carbamat (75 mg, 85%) sub forma unui solid maroniu. 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ = 7,46-7,37 (m, 4H), 7,26-7,20 (m, 2H), 7,12-7,11(m, 2H), 2,33(s, 6H). LCMS (m/z): 275,9 [M+H]+. \tab1-Izopropil-1H-pirazol-3-sulfonamida (150 mg, 0,79 mmoli) s-a dizolvat în THF anhidru (5 mL) şi s-a tratat cu atenţie cu NaH (80 mg, 1,98 mmoli) la 0 °C în atmosferă de azot. Amestecul rezultat s-a agitat la RT timp de 30 min, apoi s-a tratat cu o soluţie de fenil(4-cloro-2,6-dimetilfenil)carbamat (240 mg, 0,87 mmoli) în THF (3 mL) în atmosferă de azot la 0 °C. Amestecul de reacţie rezultat s-a răcit la RT şi s-a agitat timp de 3 h. La finalizare, amestecul de reacţie s-a diluat cu soluţie saturată de NH4Cl, s-a extras cu EtOAc (2 x 30 mL) şi extractul organic combinat s-a spălat cu apă, soluţie salină, s-a uscat (Na2SO4) şi s-a concentrat in vacuo. Produsul brut s-a purificat prin cromatografie pe coloană pe gel de silice (60-120 de ochiuri) utilizând 40% eluant EtOAc-hexani pentru a se obţine N-((4-cloro-2,6-dimetilfenil)carbamoil)-1-izopropil-1H-pirazol-3-sulfonamidă (90 mg, 31%) sub forma unui solid alb,1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11,05 (s, 1H), 7,99 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,13 (s, 2H), 6,73(d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,64-4,57 (m, 1H), 2,03 (s, 6H), 1,43 (d, J = 6,8 Hz, 6H). LCMS (m/z): 370,95 [M+H]+.; 97,62% (210 nm), 97,48% (254 nm). HPLC: 97,20% (210nm). HRMS calculat pentru C15H18Cl1N4O3S1 [M-H]- 369,0794, a fost de 369,0785. N-((4-cloro-2,6-dietilfenil)carbamoil)-1-izopropil-1H-pirazol-3-sulfonamidă \tab
O soluţie de 4-cloro-2,6-diciclopropilanilină (100 mg, 0,546 mmoli) în THF (5 mL) s-a răcit la 0 °C şi s-a tratat cu NaH (30 mg, 0,66 mmoli) în atmosferă de azot şi s-a agitat timp de 15 min. S-a adăugat în picături cloroformat de fenil (130 mg, 0,819 mmoli) la soluţia menţionată anterior la 0 °C. Amestecul de reacţie s-a răcit la RT şi s-a agitat timp de 12 h. La finalizare, amestecul s-a diluat cu EtOAc, s-a filtrat printr-un pat de celite şi s-a concentrat in vacuo. Produsul brut s-a purificat prin cromatografie pe coloană pe gel de silice (60-120 de ochiuri) utilizând 10% EtOAc-hexani pentru a se obţine fenil(4-cloro-2,6-dietilfenil)carbamat (0,15 g, 91 %) sub forma unui solid alb. 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ = 7,38-7,33 (m, 2H), 7,23-7,18 (m, 3H), 7,13 (m, 2H), 6,27 (s, 1H), 2,75-2,64 (m, 4H), 1,28-1,22 (m, 6H).
1-Izopropil-1H-pirazol-3-sulfonamida (75 mg, 0,40 mmoli) s-a dizolvat în THF anhidru (5 mL) şi s-a tratat cu atenţie cu NaH (40 mg, 0,99 mmoli) la 0 °C în atmosferă de azot. Amestecul rezultat s-a agitat la RT timp de 30 min apoi s-a tratat cu o soluţie obţinându-se fenil(4-cloro-2,6-dietilfenil)carbamat (130 mg, 0,44 mmoli) în THF (3 mL) în atmosferă de azot la 0 °C. Amestecul de reacţie rezultat s-a răcit la RT şi s-a agitat timp de 4 h. La finalizare, amestecul de reacţie s-a diluat cu soluţie saturată de NH4Cl, s-a extras cu EtOAc (2 x 30 mL) şi extractul organic combinat s-a spălat cu apă, soluţie salină, s-a uscat (Na2SO4) şi s-a concentrat in vacuo. Produsul brut s-a purificat prin cromatografie pe coloană pe gel de silice (60-120 de ochiuri) utilizând 30-40% eluant EtOAc-hexani, urmată de triturarea cu eter dietilic şi n-pentan pentru a se obţine N-((4-cloro-2,6-dietilfenil)carbamoil)-1-izopropil-1H-pirazol-3-sulfonamidă (40 mg, 24%) sub forma unui solid alb. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11,05 (s, 1H), 7,99 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,12 (s, 2H), 6,72 (d, J = 2,4 Hz,1H), 4,62-4,59 (m, 1H), 2,42 (q, J = 7,6 Hz, 4H), 1,43 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,02 (t, J = 7,6 Hz, 6H). LCMS (m/z): 399,0 [M+H]+, 96,72% (210nm). HPLC: 97,13% (210nm). HRMS calculat pentru C17H22Cl1N4O3S1 [M-H]- 397,1107, a fost de 397,1090.
N-((4-cloro-2,6-diizopropilfenil)carbamoil)-1-izopropil-1H-pirazol-3-sulfonamidă
5-Cloro-2-izocianato-1,3-diizopropilbenzen (preparat utilizând metoda generală A2) şi 1-izopropil-1H-pirazol-3-sulfonamidă s-au utilizat în metoda generală C2 pentru a se obţine compusul din titlu sub forma unui solid alb (221 mg, 49%). 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ = 7,70 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,00 (s, 2H), 6,36 (s, 1H), 4,62 - 4,29 (m, 1H), 3,11 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 1,38 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,01 (d, J= 6,8 Hz, 12H). 13C RMN (151 MHz, DMSO) δ = 160,96, 156,43, 150,19, 135,25, 131,49, 128,53, 123,27, 105,21, 54,23, 28,80, 24,15, 23,55. HRMS calculat pentru C19H26Cl1N4O3S1 [M-H]- 425,1420, a fost de 425,1409. N-((4-cloro-2,6-diciclopropilfenil)carbamoil)-1-izopropil-1H-pirazol-3-sulfonamidă \tab
O soluţie de 4-cloro-2,6-diciclopropilanilină (150 mg, 0,724 mmoli) în THF (5 mL) s-a răcit la 0 °C. NaH (35 mg, 0,87 mmoli) s-a adăugat în porţiuni la soluţia menţionată anterior şi s-a agitat timp de 20 min. S-a adăugat în picături cloroformat de fenil (170 mg, 1,08 mmoli) la soluţia menţionată anterior la 0 °C. Amestecul de reacţie s-a răcit la RT şi s-a agitat timp de 12 h. La finalizare, amestecul s-a diluat cu EtOAc, s-a filtrat prin celite şi s-a concentrat in vacuo. Produsul brut s-a purificat prin cromatografie pe coloană pe gel de silice (60-120 de ochiuri) utilizând 15% eluant EtOAc-hexani pentru a se obţine fenil(4-cloro-2,6-diciclopropilfenil)carbamat (195 mg, 83%) sub forma unui solid alb. 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ = 7,37-7,35 (m, 2H), 7,21-7,19 (m, 3H), 6,84-6,83 (m, 2H), 2,08-2,04 (m, 2H), 1,04-1,02 (m, 4H), 0,69-0,68 (m, 4H). LCMS (m/z): 328,2 [M+H]+. \tab1-Izopropil-1H-pirazol-3-sulfonamida (100 mg, 0,53 mmoli) s-a dizolvat în THF anhidru (5 mL) şi s-a tratat cu atenţie cu NaH (53 mg, 1,32 mmoli) la 0 °C în atmosferă de azot. Amestecul rezultat s-a agitat la RT timp de 30 min apoi s-a tratat cu o soluţie de fenil(4-cloro-2,6-diciclopropilfenil)carbamat (190 mg, 0,582 mmoli) în THF (3 mL) în atmosferă de azot la 0 °C. Amestecul de reacţie s-a răcit la RT şi s-a agitat timp de 4 h. La finalizarea reacţiei amestecul de reacţie s-a diluat cu soluţie saturată de NH4Cl, s-a extras cu EtOAc (2 x 30 mL) şi extractul organic combinat s-a spălat cu apă, soluţie salină, s-a uscat (Na2SO4) şi s-a concentrat in vacuo. Produsul brut s-a purificat prin cromatografie pe coloană pe gel de silice (60-120 de ochiuri) utilizând 40% eluant EtOAc-hexani pentru a se obţine N-((4-cloro-2,6-diciclopropilfenil)carbamoil)-1-izopropil-1H-pirazol-3-sulfonamidă. Aceasta s-a triturat cu eter dietilic şi n-pentan pentru a se obţine (25 mg, 11%) sub forma unui solid alb. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11,05 (s, 1H), 8,01-7,98 (m, 2H), 6,74 (s, 3H), 4,59-4,56 (m, 1H), 1,77 -1,76 (m, 2H), 1,41 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 0,77-0,75 (m, 4H), 0,56-0,55 (m, 4H). LCMS (m/z): 423,00 [M+H]+.; 93,58% (210 nm). HPLC: 92,87% (210nm). HRMS calculat pentru C19H22Cl1N4O3S1 [M-H]- 421,1107, a fost de 421,1107. Metodologia de testare biologică Teste de inhibare a NLRP3 \tabUrmătoarele teste se pot utiliza pentru a se determina activitatea de inhibare a compuşilor de test pe inflamazomul NLRP3 utilizând stimuli obişnuiţi, cum ar fi trifosfat de adenozină, nigericin, LeuLeu-OMe sau cristale de urat de monosodiu (MSU). Cultură celulară Pentru a se genera HMDM, se izolează monocite umane din sânge de crustă inflamatorie utilizând Ficoll-Plaque Plus (GE Healthcare) şi centrifugare de densitate. Selectarea celulelor CD14+ se realizează utilizând perle magnetice MACS (Miltenil Biotec). Monocitele izolate CD14+ se diferenţiază în cultură timp de 7 zile cu 10 ng/mL de CSF-1 uman (Miltenil Biotec) în mediu Dulbecco modificat Iscove (IMDM) care conţine L-glutamină suplimentată cu 10% FBS şi 1% penicilină/streptomicină (Life Technologies) astfel cum s-a descris de Croker şi colab. 2013 Immunol Cell Biol 91:625. \tabMacrofagele derivate ale măduvei de şoarece (BMDM) au fost derivate de la progenitorii măduvei osoase izolate de la femuri şi tibii ale şoarecilor C57BL/6. Oasele au fost spălate cu mediu, iar celulele măduvei osoase au fost cultivate timp de 7 zile în mediu RPMI 1640 suplimentat cu 10% FCS inactivat la căldură, 2 mM GlutaMAX (Life Technologies), 50 U/ml penicilină-streptomicină (Life Technologies) şi 150 ng/mL M-CSF uman recombinant (fără endotoxine, exprimat şi purificat de Facilitatea de exprimare a proteinelor de la Universitatea din Queensland). Teste de activare a inflamazomului NLRP3 HMDM sunt însămânţate la 1 x 105/ml. A doua zi, mediul peste noapte este înlocuit şi celulele sunt stimulate cu serotipul Escherichia coli 0111: B4 (Sigma Aldrich) timp de 3 ore. Mediul este îndepărtat şi înlocuit cu un mediu fără ser (SFM) care conţine compusul de testare 30 min înainte de stimularea NLRP3. Celulele sunt apoi stimulate cu: hidrat de sare adenozin 5'-trifosfat disodică (5 mM 1 h), nigericin (10 μM 1 h), LeuLeu-OMe (1 mM 2 h) sau MSU (200 μg/ml 15 h). ATP poate fi furnizat de la Sigma Aldrich, nigericin şi MSU de la Invivogen şi LeuLeu-OMe de la Chem-Impex International. \tabBMDM sunt însămânţate la 1 x 105/ml. A doua zi, mediul peste noapte este înlocuit şi celulele sunt stimulate cu lipopolizaharida Ultrapure din tulpina de Escherichia coli K12 (InvivoGen) timp de 3 ore. Mediul este îndepărtat şi înlocuit cu un mediu fără ser (SFM) care conţine compusul de testare 30 min înainte de stimularea NLRP3. Celulele sunt apoi stimulate cu: hidrat de sare adenozin 5'-trifosfat disodică (1,25-5 mM 1 h), nigericin (5 μM 1 h), LeuLeu-OMe (1 mM 2 h) sau MSU (200 μg/ml 15 h) . ATP poate fi furnizat de la Sigma Aldrich, nigericin şi MSU de la Invivogen şi LeuLeu-OMe de la Chem-Impex International. Măsurarea IL-1β, IL-18. TNFα şi moartea celulară Pentru testele ELISA şi moartea celulară, celulele sunt însămânţate în plăci cu 96 de godeuri. Supernatanţii sunt îndepărtaţi şi analizaţi folosind kituri ELISA conform instrucţiunilor producătorului (DuoSet® R&D Systems, ReadySetGo!® eBioscience, BD OptEIA™ sau Perkin Elmer AlphaLISA®). Moartea celulară este evaluată prin măsurarea eliberării LDH în raport cu un martor 100% al lizei celulare folosind testul de citotoxicitate non-radioactivă CytoTox96® (Promega). Studii asupra murinelor asupra nivelurilor compuse din plasmă sanguină şi creier Experiment general: Carbutamida a fost achiziţionată de la Sigma Aldrich (Nr. Catalog 381578). Acetonitrilul a fost de calitate Chromasolv® HPLC (Sigma Aldrich, Sydney, Australia), acidul formic a fost de gradul AR 99% -100% Normapur (VWR International Pty Ltd, Brisbane, Australia), DMSO a fost de gradul ReagentPlus® (D5879, Sigma Aldrich, Sydney) , Australia) şi H2O Milli-Q a fost filtrată. Flaconul HPLC şi inserţiile de polipropilenă de la Agilent Technologies (Melbourne, Australia), în timp ce tuburile Eppendorf de 1,5 mL Protein LoBind Tubs erau de la VWR International Pty Ltd (Brisbane, Australia). \tabPregătirea soluţiei de precipitaţii: 100 mL ACN şi 5 μL de 10 mM carbutamidă în DMSO (ACN cu 135 ng/mL carbutamidă MS standard intern). \tabPregătirea curbei standard în plasmă: A 1 mg/mL compus de testat în 10 mM NH4HCO3 a fost preparat şi diluat de 10 ori pentru a da o soluţie stoc 100.000 ng/mL. O serie de diluţii de 10 ori a soluţiei stoc de 100.000 ng/mL cu 10 mM NH4HCO3 a dat concentraţii de 10.000, 1.000, 100 şi 10 ng/mL. Soluţia mumă de 100.000 ng/mL a fost diluată la 3:7 cu 10 mM NH4HCO3 pentru a da o concentraţie de 30.000 ng/mL şi o serie de diluţii de 10 ori a dat concentraţii de 3.000, 300, 30 şi 3 ng/mL. \tabS-au adăugat 20 µL de soluţie care conţine compus de test şi 160 μL de soluţie de precipitare la 20 μL plasmă de şoarece într-un tub Eppendorf de legare scăzută. Probele au fost centrifugate, lăsate să stea la 4 °C timp de 10 minute şi centrifugate la 14.000 × g timp de 8 min. 150 μL de supernatant au fost transferaţi într-un insert cu flacon HPLC. Probele au fost depozitate la 4 °C până la analiză. \tabPregătirea curbei standard în Omogenatul de creier: Soluţiile de probă preparate pentru curba standard cu plasmă au fost utilizate pentru curba standard de omogenizare a creierului. \tabOmogenatul de creier de şoarece de la martorul salin a fost decongelat şi centrifugat timp de 3 minute sau până la omogenizare, sonicat timp de 1 min. Când s-a instalat spuma, 50 μL de omogenat de creier de şoarece s-au transferat într-un tub Eppendorf, urmat de 50 μL de compus de testat în 10 mM NH4HCO3, 150 μL de H2O şi 500 μL de soluţie de precipitaţi la rece cu gheaţă cu centrifugare după fiecare adăugare. Standardele au fost lăsate să stea la 4 °C timp de 10 minute şi apoi centrifugate la 14.000 × g timp de 8 minute. 200 μL de supernatant au fost transferaţi în insertul cu flacon HPLC asigurând că nu sunt prezente bule de aer şi probele păstrate la 4 °C până la test. Dozarea şoarecilor şi perfuzarea transcardială Dozare: Gavaj oral la 20 mg/kg Punct în timp: 2 ore Pregătire a compuşilor din stoc pentru dozare la 4 mg/ml în PBS steril. Şoarecii au fost cântăriţi şi dozaţi prin administrare orală la 20 mg/kg pentru fiecare compus. După 2 ore, şoarecii au fost anesteziaţi folosind o combinaţie de Zoletil (50 mg/kg) şi xilazină (10 mg/kg) şi sângele a fost colectat prin puncţie cardiacă în tuburi care conţin 20 μL de 100 mM EDTA. Sângele a fost centrifugat la 2000 x g timp de 15 minute la 4 °C pentru a colecta plasma. Pregătirea probelor de plasmă pentru analiză: 20 μL de NH4HCO3 şi 160 μL soluţie de precipitare s-au adăugat la 20 μL de plasmă de şoarece într-un tub Eppendorf cu legare scăzută. Probele au fost centrifugate, lăsate să stea la 4 °C timp de 10 minute şi centrifugate la 14.000 × g timp de 8 min. 150 μL de supernatant au fost transferaţi într-o insert cu flacon HPLC asigurând că nu sunt prezente bule de aer. Probele au fost depozitate la 4 °C până la test. Pregătirea omogenatului de creier: Creierele de şoareci s-au perfuzat cu PBS timp de 5 minute apoi s-au disecat şi s-au cântărit. Omogenatul de creier a fost preparat prin omogenizarea creierului total (0,5 g) cu 4 volume (2 ml) de apă deionizată şi depozitat la -20 °C înainte de test. Omogenatul a fost dezgheţat, centrifugat timp de 3 minute sau până la omogenizare, şi sonicat timp de 1 min. Când s-a instalat spuma, 50 μL de omogenat de creier de şoarece s-au transferat într-un tub Eppendorf, urmat de 50 μL de 10 mM NH4HCO3, 150 μL de H2O şi 500 μL de soluţie de precipitate la rece cu gheaţă cu centrifugare după fiecare adăugare. 200 μL de supernatant au fost transferaţi în insertul cu flacon HPLC asigurând că nu sunt prezente bule de aer şi probele s-au păstrat la 4 °C până la test. Pregătirea probelor de creier pentru analiză: 50 µL de creier de şoarece au fost transferaţi într-un tub Eppendorf, urmat de 50 μL de 10 mM NH4HCO3, 150 μL de H2O şi 500 μL de soluţie de precipitate la rece cu gheaţă cu centrifugare după fiecare adăugare. Soluţiile au fost lăsate să stea la 4 °C timp de 10 minute şi apoi centrifugate la 14.000 × g timp de 8 minute. 200 μL de supernatant au fost transferaţi în insertul cu flacon HPLC asigurând că nu sunt prezente bule de aer şi probele păstrate la 4 °C până la test. LC-MS/MS: Probele au fost analizate pe un MS Sciex 4000QTrap MS cu 2 unităţi de livrare a solventului Shimadzu Nexera LC-30AD, Shimadzu Nexera SIL-30AC Auto-probă, Shimadzu Prominence DGU-20A5 Degasser, Shimadzu Prominence CBM-20A System Controler şi Shimadzu Prominence CTO-20A Cuptor cu coloane. Cuptorul cu coloane a fost setat la 40 °C, în timp ce automatizatorul a fost setat la 15 °C. S-au făcut injecţii de 2 μL şi s-au efectuat teste MS în modul de monitorizare a reacţiilor selectate (SRM) folosind Turbo Spray (-)-ESI cu rezoluţie joasă Q1 şi rezoluţie scăzută Q3. Parametri MS: CUR: 30,00, IS: - 4300,00, TEM: 500,00, GS1: 50,00, GS2: 50,00, adică: ON, CAD: Înalt, DP - 60,00, EP -10,00, CXP-15,00. MCC950 SRM: Q1 403,2 până la Q3 204,3 Da, amestecaţi 150 msec, CE -27 şi carbutamidă (IS) SRM: Q1 270,0 până la Q3 171,0 Da, restituiţi 100 msec, CE -25. Coloană HPLC: Waters Atlantis® T3 5 µm 2,1 × 50mm cu Atlantis® T3 5 µm 2,1 × 10 mm coloana de protecţie. Debituri şi solvent: 0,35 ml/min, solvent A: 0,1% acid formic în H2O, solvent B: 0,1% acid formic în ACN; izocratic 2% B de la 0 → 2 minute, gradient 2% → 100% B din 2 → 5 minute, izocratic 100% din 5 → 9 minute, gradient 100% → 2% B din 9 → 9,1 minute şi izocratic 2% B de la 9,1 → 13 min. Zonele de vârf din datele SRM pentru carbutamidă şi compusul de test au fost analizate folosind software-ul AB Sciex's Analyst folosind Quantitation Wizard. Zona de vârf a fost reprezentată împotriva concentraţiei de ng/mL în 20 µL 3 până la 30.000 ng/mL de soluţii de compus de testare şi a fost determinată gama inferioară şi superioară de răspuns liniar. Aceste date au fost apoi reprezentate în Microsoft Excel şi ecuaţia de răspuns liniar a fost utilizată pentru a determina concentraţia compusului de test în soluţiile plasmatice de 20 μL. În mod similar, pentru eşantioanele de omogenizare ale creierului, zonele de vârf ale soluţiilor de 50 µL 3 până la 3.000 ng/mL au fost utilizate pentru a determina concentraţia compusului de testat în soluţiile de omogenare ale creierului de 50 μL. REZULTATE Seriile complete de tPSA şi rezultatele biologice se prezintă în tabelele de mai jos, totuşi datele selectate sunt prezentate mai jos pentru anumiţi compuşi conform invenţiei.
Table 1: Zona suprafeţei polare topologice (tPSA) şi masa moleculară ale compusului selectat.
SMILES DENUMIRE tPSA MV N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)tiazol-2-sulfonamidă 88 363 O=C(NC1=C2C(CCC2)=CC3=C1CCC3)NS (C4=NC=CS4)(=O)=O
Tabelul 2: Date de caracterizare a compusului HRMS; Inhibarea eliberării IL-1β IC50 în testul pe bază de celule nM utilizând HMDM sau BMDM (<100 nM = '++++'/<1 µM = '+++'/<10 µM = '++'/ <50 µM = '+'); Inhibarea eliberării IL-18 IC50 în testul pe bază de celule nM utilizând HMDM (<100 nM = '++++'/<1 µM = '+++'/<10 µM = '++'/<50 µM = '+'). "ND" = nedeterminat.Denumire Formula chimică Formula HRMS ESI+/- Calc. HRMS HRMS a fost de IC50 medie a IL-1β de BMDM de Murine (nM) IC50 medie a IL-1β de HMDM (nM) IC50 medie a IL-18 de HMDM (nM) N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-4-(2-hidroxipropan-2-il)furan-2-sulfonamidă (exemplu comparativ MCC950) C20H24N2O5S C20H23N2O5S1 ESI- 403,1333 403,1351 ++++ ++++ ++++ N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)tiazol-2-sulfonamidă C16H17N3O3S2 ND + ND 1-benzil-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-1H-1,2,4-triazol-3-sulfonamidă C22H23N5O3S C22H22N5O3S1 ESI- 436,1449 436,1436 ND ++++ ++++ N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-1-metil-1H-pirazol-5-sulfonamidă C17H20N4O3S C17H21N4O3S1 ESI+ 361,1329 361,1321 ND ++ ND N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-1-metil-1H-pirazol-3-sulfonamidă C17H20N4O3S C17H19N4O3S1 ESI- 359,1183 359,1176 ND +++ ND N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-1-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-sulfonamidă C17H17F3N4O3S C17H18F3N4O3S1 ESI+ 415,1046 415,1063 ND ++++ ND N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-1-izopropil-1H-pirazol-3-sulfonamidă C19H24N4O3S C19H23N4O3S1 ESI- 387,1496 387,1514 ND ++++ ++++ N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-1-izopropil-1H-pirazol-4-sulfonamidă C19H24N4O3S ND ++++ ++++ 1-ciclopropil-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-1H-pirazol-3-sulfonamidă C19H22N4O3S C19H23N4O3S1 ESI+ 387,1485 387,1501 ND ++++ ND 1-(terţ-butil)-N-((12,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-1H-pirazol-3-sulfonamidă C20H26N4O3S C20H27N4O3S1 ESI+ 403,1798 403,1802 ND ++++ ++++ 1-ciclohexil-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-1H-pirazol-3-sulfonamidă C22H28N4O3S C22H29N4O3S1 ESI+ 429,1955 429,1968 ND +++ ND N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-1-fenil-1H-pirazol-3-sulfonamidă C22H22N4O3S C22H23N4O3S1 ESI+ 423,1485 423,1474 ND +++ ND 1-benzil-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-1H-pirazol-3-sulfonamidă C23H24N4O3S C23H25N4O3S1 ESI+ 437,1642 437,163 ND ++ ND N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-1-(1-feniletil)-1H-pirazol-3-sulfonamidă C24H26N4O3S C24H27N4O3S1 ESI+ 451,1798 451,1811 ND +++ ND N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-1-(2-(piperidin-1-il)etil)-1H-pirazol-3-sulfonamidă C23H31N5O3S C23H30N5O3S1 ESI- 456,2075 456,2076 ND ++ ND N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-sindacen-4-il)carbamoil)-1,5-dimetil-1H-pirazol-3-sulfonamidă C18H22N4O3S C18H21N4O3S1 ESI- 373,134 373,1334 ND +++ ND N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-1-metil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-sulfonamidă C18H19F3N4O3S C18H18F3N4O3 S 1 ESI- 427,1057 427,1057 ND +++ ND N-((2,6-diizopropilfenil)carbamoil)-1-metil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-sulfonamidă C18H23F3N4O3S C18H22F3N4O3S1 ESI- 431,137 431,1388 ND ++ ND N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-1-izopropil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-sulfonamidă C20H23F3N4O3S C20H24F3N4O3S1 ESI+ 457,1516 457,1528 ND +++ ND N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-5-izopropil-1-metil-1H-pirazol-3-sulfonamidă C20H26N4O3S C20H25N4O3S1 ESI- 401,1653 401,1637 ND +++ ND N-((2,6-diizopropilfenil)carbamoil)-5-(2-hidroxipropan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-3-sulfonamidă C20H30N4O4S C20H29N4O4S1 ESI- 421,1915 421,1904 ND ++++ ++++ N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-sindacen-4-il)carbamoil)-5-(2-hidroxipropan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-3-sulfonamidă C20H26N4O4S C20H25N4O4S1 ESI- 417,1602 417,1603 ++++ ++++ ++++ N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-5-(2-hidroxipropan-2-il)-1-fenil-1H-pirazol-3-sulfonamidă C25H28N4O4S C25H27N4O4S1 ESI- 479,1758 479,1758 ++++ ++++ ++++ 1-benzil-N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-5-(2-hidroxipropan-2-il)-1H-pirazol-3-sulfonamidă C26H30N4O4S C26H29N4O4S1 ESI- 493,1915 493,1912 ND ++++ ++++ N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-2-metiltiazol-5-sulfonamidă C17H19N3O3S2 C17H18N3O3S2 ESI- 376,0795 376,0791 ++++ ND ND N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-sindacen-4-il)carbamoil)-4H-1,2,4-triazol-3-sulfonamidă C15H17N5O3S C15H16N5O3S1 ESI- 346,0979 346,0983 ++++ ND ND N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-1-izopropil-1H-1,2,3-triazol-4-sulfonamidă C18H23N5O3S C18H22N5O3S1 ESI- 388,1449 388,1457 +++ ++++ ND ((4-cloro-2,6-diizopropilfenil)carbamoil)((5-(2-hidroxipropan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-3-il)sulfonil)amidă sodică C20H28ClN4NaO4 S C20H28Cl1N4O4S1 ESI- 455,1525 455,1515 ND ++++ ND ((4-cloro-2,6-diizopropilfenil)carbamoil)((5-(2-hidroxipropan-2-il)-1-fenil-1H-pirazol-3-il)sulfonil)amidă sodică C25H30ClN4NaO4 S C25H30Cl1N4O4S1 ESI- 517,1682 517,1671 ND ++++ ND N-((4-cloro-2,6-dimetilfenil)carbamoil)-1-izopropil-1H-pirazol-3-sulfonamidă C15H19ClN4O3S C15H18Cl1N4O3S1 ESI- 369,0794 369,0785 >10,000 ++ ND N-((4-cloro-2,6-dietilfenil)carbamoil)-1-izopropil-1H-pirazol-3-sulfonamidă C17H23ClN4O3S C17H22Cl1N4O3S1 ESI- 397,1107 397,109 ++ ++ ND ((4-cloro-2,6-diizopropilfenil)carbamoil)((1-izopropil-1H-pirazol-3-il)sulfonil)amidă sodică C19H26CIN4NaO3 S C19H26Cl1N4O3S1 ESI- 425,1420 425,1409 ND +++ ND N-((4-cloro-2,6-diciclopropilfenil)carbamoil)-1-izopropil-1H-pirazol-3-sulfonamidă C19H23ClN4O3S C19H22Cl1N4O3S1 ESI- 421,1107 421,1107 +++ +++ ND
Tabelul 3: Nivelurile plasmatice ale compuşilor de test selectaţi la momentul în timp de 2 ore după gavajul oral la 20 mg/Kg
(exemplu comparativ MCC950) (exemplu comparativ) Concentraţia plasmei (ng/mL) 17490 28231 66260
Tabelul 4: Proprietăţile sulfonilureei, incluzând penetrare crescută a BBB, cu şi fără grupare hidroxilalchil pe inelul de furan.
(exemplu comparativ MCC950) (exemplu comparativ) Concentraţie a creierului (ng/g)* 184 1339 Concentraţie a plasmei (ng/mL) 17490 66260 Raporta Creier/Plasmă 0,0117 0,0203 tPSA 104,7 84,5
Concentraţia plasmei după dozare
Un studiu cu doză unică farmacocinetic al N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-1-izopropil-1H-pirazol-3-sulfonamidei (MCC7840 şi fiind un compus conform primului aspect) comparativ cu N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-4-(2-hidroxipropan-2-il)furan-2-sulfonamida (MCC950) a utilizat o doză iv de 4 mg/Kg şi o doză po de 20 mg/Kg au indicat în mod clar un timp de înjumătăţire extins, o concentraţie maximă mărită (Cmax) şi zona de sub curbă (AUC) pentru derivatul de pirazol comparativ cu furanul. Acest lucru este avantajos ducând la doze comparativ mai mici sau la o administrare mai puţin frecventă.
Procedura urmată a fost: S-au utilizat şoareci masculi C57BL/6 cu vârsta de 7-9 săptămâni cu 3 animale per grup. Şoarecii s-au dozat cu compusul de test utilizând un singur bolus intravenos sau gavaj oral. Probele de sânge s-au recoltat prin vena submandibulară sau safenă pentru testarea concentraţiilor plasmatice ale compusului prin LC-MS/MS la următoarele momente în timp: IV (3 şoareci): 0,083, 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8 şi 24 ore după dozare, PO (3 şoareci): 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8 şi 24 ore după dozare. S-a efectuat metoda LC-MS/MS pentru determinarea cantitativă a compusului de test din matricea biologică corespunzătoare. Parametrii PK s-au calculat utilizând Phoenix WinNonlin 6,3. Rezultatele se prezintă grafic în FIG. de la 1A la 1C (MCC950) şi FIG. de la 2A la 2C (MCC7840).
Structurile compusului relevant se prezintă mai jos şi tabelele 5-8 conţin datele relevante:
Tabelele 5 şi 6: PK şi datele de biodisponibilitate pentru N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-4-(2-hidroxipropan-2-il)furan-2-sulfonamidă (MCC950) (exemplu comparativ)
Biodisponibilitatea MCC950 (exemplu comparativ) la şoarece (ng/mL) IV Timp IV (h) M1 M2 M3 IV mediu SD CV (%) 0,0833 20200 17200 17700 18367 ± 1607 8,75 0,250 16000 10200 12700 12967 ± 2909 22,4 0,500 11700 9420 10500 10540 ± 1141 10,8 1,00 9340 7730 8230 8433 ± 824 9,77 2,00 7410 6000 5010 6140 ± 1206 19,6 4,00 3280 2390 2130 2600 ± 603 23,2 8,00 905 843 480 743 ± 230 30,9 24,0 3,29 2,33 2,33 2,65 ± 0,554 20,9 Parametrii PK M1 M2 M3 IV mediu SD CV (%) Rsq_adj 1,000 0,998 0,999 -- ± -- -- Nr. puncte utilizate pentru T1/2 6,00 7,00 3,00 ND ± -- -- C0 (ng/mL) 22695 22332 20894 21974 ± 953 4,34 T1/2(h) 2,00 1,97 2,05 2,00 ± 0,0394 1,97 Vdss (L/kg) 0,265 0,339 0,313 0,306 ± 0,0376 12,3 Cl (mL/min/kg) 1,59 1,99 2,17 1,92 ± 0,295 15,4 Tultim (h) 24,0 24,0 24,0 24,0 ± -- -- AUC0-ultim (ng.h/mL) 41880 33489 30751 35373 ± 5799 16,4 AUC0-inf (ng.h/mL) 41889 33496 30758 35381 ± 5800 16,4 MRT0-ultim (h) 2,77 2,83 2,40 2,67 ± 0,234 8,76 MRT0-inf (h) 2,78 2,84 2,41 2,67 ± 0,233 8,73 AUCExtra (%) 0,0226 0,0198 0,0224 0,0216 ± 0,00158 7,30 AUMCExtra (%) 0,219 0,187 0,251 0,219 ± 0,0318 14,6
Biodisponibilitatea MCC950 (exemplu comparativ) la şoarece (ng/mL) PO Timp PO (h) M4 M5 M6 PO mediu SD CV (%) 0,250 21900 29000 48900 33267 ± 13997 42,1 0,500 20400 34100 35800 30100 ± 8443 28,1 1,00 19300 33700 37000 30000 ± 9412 31,4 2,00 18500 22500 26200 22400 ± 3851 17,2 4,00 10200 13000 10500 11233 ± 1537 13,7 8,00 4330 2360 4670 3787 ± 1247 32,9 24,0 60,7 17,4 39,3 39,1 ± 21,7 55,3 Parametrii PK M4 M5 M6 PO mediu SD CV (%) Rsq_adj 0,999 0,996 0,996 -- ± -- -- Nr. de puncte utilizate pentru T1/2 4,00 5,00 6,00 ND ± -- -- Cmax (ng/mL) 21900 34100 48900 34967 ± 13521 38,7 Tmax (h) 0,250 0,500 0,250 0,333 ± 0,144 43,3 T1/2 (h) 2,67 2,11 2,37 2,39 ± 0,282 11,8 Tultim (h) 24,0 24,0 24,0 24,0 ± -- -- AUC0-ultim (ng·h/mL) 108135 123399 144734 125422 ± 18383 14,7 AUC0-inf (ng.h/mL) 108369 123452 144868 125563 ± 18341 14,6 MRT0-ultim (h) 4,26 3,07 3,47 3,60 ± 0,603 16,8 MRT0-inf (h) 4,31 3,08 3,49 3,63 ± 0,624 17,2 AUCExtra (%) 0,216 0,0429 0,0929 0,117 ± 0,0892 76,0 AUMCExtra (%) 1,40 0,376 0,730 0,835 ± 0,519 62,1 Biodisponibilitatea (%)a -- -- -- 71,0 ± -- --
Tabelele 7 şi 8: PK şi datele de biodisponibilitate pentru N-((1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)carbamoil)-1-izopropil-1H-pirazol-3-sulfonamidă (MCC7840)
Biodisponibilitatea MCC7840 la şoarece (ng/mL) IV Timp IV (h) M1 M2 M3 IV mediu SD CV (%) 0,0833 47800 41900 38600 42767 ± 4661 10,9 0,250 28100 29300 29300 28900 ± 693 2,40 0,500 25200 25200 24500 24967 ± 404 1,62 1,00 19900 18900 17200 18667 ± 1365 7,31 2,00 13300 14700 19900 15967 ± 3478 21,8 4,00 6520 8550 8590 7887 ± 1184 15,0 8,00 3490 3360 4440 3763 ± 590 15,7 24,0 149 122 130 134 ± 13,9 10,4 Parametrii PK M1 M2 M3 IV mediu SD CV (%) Rsq_adj 0,998 0,999 0,996 -- ± -- -- Nr. de puncte utilizate pentru T1/2 3,00 3,00 3,00 3,00 ± -- -- C0 (ng/mL) 62333 50100 44301 52245 ± 9205 17,6 T1/2 (h) 3,62 3,29 3,26 3,39 ± 0,204 6,01 Vdss (L/kg) 0,170 0,158 0,151 0,160 ± 0,00989 6,20 Cl (mL/min/kg) 0,659 0,633 0,571 0,621 ± 0,0455 7,33 Tultim (h) 24,0 24,0 24,0 24,0 ± -- -- AUC0-ultim (ng.h/mL) 100364 104705 116222 107097 ± 8195 7,65 AUC0-inf (ng.h/mL) 101143 105283 116833 107753 ± 8132 7,55 MRT0-ultim (h) 4,11 4,01 4,28 4,13 ± 0,133 3,23 MRT0-inf (h) 4,30 4,15 4,40 4,29 ± 0,129 3,02 AUCExtra (%) 0,770 0,549 0,523 0,614 ± 0,136 22,1 AUMCExtra (%) 5,23 3,81 3,41 4,15 ± 0,957 23,1
Biodisponibilitatea MCC7840 la şoarece (ng/mL) PO Timp PO (h) M4 M5 M6 PO mediu SD CV (%) 0,250 84300 27400 69700 60467 ± 29552 48,9 0,500 70300 24000 56600 50300 ± 23784 47,3 1,00 60400 20900 45700 42333 ± 19964 47,2 2,00 54900 19100 53800 42600 ± 20359 47,8 4,00 32900 14100 32800 26600 ± 10825 40,7 8,00 14100 12800 29900 18933 ± 9520 50,3 24,0 660 2370 1370 1467 ± 859 58,6 Parametrii PK M4 M5 M6 PO mediu SD CV (%) Rsq_adj 0,999 0,984 0,968 -- ± -- -- Nr. de puncte utilizate pentru T1/2 3,00 6,00 4,00 ND ± -- -- Cmax (ng/mL) 84300 27400 69700 60467 ± 29552 48,9 Tmax (h) 0,250 0,250 0,250 0,250 ± 0,000 0,0 T1/2 (h) 3,57 7,31 4,18 5,02 ± 2,01 40,1 Tultim (h) 24,0 24,0 24,0 24,0 ± -- -- AUC0-ultim (ng·h/mL) 364947 226687 457808 349814 ± 116301 33,2 AUC0-inf (ng.h/mL) 368345 251697 466063 362035 ± 107323 29,6 MRT0-ultim (h) 4,80 8,07 6,41 6,43 ± 1,64 25,4 MRT0-inf (h) 5,03 10,7 6,83 7,52 ± 2,90 38,6 AUCExtra (%) 0,922 9,94 1,77 4,21 ± 4,98 118 AUMCExtra (%) 5,35 32,1 7,78 15,1 ± 14,8 98,1 Biodisponibilitatea (%)a -- -- -- 67,2 ± -- --
Tabelul 9: Date comparative ale IC50 pentru compuşii din comerţ.Denumiri uzuale Structură IC50 a HMDM vs. NLRP3 IC50 a BMDM vs. NLRP3 Denumiri uzuale Structură IC50 a HMDM vs. NLRP3 IC50 a BMDM vs. NLRP3 Glibenclamidă (Gliburida) 6 µM 22 µM Acetohexamidă >200 µM >200 µM Glibenclamidă precursor >200 µM >200 µM Tolazamidă >200 µM Glipizidă >200 µM >200 µM Gliclazidă >200 µM >200 µM Precursor al glipizidei >50 µM Tolbutamidă >200 µM >200 µM Glimepiridă 92 µM Carbutamidă >200 µM Precursor al glimepiridei >200 µM Clorpropamidă >200 µM >200 µM Gliquidonă 32 µM Glisoxepidă Precursor al gliquidonei >200 µM >10 µM Precursor al glisoxepidei >10,000 Sulofenur >100 µM >10 µM

Claims (29)

1. Compus conform formulei (II), sau o sare sau solvat ale acestuia acceptabile farmaceutic:
în care A, B, D şi E sunt selectaţi în mod independent dintre C, N, O, S şi Se, dar cel puţin unul dintre aceştia este C şi cel puţin unul dintre aceştia este N; fiecare linie punctată poate reprezenta o legătură; fiecare apariţie a R6 este selectată în mod independent din grupul constând din hidrogen, halogenură, ciano, C1-C6 alchil, C1-C6 alchilamino, C1-C6 alchilhidroxi, C3-C6 cicloalchil, alchilfenil, fenil, benzil, C1-C6 ester, C2-C6 alchenil, C1-C6 trifluoroalchil şi C1-C6 alcoxi, fiecare dintre aceştia putând fi opţional substituit, după caz, în care orice substituent opţional este selectată în mod independent din grupul constând din C1-10 alchil; C3-6 cicloalchil; hidroxialchil; C1-10 alcoxi; C2-10 alchenil; C2-10 alchinil; C6-C12 aril; ariloxi; heteroaril; heterociclil; halo; hidroxil; alchil halogenat; amino; alchilamino; arilamino; acil; amido; CN; NO2; N3; CH2OH; CONH2; CONR24R25; CO2R24; CH2OR24; NHCOR24; NHCO2R24; C1-3 alchiltio; sulfat; acid sulfonic; esteri de sulfonat; acid fosfonic; fosfat; fosfonat; esteri mono-, di-, sau trifosfat; tritil; monometoxitritil; R24SO; R24SO2; CF3S; CF3SO2; şi trialchilsilil; în care R24 şi R25 sunt fiecare selectaţi în mod independent dintre H sau C1-10 alchil; şi R2 este selectat dintre un 2,6-dialchilfenil, un 2,6-dialchil-4-halofenil, un 2,6-dicicloalchilfenil, un 2,6-dicicloalchil-4-halofenil, şi:
în care fiecare apariţie a Y este selectată în mod independent dintre C, N, S şi O, care se poate substitui opţional după caz, în care orice substituent opţional este selectată în mod independent din grupul constând din C1-10 alchil; C3-6 cicloalchil; hidroxialchil; C1-10 alcoxi; C2-10 alchenil; C2-10 alchinil; C6-C12 aril; ariloxi; heteroaril; heterociclil; halo; hidroxil; alchil halogenat; amino; alchilamino; arilamino; acil; amido; CN; NO2; N3; CH2OH; CONH2; CONR24R25; CO2R24; CH2OR24; NHCOR24; NHCO2R24; C1-3 alchiltio; sulfat; acid sulfonic; esteri de sulfonat; acid fosfonic; fosfat; fosfonat; esteri mono-, di-, sau trifosfat; tritil; monometoxitritil; R24SO; R24SO2; CF3S; CF3SO2; şi trialchilsilil; în care R24 şi R25 sunt fiecare selectaţi în mod independent dintre H sau C1-10 alchil; şi R5 este selectat din grupul constând din hidrogen, halo, ciano, amide, sulfonamidă, acil, hidroxil, C1-C6 alchil, C1-C6 haloalchil, C3-C5 cicloalchil şi C1-C6 alcoxi, toate grupările putând fi opţional substituite, după caz, cu halo, ciano sau C1-C6 alcoxi.
2. Compus conform revendicării 1, în care compusul este un compus conform formulei (IIb), sau o sare sau solvat ale acestuia acceptabile farmaceutic:
în care Y, R5 şi R6 sunt astfel cum s-au definit în revendicarea 1; şi A, B, D şi E sunt selectaţi dintre N şi C şi cel puţin doi dintre A, B, D şi E sunt N.
3. Compus conform oricăreia dintre revendicările precedente, în care cel puţin doi dintre A, B, D şi E sunt N.
4. Compus conform oricăreia dintre revendicările precedente, în care A, B, D şi E sunt selectaţi dintre N şi C.
5. Compus conform oricăreia dintre revendicările precedente, în care A este C şi cel puţin doi dintre B, D şi E sunt N.
6. Compus conform oricăreia dintre revendicările precedente, în care A, B, D şi E formează un inel selectat dintre un pirazol, o pirolidină, un pirol, un triazol, un tetrazol şi un imidazol.
7. Compus conform oricăreia dintre revendicările precedente, în care A, B, D şi E formează un inel selectat dintre un pirazol, un imidazol, un triazol, şi un tetrazol.
8. Compus conform oricăreia dintre revendicările precedente, în care A, B, D şi E formează un inel selectat dintre un inel de pirazol şi un inel de imidazol.
9. Compus conform oricăreia dintre revendicările precedente, în care A, B, D şi E formează un inel de pirazol.
10. Compus conform oricăreia dintre revendicările precedente, în care R6 este C1-C6 alchil sau C1-C6 alchilhidroxi.
11. Compus conform oricăreia dintre revendicările de la 1 la 9, în care compusul este un compus conform formulei (IIIa), (IIIb) sau (IIIc), sau o sare sau solvat ale acestuia acceptabile farmaceutic: fie în care: R21 este selectat dintre H, alchil, perhaloalchil sau hidroxilalchil; R22 este selectat dintre H, alchil, perhaloalchil, C3-C6 cicloalchil, fenil sau benzil; R16 şi R17, împreună cu atomii la care aceştia sunt ataşaţi, formează un inel de ciclopentil; R19 şi R20, împreună cu atomii la care aceştia sunt ataşaţi, formează un inel de ciclopentil; R18 este H sau halogen; şi cu condiţia ca R21 şi R22 nu sunt ambii H; sau în care: R21 este selectat dintre H, alchil, perhaloalchil sau hidroxilalchil; R22 este selectat dintre H, alchil, perhaloalchil, C3-C6 cicloalchil, fenil sau benzil; R16 şi R20 are C1-6 alchil sau C3-5 cicloalchil; R17 şi R19 sunt H; R18 este H sau halogen; şi cu condiţia ca R21 şi R22 nu sunt ambii H.
12. Compus conform oricăreia dintre revendicările de la 1 la 8, în care compusul este un compus conform formulei (IVa), (IVb) sau (IVc), sau o sare sau solvat ale acestuia acceptabile farmaceutic:
fie în care: R21 şi R22 sunt selectaţi dintre H, alchil, perhaloalchil, hidroxilalchil, C3-C6 cicloalchil, fenil şi benzil; R16 şi R17, împreună cu atomii la care aceştia sunt ataşaţi, formează un inel de ciclopentil; R19 şi R20, împreună cu atomii la care aceştia sunt ataşaţi, formează un inel de ciclopentil; R18 este H sau halogen; şi cu condiţia ca R21 şi R22 nu sunt ambii H; sau în care: R21 şi R22 sunt selectaţi dintre H, alchil, perhaloalchil, hidroxilalchil, C3-C6 cicloalchil, fenil şi benzil; preferabil în care perhaloalchilul şi hidroxilalchilul sunt C1-6 perhaloalchil şi hidroxilalchil; R16 şi R20 are C1-6 alchil sau C3-5 cicloalchil; R17 şi R19 sunt H; R18 este H sau halogen; şi cu condiţia ca R21 şi R22 nu sunt ambii H.
13. Compus conform oricăreia dintre revendicările de la 1 la 7, în care compusul este un compus conform formulei (Va), (Vb) sau (Vc), sau o sare sau solvat ale acestuia acceptabile farmaceutic:
fie în care: R21 şi R22 sunt selectaţi dintre H, alchil, perhaloalchil, hidroxilalchil, C3-C6 cicloalchil, fenil şi benzil; R16 şi R17, împreună cu atomii la care aceştia sunt ataşaţi, formează un inel de ciclopentil; R19 şi R20, împreună cu atomii la care aceştia sunt ataşaţi, formează un inel de ciclopentil; R18 este H sau halogen; şi cu condiţia ca R21 şi R22 nu sunt ambii H; sau în care: R21 şi R22 sunt selectaţi dintre H, alchil, perhaloalchil, hidroxilalchil, C3-C6 cicloalchil, fenil şi benzil; R16 şi R20 sunt C1-6 alchil sau C3-5 cicloalchil; R17 şi R19 sunt H; R18 este H sau halogen; şi cu condiţia ca R21 şi R22 nu sunt ambii H.
14. Compus conform oricăreia dintre revendicările de la 1 la 7, în care compusul este un compus conform formulei (VIa) sau (VIb), sau o sare sau solvat ale acestuia acceptabile farmaceutic:
fie în care: R22 este selectat dintre alchil, perhaloalchil, hidroxilalchil, C3-C6 cicloalchil, fenil şi benzil; R16 şi R17, împreună cu atomii la care aceştia sunt ataşaţi, formează un inel de ciclopentil; R19 şi R20, împreună cu atomii la care aceştia sunt ataşaţi, formează un inel de ciclopentil; şi R18 este H sau halogen; sau în care: R22 este selectat dintre alchil, perhaloalchil, hidroxilalchil, C3-C6 cicloalchil, fenil şi benzil; R16 şi R20 sunt C1-6 alchil sau C3-5 cicloalchil, preferabil izopropil sau ciclopentil; R17 şi R19 sunt H; şi R18 este H sau halogen.
15. Compus conform oricăreia dintre revendicările de la 1 la 9, în care
este selectat din grupul constând din:
şi în combinaţie cu fiecare o astfel de grupare, R2 poate fi independent selectat din grupul constând din:
16. Compus conform oricăreia dintre revendicările precedente, în care R2 este selectat dintre hexahidroindacen, 2,6-diizopropilfenil, 2,6-diizopropil-4-clorofenil, 2,6-diciclopropilfenil, 2,6-diciclopropil-4-clorofenil, sau
în care fiecare Y este CH şi R5 este H sau halogen. 17. Compus conform oricăreia dintre revendicările de la 1 la 10, în care compusul este un compus conform formulei (Ia), (Ib) sau (Ic), sau o sare sau solvat ale acestuia acceptabile farmaceutic:
în care R1 este
şi în care A, B, D, E şi R6 sunt astfel cum s-au definit în oricare dintre revendicările de la 1 la 10. 18. Compus conform revendicării 17, în care R1 este selectat din grupul constând din pirazol, pirolidină, pirol, triazol, tetrazol şi imidazol, dintre care toate se pot substitui opţional după caz, în care orice substituent opţional este selectată în mod independent din grupul constând din C1-10 alchil; C3-6 cicloalchil; hidroxialchil; C1-10 alcoxi; C2-10 alchenil; C2-10 alchinil; C6-C12 aril; ariloxi; heteroaril; heterociclil; halo; hidroxil; alchil halogenat; amino; alchilamino; arilamino; acil; amido; CN; NO2; N3; CH2OH; CONH2; CONR24R25; CO2R24; CH2OR24; NHCOR24; NHCO2R24; C1-3 alchiltio; sulfat; acid sulfonic; esteri de sulfonat; acid fosfonic; fosfat; fosfonat; esteri mono-, di-, sau trifosfat; tritil; monometoxitritil; R24SO; R24SO2; CF3S; CF3SO2; şi trialchilsilil; în care R24 şi R25 sunt fiecare selectaţi în mod independent dintre H sau C1-10 alchil. 19. Compus conform revendicării 17 sau revendicării 18, în care R1 este selectat din grupul constând din:
20. Compus conform revendicării 1, în care compusul conform formulei (II) este selectat din grupul constând din:
în care R40 este selectat dintre H, C1-C6 alchil şi halo; R41 este selectat dintre alchil şi cicloalchil; fiecare apariţie a P este selectată în mod independent dintre C, O sau S; şi fiecare apariţie a R6, atunci când este prezent, este selectată în mod independent dintre acele grupări definite în revendicarea 1.
21. Compus conform oricăreia dintre revendicările precedente, în care compusul este selectat din grupul constând din:
şi săruri şi solvaţi acceptabili farmaceutic ale acestora.
22. Compus conform oricăreia dintre revendicările de la 1 la 21, în care compusul este
sau o sare sau solvat ale acestuia acceptabile farmaceutic.
23. Compus conform oricăreia dintre revendicările de la 1 la 21, în care compusul este
sau o sare sau solvat ale acestuia acceptabile farmaceutic.
24. Compus conform oricăreia dintre revendicările de la 1 la 21, în care compusul este
sau o sare sau solvat ale acestuia acceptabile farmaceutic.
25. Compus conform oricăreia dintre revendicările de la 1 la 21, în care compusul este
sau o sare sau solvat ale acestuia acceptabile farmaceutic.
26. Compoziţie farmaceutică care cuprinde un compus conform oricăreia dintre revendicările 1 la 25, sau o sare sau solvat ale acestuia acceptabile farmaceutic, şi un transportor, diluant şi/sau excipient acceptabili farmaceutic.
27. Compus, sau sare sau solvat eficiente farmaceutic, conform oricăreia dintre revendicările 1 la 25, pentru utilizare în medicină.
28. Compus, sau sare sau solvat eficiente farmaceutic, conform oricăreia dintre revendicările 1 la 25, pentru utilizare în: (a) tratamentul sau prevenirea unei boli, tulburări sau afecţiuni; şi/sau (b) tratamentul sau prevenirea unei boli, tulburări sau afecţiuni, în care boala, tulburarea sau afecţiunea este o boală, o tulburare sau o afecţiune a sistemului imunitar; şi/sau (c) tratamentul sau prevenirea unei boli, tulburări sau afecţiuni, în care boala, tulburarea sau afecţiunea este o boală, tulburare sau afecţiune inflamatorie sau o boală, tulburare sau afecţiune autoimună; şi/sau (d) tratamentul sau prevenirea unei boli, tulburări sau afecţiuni, în care boala, tulburarea sau afecţiunea este o boală, o tulburare sau o afecţiune a pielii; şi/sau (e) tratamentul sau prevenirea unei boli, tulburări sau afecţiuni, în care boala, tulburarea sau afecţiunea este o boală, o tulburare sau o afecţiune a sistemului cardiovascular; şi/sau (f) tratamentul sau prevenirea unei boli, tulburări sau afecţiuni, în care boala, tulburarea sau afecţiunea este un cancer, tumoră sau o altă malignitate; şi/sau (g) tratamentul sau prevenirea unei boli, tulburări sau afecţiuni, în care boala, tulburarea sau afecţiunea este o boală, o tulburare sau o afecţiune a sistemului renal; şi/sau (h) tratamentul sau prevenirea unei boli, tulburări sau afecţiuni, în care boala, tulburarea sau afecţiunea este o boală, o tulburare sau o afecţiune a tractului gastro-intestinal; şi/sau (i) tratamentul sau prevenirea unei boli, tulburări sau afecţiuni, în care boala, tulburarea sau afecţiunea este o boală, o tulburare sau o afecţiune a sistemului respirator; şi/sau (j) tratamentul sau prevenirea unei boli, tulburări sau afecţiuni, în care boala, tulburarea sau afecţiunea este o boală, o tulburare sau o afecţiune a sistemului endocrin; şi/sau (k) tratamentul sau prevenirea unei boli, tulburări sau afecţiuni, în care boala, tulburarea sau afecţiunea este o boală, o tulburare sau o afecţiune a sistemului nervos central (CNS); şi/sau (l) tratamentul sau prevenirea unei boli, tulburări sau afecţiuni, în care boala, tulburarea sau afecţiunea sunt selectate din grupul format din inflamaţii constitutive, inclusiv sindroamele periodice asociate criopirinei (CAPS): sindromul Muckle-Wells (MWS), sindromul autoinflamatoriu la rece familial (FCAS) şi boala inflamatorie multisistemică cu debut neonatal (NOMID); incluzând boli autoinflamatorii: febră mediteraneeană familială (FMF), sindrom periodic asociat cu receptorul TNF (TRAPS), deficienţă de mevalonat kinază (MKD), hiperimunoglobulinemia D şi sindrom de febră periodică (HIDS), deficit de receptor interleukină 1 (antagonist DIRA), sindrom Majeed, artrită piogenică, pyoderma gangrenosum şi acnee (PAPA), haploinsuficienţa A20 (HA20), artrită granulomatoasă pediatrică (PGA), deficienţă de anticorpi şi dereglare asociată PLCG2 (PLAID), autoinflamare asociată PLCG2, deficienţă de anticorpi şi disfuncţie imunitară (APLAID) , anemie sideroblastică cu imunodeficienţă a celulelor B, febră periodică şi întârziere de dezvoltare (SIFD); Sindromul dulce, osteomielita cronică ne-bacterială (CNO), osteomielita multifocală recurentă cronică (CRMO) şi sinovită, acnee, pustuloză, hiperosteroză, sindrom de osteită (SAPHO); boli autoimune incluzând scleroza multiplă (SM), diabetul tip 1, psoriazisul, artrita reumatoidă, boala Behcet, sindromul Sjogren şi sindromul Schnitzler; boli respiratorii, incluzând tulburări pulmonare obstructive cronice (BPOC), astm rezistent la steroizi, azbestie, silicoză şi fibroză chistică; boli ale sistemului nervos central, inclusiv boala Parkinson, boala Alzheimer, boala neuronilor motorii, boala Huntington, malaria cerebrală şi leziuni cerebrale cauzate de meningita pneumococică; boli metabolice incluzând diabet de tip 2, ateroscleroză, obezitate, gută, pseudo-gută; boli oculare, inclusiv cele ale epiteliului ocular, degenerare maculară legată de vârstă (AMD), infecţie a corneei, uveită şi ochi uscat; boli de rinichi, inclusiv boli renale cronice, nefropatie oxalată şi nefropatie diabetică; boli hepatice, inclusiv steatohepatita non-alcoolică şi boli hepatice alcoolice; reacţii inflamatorii la nivelul pielii, inclusiv hipersensibilitate de contact şi arsuri solare; reacţii inflamatorii la nivelul articulaţiilor, incluzând osteoartrită, artrită idiopatică juvenilă sistemică, boala Still de debut la adulţi, policondrită recidivă; infecţii virale, inclusiv virusul alfa, inclusiv Chikungunya şi râul Ross, şi flavivirus, inclusiv virusurile Dengue şi Zika, gripa, HIV; hidradenita suppurativa (HS) şi alte boli de piele care provoacă chist; cancere, inclusiv metastaza cancerului pulmonar, cancere pancreatice, cancere gastrice, sindrom mielodisplazic, leucemie; polimiozita; accident vascular cerebral; infarct miocardic; Boala greutăţi versus gazdă; hipertensiune; colită; infecţie cu helmint; infectie cu bacterii; anevrism aortic abdominal; vindecarea ranilor; depresie, stres psihologic; pericardita, incluzând sindromul Dressler, ischemie de reperfuzie şi orice boală în care un individ a fost determinat să poarte o linie germinativă sau o mutaţie somatică non-mută în NLRP3.
29. Compus, sau sare sau solvat eficiente farmaceutic, conform oricăreia dintre revendicările de la 1 la 25, pentru utilizare în diagnosticarea unei boli, tulburări sau afecţiuni la un mamifer, incluzând etapa de administrare a unui compus marcat conform oricăreia dintre revendicările 1 la 25, sau o sare sau un solvat ale acestuia eficiente farmaceutic, sau complex de chelat ionic metalic al acestuia, la mamifer sau la o probă biologică obţinută de la mamifer, pentru a facilita diagnosticarea bolii, tulburării sau afecţiunii la mamifer.
MDE20180009T 2015-02-16 2016-02-16 Sulfoniluree și compuși înrudiți și utilizări ale acestora MD3259253T2 (ro)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AU2015900507A AU2015900507A0 (en) 2015-02-16 Sulfonylureas and related compounds and use of same
PCT/AU2016/050103 WO2016131098A1 (en) 2015-02-16 2016-02-16 Sulfonylureas and related compounds and use of same

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MD3259253T2 true MD3259253T2 (ro) 2020-06-30

Family

ID=56691944

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MDE20180009T MD3259253T2 (ro) 2015-02-16 2016-02-16 Sulfoniluree și compuși înrudiți și utilizări ale acestora

Country Status (30)

Country Link
US (4) US10538487B2 (ro)
EP (3) EP3888749A1 (ro)
JP (2) JP6929792B2 (ro)
KR (2) KR20240162585A (ro)
CN (3) CN113582889B (ro)
AU (3) AU2016222278B2 (ro)
CA (2) CA3250390A1 (ro)
CL (2) CL2017002097A1 (ro)
CY (1) CY1122832T1 (ro)
DK (2) DK3578547T3 (ro)
ES (2) ES2777626T3 (ro)
HR (2) HRP20200214T1 (ro)
HU (1) HUE055755T2 (ro)
IL (2) IL273065B2 (ro)
LT (2) LT3259253T (ro)
MA (3) MA47440B1 (ro)
MD (1) MD3259253T2 (ro)
ME (1) ME03737B (ro)
MX (2) MX2017010528A (ro)
MY (2) MY193765A (ro)
NZ (1) NZ733948A (ro)
PE (2) PE20180160A1 (ro)
PL (2) PL3578547T3 (ro)
PT (2) PT3578547T (ro)
RS (2) RS60048B1 (ro)
RU (1) RU2739356C2 (ro)
SG (2) SG11201706664QA (ro)
SI (2) SI3259253T1 (ro)
SM (1) SMT202000192T1 (ro)
WO (1) WO2016131098A1 (ro)

Families Citing this family (136)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY193765A (en) * 2015-02-16 2022-10-27 Univ Queensland Sulfonylureas and related compounds and use of same
FR3046933B1 (fr) * 2016-01-25 2018-03-02 Galderma Research & Development Inhibiteurs nlrp3 pour le traitement des pathologies cutanees inflammatoires
US11858922B2 (en) * 2016-02-16 2024-01-02 The University Of Queensland Sulfonylureas and related compounds and use of same
JP7050751B2 (ja) 2016-04-18 2022-04-08 ノバルティス アーゲー Ｎｌｒｐ活性に関連する状態を処置するための化合物および組成物
WO2018103583A1 (en) * 2016-12-05 2018-06-14 Zibo Anxuan Pharmaceutical Science And Technology Co., Ltd. N-hydroxy-benzene-sulfonamide derivatives and their uses thereof
JP7163293B2 (ja) 2017-01-23 2022-10-31 ジェネンテック， インコーポレイテッド インターロイキン－１活性の阻害剤としての化学化合物
GB2561540A (en) 2017-03-13 2018-10-24 Nodthera Ltd Chemical compounds
US11840543B2 (en) 2017-05-24 2023-12-12 The University Of Queensland Compounds and uses
US11236045B2 (en) 2017-06-09 2022-02-01 Cadila Healthcare Limited Substituted sulfoximine compounds
HRP20220195T1 (hr) * 2017-07-07 2022-04-15 Inflazome Limited Novi spojevi sulfonamid karboksamida
WO2019008029A1 (en) * 2017-07-07 2019-01-10 Inflazome Limited SULFONYLURATES AND SULFONYLTHIOURES AS INHIBITORS OF NLRP3
CN111793060B (zh) * 2017-07-14 2023-06-06 先天肿瘤免疫公司 Nlrp3调节剂
EP3658538B1 (en) * 2017-07-24 2023-04-19 Novartis AG Compounds and compositions for treating conditions associated with nlrp activity
CN117209447A (zh) 2017-07-24 2023-12-12 诺华股份有限公司 用于治疗与nlrp活性相关的病症的化合物和组合物
GB201712282D0 (en) * 2017-07-31 2017-09-13 Nodthera Ltd Selective inhibitors of NLRP3 inflammasome
DE102017118230B4 (de) * 2017-08-10 2021-04-22 Christoph Lucks Verfahren zur Analyse und/oder Überwachung von Brücken sowie entsprechendes System und entsprechende Verwendung
TW201910317A (zh) 2017-08-15 2019-03-16 愛爾蘭商英弗雷佐姆有限公司 新穎化合物
CN111132974B (zh) * 2017-08-15 2023-11-21 英夫拉索姆有限公司 新颖的磺酰胺羧酰胺化合物
PE20200758A1 (es) 2017-08-15 2020-07-27 Inflazome Ltd Sulfonilureas y sulfoniltioureas como inhibidores de nlrp3
EP3668840A1 (en) * 2017-08-15 2020-06-24 Inflazome Limited Novel sulfonamide carboxamide compounds
EP3668843A1 (en) * 2017-08-15 2020-06-24 Inflazome Limited Sulfonylureas and sulfonylthioureas as nlrp3 inhibitors
EP3668862A1 (en) * 2017-08-15 2020-06-24 Inflazome Limited Novel sulfonamide carboxamide compounds
EP3668601A1 (en) * 2017-08-15 2020-06-24 Inflazome Limited Novel sulfonamide carboxamide compounds
WO2019043610A1 (en) 2017-08-31 2019-03-07 Cadila Healthcare Limited NEW SUBSTITUTED SULFONYLUREA DERIVATIVES
WO2019068772A1 (en) * 2017-10-03 2019-04-11 Inflazome Limited NEW COMPOUNDS
WO2019092172A1 (en) * 2017-11-09 2019-05-16 Inflazome Limited Novel sulfonamide carboxamide compounds
CA3078195A1 (en) * 2017-11-09 2019-05-16 Inflazome Limited Novel sulfonamide carboxamide compounds
WO2019092171A1 (en) * 2017-11-09 2019-05-16 Inflazome Limited Novel sulfonamide carboxamide compounds
GB201721185D0 (en) 2017-12-18 2018-01-31 Nodthera Ltd Sulphonyl urea derivatives
TWI805699B (zh) * 2018-03-01 2023-06-21 日商日本煙草產業股份有限公司 甲基內醯胺環化合物及其用途
WO2019166633A1 (en) 2018-03-02 2019-09-06 Inflazome Limited Sulfonamide derivates as nlrp3 inhibitors
WO2019166632A1 (en) 2018-03-02 2019-09-06 Inflazome Limited Novel compounds
GB201803394D0 (en) 2018-03-02 2018-04-18 Inflazome Ltd Novel compounds
US11905252B2 (en) 2018-03-02 2024-02-20 Inflazome Limited Compounds
WO2019166627A1 (en) 2018-03-02 2019-09-06 Inflazome Limited Novel compounds
US11884645B2 (en) 2018-03-02 2024-01-30 Inflazome Limited Sulfonyl acetamides as NLRP3 inhibitors
EP3759090A1 (en) 2018-03-02 2021-01-06 Inflazome Limited Novel compounds
US20200399242A1 (en) * 2018-03-02 2020-12-24 Inflazome Limited Novel compounds
GB201803393D0 (en) 2018-03-02 2018-04-18 Inflazome Ltd Novel compounds
WO2019182981A1 (en) 2018-03-21 2019-09-26 Olatec Therapeutics Llc Methods for treating melanoma
GB201806578D0 (en) * 2018-04-23 2018-06-06 Inflazome Ltd Novel compound
ES3038908T3 (en) * 2018-04-23 2025-10-15 Corcept Therapeutics Inc Methods of preparing regioselective n-alkyl triazoles
US20210261512A1 (en) 2018-05-04 2021-08-26 Inflazome Limited Novel compounds
CN108404117B (zh) * 2018-05-29 2020-06-30 广东龙帆生物科技有限公司 核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白在治疗寨卡病毒感染药物中的应用
CA3103664A1 (en) * 2018-07-03 2020-01-09 Novartis Ag Methods of treating or selecting a treatment for a subject resistant to tnf inhibitor using a nlrp3 antagonist
JP2021529187A (ja) 2018-07-03 2021-10-28 ノバルティス アーゲー Ｎｌｒｐモジュレータ
US20210395241A1 (en) * 2018-07-03 2021-12-23 Novartis Ag Nlrp modulators
CA3104199A1 (en) 2018-07-20 2020-01-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Sulfonylurea compounds as inhibitors of interleukin-1 activity
PE20211811A1 (es) * 2018-07-20 2021-09-14 Hoffmann La Roche Compuestos de sulfonimidamida como inhibidores de la actividad de interleucina-1
GB201902327D0 (en) 2019-02-20 2019-04-03 Inflazome Ltd Novel compounds
PE20211333A1 (es) 2018-08-15 2021-07-22 Inflazome Ltd Compuestos de sulfonamidaurea novedosos
GB201817038D0 (en) * 2018-10-19 2018-12-05 Inflazome Ltd Novel processes
JP2022505525A (ja) * 2018-10-24 2022-01-14 ノバルティス アーゲー Ｎｌｒｐ活性に関連する状態を治療するための化合物及び組成物
US12134611B2 (en) 2018-11-13 2024-11-05 Novartis Ag Compounds and compositions for treating conditions associated with NLRP activity
CN120531732A (zh) * 2018-11-13 2025-08-26 诺华股份有限公司 用于治疗与nlrp活性相关的病症的化合物和组合物
ES2974842T3 (es) * 2018-11-13 2024-07-01 Novartis Ag Compuestos y composiciones para el tratamiento de afecciones asociadas a la actividad de nlrp
CN113227055A (zh) * 2018-11-16 2021-08-06 诺华股份有限公司 用于治疗与nlrp活性相关的病症的化合物和组合物
US20230051589A1 (en) * 2018-11-16 2023-02-16 Novartis Ag Compounds and compositions for treating conditions associated with nlrp activity
GB201819083D0 (en) * 2018-11-23 2019-01-09 Inflazome Ltd Novel compounds
CN113474333B (zh) * 2019-01-14 2025-06-13 载度思生命科学有限公司 新的经取代的磺酰脲类衍生物
WO2020154321A1 (en) * 2019-01-22 2020-07-30 Novartis Inflammasome Research, Inc. Compounds and compositions for treating conditions associated with nlrp activity
SG11202107653RA (en) * 2019-01-25 2021-08-30 Nodthera Ltd Carbamate derivatives and uses thereof
KR102841700B1 (ko) 2019-02-22 2025-08-01 피아이 인더스트리스 엘티디. 안트라닐산 디아미드 화합물 및 그의 중간체의 합성 방법
EP3934636A1 (en) * 2019-03-06 2022-01-12 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) Inhibitors of ngal protein
GB201905265D0 (en) 2019-04-12 2019-05-29 Inflazome Ltd Inflammasome inhibition
CN111848461A (zh) * 2019-04-29 2020-10-30 苏州大学 Nlrp3炎症小体抑制剂及其制备方法和应用
UY38687A (es) 2019-05-17 2023-05-15 Novartis Ag Inhibidores del inflamasoma nlrp3, composiciones, combinaciones de los mismos y métodos para su uso
SMT202400291T1 (it) 2019-06-12 2024-09-16 Nodthera Ltd The Mansion Derivati di solfonilurea e loro usi
EP3983388A1 (en) * 2019-06-12 2022-04-20 Nodthera Limited Sulfonamide derivatives and uses thereof
US20220378801A1 (en) 2019-06-21 2022-12-01 Ac Immune Sa Novel compounds
WO2021002887A1 (en) 2019-07-02 2021-01-07 Novartis Inflammasome Research, Inc. Gut-targeted nlrp3 antagonists and their use in therapy
CA3151865A1 (en) * 2019-07-17 2021-01-21 Zomagen Biosciences Ltd N-((1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzofuran -2-sulfonamide derivatives and related compounds as nlpr3 modulators for the treatment of multiple sclerosis (ms)
JP7595642B2 (ja) * 2019-07-17 2024-12-06 ズーマゲン バイオサイエンシーズ エルティーディー Ｎｌｒｐ３モジュレーター
JP2022545400A (ja) * 2019-08-16 2022-10-27 インフレイゾーム リミテッド Ｎｌｒｐ３阻害剤として有用な大環状スルホニル尿素誘導体
JP2022547882A (ja) * 2019-09-06 2022-11-16 インフレイゾーム リミテッド Ｎｌｒｐ３阻害剤
EP4027986A4 (en) 2019-09-12 2023-10-04 Zydus Lifesciences Limited NOVEL SUBSTITUTED SULFOXIMINE DERIVATIVES
EP4054564A1 (en) * 2019-11-07 2022-09-14 Inflazome Limited Treatment of autoinflammatory disorders
GB201916237D0 (en) * 2019-11-07 2019-12-25 Inflazome Ltd Novel treatment
WO2021089769A1 (en) * 2019-11-07 2021-05-14 Inflazome Limited Treatment and prevention of neuroinflammation or an inflammatory brain disorder
CN114641287A (zh) * 2019-11-07 2022-06-17 英夫拉索姆有限公司 神经退行性病症的治疗和预防
WO2021089781A1 (en) * 2019-11-07 2021-05-14 Inflazome Limited Treatment or prevention of psychiatric brain disorders using the nlrp3 inhibitor n-((1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl)-1 -isopropyl-1 h-pyrazole-3-sulfonamide
WO2021089776A1 (en) * 2019-11-07 2021-05-14 Inflazome Limited Treatment and prevention of a traumatic brain disorder
JP7392169B2 (ja) * 2019-11-12 2023-12-05 成都百裕制薬股▲ふん▼有限公司 アミド誘導体及びその調製方法並びに医薬における応用
WO2021111351A1 (en) * 2019-12-03 2021-06-10 Cadila Healthcare Limited Novel substituted sulfonylurea and sulfoximineurea derivatives
WO2021150574A1 (en) * 2020-01-22 2021-07-29 Genentech, Inc. Sulfonimidamide compounds as nlrp3 modulators
US11618751B1 (en) 2022-03-25 2023-04-04 Ventus Therapeutics U.S., Inc. Pyrido-[3,4-d]pyridazine amine derivatives useful as NLRP3 derivatives
JP2023513935A (ja) 2020-02-18 2023-04-04 インフレイゾーム リミテッド 化合物
JP2023518044A (ja) 2020-03-16 2023-04-27 ズーマゲン バイオサイエンシーズ エルティーディー Ｎｌｒｐ３モジュレーター
CN111358778A (zh) * 2020-03-17 2020-07-03 中国医科大学附属第一医院 Mcc950在制备预防或治疗阿尔茨海默病的药物中的应用
CN115297855A (zh) 2020-03-19 2022-11-04 索芙特海尔公司 治疗nlrp3相关的疾病的方法
KR20230005320A (ko) * 2020-04-30 2023-01-09 얀센 파마슈티카 엔.브이. 신규 트리아지노인돌 화합물
WO2021249337A1 (zh) 2020-06-11 2021-12-16 南京明德新药研发有限公司 二甲基亚磺酰亚胺衍生物
CA3178361A1 (en) * 2020-06-19 2021-12-23 Emanuele Gabellieri Dihydrooxazole and thiourea derivatives modulating the nlrp3 inflammasome pathway
WO2022022646A1 (zh) * 2020-07-29 2022-02-03 南京明德新药研发有限公司 含硒五元杂芳环化合物
WO2022023907A1 (en) 2020-07-31 2022-02-03 Novartis Ag Methods of selecting and treating patients at elevated risk of major adverse cardiac events
CA3191410A1 (en) * 2020-09-04 2022-03-10 Mark G. Bock Sulphamoyl urea derivatives containing alkyl-oxacycloalkyl moiety and uses thereof
WO2022098108A1 (ko) * 2020-11-04 2022-05-12 (주) 업테라 Nlrp3 단백질 분해 유도 화합물
FR3115682B1 (fr) * 2020-11-05 2023-02-24 Roquette Freres Compositions à base de méthyl-cyclodextrines pour le traitement et/ou la prévention de la stéatose hépatique
WO2022104102A2 (en) * 2020-11-13 2022-05-19 University Of Miami Materials and methods for treating corneal dysfunction
CA3202544A1 (en) * 2020-11-20 2022-05-27 Denali Therapeutics Inc. Compounds, compositions, and methods
WO2022115417A1 (en) * 2020-11-25 2022-06-02 VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. Sulfonyl urea nlrp3 inflammasome inhibitors
KR102802013B1 (ko) * 2021-02-03 2025-05-07 환인제약 주식회사 알츠하이머병 치료를 위한 nlrp3 인플라마좀 소분자 억제제
JP7825294B2 (ja) * 2021-02-10 2026-03-06 ハンジョウ イノゲート ファーマ カンパニー リミテッド Ｎｌｒｐ３阻害剤としての化合物
US11319319B1 (en) 2021-04-07 2022-05-03 Ventus Therapeutics U.S., Inc. Compounds for inhibiting NLRP3 and uses thereof
WO2022232632A1 (en) * 2021-04-30 2022-11-03 Denali Therapeutics Inc. Compounds, compositions, and methods
IT202100011237A1 (it) * 2021-05-03 2022-11-03 Univ Degli Studi Di Torino Composti inibitori dell’inflammasoma nlrp3 e loro uso
CN116635374B (zh) * 2021-05-10 2025-05-06 康百达（四川）生物医药科技有限公司 酰胺衍生物及其应用
WO2022237782A1 (zh) * 2021-05-10 2022-11-17 成都百裕制药股份有限公司 酰胺衍生物及其应用
WO2022237781A1 (zh) * 2021-05-10 2022-11-17 成都百裕制药股份有限公司 酰胺衍生物及其应用
JP2024524250A (ja) 2021-06-23 2024-07-05 エフ． ホフマン－ラ ロシュ アーゲー １－エチル－ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）ピペリジン－４－スルホンアミドの結晶性カリウム塩
CN117940120A (zh) * 2021-07-16 2024-04-26 戴纳立制药公司 化合物、组合物和方法
ES2948511A1 (es) * 2021-09-08 2023-09-13 Fundacion Para La Investigacion Biomedica Del Hospital Univ De La Princesa Derivados de n-sulfonilureas y su uso terapeutico
CN115894478B (zh) * 2021-09-30 2025-04-04 杭州民生药物研究院有限公司 一种新型吡啶并吡唑类杂环化合物及其应用
KR20230066899A (ko) 2021-11-08 2023-05-16 제일약품주식회사 Nlrp3 저해제로서의 신규한 화합물 및 이를 포함하는 약학적 조성물
CN118355000A (zh) * 2021-12-03 2024-07-16 辰欣药业股份有限公司 二甲基亚磺酰亚胺衍生物的盐型及晶型
US20250109126A1 (en) 2021-12-22 2025-04-03 Ac Immune Sa Dihydro-oxazol derivative compounds
WO2023230002A1 (en) * 2022-05-23 2023-11-30 VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. Nlrp3 inflammasome inhibitors
WO2024010772A1 (en) * 2022-07-06 2024-01-11 Kodiak Sciences Inc. Nlrp3 inhibitors
JP2025524640A (ja) 2022-07-14 2025-07-30 エーシー・イミューン・エス・アー Ｎｌｒｐ３インフラマソーム経路の調節剤としてのピロロトリアジン及びイミダゾトリアジン誘導体
CN119998284A (zh) 2022-07-28 2025-05-13 Ac免疫有限公司 新化合物
UY40374A (es) 2022-08-03 2024-02-15 Novartis Ag Inhibidores de inflamasoma nlrp3
KR20240022938A (ko) 2022-08-12 2024-02-20 제일약품주식회사 Nlrp3 저해제로서의 신규한 화합물 및 이를 포함하는 약학적 조성물
US12331048B2 (en) 2022-10-31 2025-06-17 Ventus Therapeutics U.S., Inc. Pyrido-[3,4-d]pyridazine amine derivatives useful as NLRP3 inhibitors
CN115772173B (zh) * 2022-12-20 2024-04-16 武汉国粹医药科技有限公司 苯并呋喃类化合物、其制备方法及其应用和抗菌剂
WO2024249539A1 (en) 2023-06-02 2024-12-05 Merck Sharp & Dohme Llc 5,6 unsaturated bicyclic heterocyles useful as inhibitors of nod-like receptor protein 3
KR20250030934A (ko) 2023-08-25 2025-03-05 제일약품주식회사 Nlrp3 저해제로서의 신규한 화합물 및 이를 포함하는 약학적 조성물
TW202513060A (zh) * 2023-09-29 2025-04-01 瑞士商諾華公司 用於降低心血管疾病的風險之nlrp3抑制劑
WO2025113692A1 (zh) * 2023-12-01 2025-06-05 拜西欧斯（北京）生物技术有限公司 磺酰脲衍生物及其应用
WO2025133307A1 (en) 2023-12-22 2025-06-26 Ac Immune Sa Heterocyclic modulators of the nlrp3 inflammasome pathway
TW202545527A (zh) 2024-01-16 2025-12-01 英商諾得瑟拉公司 Ｎｌｒｐ３及ｇｌｐ－１ａ組合療法
WO2025153625A1 (en) 2024-01-17 2025-07-24 Ac Immune Sa Imidazo[1,2-d][1,2,4]triazine derivatives for use as inhibitors of the nlrp3 inflammasome pathway
WO2025153624A1 (en) 2024-01-17 2025-07-24 Ac Immune Sa Imidazo[1,2-d][1,2,4]triazine derivatives for use as inhibitors of the nlrp3 inflammasome pathway
WO2025163069A1 (en) 2024-01-31 2025-08-07 Ac Immune Sa Novel compounds
CN120463630A (zh) * 2024-02-09 2025-08-12 杭州矩阵生物药业有限公司 具有nlrp3抑制活性的磺酰脲类衍生物及其应用
CN118638081A (zh) * 2024-05-23 2024-09-13 武汉科技大学 磺酰脲类化合物
WO2026001614A1 (zh) * 2024-06-26 2026-01-02 拜西欧斯（北京）生物技术有限公司 一种磺酰脲类化合物及其用途

Family Cites Families (92)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB797474A (en) 1955-07-20 1958-07-02 Boehringer & Soehne Gmbh Sulphonylurea derivatives
US3242174A (en) 1962-02-06 1966-03-22 Pfizer & Co C 1-(tertiary aminosulfonyl)-3-(hydrocarbon) ureas
US3305556A (en) 1962-11-23 1967-02-21 Pfizer & Co C Novel hypoglycemic agents
NL129208C (ro) 1965-07-14
CH509991A (de) 1966-08-08 1971-07-15 Hoffmann La Roche Verfahren zur Herstellung von Sulfonamiden
NL131473C (ro) 1966-10-28
BE754588A (fr) 1969-08-07 1971-02-08 Hoechst Ag Thiophene-sulfonyl-urees et les medicaments qui contiennent cessubstances
FR2063472A5 (ro) 1969-10-17 1971-07-09 Mercier Pierre
GB1477664A (en) * 1974-04-17 1977-06-22 Christiaens Sa A Pyridine derivatives
AU571869B2 (en) 1983-05-09 1988-04-28 E.I. Du Pont De Nemours And Company Pyridyl- and pyrimidyl- sulphonamides
DE3479213D1 (en) 1983-05-16 1989-09-07 Ciba Geigy Ag Herbicidally active and plant growth regulating pyrimidine derivatives, their preparation and use
JPS6045573A (ja) 1983-08-22 1985-03-12 Nissan Chem Ind Ltd ピラゾ−ルスルホニルウレア誘導体，その製法および該誘導体を含有する選択性除草剤
US4723991A (en) 1984-03-23 1988-02-09 E. I. Du Pont De Nemours And Company Lower alkyl 2-[[N-(3-cyano-pyridin-2-yl)aminocarbonyl]aminosulphonyl]benzoate derivatives having herbicidal activity
US4659369A (en) 1984-08-27 1987-04-21 E. I. Du Pont De Nemours And Company Herbicidal acetals and ketals
AU578307B2 (en) 1984-09-17 1988-10-20 E.I. Du Pont De Nemours And Company Herbicidal pyrazolesulfonamides
FI855180A7 (fi) 1985-01-18 1986-07-19 Nissan Chemical Ind Ltd Pyratsolisulfonamidijohdannainen, menetelmä sen valmistamiseksi ja sitä sisältävä rikkaruohomyrkky.
JPH0720957B2 (ja) 1985-11-26 1995-03-08 日産化学工業株式会社 ピラゾ−ルスルホニルウレア誘導体、製法および除草剤
JP2570686B2 (ja) 1985-12-23 1997-01-08 日産化学工業株式会社 ピラゾ−ル誘導体
US4830660A (en) 1986-06-19 1989-05-16 Nissan Chemical Industries, Ltd. Imidazolesulfonamide derivatives and herbicides
ATE71096T1 (de) 1986-09-26 1992-01-15 Ciba Geigy Ag Aminopyrazinone und aminotriazinone.
US4802908A (en) 1987-01-22 1989-02-07 E. I. Du Pont De Nemours And Company Herbicidal 2-(1H)-pyrazinones
EP0511993A1 (en) 1990-01-22 1992-11-11 E.I. Du Pont De Nemours And Company Herbicidal sulfonylureas
IL98784A0 (en) 1990-07-17 1992-07-15 Lilly Co Eli Heterocyclyl sulfonamide derivatives,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
ES2095955T3 (es) 1990-08-29 1997-03-01 Du Pont Pirrolsulfonilureas herbicidas.
US5214206A (en) * 1990-11-07 1993-05-25 Warner-Lambert Company Aminosulfonyl urea acat inhibitors
DE4039733A1 (de) 1990-12-13 1992-06-17 Basf Ag Substituierte 5-aminopyrazole
CZ36294A3 (en) 1991-08-19 1994-07-13 Du Pont Substituted imidazilonone derivatives and pharmaceutical preparations based thereon
JPH06510763A (ja) 1991-08-19 1994-12-01 イー・アイ・デュポン・ドゥ・ヌムール・アンド・カンパニー アンジオテンシン２受容体遮断イミダゾリノン誘導体
US5169860A (en) * 1992-03-13 1992-12-08 Eli Lilly And Company Antitumor compositions and methods of treatment
US5219856A (en) 1992-04-06 1993-06-15 E. I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin-II receptor blocking, heterocycle substituted imidazoles
JPH0645573A (ja) 1992-07-23 1994-02-18 Nikon Corp 赤外線固体撮像装置
JPH06199054A (ja) 1992-12-28 1994-07-19 Dainippon Printing Co Ltd 熱転写シート
JPH06199053A (ja) 1992-12-28 1994-07-19 Sankyo Kagaku Kk 感熱転写記録用色素
JPH06199047A (ja) 1993-01-08 1994-07-19 New Oji Paper Co Ltd 感熱記録体
US5466823A (en) * 1993-11-30 1995-11-14 G.D. Searle & Co. Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides
WO1997011057A1 (en) 1995-09-22 1997-03-27 E.I. Du Pont De Nemours And Company Arthropodicidal 1,4-dihydropyridines and 1,4-dihydropyrimidines
EP0795548B1 (en) 1995-09-28 2002-07-03 Suntory Limited Quinazoline derivatives and use thereof
WO1997030978A1 (en) * 1996-02-26 1997-08-28 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Sulfonylureidopyrazole derivatives
BR9714328A (pt) * 1997-01-29 2000-03-21 Pfizer da atividade de interleucina-1
US6022984A (en) 1998-07-27 2000-02-08 Pfizer Inc. Efficient synthesis of furan sulfonamide compounds useful in the synthesis of new IL-1 inhibitors
JP2000053649A (ja) 1998-08-11 2000-02-22 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd スルホニルウレイドピラゾール誘導体
EP0987552A3 (en) * 1998-08-31 2000-06-07 Pfizer Products Inc. Diarylsulfonylurea binding proteins
EP1161415B1 (en) 1999-03-15 2005-07-13 Axys Pharmaceuticals, Inc. N-cyanomethylamides as protease inhibitors
CA2383026A1 (en) * 1999-09-14 2001-03-22 Pfizer Products Inc. Combination treatment with il-1ra and compounds that inhibit il-1 processing and release
EP1257550B1 (en) 2000-02-04 2005-11-16 Portola Pharmaceuticals, Inc. Platelet adp receptor inhibitors
US6906063B2 (en) 2000-02-04 2005-06-14 Portola Pharmaceuticals, Inc. Platelet ADP receptor inhibitors
GB0017676D0 (en) 2000-07-19 2000-09-06 Angeletti P Ist Richerche Bio Inhibitors of viral polymerase
CA2369967A1 (en) * 2001-02-12 2002-08-12 Joseph Anthony Cornicelli Methods of treating nuclear factor-kappa b mediated diseases and disorders
WO2002094176A2 (en) 2001-05-18 2002-11-28 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Use of compounds with combined nep/mp-inhibitory activity on the preparation of medicaments
AR037097A1 (es) 2001-10-05 2004-10-20 Novartis Ag Compuestos acilsulfonamidas, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos compuestos para la preparacion de un medicamento
FI110677B (fi) 2001-10-12 2003-03-14 Jujo Thermal Oy Lämpöherkkä tallennusmateriaali
ATE355064T1 (de) 2001-10-26 2006-03-15 Angeletti P Ist Richerche Bio Dihydroxypyrimidin-carbonsäueramid-hemmer der hiv-integrase
WO2003045400A1 (en) 2001-11-30 2003-06-05 Pfizer Products Inc. Combination of an il-1/18 inhibitor with a tnf inhibitor for the treatment of inflammation
AR039891A1 (es) 2002-05-28 2005-03-09 Dimensional Pharm Inc Compuestos tiofen-amidinas, sus composiciones farmaceuticas y su uso para la preparacion de medicamentos para tratar enfermedades y trastornos mediados por c1s
US7294635B2 (en) 2003-10-03 2007-11-13 Portola Pharmaceuticals, Inc. Substituted isoquinolinones
PT1668002E (pt) 2003-10-03 2009-11-25 Portola Pharm Inc 2,4-dioxo-3-quinazolinilarilsulfonilureias
WO2005105777A1 (en) * 2004-05-05 2005-11-10 Pharmacia & Upjohn Company Llc Substituted thiophene amide compounds for the treatment of inflammation
US7205296B2 (en) 2004-09-29 2007-04-17 Portola Pharmaceuticals, Inc. Substituted 2H-1,3-benzoxazin-4(3H)-ones
AR052900A1 (es) 2005-02-11 2007-04-11 Astrazeneca Ab Derivados de tiazol, un metodo para su preparacion, composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso en la elaboracion de medicamentos para el tratamiento de enfermedades mediadas por ece-1
GB0505539D0 (en) 2005-03-17 2005-04-27 Novartis Ag Organic compounds
DK200600313A (da) 2006-03-03 2006-03-13 Novo Nordisk As Treating type 2 diabetes or metabolic syndrome with an interleukin 1beta inhibitor or an interleukin 1beta synthesis or release inhibitor
JPWO2007105637A1 (ja) * 2006-03-10 2009-07-30 小野薬品工業株式会社 含窒素複素環誘導体およびそれらを有効成分とする薬剤
TWI391378B (zh) 2006-03-16 2013-04-01 Astellas Pharma Inc 喹啉酮衍生物或其製藥學上可被容許之鹽
GB0701426D0 (en) 2007-01-25 2007-03-07 Univ Sheffield Compounds and their use
US8486987B2 (en) 2007-11-16 2013-07-16 University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey Mechanism-based small-molecule parasite inhibitors
US8211928B2 (en) * 2009-05-29 2012-07-03 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
GB2474120B (en) 2009-10-01 2011-12-21 Amira Pharmaceuticals Inc Compounds as Lysophosphatidic acid receptor antagonists
CN102791712B (zh) 2010-03-05 2015-07-01 协和发酵麒麟株式会社 吡唑并嘧啶衍生物
WO2012067265A1 (en) * 2010-11-18 2012-05-24 Kyoto University Method for screening drugs for suppressing inflammasome activity
US20140221340A1 (en) 2011-09-02 2014-08-07 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Chemokine receptor activity regulator
JP6036193B2 (ja) * 2012-11-09 2016-11-30 国立大学法人富山大学 インフラマソーム活性制御剤
PL221813B1 (pl) 2013-02-22 2016-05-31 Univ Medyczny W Lublinie Pochodne 1-arylo-6-benzenosulfonyloimidazo[1,2-a][1,3,5] triazyny oraz sposób ich otrzymywania
TW201501713A (zh) 2013-03-01 2015-01-16 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd 眼炎症性疾病之預防及／或治療劑
CN104513239B (zh) 2014-12-10 2017-08-22 沈阳药科大学 吡唑并[3,4‑c]吡啶‑7‑酮类化合物及其应用
WO2016119349A1 (zh) 2015-01-29 2016-08-04 中国农业大学 一种磺酰脲类、磺酰胺基甲酸酯类化合物的制备方法
MY193765A (en) 2015-02-16 2022-10-27 Univ Queensland Sulfonylureas and related compounds and use of same
WO2016138473A1 (en) 2015-02-26 2016-09-01 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Inflammasome activation in myelodysplastic syndromes
WO2017106957A1 (en) 2015-12-23 2017-06-29 The University Of British Columbia Lipid-linked prodrugs
FR3046933B1 (fr) 2016-01-25 2018-03-02 Galderma Research & Development Inhibiteurs nlrp3 pour le traitement des pathologies cutanees inflammatoires
US11858922B2 (en) 2016-02-16 2024-01-02 The University Of Queensland Sulfonylureas and related compounds and use of same
US11447460B2 (en) 2016-04-18 2022-09-20 Novartis Ag Compounds and compositions for treating conditions associated with NLRP activity
US10080742B2 (en) 2016-04-26 2018-09-25 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole derivatives as FXR agonists and methods of use thereof
WO2017189663A1 (en) 2016-04-26 2017-11-02 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole derivatives as fxr agonists and methods of use thereof
WO2017189652A1 (en) 2016-04-26 2017-11-02 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole derivatives as fxr agonists and methods of use thereof
US10138228B2 (en) 2016-05-18 2018-11-27 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole derivatives as FXR agonists and methods of use therof
US10144729B2 (en) 2016-05-18 2018-12-04 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole analogs as FXR agonists and methods of use thereof
US11840543B2 (en) 2017-05-24 2023-12-12 The University Of Queensland Compounds and uses
WO2019008029A1 (en) 2017-07-07 2019-01-10 Inflazome Limited SULFONYLURATES AND SULFONYLTHIOURES AS INHIBITORS OF NLRP3
HRP20220195T1 (hr) 2017-07-07 2022-04-15 Inflazome Limited Novi spojevi sulfonamid karboksamida
CN111132974B (zh) 2017-08-15 2023-11-21 英夫拉索姆有限公司 新颖的磺酰胺羧酰胺化合物
CN115134851B (zh) 2018-09-27 2025-08-22 苹果公司 用于针对新空口未许可操作的无线电链路监测和失败的方法、装置和介质
GB201819083D0 (en) * 2018-11-23 2019-01-09 Inflazome Ltd Novel compounds

Also Published As

Publication number Publication date
MA41553A (fr) 2017-12-27
IL273065B2 (en) 2024-01-01
ES2777626T3 (es) 2020-08-05
JP2021185159A (ja) 2021-12-09
US11130731B2 (en) 2021-09-28
US20190359564A1 (en) 2019-11-28
HK1249501A1 (en) 2018-11-02
DK3578547T3 (da) 2021-08-23
DK3259253T3 (da) 2020-04-14
SI3259253T1 (sl) 2020-07-31
CL2017002097A1 (es) 2018-04-27
MX2023001647A (es) 2023-03-16
IL253661A0 (en) 2017-09-28
NZ772349A (en) 2024-02-23
WO2016131098A1 (en) 2016-08-25
EP3259253A4 (en) 2018-07-25
EP3259253B1 (en) 2020-01-15
AU2021258033A1 (en) 2021-11-25
RS62164B1 (sr) 2021-08-31
NZ733948A (en) 2022-02-25
LT3259253T (lt) 2020-04-27
US20180044287A1 (en) 2018-02-15
IL273065A (en) 2020-04-30
RU2017128287A3 (ro) 2019-08-01
RS60048B1 (sr) 2020-04-30
US10538487B2 (en) 2020-01-21
SI3578547T1 (sl) 2021-09-30
CA2975192A1 (en) 2016-08-25
IL273065B1 (en) 2023-09-01
RU2017128287A (ru) 2019-03-18
JP2018510207A (ja) 2018-04-12
IL253661B1 (en) 2023-09-01
KR20240162585A (ko) 2024-11-15
ES2881228T3 (es) 2021-11-29
JP7566699B2 (ja) 2024-10-15
MA56473A (fr) 2022-05-11
SMT202000192T1 (it) 2020-05-08
HUE055755T2 (hu) 2021-12-28
PL3578547T3 (pl) 2021-12-20
CN113582889B (zh) 2024-09-20
PT3578547T (pt) 2021-06-22
AU2020203464B2 (en) 2021-08-05
RU2739356C2 (ru) 2020-12-23
ME03737B (me) 2021-01-20
EP3259253A1 (en) 2017-12-27
SG11201706664QA (en) 2017-09-28
BR112017017610A2 (pt) 2018-05-08
AU2016222278B2 (en) 2020-07-09
HRP20211225T1 (hr) 2021-11-12
KR102727059B1 (ko) 2024-11-05
KR20170109678A (ko) 2017-09-29
HRP20200214T1 (hr) 2020-08-07
LT3578547T (lt) 2021-08-25
PE20221627A1 (es) 2022-10-19
MY197094A (en) 2023-05-24
MA41553B1 (fr) 2020-04-30
US20240400502A1 (en) 2024-12-05
CA3250390A1 (en) 2025-02-25
MA47440B1 (fr) 2021-08-31
SG10202002599XA (en) 2020-04-29
CL2019000060A1 (es) 2019-05-03
MY193765A (en) 2022-10-27
PE20180160A1 (es) 2018-01-18
AU2016222278A1 (en) 2017-08-10
EP3578547A1 (en) 2019-12-11
CY1122832T1 (el) 2021-05-05
CN113563264A (zh) 2021-10-29
EP3578547B1 (en) 2021-05-26
CN107428696A (zh) 2017-12-01
US20220112159A1 (en) 2022-04-14
MA47440A (fr) 2019-12-11
JP6929792B2 (ja) 2021-09-01
CN107428696B (zh) 2021-08-20
IL253661B2 (en) 2024-01-01
AU2020203464A1 (en) 2020-06-18
PT3259253T (pt) 2020-03-11
EP3888749A1 (en) 2021-10-06
CN113582889A (zh) 2021-11-02
WO2016131098A8 (en) 2017-03-16
PL3259253T3 (pl) 2020-09-07
MX2017010528A (es) 2018-11-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
MD3259253T2 (ro) Sulfoniluree și compuși înrudiți și utilizări ale acestora
CN109071454B (zh) 磺酰脲和相关化合物及其用途
TW201542549A (zh) 新穎雜環化合物
TW201315727A (zh) 尿嘧啶衍生物及其醫藥用途
HK40057486A (en) Sulfonylureas and related compounds and use of same
RU2795512C2 (ru) Сульфонилмочевины и родственные соединения и их применение
HK1249501B (en) Sulfonylureas and related compounds and use of same
BR112017017610B1 (pt) Composto de fórmula (ii) ou um sal ou solvato farmaceuticamente a c e i t á v e i s d o m e s m o , u s o d o c o m p o s t o o u d o s a l o u s o l v a t o farmaceuticamente aceitáveis e composição farmacêutica
CN115916770A (zh) H4拮抗剂化合物
HK40009886B (en) Sulfonylureas and related compounds and use of same
HK40009886A (en) Sulfonylureas and related compounds and use of same
HK40035558A (en) Aromatic sulfonamide derivatives for the treatment of ischemic stroke