JP7825294B2 - Ｎｌｒｐ３阻害剤としての化合物 - Google Patents

Ｎｌｒｐ３阻害剤としての化合物

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Description

本発明は、薬物化学の分野に関する。具体的に、新規な三環式ヘテロアリール基含有誘導体、その合成方法およびＮＬＲＰ３阻害剤としての、腫瘍などの複数の関連疾患を治療するための薬物の製造における使用に関する。
ＮＬＲＰ３（ＮＯＤ様受容体ファミリーピリンドメイン含有タンパク質３、ｎｏｄ－ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｆａｍｉｌｙ， ｐｙｒｉｎ ｄｏｍａｉｎ－ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ ３）炎症小体は、複数のタンパク質からなる複合体で、コアメンバーであるヌクレオチド結合オリゴマー化ドメイン様受容体（ＮＬＲＰ３）、リンカータンパク質であるアポトーシス関連スペック様タンパク質（ＡＳＣ、ａｐｏｐｔｏｓｉｓ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｓｐｅｃｋ－ｌｉｋｅ ｐｒｏｔｅｉｎ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ａ ｃａｓｐａｓｅ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ａｎｄ ｒｅｃｒｕｉｔｍｅｎｔ ｄｏｍａｉｎ）およびアスパラギン酸特異的システインプロテアーゼ（ｃａｓｐａｓｅ－１）前駆体を含み、主に生体の炎症反応の過程に関与する。細胞内受容体タンパク質として、ＮＬＲＰ３は特定の炎症シグナルを認識する。刺激を受けると、ＮＬＲＰ３はリンカータンパク質ＡＳＣに結合し、ＮＬＲＰ３－ＡＳＣ複合体になる。多量体化したＮＬＲＰ３－ＡＳＣはｃａｓｐａｓｅ－１前駆体とより大きい複合体を形成するが、この複合体は炎症小体である。炎症小体の生成はｃａｓｐａｓｅ－１の活性化につながり、ｃａｓｐａｓｅ－１はさらに炎症性因子であるＩＬ－１βおよびＩＬ－１８前駆体を切断し、加工して活性のあるＩＬ－１βおよびＩＬ－１８を分泌し、炎症反応の発生を促進し、そして炎症性の細胞死、すなわち、パイロトーシスにつながる。ＡＳＣは、ｃａｓｐａｓｅ－８を招集して活性化させ、ＩＬ－１βおよびＩＬ－１８前駆体を切断し、アポトーシスを引き起こすこともできる。
Ｃａｓｐａｓｅ－１はＩＬ－１βおよびＩＬ－１８前駆体を切断し、活性のあるＩＬ－１βおよびＩＬ－１８を生成させ、細胞外に分泌する。活性化したｃａｓｐａｓｅ－１は、ＧＳＤＭＤ（ガスダーミンＤ、ｇａｓｄｅｒｍｉｎ－Ｄ）を切断し、細胞のパイロトーシスを誘導することもできる。パイロトーシスという細胞死の経路を調節することにより、ｃａｓｐａｓｅ－１はアラーミン、たとえば、ＩＬ－３３やＨＭＧＢ１（高移動度群ボックス１、ｈｉｇｈ ｍｏｂｉｌｉｔｙ ｇｒｏｕｐ ｂｏｘ １）の放出を仲介することもできる。Ｃａｓｐａｓｅ－１は細胞内のＩＬ－１Ｒ２受容体を切断し、それを分解させ、ＩＬ－１αを放出させることもできる。そのほか、ｃａｓｐａｓｅ－１のほかの基質、たとえば、細胞骨格タンパク質および解糖シグナル経路に関与するタンパク質も、ｃａｓｐａｓｅ－１に依存する炎症反応に関与することがある。
ＮＬＲＰ３炎症小体によって活性化されるサイトカインは炎症反応の発生を促進し、そしてほかのサイトカインシグナル経路とともに、生体の感染および損傷に対する免疫反応を築く。たとえば、ＩＬ－１βシグナル経路は炎症促進因子であるＩＬ－６および腫瘍壊死因子の放出を誘導する。Ｔ細胞受容体の関与がない場合、ＩＬ－１β、ＩＬ－１８はＩＬ－２３と協同作用し、メモリーＣＤ４ Ｔｈ１７細胞およびγδＴ細胞がＩＬ－１７を産生するように誘導する。ＩＬ－１８およびＩＬ－１２も協同作用し、メモリーＴ細胞およびナチュラルキラー細胞がＩＦＮ－γを分泌するように誘導し、Ｔｈ１の免疫応答を促進することができる。
ほかの細胞内パターン認識受容体、たとえば、ＮＬＲ（ＮＯＤ様受容体、ｎｏｄ－ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）ファミリーのメンバーであるＮＬＲＰ１やＮＬＲＰ４、およびＮＬＲファミリーのメンバーでない二本鎖ＤＮＡセンサーＡＩＭ２（アブセントインメラノーマ２、ａｂｓｅｎｔ ｉｎ ｍｅｌａｎｏｍａ ２）やＩＦＩ１６（インターフェロンγ誘導タンパク質、ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ， ｇａｍｍａ ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ ｐｒｏｔｅｉｎ １６）なども炎症小体を形成することができる。Ｃａｓｐａｓｅ－１１下流の間接的で、非典型的なシグナル経路もＮＬＲＰ３に依存するＩＬ－１βを活性化させることができる。
ＮＬＲＰ３の異常活性化は、多くの疾患、たとえば、包括マックル・ウェルズ症候群（ＭＷＳ、Ｍｕｃｋｌｅ－Ｗｅｌｌｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、家族性寒冷自己炎症性症候群（ＦＣＡＳ、ｆａｍｉｌｉａｌ ｃｏｌｄ ａｕｔｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、新生児期発症多臓器系炎症性疾患（ｎｅｏｎａｔａｌ－ｏｎｓｅｔ ｍｕｌｔｉｓｙｓｔｅｍ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｄｉｓｅａｓｅ）を含むＮＬＲＰ３獲得性突然変異による遺伝性疾患であるクリオピリン関連周期熱症候群（ＣＡＰＳ、ｃｒｙｏｐｙｒｉｎ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｐｅｒｉｏｄｉｃ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）の発生につながる。さらに、ＮＬＲＰ３は、たとえば、多発性硬化症、２型糖尿病、肥満症、アルツハイマー病、痛風やアテローム性動脈硬化など、多くの複雑な疾患の発生の仲介にも関与し、中枢神経系、肺、肝臓および腎臓の疾患において発揮する作用も注目および重要視されてきた。そのため、ＮＬＲＰ３阻害剤の開発は幅広い臨床応用の将来性がある。
本発明の目的は、新規なＮＬＲＰ３阻害剤を提供することである。
本発明の第一の側面では、下記式（Ｉ）で表される化合物、またはその光学異性体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、重水素置換誘導体、水和物、溶媒和物を提供する。
（式（Ｉ）において、
Ａ環は、置換または無置換の８－１５員二環または三環式縮合環系からなる群から選ばれる。ここで、前記の置換とは基における水素原子が一つまたは複数のＲｅで置換されることである。前記の二環または三環式縮合環系には、少なくとも一つの芳香環構造、および前記の芳香環構造と縮合した１個または２個の飽和または不飽和環が含まれ、かつＡ環とＸの連結部位が前記の芳香環に位置する。
Ｂ環は、無し、置換または無置換のアリール基、置換または無置換の５－１２員複素環（部分不飽和または飽和複素環を含む）、あるいは置換または無置換のヘテロアリール基からなる群から選ばれる。ここで、前記の置換とは基における水素原子が一つまたは複数のＲｆで置換されることである。かつＢが無しの場合、ＥおよびＧは存在しない。
Ｘは、－ＮＲ５－、－ＣＲ６Ｒ７－から選ばれる。
Ｙは、Ｏ、－ＮＲ５－から選ばれる。
Ｔは、化学結合、－ＮＲ５－、－（ＣＲａＲｂ）１－２－、Ｃ３－６シクロアルキル基、３－８員複素環基、アリール基、またはヘテロアリール基から選ばれる。
Ｒは、水素、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４ハロアルキル基、Ｃ２－４ アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３－８員複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、またはＮＲ８Ｒ９からなる群から選ばれる。ここで、前記のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、またはヘテロアリール基は、任意に、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４ハロアルキル基、Ｃ２－４ ハロアルケニル基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ１－４ハロアルコキシ基、ＮＲ８Ｒ９、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒｔ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｈＲｈ、ＮＲｈＣ（Ｏ）Ｒｔ、ＮＲｈＳ（Ｏ）２Ｒｔ、またはＳ（Ｏ）２Ｒｔからなる群から選ばれる一つまたは複数の基で置換されている。あるいは、前記のシクロアルキル基または複素環基は＝Ｍで置換されており、ここで、ＭはＯまたはＣＲ１０Ｒ１１から選ばれる。
Ｅは、化学結合、－Ｏ－、－Ｏ（ＣＲａＲｂ）１－２－、－（ＣＲａＲｂ）１－２Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（ＣＲａＲｂ）１－２－、－（ＣＲａＲｂ）１－２Ｓ－、－ＮＲ５－、－（ＣＲａＲｂ）１－２ＮＲ５－、－ＮＲ５（ＣＲａＲｂ）１－２－、Ｃ１－２アルキレン基、－Ｃ＝Ｃ－、－Ｃ≡Ｃ－、Ｃ３－６シクロアルキル基からなる群から選ばれる。
Ｇは、水素、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４ハロアルキル基、Ｃ２－４ アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、飽和Ｃ３－８シクロアルキル基、不飽和Ｃ３－８シクロアルキル基、飽和３－１２員複素環基、不飽和３－１２員複素環基、アリール基、またはヘテロアリール基、ＮＲ８Ｒ９からなる群から選ばれる。ここで、前記のシクロアルキル基、複素環基、アリール基、またはヘテロアリール基は、任意に、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４ハロアルキル基、Ｃ２－４ ハロアルケニル基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ１－４ハロアルコキシ基、ＮＲ８Ｒ９、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒｔ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｈＲｈ、ＮＲｈＣ（Ｏ）Ｒｔ、ＮＲｈＳ（Ｏ）２Ｒｔ、またはＳ（Ｏ）２Ｒｔからなる群から選ばれる一つまたは複数の基で置換されている。
Ｒ５は、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、またはＣ３－６シクロアルキル基からなる群から選ばれる。
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基、またはＣ３－６シクロアルキル基からなる群から選ばれるか、あるいはＲ６およびＲ７はこれらに連結した炭素原子とともにＣ３－６シクロアルキル基、または４－６員複素環基を形成しており、当該複素環基はＮ、Ｏ、Ｓから選ばれる１または２個のヘテロ原子を含有する。
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、または４－８員複素環基からなる群から選ばれる。前記のシクロアルキル基または複素環基は、任意に、「＝Ｍ」で置換されており、ここで、ＭはＯまたはＣＲ１０Ｒ１１から選ばれる。あるいは、Ｒ８およびＲ９はこれらに連結した窒素原子とともに４－８員複素環基を形成しており、当該複素環基は１または２個のＮ原子およびＯ、Ｓから選ばれる０または１個のヘテロ原子を含有する。
Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立に、水素、重水素、ハロゲン、またはＣ１－４アルキル基からなる群から選ばれる。ここで、前記のアルキル基は、任意に、水素、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４ハロアルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ１－４ハロアルコキシ基、ＮＲ８Ｒ９、Ｃ３－８シクロアルキル基、３－８員複素環基、アリール基、またはヘテロアリール基からなる群から選ばれる一つまたは複数の基で置換されている。あるいは、Ｒ１０およびＲ１１はこれらに連結した炭素原子とともに３－６員のシクロアルキル基、または４－８員の複素環基を形成しており、当該複素環基はＮ、Ｏ、Ｓから選ばれる１または２個的ヘテロ原子を含有する。
ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基、またはＣ３－６シクロアルキル基からなる群から選ばれる。
ＲｅおよびＲｆは、それぞれ独立に、重水素、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４ハロアルキル基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、４－８員複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲｈ、ＳＲｈ、ＮＲｈＲｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒｔ、 Ｃ（Ｏ）ＮＲｈＲｈからなる群から選ばれる。
Ｒｔは、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、４－８員複素環基、アリール基、またはヘテロアリール基である。
各Ｒｈは、それぞれ独立に、水素、またはＣ１－４アルキル基であるか、あるいは２つのＲｈはこれらに連結した窒素原子とともに３－８員複素環基を形成しており、当該複素環基は１または２個のＮ原子およびＯ、Ｓから選ばれる０または１個のヘテロ原子を含有する。
ここで、各上記のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基およびヘテロアリール基は、任意にかつそれぞれ独立に、１－３個の、それぞれ独立に、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４ハロアルキル基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３－８員複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲｈ、ＳＲｈ、ＮＲｈＲｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒｔ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｈＲｈ、ＮＲｈＣ（Ｏ）Ｒｔ、ＮＲｈＳ（Ｏ）２Ｒｔ、またはＳ（Ｏ）２Ｒｔからなる群から選ばれる置換基で置換されており、前提条件は形成する化学構造が安定して有意なものであることである。ここで、ＲｈおよびＲｔの定義は前記の通りである。
特別に説明しない限り、上記のアリール基は６－１２個の炭素原子を含有する芳香族基で、ヘテロアリール基は５－１５員（好ましくは５－１２員）ヘテロ芳香族基である。）
もう一つの好適な例において、Ａ環は三環式縮合環系で、かつＲは不飽和のＣ３－８シクロアルキル基（非芳香性）または不飽和の３－８員複素環基（非芳香性）である。
もう一つの好適な例において、Ａ環は三環式縮合環系で、かつＲはＣ３－８シクロアルキル基または３－８員複素環基で、かつ前記のＲは少なくとも一つの＝Ｍで置換されている。
もう一つの好適な例において、ＲはＣ３－８シクロアルキル基または３－８員複素環基で、かつＴは－ＮＲ５－で、かつ前記のＲはフッ素、Ｃ１－４フルオロアルキル基、Ｃ２－４フルオロアルケニル基からなる群から選ばれる少なくとも一つの置換基で置換されている。
もう一つの好適な例において、Ａ環は二環式縮合環系で、Ｇは不飽和３－１２員複素環基（非芳香性）、スピロ環飽和３－１２員複素環基、縮合環飽和３－１２員複素環基、架橋環飽和３－１２員複素環基である。
もう一つの好適な例において、ＲはＣ３－８シクロアルキル基または３－８員複素環基で、かつ前記のＲは少なくとも一つの＝Ｍで置換されている。
もう一つの好適な例において、ＲはＣ３－８シクロアルキル基または３－８員複素環基で、かつＴは－ＮＲ５－で、かつ前記のＲはフッ素、Ｃ１－４フルオロアルキル基、Ｃ２－４フルオロアルケニル基からなる群から選ばれる少なくとも一つの置換基で置換されている。
もう一つの好適な例において、ＲはＣ３－８シクロアルキル基または３－８員複素環基から選ばれ、ここで、前記のシクロアルキル基または複素環基は、任意に、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４ハロアルキル基、Ｃ２－４ハロアルケニル基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ１－４ハロアルコキシ基、ＮＲ８Ｒ９、または＝Ｍからなる群から選ばれる一つまたは複数の基で置換されており、ここで、ＭはＯまたはＣＲ１０Ｒ１１から選ばれ、
Ａ、Ｂ、Ｅ、Ｇ、Ｘ、Ｙ、Ｔ、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１の定義は上記の通りである。
もう一つの好適な例において、ＲはＣ３－８シクロアルキル基または３－８員複素環基から選ばれ、ここで、前記のシクロアルキル基または複素環基は、任意に、＝Ｍで置換されており、ここで、ＭはＣＲ１０Ｒ１１から選ばれ、ここで、Ｒ１０およびＲ１１の定義は前記の通りである。
もう一つの好適な例において、
は、
から選ばれ、
は、上記構造断片の式（ＩＩａ）または式（ＩＩｂ）と式（Ｉ）におけるほかの構造の連結部位を表し、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４ハロアルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ１－４ハロアルコキシ基から選ばれ、
各Ｒ３は、それぞれ独立に、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基から選ばれ、
ｍは、０、１、２、または３で、
は、ピリジル基、ピリミジル基、またはピリダジル基で、
Ｅは、化学結合、－Ｏ－、－Ｏ（ＣＲａＲｂ）１－２－、－（ＣＲａＲｂ）１－２Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（ＣＲａＲｂ）１－２－、－（ＣＲａＲｂ）１－２－、－ＮＲ５－、－（ＣＲａＲｂ）１－２ＮＲ５－、－ＮＲ５（ＣＲａＲｂ）１－２－、Ｃ１－２アルキレン基、－Ｃ＝Ｃ－、－Ｃ≡Ｃ－からなる群から選ばれ、ここで、ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立に、水素またはＣ１－４アルキル基から選ばれ、
Ｇは、不飽和Ｃ３－８シクロアルキル基または不飽和３－１２員複素環基から選ばれ、ここで、前記のシクロアルキル基または複素環基は、任意に、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４ハロアルキル基、Ｃ２－４ハロアルケニル基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ１－４ハロアルコキシ基、ＮＲ８Ｒ９、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒｔ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｈＲｈ、ＮＲｈＣ（Ｏ）Ｒｔ、ＮＲｈＳ（Ｏ）２Ｒｔ、またはＳ（Ｏ）２Ｒｔからなる群から選ばれる一つまたは複数の基で置換されており、
Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒｈ、Ｒｔの定義は前記の通りである。
もう一つの好適な例において、前記の式（Ｉ）は式（ＩＩＩ）で、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４ハロアルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ１－４ハロアルコキシ基から選ばれ、
各Ｒ３は、それぞれ独立に、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基から選ばれ、
ｍは、０、１、または２で、
Ｅは、化学結合、－Ｏ－、－Ｏ（ＣＲａＲｂ）１－２－、－（ＣＲａＲｂ）１－２Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（ＣＲａＲｂ）１－２－、－（ＣＲａＲｂ）１－２Ｓ－、－ＮＲ５－、－（ＣＲａＲｂ）１－２ＮＲ５－、－ＮＲ５（ＣＲａＲｂ）１－２－、Ｃ１－２アルキレン基、－Ｃ＝Ｃ－、－Ｃ≡Ｃ－からなる群から選ばれ、ここで、ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立に、水素またはＣ１－４アルキル基から選ばれ、
Ｇは、不飽和Ｃ３－８シクロアルキル基または不飽和３－１２員複素環基から選ばれ、ここで、前記のシクロアルキル基または複素環基は、任意に、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４ハロアルキル基、Ｃ２－４ハロアルケニル基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ１－４ハロアルコキシ基、ＮＲ８Ｒ９、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒｔ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｈＲｈ、ＮＲｈＣ（Ｏ）Ｒｔ、ＮＲｈＳ（Ｏ）２Ｒｔ、またはＳ（Ｏ）２Ｒｔからなる群から選ばれる一つまたは複数の基で置換されており、
Ｘ、Ｙ、Ｔ、Ｒ、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒｈ、Ｒｔの定義は前記の通りである。
もう一つの好適な例において、前記のＧは、
からなる群から選ばれ、かつ前記のＧは、任意に、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４ハロアルキル基、Ｃ２－４ハロアルケニル基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ１－４ハロアルコキシ基、ＮＲ８Ｒ９、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒｔ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｈＲｈ、ＮＲｈＣ（Ｏ）Ｒｔ、ＮＲｈＳ（Ｏ）２Ｒｔ、またはＳ（Ｏ）２Ｒｔからなる群から選ばれる一つまたは複数の基で置換されている。
もう一つの好適な例において、Ｅは、化学結合、－Ｏ－、－Ｏ（ＣＲａＲｂ）１－２－、－（ＣＲａＲｂ）１－２Ｏ－、－ＮＲ５－、－（ＣＲａＲｂ）１－２ＮＲ５－、－ＮＲ５（ＣＲａＲｂ）１－２－、－Ｃ≡Ｃ－からなる群から選ばれ、ここで、ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立に、水素またはＣ１－４アルキル基から選ばれる。
もう一つの好適な例において、前記の式（Ｉ）は式（ＩＶ）で、
Ｍは、ＣＲ１０Ｒ１１から選ばれ、ここで、Ｒ１０およびＲ１１の定義は前記の通りで、
Ｕは、ＮまたはＣＲ１２から選ばれ、ここで、Ｒ１２は、水素、ハロゲン、またはＣ１－４アルキル基から選ばれ、
Ｗは、化学結合、－ＮＲ１３（ＣＲｃＲｄ）１－２－、－Ｏ（ＣＲｃＲｄ）１－２－から選ばれ、ここで、Ｒ１３は、水素、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、３－６員複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、Ｃ（Ｏ）Ｒｔ、またはＳ（Ｏ）２Ｒｔから選ばれ、ＲｃおよびＲｄは、それぞれ独立に、水素またはＣ１－４アルキル基から選ばれ、
ｐおよびｑは、それぞれ独立に、０、１、２、３、４、５、または６から選ばれ、前提条件は、ｐおよびｑが同時に０であることはなく、
Ａ、Ｂ、Ｅ、Ｇ、Ｘ、Ｙ、Ｔ、Ｒｔの定義は前記の通りである。
もう一つの好適な例において、前記の式（Ｉ）は式（Ｖａ）または式（Ｖｂ）で、
Ｔは、化学結合、－ＮＲ５－、アリール基、またはヘテロアリール基から選ばれ、
Ｍ、Ｕ、Ｗ、ｐ、ｑの定義は前記の通りで、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍの定義は前記の通りで、
Ｅ、Ｇ、Ｒ５の定義は前記の通りである。
もう一つの好適な例において、式（Ｉ）は式（ＶＩａ）または式（ＶＩｂ）で、
Ｒ５は、水素またはＣ１－４アルキル基から選ばれ、
Ｕは、ＣＲ１２から選ばれ、ここで、Ｒ１２は、水素またはＣ１－４アルキル基から選ばれ、
Ｍ、Ｗ、ｐ、ｑの定義は前記の通りで、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍの定義は前記の通りで、
Ｅ、Ｇの定義は前記の通りである。
もう一つの好適な例において、式（Ｉ）は式（ＶＩＩａ）または式（ＶＩＩｂ）で、
Ｕは、ＣＲ１２から選ばれ、ここで、Ｒ１２は、水素またはＣ１－４アルキル基から選ばれ、
Ｍ、Ｗ、ｐ、ｑの定義は前記の通りで、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍの定義は前記の通りで、
Ｅ、Ｇの定義は前記の通りである。
もう一つの好適な例において、前記の式（Ｉ）は式（ＶＩＩＩａ）または式（ＶＩＩＩｂ）で、
Ｍ、Ｕ、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｅ、Ｇ、ｍ、ｐ、ｑの定義は前記の通りである。
もう一つの好適な例において、前記の式（Ｉ）は式（ＩＸａ）または式（ＩＸｂ）で、
ｋおよびｊは、それぞれ独立に、０、１、または２から選ばれ、
Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基、またはＣ３－６シクロアルキル基からなる群から選ばれ、
Ｔ、Ｕ、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｅ、Ｇ、ｍ、ｐの定義は前記の通りである。
もう一つの好適な例において、前記の式（Ｉ）は式（Ｘ）で、
Ｚは、ＮまたはＣＲ１６から選ばれ、ここで、Ｒ１６は、水素、ハロゲン、またはＣ１－４アルキル基から選ばれ、
ｐおよびｑは、それぞれ独立に、０、１、２、３、４、５、または６で、
Ｕは、ＣＲ１２から選ばれ、ここで、Ｒ１２は、水素またはＣ１－４アルキル基から選ばれ、
Ｍは、ＣＲ１０Ｒ１１から選ばれ、ここで、Ｒ１０およびＲ１１の定義は前記の通りで、
Ａ、Ｂ、Ｅ、Ｇの定義は前記の通りである。
もう一つの好適な例において、前記の式（Ｉ）は式（ＸＩａ）または式（ＸＩｂ）で、
は、ピリジル基、ピリミジル基、またはピリダジル基で、
Ｚ、Ｕ、Ｍ、ｐ、ｑの定義は前記の通りで、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍの定義は前記の通りで、
Ｅ、Ｇの定義は前記の通りである。
もう一つの好適な例において、前記の式（Ｉ）は式（ＸＩＩ）で、
ｐおよびｑは、それぞれ独立に、０、１、２、３、４、５、または６で、
Ｍは、ＣＲ１０Ｒ１１から選ばれ、ここで、Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立に、水素、フッ素、またはＣ１－４アルキル基からなる群から選ばれ、ここで、前記のアルキル基は、任意に、水素、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４ハロアルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ１－４ハロアルコキシ基、ＮＲ８Ｒ９、Ｃ３－８シクロアルキル基、３－８員複素環基からなる群から選ばれる一つまたは複数の基で置換されており、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４ハロアルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ１－４ハロアルコキシ基から選ばれ、
各Ｒ３は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基から選ばれ、
ｍは、０、１、または２で、
Ｅは、化学結合、－Ｏ－、－Ｏ（ＣＲａＲｂ）１－２－、－（ＣＲａＲｂ）１－２Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ５－、－（ＣＲａＲｂ）１－２ＮＲ５－、－ＮＲ５（ＣＲａＲｂ）１－２－、Ｃ１－２アルキレン基、－Ｃ≡Ｃ－、Ｃ３－６シクロアルキル基からなる群から選ばれ、ここで、ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立に、水素、またはＣ１－４アルキル基から選ばれ、Ｒ５は、水素、Ｃ１－４アルキル基、またはからＣ３－６シクロアルキル基からなる群から選ばれ、
Ｇは、水素、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４ハロアルキル基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、飽和Ｃ３－８シクロアルキル基、不飽和Ｃ３－８シクロアルキル基、飽和３－１２員複素環基、不飽和３－１２員複素環基、アリール基、またはヘテロアリール基、ＮＲ８Ｒ９からなる群から選ばれ、ここで、前記のシクロアルキル基、複素環基、アリール基、またはヘテロアリール基は、任意に、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４ハロアルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ１－４ハロアルコキシ基、ＮＲ８Ｒ９、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒｔ、またはＳ（Ｏ）２Ｒｔからなる群から選ばれる一つまたは複数の基で置換されており、ここで、Ｒｔは、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、４－８員複素環基、アリール基、またはヘテロアリール基で、
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、または４－８員複素環基からなる群から選ばれる。
もう一つの好適な例において、前記の式（Ｉ）化合物は、以下の群から選ばれ、
「＊」はキラル中心を表す。
もう一つの好適な例において、前記の薬学的に許容される塩は、アルカリ金属塩、好ましくは、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩である。
本発明の第二の側面では、本発明の第一の側面に記載の化合物、またはその光学異性体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、重水素置換誘導体、水和物、溶媒和物と、薬学的に許容される担体とを含む薬物組成物を提供する。
本発明の第三の側面では、本発明の第一の側面に記載の化合物、またはその光学異性体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、重水素置換誘導体、水和物、溶媒和物の使用であって、ＮＬＲＰ３の活性または発現量に関連する疾患、障害または病状を治療する薬物組成物の製造における使用を提供する。
もう一つの好適な例において、前記疾患、障害または病状は、炎症、自己免疫性疾患、膝関節炎、癌、感染、中枢神経系疾患、代謝性疾患、心血管疾患、呼吸系疾患、肝臓疾患、腎臓疾患、眼疾患、皮膚病、リンパ障害、心理障害、移植片対宿主病、異常性疼痛、クリオピリン関連周期熱症候群（ＣＡＰＳ）、マックル－ウェルズ症候群（ＭＷＳ）、家族性寒冷自己炎症性症候群（ＦＣＡＳ）、新生児期発症多臓器系炎症性疾患（ＮＯＭＩＤ）、家族性地中海熱（ＦＭＦ）、化膿性関節炎、化膿性無菌性関節炎・壊疽性膿皮症・アクネ症候群（ＰＡＰＡ）、高ＩｇＤ周期性発熱症候群（ＨＩＤＳ）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）受容体関連周期性症候群（ＴＲＡＰＳ）、全身型若年性特発性関節炎、成人スティル病（ＡＯＳＤ）、再発性多発軟骨炎、シュニッツラー症候群、ダウン症候群、ベーチェット病、抗合成酵素症候群、インターロイキン１受容体拮抗分子欠損症（ＤＩＲＡ）およびＡ２ｏ（ＨＡ２ｏ）ハプロ不全症からなる群から選ばれる。
本発明者は長期間にわたって深く研究したところ、意外に、新規な構造の三環式ヘテロアリール基含有化合物であるＮＬＲＰ３阻害剤、およびこれらの製造方法と使用を見出した。本発明の化合物は、前記キナーゼの活性に関連する様々な疾患の治療に有用である。上記の知見に基づき、発明者らは本発明を完成させた。
用語
特別に説明しない限り、本明細書に記載の「または」は「および／または」と同じ意味を有する（「または」ならびに「および」を指す）。
特別に説明しない限り、本発明のすべての化合物において、各キラル炭素原子（キラル中心）は任意にＲ配置またはＳ配置でもよく、あるいはＲ配置とＳ配置の混合物でもよい。
本明細書で用いられるように、単独またはほかの置換基の一部である場合、用語「アルキル基」とは炭素原子を有する直鎖（すなわち、無分岐鎖）または分岐鎖の飽和炭化水素基、あるいは直鎖と分岐鎖を組み合わせた基をいう。アルキル基の前に炭素原子数の限定がある（たとえばＣ１－１０）場合、前記のアルキル基が１～１０個の炭素原子を有することをいう。たとえば、Ｃ１－８アルキル基とは、炭素原子を１～８個有するアルキル基で、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔ－ブチル基、または類似の基を含む。
本明細書で用いられるように、単独またはほかの置換基の一部である場合、用語「アルケニル基」とは直鎖または分岐鎖で、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を有する炭素鎖の基をいう。アルケニル基は置換のものでも無置換のものでもよい。アルケニル基の前に炭素原子数の限定がある（たとえばＣ２－８）場合、前記のアルケニル基が２～８個の炭素原子を有することをいう。たとえば、Ｃ２－８アルケニル基とは、炭素原子を２～８個有するアルケニル基で、ビニル基、プロペニル基、１，２－ブテニル基、２，３－ブテニル基、ブタジエニル基、または類似の基を含む。
本明細書で用いられるように、単独またはほかの置換基の一部である場合、用語「アルキニル基」とは少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を有する脂肪族炭化水素基をいう。前記のアルキニル基は直鎖または分岐鎖のもの、あるいはこれらの組み合わせでもよい。アルキニル基の前に炭素原子数の限定がある（たとえばＣ２－８アルキニル基）場合、前記のアルキニル基が２～８個の炭素原子を有することをいう。たとえば、用語「Ｃ２－８アルキニル基」とは、炭素原子を２～８個有する直鎖または分岐鎖のアルキニル基で、エチニル基、プロピニル基、イソプロピニル基、ブチニル基、イソブチニル基、ｓｅｃ－ブチニル基、ｔ－ブチニル基、または類似の基を含む。
本明細書で用いられるように、単独またはほかの置換基の一部である場合、用語「シクロアルキル基」とは飽和または部分飽和の単環、二環または多環（縮合環、橋架け環またはスピロ環を含む）の環系基をいう。あるシクロアルキル基の前に炭素原子数の限定がある（たとえばＣ３－１０）場合、前記のシクロアルキル基が３～１０個の炭素原子を有することをいう。一部の好適な実施例において、用語「Ｃ３－８シクロアルキル基」とは３～８個の炭素原子を有する飽和または部分飽和の単環または二環のアルキル基をいい、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘプチル基、または類似の基を含む。「スピロシクロアルキル基」とは、単環の間で一つの炭素原子（スピロ原子と呼ぶ）を共有する二環または多環基をいい、これらの基は一つまたは複数の二重結合を含んでもよいが、完全共役のπ電子系を有する環がない。「縮合シクロアルキル基」とは、系における各環が系におけるほかの環と隣接する一対の炭素原子を共有する全炭素二環または多環基をいい、その一つまたは複数の環は一つまたは複数の二重結合を含んでもよいが、完全共役のπ電子系を有する環がない。「架橋シクロアルキル基」とは、任意の二つの環が直接連結しない二つの炭素原子を共有する全炭素多環基をいい、これらの基は一つまたは複数の二重結合を含んでもよいが、完全共役のπ電子系を有する環がない。前記シクロアルキル基に含まれる原子はすべて炭素原子である。以下はシクロアルキル基の一部の例で、本発明は下記のシクロアルキル基に限定されない。
相反する陳述がない限り、以下の明細書と請求の範囲で使用される用語は下記の意味となります。「アリール基」とは共役のπ電子系を有する、全炭素の単環または縮合多環（すなわち隣接する炭素原子対を共有する環）基で、たとえばフェニル基やナフチル基が挙げられる。前記アリール基の環はほかの環状基に縮合してもよいが（飽和および不飽和の環を含む）、窒素、酸素、または硫黄のようなヘテロ原子を含有せず、同時に母体と連結する部位は共役のπ電子系を有する環における炭素原子でなければならない。アリール基は置換のものでも無置換のものでもよい。以下はアリール基の一部の例で、本発明は下記のアリール基に限定されない。
「ヘテロアリール基」とは、一つまたは複数のヘテロ原子（任意に、窒素、酸素および硫黄から選ばれる）を含む、芳香性を有する単環または多環の基、あるいは複素環基（任意に、窒素、酸素および硫黄を選ばれる一つまたは複数のヘテロ原子を含む）とアリール基が縮合してなる多環基で、かつ連結部位がアリール基に位置する。ヘテロアリール基は任意に置換のものまたは無置換のものでもよい。以下はヘテロアリール基の一部の例で、本発明は下記のヘテロアリール基に限定されない。
「複素環基」とは、飽和または部分飽和の単環または多環の環状炭化水素の置換基で、そのうちの一つまたは複数の環原子が窒素、酸素または硫黄から選ばれ、残りの環原子が炭素である基をいう。単環の複素環基の非制限的な実施例は、ピロリジル基、ピペリジル基、ピペラジル基、モルホリル基、チオモルホリル基、ホモピペラジル基を含む。多環式複素環基とは、スピロ環、縮合環および架橋環の複素環基を含む。「スピロ環式複素環基」とは、系における各環が系におけるほかの環との間で一つの原子（スピロ原子と呼ぶ）を共有する多環式複素環基で、そのうちの一つまたは複数の環原子が窒素、酸素または硫黄から選ばれ、残りの環原子が炭素である基をいう。「縮合環式複素環基」とは、系における各環が系におけるほかの環と隣接する一対の原子を共有する多環式複素環基をいい、一つまたは複数の環は一つまたは複数の二重結合を含んでもよいが、完全共役のπ電子系を有する環がなく、かつそのうちの一つまたは複数の環原子が窒素、酸素または硫黄から選ばれ、残りの環原子が炭素である。「架橋環式複素環基」とは、任意の二つの環が直接連結しない二つの炭素原子を共有する多環式複素環基をいい、これらの環は一つまたは複数の二重結合を含んでもよいが、完全共役のπ電子系を有する環がなく、かつそのうちの一つまたは複数の環原子が窒素、酸素または硫黄から選ばれ、残りの環原子が炭素である。複素環基に飽和環と芳香族環が同時に存在する（たとえば飽和環と芳香族環が縮合した）場合、母体に連結する部位は必ず飽和の環に位置する。注：母体に連結する部位が芳香族環に位置する場合、複素環基ではなく、ヘテロアリール基と呼ぶ。以下は複素環基の一部の例で、本発明は下記の複素環基に限定されない。
本明細書で用いられるように、単独またはほかの置換基の一部である場合、用語「ハロゲン」とはＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩをいう。
本明細書で用いられるように、用語「置換」（「任意に」修飾された場合またはない場合）とは特定の基における１個または複数の水素原子が特定の置換基で置換されることをいう。特定の置換基は前記における相応する置換基、または各実施例に記載の置換基である。特別に説明しない限り、ある任意に置換されてもよい基は当該基の任意の置換可能な部位に特定の群から選ばれる１つの置換基があってもよく、前記の置換基は各位置で同じでもよく異なってもよい。環状置換基、たとえば複素環基は、もう一つの環、たとえばシクロアルキル基と結合することで、スピロ二環系を形成し、すなわち、二つの環が一つの共通の炭素原子を有してもよい。当業者にわかるように、本発明で想定される置換基の組み合わせは安定した組み合わせまたは化学的に実現可能な組み合わせである。前記置換基はたとえばＣ１－８アルキル基、Ｃ２－８アルケニル基、Ｃ２－８アルキニル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３－１２員複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、ハロゲン、ヒドロキシ基、カルボキシ基（－ＣＯＯＨ）、Ｃ１－８アルデヒド基、Ｃ２－１０アシル基、Ｃ２－１０エステル基、アミノ基であるが、これらに限定されない。
便宜上、そして通常の理解に合うように、用語「任意に置換される」は置換基で置換されることが可能な部位だけに適用し、化学的に実現不可能な置換を含まない。
本明細書で用いられるように、特別に説明しない限り、用語「薬学的に許容される塩」とは対象（たとえば、ヒト）の組織との接触に適し、不適度な副作用が生じない塩をいう。一部の実施例において、本発明のある化合物の薬学的に許容される塩は、酸性基を有する本発明の化合物の塩（たとえば、カリウム塩、ナトリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩）または塩基性基を有する本発明の化合物の塩（たとえば、硫酸塩、塩酸塩、リン酸塩、硝酸塩、炭酸塩）を含む。
用途：
本発明は、式（Ｉ）の化合物、あるいはこれらの重水素置換誘導体、これらの塩、異性体（存在する場合、エナンチオマーまたはジアステレオマー）、水和物、薬用可能な担体または賦形剤の使用であって、ＮＬＲＰ３を阻害するための使用を提供する。
本発明の化合物はＮＬＲＰ３阻害剤として有用である。
本発明は、ＮＬＲＰ３の単一阻害剤で、ＮＬＲＰ３の酵素活性を調整することによって疾患を予防、緩和または治癒する目的を実現する。ここでいう疾患は、クリオピリン関連周期熱症候群（ＣＡＰＳ）を含み、ＣＡＰＳは主にＮＬＲＰ３獲得性突然変異によるもので、マックル－ウェルズ症候群（ＭＷＳ）、家族性寒冷自己炎症性症候群（ＦＣＡＳ）および新生児期発症多臓器系炎症性疾患（ＮＯＭＩＤ）などの種類が含まれている。
また、ここでいう疾患は、さらに、以下に挙げられるものを含む：
遺伝性疾患、たとえば、鎌状赤血球貧血症やバロシン含有蛋白質疾患など；
自己免疫疾患で、関節リウマチ、膝関節炎、化膿性関節炎、壊疽性膿皮症、急性熱性好中球性皮膚症、慢性非感染性骨髄炎、全身性エリテマトーデス、炎症性腸炎（潰瘍性大腸炎やクローン病）、ベーチェット病、シュニッツラー症候群、家族性地中海熱、腫瘍壊死因子受容体関連周期熱症候群、高ＩｇＤ症候群やマクロファージ活性化症候群などを含むが、これらに限定されない；
中枢神経系疾患で、アルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症、認知症などを含むが、これらに限定されない；
代謝関連疾患で、１型糖尿病、２型糖尿病、肥満、痛風、偽痛風、アテローム性動脈硬化や代謝症候群などを含むが、これらに限定されない；
肺部疾患で、喘息、肺線維化、特発性肺線維化、肺虚血再灌流障害、慢性閉塞性肺疾患、石綿肺や珪肺などを含むが、これらに限定されない；
眼部疾患で、加齢黄斑変性、糖尿病網膜症や視神経損傷などを含むが、これらに限定されない；
肝臓疾患で、非アルコール性脂肪肝、肝臓虚血再灌流障害、急性発作型肝炎、肝線維化や肝不全などを含むが、これらに限定されない；
腎臓疾患で、腎石灰沈着症や腎線維化などを含むが、これらに限定されない；
心臓疾患で、心臓肥大および線維化、心不全、大動脈瘤と大動脈解離、代謝異常による心臓損傷、心房細動や高血圧などを含むが、これらに限定されない；
皮膚疾患で、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性アレルギー反応、化膿性汗腺炎、尋常性ざ瘡やサルコイドーシスなどを含むが、これらに限定されない；
また、ＮＬＲＰ３酵素活性を抑制することによって緩和または治癒することができる疾患の種類は、さらに、炎症性痛覚過敏、神経痛を含み、そして多くの細菌、ウイルス、真菌や蠕虫などの感染を抑える。
また、ＮＬＲＰ３は多くの癌の発生と発展の過程に関与し、骨髄線維化、関節リウマチ、Ｂ細胞性リンパ腫、単球性白血病、真性赤血球増加症、好酸球増加症候群、本態性血小板減少症、全身性巨細胞疾患、肝臓癌、直腸癌、膀胱癌、喉頭癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、肺腺癌、肺扁平上皮癌、乳癌、前立腺癌、神経膠細胞腫、卵巣癌、頭頸部扁平上皮癌、子宮頸癌、食道癌、腎臓癌、膵臓腺癌、結腸癌、皮膚癌、リンパ腫、胃癌、多発性骨髄腫などの多くの固形腫瘍および血液腫瘍を含む。
本発明およびその重水素置換誘導体、ならびに薬学的に許容される塩またはその異性体（存在する場合）またはその水和物および／または組成物を薬学的に許容される賦形剤または担体と配合し、得られた組成物を体内で哺乳動物、たとえば男性、女性や動物に投与することによって、病症、症状および疾患の治療に使用することができる。組成物は、錠剤、丸剤、懸濁剤、溶液材、乳剤、カプセル、噴霧剤、無菌注射溶液でもよい。無菌粉末など。一部の実施例において、薬学的に許容される賦形剤は、微晶質セルロース、乳糖、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、マンニトール、ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン、β－シクロデキストリン（増加）、グリシン、崩壊剤（たとえばデンプン、クロスカルメロース、複合ケイ酸塩や高分子ポリエチレングリコール）、造粒バインダー（たとえばポリビニルピロリドン、ショ糖、ゼラチンやアラビアゴム）および潤滑剤（たとえばステアリン酸マグネシウム、グリセリンやタルク粉）を含む。好適な実施形態において、前記薬物組成物は経口投与の剤形に適し、錠剤、溶液剤、懸濁液、カプセル剤、顆粒剤、粉剤を含むが、これらに限定されない。患者に施用する本発明の化合物または薬物組成物の量は一定のものではなく、通常、薬用有効量で投与する。同時に、実際に投与する化合物の量は医師によって治療する病症、選択する投与経路、投与する実際の化合物、患者の個体の状況などを含む実際の状況から決まる。本発明の化合物の投与量は治療の具体的な用途、投与形態、患者の状態、医師の判断によって決まる。本発明の化合物の薬物組成物における比率または濃度は、投与量、物理・化学的性質、投与経路などを含む多くの要素によって決まる。
もちろん、本発明の範囲内において、本発明の上記の各技術特徴および下記（たとえば実施例）の具体的に記述された各技術特徴は互いに組合せ、新しい、または好適な技術方案を構成できることが理解される。
化合物の共通の合成方法
本発明の式ＩＩＩ－Ａの化合物は、以下の方法によって製造することができる。
上記反応式におけるｍ、Ｅ、Ｇ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の表記は上記式ＩＩＩの表記と同様である。ＴおよびＲの表記は請求項１における式Ｉの表記と同様である。
不活性溶媒において、ＩＩＩ－Ａ－１を出発原料とし、置換反応して中間体ＩＩＩ－Ａ－２が得られ、そして活性化合物ＩＩＩ－Ａ－３と反応して目的の化合物ＩＩＩ－Ａが得られる。
本発明の式Ｉ－Ａの化合物は、以下の方法によって製造することができる。
上記反応式におけるＲ１の表記は上記式ＩＩａのＲ１の表記と同様で、ＴおよびＲは上記式ＩのＴおよびＲの表記と同様である。
不活性溶媒において、Ｉ－Ａ－１を出発原料とし、ＩＩＩ－Ａ－３と置換反応して目的の化合物Ｉ－Ａが得られる。
本発明の式ＸＩＩ－Ａの化合物は、以下の方法によって製造することができる。
上記反応式におけるｐ、ｑ、ｍ、Ｅ、Ｇ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の表記は上記式ＸＩＩの表記と同様である。
不活性溶媒において、ＸＩＩ－Ａ－１を原料とし、ＸＩＩ－Ａ－２と置換反応して化合物ＸＩＩ－Ａ－３が得られ、さらに試薬ＸＩＩ－Ａ－４と反応してジフルオロ化合物ＸＩＩ－Ａ－５が得られ、そして酸性の条件下で保護基を脱離させて中間体ＸＩＩ－Ａ－６が得られる。不活性溶媒において、ＩＩＩ－Ａ－１を出発原料とし、置換反応して中間体ＩＩＩ－Ａ－２が得られ、そしてトリホスゲンと反応してイソシアネート化合物ＸＩＩ－Ａ－７が得られ、さらにＸＩＩ－Ａ－６と付加反応して目的の化合物ＸＩＩ－Ａが得られる。
本発明の式ＸＩＩ－Ｂの化合物は、以下の方法によって製造することができる。
上記反応式におけるｐ、ｑ、ｍ、Ｅ、Ｇ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の表記は上記式ＸＩＩの表記と同様である。
不活性溶媒において、ＸＩＩ－Ａ－１を原料とし、ＸＩＩ－Ａ－２と置換反応して化合物ＸＩＩ－Ａ－３が得られ、さらにウィッティヒ反応してＸＩＩ－Ｂ－１が得られ、エステル基を還元させて化合物ＸＩＩ－Ｂ－２が得られ、そしてスルホニル化反応して活性エステル化合物ＸＩＩ－Ｂ－３が得られ、アミンと置換反応して化合物ＸＩＩ－Ｂ－４が得られ、保護基を脱離させて中間体ＸＩＩ－Ｂ－５が得られる。不活性溶媒において、ＩＩＩ－Ａ－１を出発原料とし、置換反応して中間体ＩＩＩ－Ａ－２が得られ、そしてトリホスゲンと反応してイソシアネート化合物ＸＩＩ－Ａ－７が得られ、さらにＸＩＩ－Ｂ－５と付加反応して目的の化合物ＸＩＩ－Ｂが得られる。
薬物組成物および施用方法
本発明化合物は、優れた一連のタンパク質キナーゼに対する抑制活性を有するため、本発明化合物およびその各種の結晶型、薬学的に許容される無機・有機塩、水和物もしくは溶媒和物、並びに本発明化合物を主要活性成分として含有する薬物組成物はＮＬＲＰ３の活性または発現量に関連する疾患の治療、予防および緩和に有用である。
本発明の薬物組成物は、安全な有効量の範囲にある本発明の化合物または薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤または担体と含む。ここで、「安全有効量」とは、化合物の量が病状の顕著な改善に充分で、重度な副作用が生じないことを指す。通常、薬物組成物は、本発明の化合物を１－２０００ｍｇ／製剤で、好ましくは５－２００ｍｇ／製剤で含有する。好ましくは、前記の「製剤」は、カプセルまたは錠である。
「薬学的に許容される担体」とは、ヒトに適用でき、且つ十分な純度および充分に低い毒性を持たなければならない、一種または複数種の相溶性固体または液体フィラーまたはゲル物質を指す。「相溶性」とは、組成物における各成分が本発明の化合物と、またその同士の間で配合することができ、化合物の効果を顕著に低下させないことを指す。薬学的に許容される担体の例の一部として、セルロースおよびその誘導体（たとえばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースナトリウム、セルロースアセテートなど）、ゼラチン、タルク、固体潤滑剤（たとえばステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム）、硫酸カルシウム、植物油（たとえば大豆油、ゴマ油、落花生油、オリーブオイルなど）、多価アルコール（たとえばプロピレングリコール、グリセリン、マンニトール、ソルビトールなど）、乳化剤（たとえばツインR）、湿潤剤（たとえばドデシル硫酸ナトリウム）、着色剤、調味剤、安定剤、酸化防止剤、防腐剤、発熱性物質除去蒸留水などがある。
本発明の薬物組成物の施用様態は、特に限定されないが、代表的な施用様態は、経口投与、腫瘍内、直腸、胃腸外（静脈内、筋肉内、または皮下）投与、および局部投与を含むが、これらに限定されない。
経口投与に用いられる固体剤形は、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤を含む。これらの固体剤形において、活性化合物は通常、少なくとも一種の不活性賦形剤（または担体）、たとえばクエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムと混合されるが、あるいは、（ａ）フィラーまたは相溶剤、たとえば、でん粉、乳糖、ショ糖、グルコース、マンニトールやケイ酸、（ｂ）バインダー、たとえば、ヒドロメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖やアラビアゴム、（ｃ）保湿剤、たとえば、グリセリン、（ｄ）崩壊剤、たとえば、寒天、炭酸カルシウム、馬鈴薯澱粉やタピオカ澱粉、アルギン酸、ある複合ケイ酸塩や炭酸ナトリウム、（ｅ）溶液遅延剤、たとえばパラフィン、（ｆ）吸収促進剤、たとえば、アンモニウム化合物、（ｇ）湿潤剤、たとえばセタノール、グリセリンモノステアレート、（ｈ）吸着剤、たとえば、カオリン、また（ｉ）潤滑剤、たとえば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ドデシル硫酸ナトリウム、またはこれらの混合物、のような成分と混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤において、剤形に緩衝剤を含んでもよい。
固体剤形、たとえば錠剤、ピル、カプセル剤、丸剤や顆粒剤は、コーディングやシェル剤、たとえば、腸衣および他の本分野で公知の材料で製造することができる。不透明剤を含んでもよく、且つこのような組成物において、活性物または化合物の放出は遅延の様態で消化管のある部分で放出してもよい。使用できる包埋成分の実例として、重合物質やワックス系物質が挙げられる。必要な場合、活性化合部も上記賦形剤のうちの一種または複数種とマイクロカプセルの様態に形成してもよい。
経口投与に用いられる液体剤形は、薬学的に許容される乳液、溶液、懸濁液、シロップまたはチンキ剤を含む。活性化合物の他、液体剤形は、本分野で通常使用される不活性希釈剤、たとえば、水または他の溶媒、相溶剤および乳化剤、たとえば、エタノール、イソプロパノール、炭酸エチル、酢酸エチル、プロピレングリコール、１，３－ブタンジオール、ジメチルホルムアミドおよび油、特に、綿実油、落花生油、コーン油、オリーブ油、ヒマシ油やゴマ油またはこれらの物質の混合物などを含んでもよい。
これらの不活性希釈剤の他、組成物は助剤、たとえば、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味料、矯味剤や香料を含んでもよい。
活性化合物のほか、懸濁液は、懸濁剤、たとえば、エトキシ化イソオクタデカノール、ポリオキシエチレンソルビトールやソルビタンエステル、微晶質セルロース、メトキシアルミニウムや寒天またはこれらの物質の混合物などを含んでもよい。
胃腸外注射用組成物は、生理的に許容される無菌の水含有または無水溶液、分散液、懸濁液や乳液、および再溶解して無菌の注射可能な溶液または分散液にするための無菌粉末を含む。適切な水含有または非水性担体、希釈剤、溶媒または賦形剤は、水、エタノール、多価アルコールおよびその適切な混合物を含む。
局所投与のための本発明の化合物の剤形は、軟膏剤、散剤、湿布剤、噴霧剤や吸入剤を含む。活性成分は、無菌条件で生理学的に許容される担体および任意の防腐剤、緩衝剤、または必要よって駆出剤と一緒に混合される。
本発明の化合物は、単独で投与してもよいし、あるいは他の薬学的に許容される化合物と併用して投与してもよい。
薬物組成物を使用する場合、安全な有効量の本発明の化合物を治療の必要のある哺乳動物（たとえばヒト）に使用し、使用の際の用量は薬学上で効果があるとされる投与量で、体重６０ｋｇのヒトの場合、毎日の投与量は、通常１～２０００ｍｇ、好ましくは５～５００ｍｇである。勿論、具体的な投与量は、さらに投与の様態、患者の健康状況などの要素を考えるべきで、すべて熟練の医者の技能範囲以内である。
本発明の主な利点は以下の通りである。
１．式Ｉで表される化合物を提供する。
２．新規な構造のＮＬＲＰ３阻害剤および、その製造と使用を提供し、前記の阻害剤は非常に低い濃度でもＮＬＲＰ３の活性を抑制することができる。
３．ＮＬＲＰ３の活性に関連する疾患を治療する薬物組成物を提供する。
４．経口投与で吸収が良いＮＬＲＰ３阻害剤を提供する。
以下、具体的な実施例によって、さらに本発明を説明する。これらの実施例は本発明を説明するために用いられるものだけで、本発明の範囲の制限にはならないと理解されるものである。以下の実施例において、具体的な条件が記載されていない実験方法は、通常、通常の条件、あるいはメーカーの薦めの条件で行われた。特に断らない限り、％と部は、重量で計算された。
実施例１：化合物１の製造
化合物１ａおよび１ｄは特許ＷＯ２０２００３５４６５における方法によって製造した。
化合物１ｂ（１８ ｍｇ，０．１４ ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．５ ｍＬ）に溶解させ、氷浴の条件下で６０％水素化ナトリウム （６ ｍｇ，０．１４ ｍｍｏｌ）を入れた。窒素ガスの保護下において反応液を１時間撹拌した後、化合物１ａ （１４ ｍｇ， ０．０６ ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．８ ｍＬ）溶液を入れた。反応混合液を窒素ガスの保護下において６０℃で２時間撹拌した。反応混合液を室温に冷却し、そして水を入れてをクエンチングした。混合物を酢酸エチル（３×１０ ｍＬ）で抽出し、合併した有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した後、減圧で濃縮した。得られた粗製品１ｃをそのまま次の工程の反応に使用した。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ３５０．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
粗製品１ｃ（２０ ｍｇ、０．０６ ｍｍｏｌ）および化合物１ｄ（１４ ｍｇ、 ０．０６ ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２．５ ｍＬ）に溶解させた。反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。室温に冷却すると、反応混合物を減圧で濃縮した。得られた粗製品を分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール ＝ ８：１、２％アンモニア水）によって分離・精製して灰白色固体の化合物１を得た（９ ｍｇ、収率３３％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｓ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６８ （ｓ， １Ｈ）， ５．７８ （ｓ， １Ｈ）， ４．９４ （ｄ， Ｊ ＝ １３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７１ （ｄ， Ｊ ＝ １３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６７－３．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２８－３．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９８－２．８９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８８－２．８４ （ｍ， １Ｈ）， ２．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５３－２．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１４－２．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０６ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ． ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４７１．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２：化合物２の製造
（１－メチル－１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－３－イル）メタノール ２ａ （２０ ｍｇ，０．１６ ｍｍｏｌ）をＤＭＦ （２ ｍＬ）に溶解させ、氷浴において６０％水素化ナトリウム（７ ｍｇ， ０．１７ ｍｍｏｌ）を入れ、続いて０．５時間撹拌した。さらに、化合物１ａ （２０ ｍｇ， ０．０８ ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ ｍＬ）溶液を入れた。窒素ガスの保護下で反応混合物を６０℃で４時間撹拌した。ＴＬＣによるモニタリングで反応が終了したことが示された。反応混合物を減圧で蒸留し、得られた粗製品を分取薄層プレート（ジクロロメタン：メタノール ＝ １５：１）によって分離・精製してオフホワイト固体の化合物２ｂを得た（１３ ｍｇ、４５％）。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ３５０．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋ 。
化合物２ｂ（１３ ｍｇ、 ０．０４ ｍｍｏｌ）および１ｄ（１０ ｍｇ、 ０．０４ ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ ｍＬ）に溶解させ、混合物を６０で３時間撹拌した。ＴＬＣによるモニタリング反応が終了したことが示された。反応混合物を減圧で濃縮し、得られた粗製品を分取薄層プレート（ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水 ＝ １０：１：０．１）によって分離・精製してオフホワイト固体の化合物２を得た（３ ｍｇ、１７％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｓ， １Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７０ （ｓ， １Ｈ）， ６．０５ （ｓ， １Ｈ）， ５．００ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７０ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２２－３．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９９－２．７４ （ｍ， １０Ｈ）， ２．５１－２．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１２－２．００ （ｍ， ５Ｈ） ｐｐｍ． ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４７１．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋ 。
実施例３：化合物３の製造
化合物３ｆは特許ＷＯ２０２００３５４６５における方法によって製造した。
４－ブロモピリジン（１．１２ ｇ， ７．０９ ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ ｍＬ）に溶解させ、撹拌の条件下において０℃でヨードメタン（２．０１ ｇ， １４．１８ ｍｍｏｌ）を滴下した後、反応物を室温１６時間撹拌した。反応混合物をろ過し、固体を少量の石油エーテルで洗浄して乾燥し、褐色固体の産物３ｂを得た（１．７０ ｇ、収率８０％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ８．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２８ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ．
３ｂ （０．７０ ｇ， ２．３３ ｍｍｏｌ）、４－ブロモ－２－ヒドロキシピリジン（０．４０ ｇ， ２．３３ ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ ｍＬ）に溶解させ、撹拌の条件下において室温で炭酸セシウム（１．１４ ｇ， ３．５０ ｍｍｏｌ）を分けて入れた後、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物をろ過し、固体を少量のアセトニトリルで洗浄して乾燥し、中間体３ｃの粗製品を得た（２．０ ｇ）。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ２６５．２ ＆ ２６７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋ 。
中間体３ｃの粗製品（２．０ ｇ）をメタノール（３０ ｍＬ）に溶解させ、撹拌の条件下において０℃で水素化ホウ素ナトリウム（１７３ ｍｇ， ４．６ ｍｍｏｌ）を分けて入れた後、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で慎重にｐＨ値が８になるように調整し、続いて５分間撹拌した。混合物を酢酸エチル（５０ ｍＬ）で希釈し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過した。ろ液を蒸発させて粗製品を得た。当該粗製品をシリルゲルカラムクロマトグラフィー（０－１０％メタノール／ジクロロメタン）によって精製して褐色固体の製品３ｄを得た（０．３ ｇ、収率５０％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．０， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９３－５．８０ （ｍ， １Ｈ）， ３．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５４ （ｔｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４４ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ．
３ｄ（１２０ ｍｇ、０．４４５ ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１６９ ｍｇ、 ０．６６８ ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１３１ ｍｇ、１．３４ ｍｍｏｌ）および［１，１‘－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリドジクロロメタン錯体（３６ ｍｇ、０．０４５ ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１ ｍＬ）に入れ、窒素ガスで置換した後、９０℃で１６時間撹拌した。冷却後、得られた混合物３ｅをそのまま次の工程に使用した。得られた３ｅ混合物に化合物３ｆ（５０ ｍｇ、０．２２ ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１２３ ｍｇ、０．８９１ ｍｍｏｌ）、水（０．１ ｍＬ）および［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリドジクロロメタン錯体（１８ ｍｇ、０．０２２ ｍｍｏｌ）を入れ、窒素ガスで置換した後、６０℃で４時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（２０ ｍＬ）で希釈し、飽和食塩水（１ ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を蒸発させて得られた粗製品をシリルゲルカラムクロマトグラフィー（０－２０％メタノール／ジクロロメタン、１％アンモニア水含有）によって精製して褐色固体の製品３ｇを得た（７０ ｍｇ、収率４６％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５６ （ｓ， １Ｈ）， ６．３８ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９８－５．８７ （ｍ， １Ｈ）， ３．２５－３．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８６－２．８２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７６－２．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６６－２．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１１－２．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０４ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ． ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ３３６．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋ 。
化合物３ｇ（２５ ｍｇ、０．０７ ｍｍｏｌ）および化合物１ｄ（１８ ｍｇ、 ０．０７ ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ ｍＬ）に溶解させた。反応混合物を６０℃で加熱して３時間撹拌した。ＴＬＣによるモニタリング反応が終了したことが示された。反応混合物を減圧で濃縮し、得られた粗製品を分取薄層プレート（ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水 ＝ １０：２：０．１、Ｖ：Ｖ：Ｖ）によって分離・精製して白色固体の化合物３を得た（５ ｍｇ、収率１５％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｓ， １Ｈ）， ６．３８ （ｓ， １Ｈ）， ６．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９５－５．９１ （ｍ， １Ｈ）， ３．３９－３．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０１－２．９３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９０－２．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６９－２．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１２－２．０６ （ｍ， ２Ｈ） ｐｐｍ． ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４５７．６ ［Ｍ＋Ｈ］＋ 。
化合物３ （１．７２ ｍｇ， ０．００３８ ｍｍｏＬ）をアセトニトリル（１ ｍＬ）に溶解させ、室温で０．０１ ｍｏｌ／Ｌ ＮａＯＨ水溶液（０．３８ ｍＬ）を入れ、反応液を５分間撹拌した後、凍結乾燥して化合物３の白色固体のナトリウム塩を得た（１．８ ｍｇ， 收率１００％）。ＭＳ ｍ／ｚ ４５７．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４：化合物４の製造
化合物４ａ （１．００ ｇ， ４．２２ ｍｍｏｌ）、化合物４ｂ （１．３１ ｇ， ４．２２ ｍｍｏｌ） 、炭酸ナトリウム（８９４ ｍｇ，８．４４ ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４８７ ｍｇ， ０．４２ ｍｍｏｌ）をトルエン／エタノール／水（８：４：２， ｖ：ｖ：ｖ）の混合溶媒（１４ ｍＬ）に溶解させた。反応混合物を窒素ガスの保護下において１００℃で加熱して２時間撹拌した。ＴＬＣによるモニタリングで反応が終了したことが示された。反応混合物を室温に冷却し、珪藻土でろ過し、ろ液を減圧で濃縮し、得られた粗製品をシリカカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝１０：１、ｖ／ｖ）によって分離・精製して白色固体の化合物４ｃを得た（８１５ ｍｇ，収率５７％）。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ３４０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋ 。
化合物４ｃ（１８０ ｍｇ、０．５３ ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１３９ ｍｇ、 ０．５５ ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２０８ ｍｇ、２．１２ ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリドジクロロメタン錯体（４１ ｍｇ、０．０５ ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（５ ｍＬ）に溶解させた。反応混合物を窒素ガスの雰囲気において１００℃で加熱して１時間撹拌した。ＬＣＭＳによるモニタリング反応が終了したことが示された。反応液混合物を室温に冷却し、さらに順に化合物３ｆ （８０ ｍｇ，０．３５ ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２ｍＬ）溶液、炭酸カリウム（２１９ ｍｇ，１．５９ ｍｍｏｌ）水溶液（１ｍＬ）を入れた。反応混合物において窒素ガスの雰囲気において１００℃で加熱して一晩撹拌した。ＬＣＭＳによるモニタリング反応が終了したことが示された。反応混合物を室温に冷却し、珪藻土でろ過し、ろ液を減圧で濃縮し、得られた粗製品を分取薄層プレート（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）によって精製して白色固体の化合物４ｅを得た（２７ ｍｇ，収率１９％）。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４０６．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋ 。
化合物４ｅ（２７ ｍｇ、０．０７ ｍｍｏｌ）および化合物１ｄ（１６ ｍｇ、 ０．０７ ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ ｍＬ）に溶解させた。反応混合物を６０℃で加熱して３時間撹拌した。ＴＬＣによるモニタリング反応が終了したことが示された。反応混合物を減圧で濃縮し、得られた粗製品を分取薄層プレート（ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水 ＝ １５：１：０．１、ｖ：ｖ：ｖ）によって分離・精製してオフホワイト固体の化合物４ｆを得た（２２ ｍｇ、収率６３％）。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ５２７．６ ［Ｍ＋Ｈ］＋ 。
化合物４ｆ （２２ ｍｇ，０．０４ ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解させ、さらに４Ｍ塩化水素のメタノール溶液（０．５ ｍＬ）を入れた。反応液を５０℃で加熱して２時間撹拌した。ＴＬＣによるモニタリングで反応が終了したことが示されると、反応液を減圧で濃縮し、得られた粗製品を分取薄層プレート（ジクロロメタン：メタノール ＝ １０：１）によって分離・精製して白色固体の化合物４ｇを得た（１５ ｍｇ、収率８３％）。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４２７．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋ 。
化合物４ｇ （１５ ｍｇ，０．０４ ｍｍｏｌ）をメタノール（５ ｍＬ）に溶解させ、順にパラホルムアルデヒド（２ ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）、無水塩化亜鉛（１４ ｍｇ，０．１１ ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（７ ｍｇ，０．１１ ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を６０℃で加熱して２時間撹拌した。ＴＬＣによるモニタリングで反応が終了したことが示された。反応混合物を減圧で濃縮し、ジクロロメタン（５ ｍＬ）で溶解させ、ろ過し、ろ液を減圧で濃縮し、粗製品を分取薄層プレート（ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水 ＝ １５：１：０．１、ｖ：ｖ：ｖ）によって精製して灰色固体の化合物４を得た（３ ｍｇ、収率１９％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ （ｓ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．０， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ （ｓ， １Ｈ）， ６．６８－６．６３ （ｍ， １Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０１－２．９５ （ｍ， ６Ｈ）， ２．９３－２．８４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１５－２．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０４ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ． ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４４１．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋ 。
実施例５：化合物５の製造
実施例２における方法によって化合物１ａ （３０ ｍｇ， ０．１２ ｍｍｏｌ）および化合物５ａ （２８ ｍｇ， ０．２４ ｍｍｏｌ）から黄色固体の化合物５ｂを得た（１５ ｍｇ， 収率２６％）。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ３３７．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋ 。
実施例２における方法によって化合物５ｂ （１５ ｍｇ， ０．０４ ｍｍｏｌ）および化合物１ｄ （１１ ｍｇ， ０．０４ ｍｍｏｌ）から白色固体の化合物５を得た（１２ ｍｇ， 収率５９％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｓ， １Ｈ）， ６．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．０， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６８ （ｓ， １Ｈ）， ５．８７－５．８３ （ｍ， １Ｈ）， ４．７９－４．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１６－４．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８４－３．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２４ －２．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１２－２．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０６ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４５８．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋ 。
実施例６：化合物６の製造
シクロプロピルスルホンアミド６ａ （２．００ ｇ， １６．５１ ｍｍｏｌ）、４－ジメチルアミノピリジン（４．０３ ｇ， ３３．０２ ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２８ ｍＬ）に溶解さえ、室温で１０分間撹拌した。さらに炭酸ジフェニル（３．８９ ｇ、１８．１６ ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を室温４８時間撹拌した。得られた６ｂを含有する反応液をそのまま次の工程の反応に使用した。
化合物２ｂ（４０ ｍｇ、０．１１ ｍｍｏｌ）および化合物６ｂ（０．５ ｍＬ 上記反応液）をアセトニトリル（５ ｍＬ）に溶解させた。反応混合物を６０℃で加熱して３時間撹拌した。ＴＬＣによるモニタリングで反応が終了したことが示された。反応混合物を減圧で濃縮し、得られた粗製品を分取薄層プレート（ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水 ＝ １０：１：０．１）によって分離・精製して白色固体の化合物６を得た（１７ ｍｇ、収率３０％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｓ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６９ （ｓ， １Ｈ）， ６．０１ （ｓ， １Ｈ）， ４．９４ （ｄ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６９ （ｄ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．９， ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９０－２．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６５－２．５９ （ｍ， １Ｈ）， ２．４８－２．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１３－２．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０５ （ｓ， ３Ｈ）， １．０４－０．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９１－０．８４ （ｍ， ２Ｈ） ｐｐｍ。ＭＳ ｍ／ｚ ４９７．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物６ （１４．３６ ｍｇ， ０．０２８９ ｍｍｏＬ）をアセトニトリル（２ ｍＬ）に溶解させ、室温で０．０１ ｍｏｌ／Ｌ ＮａＯＨ水溶液（２．８９ ｍＬ）を入れ、化合物を５分間撹拌した後、凍結乾燥して化合物６の白色固体のナトリウム塩を得た（１５ ｍｇ， 收率１００％）。ＭＳ ｍ／ｚ ４９７．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７：化合物７の製造
Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノスルホンアミド （２．００ ｇ， １６．１１ ｍｍｏｌ）および４－ジメチルアミノピリジン（３．９４ ｇ， ３２．２２ ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２８ ｍＬ）に溶解させ、室温で１０分間撹拌した。さらに炭酸ジフェニル（３．８０ ｇ、１７．７２ ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を室温で一晩撹拌し、白色固体が析出した。反応混合物をろ過し、をメチル－ｔ－ブチルエーテルで洗浄し、固体を減圧で乾燥して化合物７ｂを得た（１．２０ ｇ，収率２７％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２５ （ｓ， ６Ｈ）， ２．６６ （ｓ， ６Ｈ） ｐｐｍ。
実施例２における方法によって化合物２ｂ （４０ ｍｇ， ０．１１ ｍｍｏｌ）および化合物７ｂ （６３ ｍｇ， ０．２３ ｍｍｏｌ）から白色固体の化合物７を得た（１５ ｍｇ， 収率２６％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｓ， １Ｈ）， ６．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６７ （ｓ， １Ｈ）， ６．００ （ｓ， １Ｈ）， ４．８９ （ｄ， Ｊ ＝ １２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４９－３．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９８－２．９０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８７－２．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７０－２．６３ （ｍ， ９Ｈ）， ２．４６－２．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１２－２．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０５ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ。ＭＳ ｍ／ｚ ５００．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋ 。
化合物７ （１３．４１ ｍｇ， ０．０２６８ ｍｍｏＬ）をアセトニトリル（２ ｍＬ）に溶解させ、室温で０．０１ ｍｏｌ／Ｌ ＮａＯＨ水溶液（２．６８ ｍＬ）を入れ、化合物を５分間撹拌した後、凍結乾燥して化合物７のナトリウム塩を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ５００．７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８：化合物８の製造
化合物８ａ（１．００ ｇ、７．４１ ｍｍｏｌ）およびチオ酢酸カリウム（１．６９ ｇ、 １４．８１ ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ ｍＬ）に溶解させた。反応混合物を６０℃で加熱して４時間撹拌した。ＴＬＣによるモニタリングで反応が終了したことが示された。反応液に飽和食塩水（３０ ｍＬ）を入れ、さらに酢酸エチル（３×５０ ｍＬ）で抽出した。合併した有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧で濃縮した。得られた粗製品をさらにシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）、黄色油状物の製品８ｂを得た（６７０ ｍｇ，６９％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ４．１５－４．０６ （ｍ， １Ｈ）， ２．４９－２．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１１－１．９３ （ｍ， ４Ｈ） ｐｐｍ。
ＮＣＳ （８２４ ｍｇ，６．１７ ｍｍｏｌ）をアセトニトリル （１０ ｍＬ）に溶解させ、さらに濃塩酸（１．５ｍＬ）を入れ、室温で１０分間撹拌した。氷浴において化合物８ｂ （６７０ ｍｇ，５．１５ ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液 （５ ｍＬ）を入れ、反応混合物を氷浴において１０分間撹拌した。ＴＬＣによるモニタリングで反応が終了したことが示された。飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ ｍＬ）を入れて反応をクエンチングし、メチル－ｔ－ブチルエーテル（３×３０ ｍＬ）で抽出した。合併した有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧で濃縮して黄色油状物８ｃの粗製品（５４８ ｍｇ，６９％）を得たが、そのまま次の工程の反応に使用した。
化合物８ｃ（５４８ ｍｇ，３．５６ ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ ｍＬ）に溶解させ、さらに濃アンモニア水（２ ｍＬ）を入れ、反応混合物を室温１時間撹拌した。ＴＬＣによってモニタリングで反応が終了したことが示されると、反応液を減圧で濃縮した。得られた粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）、化合物８ｄを得た（２３４ ｍｇ、３４％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ６．７２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７５－３．７０ （ｍ， １Ｈ）， ２．３４－２．１６ （ｍ， ４Ｈ）， １．９７－１．８２ （ｍ， ２Ｈ） ｐｐｍ。
化合物８ｄ （２３４ ｍｇ， １．７３ ｍｍｏｌ）および４－ジメチルアミノピリジン（４２３ ｍｇ， ３．４６ ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３ ｍＬ）に溶解させ、室温で１０分間撹拌した。さらに炭酸ジフェニル（４０８ ｍｇ、１．９０ ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を室温４８時間撹拌した。得られた８ｅを含有する反応液をそのまま次の工程の反応に使用した。
化合物２ｂ（４０ ｍｇ、０．１１ ｍｍｏｌ）および化合物８ｅ（０．５ ｍＬ反応液）をアセトニトリル（５ ｍＬ）に溶解させた。反応混合物を６０℃で加熱して３時間撹拌した。ＴＬＣによるモニタリングで反応が終了したことが示された。反応混合物を減圧で濃縮し、得られた粗製品を分取薄層プレート（ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水 ＝ １０：１：０．１）によって分離・精製して白色固体の化合物８を得た（１１ ｍｇ、収率１９％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｓ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６６ （ｓ， １Ｈ）， ６．０２ （ｓ， １Ｈ）， ４．９３ （ｄ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７１ （ｄ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９８－３．９１ （ｍ， １Ｈ）， ３．５５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１２－３．００ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８８－２．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４８－２．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４０－２．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２１－２．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１１－２．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．００－１．８５ （ｍ， ２Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ ５１１．６ ［Ｍ＋Ｈ］＋ 。
化合物８ （９．５９ ｍｇ， ０．０１８８ ｍｍｏＬ）をアセトニトリル（２ ｍＬ）に溶解させ、室温で０．０１ ｍｏｌ／Ｌ ＮａＯＨ水溶液（１．８８ ｍＬ）を入れ、化合物を５分間撹拌した後、凍結乾燥して化合物８の白色固体のナトリウム塩を得た（１０ ｍｇ， 收率１００％）。ＭＳ ｍ／ｚ ５１１．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９：化合物９の製造
実施例６における方法によって化合物３ｇ （４０ ｍｇ， ０．１２ ｍｍｏｌ）および化合物６ｂ （０．５ ｍＬ反応液）から白色固体の化合物９を得た（１１ ｍｇ， 収率１９％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．７４ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｓ， １Ｈ）， ６．３２ （ｓ， １Ｈ）， ６．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７７ （ｓ， １Ｈ）， ４．８０ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ３．１９－３．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９８－２．７７ （ｍ， ６Ｈ）， ２．７４－２．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５９－２．５０ （ｍ， １Ｈ）， ２．４３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１０－２．００ （ｍ， ２Ｈ）， １．２０－１．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９０－０．８０ （ｍ， ２Ｈ） ｐｐｍ。ＭＳ ｍ／ｚ ４８３．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋ 。
化合物９ （１０．５２ ｍｇ， ０．０２１８ ｍｍｏＬ）をアセトニトリル（２ ｍＬ）に溶解させ、室温で０．０１ ｍｏｌ／Ｌ ＮａＯＨ水溶液（２．１８ ｍＬ）を入れ、化合物を５分間撹拌した後、凍結乾燥して化合物９の白色固体のナトリウム塩を得た（１１．０ ｍｇ， 收率１００％）。ＭＳ ｍ／ｚ ４８３．６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０：化合物１０の製造
実施例１における方法によって化合物１ａ （３０ ｍｇ， ０．１２ ｍｍｏｌ）および１０ａ （６６ ｍｇ， ０．３１ ｍｍｏｌ）から化合物１０ｂの粗製品を得た（９７ ｍｇ， 収率５５％）。ＭＳ ｍ／ｚ ４３６．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１における方法によって化合物１０ｂ （９７ ｍｇ， 純度：約５５％）および１ｄ （３０ ｍｇ， ０．１２ ｍｍｏｌ）から白色固体の化合物１０ｃを得た（２０ ｍｇ， 収率２９％）。ＭＳ ｍ／ｚ ５５７．７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物１０ｃ（２０ ｍｇ、０．０４ ｍｍｏｌ）をメタノール（３ ｍＬ）に溶解させ、そして４Ｍ塩酸水素のメタノール溶液（４ Ｍ／０．５ ｍＬ）を入れた。反応化合物を４０ ℃に加熱して１時間反応させた。反応液が冷却した後、ｐＨが中性になるようにアンモニア水を入れて調節し、反応混合物を減圧で濃縮し、得られた粗製品を分取薄層プレート（ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水 ＝ ２：１：０．０２）によって分離・精製して白色固体の化合物１０を得た（７ ｍｇ、収率４３％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｓ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６０ （ｓ， １Ｈ）， ５．０７－５．０１ （ｍ， １Ｈ）， ４．１６ （ｓ， ２・Ｈ）， ４．１０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９０－２．８２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４６－２．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１３－２．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０６ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ。ＭＳ ｍ／ｚ ４５７．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１０ （３．８２ ｍｇ， ０．００８４ ｍｍｏＬ）をアセトニトリル（１ ｍＬ）に溶解させ、室温で０．０１ ｍｏｌ／Ｌ ＮａＯＨ水溶液（０．８４ ｍＬ）を入れ、化合物を５分間撹拌した後、凍結乾燥して化合物１０の白色固体のナトリウム塩を得た（４．０ ｍｇ， 收率１００％）。ＭＳ ｍ／ｚ ４５７．６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１：化合物１１の製造
化合物１１ａ （４．００ ｇ， ２９．３９ｍｍｏｌ）およびヨードベンゼンジアセタート （１４．２０ ｇ， ４４．０９ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解させ、さらに臭化カリウム （５．９５ ｇ， ４９．９６ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を３６５ｎｍ蛍光灯で照射しながら、室温で４８時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を７０℃、留分がなくなるまで常圧で蒸留し、さらに６０℃で減圧で蒸留し、留分が淡黄色液体の化合物１１ｂ （２．０７ ｇ， 收率４１％）であった。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ４．２８－４．１３ （ｍ， １Ｈ）， ３．３８－３．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０６－２．８９ （ｍ， ２Ｈ） ｐｐｍ。
実施例８における方法によって化合物１１ｂ （１．００ ｇ， ５．８５ ｍｍｏｌ）およびチオ酢酸カリウム （１．２７ ｇ， ７．４１ ｍｍｏｌ）から黄色油状物の化合物１１ｃを得た（１５０ ｍｇ， 収率１５％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ３．８７－３．７５ （ｍ， １Ｈ）， ３．１８－３．０５（ｍ， ２Ｈ）， ２．６４－２．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ。
実施例８の方法によって化合物１１ｃ （１００ ｍｇ， ０．６０ ｍｍｏｌ）および化合物１１ｅ （２０ ｍｇ， 収率１７％）（２０ ｍｇ， 収率１７％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．１１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７６－３．６６ （ｍ， １Ｈ）， ３．０２－２．８３ （ｍ， ４Ｈ）． ｐｐｍ。
化合物１１ｅ （２０ ｍｇ， ０．１２ ｍｍｏｌ）および４－ジメチルアミノピリジン（２９ ｍｇ， ０．２３ ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１ ｍＬ）に溶解させ、室温で１０分間撹拌した。得られた１１ｆを含有する反応液をそのまま次の工程の反応に使用した。
実施例６における方法によって化合物２ｂ （２０ ｍｇ， ０．０６ ｍｍｏｌ）および化合物１１ｆ （１．０ ｍＬ反応液）から白色固体の化合物１１を得た（５ ｍｇ， 収率１３％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｓ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．２， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７０ （ｓ， １Ｈ）， ６．０７ （ｓ， １Ｈ）， ５．０１ （ｄ， Ｊ ＝ １２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６９ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８８－３．７９ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２７－３．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９６－２．８４ （ｍ， ６Ｈ）， ２．８７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８０－２．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５２－２．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１２－２．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０５ （ｓ， ３Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ ５４７．６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１１ （４．５８ ｍｇ， ０．００８４ ｍｍｏＬ）をアセトニトリル（１ ｍＬ）に溶解させ、室温で０．０１ ｍｏｌ／Ｌ ＮａＯＨ水溶液（０．８４ ｍＬ）を入れ、化合物を５分間撹拌した後、凍結乾燥して化合物１１の白色固体のナトリウム塩を得た（４．７６ ｍｇ， 收率１００％）。ＭＳ ｍ／ｚ ５４７．８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２：化合物１２の製造
化合物１２ａは特許ＷＯ２０２０１０４６５７における方法によって製造した。
実施例６における方法によって化合物２ｂ （２１ ｍｇ， ０．０６ ｍｍｏｌ）および化合物１２ａ （４０ ｍｇ， ０．１２ ｍｍｏｌ）から白色固体の化合物１２を得た（３０ ｍｇ， 収率９０％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｓ， １Ｈ）， ６．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６６ （ｓ， １Ｈ）， ６．１４ （ｓ， １Ｈ）， ５．０４ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７６ （ｄ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６１ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．４， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４１－３．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６４－２．５１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０４－１．９７ （ｍ， ２Ｈ）， １．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ６Ｈ） ｐｐｍ． ＭＳ ｍ／ｚ ５６５．８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１２ （２４ ｍｇ， ０．０４２６ ｍｍｏＬ）をアセトニトリル（２ ｍＬ）に溶解させ、室温で０．０１ ｍｏｌ／Ｌ ＮａＯＨ水溶液（４．２６ ｍＬ）を入れ、化合物を５分間撹拌した後、凍結乾燥して化合物１２の白色固体のナトリウム塩を得た（２５ ｍｇ， 收率１００％）。ＭＳ ｍ／ｚ ５６５．７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３：化合物１３の製造
化合物１３ａ（１００ ｍｇ，０．５９ ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ ｍＬ）に溶解させ、さらにアンモニア水（１ ｍＬ）を入れ。反応混合物を室温で２時間撹拌した。完全に反応したことがＴＬＣによって検出された。反応混合物を減圧で濃縮し、得られた粗製品をシリカカラムクロマトグラフィーによって分離・精製して白色固体の化合物１３ｂを得た（７１ ｍｇ、収率８０％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ６．７０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４３－３．３５ （ｍ， １Ｈ）， １．９４－１．８１ （ｍ， ４Ｈ）， １．７０－１．６０ （ｍ， ２Ｈ）， １．５９－ １．５０ （ｍ， ２Ｈ） ｐｐｍ。
化合物１３ｂ （７０ ｍｇ， ０．４７ ｍｍｏｌ）および４－ジメチルアミノピリジン （１１５ ｍｇ， ０．９４ ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３ ｍＬ）に溶解させ、室温で５分間撹拌した。さらに炭酸ジフェニル（１２０ ｍｇ、０．５６ ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を室温４８時間撹拌した。得られた１３ｃを含有する反応液をそのまま次の工程の反応に使用した。
実施例６における方法によって化合物２ｂ （６ ｍｇ， ０．０２ ｍｍｏｌ）および化合物１１ｆ （０．４ ｍＬ反応液）から白色固体の化合物１３を得た（２．８ ｍｇ， 収率３２％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｓ， １Ｈ）， ７．０７ （ｓ， １Ｈ）， ６．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５７ （ｓ， １Ｈ）， ５．８３ （ｓ， １Ｈ）， ４．７０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７１－３．６３ （ｍ， １Ｈ）， ２．９４－２．８５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６５－２．６２ （ｍ， １Ｈ）， ２．４４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３８－２．３４ （ｍ， １Ｈ）， ２．２７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．０３－２．００ （ｍ， １Ｈ）， １．９８ （ｓ， ３Ｈ）， １．８０－１．７１ （ｍ， ４Ｈ）， １．６４－１．５６ （ｍ， ２Ｈ）， １．５６－１．４８ （ｍ， ２Ｈ） ｐｐｍ． ＭＳ ｍ／ｚ ５２５．７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１３ （１．２７ ｍｇ， ０．００２４ ｍｍｏＬ）をアセトニトリル（０．２ ｍＬ）に溶解させ、室温で０．０１ ｍｏｌ／Ｌ ＮａＯＨ水溶液（０．２４ ｍＬ）を入れ、化合物を５分間撹拌した後、凍結乾燥して化合物１３の白色固体のナトリウム塩を得た（１．３２ ｍｇ， 收率１００％）。ＭＳ ｍ／ｚ ５２５．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４：化合物１４の製造
スルホンアミド （３５３ ｍｇ， ３．６８ ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン （４ ｍＬ）に溶解させ、さらに化合物１４ａ （２００ ｍｇ， ３．５０ ｍｍｏｌ）を入れ、反応混合物を９０℃で加熱して２４時間撹拌した。完全に反応したことがＴＬＣによって検出された。反応液を減圧で濃縮し、得られた粗製品をクロロホルムで溶解させ、反応液をさらに減圧で濃縮して白色固体の化合物１４ｂの粗製品を得たが、そのまま次の工程の反応に使用した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ６．８４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．１１－２．０３ （ｍ， ２Ｈ） ｐｐｍ。
化合物１４ｂ （ ４７７ ｍｇ）および４－ジメチルアミノピリジン （８５５ ｍｇ， ７．００ ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ ｍＬ）に溶解させ、室温で５分間撹拌した。さらに炭酸ジフェニル（９００ ｍｇ、４．２０ ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を室温３日撹拌した。得られた１４ｃを含有する反応液をそのまま次の工程の反応に使用した。
実施例６における方法によって化合物２ｂ （１２ ｍｇ， ０．０３ ｍｍｏｌ）および化合物１４ｃ （１ ｍＬ反応液）から白色固体の化合物１４を得た（６．３７ ｍｇ， 収率３５％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｓ， １Ｈ）， ６．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．２， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７１ （ｓ， １Ｈ）， ６．０１ （ｓ， １Ｈ）， ４．９６ （ｄ， Ｊ ＝ １２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６９ （ｄ， Ｊ ＝ １２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７６－３．６５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６０－３．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０９－３．００ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５１－２．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１３－２．０７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０６ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ． ＭＳ ｍ／ｚ ５１２．６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１４ （２．３４ ｍｇ， ０．００４６ ｍｍｏＬ）をアセトニトリル（０．５ ｍＬ）に溶解させ、室温で０．０１ ｍｏｌ／Ｌ ＮａＯＨ水溶液（０．４６ ｍＬ）を入れ、化合物を５分間撹拌した後、凍結乾燥して化合物１４の白色固体のナトリウム塩を得た（２．４４ ｍｇ， 收率１００％）。ＭＳ ｍ／ｚ ５１２．６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５：化合物１５の製造
氷水浴において、化合物１５ａ（２００ ｍｇ， １．０８ ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ ｍＬ）に溶解させ、さらにゆっくり三フッ化ジエチルアミノ硫黄１５ｂ（２６１ ｍｇ， １．６２ ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合液を室温で一晩撹拌した。反応完了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を入れて反応をクエンチングした。混合液をジクロロメタン（３×１５ ｍＬ）で抽出した。合併した有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧で濃縮した。得られた粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離・精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝８：１）、白色固体の化合物１５ｃを得た（４５ ｍｇ、収２０％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．５２ （ｓ， １Ｈ）， ５．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ５７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ）， ０．９７－０．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８４－０．７６ （ｍ， ２Ｈ） ｐｐｍ。
化合物１５ｃ（４５ ｍｇ， ０．２２ ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ ｍＬ）に溶解させ、さらに塩化水素の１，４－ジオキサン溶液（４Ｍ、１ ｍＬ）を入れた。反応混合液を室温で一晩撹拌した。反応完了後、反応液をそのまま減圧で濃縮して褐色固体の産物１５ｄを得た（３１ ｍｇ、収率１００％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．１１ （ｂｒｓ， ３Ｈ）， ５．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ５３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２１－１．１４ （ｍ， ２Ｈ）， １．０４－１．００ （ｍ， ２Ｈ） ｐｐｍ。
氷水浴において、イソシアン酸クロロスルホニル１５ｆ（７ ｍｇ， ０．０５ ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ ｍＬ）に溶解させ、さらに化合物１５ｅ（８ ｍｇ， ０．０５ ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合液を氷水浴において１０分間撹拌した。ＴＬＣによるモニタリングで反応が終了したことが示されると、さらに反応液にゆっくり化合物１５ｄ（１３ ｍｇ， ０．０９ ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（２滴）のジクロロメタン（２ ｍＬ）混合物を滴下した。反応混合液を室温で１時間撹拌した。反応完了後、反応液を減圧で濃縮して粗製品を得た。得られた粗製品を分取薄層クロマトグラフィーィーによって分離・精製して（ジクロロメタン：メタノール ＝ １５：１、２％アンモニア水）白色固体の化合物１５を得た（４ ｍｇ、収率２２％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．２９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｓ， １Ｈ）， ６．９１ （ｓ， １Ｈ）， ６．１２ （ｔ， Ｊ ＝ ５７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．０２－１．９２ （ｍ， ４Ｈ）， １．１０－１．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９６－０．９１ （ｍ， ２Ｈ） ｐｐｍ。ＭＳ ｍ／ｚ ３８６．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１５ （２．８９ ｍｇ， ０．００７５ ｍｍｏＬ）をアセトニトリル（１ ｍＬ）に溶解させ、室温で０．０１ ｍｏｌ／Ｌ ＮａＯＨ水溶液（０．７５ ｍＬ）を入れ、化合物を５分間撹拌した後、凍結乾燥して化合物１５の白色固体のナトリウム塩を得た（３．０５ ｍｇ， 收率１００％）。ＭＳ ｍ／ｚ ３８６．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６：化合物１６の製造
カリウム－ｔ－ブトキシド（５４９ ｍｇ， ４．８９ ｍｍｏｌ）をＤＭＦ （５ ｍＬ）に溶解させ、－５０℃に冷却し、窒素ガスの雰囲気において化合物１６ａ （５０３ ｍｇ， ２．７２ ｍｍｏｌ）および化合物１６ｂ （４７２ ｍｇ， ２．４４ ｍｍｏｌ）のＤＭＦ （５ ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合物を－５０℃で１時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム（１０ ｍＬ）、濃塩酸（５ ｍＬ）を入れ、室温で３時間撹拌した。完全に反応したことがＴＬＣによって検出された。３０ ｍＬの水を入れ、酢酸エチル（３×３０ ｍＬ）で抽出した。合併した有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧で濃縮し、得られた粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１）によって分離・精製して白色固体の化合物１６ｃを得た（３５３ ｍｇ、収率５９％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．０１ （ｓ， １Ｈ）， ４．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ２４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４４ （ｓ， ９Ｈ）， １．０４－０．９０ （ｍ， ４Ｈ） ｐｐｍ。
化合物１６ｃ（３５３ ｍｇ， １．６１ ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ ｍＬ）に溶解させ、さらに塩化水素のジオキサン溶液（４Ｍ、３ ｍＬ）を入れ、反応液を４０℃で加熱して一晩撹拌した。完全に反応したことがＴＬＣによって検出された。反応液を減圧で濃縮し、得られた粗製品の化合物１６ｄをそのまま次の工程の反応に使用した。
化合物１６ｄ （２５０ ｍｇ， １．６１ ｍｍｏｌ）をエチレングリコールジメチルエーテル （５ ｍＬ）に溶解させ、ジイソプロピルエチルアミン（５滴）を滴下し、さらにスルホアミド（１８５ ｍｇ， １．９３ ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を９０℃で加熱して一晩撹拌した。ＴＬＣによる測定で反応が終了したことが示されると、反応液を減圧で濃縮し、得られた粗製品をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル ＝ ２：１）によって分離・精製して白色固体の化合物１６ｅを得た（８２ ｍｇ、収率２６％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．３０ （ｓ， １Ｈ）， ６．６３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２５．９， ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．１２ （ｑ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．７８ （ｑ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， ２Ｈ） ｐｐｍ。
化合物１６ｅ （８２ ｍｇ， ０．４１ ｍｍｏｌ）および４－ジメチルアミノピリジン（１０１ ｍｇ， ０．８３ ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２ ｍＬ）に溶解させ、室温で５分間撹拌した。さらに炭酸ジフェニル（９８ ｍｇ、０．４６ ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を室温４８時間撹拌した。得られた１６ｆを含有する反応液をそのまま次の工程の反応に使用した。
実施例６における方法によって化合物１５ｅ （１０ ｍｇ， ０．０６ ｍｍｏｌ）および化合物１６ｆ （１．０ ｍＬ反応液）から白色固体の化合物１６を得た（３ ｍｇ， 収率１３％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ６．９８ （ｓ， １Ｈ）， ４．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２４．８， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．７９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．１１ - ２．０２ （ｍ， ４Ｈ）， １．２４ （ｑ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９４ （ｑ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， ２Ｈ） ｐｐｍ． ＭＳ ｍ／ｚ ３９８．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１６ （２．４１ ｍｇ， ０．００６１ ｍｍｏＬ）をアセトニトリル（１ ｍＬ）に溶解させ、室温で０．０１ ｍｏｌ／Ｌ ＮａＯＨ水溶液（０．６１ ｍＬ）を入れ、化合物を５分間撹拌した後、凍結乾燥して化合物１６の白色固体のナトリウム塩を得た（２．５４ ｍｇ， 收率１００％）。ＭＳ ｍ／ｚ ３９８．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１７：化合物１７の製造
実施例１６における方法によって化合物１７ａ （１．００ ｇ， ５．４０ ｍｍｏｌ）、化合物１６ｂ （９３９ ｍｇ， ４．８６ ｍｍｏｌ）およびカリウム－ｔ－ブトキシド（１．０９ ｇ， ９．７２ ｍｍｏｌ）から白色固体の化合物１７ｂを得た（３８４ ｍｇ， 収率３２％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ４．７９ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ４．２３ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ３．１３－２．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６０－２．４８ （ｍ， ２Ｈ）， １．４４ （ｓ， ９Ｈ） ｐｐｍ。
実施例１６における方法によって化合物１７ｂ （１４８ ｍｇ， ０．６８ ｍｍｏｌ）から化合物１７ｃの粗製品を得たが、そのまま次の工程の反応に使用した。
実施例１６における方法によって化合物１７ｃ （１０５ ｍｇ， ０．６７ ｍｍｏｌ）およびスルホアミド （７８ ｍｇ， ０．８１ ｍｍｏｌ）から白色固体の化合物１７ｄを得た（５０ ｍｇ， 収率３７％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９２－３．７６ （ｍ， １Ｈ）， ３．０３－２．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７４－２．６２ （ｍ， ２Ｈ） ｐｐｍ。
化合物１７ｄ （５０ ｍｇ， ０．２５ ｍｍｏｌ）および４－ジメチルアミノピリジン（６２ ｍｇ， ０．５０ ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２ ｍＬ）に溶解させ、室温で５分間撹拌した。さらに炭酸ジフェニル（５９ ｍｇ、０．２８ ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を室温４８時間撹拌した。得られた１７ｅを含有する反応液をそのまま次の工程の反応に使用した。
実施例６における方法によって化合物１５ｅ （１５ ｍｇ， ０．０９ ｍｍｏｌ）および化合物１７ｅ （１．０ ｍＬ反応液）から白色固体の化合物１７を得た（７ ｍｇ， 収率２０％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ６．９８ （ｓ， １Ｈ）， ４．１０－４．０２ （ｍ， １Ｈ）， ３．１１－３．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．７９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．７７－２．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０９－２．０３ （ｍ， ４Ｈ） ｐｐｍ。ＭＳ ｍ／ｚ ３９８．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１７ （６．４ ｍｇ， ０．０１６１ ｍｍｏＬ）をアセトニトリル（１ ｍＬ）に溶解させ、室温で０．０１ ｍｏｌ／Ｌ ＮａＯＨ水溶液（１．６１ ｍＬ）を入れ、化合物を５分間撹拌した後、凍結乾燥して化合物１７の白色固体のナトリウム塩を得た（６．７４ ｍｇ， 收率１００％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ６．８８ （ｓ， １Ｈ）， ３．９９－３．９０ （ｍ， １Ｈ）， ３．０５－２．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８８－２．７４ （ｍ， ８Ｈ）， ２．７４－２．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１１－１．９５ （ｍ， ４Ｈ） ｐｐｍ。ＭＳ ｍ／ｚ ３９８．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１８：化合物１８の製造
化合物１８ａ（９０ ｍｇ， ０．５３ ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１．５ ｍＬ）に溶解させ、２滴のジイソプロピルエチルアミンを滴下して混合液のｐＨが塩基性になるように調整した。さらに、それにスルホアミド（６２ ｍｇ， ０．６４ ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合液を９５℃で一晩撹拌した。室温に冷却すると、反応液をろ過して洗浄した。得られたろ液を減圧で濃縮して白色固体の粗製品１８ｂを得たが、当該粗製品をそのまま次の工程の反応に使用した。
白色固体の粗製品１８ｂ （ １１１ ｍｇ）および４－ジメチルアミノピリジン （９６ ｍｇ， ０．７８ ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３ ｍＬ）に溶解させ、室温で５分間撹拌した。さらに炭酸ジフェニル（１２３ ｍｇ、０．５８ ｍｍｏｌ）を入れ、反応混合液を室温２日撹拌した。得られた１８ｃを含有する反応液をそのまま次の工程の反応に使用した。
実施例６における方法によって化合物１５ｅ （１０ ｍｇ， ０．０６ ｍｍｏｌ）および化合物１８ｃ （０．５ ｍＬ反応液）から白色固体の化合物１７を得た（７．３０ ｍｇ， 収率３１％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．００ （ｓ， １Ｈ）， ３．４１－３．２２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９３－２．８１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８１－２．６８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３９－２．１９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１３－１．９６ （ｍ， ４Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ ｍ／ｚ ４１２．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１８ （６．９３ ｍｇ， ０．０１６８ ｍｍｏＬ）をアセトニトリル（１ ｍＬ）に溶解させ、室温で０．０１ ｍｏｌ／Ｌ ＮａＯＨ水溶液（１．６８ ｍＬ）を入れ、化合物を５分間撹拌した後、凍結乾燥して化合物１８の白色固体のナトリウム塩を得た（７．３０ ｍｇ， 收率１００％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ６．８７ （ｓ， １Ｈ）， ３．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．８７－２．７７ （ｍ， ８Ｈ）， ２．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．０８－１．９８ （ｍ， ４Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ ４１２．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１９：化合物１９の製造
水素化ナトリウム（６４２ ｍｇ， ６０％， １６．０６ ｍｍｏｌ）を窒素ガスの雰囲気においてテトラヒドロフラン（２５ ｍＬ）に溶解させ、反応混合物が－７８℃に冷却すると、２－（ジエトキシホスファニル）酢酸エチル（３．６０ ｇ， １６．０６ ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下完了後、反応液をゆっくり室温に昇温させて０．５時間撹拌した。氷浴において化合物１９ａ（２．５０ ｇ， １４．６０ ｍｍｏｌ）を入れ、反応液が室温に昇温して一晩撹拌した。ＴＬＣによるモニタリングで反応が終了したことが示されると、反応液を氷浴において炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチングし、酢酸エチル（１５ ｍＬ × ３）で抽出し、有機相を合併して飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で濃縮し、得られた粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離・精製して化合物１９ｂを得た（２．５０ ｇ，収率７１％）。
化合物１９ｂ（５９０ ｍｇ、２．４５ ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスの雰囲気において－７８℃に冷却し、１．０ Ｍの水素化ジイソブチルアルミニウムのテトラヒドロフラン溶液（５．１ ｍＬ，５．１０ ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後、反応液を－７８に維持して１時間撹拌した。ＴＬＣによるモニタリングで反応が終了したことが示されると、反応液を０℃に昇温させ、順に水（０．２ ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（０．２ ｍＬ）、水（０．４ ｍＬ）を滴下し、さらに反応混合物を室温に昇温させて１５分間撹拌し、活量の無水硫酸ナトリウムを入れ、１５分間撹拌し、ろ過し、ろ液を減圧で濃縮し、得られた粗製品をシリカゲルクロマトグラフィーによって分離・精製して化合物１９ｃを得た（３７２ ｍｇ， ７６％）。
化合物１９ｃ （２００ ｍｇ， １．００ ｍｍｏｌ）をジクロロメタン （５ ｍＬ）に溶解させ、氷浴においてジイソプロピルエチルアミン（３８８ ｍｇ， ３．０１ ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロリド（１７２ ｍｇ， １．５１ ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を室温に昇温させて２時間撹拌した。ＴＬＣによるモニタリングで反応が終了したことが示された。反応液に飽和食塩水を入れ、ジクロロメタン（２０ ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合併した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、減圧で濃縮し、得られた粗製品の化合物１９ｄ（２０８ ｍｇ、７５％）をそのまま次の工程の反応に使用した。
化合物１９ｄ（１００ ｍｇ， ０．３６ ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（５ ｍｇ， ０．０４ ｍｍｏｌ）、１．０Ｍのジメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液（２ ｍＬ， ２．００ ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２ ｍＬ）に溶解させた。反応混合物を密封管において６０℃で加熱して３時間撹拌した。ＴＬＣによるモニタリングで反応が終了したことが示された。反応混合物を減圧で濃縮し、シリカカラムクロマトグラフィーによって分離・精製して化合物１９ｅを得た（５１ ｍｇ、率６３％）。ＭＳ ｍ／ｚ ２２７．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１９ｅ（３０ ｍｇ，０．１３ ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ ｍＬ）に溶解させ、さらにトリフルオロ酢酸（０．５ ｍＬ）を入れ、反応液を４０℃で加熱して３時間撹拌した。ＴＬＣによるモニタリングで反応が終了したことが示された。反応液を減圧で濃縮し、アセトニトリル（１ ｍＬ）で溶解させ、濃塩酸（０．１ ｍＬ）を滴下し、凍結乾燥して化合物１９ｆを得た（２１ ｍｇ， ９７％）。ＭＳ ｍ／ｚ １２７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
イソシアン酸クロロスルホニル（６ ｍｇ， ０．０４ ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ ｍＬ）に溶解させ、氷浴において化合物１９ｇ（８ ｍｇ， ０．０４ ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を氷浴において１０ 分間撹拌し、さらに化合物１９ｆ（１１ ｍｇ、０．０９ ｍｍｏｌ）を入れ、室温で１時間撹拌した。完全に反応したことがＴＬＣによって検出された。反応液に水を入れてクエンチングし、ジクロロメタン（１５ ｍＬ × ３）で抽出し、有機層を合併して飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で濃縮し、得られた粗製品を逆相カラムクロマトグラフィーによって分離・精製して化合物１９を得た（０．７ ｍｇ，４％）。ＭＳ ｍ／ｚ ４０５．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋ 。
実施例２０：化合物２０の製造
カリウム－ｔ－ブトキシド（１６３ ｍｇ， １．４６ ｍｍｏｌ）をＤＭＦ （２ ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスの雰囲気において－５０℃に冷却し、さらに化合物２０ａ （１５０ ｍｇ， ０．８１ ｍｍｏｌ）、化合物２０ｂ （１４０ ｍｇ， ０．７３ ｍｍｏｌ）のＤＭＦ （２ ｍＬ）混合溶液を入れた。反応液を－５０℃に維持して１時間撹拌した。ＴＬＣによるモニタリングで反応が終了したことが示された。反応液を濃塩酸（１ ｍＬ）でクエンチングし、室温で２時間撹拌した。反応混合物に水（２０ ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（３０ ｍＬ × ３）で抽出し、有機層を合併して飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で濃縮し、得られた粗製品をリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離・精製して化合物２０ｃを得た（６３ ｍｇ，３６％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．０１ （ｓ， １Ｈ）， ４．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ２４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４４ （ｓ， ９Ｈ）， １．０２－０．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９４－０．８９ （ｍ， ２Ｈ） ｐｐｍ。
化合物２０ｃ（４５ ｍｇ， ０．２９ ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ ｍＬ）に溶解させ、さらに４．０Ｍの塩酸のジオキサン溶液（１ ｍＬ）を入れ、反応液を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣによるモニタリングで反応が終了したことが示された。反応液を減圧で濃縮し、得られた粗製品の化合物２０ｄをそのまま次の工程の反応に使用した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．７３ （ｓ， ３Ｈ）， ４．９４ （ｄｄ，Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， Ｊ ＝ ２５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ） ｐｐｍ。
化合物２０ｄ （４５ ｍｇ， ０．２９ ｍｍｏｌ）をジクロロメタン （２ ｍＬ）に溶解させ、氷浴において順にジイソプロピルエチルアミン（１４８ ｍｇ， １．１５ ｍｍｏｌ）、アミノスルホニルクロリド（４０ ｍｇ， ０．３５ ｍｍｏｌ）を順に滴下した。反応液を氷浴において０．５時間撹拌した。ＴＬＣによるモニタリングで反応が終了したことが示されると、反応液を減圧で濃縮し、分取薄層プレートによって分離・精製して化合物２０ｅを得た（２７ ｍｇ、収率４７％）。
化合物２０ｅ （２７ ｍｇ、 ０．１４ ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３３ ｍｇ、 ０．２７ ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１ ｍＬ）に溶解させ、室温で１０分間撹拌した。さらに炭酸ジフェニル（３２ ｍｇ、０．１５ ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を室温４８時間撹拌した。得られた化合物２０ｆを含有する反応液をそのまま次の工程の反応に使用した。
化合物２０ｇは特許ＷＯ２０１９０２１１４６３における方法によって製造した。
化合物２０ｇ（１４ ｍｇ、０．０６ ｍｍｏｌ）および化合物２０ｆ（１ ｍＬ反応液）をアセトニトリル（１ ｍＬ）に溶解させた。反応混合物を６０℃で加熱して３時間撹拌した。ＴＬＣによるモニタリングで反応が終了したことが示された。反応混合物を減圧で濃縮し、得られた粗製品を分取薄層プレート（ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水 ＝ １０：１：０．１）によって分離・精製して白色固体の化合物２０を得た（３ ｍｇ、１１％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｓ， １Ｈ）， ６．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．２， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６３ （ｓ， １Ｈ）， ４．６８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２４．６， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８６－２．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１２－２．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０４ （ｓ， ３Ｈ）， １．３２－１．２６ （ｍ， ２Ｈ）， １．１０－１．０３ （ｍ， ２Ｈ） ｐｐｍ。ＭＳ ｍ／ｚ ４７９．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋ 。
実施例２１：化合物２１の製造
化合物２１ａは特許ＷＯ２０１９０３４６９０における方法によって合成した。
化合物２１ａ（７００ ｍｇ、１．８１ ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１４ ｍＬ）に溶解させ、さらに３－ブロモシクロブタノン（４０４ ｍｇ、２．７１ ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４９９ ｍｇ、３．６１ ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。ＴＬＣによるモニタリングで反応が終了したことが示された。反応混合物に水（３０ ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（３０ ｍＬ × ３）で抽出し、有機層を合併して飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で濃縮し、得られた粗製品をリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離・精製して化合物２１ｂを得た（５０５ ｍｇ，６１％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２－７．０７ （ｍ， ４Ｈ）， ６．８０－６．７６ （ｍ， ４Ｈ）， ６．７２ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０８－４．９９ （ｍ， １Ｈ）， ４．３３ （ｓ， ４Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ６Ｈ）， ３．７４－３．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６１－３．５２ （ｍ， ２Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ ４５６．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋ 。
カリウム－ｔ－ブトキシド（１１１ ｍｇ， ０．９９ ｍｍｏｌ）をＤＭＦ （３ ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスの雰囲気において－５０℃に冷却し、さらに化合物２０ｂ （９５ ｍｇ， ０．４９ ｍｍｏｌ）および化合物２１ｂ （２５０ ｍｇ， ０．５５ ｍｍｏｌ）のＤＭＦ （２ ｍＬ）混合溶液を入れた。反応液を－５０℃に維持して１時間撹拌した。ＴＬＣによるモニタリングで反応が終了したことが示された。反応液を濃塩酸（１ ｍＬ）でクエンチングし、室温で２時間撹拌した。反応混合物に水（２０ ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（３０ ｍＬ × ３）で抽出し、有機層を合併して飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で濃縮し、得られた粗製品をリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離・精製して化合物２１ｃを得た（７２ ｍｇ，２７％）。ＭＳ ｍ／ｚ ４９０．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物２１ｃ（７２ ｍｇ、 ０．１５ ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ ｍＬ）に溶解させ、さらにトリフルオロ酢酸（２ ｍＬ）を入れた。反応液を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣによるモニタリングで反応が終了したことが示された。反応液を減圧で濃縮し、分取薄層プレートによって分離・精製して化合物２１ｄを得た（１０ ｍｇ、２７％）。
化合物１９ｇ（１５ ｍｇ、０．０９ ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ ｍＬ）に溶解させ、さらにジイソプロピルエチルアミン（２２ ｍｇ、０．１７ ｍｍｏｌ）、トリホスゲン（１３ ｍｇ、０．０４ ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣによるモニタリングで反応が終了したことが示された。反応液を減圧で濃縮し、石油エーテルで混ぜ、ろ過し、ろ液を減圧で濃縮し、得られた粗製品２１ｅをそのまま次の工程の反応に使用した。
化合物２１ｄ（５ ｍｇ、０．０２ ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（０．５ ｍＬ）に溶解させ、ナトリウムｔ－ブトキシド（２ ｍｇ、０．０２ ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を室温でを１０ 分間撹拌し、さらに化合物２１ｅ（４ ｍｇ、０．０２ ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣによるモニタリングで反応が終了したことが示された。反応混合物を減圧で濃縮し、得られた粗製品を分取薄層プレートによって分離・精製して白色固体の化合物２１を得た（８ ｍｇ、８９％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ （ｓ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１６－５．０８ （ｍ， １Ｈ）， ３．２９－３．２４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８９－２．８０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７４－２．６３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０７－１．９７ （ｍ， ４Ｈ） ｐｐｍ。ＭＳ ｍ／ｚ ４４９．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋ 。
実施例２２：化合物２２の製造
化合物２０ｇ（１２ ｍｇ、０．０５ ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ ｍＬ）に溶解させ、さらにジイソプロピルエチルアミン（１２ ｍｇ、０．１０ ｍｍｏｌ）、トリホスゲン（７ ｍｇ、０．０２ ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣによるモニタリングで反応が終了したことが示された。反応液を減圧で濃縮し、石油エーテルで混ぜ、ろ過し、ろ液を減圧で濃縮し、得られた粗製品２２ａをそのまま次の工程の反応に使用した。
化合物２１ｄ（６ ｍｇ、０．０２ ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（０．５ ｍＬ）に溶解させ、ナトリウムｔ－ブトキシド（２ ｍｇ、０．０２ ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を室温でを１０ 分間撹拌し、さらに化合物２２ａ（７ ｍｇ、０．０２ ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣによるモニタリングで反応が終了したことが示された。反応混合物を減圧で濃縮し、得られた粗製品を分取薄層プレートによって分離・精製して白色固体の化合物２２を得た（６ ｍｇ、５１％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｓ， １Ｈ）， ６．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６３ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５９ （ｓ， １Ｈ）， ５．１３－５．０６ （ｍ， １Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２８－３．２４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７２－２．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０５－１．９９ （ｍ， ５Ｈ） ｐｐｍ。ＭＳ ｍ／ｚ ５３０．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋ 。
化合物２２（１００ ｍｇ， ０．１９ ｍｍｏｌ）を水（５ ｍＬ）に分散させ、室温で０．１ ｍｏｌ／Ｌ ＮａＯＨ水溶液（１．９ ｍＬの、０．１９ ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を室温で１０分間撹拌し、凍結乾燥して白色固体の化合物２２のナトリウム塩を得た（１０４ ｍｇ，收率１００％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｓ， １Ｈ）， ６．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６２ （ｓ， １Ｈ）， ６．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０７－４．９７ （ｍ， １Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２９－３．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２４－３．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０４－１．９５ （ｍ， ５Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ ５３０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋ 。
実施例２３：化合物２３の製造
水素化ナトリウム（２６ ｍｇ， ６０％， ０．６４ ｍｍｏｌ）を窒素ガスの雰囲気においてテトラヒドロフラン（２ ｍＬ）に溶解させ、反応混合物を－７８℃に冷却し、２－（ジエトキシホスファニル）酢酸エチル（１４３ ｍｇ， ０．６４ ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下完了後、反応液をゆっくり室温に昇温させて０．５時間撹拌した。氷浴において化合物２１ｂ（２６４ ｍｇ， ０．５８ ｍｍｏｌ）を入れ、反応液が室温に昇温させて３時間撹拌した。ＴＬＣによるモニタリングで反応が終了したことが示されると、反応液を氷浴において炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチングし、酢酸エチル（２０ ｍＬ × ３）で抽出し、有機相を合併して飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で濃縮し、得られた粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離・精製して化合物２３ａ（１７９ ｍｇ，５９％）。ＭＳ ｍ／ｚ ５２６．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物２３ａ（１７９ ｍｇ、０．３４ ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスの雰囲気において－７８℃に冷却し、１．０ Ｍの水素化ジイソブチルアルミニウムのテトラヒドロフラン溶液（０．８５ ｍＬ，０．８５ ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後、反応液を－７８に維持して１時間撹拌した。ＴＬＣによるモニタリングで反応が終了したことが示されると、反応液を０℃に昇温させ、順に水（０．０５ ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（０．０５ ｍＬ）、水（０．１０ ｍＬ）を滴下し、さらに反応混合物を室温に昇温させて１５分間撹拌し、活量の無水硫酸ナトリウムを入れ、１５分間撹拌し、ろ過し、ろ液を減圧で濃縮して化合物２３ｂを得た（１１６ ｍｇ， ７０％）。ＭＳ ｍ／ｚ ４８４．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物２３ｂ （１１６ ｍｇ， ０．２４ ｍｍｏｌ）をジクロロメタン （３ ｍＬ）に溶解させ、氷浴においてジイソプロピルエチルアミン（９３ ｍｇ， ０．７２ ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロリド（５５ ｍｇ， ０．４８ ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を室温に昇温させて１時間撹拌した。ＴＬＣによるモニタリングで反応が終了したことが示された。反応液を減圧で濃縮し、得られた粗製品の化合物２３ｃを（１３４ ｍｇ）そのまま次の工程の反応に使用した。
化合物２３ｃ（１３４ ｍｇ， ０．２４ ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（２ ｍｇ， ０．０１ ｍｍｏｌ）、１．０Ｍのジメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液（２ ｍＬ， ２．００ ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２ ｍＬ）に溶解させた。反応混合物を密封管において６０℃で加熱して２時間撹拌した。ＴＬＣによるモニタリングで反応が終了したことが示された。反応混合物を減圧で濃縮し、シリカカラムクロマトグラフィーによって分離・精製して化合物２３ｄを得た（５４ ｍｇ、率４４％）。ＭＳ ｍ／ｚ ５１１．７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物２３ｄ（５４ ｍｇ， ０．１１ ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ ｍＬ）に溶解させ、さらにトリフルオロ酢酸（１ ｍＬ）を入れ、反応液を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣによるモニタリングで反応が終了したことが示された。反応液を減圧で濃縮し、分取薄層プレートによって分離・精製して化合物２３ｅを得た（１６ ｍｇ、５６％）。
化合物２３ｅ（８ ｍｇ、０．０３ ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ ｍＬ）に溶解させ、ナトリウムｔ－ブトキシド（３ ｍｇ、０．０３ ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を室温でを１０ 分間撹拌し、さらに化合物２１ｅ（６ ｍｇ、０．０３ ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣによるモニタリングで反応が終了したことが示された。反応混合物を減圧で濃縮し、得られた粗製品を分取薄層プレートによって分離・精製して白色固体の化合物２３を得た（８ ｍｇ、５６％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｓ， １Ｈ）， ６．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５４－５．４８ （ｍ， １Ｈ）， ５．１０－５．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４３－３．３３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８６－２．８１ （ｍ， １０Ｈ）， ２．６７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．０１ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ） ｐｐｍ。ＭＳ ｍ／ｚ ４７０．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋ 。
実施例２４：化合物２４の合成
化合物２３ｅ（８ ｍｇ、０．０３ ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ ｍＬ）に溶解させ、ナトリウムｔ－ブトキシド（３ ｍｇ、０．０３ ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を室温でを１０ 分間撹拌し、さらに化合物２２ａ（８ ｍｇ、０．０３ ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣによるモニタリングで反応が終了したことが示された。反応混合物を減圧で濃縮し、得られた粗製品を分取薄層プレートによって分離・精製して白色固体の化合物２４を得た（８ ｍｇ、５２％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｓ， １Ｈ）， ６．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５８ （ｓ， １Ｈ）， ５．５５－５．４９ （ｍ， １Ｈ）， ５．１１－５．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４３－３．３０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８６ （ｓ， ６Ｈ）， ２．７２－２．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０７－１．９９ （ｍ， ５Ｈ） ｐｐｍ。ＭＳ ｍ／ｚ ５５１．６ ［Ｍ＋Ｈ］＋ 。
実施例２５：化合物のＮＬＲＰ３活性への抑制の研究
工程１：ＩＬ１βの誘導
６０ μＬ／ウェルのポリリジンを９６ウェルプレートの細胞培養プレートに入れ、３７℃で３０分間インキュベートした。プレートにおける溶液を捨て、ＰＢＳで細胞培養プレートを２回洗浄した。ＴＨＰ１（５００００細胞／ウェル／９５ μＬ）を細胞培養プレートに接種し、各ウェルに５ μＬのＰＭＡ（最終濃度５０ ｎｇ／ｍＬ）を入れ、３７℃で恒温恒湿箱において一晩撹拌した。慎重に上清を吸い取り、ＰＢＳで細胞培養プレートを洗浄し、各ウェルに８０μＬのＦＢＳを含まない培地を入れ、さらに５ μＬ／ウェルのＬＰＳ （最終濃度５００ ｎｇ／ｍＬ）を入れ、３７℃恒温培養箱で３時間培養した。１００％のＤＭＳＯで化合物（１０ ｍＭストック液、ＤＭＳＯで溶解）で相応する希釈を行った。２ μＬの勾配で希釈された化合物を９８ μＬの培地に入れ、均一に混合した。５ μＬ／ウェルで希釈された化合物を細胞プレートに入れ、３７℃恒温インキュベーターで１時間培養した。そして、１０ μＬ／ウェルのニゲリシン（Ｎｉｇｅｒｉｃｉｎ）（最終濃度１０ μｇ／ｍＬ）を細胞プレートに入れ、３７℃恒温インキュベーターで０．５時間培養した。細胞上清を新たな細胞プレートに収集し、－８０℃で冷凍保存して使用に備えた。
工程２：ＩＬ１βの検出
コーティング緩衝液でＩＬ１β抗体を６０倍希釈し、ＥＬＩＳＡプレートに希釈された抗体を１００ μＬ／ウェルで入れ、４℃で一晩インキュベートした。ＥＬＩＳＡプレートにおける液体を捨て、溶離液で４回洗浄した。３００ μＬ／ウェルの試薬希釈剤を入れてＥＬＩＳＡプレートをブロッキングし、室温で１．５時間インキュベートした。溶離液で４回洗浄した。１００ μＬ／ウェルのサンプルをＩＬ１βがコーティングされたＥＬＩＳＡプレートに入れ、室温で２時間インキュベートした。溶離液で４回洗浄した。各ウェルに１００ μＬの検出抗体を入れ、３７℃で２時間インキュベートした。溶離液で４回洗浄した。各ウェルに１００ μＬのＨＲＰで標識されて二次抗体を入れた。３７℃で１時間インキュベートした。溶離液で４回洗浄した。各ウェルに１００ μＬのＡ＋Ｂ基質を入れた。３７℃で３０分間インキュベートした。各ウェルに１００ μＬのＳＴＯＰ溶液を入れた。軽く数秒振とうした。ＥｎＶｉｓｉｏｎ多機能プレートリーダーにおいて４５０ ｎｍにおける吸収値を読み取り、以下の公式によって抑制率を計算した：抑制率％＝（Ａｖｅ＿Ｈ－Ｓａｍｐｌｅ）／（Ａｖｅ＿Ｈ－Ａｖｅ＿Ｌ）。ここで、Ａｖｅ＿ＨはＤＭＳＯウェルの平均読み取り値を、Ｓａｍｐｌｅは化合物ウェルの平均読み取り値を、Ａｖｅ＿Ｌは１０ μＭの陽性対照群の平均読み取り値を表す。濃度のｌｏｇ値をＸ軸とし、百分率抑制率をＹ軸とし、分析ソフトＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５のｌｏｇ（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ） ｖｓ． ｒｅｓｐｏｎｓｅ －Ｖａｒｉａｂｌｅ ｓｌｏｐｅで用量効果曲線をフィッティングすることにより、各化合物ＩＣ５０値を得た。計算公式：Ｙ＝Ｂｏｔｔｏｍ ＋ （Ｔｏｐ－Ｂｏｔｔｏｍ）／（１＋１０＾（（ＬｏｇＩＣ５０－Ｘ）＊ＨｉｌｌＳｌｏｐｅ））。
ＭＣＣ９５０
実施例２６：ラット体内における薬物動態学の研究
装置： Ｗａｔｅｒｓ製のＸＥＶＯ ＴＱ－Ｓ相質量分析装置で、すべての測定データはＭａｓｓｌｙｎｘ Ｖ４．１ソフトによって採集して処理し、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌによってデータを計算および処理した。ＷｉｎＮｏｎＬｉｎ ８．０ソフトを使用し、統計モーメント法によって薬物動態学パラメーターの計算を行った。主に動態学パラメーターのＴｍａｘ、Ｔ１／２、Ｃｍａｘ、ＡＵＣｌａｓｔなどを含む。クロマトグラフィーカラム：ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８（２．１ ｍｍ×５０ ｍｍ，１．７ μｍ）；カラム温度：４０ ℃；移動相Ａは水（０．１％ギ酸）、移動相Ｂはアセトニトリルで、流速が０．３５０ ｍＬ／分で、勾配溶離が使用され、溶離勾配は、０．５０ｍｉｎ：１０％Ｂ；１．５０ｍｉｎ：９０％Ｂ；２．５０ｍｉｎ：９０％ Ｂ；２．５１ ｍｉｎ：１０％Ｂ；３．５０ｍｉｎ：停止である。仕込み量：１μＬ。
動物：ＳＤ雄ラット３匹で、体重の範囲２００－２２０ ｇで、購入後、実験動物センターの実験室で２日飼育してから使用し、投与の１２時間前から投与の４時間後まで食事を禁じ、試験期間中で自由に水を飲ませた。ラットは、胃内投与後、所定の時点で血液サンプルを採取した。
溶媒：０．４％エタノール＋０．４％Ｔｗｅｅｎ ８０＋９９．２％（０．５％メチルセルロースＭ４５０）。胃内投与溶液の調製：精密に化合物を量り、溶媒に入れ、薬品が完全に溶解するように常温で５分間超音波処理し、０．３ ｍｇ／ｍＬの薬液に調製した。
薬物サンプル：一般的に、複数の構造が類似するサンプル（分子量の差は２単位以上である）を使用し、精確に量り、ともに投与した（ｃａｓｓｅｔｔｅ ＰＫ）。このように、同時に複数の化合物を選別し、これらの経口投与吸収率を比較した。単一投与で薬物サンプルのラット体内における薬物動態学を研究した。
胃内投与後、それぞれ０．２５、０．５、１、２、４、８、１０および２４時間で目縁から採血した。血漿サンプルを５０ μＬ取り、２００ μＬのアセトニトリル（内部標準であるベラパミル２ ｎｇ／ｍＬ含有）を入れ、ボルテックス振とう３ ｍｉｎ後、２００００ ｒｃｆ、４℃で１０ ｍｉｎ遠心し、上清液を取ってＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析を行った。
精確に化合物を量って異なる濃度に調製し、質量分析で定量分析を行うことによって、標準曲線を構築し、さらに上記血漿における化合物の濃度を測定し、異なる時点における化合物濃度を得た。すべての測定データは関連ソフトによって採集して処理し、統計モーメント法で薬物動態学パラメーターの計算を行った（主に動態学パラメーターのＴｍａｘ、Ｔ１／２、Ｃｍａｘ、ＡＵＣｌａｓｔなどを含む）。一部の代表的な化合物の動態学パラメーターを表２に示す。
各文献がそれぞれ単独に引用されるように、本発明に係るすべての文献は本出願で参考として引用する。また、本発明の上記の内容を読み終わった後、当業者が本発明を各種の変動や修正をすることができるが、それらの等価の形態のものは本発明の請求の範囲に含まれることが理解されるはずである。

Claims (13)

  1. 下記式（ＩＩＩ）で表される化合物、またはその光学異性体、薬学的に許容される塩、重水素置換誘導体、水和物、溶媒和物。
    （式（ＩＩＩ）において、
    Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４ハロアルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ１－４ハロアルコキシ基から選ばれ、
    各Ｒ３は、それぞれ独立に、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基から選ばれ、
    ｍは、０、または１で、
    Ｅは、化学結合、－Ｏ－、－Ｏ（ＣＲａＲｂ）１－２－、－（ＣＲａＲｂ）１－２Ｏ－、Ｃ １－２アルキレン基からなる群から選ばれ、ここで、ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立に、水素またはＣ１－４アルキル基から選ばれ、
    Ｇは、不飽和Ｃ３－８シクロアルキル基または不飽和３－１２員複素環基から選ばれ、ここで、前記のシクロアルキル基または複素環基は、任意に、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基からなる群から選ばれる一つまたは複数の基で置換されており、
    Ｘは、－ＮＨ－である。
    Ｙは、Ｏである。
    Ｔは、化学結合、－ＮＲ５ －またはヘテロアリール基から選ばれる。
    Ｒは、水素、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４ハロアルキル基、Ｃ ３－８シクロアルキル基、３－８員複素環基、またはＮＲ８Ｒ９からなる群から選ばれる。ここで、前記のアルキル基、シクロアルキル基、複素環基は、任意に、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４ハロアルキル基、Ｃ２－４ハロアルケニル基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ１－４ハロアルコキシ基からなる群から選ばれる一つまたは複数の基で置換されている。あるいは、前記のシクロアルキル基または複素環基は＝Ｍで置換されており、ここで、ＭはＣＲ１０Ｒ１１から選ばれる。
    Ｒ５は、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、またはＣ３－６シクロアルキル基からなる群から選ばれる。
    Ｒ ８およびＲ９は、それぞれ独立に、水素、またはＣ１－４アルキル基から選ばれる。あるいは、Ｒ８およびＲ９はこれらに連結した窒素原子とともに４－８員複素環基を形成しており、当該複素環基は１または２個のＮ原子およびＯ、Ｓから選ばれる０または１個のヘテロ原子を含有する。
    Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立に、水素、重水素、ハロゲン、またはＣ１－４アルキル基からなる群から選ばれる。あるいは、Ｒ１０およびＲ１１はこれらに連結した炭素原子とともに３－６員のシクロアルキル基、または４－８員の複素環基を形成しており、当該複素環基はＮ、Ｏ、Ｓから選ばれる１または２個的ヘテロ原子を含有する。
    ここで、各上記のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、およびヘテロアリール基は、任意にかつそれぞれ独立に、１－３個の、それぞれ独立に、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４ハロアルキル基、Ｃ ３－８シクロアルキル基からなる群から選ばれる置換基で置換されている。
    特別に説明しない限り、上記のアリール基は６－１２個の炭素原子を含有する芳香族基で、ヘテロアリール基は５－１５員ヘテロ芳香族基である。）
  2. Ｅは、化学結合、－Ｏ－、－Ｏ（ＣＲａＲｂ）１－２－、－（ＣＲａＲｂ）１－２Ｏ－からなる群から選ばれ、ここで、ＲａおよびＲｂはそれぞれ独立に水素またはＣ１－４アルキル基から選ばれることを特徴とする請求項１に記載の化合物、またはその光学異性体、薬学的に許容される塩、重水素置換誘導体、水和物、溶媒和物。
  3. 式（ＩＶ）で表される化合物、またはその光学異性体、薬学的に許容される塩、重水素置換誘導体、水和物、溶媒和物：
    式（ＩＶ）は式（Ｖａ）または（Ｖｂ）の構造を有する：
    Ｔは、化学結合、－ＮＲ ５ －、アリール基、またはヘテロアリール基から選ばれる。
    Ｒ １ およびＲ ２ は、それぞれ独立に、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ １－４ アルキル基、Ｃ １－４ ハロアルキル基、Ｃ １－４ アルコキシ基、Ｃ １－４ ハロアルコキシ基から選ばれる。
    各Ｒ ３ は、それぞれ独立に、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ １－４ アルキル基から選ばれる。
    ｍは、０、１、２、または３である。
    Ｍは、ＣＲ１０Ｒ１１から選ばれる。
    Ｕは、ＮまたはＣＲ１２から選ばれ、ここで、Ｒ１２は、水素、ハロゲン、またはＣ１－４アルキル基から選ばれる。
    Ｗは、化学結合から選ばれる。
    ｐおよびｑは、それぞれ独立に、０、１、２、および３から選ばれ、前提条件は、ｐおよびｑが同時に０であることはない。
    Ｅは、化学結合、－Ｏ－、－Ｏ（ＣＲａＲｂ）１－２－、－（ＣＲａＲｂ）１－２Ｏ－、Ｃ １－２アルキレン基、Ｃ ３－６シクロアルキル基からなる群から選ばれる。ここで、ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立に、水素、またはＣ１－４アルキル基から選ばれる。
    Ｇは、水素、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４ハロアルキル基、またはＮＲ８Ｒ９からなる群から選ばれる。
    Ｒ ５は、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、またはＣ３－６シクロアルキル基からなる群から選ばれる。
    Ｒ ８およびＲ９は、それぞれ独立に、水素、またはＣ１－４アルキル基から選ばれる。あるいは、Ｒ８およびＲ９はこれらに連結した窒素原子とともに４－８員複素環基を形成しており、当該複素環基は１または２個のＮ原子およびＯ、Ｓから選ばれる０または１個のヘテロ原子を含有する。
    Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立に、水素、重水素、ハロゲン、またはＣ１－４アルキル基からなる群から選ばれる。あるいは、Ｒ１０およびＲ１１はこれらに連結した炭素原子とともに３－６員のシクロアルキル基、または４－８員の複素環基を形成しており、当該複素環基はＮ、Ｏ、Ｓから選ばれる１または２個的ヘテロ原子を含有する。
    ここで、各上記のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、およびヘテロアリール基は、任意にかつそれぞれ独立に、１－３個の、それぞれ独立に、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４ハロアルキル基、Ｃ ３－８シクロアルキル基からなる群から選ばれる置換基で置換されている。
    特別に説明しない限り、上記のアリール基は６－１２個の炭素原子を含有する芳香族基で、ヘテロアリール基は５－１５員ヘテロ芳香族基である。）
  4. 式（ＩＶ）は式（ＶＩａ）または式（ＶＩｂ）であることを特徴とする請求項３に記載の化合物、またはその光学異性体、薬学的に許容される塩、重水素置換誘導体、水和物、溶媒和物：
    Ｒ５は、水素またはＣ１－４アルキル基から選ばれ、
    Ｕは、ＣＲ１２から選ばれ、ここで、Ｒ１２は、水素またはＣ１－４アルキル基から選ばれ、
    Ｍ、Ｗ、ｐ、ｑ、Ｅ、およびＧの定義は、請求項３に記載の通りで、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍの定義は請求項３に記載の通りである。
  5. 式（ＩＶ）は式（ＶＩＩａ）または式（ＶＩｂ）であることを特徴とする請求項３に記載の化合物、またはその光学異性体、薬学的に許容される塩、重水素置換誘導体、水和物、溶媒和物：
    Ｕは、ＣＲ１２から選ばれ、ここで、Ｒ１２は、水素またはＣ１－４アルキル基から選ばれ、
    Ｍ、Ｗ、Ｅ、Ｇ、ｐ、ｑの定義は、請求項３に記載の通りで、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍの定義は請求項３に記載の通りである。
  6. 式（ＩＶ）は式（ＶＩＩＩａ）または式（ＶＩＩｂ）であることを特徴とする請求項３に記載の化合物、またはその光学異性体、薬学的に許容される塩、重水素置換誘導体、水和物、溶媒和物：
    Ｍ、Ｕ、Ｗ、ｐ、ｑ、Ｅ、およびＧの定義は、請求項３に記載の通りで、
    Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４ハロアルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ１－４ハロアルコキシ基から選ばれ、
    各Ｒ３は、それぞれ独立に、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基から選ばれ、
    ｍは、０、１、２、または３でである。
  7. 式（ＩＶ）は、式（ＸＩＩＩ）であることを特徴とする請求項３に記載の化合物、またはその光学異性体、薬学的に許容される塩、重水素置換誘導体、水和物、溶媒和物：
    ｐおよびｑは、それぞれ独立に、０、１、２、３で、
    Ｍは、ＣＲ１０Ｒ１１から選ばれ、ここで、Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立に、水素、フッ素、またはＣ１－４アルキル基からなる群から選ばれ、
    Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４ハロアルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ１－４ハロアルコキシ基から選ばれ、
    各Ｒ３は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基から選ばれ、
    ｍは、０、１、または２で、
    Ｅは、化学結合、－Ｏ－、－Ｏ（ＣＲａＲｂ）１－２ －からなる群から選ばれ、ここで、ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立に、水素、またはＣ１－４アルキル基から選ばれ、
    Ｇは、水素、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４ハロアルキル基またはＮＲ８Ｒ９からなる群から選ばれ、
    Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１－４アルキル基からなる群から選ばれる。
  8. 以下の群から選ばれることを特徴とする化合物。
    （「＊」はキラル中心を表す。）
  9. 前記の薬学的に許容される塩はアルカリ金属塩であることを特徴とする請求項１－８のいずれかに記載の化合物、またはその光学異性体、薬学的に許容される塩、重水素置換誘導体、水和物、溶媒和物。
  10. 薬学的に許容される塩はナトリウム塩、カリウム塩、およびリチウム塩からなる群から選ばれることを特徴とする請求項９に記載の化合物、またはその光学異性体、薬学的に許容される塩、重水素置換誘導体、水和物、溶媒和物。
  11. 請求項１－８のいずれかに記載の化合物で、またはその光学異性体、薬学的に許容される塩、重水素置換誘導体、水和物、溶媒和物と、薬学的に許容される担体とを含むことを特徴とする薬物組成物。
  12. 請求項１－８に記載の化合物、または光学異性体、薬学的に許容される塩、重水素置換誘導体、水和物、溶媒和物の使用であって、ＮＬＲＰ３の活性または発現量に関連する疾患、障害または病状を治療する薬物組成物の製造に使用されることを特徴とする使用。
  13. 前記疾患、障害または病状は、炎症、自己免疫性疾患、膝関節炎、癌、感染、中枢神経系疾患、代謝性疾患、心血管疾患、呼吸系疾患、肝臓疾患、腎臓疾患、眼疾患、皮膚病、リンパ障害、心理障害、移植片対宿主病、異常性疼痛、クリオピリン関連周期熱症候群（ＣＡＰＳ）、マックル－ウェルズ症候群（ＭＷＳ）、家族性寒冷自己炎症性症候群（ＦＣＡＳ）、新生児期発症多臓器系炎症性疾患（ＮＯＭＩＤ）、家族性地中海熱（ＦＭＦ）、化膿性関節炎、化膿性無菌性関節炎・壊疽性膿皮症・アクネ症候群（ＰＡＰＡ）、高ＩｇＤ周期性発熱症候群（ＨＩＤＳ）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）受容体関連周期性症候群（ＴＲＡＰＳ）、全身型若年性特発性関節炎、成人スティル病（ＡＯＳＤ）、再発性多発軟骨炎、シュニッツラー症候群、ダウン症候群、ベーチェット病、抗合成酵素症候群、インターロイキン１受容体拮抗分子欠損症（ＤＩＲＡ）およびＡ２ｏ（ＨＡ２ｏ）ハプロ不全症からなる群から選ばれることを特徴とする請求項１２の使用。
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