RU2672725C2 - Способ получения соединения - Google Patents
Способ получения соединения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2672725C2 RU2672725C2 RU2016110081A RU2016110081A RU2672725C2 RU 2672725 C2 RU2672725 C2 RU 2672725C2 RU 2016110081 A RU2016110081 A RU 2016110081A RU 2016110081 A RU2016110081 A RU 2016110081A RU 2672725 C2 RU2672725 C2 RU 2672725C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- group
- cancer
- butanol
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 144
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 69
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 45
- -1 isopropylcarbonyl Chemical group 0.000 claims abstract description 23
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims abstract description 11
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 10
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims abstract description 4
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 125000006255 cyclopropyl carbonyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 3
- 125000004672 ethylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000006328 iso-butylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 3
- 125000004674 methylcarbonyl group Chemical group CC(=O)* 0.000 claims abstract description 3
- MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutan-2-ol Chemical compound CCC(C)(C)O MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 14
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 8
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 5
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 4
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 claims description 4
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 3
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 claims description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 claims description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000003607 modifier Substances 0.000 claims description 2
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 claims description 2
- GPPXJZIENCGNKB-UHFFFAOYSA-N vanadium Chemical compound [V]#[V] GPPXJZIENCGNKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 abstract 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 50
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 34
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 33
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 32
- 101000777293 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase Chk1 Proteins 0.000 description 25
- 102100031081 Serine/threonine-protein kinase Chk1 Human genes 0.000 description 25
- 239000012623 DNA damaging agent Substances 0.000 description 24
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 24
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 23
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 23
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 21
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 20
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 101000777277 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase Chk2 Proteins 0.000 description 14
- 102100031075 Serine/threonine-protein kinase Chk2 Human genes 0.000 description 14
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 12
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 12
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 11
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 9
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 8
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 8
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 8
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 8
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 8
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 7
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 7
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 7
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 7
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 6
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 6
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 6
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 6
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 6
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 6
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- SHXKKAJUIAXHMH-SNVBAGLBSA-N BrC=1C(=C2C(=NC=1)NC=C2[N+](=O)[O-])N1C[C@@H](CCC1)NC(=O)OC(C)(C)C Chemical compound BrC=1C(=C2C(=NC=1)NC=C2[N+](=O)[O-])N1C[C@@H](CCC1)NC(=O)OC(C)(C)C SHXKKAJUIAXHMH-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 5
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 5
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 4
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 4
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 4
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 4
- 206010024612 Lipoma Diseases 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 4
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 4
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 4
- 206010016629 fibroma Diseases 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 4
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 4
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 4
- MVXVYAKCVDQRLW-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2NC=CC2=C1 MVXVYAKCVDQRLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 3
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 3
- 108020004491 Antisense DNA Proteins 0.000 description 3
- 108020005544 Antisense RNA Proteins 0.000 description 3
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 3
- 206010004593 Bile duct cancer Diseases 0.000 description 3
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000033616 DNA repair Effects 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 3
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010073073 Hepatobiliary cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 3
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 3
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 3
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 229940079156 Proteasome inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 229920002253 Tannate Polymers 0.000 description 3
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 3
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 3
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 3
- 230000003388 anti-hormonal effect Effects 0.000 description 3
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 3
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 3
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 description 3
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 3
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 3
- 239000003816 antisense DNA Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 208000026900 bile duct neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 3
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 3
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 3
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 3
- 239000003184 complementary RNA Substances 0.000 description 3
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 3
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 3
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 3
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 3
- 201000011066 hemangioma Diseases 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000012444 intercalating antibiotic Substances 0.000 description 3
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 3
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 3
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 3
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 3
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 3
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 3
- 239000003207 proteasome inhibitor Substances 0.000 description 3
- 102000027483 retinoid hormone receptors Human genes 0.000 description 3
- 108091008679 retinoid hormone receptors Proteins 0.000 description 3
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 description 3
- WMJGYTBXDFRZFU-CYBMUJFWSA-N tert-butyl n-[(3r)-1-[5-bromo-3-(cyclopropanecarbonylamino)-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl]piperidin-3-yl]carbamate Chemical compound C1[C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)CCCN1C1=C(Br)C=NC2=C1C(NC(=O)C1CC1)=CN2 WMJGYTBXDFRZFU-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical class CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 2
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 206010001233 Adenoma benign Diseases 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000003076 Angiosarcoma Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010055113 Breast cancer metastatic Diseases 0.000 description 2
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 2
- 229940123587 Cell cycle inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 2
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005778 DNA damage Effects 0.000 description 2
- 231100000277 DNA damage Toxicity 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N Doxorubicin hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N 0.000 description 2
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 2
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 208000002927 Hamartoma Diseases 0.000 description 2
- 208000001258 Hemangiosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 101001059454 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase MARK2 Proteins 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 208000025205 Mantle-Cell Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 2
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 2
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100028904 Serine/threonine-protein kinase MARK2 Human genes 0.000 description 2
- 208000000102 Squamous Cell Carcinoma of Head and Neck Diseases 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010043276 Teratoma Diseases 0.000 description 2
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 2
- 102000004357 Transferases Human genes 0.000 description 2
- 108090000992 Transferases Proteins 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 2
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000008383 Wilms tumor Diseases 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 2
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 2
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001944 continuous distillation Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 229960000752 etoposide phosphate Drugs 0.000 description 2
- LIQODXNTTZAGID-OCBXBXKTSA-N etoposide phosphate Chemical compound COC1=C(OP(O)(O)=O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 LIQODXNTTZAGID-OCBXBXKTSA-N 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 231100000024 genotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000001738 genotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 201000000459 head and neck squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024312 invasive carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 2
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 2
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010260 leiomyoma Diseases 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 2
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 2
- 206010027191 meningioma Diseases 0.000 description 2
- UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N methylcyclohexane Chemical compound CC1CCCCC1 UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 2
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 2
- 201000008026 nephroblastoma Diseases 0.000 description 2
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 208000008798 osteoma Diseases 0.000 description 2
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 208000030940 penile carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 201000008174 penis carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000008521 reorganization Effects 0.000 description 2
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001235 sensitizing effect Effects 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 2
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 2
- WUOQXNWMYLFAHT-MRVPVSSYSA-N tert-butyl n-[(3r)-piperidin-3-yl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H]1CCCNC1 WUOQXNWMYLFAHT-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 2
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 2
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFOGAAASMPKKSJ-UHFFFAOYSA-N 1-phenylpropan-2-amine Chemical compound CC(N)CC1=CC=CC=C1.CC(N)CC1=CC=CC=C1 PFOGAAASMPKKSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVODCJREHAIGNR-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-4-chloro-3-nitro-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound C1=C(Br)C(Cl)=C2C([N+](=O)[O-])=CNC2=N1 IVODCJREHAIGNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010507 Adenocarcinoma of Lung Diseases 0.000 description 1
- 208000003200 Adenoma Diseases 0.000 description 1
- 206010061424 Anal cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010073106 Bone giant cell tumour malignant Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OQWSVCXXAYKEFF-UHFFFAOYSA-N Brucin Natural products COc1cc2N3C4C5C(CC3=O)OC=CC6CN7CCC4(C7CC56)c2cc1OC OQWSVCXXAYKEFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-OUBTZVSYSA-N Carbon-13 Chemical compound [13C] OKTJSMMVPCPJKN-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 208000009458 Carcinoma in Situ Diseases 0.000 description 1
- 208000010667 Carcinoma of liver and intrahepatic biliary tract Diseases 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 108010019244 Checkpoint Kinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 102000006459 Checkpoint Kinase 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010019243 Checkpoint Kinase 2 Proteins 0.000 description 1
- 102000006457 Checkpoint Kinase 2 Human genes 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000005243 Chondrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 201000009047 Chordoma Diseases 0.000 description 1
- 208000006332 Choriocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010048832 Colon adenoma Diseases 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 230000005971 DNA damage repair Effects 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 208000002699 Digestive System Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010058314 Dysplasia Diseases 0.000 description 1
- 208000000471 Dysplastic Nevus Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010062805 Dysplastic naevus Diseases 0.000 description 1
- 206010014967 Ependymoma Diseases 0.000 description 1
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 208000007659 Fibroadenoma Diseases 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 230000010337 G2 phase Effects 0.000 description 1
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 description 1
- RNPABQVCNAUEIY-GUQYYFCISA-N Germine Chemical compound O1[C@@]([C@H](CC[C@]23C)O)(O)[C@H]3C[C@@H](O)[C@@H]([C@]3(O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]4[C@]5(C)O)[C@@]12C[C@H]3[C@@H]4CN1[C@H]5CC[C@H](C)C1 RNPABQVCNAUEIY-GUQYYFCISA-N 0.000 description 1
- 208000007569 Giant Cell Tumors Diseases 0.000 description 1
- 201000005409 Gliomatosis cerebri Diseases 0.000 description 1
- 102000051325 Glucagon Human genes 0.000 description 1
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 1
- 206010019629 Hepatic adenoma Diseases 0.000 description 1
- 206010073069 Hepatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 102000004286 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 206010023330 Keloid scar Diseases 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 208000018142 Leiomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 241000208202 Linaceae Species 0.000 description 1
- 235000004431 Linum usitatissimum Nutrition 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002404 Liver Cell Adenoma Diseases 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 230000027311 M phase Effects 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006644 Malignant Fibrous Histiocytoma Diseases 0.000 description 1
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 description 1
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000003926 Myelitis Diseases 0.000 description 1
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014767 Myeloproliferative disease Diseases 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 201000004404 Neurofibroma Diseases 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006057 Non-nutritive feed additive Substances 0.000 description 1
- QMGVPVSNSZLJIA-UHFFFAOYSA-N Nux Vomica Natural products C1C2C3C4N(C=5C6=CC=CC=5)C(=O)CC3OCC=C2CN2C1C46CC2 QMGVPVSNSZLJIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010031149 Osteitis Diseases 0.000 description 1
- 208000000035 Osteochondroma Diseases 0.000 description 1
- RFFFKMOABOFIDF-UHFFFAOYSA-N Pentanenitrile Chemical compound CCCCC#N RFFFKMOABOFIDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007641 Pinealoma Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000000582 Retinoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000005678 Rhabdomyoma Diseases 0.000 description 1
- 201000010208 Seminoma Diseases 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000015778 Undifferentiated pleomorphic sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000009311 VIPoma Diseases 0.000 description 1
- 206010047741 Vulval cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000004354 Vulvar Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010048214 Xanthoma Diseases 0.000 description 1
- 206010048215 Xanthomatosis Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 208000002718 adenomatoid tumor Diseases 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N aldehydo-D-galacturonic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- 229940110282 alimta Drugs 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940061720 alpha hydroxy acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001280 alpha hydroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 201000007696 anal canal cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 1
- 229940045988 antineoplastic drug protein kinase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005347 biaryls Chemical class 0.000 description 1
- 201000000053 blastoma Diseases 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 208000018339 bone inflammation disease Diseases 0.000 description 1
- 201000003149 breast fibroadenoma Diseases 0.000 description 1
- 208000003362 bronchogenic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000002143 bronchus adenoma Diseases 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N brucine Chemical compound O([C@@H]1[C@H]([C@H]2C3)[C@@H]4N(C(C1)=O)C=1C=C(C(=CC=11)OC)OC)CC=C2CN2[C@@H]3[C@]41CC2 RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N brucine Natural products C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2N(C(C2)=O)C3C(C4C5)C2OCC=C4CN2C5C31CC2 RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 229940088954 camptosar Drugs 0.000 description 1
- 239000012830 cancer therapeutic Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000002458 carcinoid tumor Diseases 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 230000025084 cell cycle arrest Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000002983 circular dichroism Methods 0.000 description 1
- 208000009060 clear cell adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CC1 ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 206010012818 diffuse large B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 229940120655 eloxatin Drugs 0.000 description 1
- 201000008184 embryoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 201000003914 endometrial carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 1
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical group C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 208000015419 gastrin-producing neuroendocrine tumor Diseases 0.000 description 1
- 201000000052 gastrinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229940020967 gemzar Drugs 0.000 description 1
- RNPABQVCNAUEIY-UHFFFAOYSA-N germine Natural products O1C(C(CCC23C)O)(O)C3CC(O)C(C3(O)C(O)C(O)C4C5(C)O)C12CC3C4CN1C5CCC(C)C1 RNPABQVCNAUEIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 1
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004275 glycolic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 201000002735 hepatocellular adenoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 229940088013 hycamtin Drugs 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000004933 in situ carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 201000010985 invasive ductal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012500 ion exchange media Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M isonicotinate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 208000022013 kidney Wilms tumor Diseases 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010024627 liposarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 201000002250 liver carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 201000005249 lung adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000005243 lung squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 201000004593 malignant giant cell tumor Diseases 0.000 description 1
- 201000000289 malignant teratoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 1
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKTCDJAMAYNROS-UHFFFAOYSA-N methoxycyclopentane Chemical compound COC1CCCC1 SKTCDJAMAYNROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N methyl-cycloheptane Natural products CC1CCCCCC1 GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004001 molecular interaction Effects 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 208000010492 mucinous cystadenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000009091 myxoma Diseases 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 201000004662 neurofibroma of spinal cord Diseases 0.000 description 1
- 208000004649 neutrophil actin dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000003605 opacifier Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 210000003101 oviduct Anatomy 0.000 description 1
- 229940116315 oxalic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical class C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- NYDXNILOWQXUOF-GXKRWWSZSA-L pemetrexed disodium Chemical compound [Na+].[Na+].C=1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2C=1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC([O-])=O)C([O-])=O)C=C1 NYDXNILOWQXUOF-GXKRWWSZSA-L 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 208000024724 pineal body neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000004123 pineal gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000032029 positive regulation of DNA repair Effects 0.000 description 1
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000001844 prenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003909 protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000028617 response to DNA damage stimulus Effects 0.000 description 1
- 201000006845 reticulosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000029922 reticulum cell sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000004548 serous cystadenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 1
- 208000016678 small intestinal neuroendocrine tumor G1 Diseases 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940061353 temodar Drugs 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- 208000001608 teratocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- 239000003558 transferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 206010044412 transitional cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000022271 tubular adenoma Diseases 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000012991 uterine carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 210000003905 vulva Anatomy 0.000 description 1
- 201000005102 vulva cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 229940053867 xeloda Drugs 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Изобретение относится к способу получения ()-5-бромо-4-(3-амино)пиперидин-1-ил)-3-(циклопропанкарбоксамидо)-1-пирроло[2,3-]пиридина Формулы (I):или его фармацевтически приемлемой соли, включающему реакцию соединения Формулы (II):,где X представляет собой галоген, с соединением Формулы (III):,где R представляет собой аминозащитную группу, с получением соединения Формулы (IV):,реакцию нитровосстановления соединения Формулы (IV) с получением соединения Формулы (V):,реакцию соединения Формулы (V) с соединением Формулы (VI):,(VI)где Rвыбирают из группы, состоящей из хлора, фтора, брома и OR, где Rвыбирают из группы, состоящей из циклопропилкарбонила, изобутилкарбонила, изопропилкарбонила, этилкарбонила, метилкарбонила, 2-пиридила и N-сукцинимидила, с получением соединения Формулы (VII):истадию удаления защитной группы R в соединении Формулы (VII) с порлучением ()-5-бромо-4-(3-(амино)пиперидин-1-ил)-3-(циклопропанкарбоксамидо)-1-пирроло[2,3-]пиридина Формулы (I). 2 н. и 18 з.п. ф-лы, 2 пр.
Description
ПЕРЕКРЕСТНЫЕ ССЫЛКИ НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
[001] Настоящая заявка заявляет приоритет согласно заявке на патент США № 61/868933, поданной 22 августа 2013, которая включена в данное описание посредством ссылки.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
В одном аспекте, данное изобретение относится к способу получения соединения с противораковой активностью, например, соединения, которое ингибирует активность киназы CHK1.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Протеинкиназы представляют собой энзимы киназы, фосфорилирующие другие белки. Фосфорилирование этих белков обычно производит функциональное изменение в белке. Большинство киназ действуют на серин и треонин или тирозин, а некоторые киназы действуют на все три белка. Посредством этих функциональных изменений киназы могут регулировать множество клеточных путей. Ингибиторы протеинкиназы представляют собой соединения, которые ингибируют эти протеинкиназы, и, таким образом, могут быть применены для влияния на клеточные пути.
Киназа контрольной точки 1 ("CHK1") представляет собой серин/треониновую киназу. CHK1 регулирует ход клеточного цикла и является основным фактором ответа на повреждения ДНК в клетке. Ингибиторы CHK1, как было показано, сенсибилизируют опухолевые клетки к различным генотоксическим средствам, таким как химиотерапия и облучение. (Tse, Archie N., et al., "Targeting Checkpoint Kinase 1 in Cancer Therapeutics." Clin. Cancer Res. 13(7) (2007) 1955-1960). Было замечено, что многие опухоли испытывают дефицит контрольной точки G1 пути повреждения ДНК, что приводит к зависимости от контрольных точек S и G2 для репарации при повреждении ДНК и выживания. (Janetka, James W., et al., "Inhibitors of checkpoint kinases: From discovery to the clinic." Drug Discovery & Development Vol. 10, No. 4 (2007) 473-486).
Контрольные точки S и G2 регулируются с помощью CHK1. Ингибирование CHK1, как было показано, отменяет контрольные точки S и G, тем самым ухудшая репарацию ДНК и приводит к повышенной гибели клеток опухоли. Тем не менее, доброкачественные клетки имеют функционирующую контрольную точку G, что позволяет осуществить репарацию ДНК и выжить.
Киназа контрольной точки 2 ("CHK2") также представляет собой серин/треониновую киназу. Функции CHK2 играют центральную роль в индукции остановки клеточного цикла и апоптоза при повреждении ДНК. (Ahn, Jinwoo, et al., "The CHK2 protein kinase." DNA Repair 3 (2004) 1039-1047). CHK2 активируется в ответ на генотоксические повреждения и распространяет сигнал контрольной точки по нескольким путям, которые в конечном итоге приводят к остановке клеточного цикла на G1, S и G2/M фазах, активации репарации ДНК и апоптозу клеток. (Bartek, Jiri, et al., "CHK2 Kinase - A Busy Messenger." Nature Reviews Molecular Cell Biology. Vol. 2(12) (2001) 877-886). Раковые клетки часто испытывают недостаток одной или более контрольных точек целостности генома, таким образом, что ингибирование CHK2 может сделать опухолевые клетки избирательно более чувствительными к противораковой терапии, такой как γ-излучение или повреждающие ДНК лекарственные средства.
Нормальные клетки все равно могут активировать другие контрольные точки и восстанавливаться, а раковые клетки, лишенные контрольных точек, могут иметь больше шансов погибнуть. Было продемонстрировано, что ингибитор CHK2 на основе пептидов подавляет контрольную точку G2 и сенсибилизирует p53-дефектные клетки рака по отношению к ДНК повреждающим средствам. (Pommier, Yves, et al., "Targeting CHK2 Kinase: Molecular Interaction Maps and Therapeutic Rationale." Current Pharmaceutical Design. Vol. 11, No. 22 (2005) 2855-2872).
Известны ингибиторы CHK1 и/или CHK2, смотри, например, международную публикацию WO 2009/089352, WO2009/089359 и WO2009/140320.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Аспект изобретения относится к способу получения (R)-5-бромо-4-(3-(амино)пиперидин-1-ил)-3-(циклопропанкарбоксамидо)-1H-пирроло[2,3-b]пиридина Формулы (I):
и его фармацевтически приемлемых солей. (R)-5-бромо-4-(3-( амино)пиперидин-1-ил)-3-(циклопропанкарбоксамидо)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин Формулы (I) может быть применим в качестве ингибитора CHK1.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ПРИМЕРОВ ВАРИАНТОВ РЕАЛИЗАЦИИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Будут сделаны подробные ссылки на некоторые варианты реализации изобретения, примеры которых проиллюстрированы на прилагаемых структурах и формулах. В то время как изобретение будет описано в сочетании с перечисленными вариантами реализации, должно быть понятно, что они не предназначены для ограничения изобретения этими вариантами реализации. Изобретение предназначено для того, чтобы охватить все альтернативы, модификации и эквиваленты, которые могут быть включены в объем данного изобретения. Специалисту в данной области техники будут очевидны многочисленные способы и материалы, аналогичные или эквивалентные описанным в данном документе, которые могут быть применены в практике данного изобретения. Данное изобретение ни в коей мере не ограничивается описанными способами и материалами. В случае, когда одно или более из включенных литературных, патентных и аналогичных материалов отличаются от или противоречат этой заявке, в том числе, но не ограничиваясь ими, определенные термины, применение терминов, описанные технологии или подобное, данная заявка имеет преимущественную силу.
ОПРЕДЕЛЕНИЯ
Слова "включать", "включающий", "содержать", "содержащий" и "содержит" при применении в этом описании и в последующей формуле изобретения предназначены для определения присутствия заявленных признаков, целых чисел, компонентов или этапов, но они не исключают присутствие или добавление одного или нескольких других признаков, целых чисел, компонентов, этапов или их групп.
Термин “около” при применении в сочетании с часами, температурами обозначает ± 5 часов, например, ± 1 час. Термин “около” при применении в сочетании с часами, температурами обозначает ± 5 градусов цельсия, например, ± 1 градус цельсия. Термин “около” при применении в сочетании с процентными содержаниями или другими величинами, температурами обозначает ± 10%, например, ± 5% процентного содержания или величин, к которым они относятся.
Термины "лечить" или "лечение" относятся к терапевтическим, профилактическим, паллиативным или превентивным мерам. Для целей настоящего изобретения, полезные или желательные клинические результаты включают, но без ограничения ими, облегчение симптомов, уменьшение степени заболевания, стабилизацию (т.е. неухудшение) состояния заболевания, задержку или замедление прогрессирования заболевания, улучшение или временное облегчение болезненного состояния и ремиссию (либо частичную, либо полную), либо обнаруживаемую, либо необнаруживаемую. "Лечение" может также означать продление выживаемости по сравнению с ожидаемой выживаемостью, при условии неполучения лечения. Те, которые нуждаются в лечении, включают тех, которые уже имеют состояние или расстройство, а также тех, кто склонны иметь состояние или нарушение, или тех, у которых состояние или заболевание должно быть предотвращено.
Выражения "терапевтически эффективное количество" или "эффективное количество" означает количество соединения Формулы I, которое при введении в организм млекопитающего, нуждающегося в подобном лечении, достаточное для (i) лечения или предупреждения конкретного заболевания, состояния или расстройства, (ii) ослабления, облегчения или устранения одного или более симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройство или (iii) предотвращения или задержки начала одного или более симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства, описанного в данном документе. Количество соединения, которое будет соответствовать такому количеству, будет варьировать в зависимости от таких факторов, как конкретное соединение, болезненное состояние и его тяжесть, характеристика (например, масса) млекопитающего, нуждающегося в лечении, но тем не менее может быть установленным порядком определено специалистом в данной области техники.
Термины "рак" и "раковый" относятся к или описывают физиологическое состояние у млекопитающих, которое обычно характеризуется аномальным или нерегулируемым ростом клеток. "Опухоль" содержит одну или более раковых клеток. Примеры рака включают, но без ограничения ими, карциному, лимфому, бластому, саркому и лейкемию или лимфолейкозы. Более конкретные примеры подобных злокачественных опухолей включают плоскоклеточный рак (например, эпителиальный плоскоклеточный рак), рак легких (в том числе мелкоклеточный рак легких, немелкоклеточный рак легких ("NSCLC"), аденокарциному легких и плоскоклеточный рак легких), рак брюшной полости, гепатоцеллюлярный рак, рак желудочно-кишечного тракта или рак желудка, в том числе опухоль желудочно-кишечного тракта, рак поджелудочной железы, глиобластому, рак шейки матки, рак яичников, рак печени, рак мочевого пузыря, гепатому, рак молочной железы, рак толстой кишки, рак прямой кишки, колоректальный рак, карцинома эндометрия или матки, карцинома слюнных желез, почек или ренальный рак, рак предстательной железы, рак вульвы, рак щитовидной железы, карцинома печени, рак анального канала, карцинома полового члена, рак кожи, в том числе меланома, а также рак головы и шеи.
Выражение "фармацевтически приемлемый" означает, что вещество или композиция являются совместимыми химически и/или токсикологически с другими ингредиентами, содержащимися в препарате, и/или с млекопитающим, которое подлежит лечению ими.
Выражение "фармацевтически приемлемая соль," как применяют в данном документе, относится к фармацевтически приемлемым органическим или неорганическим солям соединения по изобретению.
Соединения по данному изобретению также содержат другие соли подобных соединений, которые не обязательно являются фармацевтически приемлемыми солями и которые могут быть применимы в качестве интермедиатов при получении и/или очистке соединений по данному изобретению и/или для разделения энантиомеров соединений по данному изобретению.
Термин "млекопитающее" означает теплокровное животное, которое имеет риск развития описанного в настоящем документе заболевания, и включает, но без ограничения ими, морских свинок, собак, кошек, крыс, мышей, хомяков и приматов, в том числе человека.
Термин "хиральный" относится к молекулам, которые имеют свойство не-наложимости зеркального партнера, в то время как термин "ахиральные" относится к молекулам, которые совмещаются с их зеркальным партнером.
Термин "стереоизомеры" относится к соединениям, которые имеют одинаковую химическую конституцию, но отличаются расположением атомов или групп в пространстве.
"Диастереомер" относится к стереоизомеру с двумя или более центрами хиральности и его молекулы не являются зеркальными отражениями друг друга. Диастереомеры обладают различными физическими свойствами, например, температурами плавления, кипения, спектральными свойствами и реакционными способностями. Смеси диастереомеров возможно разделить с помощью высокочувствительных аналитических процедур, таких как электрофорез и хроматография.
"Энантиомеры" относятся к двум стереоизомерам соединения, которые не являются зеркальными отражениями друг друга.
Стереохимические определения и условные обозначения, применяемые в данном документе, как правило, следуют S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York; и Eliel, E. and Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994. Соединения Формул I-VII, описанные в данном документе, могут содержать асимметричные или хиральные центры, и, следовательно, существуют в различных стереоизомерных формах. Предполагается, что все стереоизомерные формы соединений Формул I-VII, описанные в данном документе, в том числе, но без ограничения ими, диастереомеры, энантиомеры и атропоизомеры, а также их смеси, например, в виде рацемических смесей, образуют часть данного изобретения. Многие органические соединения существуют в оптически активных формах, т.е., они обладают способностью вращать плоскость плоскополяризованного света. В описании оптически активного соединения префиксы D и L или R и S, применяют для обозначения абсолютной конфигурации молекулы около ее хирального центра(ов). Префиксы d и l или (+) и (-) используют для обозначения знака вращения плоскополяризованного света соединением, причем (-) или 1 означает, что соединение является левовращающим. Соединение с префиксом (+) или d является правовращающим. В случае данной химической структуры эти стереоизомеры являются идентичными, за исключением того, что они являются зеркальными отражениями друг друга. Специфический стереоизомер может также упоминаться как энантиомер, а смесь подобных изомеров часто называют энантиомерной смесью. Смесь энантиомеров 50:50 относится к рацемической смеси или рацемату, которые могут существовать там, где не было стереоселективности и стереоспецифичности в химической реакции или способе. Термины "рацемическая смесь" и "рацемат" относятся к эквимолярной смеси двух энантиомерных веществ, лишенной оптической активности.
Термин "таутомер" или "таутомерная форма" относится к структурным изомерам различных энергий, которые являются взаимопревращаемыми посредством низкого энергетического барьера. Например, протонные таутомеры (также известные как прототропные таутомеры) включают взаимопревращение посредством миграции протона, такой как кето-енольная и имин-енаминовая изомеризация. Таутомеры валентности включают взаимопревращения при реорганизации некоторых из связывающих электронов.
Выражение "фармацевтически приемлемая соль" как применяют в данном документе, относится к фармацевтически приемлемым органическим или неорганическим солям соединения Формул I-VII, описанного в данном документе,. Примеры солей включают, но не ограничиваясь ими, сульфатную, цитратную, ацетатную, оксалатную, хлоридную, бромидную, йодидную, нитратную, бисульфатную, фосфатную, кислую фосфатную, изоникотинатную, молочную, салицилатную, кислую лимонную, винную, олеатную, таннатную, пантотенатную, виннокислую, аскорбатную, янтарную, малеатную, гентизинатную, фумаратную, глюконатную, глюкуронатную, сахаратную, формиатную, бензоатную, глутаматную, метансульфонатную "мезилатную", этансульфонатную, этандисульфонатную, бензолсульфонатную, p-толуолсульфонатную и памоатную (т.е. 1,1'-метилен-бис(2-гидрокси-3-нафтоатную)) соли. Фармацевтически приемлемая соль может содержать включения другой молекулы, такой как ацетат ион, сукцинат ион или другой противоион. Противоион может быть органической или неорганической функциональной группой, которая стабилизирует заряд исходного соединения. Кроме того, фармацевтически приемлемая соль может иметь более чем один заряженный атом в своей структуре. Случаи, в которых несколько заряженных атомов являются частью фармацевтически приемлемой соли, могут иметь несколько противоионов. Следовательно, фармацевтически приемлемая соль может иметь один или более заряженных атомов и/или один или более противоионов.
При условии, что соединение Формул I-VII, описанное в данном документе, представляет собой основание, желаемая фармацевтически приемлемая соль может быть получена с помощью любого подходящего способа, доступного в данной области техники, например, обработкой свободного основания неорганической кислотой, такой как хлороводородная кислота, бромоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и подобное, или органической кислотой, такой как уксусная кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, миндальная кислота, фумаровая кислота, малоновая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, гликолевая кислота, салициловая кислота, пиранозидильная кислота, такая как глюкуроновая кислота или галактуроновая кислота, альфа-гидроксикислота, такая как лимонная кислота или винная кислота, аминокислота, такая как аспарагиновая кислота или глутаминовая кислота, ароматическая кислота, такая как бензойная кислота или циннамовая кислота, сульфоновая кислота, такая как бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота или этансульфоновая кислота или подобное.
При условии, что соединение Формул I-VII, описанные в данном документе, представляет собой кислоту, желаемая фармацевтически приемлемая соль может быть получена с помощью любого подходящего способа, например, обработкой свободной кислоты неорганическим или органическим основанием, таким как амин (первичный, вторичный или третичный), гидроксидом щелочного металла, гидроксидом щелочноземельного металла или подобными. Иллюстративные примеры подходящих солей включают, но без ограничения ими, органические соли, полученные из аминокислот, таких как глицин и аргинин, аммиак, первичные, вторичные, третичные амины и циклические амины, такие как пиперидин, морфолин и пиперазин, и неорганические соли, полученные из натрия, кальция, калия, магния, марганца, железа, меди, цинка, алюминия и лития.
"Сольват" относится к ассоциации или комплексу одной или более молекул растворителя и соединения Формул I-VII, описанного в данном документе. Примеры растворителей, которые образуют сольваты, включают, но без ограничения ими, воду, 1-пропанол, 2-пропанол, 1-пентанол, этанол, метанол, ДМСО, этилацетат, этилформиат, уксусную кислоту, толуол, анизол, пиридин, 1,3-диизопропилбензол, 2-метилтетрагидрофуран, тетрагидрофуран, диоксан, циклопентиловый метиловый эфир, метил трет-бутиловый эфир, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, метилциклогексан, ацетонитрил, валеронитрил и этаноламин. Термин "гидрат" относится к комплексу, где молекулой растворителя является вода.
ИНГИБИТОРЫ CHK1/2
Способ в соответствии с изобретением может быть применим при получении (R)-5-бромо-4-(3-(амино)пиперидин-1-ил)-3-(циклопропанкарбоксамидо)-1H-пирроло[2,3-b]пиридина Формулы (I) и его фармацевтического состава, который ингибирует CHK1 и/или CHK2, таким образом, как, например, описано в WO2009/140320. Данное соединение является потенциально применимым при лечении заболеваний, состояний и/или расстройств, модулируемых с помощью CHK1 и/или CHK2.
ПОЛУЧЕНИЕ СОЕДИНЕНИЙ
Соединения, описанные в данном документе, могут содержать асимметричные или хиральные центры, и, следовательно, существуют в различных стереоизомерных формах. Предполагается, что все стереоизомерные формы соединений Формул I-VII, описанные в данном документе, в том числе, но без ограничения ими, диастереомеры, энантиомеры и атропоизомеры, а также их смеси, например, в виде рацемических смесей, образуют часть данного изобретения. Кроме этого, данное изобретение охватывает все геометрические и позиционные изомеры. В структурах, показанных в данном документе, при условии, что стереохимия конкретного хирального атома не указана, предполагаются все стереоизомеры, и они предусмотрены в качестве соединений по изобретению. В случае, когда стереохимия указана жирным клином или пунктирной линией, представляющих конкретную конфигурацию, таким образом указывают и определяют этот стереоизомер.
Соединения, описанные в данном документе, могут существовать в несольватированной, а также в сольватированной формах с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и подобное, и подразумевается, что изобретение включает и сольватированные, и несольватированные формы.
Соединения, описанные в данном документе, могут также существовать в различных таутомерных формах, и все подобные формы включены в объем изобретения. Термин "таутомер" или "таутомерная форма" относится к структурным изомерам различных энергий, которые являются взаимопревращаемыми посредством низкого энергетического барьера. Например, протонные таутомеры (также известные как прототропные таутомеры) включают взаимопревращение посредством миграции протона, такой как кето-енольная и имин-енаминовая изомеризация. Таутомеры валентности включают взаимопревращения при реорганизации некоторых из связывающих электронов.
Данное изобретение также охватывает изотопно-меченные соединения по данному изобретению, которые являются идентичными соединениям, перечисленным в данном документе, не считая того факта, что один или более атомов замещены атомом, имеющим атомную массу или массовое число, отличное от атомной массы или массового числа, обычно обнаруживаемого в природе. Все изотопы любого конкретного атома или элемента, как показано, предусмотрены в пределах объема соединений по изобретению и их применений. Примеры изотопов, которые могут быть введены в соединения по изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, серы, фтора, хлора и йода, такие как 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 32P, 33P, 35S, 18F, 36Cl, 123I и 125I. Некоторые изотопно-меченные соединения по данному изобретению (например, соединения, меченные 3H и 14C) являются применимыми для анализов распределения соединения и/или субстрата в тканях. Тритиевые (3H) изотопы и изотопы углерод-14 (14C) являются применимыми ввиду легкости их получения и обнаружения. Кроме того, замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий (т.е., 2H), может давать некоторые терапевтические преимущества благодаря большей метаболической стабильности (например, увеличенному времени полураспада in vivo или уменьшенным количествам требуемой дозы) и, следовательно, могут быть предпочтительными при некоторых обстоятельствах. Позитронно-активные изотопы, такие как 15O, 13N, 11C и 18F являются применимыми в случае исследований с помощью позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) для изучения заполнения рецепторов субстратом. Изотопно-меченные соединения по данному изобретению обычно можно получить с помощью процедур, аналогичных описанным в Примерах в данном документе ниже, замещением изотопно-немеченного реагента изотопно-меченным реагентом.
Исходные материалы и реагенты для получения соединений, в соответствии с изобретением, обычно доступны из коммерческих источников, таких как Sigma-Aldrich Chemicals (Милуоки, Висконсин), или их легко получить с применением способов, хорошо известных специалистам в данной области техники (например, получить с помощью способов, в общих чертах описанных в Louis F. Fieser и Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley, N.Y. (1967-1999 ed.) или Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin, включая приложения (также доступные в автоматизированной базе данных Beilstein).
Как уже упоминалось выше, в одном аспекте, изобретение относится к способу получения (R)-5-бромо-4-(3-амино)пиперидин-1-ил)-3-(циклопропанкарбоксамидо)-1H-пирроло[2,3-b]пиридина Формулы (I):
включающий этап вступления в реакцию соединения Формулы (II):
где X представляет собой галоген, с соединением Формулы (III):
где R представляет собой аминозащитную группу, с получением соединения Формулы (IV):
В варианте реализации изобретения соединение Формулы (II) вступает в реакцию с от около 1,0 до около 3,0 эквивалентов соединения Формулы (III). В одном варианте реализации изобретения реакцию между соединением Формулы (II) и Формулы (III) осуществляют при температуре выше комнатной температуры. В одном варианте реализации изобретения реакцию осуществляют при температуре выше 50ºC. В одном варианте реализации изобретения реакцию осуществляют при около 85ºC.
В варианте реализации изобретения X представляет собой I, Cl, F или Br. В варианте реализации изобретения X представляет собой Cl, F или Br. В варианте реализации изобретения X представляет собой I. В варианте реализации изобретения X представляет собой F. В варианте реализации изобретения X представляет собой Cl. В варианте реализации изобретения X представляет собой Br.
В варианте реализации изобретения соединение Формулы (II) представляет собой соединение Формулы (II-a):
В варианте реализации изобретения соединение Формулы (II) представляет собой соединение Формулы (II-b):
В варианте реализации изобретения соединение Формулы (II) представляет собой соединение Формулы (II-c):
В варианте реализации изобретения реакция соединения Формулы (II) с соединением Формулы (III), описанным выше, осуществляют в органическом растворителе или смеси растворителей. В варианте реализации изобретения органический растворитель выбирают из группы, состоящей из спиртов, диметилсульфоксида (ДМСО), диметилформамида (ДМФ), диметилацетамида (ДМА), N-метил-2-пирролидона (NMP), сульфолана, ацетонитрила и пропионитрила. В варианте реализации изобретения спирт выбирают из группы, состоящей из 2-метил-2-бутанола, 1-бутанола, 2-бутанола, 2-метил-2-пропанола, 1-пропанола и 2-пропанола. В варианте реализации изобретения спирт представляет собой 2-метил-2-бутанол.
В варианте реализации изобретения реакция соединения (II) с соединением (III), описанным выше, осуществляют с основанием, выбранным из группы, состоящей из N-метилморфолина, 1,4-диазабицикло[2.2.2]октана (DABCO), триэтиламина, N,N-диизопропилэтиламина (DIEA), тетраметилэтилендиамина (TMEDA), карбоната натрия, карбоната калия, карбоната цезия и фосфата калия. В варианте реализации изобретения основание представляет собой N-метилморфолин.
В варианте реализации изобретения аминозащитную группу R выбирают из группы, состоящей из: трифенилметила (тритил), трет-бутилоксикарбонила (Boc), карбоксибензила (Cbz), трифторацетила и ацетила.
В варианте реализации изобретения способ по изобретению дополнительно включает этап, на котором соединение Формулы (IV):
где R представляет собой аминозащитную группу, подвергают нитровосстановлению для получения соединения Формулы (V):
В варианте реализации изобретения этап нитровосстановления осуществляют с применением водорода, сульфида или борана в качестве восстановителя. В варианте реализации изобретения гидрирование осуществляют с платиновым или никелевым катализатором Ренея. В варианте реализации изобретения катализатор применяют в сочетании с модификатором, выбранным из группы, состоящей из ванадия, железа и меди. В варианте реализации изобретения этап гидрирование осуществляют с основанием, выбранным из группы, состоящей из N-метилморфолина, 1,4-диазабицикло[2.2.2]октана (DABCO), триэтиламина, N,N-диизопропилэтиламина (DIEA), тетраметилэтилендиамина (TMEDA). В варианте реализации изобретения этап гидрирования осуществляют в растворителе, выбранном из 2-метил-2-бутанола, 1-бутанола, 2-бутанола, 2-метил-2-пропанола, 1-пропанола, 2-пропанола, 2-метилтетрагидрофурана и тетрагидрофурана. В варианте реализации изобретения этап гидрирования осуществляют при 5 бар водорода.
В варианте реализации изобретения способ по изобретению дополнительно включает этап вступления в реакцию соединения Формулы (V):
с соединением Формулы (VI):
(VI)
где R1 выбирают из группы, состоящей из хлора, фтора, брома и OR2, где R2 выбирают из группы, состоящей из циклопропилкарбонила, изобутилкарбонила, изопропилкарбонила, этилкарбонила, метилкарбонила, 2-пиридила, N-сукцинимидила и т.д. для получения соединения Формулы (VII):
В варианте реализации изобретения способ по изобретению дополнительно включает этап удаления защитной группы R в соединении Формулы (VII):
для получения (R)-5-бромо-4-(3-(амино)пиперидин-1-ил)-3-(циклопропанкарбоксамидо)-1H-пирроло[2,3-b]пиридина Формулы (I):
В варианте реализации изобретения аминозащитная группа R представляет собой трет-бутилоксикарбонил (Boc). В этом случае, снятие их защитной группы может быть осуществлено в кислой среде с применением серной кислоты, соляной кислоты или трифторуксусной кислоты. Форма свободного основания может быть получена с помощью обработки соли неорганическим основанием, таким как гидроксид натрия, гидроксид калия или фосфат калия, или органическим основанием, таким как пиперизин, пиперидин, пирролидин, 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (DABCO), триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин (DIEA) или тетраметилэтилендиамин (TMEDA). В варианте реализации изобретения основание представляет собой пиперазин.
Специалисту в данной области техники будет понятно, что условия и реактивы схем 2, 3, 4 и 5 из заявки WO2009140320, содержание которой включено посредством ссылки, также могут быть применены к вышеуказанному способу при получении соединения Формулы (I).
СПОСОБЫ РАЗДЕЛЕНИЯ
В способах получения соединений Формул I-VII, описанные в данном документе, разделение продуктов реакции друг от друга и/или от исходных соединений может быть полезным. Желаемые продукты каждого этапа или серий этапов разделяют и/или очищают (в дальнейшем в этом документе разделяют) до желаемой степи гомогенности с помощью технологий, обычных для данной области техники. Обычно подобные разделения включают многостадийное извлечение, кристаллизацию из растворителя или смеси растворителей, перегонку, сублимацию или хроматографию. Хроматография может включать любое количество способов, в том числе, например: с обращенной и нормальной фазой; эксклюзионную хроматографию; ионнообменную хроматографию; способы и устройства жидкостной хроматографии высокого, среднего и низкого давления; аналитическую мелкомасштабную хроматографию; хроматографию с псевдодвижущимся слоем (SMB) и препаративную тонкослойную или толстослойную хроматографию, а также технологии мелкомасштабной тонкослойной и флеш-хроматографии.
Другой класс способов разделения включает обработку смеси реагентом, селективно связывающимся с или иным образом позволяющим отделить желаемый продукт, непрореагировавший исходный материал, побочный продукт реакции или подобное. Подобные реагенты включают адсорбенты или абсорбенты, такие как активированный уголь, молекулярные сита, ионообменные среды или подобное. Альтернативно, реагенты могут представлять собой кислоты в случае основного материала, основания в случае кислого материала, связывающие реагенты, такие как антитела, связывающие белки, селективные хелаторы, такие как краун эфиры, реагенты для ионной экстракции жидкость/жидкость (LIX) или подобное.
Выбор соответствующих способов разделения зависит от природы включаемых материалов. Например, точка кипения и молекулярная масса в перегонке и сублимации, присутствие или отсутствие полярных функциональных групп в хроматографии, стабильность материалов в кислой и щелочной среде в многостадийном извлечении и тому подобное. Специалист в данной области техники будет применять наиболее подходящие для достижения желаемого разделения технологии.
Диастереомерные смеси могут быть разделены на их отдельные диастереомеры на основе их физико-химических различий с помощью способов, хорошо известных специалистам в данной области техники, таких как хроматография и/или фракционная кристаллизация. Энантиомеры могут быть разделены превращением энантиомерной смеси в диастереомерную смесь с помощью реакции с подходящим оптически активным соединением (например, хиральным вспомогательным веществом, таким как хиральный спирт или хлорангидрид кислоты Мошера), разделением диастереомеров и превращением (например, гидролизом) отдельных диастереоизомеров в соответствующие чистые энантиомеры. Кроме того, некоторые соединения Формул I-VII, описанные в данном документе, могут представлять собой атропоизомеры (например, замещенные биарилы) и считают, что они являются частью этого изобретения. Энантиомеры также могут быть разделены с помощью применения хиральной колонки ВЭЖХ.
Отдельный стереоизомер, например, энантиомер, практически не содержащий его стереоизомер, может быть получен с помощью разделения рацемической смеси с применением такого способа, как образование диастереомеров с применением оптически активных средств для разделения (Eliel, E. and Wilen, S. "Stereochemistry of Organic Compounds," John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994; Lochmuller, C. H., (1975) J. Chromatogr., 113(3):283-302). Рацемические смеси хиральных соединений Формул I-VII, описанных в данном документе, могут быть разделены и выделены с помощью подходящего способа, в том числе: (1) образования ионных, диастереомерных солей с хиральными соединениями и разделение с помощью фракционной кристаллизации или других способов; (2) образования диастереомерных соединений с хиральными дериватизирующими реагентами, разделения диастереомеров и превращения в чистые стереоизомеры; и (3) разделения практически чистых или обогащенных стереоизомеров непосредственно в хиральных условиях. Смотри: "Drug Stereochemistry, Analytical Methods and Pharmacology," Irving W. Wainer, Ed., Marcel Dekker, Inc., New York (1993).
По способу (1), диастереомерные соли могут быть образованы с помощью реакции энантиомерно чистых хиральных оснований, таких как бруцин, хинин, эфедрин, стрихнин, α-метил-β-фенилэтиламин (амфетамин) и подобное с асимметричными соединениями, несущими кислотную функциональность, такими как карбоновая кислота и сульфоновая кислота. Диастереомерные соли могут быть индуцированы для разделения с помощью фракционной кристаллизации или ионной хроматографии. Для разделения оптических изомеров аминосоединений добавление хиральной карбоновой или сульфоновой кислот, таких как камфорсульфокислота, винная кислота, миндальная кислота или молочная кислота, может приводить к образованию диастереомерных солей.
Альтернативно, по способу (2), субстрат, который нужно выделить, реагирует с одним энантиомером хирального соединения для образования диастереомерной пары (E. and Wilen, S. "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., 1994, p. 322). Диастереомерные соединения могут быть образованы с помощью вступления в реакцию асимметричных соединения с энантиомерно чистыми хиральными дериватирующими реагентами, такими как производные ментола, с последующим разделением на диастереомеры и гидролизом для получения чистого или обогащенного энантиомера. Способ определения оптической чистоты включает получение хиральных сложных эфиров, таких как ментоловые сложные эфиры, например, (-) ментоловый эфир хлормуравьиной кислоты в присутствии основания или эфира Мошера, α-метокси-α-(трифторметил)фенилацетата (Jacob III. J. Org. Chem., (1982) 47:4165), рацемической смеси, и анализ спектра ЯМР 1H на присутствие двух атропоизомерных энантиомеров или диастереомеров. Стабильные диастереомеры атропоизомерных соединений могут быть разделены и выделены с помощью прямой- и обращенно-фазовой хроматографией, следуя способам разделения атропоизомерных нафтилизохинолинов (WO 96/15111). С помощью способа (3), рацемическая смесь двух энантиомеров могут быть разделены с помощью хроматографии с применением хиральной неподвижной фазы ("Chiral Liquid Chromatography" (1989) W. J. Lough, Ed., Chapman and Hall, New York; Okamoto, J. Chromatogr., (1990) 513:375-378). Обогащенные или очищенные энантиомеры могут быть различимы с помощью способов, применяемых для различения других хиральных молекул с асимметричными атомами углерода, такими как оптическое вращение и круговой дихроизм.
ВВЕДЕНИЕ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ СОСТАВЫ
Соединение Формулы (I) может быть введено любым удобным путем, соответствующим состоянию, которое подвергается лечению. Подходящие пути введения включают пероральный, парентеральный (в том числе подкожный, внутримышечный, внутривенный, внутриартериальный, интрадермальный, интратекальный и эпидуральный), трансдермальный, ректальный, назальный, местный (в том числе буккальный и сублингвальный), вагинальный, интраперитонеальный, внутрилегочный и интраназальный.
Соединение может быть введен в любой удобной для введения форме, например, таблеток, порошков, капсул, растворов, дисперсий, суспензий, сиропов, спреев, суппозиториев, гелей, эмульсий, пластырей и т.п. Подобные композиции могут содержать обычно применяемые в случае фармацевтических препаратов компоненты, например, разбавители, носители, модификаторы рН, подслащивающие вещества, объемообразующие средства и дополнительные активные средства. Если требуется парентеральное введение, композиции должны быть стерильными и в форме раствора или суспензии, подходящей для инъекции или инфузии.
Обычный состав получают с помощью смешивания соединения Формулы (I) и носителя или вспомогательного вещества. Подходящие носители и вспомогательные вещества хорошо известны специалистам в данной области техники и детально описаны в, например, Ansel, Howard C., et al., Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; и Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005. Составы могут также содержать один или более буферов, стабилизаторов, поверхностно-активных веществ, увлажнителей, смазывающих веществ, эмульгаторов, суспендирующих средств, консервантов, антиоксидантов, веществ, придающих непрозрачность, веществ, придающих сыпучесть, технологических добавок, красителей, подслащивающих веществ, ароматизаторов, веществ, придающих вкус, разбавителей и других добавок, обеспечивающих привлекательную форму лекарственного средства (т.е. соединения Формулы (I) или его фармацевтической композиции) или облегчающие изготовление фармацевтического продукта (т.е. лекарственного средства).
Один вариант реализации изобретения включает фармацевтическую композицию, содержащую соединение Формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль. Другой вариант реализации изобретения включает фармацевтическую композицию, содержащую соединение Формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, вместе с фармацевтически приемлемым носителем или вспомогательным веществом.
СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ СОЕДИНЕНИЯМИ ФОРМУЛЫ I
Соединение Формулы (I) может быть применимо для лечения или предотвращения заболевания или состояния с помощью введения одного или более соединений Формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. В одном варианте реализации изобретения пациента-человека лечат соединением Формулы (I) или его фармацевтически приемлемой солью и фармацевтически приемлемым носителем, адъювантом или наполнителем в количество для детектируемого ингибирования активности CHK1.
Способ предотвращения или лечения заболевания или расстройства, модулируемого с помощью CHK1 и/или CHK2, может включать введение млекопитающему, нуждающемуся в подобном лечении, эффективного количества соединения Формулы (I).
В другом варианте реализации изобретения способ лечения гиперпролиферативного заболевания у млекопитающего, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения Формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, которое обеспечивают млекопитающему.
В другом варианте реализации изобретения способ лечения или предотвращения рака, в том числе идентифицированных ниже состояний, у млекопитающего, нуждающегося в таком лечении, причем способ включает введение упоминаемому млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения Формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.
В некоторых вариантах реализации изобретения ингибитор CHK1 Формулы (I) (т.е., соединение Формулы (I)) вводят в комбинации с поражающим ДНК средством. Обычно, поражающее ДНК средство будет введено перед ингибитором CHK1 Формулы (I). Поражающие ДНК средства включают Gemzar® (гемцитабин), Camptosar® (ириноцетан или CPT-11), Temodar® (темозоломид), Xeloda® (капецитабин), Hycamtin® (топотекан), цисплатин, Eloxatin® (оксалиплатин), Paraplatin® (карбоплатин), камптотецин, ara-C (цитарабин), 5-FU (фторурацил), Cytoxan® (циклофосфамид), Etopophos® или Vepesid® (фосфат этопозида), Vumon® (тенипозид), Adriamycin PFS® или Adriamycin RDF® (доксорубицин), даунорубицин, Alimta® (пометрексед) и облучение В некоторых вариантах реализации изобретения поражающее ДНК средство выбирают из группы, состоящей из гемцитабина, ириноцетана, темозоломида, капецитабина, камптотецина, цисплатина, ara-C и 5-FU. В некоторых вариантах реализации изобретения поражающее ДНК средство выбирают из гемцитабина, ириноцетана, темозоломида и капецитабина. В некоторых вариантах реализации изобретения поражающее ДНК средство выбирают из гемцитабина, ириноцетана, цисплатина, оксалиплатина, карбоплатина и цитарабина. В некоторых вариантах реализации изобретения поражающее ДНК средство выбирают из гемцитабина и ириноцетана. Поражающее ДНК средство вводят в его утвержденной или рекомендованной дозе.
Ввиду способности ингибитора CHK1 усиливать активность многих противораковых средств, ожидается, что с помощью композиций и способов, описанных в данном документе, может быть вылечен широкий диапазон типов опухолей. Эти состояния включают, но без ограничения ими: кардиальные: саркому (ангиосаркому, фибросаркому, рабдомиосаркому, липосаркому), миксому, рабдомиому, фиброму, липому и тератому; легочные: бронхогенную карциному (плоскоклеточный рак, недифференцированный мелкоклеточный, недифференцированный крупноклеточный, аденокарциному), альвеолярную (бронхиолярную) карциному, бронхиальную аденому, саркому, лимфому, хондроматозную гамартому, мезотелиому; желудочно-кишечные: пищевода (плоскоклеточный рак, аденокарциному, леймиосаркому, лимфому), желудка (карциному, лимфому, лейомиосаркому), поджелудочной железы (протоковую аденокарциному, инсулиному, глюкагоному, гастриному, карциноидные опухоли, випому), тонкой кишки (аденокарциному, лимфому, карциноидные опухоли, саркому Капоши, лейомиому, гемангиому, липому, нейрофиброму, фиброму), толстой кишки (аденокарциному, трубчатую аденому, аденому ворсинок, гамартому, лейомиому); мочеполового тракта: почек (аденокарциному, опухоль Вильмса [нефробластому], лимфому, лейкемию), мочевого пузыря и мочеиспускательного канала (плоскоклеточный рак, переходно-клеточный рак, аденокарциному), предстательной железы (аденокарциному, саркому), яичек (семиному, тератому, эмбриональный рак, тератокарциному, хориокарциному, саркому, интерстициальную карциному, фиброму, фиброаденому, аденоматоидные опухоли, липому); печени: гепатому (гепатоцеллюлярную карциному), холангиокарциному, злокачественную опухоль печени, ангиосаркому, гепатоцеллюлярную аденому, гемангиому; кости: остеогенную саркому (остеосаркому), фибросаркому, злокачественную фиброзную гистиоцитому, хондросаркому, саркому Юинга, злокачественную лимфому (ретикулосаркому), множественную миелому, злокачественную гигантоклеточную опухолевую хордому, остеохондрому (костно-хрящевой экзостоз), доброкачественную хондрому, хондробластому, хондромиксофиброму, остеоид-остеому и гигантоклеточные опухоли; нервной системы: черепа (остеому, гемангиому, гранулему, ксантому, деформирующий остит), оболочек головного мозга (менингиому, менингиосаркому, глиоматоз), мозга (астроцитому, медуллобластому, глиому, эпендимому, герминому [пинеалому], мультиформную глиобластому, олигодендроглиому, шванному, ретинобластому, врожденные опухоли), нейрофиброму спинного мозга, менингиому, глиому, саркому); гинекологические: матки (рак эндометрия), шейки матки (рак шейки матки, предопухолевую дисплазию шейки матки), яичников (карциному яичника [серозную цистаденокарциному, муцинозную цистаденокарциному, карциному неуточненной локализации], зернистые-оболочковые опухоли, опухоли из клеток Сертоли-Лейдига, дисгерминому, злокачественную тератому), вульвы (плоскоклеточный рак, внутриэпителиальную карциному, аденокарциному, фибросаркому, меланому), влагалища (светлоклеточную карциному, плоскоклеточную карциному, гроздевидную саркому (эмбриональную рабдомиосаркому], фаллопиевых труб (карциному); гематологические: крови (миелоидный лейкоз [острый и хронический], острый лимфобластный лейкоз, хронический лимфолейкоз, миелопролиферативные заболевания, множественную миелому, миелодиспластический синдром), ходжкинскую лимфому, неходжкинскую лимфому [злокачественную лимфому]; кожи: злокачественную меланому, базально-клеточную карциному, плоскоклеточный рак, саркому Капоши, диспластический невус, липому, ангиому, фиброму кожи, келоидные рубцы, псориаз; молочной железы: инвазивные карциномы молочной железы (инвазивную карциному эпителия протоков и инвазивную очаговую карциному) и т.д.; и надпочечников: нейробластому. Термин гиперпролиферативное заболевание включает идентифицированные выше состояния. Термин "раковая клетка", как предлагают в данном документе, включает клетку, пострадавшую от любого из идентифицированных выше состояний.
В некоторых вариантах реализации изобретения в данном документе, рак выбирают из колоректального рака (в том числе мутаций Ras), мелкоклеточного рака легких, немелкоклеточного рака легких, глиомы, рака яичников, метастатического рака молочной железы, рака поджелудочной железы, гепатобилиарного рака (в том числе гепатоцеллюлярного рака, рака желчных протоков и холангиокарциномы), рака желудка, рака яичек, плоскоклеточного рака головы и шеи, лейкемии (в том числе острого миелоидного лейкоза, острого лимфобластного лейкоза, хронического миелолейкоза и хронического лимфолейкоза), лимфомы (в том числе мантийноклеточной лимфомы, ходжкинской лимфомы и неходжкинской лимфомы) и рака простаты.
В некоторых вариантах реализации изобретения в данном документе рак представляет собой солидную опухоль.
В некоторых вариантах реализации изобретения в данном документе рак выбирают из рака поджелудочной железы, рака яичников и колоректального рака.
В некоторых вариантах реализации изобретения в данном документе рак выбирают из колоректального рака (в том числе мутаций Ras), мелкоклеточного рака легких, немелкоклеточного рака легких и глиомы. В некоторых вариантах реализации изобретения ингибитор CHK1 вводят в комбинации с поражающим ДНК средством. В дополнительном варианте реализации изобретения поражающее ДНК средство представляет собой ириноцетан.
В некоторых вариантах реализации изобретения в данном документе, рак выбирают из немелкоклеточного рака легких, рака яичников, метастатического рака молочной железы, рака поджелудочной железы, гепатобилиарного рака (в том числе гепатоцеллюлярного рака, рака желчных протоков и холангиокарциномы) и рака желудка. В некоторых вариантах реализации изобретения ингибитор CHK1 вводят в комбинации с поражающим ДНК средством. В дополнительном варианте реализации изобретения поражающее ДНК средство представляет собой гемцитабин.
В некоторых вариантах реализации изобретения в данном документе, рак выбирают из колоректального рака (в том числе мутаций Ras), мелкоклеточного рака легких, немелкоклеточного рака легких, рака яичников, гепатобилиарного рака (в том числе гепатоцеллюлярного рака, рака желчных протоков и холангиокарциномы), рака желудка, рака яичек и плоскоклеточного рака головы и шеи. В некоторых вариантах реализации изобретения ингибитор CHK1 вводят в комбинации с поражающим ДНК средством. В дополнительном варианте реализации изобретения поражающее ДНК средство выбирают из группы, состоящей из цисплатина, оксалиплатина и карбоплатина.
В некоторых вариантах реализации изобретения в данном документе, рак выбирают из лейкемии (в том числе острого миелоидного лейкоза, острого лимфобластного лейкоза, хронического миелолейкоза и хронического лимфолейкоза), лимфомы (в том числе мантийноклеточной лимфомы, ходжкинской лимфомы и неходжкинской лимфомы) и рака простаты. В некоторых вариантах реализации изобретения ингибитор CHK1 вводят в комбинации с поражающим ДНК средством. В дополнительном варианте реализации изобретения поражающее ДНК средство представляет собой цитарабин.
Другой вариант реализации изобретения в данном документе предлагает применение соединения Формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в изготовлении лекарственного препарата для лечения рака.
В другом варианте реализации изобретения способ лечения или предотвращения заболевания или расстройства, модулируемого с помощью CHK1 и/или CHK2, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в подобном лечении, эффективного количества соединения Формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.
В другом варианте реализации изобретения способ предотвращения или лечения рака, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в подобном лечении, эффективного количества соединения Формулы (I), отдельно или в комбинации с одним или более дополнительными соединениями, имеющими противораковые свойства.
Ингибиторы CHK1, как ожидается, усиливают активность широкого диапазона противораковых средств (или поражающих ДНК средств), когда такое средство(а) запускают CHK1-зависимую контрольную точку клеточного цикла.
Соединение Формулы (I) может быть применимо в комбинации для лечения гиперпролиферативного заболевания у млекопитающего, причем указанная композиция содержит терапевтически эффективное количество соединения Формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, в комбинации с противоопухолевым средством, выбранным из митотических ингибиторов, алкилирующих средств, антиметаболитов, антисмысловых ДНК или РНК, интеркалирующих антибиотиков, ингибиторов факторов роста, ингибиторов сигнальной трансдукции, ингибиторов клеточного цикла, ингибиторов ферментов, модуляторов рецепторов ретиноидов, ингибиторов протеасомы, ингибиторов топоизомеразы, модификаторов биологического ответа, антигормонов, ингибиторов ангиогенеза, антиандрогенов, целевых антител, ингибиторов HMG-CoA редуктазы и ингибиторов пренил-белковой трансферазы.
Соединение Формулы (I) может быть применимо в способе для лечения гиперпролиферативного растройства у млекопитающего, включающем введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения Формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, в комбинации с противоопухолевым средством, выбранным из митотических ингибиторов, алкилирующих средств, антиметаболитов, антисмысловых ДНК или РНК, интеркалирующих антибиотиков, ингибиторов факторов роста, ингибиторов сигнальной трансдукции, ингибиторов клеточного цикла, ингибиторов ферментов, модуляторов рецепторов ретиноидов, ингибиторов протеасомы, ингибиторов топоизомеразы, модификаторов биологического ответа, антигормонов, ингибиторов ангиогенеза, антиандрогенов, целевых антител, ингибиторов HMG-CoA редуктазы и ингибиторов пренил-белковой трансферазы.
Другой вариант реализации изобретения предлагает соединения Формулы (I) для применения в терапии. В дополнительном варианте реализации изобретения применение также включает применение поражающего ДНК средства.
Другой вариант реализации изобретения предлагает соединения Формулы (I) для применения в лечении гиперпролиферативного заболевания. В дополнительном варианте реализации изобретения гиперпролиферативное заболевание представляет собой рак, в том числе идентифицированные выше состояния. В дополнительном варианте реализации изобретения применение также включает применение поражающего ДНК средства.
Соединения Формулы (I) может быть применимо в фармацевтической композиции для ингибирования аномального роста клеток у млекопитающего, композиция которого содержит количество соединения Формулы (I) или стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли, в комбинации с количеством химиотерапевтического препарата, причем количества соединения, стереоизомера или соли и химиотерапевтического препарата вместе являются эффективными при ингибировании аномального роста клеток. Многие химиотерапевтические препараты известны в данной области техники. В некоторых вариантах реализации изобретения химиотерапевтический препарат выбирают из митотических ингибиторов, алкилирующих средств, антиметаболитов, антисмысловых ДНК или РНК, интеркалирующих антибиотиков, ингибиторов факторов роста, ингибиторов сигнальной трансдукции, ингибиторов клеточного цикла, ингибиторов ферментов, модуляторов рецепторов ретиноидов, ингибиторов протеасомы, ингибиторов топоизомеразы, модификаторов биологического ответа, антигормонов, ингибиторов ангиогенеза, антиандрогенов, целевых антител, ингибиторов HMG-CoA редуктазы и ингибиторов пренил-белковой трансферазы.
Соединение Формулы I может быть применим в способе для ингибирования аномального роста клеток у млекопитающего или лечении гиперпролиферативного расстройства, при котором способ включает введение млекопитающему количества соединения Формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, в комбинации с облучающей терапией, причем количества соединения или соли, в комбинации с облучающей терапией являются эффективными при ингибировании аномального роста клеток или лечении гиперпролиферативного расстройства у млекопитающего. Технологии введения облучающей терапии известны в данном уровне техники и эти технологии могут быть применимы в комбинированной терапии, описанной в данном документе. Введение соединения Формулы I в этой комбинированной терапии может быть определено таким образом, как это описано в данном документе.
Как полагают, соединение Формулы I может позволить аномальным клеткам быть более чувствительными к лечению с помощью облучения для целей уничтожения и/или ингибирования роста подобных клеток. Соответственно, соединение Формулы I может быть применимо в способе сенсибилизации аномальных клеток у млекопитающего для лечения с помощью облучения, чей способ включает введение млекопитающему количества соединения Формулы I или стереоизомера, или его фармацевтически приемлемой соли, количество которого является эффективным при сенсибилизации аномальных клеток для лечения облучением. Количество соединения, стереоизомера или соли, которое может быть применимо в этом способе, может быть определено в соответствии со способами для установления эффективных количеств подобных соединений, как описано в данном документе, или с помощью способов, известных специалистам в данной области техники.
Другой вариант реализации изобретения предлагает применение соединения Формулы I или его фармацевтически приемлемой соли в изготовлении лекарственного препарата для лечения гиперпролиферативных заболеваний. В дополнительном варианте реализации изобретения гиперпролиферативное заболевание может быть раком, в том числе идентифицированными выше состояниями. В дополнительном варианте реализации изобретения применение также включает применение поражающего ДНК средства.
Другой вариант реализации изобретения предлагает применение соединения Формулы I в производстве лекарственного средства, предлагают для применения в качестве ингибитора CHK1 и/или CHK2 при лечении пациента, проходящего терапию рака, в том числе идентифицированные выше состояний. В дополнительном варианте реализации изобретения применение также включает применение поражающего ДНК средства.
Другой вариант реализации изобретения предлагает применение соединения Формулы I в лечении гиперпролиферативного заболевания. В дополнительном варианте реализации изобретения гиперпролиферативное заболевание представляет собой рак, в том числе идентифицированные выше состояния. В дополнительном варианте реализации изобретения применение также включает применение поражающего ДНК средства.
Другой вариант реализации изобретения предлагает применение соединения Формулы I в производстве лекарственного средства для применения в качестве ингибитора CHK1 и/или CHK2 при лечении пациента, проходящего терапию рака. В дополнительном варианте реализации изобретения применение также включает применение поражающего ДНК средства.
В другом варианте реализации изобретения предлагают фармацевтическую композицию, содержащую соединение Формулы I для применения в лечении гиперпролиферативного заболевания.
В другом варианте реализации изобретения предлагают фармацевтическую композицию, содержащую соединение Формулы I для применения в лечении рака.
КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ
Соединение Формулы (I), описанное в данном документе, и его фармацевтически приемлемые соли могут быть применены отдельно или в комбинации с другими терапевтическими средствами для лечения. Соединение Формулы (I) может быть применимо в комбинации с одним или более дополнительными лекарственными средствами, например, противовоспалительным соединением, которое работает по иному механизму действия. Второе соединение состава фармацевтической композиции или режим дозирования предпочтительно имеет дополнительные такие действия по отношению к соединению Формулы I, что они не будут негативно влиять друг на друга. Подобные молекулы являются подходящими для того. чтобы присутствовать в комбинации в количествах, которые являются эффективными в предназначенных целях. Соединения могут быть введены вместе в единой фармацевтической композиции или отдельно и, при условии, что вводят отдельно, это может происходить одновременно или последовательно в любом порядке. Подобное последовательное введение может быть близким по времени или удаленным во времени.
ПРИМЕРЫ
Для того, чтобы проиллюстрировать изобретение, предлагают следующий пример. Тем не менее, следует понимать, что этот пример не ограничивает изобретение и только означает предложение способа практического применения изобретения. Специалисту в данной области техники будет понятно, что описанные химические реакции, могут быть легко адаптированы к альтернативным способам получения соединения по этому изобретению, которые считаются входящими в объем по этому изобретению.
В описанных ниже примерах, если не указано иное, все температуры приведены в градусах Цельсия (°C). Реагенты приобретали у коммерческих поставщиков, таких как Sigma-Aldrich Chemical Company, и применяли без дополнительной очистки, если не указано иное.
Пример 1: Получение (R)-5-бромо-4-(3-амино)пиперидин-1-ил)-3-(циклопропанкарбоксамидо)-1H-пирроло[2,3-b]пиридина:
Этап 1: Получение (R)-5-бромо-4-(3-(трет-бутоксикарбониламино)пиперидин-1-ил)-3-нитро-1H-пирроло[2,3-b]пиридина:
В заполненный инертной атмосферой 10 л реактор с рубашкой, оборудованный механической мешалкой, азотным/вакуумным коллектором, термопарой и конденсатором, загружали 2-метил-2-бутанол (3,30 л), 5-бромо-4-хлоро-3-нитро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин (330 г, 1,00 экв.), (R)-трет-бутилпиперидин-3-илкарбамат (456 г, 2,00 экв.) и N-метилморфолин (115 г, 1,00 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 85°C в течение 48 ч. и охлаждали до 20°C. Смесь затем промывали с помощью 15 масс. % водного раствора уксусной кислоты (3,30 кг.) и воды (3,30 кг.). Большая часть 2-метил-2-бутанола перегоняли под вакуумом при 50°C. Чтобы довести смесь обратно до ее первоначального объема добавляли ацетонитрил. Непрерывную перегонку проводили до того момента, пока не добавляли в общем 10,3 кг ацетонитрила. Воду (3,20 кг.) медленно загружают в суспензию в течение примерно 1 ч. при 55 °C. Дисперсию медленно охлаждали до 20°C за 4 ч. Получаемое твердое вещество собирали с помощью фильтрации и промывали с помощью 1:1 (об./об.) смеси ацетонитрила и воды (1,60 л). Продукт высушивали в вакуумной печи в атмосфере азота при 70°C для обеспечения 358 г (69% выхода) (R)-5-бромо-4-(3-(трет-бутоксикарбониламино)пиперидин-1-ил)-3-нитро-1H-пирроло[2,3-b]пиридина в виде желтого твердого вещества. ЯМР 1H (600 МГц, ДМСО-d 6): δ 13,12 (с, 1H), 8,60 (с, 1H), 8,39 (с, 1H), 6,80 (д, J = 6,8 Гц, 1H), 3,49 (м, 1H), 3,34 (м, 2H), 3,22 (т, J = 11,2 Гц, 1H), 3,00 (т, J = 10,2 Гц, 1H), 1,88 (дд, J = 12,3, 2,8 Гц, 1H), 1,74 (м, 2H), 1,38 (м, 1H), 1,34 (с, 9H). 13C ЯМР (150 МГц, ДМСО-d 6): δ 154,8, 148,9, 148,2, 147,9, 130,6, 128,5, 113,8, 109,6, 77,6, 54,7, 48,9, 47,3, 30,0, 28,1 (3C), 24,2. HRMS–ESI (м/з): [M + H]+ рассч. для C17H23BrN5O4, 440,0928; обнаружено, 440,0912.
Этапы 2 и 3: Получение (R)-5-бромо-4-(3-(трет-бутоксикарбониламино)пиперидин-1-ил)-3-(циклопропанкарбоксамидо)-1H-пирроло[2,3-b]пиридина:
В заполненный инертной атмосферой 1 л реактор с рубашкой загружали (R)-5-бромо-4-(3-(трет-бутоксикарбониламино)пиперидин-1-ил)-3-нитро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин (75,0 г, 1,00 экв.), 1% Pt + 2% V/C (11,3 г, 15 масс. %), N-метилморфолин (29,3 г, 1,70 экв.) и 2-MeTHF (750 мл). Реакционную смесь перемешивали при 50ºC при 5 бар водорода в течение минимум 2 ч. Циклопропанкарбонилхлорид (26,7 г, 1,50 экв.) загружали в реактор за 10 мин при 15ºC. Реакционную смесь перемешивали при 25ºC в течение 1 ч. и отфильтровывали сквозь целит. Фильтрпрессную лепешку промывали с помощью 2-MeTHF (150 мл). Фильтрат промывали с помощью 15 масс. % водного раствора хлорида аммония (450 мл) и воды (450 мл) и затем перегоняли в вакууме до 1/3 его первоначального объема. Чтобы довести смесь обратно до ее первоначального объема добавляли толуол. Непрерывную вакуумную перегонку проводили при 55ºC при добавлении толуола, до тех пор, пока 2-MeTHF составлял ниже 2 масс. %. Получаемое твердое вещество выделяли с помощью фильтрации, промывали с помощью толуол и высушивали в вакуумной печи при 40ºC в течение ночи для получения 69,8 г (69% скорректированного выхода) (R)-5-бромо-4-(3-(трет-бутоксикарбониламино)пиперидин-1-ил)-3-(циклопропанкарбоксамидо)-1H-пирроло[2,3-b]пиридина (1:1 толуол сольват) в виде белесоватого твердого вещества. ЯМР 1H (600 МГц, THF-d 8, 4ºC): δ 10,76 (с, 1H), 9,72 (с, 1H), 8,15 (с, 1H), 7,90 (д, J = 2,4 Гц, 1H), 7,18–7,08 (м, 5H), 6,41 (д, J = 7,8 Гц, 1H), 3,82 (м, 1H), 3,60 (м, 1H), 3,44 (т, J = 10,6 Гц, 1H), 3,30 (дд, J = 10,6, 3,9 Гц, 1H), 3,03 (д, J = 10,9 Гц, 1H), 2,29 (с, 3H), 2,08 (м, 1H), 1,89 (м, 2H), 1,66 (м, 1H), 1,37 (с, 9H), 1,36 (м, 1H), 0,95–0,80 (м, 4H). 13C ЯМР (150 МГц, THF-d 8, 4ºC): δ 170,0, 155,8, 149,0, 147,8, 147,6, 138,4, 129,6 (2C), 128,9 (2C), 126,0, 116,6, 115,6, 111,9, 108,8, 78,5, 55,8, 50,2, 49,1, 31,8, 28,6 (3C), 26,3, 21,5, 15,8, 7,70, 7,56. HRMS–ESI (м/з): [M + H]+ рассч. для C21H29BrN5O3, 478,1448; обнаружено, 478,1431.
Этап 4: Получение (R)-5-бромо-4-(3-амино)пиперидин-1-ил)-3-(циклопропанкарбоксамидо)-1H-пирроло[2,3-b]пиридина:
В заполненный инертной атмосферой 1 л реактор с рубашкой, оборудованный механической мешалкой, азотным/вакуумным коллектором, термопарой и конденсатором, загружали (R)-5-бромо-4-(3-(трет-бутоксикарбониламино)пиперидин-1-ил)-3-нитро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин (1:1 толуол сольват) (30,0 г, 1,00 экв.), тетрагидрофуран (180 мл, 6,00 мл/г), после чего 4,5 M серную кислоту (36,1 мл, 3,00 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 50 ± 5°C в течение 2 ч. и затем охлаждали до 20°C. Водный раствор пиперазина (42,4 г растворяли в 190 мл воды) добавляли медленно при 25°C с последующий добавлением 15,0 мл насыщенного солевого раствора. Нижний водный слой удаляли. Получаемый раствор перемешивали при 20°C в течение 5 мин. Добавляли воду (22,0 мл). Продолжительную дистилляцию проводили при 50°C с помощью регулирования скорости подачи этанола в соответствии со скоростью перегонки до того момента, пока не добавляли в общем 260 мл этанола. Воду (340 мл) добавляли при 50°C за 1 ч. Получаемое твердое вещество выделяли с помощью фильтрации, промывали с помощью 20% этанола в воде(2 × 60 мл) и высушивали в вакуумной печи при 50ºC в течение ночи для получения 16,4 г (78% скорректированного выхода) (R)-5-бромо-4-(3-амино)пиперидин-1-ил)-3-(циклопропанкарбоксамидо)-1H-пирроло[2,3-b]пиридина в виде светложелтого твердого вещества. (Примечание: Спектры протона (1H) и углерода-13 (13C) продукта в виде свободного основания являются очень широкими. Таким образом, приведенные ниже спектры являются спектрами свободного основания, превращенного в соль бис-HCl.) ЯМР 1H (300 МГц, ДМСО-d 6): δ 11,98 (уш., 1H), 9,78 (с, 1H), 8,44 (уш., 3H), 8,25 (с, 1H), 7,45 (д, J = 2,4 Гц, 1H), 3,57 (м, 1H), 3,43 (м, 1H), 3,41 (м, 1H), 3,28 (м, 1H), 3,14 (м, 1H), 2,15 (м, 1H), 1,90 (пента, J = 6,5 Гц, 1H), 1,81 (м, 1H), 1,72 (м, 1H), 1,52 (м, 1H), 0,83 (м, 4H). 13C ЯМР (75 МГц, ДМСО-d 6): δ 172,9, 149,5, 145,9, 145,1, 121,9, 114,2, 113,1, 107,8, 53,8, 51,1, 47,5, 28,6, 24,37, 14,7, 7,55, 7,45. HRMS–ESI (м/з): [M + H]+ рассч. для C16H21BrN5O, 378,0924; обнаружено, 378,0912.
Пример 2:
Альтернативно, соединение (R)-5-бромо-4-(3-(трет-бутоксикарбониламино)пиперидин-1-ил)-3-(циклопропанкарбоксамидо)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин может быть получено из 5-бромо-4-хлоро-3-нитро-1H-пирроло[2,3-b]пиридина и (R)-трет-бутилпиперидин-3-илкарбамата посредством прямого способа без выделения (R)-5-бромо-4-(3-(трет-бутоксикарбониламино)пиперидин-1-ил)-3-нитро-1H-пирроло[2,3-b]пиридина. Изменения в существующей процедуре показаны ниже: Раствор (R)-5-бромо-4-(3-(трет-бутоксикарбониламино)пиперидин-1-ил)-3-нитро-1H-пирроло[2,3-b]пиридина гидрируют непосредственно в 2-метил-2-бутаноле после водных промывок с помощью 15 масс. % водного раствора уксусной кислоты (10,0 г/г) и воды (10,0 г/г). Концентрацию раствора в 2-метил-2-бутаноле определяли с помощью анализа массы на основе ВЭЖХ.
Claims (41)
1. Способ получения (R)-5-бромо-4-(3-амино)пиперидин-1-ил)-3-(циклопропанкарбоксамидо)-1H-пирроло[2,3-b]пиридина Формулы (I):
или его фармацевтически приемлемой соли,
включающий этап вступления в реакцию соединения Формулы (II):
где X представляет собой галоген,
с соединением Формулы (III):
где R представляет собой аминозащитную группу,
с получением соединения Формулы (IV):
этап подвергания соединения Формулы (IV) нитровосстановлению с получением соединения Формулы (V):
этап вступления в реакцию соединения Формулы (V) с соединением Формулы (VI):
(VI)
где R1 выбирают из группы, состоящей из хлора, фтора, брома и OR2, где R2 выбирают из группы, состоящей из циклопропилкарбонила, изобутилкарбонила, изопропилкарбонила, этилкарбонила, метилкарбонила, 2-пиридила и N-сукцинимидила,
с получением соединения Формулы (VII):
этап удаления защитной группы R в соединении Формулы (VII) с порлучением (R)-5-бромо-4-(3-(амино)пиперидин-1-ил)-3-(циклопропанкарбоксамидо)-1H-пирроло[2,3-b]пиридина Формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.
2. Способ по п. 1, где X представляет собой I, Cl, F или Br.
3. Способ по п. 2, где X представляет собой Cl или Br.
4. Способ по п. 3, где X представляет собой Cl.
5. Способ по любому из пп. 1-4, отличающийся тем, что реакцию осуществляют в органическом растворителе.
6. Способ по п. 5, отличающийся тем, что органический растворитель выбирают из группы, состоящей из спиртов, диметилсульфоксида (ДМСО), диметилформамида (ДМФ), диметилацетамида (ДМА), N-метил-2-пирролидона (NMP), сульфолана, ацетонитрила и пропионитрила.
7. Способ по п. 6, отличающийся тем, что спирт выбирают из группы, состоящей из 2-метил-2-бутанола, 1-бутанола, 2-бутанола, 2-метил-2-пропанола, 1-пропанола и 2-пропанола.
8. Способ по п. 7, отличающийся тем, что спирт представляет собой 2-метил-2-бутанол.
9. Способ по п. 1, отличающийся тем, что реакцию осуществляют с основанием, выбранным из группы, состоящей из N-метилморфолина, 1,4-диазабицикло[2.2.2]октана (DABCO), триэтиламина, N,N-диизопропилэтиламина (DIEA), тетраметилэтилендиамина (TMEDA), карбоната натрия, карбоната калия, карбоната цезия и фосфата калия.
10. Способ по п. 9, отличающийся тем, что основание представляет собой N-метилморфолин.
11. Способ по п. 1, отличающийся тем, что аминозащитную группу выбирают из группы, состоящей из: трифенилметила (тритила), трет-бутилоксикарбонила (Boc), карбоксибензила (Cbz), трифторацетила и ацетила.
12. Способ по п. 1, отличающийся тем, что этап нитровосстановления осуществляют с применением водорода, сульфида или борана в качестве восстановителя.
13. Способ по п. 12, отличающийся тем, что этап нитровосстановления осуществляют с платиновым или никелевым катализатором Ренея.
14. Способ по п. 13, отличающийся тем, что катализатор применяют в сочетании с модификатором, выбранным из группы, состоящей из ванадия, железа и меди.
15. Способ по любому из пп. 12-14, отличающийся тем, что этап нитровосстановления осуществляют с основанием, выбранным из группы, состоящей из N-метилморфолина, 1,4-диазабицикло[2.2.2]октана (DABCO), триэтиламина, N,N-диизопропилэтиламина (DIEA) и тетраметилэтилендиамина (TMEDA).
16. Способ по любому из пп. 12-14, отличающийся тем, что этап нитровосстановления осуществляют в растворителе, выбранном из 2-метил-2-бутанола, 1-бутанола, 2-бутанола, 2-метил-2-пропанола, 1-пропанола, 2-пропанола, 2-метилтетрагидрофурана и тетрагидрофурана.
17. Способ по п. 1, отличающийся тем, что аминозащитная группа R представляет собой трет-бутилоксикарбонил (Boc).
18. Способ по п.17, отличающийся тем, что удаление аминозащитной группы R осуществляют в кислой среде с применением серной кислоты, соляной кислоты или трифторуксусной кислоты.
19. Способ по п.18, дополнительно включающий этап обработки соли серной кислоты, соляной кислоты или трифторуксусной кислоты и (R)-5-бромо-4-(3-амино)пиперидин-1-ил)-3-(циклопропанкарбоксамидо)-1H-пирроло[2,3-b]пиридина Формулы (I) основанием, выбранным из группы, состоящей из гидроксида натрия, гидроксида калия или фосфата калия, пиперизина, пиперидина, пирролидина, 1,4-диазабицикло[2.2.2]октана (DABCO), триэтиламина, N,N-диизопропилэтиламина (DIEA) или тетраметилэтилендиамина (TMEDA).
20. Соединение Формулы (II)
где Х представляет собой Br, или его фармацевтически приемлемая соль.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201361868933P | 2013-08-22 | 2013-08-22 | |
US61/868,933 | 2013-08-22 | ||
PCT/US2014/052146 WO2015027092A1 (en) | 2013-08-22 | 2014-08-21 | Process for preparing a compound |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2016110081A RU2016110081A (ru) | 2017-09-27 |
RU2016110081A3 RU2016110081A3 (ru) | 2018-05-18 |
RU2672725C2 true RU2672725C2 (ru) | 2018-11-19 |
Family
ID=52484170
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2016110081A RU2672725C2 (ru) | 2013-08-22 | 2014-08-21 | Способ получения соединения |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US10329288B2 (ru) |
EP (1) | EP3036227B1 (ru) |
JP (1) | JP6463758B2 (ru) |
KR (1) | KR102325163B1 (ru) |
CN (1) | CN105705499B (ru) |
AR (1) | AR100020A1 (ru) |
CA (1) | CA2921956C (ru) |
HK (1) | HK1222392A1 (ru) |
MX (1) | MX369174B (ru) |
RU (1) | RU2672725C2 (ru) |
WO (1) | WO2015027092A1 (ru) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MA41599A (fr) * | 2015-02-26 | 2018-01-02 | Array Biopharma Inc | Formes cristallines d'un composé pyrrolopyridine |
CN109796349A (zh) * | 2019-03-01 | 2019-05-24 | 西南石油大学 | 一种还原芳香硝基化合物制备芳胺类化合物的方法 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2003028724A1 (en) * | 2001-10-04 | 2003-04-10 | Smithkline Beecham Corporation | Chk1 kinase inhibitors |
WO2005063746A1 (en) * | 2003-12-24 | 2005-07-14 | Pfizer Italia S.R.L. | PYRROLO[2,3-b]PYRIDINE DERIVATIVES ACTIVE AS KINASE INHIBITORS, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING THEM |
RU2010150786A (ru) * | 2008-05-13 | 2012-06-20 | Эррэй Биофарма Инк. (Us) | Пирролопиридины как ингибиторы киназы |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2154825T3 (es) * | 1995-05-19 | 2001-04-16 | Novartis Ag | Procedimiento para la hidrogenacion catalitica de nitro compuestos aromaticos. |
HUP0301114A3 (en) * | 2000-06-26 | 2004-11-29 | Pfizer Prod Inc | Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds as immunosuppressive agents and pharmaceutical compositions containing them |
SE0401001D0 (sv) * | 2004-03-31 | 2004-03-31 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
AR054416A1 (es) * | 2004-12-22 | 2007-06-27 | Incyte Corp | Pirrolo [2,3-b]piridin-4-il-aminas y pirrolo [2,3-b]pirimidin-4-il-aminas como inhibidores de las quinasas janus. composiciones farmaceuticas. |
US8343993B2 (en) * | 2005-02-23 | 2013-01-01 | 3M Innovative Properties Company | Hydroxyalkyl substituted imidazonaphthyridines |
JP5071374B2 (ja) * | 2005-07-14 | 2012-11-14 | アステラス製薬株式会社 | ヘテロ環ヤヌスキナーゼ3阻害剤 |
CN101959887B (zh) * | 2008-01-08 | 2013-07-31 | 阵列生物制药公司 | 作为激酶抑制剂的吡咯并吡啶 |
ES2392014T3 (es) | 2008-01-09 | 2012-12-03 | Array Biopharma, Inc. | Pirazolopiridinas como inhibidores de la cinasa |
UA108950C2 (uk) | 2011-08-18 | 2015-06-25 | Гетероциклічна похідна і фармацевтичний засіб | |
GB201201566D0 (en) | 2012-01-30 | 2012-03-14 | Vernalis R&D Ltd | New chemical compounds |
-
2014
- 2014-08-21 MX MX2016002198A patent/MX369174B/es active IP Right Grant
- 2014-08-21 KR KR1020167007101A patent/KR102325163B1/ko active IP Right Grant
- 2014-08-21 JP JP2016536458A patent/JP6463758B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2014-08-21 RU RU2016110081A patent/RU2672725C2/ru active
- 2014-08-21 EP EP14838336.7A patent/EP3036227B1/en active Active
- 2014-08-21 US US14/913,635 patent/US10329288B2/en active Active
- 2014-08-21 CN CN201480054349.1A patent/CN105705499B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2014-08-21 WO PCT/US2014/052146 patent/WO2015027092A1/en active Application Filing
- 2014-08-21 CA CA2921956A patent/CA2921956C/en active Active
- 2014-08-22 AR ARP140103155A patent/AR100020A1/es unknown
-
2016
- 2016-09-06 HK HK16110566.5A patent/HK1222392A1/zh not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2003028724A1 (en) * | 2001-10-04 | 2003-04-10 | Smithkline Beecham Corporation | Chk1 kinase inhibitors |
WO2005063746A1 (en) * | 2003-12-24 | 2005-07-14 | Pfizer Italia S.R.L. | PYRROLO[2,3-b]PYRIDINE DERIVATIVES ACTIVE AS KINASE INHIBITORS, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING THEM |
RU2010150786A (ru) * | 2008-05-13 | 2012-06-20 | Эррэй Биофарма Инк. (Us) | Пирролопиридины как ингибиторы киназы |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP3036227A4 (en) | 2017-01-04 |
MX2016002198A (es) | 2016-09-08 |
EP3036227A1 (en) | 2016-06-29 |
WO2015027092A1 (en) | 2015-02-26 |
KR102325163B1 (ko) | 2021-11-11 |
CA2921956A1 (en) | 2015-02-26 |
RU2016110081A3 (ru) | 2018-05-18 |
CA2921956C (en) | 2021-10-19 |
HK1222392A1 (zh) | 2017-06-30 |
US10329288B2 (en) | 2019-06-25 |
EP3036227B1 (en) | 2020-01-08 |
CN105705499B (zh) | 2018-10-12 |
JP2016528296A (ja) | 2016-09-15 |
CN105705499A (zh) | 2016-06-22 |
RU2016110081A (ru) | 2017-09-27 |
AR100020A1 (es) | 2016-09-07 |
JP6463758B2 (ja) | 2019-02-06 |
US20160200723A1 (en) | 2016-07-14 |
KR20160043116A (ko) | 2016-04-20 |
MX369174B (es) | 2019-10-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6905069B2 (ja) | ピリジルアミノ置換へテロ三環式化合物並びにその製造方法及び医薬用途 | |
HUE029275T2 (en) | Phthalazinone ketone derivative, method of preparation and therapeutic use | |
CN106187915A (zh) | 具有alk与egfr双重活性的抑制剂及其制备方法和应用 | |
TWI781607B (zh) | 一種免疫抑制劑、其製備方法和應用 | |
ES2960408T3 (es) | Compuesto heterocíclico y su uso como modulador alostérico positivo del receptor M1 muscarínico colinérgico | |
JP2023502458A (ja) | ピラゾロヘテロアリール系誘導体、その調製方法及びその医薬的応用 | |
WO2021052501A1 (zh) | 杂环酰胺类化合物、其可药用的盐及其制备方法和用途 | |
JP2023145547A (ja) | Cd73阻害剤、その製造方法と応用 | |
RU2672725C2 (ru) | Способ получения соединения | |
WO2017181974A1 (zh) | 五元杂环类化合物及其制备方法、药物组合物和用途 | |
CN109476650B (zh) | 五元杂环类化合物及其制备方法、药物组合物和用途 | |
WO2015027090A1 (en) | Intermediates and processes for preparing compounds | |
JP6370772B2 (ja) | 化合物の調製のための中間体及び方法 | |
CN115894520A (zh) | 一种大环k-ras g12c抑制剂及其制备方法和在药学上的应用 | |
CN116783166A (zh) | 二甲酰胺类化合物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
WO2023083373A1 (zh) | 作为Src抑制剂的化合物 | |
WO2017181973A1 (zh) | 五元杂环类化合物及其制备方法、药物组合物和用途 | |
TW202312995A (zh) | 氮雜芳基化合物、其製備方法及應用 | |
CN118221685A (zh) | 作为kras g12d抑制剂的吲哚类化合物 | |
CN117813288A (zh) | 芳氨基衍生物雌激素受体调节剂及其用途 |