CN117813288A - 芳氨基衍生物雌激素受体调节剂及其用途 - Google Patents

芳氨基衍生物雌激素受体调节剂及其用途 Download PDF

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Abstract

涉及一种式(I)所示的化合物，其立体异构体、溶剂化物、氘代物或药学上可接受的盐或它们的药物组合物，及其在制备治疗/预防ER介导的疾病的药物中的用途，式(I)中各基团如说明书之定义。

Description

芳氨基衍生物雌激素受体调节剂及其用途 技术领域
本发明涉及一种芳氨基衍生物雌激素受体调节剂，其在制备治疗/预防ER相关疾病的药物中的用途。
背景技术
雌激素(Estrogen)包括雌酮(Estrone)、雌二醇(Estradiol)等，主要由卵巢分泌，少量由肝、肾上腺皮质及乳房分泌。作为雌性动物的主要性激素，雌激素促进女性附性器官成熟及第二性征出现，并维持正常性欲及生殖功能。其作用主要是通过扩散进入细胞核，并和雌激素受体(Estrogen Receptor，ER)特异性结合而形成复合物，激活的雌激素受体很快形成同源或异源二聚体，并与DNA增强子(Enhancer)包括雌激素应答元件(Estrogen Response Element，ERE)等结合，并召集其它转录因子形成转录起始复合物从而诱导转录。此外，激活的雌激素受体还能召集转录辅助因子(Transcriptional co-factors)，并结合到位于靶基因启动区的活化蛋白1(Activating Protein 1，AP-1)，从而调节基因转录活性。
雌激素受体(ER)是一种通过其与内源性雌激素的相互作用介导多种生物效应诱导的配体活化的转录调节蛋白。ER包含两种亚型：分别由不同基因编码的ER α和ER β。ER α和ER β在氨基酸水平上显现高度的相似性，其在DNA结合结构域的相似度高达97％，配体结合结构域的相似度达56％，然而，在N末端仅有24％的低同源性。ER包含6个结构域(A-F)，组成4个主要的功能区，N端A/B域的功能区具有非配体依赖的转录激活功能区AF-1，AF-1具有组成性激活活性，通过与基础转录因子、复活因子和其它转录因子的作用激活靶标基因的转录，该区域有多个磷酸化位点，有文献报导AF-1的作用依赖于蛋白的磷酸化。C域组成的DNA结合结构域(DBD)具有高度的保守性，包含2个锌指结构域，能特异性地结合到靶标DNA上，同时该结构域对受体的二聚化具有重要的作用。D域为铰链区，链接DBD和配体结构域(LBD)，保守性较低(两亚型间的同源性仅30％)。C端的E域组成配体结合结构域(LBD)，该结构域决定ER与雌激素、SERM(选择性雌激素受体调节剂)、SERD(选择性雌激素受体下调剂)等配体的特异性结合。LBD具有配体依赖的转录激活功能区AF-2，与AF-1协同作用发挥ER受体激活靶基因转录的功能。同时，LBD具有很强的二聚化界面，并在没有配体的情况下仍能发挥作用，因此，LBD是受体发生二聚化的关键部位。
ER α主要分布在子宫、卵巢、睾丸、垂体、肾、附睾和肾上腺中，而ER β主要分布在前列腺、卵巢、肺、膀胱、脑和血管中。由于全激动剂或全拮抗剂都有较严重的副作用，选 择性雌激素受体调节剂SERM的研究应运而生。其“选择性”是指SERM在某些组织如骨、肝、心血管系统ERβ集中区中表现为激动剂，而在另外一些组织如乳腺中表现为拮抗剂。其在子宫(ER α较显著区)中可以是激动剂，也可以是拮抗剂。目前已上市的SERM包括他莫昔芬(Tamoxifen)、雷洛昔芬(Raloxifene)、苯卓昔芬(Bazedoxifene)、托瑞米芬(Toremifene)等，但研究发现目前已上市的SERM仍有严重的副作用，如他莫昔芬和托瑞米芬长期服用会引起子宫内膜增生、息肉和子宫内膜癌等，而雷洛昔芬常见的副作用包括潮热、腿痛、乳房触痛和静脉栓塞等。因此研究并开发新型的化合物仍是亟需解决的问题。
选择性雌激素受体降解剂(Selective Estrogen Receptor Degraders，SERDs)通过与雌激素受体结合并诱导其构象变化，导致疏水残基暴露于分子表面，从而召集E3泛素连接酶。泛素连接酶通过修饰雌激素受体泛素化，并最终引导其至蛋白酶体而被降解。通过降解雌激素受体，我们可以更加彻底地阻滞雌激素信号传导通路，并避免其召集转录激活因子而成为“激动剂”。此外，SERD还可以降解突变的雌激素受体，从而避免抗药性的出现。
氟维司群是目前被批准用于临床使用的唯一SERD类药物，用于治疗ER+乳腺癌，但其成药特性差，快速新陈代谢并且必须通过每月肌肉注射来施用，与体外研究中见到的完全ER降解相比，其限制了ER的有效降解(在临床样品中～50％ER降解)。
选择性雌激素受体下调剂已显示一定治疗优势，但仍然需要开发更多的可口服的SERD，使得候选药物具有更加优异的特性，如疗效更好、副作用更低、更优的药代特性、给药间隔更长等，从而更好的用于预防或治疗雌激素受体相关疾病。但到目前为止，仍然没有上市有效的口服ER降解剂，因此抑制活性高，毒性低的口服ER降解剂仍代表了一种未被满足的临床需求。
发明内容
本发明的目的在于提供一种选择性雌激素受体下调剂类化合物，其立体异构体、溶剂化物、氘代物或药学上可接受的盐，及其医药应用，所述化合物具有疗效好、毒副作用低、安全性好、选择性高、药代动力学好、生物利用度高、对CYP酶无抑制的优点。
一种式(I)、(II)、(III)、(I’)、(II’)、(III’)、(II’-1)、(III’-1)、(II’-a)、(II’-a-1)、(II’-1a)或(II’-1a-1)所示的化合物，其立体异构体、溶剂化物、氘代物或药学上可接受的盐，
其中，环A选自I-a或I-b；
在一些具体实施方式中，环A选自II-a或II-b：
X为N或CR x；在一些具体实施方式中，X为N、CH或CF；
a为0、1、2或3；在一些具体实施方式中，a为0、1或2；在一些具体实施方式中，a为1或2；
b为1或2；在一些具体实施方式中，a为1；在一些具体实施方式中，a为2；
Y为NR 8或CHR 8；
R 1为C 1-6烷基、C 2-6烯基或C 2-6炔基，所述R 1任选地被1-3个选自卤素、OH、NH 2、-OC 1-4烷基、-NHC 1-4烷基、C 3-6环烷基和含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环烷基的基团取代，其中，所述环烷基和杂环烷基任选进一步被1-3个选自卤素、OH、C 1-4烷基和-OC 1-4烷基的基团取代；在一些具体实施方式中，R 1为C 1-4烷基，所述R 1任选地被1-3个选自卤素、OH、NH 2、-OC 1-4烷基、-NHC 1-4烷基、C 3-6环烷基和含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环烷基的基团取代，其中，所述环烷基和杂环烷基任选进一步被1-3个选自卤素、OH、C 1-4烷基和-OC 1-4烷基的基团取代；在一些具体实施方式中，R 1为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基，所述R 1任选地被1-3个选自F、Cl、Br、I、OH、NH 2、-OC 1-4烷基、甲基氨基、二甲氨基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、四氢呋喃基、哌啶基和哌嗪基的基团取代；
每个R x独立地为H、NH 2、OH、卤素、C 1-4烷基、卤代C 1-4烷基、-N(C 1-4烷基) 2、-NHC 1-4烷基或-OC 1-4烷基；在一些具体实施方式中，每个R x独立地为H或卤素；在一些具体实施方式中，每个R x独立地为H、F、Cl、Br或I；
R 2、R 5、R 6、R 2’、R 5’和R 6’独立地为H、CN、OH、NH 2、SH或卤素；在一些具体实施方式中，R 2、R 5、R 6、R 2’、R 5’和R 6’独立地为H、CN、OH、NH 2、SH、F、Cl、Br或I；
R 3、R 4独立地为H、卤素、SF 5、CN、-NR aSO 2R b、-SO 2NHR a、-P(＝O)(R b) 2、或-NR aP(＝O)(R b) 2；
R a为H或R b；
R b为C 1-4烷基、C 3-6环烷基、苯基、含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-6元杂芳基或含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环烷基，所述烷基、环烷基、苯基、杂芳基和杂环烷基任选地被1-3个选自卤素、CN、NH 2、OH、C 1-4烷基、C 3-6环烷基、含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-6元杂芳基和含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环烷基的基团取代；在一些具体实施方式中，R b为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、吡唑基、呋喃基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、嘧啶基、吡啶基、四氢呋喃基、哌啶基或哌嗪基，所述R b任选地被1-3个选自F、Cl、Br、I、CN、NH 2、OH、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、环丙基、环丁基、环戊基、吡唑基、呋喃基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、嘧啶基、吡啶基、四氢呋喃基、哌啶基或哌嗪基的基团取代；
R 3’和R 4’独立地为H、-NR cR c’、OR d、C 2-6烯基、C 2-6炔基、卤素、SF 5、CN、C 1-4烷基、C 3-6环烷基、苯基、含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-6元杂芳基或含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环烷基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、苯基、杂芳基和杂环烷 基任选地被1-3个选自卤素、CN、NH 2、OH、C 1-4烷基、C 3-6环烷基、含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-6元杂芳基和含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环烷基的基团取代；在一些具体实施方式中，R 3’和R 4’独立地为H、-NR cR c’、OR d、C 2-6烯基、C 2-6炔基、卤素、SF 5、CN、C 1-4烷基、C 3-6环烷基、含有1-3个选自N、S、O杂原子的5元杂芳基或含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-6元杂环烷基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基和杂环烷基任选地被1-3个选自卤素、CN、NH 2、OH、C 1-4烷基、C 3-6环烷基、含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-6元杂芳基和含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-6元杂环烷基的基团取代；在一些具体实施方式中，R 3’和R 4’独立地为H、-NHR c’、OR d、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、F、Cl、Br、I、SF 5、CN、NH 2、OH、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、吡唑基、呋喃基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、嘧啶基、吡啶基、四氢呋喃基、哌啶基或哌嗪基，在键价允许的情况下，所述R 3’和R 4’任选地被1-3个选自F、Cl、Br、I、CN、NH 2、OH、甲基、乙基、丙基、环丙基、环丁基、吡唑基、呋喃基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、嘧啶基、吡啶基、四氢呋喃基、哌啶基或哌嗪基的基团取代；
可选地，一个R 3’和一个R 4’与它们连接的原子一起形成C 3-8环烷基、或含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-12元杂环烷基，所述环烷基或杂环烷基任选地被1-3个选自卤素、OH、NH 2、C 1-4烷基和卤代C 1-4烷基的基团取代；在一些具体实施方式中，一个R 3’和一个R 4’与它们连接的原子一起形成C 4-6环烷基，所述环烷基任选地被1-3个选自卤素、OH、C 1-4烷基的基团取代；在一些具体实施方式中，一个R 3’和一个R 4’与它们连接的原子一起形成环丁基、环戊基、环己基，所述环丁基、环戊基、环己基任选地被1-3个选自F、Cl、Br、I、OH、甲基、乙基、丙基的基团取代；
在一些具体实施方式中，当b选自2时，R 3’和R 4’不同时选自H；
R c为H、C 1-4烷基或C 3-6环烷基；在一些具体实施方式中，R c为H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基；
R c’为C 2-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、-COR e、-OH、-OC 1-4烷基或-SO 2Re；在一些具体实施方式中，R c’为C 2-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、-OH或-OC 1-4烷基；在一些具体实施方式中，R c’为乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、-COR e、-OH、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙基氧基或-SO 2Re；
Re为C 2-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 4-6环烷基、-C 1-4烷基C 3-6环烷基、含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-6元杂芳基或含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环烷基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基和杂环烷基任选地被1-3个选自卤素、OH、CN、NH 2、C 1-4烷基和卤代C 1-4烷基的基团取代；在一些具体实施方式中，Re为乙基、丙基、异 丙基、丁基、异丁基、叔丁基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、环丁基、环戊基、环己基、吡唑基、呋喃基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、嘧啶基、吡啶基、四氢呋喃基、哌啶基或哌嗪基；
R d为被C 3-6环烷基、含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-6元杂芳基或含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环烷基取代的C 1-4烷基、C 1-4烷基、卤代C 1-4烷基、氘代C 1-4烷基、卤代C 1-4烷基，所述环烷基、杂芳基和杂环烷基任选地被1-3个选自卤素、OH、CN、NH 2、C 1-4烷基和卤代C 1-4烷基的基团取代；进一步，R d为被C 3-6环烷基、含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-6元杂芳基或含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环烷基取代的C 1-4烷基，所述环烷基、杂芳基和杂环烷基任选地被1-3个选自卤素、OH、CN、NH 2、C 1-4烷基和卤代C 1-4烷基的基团取代；在一些具体实施方式中，R d为被环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡唑基、呋喃基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、嘧啶基、吡啶基、四氢呋喃基、哌啶基或哌嗪基取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基；所述环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡唑基、呋喃基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、嘧啶基、吡啶基、四氢呋喃基、哌啶基或哌嗪基任选地被1-3个选自F、Cl、Br、I、OH、CN、NH 2、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基和卤代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基的基团取代；在一些具体实施方式中，R d为甲基、乙基、丙基、异丙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基；
R 7和R 7’为H、C 1-4烷基或C 3-6环烷基，所述烷基和环烷基任选地被1-3个选自卤素、OH、SH、C 1-4烷基和C 3-6环烷基的基团取代；在一些具体实施方式中，R 7和R 7’为H或C 1-4烷基；在一些具体实施方式中，R 7和R 7’为H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基，所述R 7和R 7’任选地被1-3个选自F、Cl、Br、I、OH、SH、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基的基团取代；
R 8和R 8’独立地为C 1-6烷基、-OR f、-SR f、-NHR f、C 3-6环烷基或含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环烷基，所述烷基、环烷基和杂环烷基任选地被1-3个选自卤素、OH、CN、NH 2、C 1-4烷基、-C 1-4烷基-OH、C 3-6环烷基和含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环烷基的基团取代；在一些具体实施方式中，R 8和R 8’独立地为C 1-4烷基、-OR f、-NHR f、C 3-6环烷基或含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-6元杂环烷基，所述烷基、环烷基和杂环烷基任选地被1-3个选自卤素、OH、CN、NH 2、C 1-4烷基、-C 1-4烷基-OH、C 3-6环烷基和含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-6元杂环烷基的基团取代；在一些具体实施方式中，R 8和R 8’独立地为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、-OR f、-NHR f、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、四氢呋喃基、哌啶基或哌嗪基，所述R 8和R 8’任选地被1-3个选自F、Cl、 Br、I、OH、CN、NH 2、甲基、乙基、丙基、-CH 2OH、-CH 2CH 2OH、环丙基、环丁基、四氢呋喃基、哌啶基和哌嗪基的基团取代；
R f为H、C 1-4烷基、C 3-6环烷基或含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环烷基，所述烷基、环烷基和杂环烷基任选地被1-3个选自卤素、OH、CN、NH 2、C 1-4烷基、C 3-6环烷基和含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环烷基的基团取代；在一些具体实施方式中，R f为C 1-4烷基、C 3-6环烷基或含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-6元杂环烷基，所述烷基、环烷基和杂环烷基任选地被1-3个选自卤素、OH、CN、NH 2、C 1-4烷基、C 3-6环烷基和含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-6元杂环烷基的基团取代；在一些具体实施方式中，R f为H、甲基、乙基、丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、四氢呋喃基、哌啶基或哌嗪基，任选地被1-3个选自F、Cl、Br、I、OH、CN、NH 2、甲基、乙基、丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、四氢呋喃基、哌啶基和哌嗪基的基团取代；
在一些实施方案中，所述化合物需满足：
(i)R 3为-NR aSO 2R b、-SO 2NR a、CN或卤素；或者
(ii)R 4为SF 5、-NR aSO 2R B、-SO 2NR a、-P(＝O)(R b) 2或-NR aP(＝O)(R b) 2，其中，
R B为C 1-4烷基、C 3-6环烷基、苯基、含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-6元杂芳基或含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环烷基；当R B为所述烷基时进一步被1-3个选自卤素、CN、C 3-6环烷基、含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-6元杂芳基和含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环烷基的基团取代；当R B为所述环烷基、苯基、杂芳基或杂环烷基时任选地被1-3个选自卤素、CN、NH 2、OH和C 1-4烷基的基团取代；或者
(iii)R 5为CN或卤素；或者
(iv)R 8为-OR f、-SR f、-NHR f、C 1-6烷基、C 3-6环烷基或含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环烷基，当R 8为所述烷基时进一步被C 3-6环烷基、含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-6元杂芳基或含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环烷基取代；当R 8为所述环烷基或杂环烷基时任选地被1-3个选自卤素、OH、CN、NH 2、C 1-4烷基、C 3-6环烷基和含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环烷基的基团取代；或者
(v)R 3’和R 4’中的至少一个为-NR cR c’、OR d、C 2-6烯基、C 2-6炔基、含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-6元杂芳基或含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环烷基，所述烯基、炔基、杂芳基和杂环烷基任选地被1-3个选自卤素、CN、NH 2、OH、C 1-4烷基、C 3-6环烷基、含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-6元杂芳基和含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环烷基的基团取代，R c’为C 2-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、-OC 1-4烷基或OH；
可选地，一个R 3’和一个R 4’与它们连接的原子一起形成C 3-8环烷基、或含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-12元杂环烷基，所述环烷基或杂环烷基任选地被1-3个选自卤素、OH、NH 2、C 1-4烷基和卤代C 1-4烷基的基团取代；或者
(vi)R 8’为-OR f，R f为C 1-4烷基、C 3-6环烷基或含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环烷基，所述烷基、环烷基和杂环烷基任选地被1-3个选自卤素、OH、CN、NH 2、C 1-4烷基、C 3-6环烷基和含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环烷基的基团取代；
在一些具体实施方式中，所述化合物需满足：
(i)R 3为-NR aSO 2R b、-SO 2NR a、CN或卤素；或者
(ii)R 4为SF 5、-NR aSO 2R B、-SO 2NR a、-P(＝O)(R b) 2或-NR aP(＝O)(R b) 2，其中，
R B为C 1-4烷基、C 3-6环烷基、苯基、含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-6元杂芳基或含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-6元杂环烷基；当R B为所述烷基时进一步被1-3个选自卤素、CN、C 3-6环烷基、含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-6元杂芳基和含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-6元杂环烷基的基团取代；当R B为所述环烷基、苯基、杂芳基或杂环烷基时任选地被1-3个选自卤素、CN、NH 2、OH和C 1-4烷基的基团取代；或者
(iii)R 5为CN或卤素；或者
(iv)R 8为-OR f、-NHR f、C 1-4烷基、C 3-6环烷基或含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-6元杂环烷基，当R 8为所述烷基时进一步被C 3-6环烷基、含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-6元杂芳基或含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-6元杂环烷基取代；当R 8为所述环烷基或杂环烷基时任选地被1-3个选自卤素、OH、CN、NH 2、C 1-4烷基、C 3-6环烷基和含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-6元杂环烷基的基团取代；或者
(v)R 3’和R 4’中的至少一个为-NHR c’、OR d、C 2-6烯基、C 2-6炔基、含有1-3个选自N、S、O杂原子的5元杂芳基或含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-6元杂环烷基，所述烯基、炔基、杂芳基和杂环烷基任选地被1-3个选自卤素、CN、NH 2、OH、C 1-4烷基、C 3-6环烷基、含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-6元杂芳基和含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-6元杂环烷基的基团取代，R c’为C 2-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、-OC 1-4烷基或OH；
可选地，一个R 3’和一个R 4’与它们连接的原子一起形成C 3-8环烷基、或含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-12元杂环烷基，所述环烷基或杂环烷基任选地被1-3个选自卤素、OH、NH 2、C 1-4烷基和卤代C 1-4烷基的基团取代；或者
(vi)R 8’为-OR f、C 3-6环烷基，所述环烷基任选地被1-3个选自卤素、OH、CN、NH 2、C 1-4烷基、-C 1-4烷基-OH、C 3-6环烷基和含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环烷基的基团取代；
R f为C 1-4烷基、C 3-6环烷基或含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-6元杂环烷基，所述烷基、环烷基和杂环烷基任选地被1-3个选自卤素、OH、CN、NH 2、C 1-4烷基、C 3-6环烷基和含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-6元杂环烷基的基团取代。
作为本发明的更具体的第一技术方案，式(I)、(I’)所示的化合物，其立体异构体、溶剂化物、氘代物或药学上可接受的盐，其中，环A选自I-a或I-b:
X为N或CR x；
a为0、1、2或3；
b为1或2；
Y为NR 8或CHR 8；
R 1为C 1-6烷基、C 2-6烯基或C 2-6炔基，所述R 1任选地被1-3个选自卤素、OH、NH 2、-OC 1-4烷基、-NHC 1-4烷基、C 3-6环烷基和含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环烷基的基团取代，其中，所述环烷基和杂环烷基任选进一步被1-3个选自卤素、OH、C 1-4烷基和-OC 1-4烷基的基团取代；
每个R x独立地为H、NH 2、OH、卤素、C 1-4烷基、卤代C 1-4烷基、-N(C 1-4烷基) 2、-NHC 1-4烷基或-OC 1-4烷基；
R 2、R 5、R 6、R 2’、R 5’和R 6’独立地为H、CN、OH、NH 2、SH或卤素；
R 3、R 4独立地为H、卤素、SF 5、CN、-NR aSO 2R b、-SO 2NHR a、-P(＝O)(R b) 2、-NR aP(＝O)(R b) 2；R a为H或R b；
R b为C 1-4烷基、C 3-6环烷基、苯基、含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-6元杂芳基或含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环烷基，所述烷基、环烷基、苯基、杂芳基和杂环烷基任选地被1-3个选自卤素、CN、NH 2、OH、C 1-4烷基、C 3-6环烷基、含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-6元杂芳基和含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环烷基的基团取代；
R 3’和R 4’独立地为H、-NR cR c’、OR d、C 2-6烯基、C 2-6炔基、卤素、SF 5、CN、C 1-4烷基、C 3-6环烷基、苯基、含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-6元杂芳基，或含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环烷基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、苯基、杂芳基和杂环烷基任选地被1-3个选自卤素、CN、NH 2、OH、C 1-4烷基、C 3-6环烷基、含有1-3个选自N、 S、O杂原子的5-6元杂芳基和含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环烷基的基团取代；
可选地，一个R 3’和一个R 4’与它们连接的原子一起形成C 3-8环烷基、或含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-12元杂环烷基，所述环烷基或杂环烷基任选地被1-3个选自卤素、OH、NH 2、C 1-4烷基和卤代C 1-4烷基的基团取代；
条件是，当b选自2时，R 3’和R 4’不同时选自H；
R c为H、C 1-4烷基或C 3-6环烷基；
R c’为C 2-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、-COR e、-OH、-OC 1-4烷基或-SO 2Re；
Re为C 2-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 4-6环烷基、-C 1-4烷基C 3-6环烷基、含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-6元杂芳基或含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环烷基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基和杂环烷基任选地被1-3个选自卤素、OH、CN、NH 2、C 1-4烷基和卤代C 1-4烷基的基团取代；
R d为被C 3-6环烷基、含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-6元杂芳基或含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环烷基取代的C 1-4烷基、C 1-4烷基、卤代C 1-4烷基、氘代C 1-4烷基、或卤代C 1-4烷基，所述环烷基、杂芳基和杂环烷基任选地被1-3个选自卤素、OH、CN、NH 2、C 1-4烷基和卤代C 1-4烷基的基团取代；
R 7和R 7’为H、C 1-4烷基或C 3-6环烷基，所述烷基和环烷基任选地被1-3个选自卤素、OH、SH、C 1-4烷基和C 3-6环烷基的基团取代；
R 8和R 8’独立地为C 1-6烷基、-OR f、-SR f、-NHR f、C 3-6环烷基或含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环烷基，所述烷基、环烷基和杂环烷基任选地被1-3个选自卤素、OH、CN、NH 2、C 1-4烷基、-C 1-4烷基-OH、C 3-6环烷基和含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环烷基的基团取代；
R f为H、C 1-4烷基、C 3-6环烷基或含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环烷基，所述烷基、环烷基和杂环烷基任选地被1-3个选自卤素、OH、CN、NH 2、C 1-4烷基、C 3-6环烷基和含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环烷基的基团取代。
作为本发明的更具体的第二技术方案，式(I)、(I’)所示的化合物，其立体异构体、溶剂化物、氘代物或药学上可接受的盐，其中，环A选自I-a或I-b:
X为N或CR x；
a为0、1、2或3；
b为1或2；
Y为NR 8或CHR 8；
R 1为C 1-6烷基、C 2-6烯基或C 2-6炔基，所述R 1任选地被1-3个选自卤素、OH、NH 2、-OC 1-4烷基、-NHC 1-4烷基、C 3-6环烷基和含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环烷基的基团取代，其中，所述环烷基和杂环烷基任选进一步被1-3个选自卤素、OH、C 1-4烷基和-OC 1-4烷基的基团取代；
每个R x独立地为H、NH 2、OH、卤素、C 1-4烷基、卤代C 1-4烷基、-N(C 1-4烷基) 2、-NHC 1-4烷基或-OC 1-4烷基；
R 2、R 5、R 6、R 2’、R 5’和R 6’独立地为H、CN、OH、NH 2、SH或卤素；
R 3、R 4独立地为H、卤素、SF 5、CN、-NR aSO 2R b、-SO 2NHR a、-P(＝O)(R b) 2、-NR aP(＝O)(R b) 2；R a为H或R b；
R b为C 1-4烷基、C 3-6环烷基、苯基、含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-6元杂芳基或含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环烷基，所述烷基、环烷基、苯基、杂芳基和杂环烷基任选地被1-3个选自卤素、CN、NH 2、OH、C 1-4烷基、C 3-6环烷基、含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-6元杂芳基和含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环烷基的基团取代；
R 3’和R 4’独立地为H、-NR cR c’、OR d、C 2-6烯基、C 2-6炔基、卤素、SF 5、CN、C 1-4烷基、C 3-6环烷基、苯基、含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-6元杂芳基或含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环烷基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、苯基、杂芳基和杂环烷基任选地被1-3个选自卤素、CN、NH 2、OH、C 1-4烷基、C 3-6环烷基、含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-6元杂芳基和含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环烷基的基团取代；
R c为H、C 1-4烷基或C 3-6环烷基；
R c’为C 2-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、-COR e、-OH、-OC 1-4烷基或-SO 2Re；
Re为C 2-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 4-6环烷基、-C 1-4烷基C 3-6环烷基、含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-6元杂芳基或含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环烷基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基和杂环烷基任选地被1-3个选自卤素、OH、CN、NH 2、C 1-4烷基和卤代C 1-4烷基的基团取代；
R d为被C 3-6环烷基、含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-6元杂芳基或含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环烷基取代的C 1-4烷基，所述环烷基、杂芳基和杂环烷基任 选地被1-3个选自卤素、OH、CN、NH 2、C 1-4烷基和卤代C 1-4烷基的基团取代；或者R d为C 1-4烷基、卤代C 1-4烷基、氘代C 1-4烷基、或卤代C 1-4烷基；
R 7和R 7’为H、C 1-4烷基或C 3-6环烷基，所述烷基和环烷基任选地被1-3个选自卤素、OH、SH、C 1-4烷基和C 3-6环烷基的基团取代；
R 8和R 8’独立地为C 1-6烷基、-OR f、-SR f、-NHR f、C 3-6环烷基或含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环烷基，所述烷基、环烷基和杂环烷基任选地被1-3个选自卤素、OH、CN、NH 2、C 1-4烷基、C 3-6环烷基和含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环烷基的基团取代；
R f为H、C 1-4烷基、C 3-6环烷基或含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环烷基，所述烷基、环烷基和杂环烷基任选地被1-3个选自卤素、OH、CN、NH 2、C 1-4烷基、C 3-6环烷基和含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环烷基的基团取代。
作为本发明的更具体的第三技术方案，式(I)、(I’)所述的化合物，其立体异构体、溶剂化物、氘代物或药学上可接受的盐，其中，所述化合物满足：
(i)R 3为-NR aSO 2R b、-SO 2NR a、CN或卤素；或者
(ii)R 4为SF 5、-NR aSO 2R B、-SO 2NR a、-P(＝O)(R b) 2或-NR aP(＝O)(R b) 2，其中，
R B为C 1-4烷基、C 3-6环烷基、苯基、含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-6元杂芳基或含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环烷基；当R B为所述烷基时进一步被1-3个选自卤素、CN、C 3-6环烷基、含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-6元杂芳基和含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环烷基的基团取代；当R B为所述环烷基、苯基、杂芳基或杂环烷基时任选地被1-3个选自卤素、CN、NH 2、OH和C 1-4烷基的基团取代；或者
(iii)R 5为CN或卤素；或者
(iv)R 8为-OR f、-SR f、-NHR f、C 1-6烷基、C 3-6环烷基或含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环烷基，当R 8为所述烷基时进一步被C 3-6环烷基、含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-6元杂芳基或含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环烷基取代；当R 8为所述环烷基或杂环烷基时任选地被1-3个选自卤素、OH、CN、NH 2、C 1-4烷基、C 3-6环烷基和含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环烷基的基团取代；或者
(v)R 3’和R 4’中的至少一个为-NR cR c’、OR d、C 2-6烯基、C 2-6炔基、含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-6元杂芳基或含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环烷基，所述烯基、炔基、杂芳基和杂环烷基任选地被1-3个选自卤素、CN、NH 2、OH、C 1-4烷基、C 3-6环烷基、含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-6元杂芳基和含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环烷基的基团取代，R c’为C 2-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、-OC 1-4烷基或OH；
可选地，一个R 3’和一个R 4’与它们连接的原子一起形成C 3-8环烷基、或含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-12元杂环烷基，所述环烷基或杂环烷基任选地被1-3个选自卤素、OH、NH 2、C 1-4烷基和卤代C 1-4烷基的基团取代；或者
(vi)R 8’为-OR f、C 3-6环烷基，所述环烷基任选地被1-3个选自卤素、OH、CN、NH 2、C 1-4烷基、-C 1-4烷基-OH、C 3-6环烷基和含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环烷基的基团取代；
R f为C 1-4烷基、C 3-6环烷基或含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环烷基，所述烷基、环烷基和杂环烷基任选地被1-3个选自卤素、OH、CN、NH 2、C 1-4烷基、C 3-6环烷基和含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环烷基的基团取代；
其余基团如前述第一、第二技术方案所述。
作为本发明的更具体的第四技术方案，式(I)、(I’)所述的化合物，其立体异构体、溶剂化物、氘代物或药学上可接受的盐，其中，所述化合物满足：
(i)R 3为-NR aSO 2R b、-SO 2NR a、CN或卤素；或者
(ii)R 4为SF 5、-NR aSO 2R B、-SO 2NR a、-P(＝O)(R b) 2或-NR aP(＝O)(R b) 2，其中，
R B为C 1-4烷基、C 3-6环烷基、苯基、含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-6元杂芳基或含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环烷基；当R B为所述烷基时进一步被1-3个选自卤素、CN、C 3-6环烷基、含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-6元杂芳基和含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环烷基的基团取代；当R B为所述环烷基、苯基、杂芳基或杂环烷基时任选地被1-3个选自卤素、CN、NH 2、OH和C 1-4烷基的基团取代；或者
(iii)R 5为CN或卤素；或者
(iv)R 8为-OR f、-SR f、-NHR f、C 1-6烷基、C 3-6环烷基或含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环烷基，当R 8为所述烷基时进一步被C 3-6环烷基、含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-6元杂芳基或含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环烷基取代；当R 8为所述环烷基或杂环烷基时任选地被1-3个选自卤素、OH、CN、NH 2、C 1-4烷基、C 3-6环烷基和含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环烷基的基团取代；或者
(v)R 3’和R 4’中的至少一个为-NR cR c’、OR d、C 2-6烯基、C 2-6炔基、含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-6元杂芳基或含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环烷基，所述烯基、炔基、杂芳基和杂环烷基任选地被1-3个选自卤素、CN、NH 2、OH、C 1-4烷基、C 3-6环烷基、含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-6元杂芳基和含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环烷基的基团取代，R c’为C 2-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、-OC 1-4烷基或OH；或者
(vi)R 8’为-OR f，R f为C 1-4烷基、C 3-6环烷基或含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环烷基，所述烷基、环烷基和杂环烷基任选地被1-3个选自卤素、OH、CN、NH 2、C 1-4烷基、C 3-6环烷基和含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环烷基的基团取代；
其余基团如前述任一技术方案所述。
作为本发明的更具体的第五技术方案，式(I)、(I’)所述的化合物，其立体异构体、溶剂化物、氘代物或药学上可接受的盐，其中，所述化合物具有式(II)、(II’)、(III’)或(III)的结构，
其中，环A选自II-a或II-b:
X为N或CR x；
Y为NR 8或CHR 8；
每个R x独立地为H或卤素；
其余基团如前述任一技术方案所述。
作为本发明的更具体的第六技术方案，式(II’)、(II)、(III’)或(III)所述的化合物，其立体异构体、溶剂化物、氘代物或药学上可接受的盐，
其中，R 3’和R 4’独立地为H、-NR cR c’、OR d、C 2-6烯基、C 2-6炔基、卤素、SF 5、CN、C 1-4烷基、C 3-6环烷基、含有1-3个选自N、S、O杂原子的5元杂芳基或含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-6元杂环烷基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基和杂环烷基任选 地被1-3个选自卤素、CN、NH 2、OH、C 1-4烷基、C 3-6环烷基、含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-6元杂芳基和含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-6元杂环烷基的基团取代；
可选地，一个R 3’和一个R 4’与它们连接的原子一起形成C 4-6环烷基，所述环烷基任选地被1-3个选自卤素、OH、C 1-4烷基的基团取代；
R c为H、C 1-4烷基或C 3-6环烷基；
R c’为C 2-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、-OH或-OC 1-4烷基；
R d为被C 3-6环烷基、含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-6元杂芳基或含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-6元杂环烷基取代的C 1-4烷基、C 1-4烷基、卤代C 1-4烷基、氘代C 1-4烷基、或卤代C 1-4烷基，所述环烷基、杂芳基和杂环烷基任选地被1-3个选自卤素、OH、C 1-4烷基和卤代C 1-4烷基的基团取代；
R 5独立地为H、CN、OH或卤素；
R 7为H或C 1-4烷基；
R 8和R 8’独立地为C 1-4烷基、-OR f、-NHR f、C 3-6环烷基或含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-6元杂环烷基，所述烷基、环烷基和杂环烷基任选地被1-3个选自卤素、OH、CN、NH 2、C 1-4烷基、-C 1-4烷基-OH、C 3-6环烷基和含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-6元杂环烷基的基团取代；
R f为C 1-4烷基、C 3-6环烷基或含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-6元杂环烷基，所述烷基、环烷基和杂环烷基任选地被1-3个选自卤素、OH、CN、NH 2、C 1-4烷基、C 3-6环烷基和含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-6元杂环烷基的基团取代；
条件是所述化合物满足：
(i)R 3为-NR aSO 2R b、-SO 2NR a、CN或卤素；或者
(ii)R 4为SF 5、-NR aSO 2R B、-SO 2NR a、-P(＝O)(R b) 2或-NR aP(＝O)(R b) 2，其中，
R B为C 1-4烷基、C 3-6环烷基、苯基、含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-6元杂芳基或含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-6元杂环烷基；当R B为所述烷基时进一步被1-3个选自卤素、CN、C 3-6环烷基、含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-6元杂芳基和含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-6元杂环烷基的基团取代；当R B为所述环烷基、苯基、杂芳基或杂环烷基时任选地被1-3个选自卤素、CN、NH 2、OH和C 1-4烷基的基团取代；或者
(iii)R 5为CN或卤素；或者
(iv)R 8为-OR f、-NHR f、C 1-4烷基、C 3-6环烷基或含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-6元杂环烷基，当R 8为所述烷基时进一步被C 3-6环烷基、含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-6元杂芳基或含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-6元杂环烷基取代；当R 8为所述环烷 基或杂环烷基时任选地被1-3个选自卤素、OH、CN、NH 2、C 1-4烷基、C 3-6环烷基和含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-6元杂环烷基的基团取代；或者
(v)R 3’和R 4’中的至少一个为-NHR c’、OR d、C 2-6烯基、C 2-6炔基、含有1-3个选自N、S、O杂原子的5元杂芳基或含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-6元杂环烷基，所述烯基、炔基、杂芳基和杂环烷基任选地被1-3个选自卤素、CN、NH 2、OH、C 1-4烷基、C 3-6环烷基、含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-6元杂芳基和含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-6元杂环烷基的基团取代，R c’为C 2-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、-OC 1-4烷基或OH；
可选地，一个R 3’和一个R 4’与它们连接的原子一起形成C 3-8环烷基、或含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-12元杂环烷基，所述环烷基或杂环烷基任选地被1-3个选自卤素、OH、NH 2、C 1-4烷基和卤代C 1-4烷基的基团取代；或者
(vi)R 8’为-OR f、C 3-6环烷基，所述环烷基任选地被1-3个选自卤素、OH、CN、NH 2、C 1-4烷基、-C 1-4烷基-OH、C 3-6环烷基和含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环烷基的基团取代；
R f为C 1-4烷基、C 3-6环烷基或含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-6元杂环烷基，所述烷基、环烷基和杂环烷基任选地被1-3个选自卤素、OH、CN、NH 2、C 1-4烷基、C 3-6环烷基和含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-6元杂环烷基的基团取代；
其余基团如前述任一技术方案所述。
作为本发明的更具体的第七技术方案，式(II)、(II’)、(III’)或(III)所述的化合物，其立体异构体、溶剂化物、氘代物或药学上可接受的盐，
其中，R 3’和R 4’独立地为H、-NR cR c’、OR d、C 2-6烯基、C 2-6炔基、卤素、SF 5、CN、C 1-4烷基、C 3-6环烷基、含有1-3个选自N、S、O杂原子的5元杂芳基或含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-6元杂环烷基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基和杂环烷基任选地被1-3个选自卤素、CN、NH 2、OH、C 1-4烷基、C 3-6环烷基、含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-6元杂芳基和含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-6元杂环烷基的基团取代；
R c为H、C 1-4烷基或C 3-6环烷基；
R c’为C 2-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、-OH或-OC 1-4烷基；
R d为被C 3-6环烷基、含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-6元杂芳基或含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-6元杂环烷基取代的C 1-4烷基，所述环烷基、杂芳基和杂环烷基任选地被1-3个选自卤素、OH、C 1-4烷基和卤代C 1-4烷基的基团取代；或者，R d为C 1-4烷基、卤代C 1-4烷基、氘代C 1-4烷基、或卤代C 1-4烷基；
R 5独立地为H、CN、OH或卤素；
R 7为H或C 1-4烷基；
R 8和R 8’独立地为C 1-4烷基、-OR f、-NHR f、C 3-6环烷基或含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-6元杂环烷基，所述烷基、环烷基和杂环烷基任选地被1-3个选自卤素、OH、CN、NH 2、C 1-4烷基、C 3-6环烷基和含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-6元杂环烷基的基团取代；
R f为C 1-4烷基、C 3-6环烷基或含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-6元杂环烷基，所述烷基、环烷基和杂环烷基任选地被1-3个选自卤素、OH、CN、NH 2、C 1-4烷基、C 3-6环烷基和含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-6元杂环烷基的基团取代；
条件是所述化合物满足：
(i)R 3为-NR aSO 2R b、-SO 2NR a、CN或卤素；或者
(ii)R 4为SF 5、-NR aSO 2R B、-SO 2NR a、-P(＝O)(R b) 2或-NR aP(＝O)(R b) 2，其中，
R B为C 1-4烷基、C 3-6环烷基、苯基、含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-6元杂芳基或含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-6元杂环烷基；当R B为所述烷基时进一步被1-3个选自卤素、CN、C 3-6环烷基、含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-6元杂芳基和含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-6元杂环烷基的基团取代；当R B为所述环烷基、苯基、杂芳基或杂环烷基时任选地被1-3个选自卤素、CN、NH 2、OH和C 1-4烷基的基团取代；或者
(iii)R 5为CN或卤素；或者
(iv)R 8为-OR f、-NHR f、C 1-4烷基、C 3-6环烷基或含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-6元杂环烷基，当R 8为所述烷基时进一步被C 3-6环烷基、含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-6元杂芳基或含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-6元杂环烷基取代；当R 8为所述环烷基或杂环烷基时任选地被1-3个选自卤素、OH、CN、NH 2、C 1-4烷基、C 3-6环烷基和含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-6元杂环烷基的基团取代；或者
(v)R 3’和R 4’中的至少一个为-NHR c’、OR d、C 2-6烯基、C 2-6炔基、含有1-3个选自N、S、O杂原子的5元杂芳基或含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-6元杂环烷基，所述烯基、炔基、杂芳基和杂环烷基任选地被1-3个选自卤素、CN、NH 2、OH、C 1-4烷基、C 3-6环烷基、含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-6元杂芳基和含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-6元杂环烷基的基团取代，R c’为C 2-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、-OC 1-4烷基或OH；或者
(vi)R 8’为-OR f，R f为C 1-4烷基、C 3-6环烷基或含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-6元杂环烷基，所述烷基、环烷基和杂环烷基任选地被1-3个选自卤素、OH、CN、NH 2、C 1-4烷基、C 3-6环烷基和含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-6元杂环烷基的基团取代；
其余基团如前述任一技术方案所述。
作为本发明的更具体的第八技术方案，式(I)、(I’)所述的化合物，其立体异构体、溶剂化物、氘代物或药学上可接受的盐，其中，所述化合物具有式(III’-1)、(II’-1)的结构，
其中，环A选自II-a或II-b:
X为N或CR x；
Y为NR 8或CHR 8；
每个R x独立地为H或卤素；
条件是，R 3’和R 4’不同时选自H；
其余基团如前述任一技术方案所述。
作为本发明的更具体的第九技术方案，式(I)、(I’)所述的化合物，其立体异构体、溶剂化物、氘代物或药学上可接受的盐，其中，所述化合物具有式(II’-a)、(II’-a-1)的结构，
每个Rx独立地为H或卤素；
R 3’和R 4’独立地为H、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、-O-CH 2-C 3-6环烷基、含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-6元杂芳基、C 2-6烯基、C 2-6炔基，或者，R 3’和R 4’形成4元环烷基、5元环烷基；
条件是，R 3’和R 4’不同时选自H；
R 8’独立地为C 1-6烷基、C 3-6环烷基或含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环烷基，所述烷基、环烷基和杂环烷基任选地被1-3个选自卤素、OH、CN、NH 2、C 1-4烷基、-C 1-4烷基-OH、C 3-6环烷基和含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环烷基的基团取代；
进一步，
每个Rx独立地为H或卤素；
R 3’和R 4’独立地为H、C 2-6烯基、C 2-6炔基，条件是，R 3’和R 4’不同时选自H；
R 8’独立地为C 1-6烷基、C 3-6环烷基或含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环烷基，所述烷基、环烷基和杂环烷基任选地被1-3个选自卤素、OH、CN、NH 2、C 1-4烷基、-C 1-4烷基-OH、C 3-6环烷基和含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环烷基的基团取代。
作为本发明的更具体的第十技术方案，式(II’-a)、(II’-a-1)所述的化合物，其立体异构体、溶剂化物、氘代物或药学上可接受的盐，其中，
每个Rx独立地为H、F或Cl；在某些实施方案中，每个Rx独立地为F、Cl；在某些实施方案中，每个Rx独立地为F；
R 3’和R 4’独立地为H、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、-O-CH 2-C 3-6环烷基、含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-6元杂芳基、C 2-4烯基、C 2-4炔基；在某些实施方案中，R 3’和R 4’独立地为H、C 2-4烯基、C 2-4炔基；在某些实施方案中，R 3’和R 4’独立地为H、乙烯基、丙烯基、丁烯基、乙炔基、丙炔基、丁炔基；条件是，R 3’和R 4’不同时选自H；
R 8’独立地为C 1-6烷基、C 3-6环烷基或含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环烷基，所述烷基、环烷基和杂环烷基任选地被1-3个选自卤素、OH、CN、NH 2、C 1-4烷基、-C 1-4烷基-OH、C 3-6环烷基和含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环烷基的基团取代； 在某些实施方案中，R 8’独立地为C 1-4烷基、C 3-4环烷基或含有1、2、3个选自N、S、O杂原子的4、5、6元杂环烷基，所述烷基、环烷基和杂环烷基任选地被1、2、3个选自卤素、OH、CN、NH 2、C 1-2烷基、-C 1-2烷基-OH、C 3-4环烷基和含有1、2、3个选自N、S、O杂原子的4、5、6元杂环烷基的基团取代；在某些实施方案中，R 8’独立地为C 1-4烷基，所述烷基任选地被1、2、3个选自卤素、OH、CN、NH 2、C 1-2烷基、-C 1-2烷基-OH、C 3-4环烷基和含有1、2、3个选自N、S、O杂原子的4、5、6元杂环烷基的基团取代；在某些实施方案中，R 8’独立地为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基，并任选地被1、2、3个选自卤素、OH、CN、NH 2、C 1-2烷基、-C 1-2烷基-OH、C 3-4环烷基和含有1、2、3个选自N、S、O杂原子的4、5、6元杂环烷基的基团取代；在某些实施方案中，R 8’独立地为C 1-4烷基，所述烷基被1、2、3个选自F、Cl、OH、CN、NH 2、甲基、羟基甲基、环丙基、氮杂环丁基、氧杂环丁基的基团取代。在某些实施方案中，R 8’独立地为-CH 3、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、-CH 3、-CH 2Cl、-CHCl 2、-CCl 3、-CH 2CH 3、-CH 2CH 2F、-CH 2CHF 2、-CH 2CF 3、-CH 2CH 2Cl、-CH 2CHCl 2、-CH 2CCl 3、-CH 2CH 2CH 3、-CH 2CF 2CH 3、-CH 2CF 2CH 2OH、-CH 2CF 2CH 2F、-CH 2CF 2CHF 2、-CH 2CF 2CF 3、-CF 2CF 2CH 2OH、-CH(F)CF 2CH 2OH、-CH(F)CH(F)CH 2OH、-CH 2CCl 2CH 3、-CH 2CCl 2CH 2OH、-CH 2CCl 2CH 2Cl、-CH 2CF 2CH 2NH 2、-CH 2CF 2CH 2CN、-CH 2C(CH 3) 2F、-CH 2CH 2CH 2CH 3、-CH 2C(CH 3) 2F、-CH 2C(CH 3) 2Cl、 作为本发明的更具体的第十一技术方案，式(I)、(I’)所述的化合物，其立体异构体、溶剂化物、氘代物或药学上可接受的盐，其中，所述化合物具有式(II’-1a)、(II’-1a-1)的结构，
每个Rx独立地为H或卤素；
R 3’和R 4’独立地为H、卤代C 1-4烷基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、卤素；或者
R 3’和R 4’一起形成环丁基；
R 8’独立地为C 1-6烷基、C 3-6环烷基或含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环烷基，所述烷基、环烷基和杂环烷基任选地被1-3个选自卤素、OH、CN、NH 2、C 1-4烷基、-C 1-4烷基-OH、C 3-6环烷基和含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环烷基的基团取代；
条件是，R 3’和R 4’不同时选自H；
进一步，
每个Rx独立地为H或卤素；
R 3’和R 4’独立地为H、C 2-6烯基、C 2-6炔基、卤素；
R 8’独立地为C 1-6烷基、C 3-6环烷基或含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环烷基，所述烷基、环烷基和杂环烷基任选地被1-3个选自卤素、OH、CN、NH 2、C 1-4烷基、-C 1-4烷基-OH、C 3-6环烷基和含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环烷基的基团取代；
条件是，R 3’和R 4’不同时选自H。
作为本发明的更具体的第十二技术方案，式(II’-1a)、(II’-1a-1)所述的化合物，其立体异构体、溶剂化物、氘代物或药学上可接受的盐，其中，
每个Rx独立地为H、F或Cl；在某些实施方案中，每个Rx独立地为F、Cl；在某些实施方案中，每个Rx独立地为F；
R 3’和R 4’独立地为H、C 2-4烯基、C 2-4炔基、卤素；在某些实施方案中，R 3’和R 4’独立地为H、乙烯基、丙烯基、丁烯基、乙炔基、丙炔基、丁炔基、F、Cl；条件是，R 3’和R 4’不同时选自H；
R 8’独立地为C 1-6烷基、C 3-6环烷基或含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环烷基，所述烷基、环烷基和杂环烷基任选地被1-3个选自卤素、OH、CN、NH 2、C 1-4烷基、-C 1-4烷基-OH、C 3-6环烷基和含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环烷基的基团取代；在某些实施方案中，R 8’独立地为C 1-4烷基、C 3-4环烷基或含有1、2、3个选自N、S、O杂原子的4、5、6元杂环烷基，所述烷基、环烷基和杂环烷基任选地被1、2、3个选自卤素、OH、CN、NH 2、C 1-2烷基、-C 1-2烷基-OH、C 3-4环烷基和含有1、2、3个选自N、S、O杂原子的4、5、6元杂环烷基的基团取代；在某些实施方案中，R 8’独立地为C 1-4烷基，所述烷基任选地被1、2、3个选自卤素、OH、CN、NH 2、C 1-2烷基、-C 1-2烷基-OH、C 3-4环烷基和含有1、2、3个选自N、S、O杂原子的4、5、6元杂环烷基的基团取代；在某些实施方案中，R 8’独立地为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基，并任选地被1、2、3个选自卤素、OH、CN、NH 2、C 1-2烷基、-C 1-2烷基-OH、C 3-4环烷基和含有1、2、3个选自N、S、O杂原子的4、5、6元杂环烷基的基团取代；在某些实施方案中，R 8’独立地为C 1-4烷基，所述烷基被1、2、3个选自F、Cl、OH、CN、NH 2、甲基、羟基甲基、环丙基、氮杂环丁基、氧杂环丁基的基团取代；在某些实施方案中，R 8’独立地为-CH 3、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、 -CH 3、-CH 2Cl、-CHCl 2、-CCl 3、-CH 2CH 3、-CH 2CH 2F、-CH 2CHF 2、-CH 2CF 3、-CH 2CH 2Cl、-CH 2CHCl 2、-CH 2CCl 3、-CH 2CH 2CH 3、-CH 2CF 2CH 3、-CH 2CF 2CH 2OH、-CH 2CF 2CH 2F、-CH 2CF 2CHF 2、-CH 2CF 2CF 3、-CF 2CF 2CH 2OH、-CH(F)CF 2CH 2OH、-CH(F)CH(F)CH 2OH、-CH 2CCl 2CH 3、-CH 2CCl 2CH 2OH、-CH 2CCl 2CH 2Cl、-CH 2CF 2CH 2NH 2、-CH 2CF 2CH 2CN、-CH 2C(CH 3) 2F、-CH 2CH 2CH 2CH 3、-CH 2C(CH 3) 2F、-CH 2C(CH 3) 2Cl、
作为本发明的更具体的第十三技术方案，式(II’-1a)、(II’-1a-1)所述的化合物，其立体异构体、溶剂化物、氘代物或药学上可接受的盐，其中，
每个Rx独立地为F；
R 3’和R 4’独立地为H、二氟甲基、三氟甲基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、F或
Cl；在某些实施方案中，R 3’和R 4’独立地为H、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、F
或Cl；
R 8’独立地为甲基、乙基、丙基，所述甲基、乙基、丙基被1、2或3个选自F、Cl、OH、CN、NH 2、甲基、羟基甲基、环丙基、氮杂环丁基、氧杂环丁基的基团取代；
条件是，R 3’和R 4’不同时选自H。
作为本发明的更具体的第十四技术方案，式(I)、(I’)、(II)、(II’)、(II’-1)、(III’-1)、(III’)、(III)、(II’-a)、(II’-a-1)、(II’-1a)或(II’-1a-1)所述的化合物，其立体异构体、溶剂化物、氘代物或药学上可接受的盐，其中，所述化合物选自以下结构之一：
作为本发明的更具体的第十五技术方案，式(I)、(I’)、(II)、(II’)、(II’-1)、(III’-1)、(III’)、(III)、(II’-a)、(II’-a-1)、(II’-1a)或(II’-1a-1)所述的化合物，其立体异构体、溶剂化物、氘代物或药学上可接受的盐，其中，所述化合物选自以下结构之一：
本发明还提供了一种药物组合物，其含有前述第一至第十五技术方案任意一项所述的化合物，其立体异构体、溶剂化物、氘代物或药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料和/或载体。
进一步，所述的药物组合物包含1-600mg的前述任一技术方案所述的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、或药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料和/或载体。
进一步地，本发明还提供了前述任一实施方案所述的化合物，其立体异构体、溶剂化物、氘代物或药学上可接受的盐或药物组合物在制备ER介导的疾病的药物中的用途。
进一步地，ER介导的疾病包括但不限于乳腺癌、卵巢癌、子宫癌或宫颈癌。
本发明涉及一种药物组合物或药物制剂，所述的药物组合物或药物制剂包含治疗有效量的本发明所述的化合物或者其立体异构体、溶剂化物、氘代物或药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料和/或载体。该药物组合物可以为单位制剂形式(单位制剂中主药的量也被称为“制剂规格”)。
本发明还提供了一种用于治疗哺乳动物的疾病的方法，所述方法包括给予受试者治疗有效量的前述任意一项技术方案所述的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、或药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料和/或载体，治疗有效量优选1-600mg；所述的疾病优选ER介导的疾病，所述的疾病更优选乳腺癌、卵巢癌、子宫癌或宫颈癌。
本发明还提供一种用于治疗哺乳动物的疾病的方法，其包括向所述哺乳动物给予治疗有效量的本发明所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、药学上可接受的盐或药物组合物。一些实施方案中，本发明中所述哺乳动物包括人。
本申请中所述“有效量”或“治疗有效量”是指给予足够量的本申请公开的化合物，其将在某种程度上缓解所治疗的疾病或病症(例如癌症)的一种或多种症状。在一些实施方案中，结果是减少和/或缓和疾病的体征、症状或原因，或生物系统的任何其它希望改变。例如，针对治疗用途的“有效量”是提供临床上显著的疾病症状降低所需的包含本申请公开的化合物的组合物的量。治疗有效量的实例包括但不限于1-600mg、2-600mg、3-600mg、4-600mg、5-600mg、6-600mg、10-600mg、20-600mg、25-600mg、30-600mg、40-600mg、50-600mg、60-600mg、70-600mg、75-600mg、80-600mg、90-600mg、100-600mg、200-600mg、1-500mg、2-500mg、3-500mg、4-500mg、5-500mg、6-500mg、10-500mg、20-500mg、25-500mg、30-500mg、40-500mg、50-500mg、60-500mg、70-500mg、75-500mg、80-500mg、90-500mg、100-500mg、125-500mg、150-500mg、200-500mg、250-500mg、300-500mg、400-500mg、5-400mg、10-400mg、20-400mg、25-400mg、30-400mg、40-400mg、50-400mg、60-400mg、70-400mg、75-400mg、80-400mg、90-400mg、100-400mg、125-400mg、150-400mg、200-400mg、250-400mg、300-400mg、1-300mg、2-300mg、5-300mg、10-300mg、20-300mg、25-300mg、30-300mg、40-300mg、50-300mg、60-300mg、70-300mg、75-300mg、80-300mg、90-300mg、100-300mg、125-300mg、150-300mg、200-300mg、250-300mg、1-200mg、2-200mg、5-200mg、10-200mg、20-200mg、25-200mg、30-200mg、40-200mg、50-200mg、60-200mg、70-200mg、75-200mg、80-200mg、90-200mg、100-200mg、125-200mg、150-200mg；
本发明涉及一种药物组合物或药物制剂，所述的药物组合物或药物制剂包含治疗有效量的本发明所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、药学上可接受的盐和辅料和/或载体。该药物组合物可以为单位制剂形式(单位制剂中主药的量也被称为“制剂规格”)。在一些实施方案中，该药物组合物包括但不限于:1mg、1.25mg、2.5mg、5mg、10mg、12.5mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg、100mg、120mg、125mg、150mg、200mg、250mg、300mg、400mg、500mg、600mg的本发明化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、药学上可接受的盐。
一种用于治疗哺乳动物的疾病的方法，所述方法包括给予受试者治疗有效量的本发明化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、药学上可接受的盐，治疗有效量优选1-600mg，所述的疾病优选乳腺癌、卵巢癌、子宫癌或宫颈癌。
一种用于治疗哺乳动物的疾病的方法所述方法包括，将药物本发明化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、药学上可接受的盐以1-600mg/天的日剂量给予受试者，所述日剂量可以为单剂量或分剂量，在一些实施方案中，日剂量包括但不限于：1-600mg/天、1-500mg/天、1-400mg/天、1-300mg/天、1-250mg/天、1-200mg/天、1-150mg/天、1-125mg/天、1-100mg/天、1-80mg/天、1-60mg/天、1-40mg/天、1-20mg/天、5-600mg/天、5-500mg/ 天、5-400mg/天、5-300mg/天、5-250mg/天、5-200mg/天、5-150mg/天、5-125mg/天、5-100mg/天、5-80mg/天、5-60mg/天、5-40mg/天、5-20mg/天、5-90mg/天、5-70mg/天、5-50mg/天、5-30mg/天、10-600mg/天、10-500mg/天、10-400mg/天、10-300mg/天、10-250mg/天、10-200mg/天、10-150mg/天、10-125mg/天、10-100mg/天、10-80mg/天、10-60mg/天、10-40mg/天、10-20mg/天、10-90mg/天、10-70mg/天、10-50mg/天、10-30mg/天、20-600mg/天、20-500mg/天、20-400mg/天、20-300mg/天、20-200mg/天、20-100mg/天、20-80mg/天、20-60mg/天、20-40mg/天、50-600mg/天、50-500mg/天、50-450mg/天、50-400mg/天、50-350mg/天、50-50-300mg/天、50-250mg/天、50-200mg/天、50-150mg/天、50-100mg/天；100-600mg/天、100-500mg/天、100-400mg/天、100-300mg/天、100-200mg/天；
在一些实施方案中，日剂量包括但不限于：1mg/天、2.5mg/天、5mg/天、10mg/天、12.5mg/天、15mg/天、20mg/天、25mg/天、30mg/天、35mg/天、40mg/天、45mg/天、50mg/天、60mg/天、70mg/天、80mg/天、90mg/天、100mg/天、120mg/天、150mg/天、200mg/天、250mg/天、300mg/天、400mg/天、500mg/天、600mg/天。
本发明涉及一种试剂盒，该试剂盒可以包括单剂量或多剂量形式的组合物，该试剂盒包含本发明化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、药学上可接受的盐，本发明化合物的或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、药学上可接受的盐量与上述药物组合物中其量相同。
本发明中本发明化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、药学上可接受的盐的量在每种情况下以游离碱的形式换算。
“制剂规格”是指每一支、片或其他每一个单位制剂中含有主药的重量。
合成路线
本领域技术人员可以结合已知的有机合成技术制备本发明的化合物，其起始原料为市售化学品和(或)化学文献中所述的化合物。“市售化学品”是从正规商业来源获得的，供应商包括：泰坦科技、安耐吉化学、上海德默、成都科龙化工、韶远化学科技、南京药石、药明康德和百灵威科技等公司。
本领域的参考书和专著，详细介绍了可用于制备本文所述化合物的反应物的合成，或提供了描述该制备方法的文章以供参考。这些参考书和专著包括：“Synthetic Organic Chemistry”,John Wiley&Sons,Inc.,New York；S.R.Sandler et al.,“Organic Functional Group Preparations,”2nd Ed.,Academic Press,New York,1983；H.O.House,“Modern Synthetic Reactions”,2nd Ed.,W.A.Benjamin,Inc.Menlo Park,Calif.1972；T.L.Gilchrist,“Heterocyclic Chemistry”,2nd Ed.,John Wiley&Sons,New York,1992；J.March,“Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms and Structure”,4th Ed.,Wiley-Interscience,New York,1992； Fuhrhop,J.and Penzlin G.“Organic Synthesis:Concepts,Methods,Starting Materials”,Second,Revised and Enlarged Edition(1994)John Wiley&Sons ISBN:3-527-29074-5；Hoffman,R.V.“Organic Chemistry,An Intermediate Text”(1996)Oxford University Press,ISBN 0-19-509618-5；Larock,R.C.“Comprehensive Organic Transformations:A Guide to Functional Group Preparations”2nd Edition(1999)Wiley-VCH,ISBN:0-471-19031-4；March,J.“Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure”4th Edition(1992)John Wiley&Sons,ISBN:0-471-60180-2；Otera,J.(editor)“Modern Carbonyl Chemistry”(2000)Wiley-VCH,ISBN:3-527-29871-1；Patai,S.“Patai’s 1992 Guide to the Chemistry of Functional Groups”(1992)Interscience ISBN:0-471-93022-9；Solomons,T.W.G.“Organic Chemistry”7th Edition(2000)John Wiley&Sons,ISBN:0-471-19095-0；Stowell,J.C.,“Intermediate Organic Chemistry”2nd Edition(1993)Wiley-Interscience,ISBN:0-471-57456-2；“Industrial Organic Chemicals:Starting Materials and Intermediates:An Ullmann’s Encyclopedia”(1999)John Wiley&Sons,ISBN:3-527-29645-X,in 8 volumes；“Organic Reactions”(1942-2000)John Wiley&Sons,in over 55 volumes；and“Chemistry of Functional Groups”John Wiley&Sons,in 73 volumes.
通过美国化学会化学文摘社制备的已知化学物质的索引，可以选择性地识别特定和类似的反应物，这些索引可在大多数公共图书馆和大学图书馆以及在线获得。已知但在目录中不可商购的化学品可选地由定制化学合成工厂制备，其中许多标准化学供应工厂(例如，上面列出的那些)提供定制合成服务。制备和选择本文所述化合物的药用盐的参考文献是P.H.Stahl&C.G.Wermuth“Handbook of Pharmaceutical Salts”,Verlag Helvetica Chimica Acta,Zurich,2002.
术语
在本发明未特殊说明的情况下，本发明的术语具有以下含义：
本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫、氮或卤素均包括它们的同位素，及本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫、氮或卤素任选进一步被一个或多个它们对应的同位素所替代，其中碳的同位素包括 12C、 13C和 14C，氢的同位素包括氕(H)、氘(氘，又称为重氢)、氚(T，又称为超重氢)，氧的同位素包括 16O、 17O和 18O，硫的同位素包括 32S、 33S、 34S和 36S，氮的同位素包括 14N和 15N，氟的同位素 19F，氯的同位素包括 35Cl和 37Cl，溴的同位素包括 79Br和 81Br。
“卤素”在本文中是指F、Cl、Br、I、或者它们的同位素。
“卤代”或“卤素取代”是指被一个以上选自F、Cl、Br、I、或者它们的同位素取代，卤素取代基数量的上限等于被取代基团可被取代的氢数之和，在未作特殊限定下，卤素取代基数量为1至该上限之间的任意整数，当卤素取代基数量大于1时，可以是相同或不同的卤素进行取代。通常包括1-5个卤素取代、1-3卤素取代、1-2个卤素取代、1个卤素取代的情 形。
“氘”是指氢(H)的同位素氘。
“氘代”或“氘代物”是指烷基、环烷基、亚烷基、芳基、杂芳基、巯基、杂环烷基、烯基、炔基等基团上的氢原子被至少一个氘原子取代的情形，氘代的数量上限等于被取代基团可被取代的氢数之和，在未作特殊限定下，氘代数量为1至该上限之间的任意整数，例如1-20个氘原子取代、1-10个氘原子取代、1-6个氘原子取代、1-3个氘原子取代、1-2个氘原子取代或1个氘原子取代。
“C x-y”基团是指包含x至y个碳原子的基团，比如“C 1-6烷基”指包含1-6个碳原子的烷基。
“烷基”是指一价的直链或支链饱和脂肪族烃基。通常为1至20个碳原子的烷基，或者1至8个碳原子的烷基，或者1至6个碳原子的烷基，或者1至4个碳原子的烷基。非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、新丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基等，烷基可以进一步被取代基取代。
“卤代烷基”是指烷基中的一个或多个氢被一个或多个卤素原子(如氟、氯、溴、碘或其同位素)替代的情形，卤素取代基的数量的上限等于烷基中可被取代的氢数之和，在未作特殊限定下，卤素取代基数量为1至该上限之间的任意整数。通常烷基被1-5个卤素取代、或者1-3卤素取代、或者1-2个卤素取代或1个卤素取代；当卤素取代基数量大于1时，可以是相同或不同的卤素进行取代；具体示例包括但不限于-CF 3、-CH 2Cl、-CH 2CF 3、-CCl 2、CF 3等。
“烷氧基”或“烷基氧基”是指-O-烷基。例如-O-C 1-8烷基、-O-C 1-6烷基、-O-C 1-4烷基或-O-C 1-2烷基。具体的非限制性实施例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基、环丙氧基和环丁氧基等；所述的烷氧基可以任选被取代基取代。
“卤代烷氧基”是指-O-卤代烷基。例如-O-卤代C 1-8烷基、-O-卤代C 1-6烷基、-O-卤代C 1-4烷基或-O-卤代C 1-2烷基；卤素取代基的数量的上限等于被取代基团可被取代的氢数之和，在未作特殊限定下，卤素取代基数量为1至该上限之间的任意整数，优选1-5个卤素取代、1-3卤素取代、1-2个卤素取代、1个卤素取代；当卤素取代基数量大于1时，可以是相同或不同的卤素进行取代；非限制性实施例包括一氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、二氟乙基氧基等。
“烯基”是指包含至少一个碳碳双键(C＝C)的直链烃基或支链烃基，通常包含2至18个碳原子，如2至8个碳原子，进一步如2至6个碳原子，再进一步如2至4个碳原子，其示例包括但不限于乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、2-甲基-3- 丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、1-辛烯基、3-辛烯基、1-壬烯基、3-壬烯基、1-癸烯基、4-癸烯基、1,3-丁二烯、1,3-戊二烯、1,4-戊二烯和1,4-己二烯等；所述的烯基可以任选进一步被取代基取代。
“炔基”是指含有至少一个碳碳三键(C≡C)的直链烃基或支链烃基，通常包含2至18个碳原子，进一步包含2至8个碳原子，进一步包含2至6个碳原子，再进一步包含2至4个的碳原子，其示例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、4-戊炔基、3-戊炔基、1-甲基-2-丁炔基、2-己炔基、3-己炔基、2-庚炔基、3-庚炔基、4-庚炔基、3-辛炔基、3-壬炔基和4-癸炔基等；所述的炔基可以任选地被取代基取代。
“环烷基”是指饱和或部分不饱和的、不含环杂原子的、非芳香性的碳环烃基。环烷基可以是单环、双环或多环，双环或多环可以是并环、螺环、桥环或其组合形式，双环或多环中可以包括一个及以上的芳环，但环系统整体不具有芳香性，连接位点可以在芳环上或非芳香环上。通常环烷基含有3至20个碳原子，进一步含有3-8个碳原子，更进一步含有3-6个碳原子；当为单环环烷基时，含有3-15个碳原子，或者3-10个碳原子，或者3-8个碳原子，或者3-6个碳原子；当为双环或多环环烷基时，含有5-12个碳原子，或者含有5-11个碳原子，或者含有6-10个碳原子；非限制性实施例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、丁烯基、环戊烯基、环己烯基、 等，环烷基可以任选地被取代基取代。
“芳基”是指具有芳香性不含有杂原子的碳环，包括单环芳基和稠环芳基。通常含有6至13个碳原子，进一步含有6至9个碳原子，进一步为苯基，非限制性实施例包含苯基、萘基、蒽基、菲基，芳基可以任选地被取代基取代。
“碳环”或“碳环基”是指饱和的、部分不饱和的、或芳香的碳环，其含义包括芳基和环烷基。碳环可以是单环、双环或多环，双环或多环包括桥环、并环和螺环以及它们的组合形式。碳环通常有3至12个碳原子，或者3-10个碳原子，或者3-6个碳原子。非限制性实施例中，单环碳环包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或苯基等，双环桥环包括 等，双环并环包括 等，双环螺环包括 等，碳环可以任选被取代基所取代。
“杂环烷基”是指包含1、2、3、或4个选自N、S、O杂原子的饱和或部分不饱和的非芳香性碳环。杂环烷基可以是单环、双环或多环，双环或多环可以是桥环、并环、螺环或其组合形式，双环或多环中可以包括一个及以上的芳环或杂芳环，但环系统整体不具有芳香性，连接位点可以在芳香环上或非芳香环上。通常杂环烷基为3至20元环，当为单环杂环烷基时，通常为3至15元环，或者3-10元环，或者3-8元环，或者3-6元环；当为双环或多环环杂环烷基时，通常为5-12元环，或者5-11元环，或者6-9元环。其中的杂原子N、S包括其氧化态。杂环烷基的非限制性实施例包括氮杂环丁基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、四氢吡喃基、氧杂环丁基、吡喃基、氮杂环戊烯基、氮杂环己烯基、氧杂环戊烯基、氧杂环己烯基等，杂环烷基可以任选地被取代基取代。
“杂芳环”或“杂芳基”未特殊说明时，是指包含1至4个选自N、O或S及其氧化态的杂原子且具有芳香性的环，可以是单环、双环或多环，双环或多环可以是桥环、并环、螺环以及它们的组合形式；当为双环或多环时，可以是杂芳基与芳基稠和，也可以是杂芳基与杂芳基的稠和，其中杂芳基或芳基均可为连接位点。非限制性实施例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吲哚基、嘌呤基、 等；所述的杂芳基可以任选被取代基所取代。
“芳环”或“芳香环”的定义包括芳基和杂芳基，所述的芳环可以任选被取代基所取代。
“杂环”或“杂环基”是指饱和或不饱和的、芳香或者非芳香的、包含1至4个选自N、O或S及其氧化态的杂原子的环，其含义包括杂芳基和杂环烷基。杂环包括单环杂环、双环桥杂环、双环并杂环和双环螺杂环或其组合形式。通常为3至12元杂环或者5至12元杂环，或者5至7元杂环。杂环基可以连接在杂原子或者碳原子上，非限制性实施例包括环氧乙基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、1,3-二氧戊环基、1,4-二氧戊环基、1,3-二氧六环基、哌嗪基、氮杂环庚基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡喃基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、咪唑基、哌啶基、哌叮基、吗啉基、硫代吗啉基、1,3-二噻基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、二噻戊环基、四氢呋喃基、四氢吡咯基、四氢咪唑基、 噁唑基、二氢噁唑基、四氢噁唑基、四氢噻唑基、四氢吡喃基、苯并咪唑基、苯并吡啶基、吡咯并吡啶基、苯并二氢呋喃基、氮杂二环[3.2.1]辛烷基、氮杂二环[5.2.0]壬烷基、氧杂三环[5.3.1.1]十二烷基、氮杂金刚烷基和氧杂螺[3.3]庚烷基、 等，杂环可以任选被取代基所取代。
“亚杂环基”是指取代或未取代、饱和或不饱和、芳香或者非芳香的二价杂环基团。非限制性实施例包括 等。
“螺环”是指环与环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，其可以包含0或1个以上的双键或三键，可以含有0至5个选自N、O、S、P、Si及其氧化态的杂原子。通常螺环为6至14元环，或者6至12元环，或者6至10元环。通常螺环为三螺三(表示三元环螺三元环)、三螺四、三螺五、三螺六、四螺四、四螺五、四螺六、五螺五或者五螺六。螺环的其非限定性实例包括
，所述的螺环可以任选被取代基所取代。
“并环”是指环与环共享毗邻的两个环原子和一个化学键的多环基团，可以含有一个或多个双键或三键，并环可以含0至5个选自N、S、O、P、Si及其氧化态的杂原子。通常并环为5至20元环，或者5至14元环，或者5至12元环，或者5至10元环。通常并环为三并四环(表示三元环与四元环形成的并环，根据IUPC命名规则有可能是三元环作为基本环也可能是四元环作为基本环的并环，以下同理)、三并五环、三并六环，四并四环、四并五环、四并六环、五并五环、五并六环、六并六环。并环的非限定性实例包括嘌呤、喹啉、异喹啉、苯并吡喃、苯并呋喃、苯并噻吩、
；所述的并环可以任选被取代基所取代。
“桥环”是指两个环之间共享两个不相邻的环原子，可以含有1个或多个双键或三键。桥环可以含0至5个选自N、S、O、P、Si及其氧化态的杂原子。通常桥环的环原子为5至20个，或者5至14个，或者5至12个，或者5至10个。桥环的非限定性实例包括金刚烷、
“取代”或“取代基”在未特殊说明时，是指在化学理论允许的位置发生任意取代，取代基个数符合化学键规则。示例性的取代基包括但不限于：C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8杂烷基、C 5-12芳基、5-12元杂芳基、羟基、C 1-6烷氧基、C 5-12芳氧基、硫醇基、C 1-6烷硫基、氰基、卤素、C 1-6烷硫代羰基、C 1-6烷氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、硝基、甲硅烷基、亚磺酰基、磺酰基、亚砜、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、氨基、膦酸、-CO 2(C 1-6烷基)，-OC(＝O)(C 1-6烷基)，-OCO 2(C 1-6烷基)，-C(＝O)NH 2，-C(＝O)N(C 1-6烷基) 2，-OC(＝O)NH(C 1-6烷基)，-NHC(＝O)(C 1-6烷基)，-N(C 1-6烷基)C(＝O)(C 1-6烷基)，-NHCO 2(C 1-6烷基)，-NHC(＝O)N(C 1-6烷基) 2，-HC(＝O)NH(C 1-6烷基)，-NHC(＝O)NH 2，-NHSO 2(C 1-6烷基)，-SO 2N(C 1-6烷基) 2，-SO 2NH(C 1-6烷基)，-SO 2NH 2，-SO 2C 1-6烷基等。
“任选”或“任选地”是指随后所描述的事件或环境可以但不必须发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。如：“任选被F取代的烷基”指烷基可以但不必须被F取代，说明包括烷基被F取代的情形和烷基不被F取代的情形。
“药学上可接受的盐”是指本发明化合物保持游离酸或者游离碱的生物有效性和特性，且所述的游离酸通过与无毒的无机碱或者有机碱，所述的游离碱通过与无毒的无机酸或者有机酸反应获得的盐。
“药物组合物”表示一种或多种本文所述化合物或其立体异构体、溶剂化物、氘代物药学上可接受的盐或共晶，与其他组成成分的混合物，其中其他组分包含生理学/药学上可接受的载体和/赋形剂。
“载体”指的是：不会对生物体产生明显刺激且不会消除所给予化合物的生物活性和特性，并能改变药物进入人体的方式和在体内的分布、控制药物的释放速度并将药物输送到靶向器官的体系，非限制性的实例包括微囊与微球、纳米粒、脂质体等。
“赋形剂”指的是：其本身并非治疗剂，用作稀释剂、辅料、粘合剂和/或媒介物，用于添加至药物组合物中以改善其处置或储存性质或允许或促进化合物或药物组合物形成用于给药的单位剂型。如本领域技术人员所已知的，药用赋形剂可提供各种功能且可描述为润湿剂、缓冲剂、助悬剂、润滑剂、乳化剂、崩解剂、吸收剂、防腐剂、表面活性剂、着色剂、矫味剂及甜味剂。药用赋形剂的实例包括但不限于：(1)糖，例如乳糖、葡萄糖及蔗糖；(2)淀粉，例如玉米淀粉及马铃薯淀粉；(3)纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、乙酸纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、微晶纤维素及交联羧甲基纤维素(例如交联羧甲基纤维素钠)；(4)黄蓍胶粉；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石；(8)赋形剂，例如可可脂及栓剂蜡；(9)油，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油及大豆油；(10)二醇，例如丙二醇；(11)多元醇，例如甘油、山梨醇、甘露醇及聚乙二醇；(12)酯，例如油酸乙酯及月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，例如氢氧化镁及氢氧化铝；(15)海藻酸；(16)无热原水；(17)等渗盐水；(18)林格溶液(Ringer’ssolution)；(19)乙醇；(20)pH缓冲溶液；(21)聚酯、聚碳酸酯和/或聚酐；及(22)其他用于药物制剂中的无毒相容物质。
“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，包括顺反异构体、对映异构体和构象异构体。
本发明的化合物还包括其互变异构体，例如当本发明阐述嘧啶环被OH取代的左侧化合物时，也同时包括右侧的互变异构体化合物。
“溶剂化物”指本发明化合物或其盐与分子间非共价力结合的化学计量或非化学计量的溶剂形成的物质。当溶剂为水时，则为水合物。
“共晶”是指活性药物成分(API)和共晶形成物(CCF)在氢键或其他非共价键的作用下结 合而成的晶体，其中API和CCF的纯态在室温下均为固体，并且各组分间存在固定的化学计量比。共晶是一种多组分晶体，既包含两种中性固体之间形成的二元共晶，也包含中性固体与盐或溶剂化物形成的多元共晶。
附图说明
图1表示小鼠脑原位MCF-7模型中颅内荧光信号变化。
图2表示小鼠脑原位MCF-7模型中小鼠体重变化率。
具体实施方式
以下将通过实施例对本发明的内容进行详细描述。实施例中未注明具体条件的，按照常规条件的实验方法进行。所举实施例是为了更好地对本发明的内容进行说明，但并不能理解为本发明的内容仅限于所举实例。本领域常规技术人员根据上述发明内容对实施方案进行非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。
检测方法
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或(和)质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用(Bruker Avance III 400和Bruker Avance 300)核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d 6)，氘代氯仿(CDCl 3)，氘代甲醇(CD 3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)；
MS的测定用(Agilent 6120B(ESI)和Agilent 6120B(APCI))；
HPLC的测定使用Agilent 1260DAD高压液相色谱仪(Zorbax SB-C18 100×4.6mm,3.5μM)；
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm-0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm-0.5mm；
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200-300目硅胶为载体。
缩写或术语
PE：石油醚
EA：乙酸乙酯
MeOH：甲醇
THF：四氢呋喃
n-BuLi：丁基锂
DCM：二氯甲烷
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
DIPEA：N,N-二异丙基乙胺
BINAP：联萘二苯基膦
Pd 2(dba)3：三(二亚苄基丙酮)二钯
t-BuONa：叔丁醇钠
Brettphos G3 Pd：甲烷磺酸(2-二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)
化合物的制备
中间体1：(S)-2,6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)吡咯基-3-基)氨基)苯甲醛(intermediate1)
(S)-2,6-difluoro-4-((1-(3-fluoropropyl)pyrrolidin-3-yl)amino)benzaldehyde(中间体1)
第一步：
(S)-N-(4-(二乙氧基甲基)-3,5-二氟苯基)-1-(3-氟丙基)吡咯基-3-胺(1-B)
((S)-N-(4-(diethoxymethyl)-3,5-difluorophenyl)-1-(3-fluoropropyl)pyrrolidin-3-amine(1-B)
将1-A(5.0g,34mmol)(合成步骤参照WO2021139756)，5-溴-2-(二乙氧基甲基)-1,3-二氟苯(11.8g,40mmol)(合成步骤参照WO2019245974)，碳酸铯(22.8g,70mmol)XantPhos(2.9g,50mmol)，Pd 2(dba) 3(2.3g,25mmol)混合于单口瓶中，加入1,4-二氧六环(100mL)，体系用氮气置换三次，100℃下反应16小时。反应结束后冷却至室温，浓缩，加水稀释(80mL)，再用乙酸乙酯(60mL×3)萃取。合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后硅胶柱层析分离(甲醇：二氯甲烷(v/v)＝0:1～1:20)得到目标化合物1-B(5.5g,45％)。
第二步：(S)-2,6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)吡咯基-3-基)氨基)苯甲醛(中间体1)
(S)-2,6-difluoro-4-((1-(3-fluoropropyl)pyrrolidin-3-yl)amino)benzaldehyde(intermediate1)
将1-B(5.5g,15mmol)溶于甲苯(60mL)中，加入三氟乙酸(8mL)，室温搅拌2小时。往体系中加水60mL，搅拌十分钟，分液。水相用饱和碳酸氢钠溶液调pH＝8～9，再用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得中间体1(淡黄色固体,4.0g,93％)。
中间体2：5-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁基-3-基)氨基)吡啶醛(中间体2)
5-((1-(3-fluoropropyl)azetidin-3-yl)amino)picolinaldehyde
第一步：5-溴-2-(二乙氧基)吡啶(2-B)
5-bromo-2-(diethoxymethyl)pyridine
在250mL的三口瓶中加入2-A(10.00g，53.76mmol)，原甲酸三乙酯(15.94g，107.52mmol)，甲苯(100mL)溶解，氮气置换3次，加入对甲苯磺酸(0.93g,5.38mmol)，室温搅拌1h，用碳酸氢钠溶液(1M，100mL)淬灭，室温搅拌0.5h，EA(2×100mL)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥0.5h，浓缩得标题化合物2-B(12g,粗产品)，直接用于下一步反应。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.65(s,1H),4.54(t,1H),7.85(dd,1H),7.51(d,1H),3.56-3.74(m,4H),1.24(t,6H)。
第二步：6-(二乙氧基)-N-(1-(3-氟丙基)氮杂环丁基-3-基)吡啶-3-胺(2-D)
6-(diethoxymethyl)-N-(1-(3-fluoropropyl)azetidin-3-yl)pyridin-3-amine
在100mL的单口瓶中加入2-B(2g，粗品)，2-C(1.22g,9.23mmol)，碳酸铯(7.52g,23.07mmol)，Xantphos(0.44g,0.77mmol)，Pd 2(dba) 3(0.35g,0.38mmol)甲苯(40mL)溶解，100摄氏度反应12h。过滤，浓缩，柱层析(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝100:1-10：1)纯化得标题化合物2-D(1.3g,54％)。
第三步：5-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁基-3-基)氨基)吡啶醛(中间体2)
5-((1-(3-fluoropropyl)azetidin-3-yl)amino)picolinaldehyde
在100mL的单口瓶中加入2-D(1.30g，4.17mmol)，乙酸乙酯(20mL)溶解，加入2N盐酸(20mL)，室温搅拌1h，静置分液，水相用1N氢氧化钠溶液调节pH～9，加入乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机相，浓缩，得标题化合物中间体2(0.8g,80％)。
LC-MS(ESI):m/z＝238.1[M+H] +。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.87(s,1H),8.05(d,1H),7.82(d,1H),6.81-6.84(m,1H),4.80(d,1H),4.55(t,1H),4.44(t,1H),4.15-4.23(m,1H),3.76(t,2H),3.01(t,2H),2.63(t,2H),1.70-1.83(m,2H)。
中间体3：5-((1-(3-氟丙基)吡咯基-3-基)氨基)吡啶醛(中间体3)
5-((1-(3-fluoropropyl)pyrrolidin-3-yl)amino)picolinaldehyde
第一步：(1-(3-氟丙基)吡咯基-3-基)叔丁氨基甲酸酯(3-B)
tert-butyl(1-(3-fluoropropyl)pyrrolidin-3-yl)carbamate
在100mL的三口瓶中加入3-A(4.00g，21.48mmol)，氟碘丙烷(6.06g，32.22mmol)，DIPEA(8.33g，64.44mmol)，四氢呋喃(40mL)溶解，氮气置换3次，室温搅拌12h，用水(50mL)淬灭，室温搅拌0.5h，EA(2×50mL)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥0.5h，浓缩，柱层析(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝100:1-3：1)纯化得标题化合物3-B(4g,75.5％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.86(s,1H),4.57(t,1H),4.44(t,1H),4.17(s,1H),2.54-2.58(m,4H),2.28(s,2H),1.81-1.95(m,2H),1.60(s,1H),1.44(s,9H)。
第二步：1-(3-氟丙基)吡咯基-3-胺
1-(3-fluoropropyl)pyrrolidin-3-amine(3-C)
在100mL的三口瓶中加入3-B(3.00g，12.18mmol)，二氯甲烷(30mL)溶解，氮气置换3次，加入三氟乙酸(10mL)，室温搅拌1h，浓缩得标题化合物3-C(5g,粗产品)，直接用于下一步反应。
第三步：6-(二乙氧基)-N-(1-(3-氟丙基)吡咯基-3-基)吡啶-3-胺(3-E)
6-(diethoxymethyl)-N-(1-(3-fluoropropyl)pyrrolidin-3-yl)pyridin-3-amine
在250mL的单口瓶中加入3-C(5g，粗品)，3-D(8g,30.75mmol)，碳酸铯(30.06g,92.25mmol)，Xantphos(1.78g,3.08mmol)，Pd 2(dba) 3(1.41g,1.54mmol)甲苯(100mL)溶解，100摄氏度反应12h。过滤，浓缩，柱层析(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝100:1-10：1)纯化得标题化合物3-E(0.8g,21％)。
第四步：5-((1-(3-fluoropropyl)吡咯基-3-基)氨基)吡啶醛(中间体3)
5-((1-(3-fluoropropyl)pyrrolidin-3-yl)amino)picolinaldehyde
在100mL的单口瓶中加入3-E(0.8g，2.46mmol)，乙酸乙酯(20mL)溶解，加入2N盐酸(20mL)，室温搅拌1h，静置分液，水相用1N氢氧化钠溶液调节pH～9，加入乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机相，浓缩，得标题化合物中间体3(0.35g,56％)。
LC-MS(ESI):m/z＝252.2[M+H] +。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.87(s,1H),8.07(d,1H),7.82(d,1H),6.86-6.89(m,1H),4.80(d,1H),4.59(t,1H),4.47(t,1H),4.10(s,1H),2.97-2.99(m,1H),2.71-2.79(m,2H),2.66(t,2H),2.36-2.46(m,2H),1.87-2.00(m,2H),1.72-1.79(m,1H)。
实施例1：1-环丙基-N-((1S,3R)-1-(2,6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁基-3-基)胺基)苯基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)甲磺酰胺(化合物1)
1-cyclopropyl-N-((1S,3R)-1-(2,6-difluoro-4-((1-(3-fluoropropyl)azetidin-3-yl)amino)phenyl)-2-(2-fluoro-2-methylpropyl)-3-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl)methanesulfonamide(compound 1)
第一步：(R)-(1-(3-溴苯基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1C)
tert-butyl(R)-(1-(3-bromophenyl)propan-2-yl)carbamate(1C)
在250mL的三口瓶中加入1A(5.00g，21.20mmol)，THF(25mL)溶解，干冰乙醇浴冷却体系到-60℃，氮气置换3次，滴加n-BuLi(2.5M，8.5mL,21.20mmol)，保持该温度搅拌1h，滴加1B(5.30g,22.26mmol)的THF(25mL)溶液，升至0℃反应2h，用柠檬酸溶液(1M，50mL)淬灭，室温搅拌0.5h，EA(2×50mL)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥0.5h，浓缩得标题化合物1C(11.0g,粗产品)，直接用于下一步反应。
第二步：(R)-1-(3-溴苯基)丙-2-胺(1D)
(R)-1-(3-bromophenyl)propan-2-amine(1D)
在250mL的单口瓶中加入1C(11.00g，粗品)，MeOH(25mL)溶解，加入氯化氢二氧六环溶液(4M，25mL)，室温反应2h，浓缩，加入稀盐酸(2M，50mL)溶解，EA(2×50mL)萃取除去杂质，收集水相，用NaOH(20％)调节pH>10，DCM(2×50mL)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥0.5h，浓缩，柱层析(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝20:1-10：1)纯化得标题化 合物1D(0.91g,20％)。
LC-MS(ESI):m/z＝214.0[M+H] +。
第三步：(R)-N-(1-(3-溴苯基)丙-2-基)-2-氟-2-甲基丙基-1-胺(1F)
(R)-N-(1-(3-bromophenyl)propan-2-yl)-2-fluoro-2-methylpropan-1-amine(1F)
在50mL的单口瓶中加入1D(0.50g，2.34mmol)，二氧六环(10mL)溶解，加入DIPEA(0.53g，4.09mmol))和1E(0.60g，2.69mmol)，85℃反应18h，浓缩，柱层析(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝10:1-4：1)纯化得标题化合物1F(0.50g,74％)。
LC-MS(ESI):m/z＝288.1[M+H] +。
第四步：(R)-3-(2-((2-氟-2-甲基丙基)氨基)丙基)苯胺(1H)
(R)-3-(2-((2-fluoro-2-methylpropyl)amino)propyl)aniline(1H)
在50mL的单口瓶中加入1F(0.50g，1.73mmol)，二氧六环(10mL)溶解，加入1G(0.31g，1.73mmol)、t-BuONa(0.25g，2.59mmol)、BINAP(54mg，0.087mmol)和Pd 2(dba) 3(25mg，0.043mmol)，氮气置换三次，90℃反应4h，冷却至室温，用HCl(1M，20mL)溶解，DCM(2×20mL)萃取除去杂质，收集水相用NaOH(2M)调节pH>10，EA(2×20mL)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥0.5h，浓缩，柱层析(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝10:1-2：1)纯化得标题化合物1H(0.35g,90％)。
1H NMR(400MHz,CD 3Cl)δ7.11–7.02(m,1H),6.59(dt,1H),6.55-6.52(m,2H),3.60(s,2H),2.95-2.88(m,1H),2.84–2.58(m,3H),2.51(dd,1H),1.38(s,3H),1.32(s,3H),1.06(d,3H)。
第五步：(1S,3R)-1-(4-溴-2,6-二氟苯基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-胺(1J)
(1S,3R)-1-(4-bromo-2,6-difluorophenyl)-2-(2-fluoro-2-methylpropyl)-3-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-amine(1J)
在50mL的单口瓶中加入1H(0.35g，1.56mmol)，乙酸(5mL)和水(0.2mL)溶解，加入1I(0.69g，3.12mmol))，60℃反应18h，浓缩，加入DCM(20mL)溶解，HCl(1M，20mL)洗涤，收集水相，用NaOH(2M)调节pH>10，DCM(2×20mL)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥0.5h，浓缩，柱层析(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝3:1-1：1)纯化得标题化合物1J(0.31g,47％)。
LC-MS(ESI):m/z＝427.1[M+H] +.
第六步：N-((1S,3R)-1-(4-溴-2,6-二氟苯基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6–基)-1-环丙基甲磺酰胺(1L)
N-((1S,3R)-1-(4-bromo-2,6-difluorophenyl)-2-(2-fluoro-2-methylpropyl)-3-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl)-1-cyclopropylmethanesulfonamide(1L)
在50mL的单口瓶中加入1J(0.31g，0.73mmol)，DCM(10mL)溶解，加入吡啶(0.23g，2.92mmol))和1K(0.34g，2.19mmol)，室温反应18h，浓缩，柱层析(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝3:1-1：1)纯化得标题化合物1L(0.21g,53％)。
LC-MS(ESI):m/z＝545.1[M+H] +。
第七步：1-环丙基-N-((1S,3R)-1-(2,6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁基-3-基)胺基)苯基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)甲磺酰胺(化合物1)
1-cyclopropyl-N-((1S,3R)-1-(2,6-difluoro-4-((1-(3-fluoropropyl)azetidin-3-yl)amino)phenyl)-2-(2-fluoro-2-methylpropyl)-3-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl)methanesulfonamide(compound 1)
在50mL的单口瓶中加入1L(0.21g，0.38mmol)，二氧六环(10mL)溶解，加入1M(75mg，0.57mmol)、Cs 2CO 3(0.43g，1.33mmol)、xantphos(44mg，0.076mmol)和Pd 2(dba) 3(38mg，0.038mmol)，氮气置换三次，110℃反应5h，经硅藻土过滤，浓缩，制备HPLC得标题化合物1(15mg,6％)。
制备方法：仪器：waters 2767制备液相；色谱柱：SunFire@Prep C18(19mm×250mm；样品用DMF溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液；制备色谱条件：a.流动相A,B组成：流动相A：乙腈，流动相B：水(含5mM乙酸铵)；b.梯度洗脱，流动相A含量从40％-70％；c.流量15mL/min。d.洗脱时间20min；保留时间：10.12min。
1H NMR(400MHz,CD 3Cl)δ6.93(d,1H),6.87(dd,1H),6.69(d,1H),6.50(s,1H),6.00(d,2H),5.00(s,1H),4.57(t,1H),4.45(t,1H),4.17(s,1H),3.97(s,2H),3.64(s,2H),3.48(s,2H),3.29(dd,1H),3.03(d,2H),2.86-2.82(m,2H),2.51(dd,1H),2.34–2.18(m,2H),1.35-1.26(m,3H),1.20–1.10(m,6H),0.96(d,3H),0.69–0.61(m,2H),0.31-0.28(m,2H)。
LC-MS(ESI):m/z＝597.2[M+H] +。
实施例2：N-(-2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-1-(2,6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁基-3-基)氨基)苯基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)乙磺酰胺(化合物2)
N-(2-(bicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)-1-(2,6-difluoro-4-((1-(3-fluoropropyl)azetidin-3-yl)amino)phenyl)-3-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl)ethanesulfonamide(compound 2)
第一步：1-(3-硝基苯基)丙烷-2-酮(2C)
1-(3-nitrophenyl)propan-2-one(2C)
氮气保护下，将化合物2A(25g,181mmol)溶解于乙腈(250mL)与水(25mL)，向其中加入水杨酸(2.5g,18.1mmol)和化合物2B(18.12g,181mmol)。剧烈搅拌五分钟至均相，再加入亚硝酸叔丁酯(28g,271.5mmol)，保持在20℃以下反应三个小时。加水(200ml)淬灭反应，乙酸乙酯(100mL×3)萃取有机相。合并有机相柱层析分离(PE:EA＝2:1)即可得到化合物2C(11.8g,36.39％)。
LC-MS(ESI):m/z＝180.1[M+H] +。
第二步：1-(3-氨基苯基)丙烷-2-酮(2D)
1-(3-aminophenyl)propan-2-one(2D)
将化合物2C(11.8g,65.8mmol)溶解于甲苯(50mL)与甲醇(50mL)混合溶剂，向其中加入10％钯碳(2.5g)。室温常压加氢反应过夜。过滤除去不溶物，旋干即可得到化合物2D(7.1g,72.26％)。
LC-MS(ESI):m/z＝150.1[M+H] +。
第三步：N-(3-(2-氧丙基)苯基)乙磺酰胺(2E)
N-(3-(2-oxopropyl)phenyl)ethanesulfonamide(2E)
将化合物2D(7.1g,47.59mmol)溶解于二氯甲烷(70mL)，向其中加入吡啶(5.65g,71.39mmol)和乙基磺酰氯(6.73g,52.35mmol)。升温至50℃反应过夜。加水(50ml)淬灭反应，乙酸乙酯(50mL×3)萃取有机相。合并有机相柱层析分离(PE:EA＝2:1)即可得到化合物2E(11.8g,36.39％)。
LC-MS(ESI):m/z＝242.1[M+H] +。
第四步：N-(3-(2-(双环[1.1.1]戊-1-基氨基)丙基)苯基)乙磺酰胺(2G)
N-(3-(2-(bicyclo[1.1.1]pentan-1-ylamino)propyl)phenyl)ethanesulfonamide(2G)
将化合物2F(4.64g,38.78mmol)溶解于甲醇(50mL)，向其中加入三乙胺(5mL)升温至50℃反应半小时。加入化合物2E(7.8g,32.32mmol)。保持在该温度继续反应6个小时。再加入氰基硼氢化钠(3.05g,48.48mmol)，室温下反应两个小时。加水(50ml)淬灭反应，乙酸乙酯(50mL×3)萃取有机相。合并有机相柱层析分离(PE:EA＝2:1)即可得到化合物2G(8.9g,89.28％)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.26(t,2H),7.11–7.02(m,3H),6.98(t,1H),3.13(d,2H),3.04(p,1H),2.77(dd,1H),2.57(dd,1H),1.88–1.77(m,6H),1.37(t,4H),1.29–1.21(m,1H),1.06(d,3H)。
第五步：N-(2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-1-(4-溴-2,6-二氟苯基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)乙磺酰胺(2H)
N-(2-(bicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)-1-(4-bromo-2,6-difluorophenyl)-3-methyl-1,2,3,4-tetrahydr oisoquinolin-6-yl)ethanesulfonamide(2H)
在50mL的单口瓶中加入化合物2G(2.7g,8.75mmol)，化合物1I(1.93g,8.75mmol)，甲苯(30mL)溶解，再加入醋酸(6mL)。随后升温至110℃反应4个小时。减压蒸馏除去溶剂，柱层析分离(PE:EA＝3:1)得化合物2H(0.513g，11.46％)。
LC-MS(ESI):m/z＝511.1[M+H] +。
第六步：N-(2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-1-(2,6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁基-3-基)氨基)苯基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)乙磺酰胺(化合物2)
N-(2-(bicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)-1-(2,6-difluoro-4-((1-(3-fluoropropyl)azetidin-3-yl)amino)phenyl)-3-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl)ethanesulfonamide(compound 2)
在100mL的单口瓶中加入化合物2H(0.58g,1.13mmol)，化合物1M(0.22g,1.69mmol)，1,4-二氧六环(10mL)溶解，再加入XantPhos(0.13g,0.23mmol)，Pd 2(dba) 3(0.1g,0.11mmol)，碳酸铯(1.1g,3.39mmol)。随后升温至110℃反应4个小时。减压蒸馏除去溶剂，制备分离得化合物2(4mg，0.63％)。
制备方法：仪器：waters 2767制备液相；色谱柱：SunFire@Prep C18(19mm×250mm；样品用DMF溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液；制备色谱条件：a.流动相A,B组成：流动相A：乙腈，流动相B：水(含5mM乙酸铵)；b.梯度洗脱，流动相A含量从40％-70％；c.流量15mL/min。d.洗脱时间20min；保留时间：13.12min。
LC-MS(ESI):m/z＝563.3[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.58(s,1H),6.93–6.85(m,1H),6.67(d,1H),6.55(d,1H),6.06(d,2H),5.04(s,1H),4.50(t,1H),4.39(t,1H),3.91(q,1H),3.65–3.56(m,2H),3.56–3.46(m,1H),3.11(dd,1H),3.03(q,2H),2.77–2.70(m,2H),2.48–2.41(m,3H),2.23(s,1H),1.73(dd,3H),1.64(t,2H),1.53(dd,3H),1.24(s,1H),1.18(t,3H),0.92(d,3H)。
实施例3：((1S,3R)-1-(2,6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁基-3-基)氨基)苯基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)二甲基氧化膦(化合物3)
((1S,3R)-1-(2,6-difluoro-4-((1-(3-fluoropropyl)azetidin-3-yl)amino)phenyl)-2-(2-fluoro-2-methylpropyl)-3-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl)dimethylphosphine oxide(compound3)
第一步：(1S,3R)-1-(4-溴-2,6-二氟苯基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-6-碘-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉(3B)
(1S,3R)-1-(4-bromo-2,6-difluorophenyl)-2-(2-fluoro-2-methylpropyl)-6-iodo-3-methyl-1,2,3, 4-tetrahydroisoquinoline(3B)
在100mL的三口瓶中加入1J(0.50g，1.17mmol)，乙腈(10mL)溶解，加入一水合对甲苯磺酸(0.67g，3.51mmol)，冰浴冷却至0℃，滴加亚硝酸钠(0.16g，2.34mmol)和碘化钾(0.49g，2.92mmol)的水溶液(2mL)，滴完后保持该温度搅拌0.5h，自然升至室温反应2h，浓缩除去乙腈，加入饱和碳酸氢钠溶液(20mL)洗涤，二氯甲烷(2×20mL)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝10:1-4：1)分离得标题化合物3B(0.4g,64％)。
LC-MS(ESI):m/z＝538.0[M+H] +。
第二步：((1S,3R)-1-(4-溴-2,6-二氟苯基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)二甲基氧磷(3D)
((1S,3R)-1-(4-bromo-2,6-difluorophenyl)-2-(2-fluoro-2-methylpropyl)-3-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl)dimethylphosphine oxide(3D)
在50mL的单口瓶中加入3B(0.40g，0.74mmol)，二氧六环(10mL)溶解，加入3C(58mg，0.74mmol)、三乙胺(75mg，0.74mmol)、xantphos(86mg，0.15mmol)和Pd 2(dba) 3(68mg，0.074mmol)，氮气置换三次，室温反应3h，用HCl(1M，20mL)溶解，二氯甲烷(2×20mL)萃取除去杂质，收集水相用NaOH(2M)调节pH>10，乙酸乙酯(2×20mL)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥0.5h，浓缩，柱层析(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝20:1-10：1)纯化得标题化合物3D(0.11g,30％)。
LC-MS(ESI):m/z＝488.0[M+H] +。
第三步：
((1S,3R)-1-(2,6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁基-3-基)氨基)苯基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)二甲基氧化膦(化合物3)
((1S,3R)-1-(2,6-difluoro-4-((1-(3-fluoropropyl)azetidin-3-yl)amino)phenyl)-2-(2-fluoro-2-methylpropyl)-3-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl)dimethylphosphine oxide(compound 3)
在50mL的单口瓶中加入3D(0.09g，0.18mmol)，二氧六环(10mL)溶解，加入1M(48mg，0.36mmol)、Cs 2CO 3(0.47g，1.44mmol)、Brettphos G3 Pd(33mg，0.036mmol)，氮气置换三次，105℃反应5h，经硅藻土过滤，浓缩，制备HPLC得标题化合物3(30mg,31％)。
制备方法：仪器：waters 2767制备液相；色谱柱：SunFire@Prep C18(19mm×250mm；样品用DMF溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液；制备色谱条件：a.流动相A,B组成：流动相A：乙腈，流动相B：水(含5mM乙酸铵)；b.梯度洗脱，流动相A含量从40％-70％；c.流量15mL/min。d.洗脱时间20min；保留时间：10.80min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.53–7.45(m,1H),7.44–7.32(m,1H),6.82(dd,1H),6.64(d,1H),6.09(d,2H),4.97(s,1H),4.50(t,1H),4.38(t,1H),3.91(q,1H),3.65–3.50(m, 3H),3.18(dd,1H),2.83(t,1H),2.73(t,2H),2.67–2.59(m,1H),2.45(t,2H),2.33-2.18(m,2H),1.70-1.64(m,1H),1.62(s,3H),1.59(s,3H),1.11(dd,6H),0.92(d,3H)。
LC-MS(ESI):m/z＝540.3[M+H]+。
实施例4：N-((1S,3R)-1-(2,6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁基-3-基)胺基)苯基)-5-氟-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)乙磺酰胺(化合物4)
N-((1S,3R)-1-(2,6-difluoro-4-((1-(3-fluoropropyl)azetidin-3-yl)amino)phenyl)-5-fluoro-2-(2-fluoro-2-methylpropyl)-3-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl)ethanesulfonamide(compound 4)
第一步：(R)-(1-(3-溴-2-氟苯基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(4C)
tert-butyl(R)-(1-(3-bromo-2-fluorophenyl)propan-2-yl)carbamate(4C)
在500mL的三口瓶中加入4A(10.00g，39.39mmol)，THF(100mL)溶解，干冰乙醇浴冷却体系到-60℃，氮气置换3次，滴加n-BuLi(2.5M，17.33mL,43.33mmol)，保持该温度搅拌1h，滴加1B(5.94g,43.33mmol)的THF(100mL)溶液，升至0℃反应2h，用柠檬酸溶液(1M，100mL)淬灭，室温搅拌0.5h，EA(2×100mL)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥0.5h，浓缩得标题化合物4C(15.0g,粗产品)，直接用于下一步反应。
第二步：(R)-1-(3-溴-2-氟苯基)丙-2-胺(4D)
(R)-1-(3-bromo-2-fluorophenyl)propan-2-amine(4D)
在250mL的单口瓶中加入4C(15.00g，粗品)，MeOH(50mL)溶解，加入氯化氢二氧六环溶液(4M，50mL)，室温反应2h，浓缩，加入稀盐酸(2M，50mL)溶解，EA(2×50mL)萃取除去杂质，收集水相，用NaOH(20％)调节pH>10，DCM(2×50mL)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥0.5h，浓缩，柱层析(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝20:1-10：1)纯化得标题化合物4D(2.6g,28％)。
LC-MS(ESI):m/z＝232.0[M+H] +。
第三步：(R)-N-(1-(3-溴-2-氟苯基)丙-2-基)-2-氟-2-甲基丙基-1-胺(4F)
(R)-N-(1-(3-bromo-2-fluorophenyl)propan-2-yl)-2-fluoro-2-methylpropan-1-amine(4F)
在50mL的单口瓶中加入4D(2.60g，11.20mmol)，二氧六环(30mL)溶解，加入DIPEA(4.36g，33.6mmol))和1E(2.57g，12.32mmol)，85℃反应18h，浓缩，柱层析(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝10:1-4：1)纯化得标题化合物4F(1.20g,35％)。
LC-MS(ESI):m/z＝306.1[M+H] +。
第四步：(R)-2-氟-3-(2-((2-氟-2-甲基丙基)氨基)丙基)苯胺(4H)
(R)-2-fluoro-3-(2-((2-fluoro-2-methylpropyl)amino)propyl)aniline(4H)
在100mL的单口瓶中加入4F(1.20g，3.92mmol)，二氧六环(20mL)溶解，加入1G(1.42g，7.84mmol)、t-BuONa(2.94g，11.76mmol)、BINAP(486.6mg，0.784mmol)和Pd 2(dba) 3(227.9mg，0.392mmol)，氮气置换三次，90℃反应4h，冷却至室温，用HCl(1M，40mL)溶解，DCM(2×40mL)萃取除去杂质，收集水相用NaOH(2M)调节pH>10，EA(2×40mL)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥0.5h，浓缩，柱层析(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝10:1-2：1)纯化得标题化合物4H(0.85g,89％)。
LC-MS(ESI):m/z＝243.2[M+H] +。
第五步：(1S,3R)-1-(4-溴-2,6-二氟苯基)-5-氟-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-胺(4J)
(1S,3R)-1-(4-bromo-2,6-difluorophenyl)-5-fluoro-2-(2-fluoro-2-methylpropyl)-3-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-amine(4J)
在100mL的单口瓶中加入4H(0.85g，3.51mmol)，乙酸(20mL)和水(0.5mL)溶解，加入1I(1.55g，7.02mmol)，65℃反应18h，浓缩，加入DCM(20mL)溶解，HCl(1M，20mL)洗涤，收集水相，用NaOH(2M)调节pH>10，DCM(2×20mL)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥0.5h，浓缩，柱层析(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝3:1-1：1)纯化得标题化合物4J(0.5g,32％)。
LC-MS(ESI):m/z＝445.1[M+H] +。
第六步：N-((1S,3R)-1-(4-溴-2,6-二氟苯基)-5-氟-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6–基)乙磺酰胺(4L)
N-((1S,3R)-1-(4-bromo-2,6-difluorophenyl)-5-fluoro-2-(2-fluoro-2-methylpropyl)-3-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl)ethanesulfonamide(4L)
在100mL的单口瓶中加入4J(0.26g，0.58mmol)，DCM(10mL)溶解，加入吡啶(0.18g，2.32mmol)和4K(0.22g，1.74mmol)，室温反应18h，浓缩，柱层析(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝3:1-1：1)纯化得标题化合物4L(0.22g,70％)。
LC-MS(ESI):m/z＝537.1[M+H] +。
第七步：N-((1S,3R)-1-(2,6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁基-3-基)胺基)苯基)-5-氟-2-(2- 氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)乙磺酰胺(化合物4)
N-((1S,3R)-1-(2,6-difluoro-4-((1-(3-fluoropropyl)azetidin-3-yl)amino)phenyl)-5-fluoro-2-(2-fluoro-2-methylpropyl)-3-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl)ethanesulfonamide(compound 4)
在50mL的单口瓶中加入4L(0.22g，0.41mmol)，二氧六环(10mL)溶解，加入1M(160mg，1.23mmol)、Cs 2CO 3(0.53g，1.64mmol)、xantphos(47.5mg，0.082mmol)和Pd 2(dba) 3(41mg，0.041mmol)，氮气置换三次，110℃反应5h，经硅藻土过滤，浓缩，制备HPLC得标题化合物4(30mg,12％)。
制备方法：仪器：waters 2767制备液相；色谱柱：SunFire@Prep C18(19mm×250mm；样品用DMF溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液；制备色谱条件：a.流动相A,B组成：流动相A：乙腈，流动相B：水(含5mM乙酸铵)；b.梯度洗脱，流动相A含量从40％-80％；c.流量15mL/min。d.洗脱时间20min；保留时间：10.38min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.40(s,1H),7.05(t,1H),6.64(d,1H),6.52(d,1H),6.08(d,2H),4.95(s,1H),4.50(t,1H),4.38(t,1H),3.95-3.85(m,1H),3.60(t,2H),3.55-3.47(s,1H),3.04(dd,2H),2.90-2.79(m,2H),2.72(t,2H),2.65-2.60(m,1H),2.45(t,2H),2.30-2.18(m,1H),1.71-1.57(m,2H),1.25(t,3H),1.12(dd,6H),0.94(d,3H)。
LC-MS(ESI):m/z＝589.2[M+H] +。
实施例5：3-((1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁基-3-基)氨基)苯基)-6-乙炔基-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶[3,4-b]吲哚-2-基)-2,2-二氟丙烷-1-醇(化合物5)
3-((1R,3R)-1-(2,6-difluoro-4-((1-(3-fluoropropyl)azetidin-3-yl)amino)phenyl)-6-ethynyl-3-methyl-1,3,4,9-tetrahydro-2H-pyrido[3,4-b]indol-2-yl)-2,2-difluoropropan-1-ol
第一步：叔丁基(R)-(1-(5-碘-1H-吲哚-3-基)丙烷-2-基)氨基甲酸酯(化合物5B)
tert-butyl(R)-(1-(5-iodo-1H-indol-3-yl)propan-2-yl)carbamate
将原料5-碘吲哚(10g,41.16mmol)，氯化亚铜(3.5g,35.7mmol)，加入到150mL二氯甲烷中，置于0℃下，氮气保护，此温度下滴加甲基氯化镁(14mL,1.5mol/l的THF溶液)，然后反应1小时。之后在-20℃下加入(R)-4-甲基-1,2,3-氧杂噻唑烷-3-羧酸叔丁酯2,2-二氧化物 (6.5g,27.42mmol)，反应20小时。加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，EA萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后通过硅胶柱层析纯化分离(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝1:0～5：1)得到标题化合物5B(7.76g,产率54％)。
LCMS m/z＝301.1[M-100]。
第二步：(R)-1-(5-碘-1H-吲哚-3-基)丙烷-2-胺(化合物5C)
(R)-1-(5-iodo-1H-indol-3-yl)propan-2-amine
将原料5B(3.0g,7.5mmol)加入二氯甲烷(20mL)中，然后加入三氟乙酸(5mL)，室温搅拌1小时，滤液浓缩后得到标题化合物5C(5g,产率90％)。
LCMS m/z＝301.1[M+1]。
第三步：(R)-3-((叔丁基二苯基硅基)氧基)-2,2-二氟-N-(1-(5-碘-1H-吲哚-3-基)丙烷-2-基)丙烷-1-胺(化合物5D)
(R)-3-((tert-butyldiphenylsilyl)oxy)-2,2-difluoro-N-(1-(5-iodo-1H-indol-3-yl)propan-2-yl)propan-1-amine
将试剂3-((叔丁基二苯基硅基)氧基)-2,2-二氟丙基三氟甲烷磺酸盐(6.74g,13.98mmol),原料5C(4g,7.5mmol)和DIPEA(3.64g,28.00mmol)加入1,4-二氧六环溶剂(80mL)中，加热至100℃搅拌16小时，冷却，直接加入硅胶柱层析纯化分离(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝1:0～5：1)分离得到标题化合物5D(2g,产率43％)。
LCMS m/z＝633.1[M+1]。
第四步：(R)-2,2-二氟-3-((1-(5-碘-1H-吲哚-3-基)丙烷-2-基)氨基)丙烷-1-醇(化合物5E)
(R)-2,2-difluoro-3-((1-(5-iodo-1H-indol-3-yl)propan-2-yl)amino)propan-1-ol
将原料5D(1.26g,1.99mmol)溶于THF(20mL)溶剂中，然后加入TBAF溶液(3.98mL,3.98mmol,1M)，室温搅拌1小时，加水稀释后，EA萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后通过硅胶柱层析纯化分离(二氯甲烷：无水甲醇(v/v)＝1:0～10：1)分离得到标题化合物5E(0.48g,产率61％)。
LCMS m/z＝395.1[M+1]。
第五步：3-((1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁基-3-基)氨基)苯基)-6-碘-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶[3,4-b]吲哚-2-基)-2,2-二氟丙烷-1-醇(化合物5F)
3-((1R,3R)-1-(2,6-difluoro-4-((1-(3-fluoropropyl)azetidin-3-yl)amino)phenyl)-6-iodo-3-methyl-1,3,4,9-tetrahydro-2H-pyrido[3,4-b]indol-2-yl)-2,2-difluoropropan-1-ol
将原料5D(250mg,0.63mmol)和原料5L(按照WO2019/245974合成方法得到)(190mg,0.69mmol)加入甲苯(4mL)和醋酸(1mL)混合溶剂中，然后加热至95℃反应1小时，直接浓缩至干，通过TLC纯化(DCM:MeOH＝5:1)得到标题化合物(200mg,产率49％)。
LCMS m/z＝649.1[M+1]。
第六步：3-((1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁胺基)苯基)-3-甲基-6-((三甲基硅基)乙炔基)-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶[3,4-b]吲哚-2-基)-2,2-二氟丙烷-1-醇(化合物5G)
3-((1R,3R)-1-(2,6-difluoro-4-((1-(3-fluoropropyl)azetidin-3-yl)amino)phenyl)-3-methyl-6-((trimethylsilyl)ethynyl)-1,3,4,9-tetrahydro-2H-pyrido[3,4-b]indol-2-yl)-2,2-difluoropropan-1-ol
将原料5F(250mg,0.39mmol),三甲基乙炔基硅(110mg,1.17mmol)，三乙胺(390mg,0.39mmol)，四三苯基膦钯(45mg,0.039mmol)和碘化亚铜(15mg,0.078mmol)加入无水DMF(10mL)溶剂中，氮气保护，加热至65℃搅拌5小时，冷却，过滤，滤液浓缩后通过硅胶柱层析(二氯甲烷：无水甲醇(v/v)＝1:0～10：1)得到标题化合物5G(200mg,产率83％)。
LCMS m/z＝619.3[M+1]。
第七步：3-((1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁基-3-基)氨基)苯基)-6-乙炔基-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶[3,4-b]吲哚-2-基)-2,2-二氟丙烷-1-醇(化合物5)
3-((1R,3R)-1-(2,6-difluoro-4-((1-(3-fluoropropyl)azetidin-3-yl)amino)phenyl)-6-ethynyl-3-methyl-1,3,4,9-tetrahydro-2H-pyrido[3,4-b]indol-2-yl)-2,2-difluoropropan-1-ol
将原料5G(40mg,0.065mmol)溶解于无水甲醇(5mL)溶剂中，室温下加入碳酸钾(18mg,0.13mmol)，反应1小时后，过滤，滤液浓缩后通过硅胶柱层析纯化分离(二氯甲烷：无水甲醇(v/v)＝1:0～5：1)得到标题化合物5(5mg,产率14％)。
LCMS m/z＝547.3[M+1]。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ7.54(s,1H),7.10-7.16(m,2H),6.08-6.13(m,2H),5.15(s,1H),4.51(t,1H),4.39(t,1H),4.01-4.07(m,1H),3.73-3.80(m,3H),3.58-3.63(m,1H),3.42-3.52(m,1H),3.20(s,1H),3.09-3.17(m,1H),2.94-2.99(m,3H),2.71-2.82(m,1H),2.56-2.65(m,3H),1.69-1.82(m,2H),1.14(d,3H)。
实施例6：3-((1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁基-3-基)氨基)苯基)-3-甲基-6-乙烯基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶[3,4-b]吲哚-2-基)-2,2-二氟丙烷-1-醇(化合物6)
3-((1R,3R)-1-(2,6-difluoro-4-((1-(3-fluoropropyl)azetidin-3-yl)amino)phenyl)-3-methyl-6-vinyl-1,3,4,9-tetrahydro-2H-pyrido[3,4-b]indol-2-yl)-2,2-difluoropropan-1-ol
将原料5F(150mg,0.23mmol)，三丁基乙烯基锡(110mg,0.35mmol)，碳酸钾(48mg,0.35mmol)，双三苯基膦二氯化钯(16mg,0.023mmol)和四乙基氯化铵(76mg,0.46mmol)加 入无水DMF(10mL)溶剂中，氮气保护，加热至100℃搅拌3小时，冷却，过滤，滤液浓缩后通过硅胶柱层析(二氯甲烷：无水甲醇(v/v)＝1:0～10：1)得到标题化合物6(60mg,产率48％)。
LCMS m/z＝549.3[M+1]。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ7.42(s,1H),7.13-7.19(m,2H),6.76-6.83(m,1H),6.08-6.13(m,2H),5.60-5.65(m,1H),5.14(s,1H),5.01-5.04(m,1H),4.51(t,1H),4.39(t,1H),4.01-4.07(m,1H),3.73-3.84(m,3H),3.58-3.63(m,1H),3.42-3.52(m,1H),3.09-3.19(m,1H),2.95-2.99(m,3H),2.71-2.82(m,1H),2.58-2.66(m,3H),1.69-1.82(m,2H),1.15(d,3H)。
实施例7：3-((1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁基-3-基)氨基)苯基)-3,7-二甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2,2-二氟丙基-1-醇(化合物7)
3-((1R,3R)-1-(2,6-difluoro-4-((1-(3-fluoropropyl)azetidin-3-yl)amino)phenyl)-3,7-dimethyl-1,3,4,9-tetrahydro-2H-pyrido[3,4-b]indol-2-yl)-2,2-difluoropropan-1-ol(compound 7)
第一步：(R)-(1-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(7C)
tert-butyl(R)-(1-(6-methyl-1H-indol-3-yl)propan-2-yl)carbamate(7C)
在500mL的三口瓶中加入7A(8.0g,60.99mmol)和氯化亚铜(5.25g,53.06mmol)无水二氯甲烷(80mL)溶解，冷却至0摄氏度，滴加甲基溴化镁(17.7mL,3M)，保温反应1h，冷却至-20摄氏度，滴加7B(9.6g,40.25mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液，保持该温度搅拌过夜，用10％的柠檬酸溶液(200mL)淬灭，搅拌0.5h，硅藻土过滤，二氯甲烷(2×100mL)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10：1-5：1)纯化得标题化合物7C(8.0g,45％)。
LC-MS(ESI):m/z＝289.3[M+H] +。
第二步：(R)-1-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)丙基-2-胺(7D)
(R)-1-(6-methyl-1H-indol-3-yl)propan-2-amine(7D)
在100mL的三口瓶中加入7C(4.0g,13.87mmol)，无水甲醇(20mL)溶解，加入盐酸二氧六环(20mL)，室温搅拌2h，浓缩得标题化合物7D(2.61g,99％)。
LC-MS(ESI):m/z＝189.3[M+H] +。
第三步：(R)-3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2,2-二氟-N-(1-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)丙-2-基)丙-1-胺(7E)
(R)-3-((tert-butyldiphenylsilyl)oxy)-2,2-difluoro-N-(1-(6-methyl-1H-indol-3-yl)propan-2-yl)propan-1-amine(7E)
在100mL的三口瓶中加入7D(2.6g,13.81mmol)，二氧六环(26mL)和DMF(2mL)溶解，加入5I(8.0g,16.57mmol)，N,N-二异丙基乙胺(5.35g,41.43mmol)。90摄氏度搅拌18h，浓缩，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10：1-5：1)纯化得标题化合物7E(1.3g,18％)。
LC-MS(ESI):m/z＝521.3[M+H] +。
第四步：(R)-2,2-二氟-3-((1-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)丙基-2-基)胺基)丙基-1-醇(7F)
(R)-2,2-difluoro-3-((1-(6-methyl-1H-indol-3-yl)propan-2-yl)amino)propan-1-ol(7F)
在100mL的三口瓶中加入7E(1.3g,2.5mmol)，四氢呋喃(10mL)溶解，加入四丁基氟化铵(5mL，1M)，室温搅拌3h，用水(20mL)洗涤，乙酸乙酯(2×20mL)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝2：1)纯化得标题化合物7F(0.56g,79％)。
LC-MS(ESI):m/z＝283.2[M+H] +。
第五步：3-((1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁基-3-基)氨基)苯基)-3,7-二甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2,2-二氟丙基-1-醇(化合物7)
3-((1R,3R)-1-(2,6-difluoro-4-((1-(3-fluoropropyl)azetidin-3-yl)amino)phenyl)-3,7-dimethyl-1,3,4,9-tetrahydro-2H-pyrido[3,4-b]indol-2-yl)-2,2-difluoropropan-1-ol(compound 7)
在50mL的单口瓶中加入7F(0.1g,0.35mmol)，5L(按照WO2019/245974合成方法得到)(95mg,0.35mmol)，甲苯(8mL)溶解，加入乙酸(2mL)，氮气保护中100摄氏度搅拌3h，浓缩，制备HPLC得标题化合物7(45mg,24％)。
制备方法：仪器：waters 2767制备液相；色谱柱：SunFire@Prep C18(19mm×250mm；样品用DMF溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液；制备色谱条件：a.流动相A,B组成：流动相A：乙腈，流动相B：水(含5mM乙酸铵)；b.梯度洗脱，流动相A含量从40％-70％；c.流量15mL/min。d.洗脱时间20min；保留时间：10.60min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.33(s,1H),7.24(d,1H),6.97(s,1H),6.76(dd,1H),6.67(d,1H),6.09(d,2H),5.22(s,1H),5.03(s,1H),4.51(t,1H),4.39(t,1H),3.93(q,1H),3.75–3.53(m,4H),3.51–3.38(m,2H),3.16–2.99(m,1H),2.82–2.71(m,3H),2.62(q,1H),2.46(t,2H),2.34(s,3H),1.66(dq,2H),1.06(d,3H)。
LC-MS(ESI):m/z＝537.3[M+H] +。
实施例8：3-((1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-(((S)-1-(3-氟丙基)吡咯基-3-基)氨基)苯基)-3,7-二甲 基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2,2-二氟丙基-1-醇(化合物8)
3-((1R,3R)-1-(2,6-difluoro-4-(((S)-1-(3-fluoropropyl)pyrrolidin-3-yl)amino)phenyl)-3,7-dimethyl-1,3,4,9-tetrahydro-2H-pyrido[3,4-b]indol-2-yl)-2,2-difluoropropan-1-ol(compound 8)
第一步：3-((1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-(((S)-1-(3-氟丙基)吡咯基-3-基)氨基)苯基)-3,7-二甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2,2-二氟丙基-1-醇(化合物8)
3-((1R,3R)-1-(2,6-difluoro-4-(((S)-1-(3-fluoropropyl)pyrrolidin-3-yl)amino)phenyl)-3,7-dimethyl-1,3,4,9-tetrahydro-2H-pyrido[3,4-b]indol-2-yl)-2,2-difluoropropan-1-ol(compound 8)
在50mL的单口瓶中加入7F(0.13g,0.46mmol)，中间体1(0.13g,0.35mmol)，甲苯(8mL)溶解，加入乙酸(2mL)，氮气保护中100摄氏度搅拌3h，浓缩，制备HPLC得标题化合物8(100mg,39％)。
制备方法：仪器：waters 2767制备液相；色谱柱：SunFire@Prep C18(19mm×250mm；样品用DMF溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液；制备色谱条件：a.流动相A,B组成：流动相A：乙腈，流动相B：水(含5mM乙酸铵)；b.梯度洗脱，流动相A含量从40％-70％；c.流量15mL/min。d.洗脱时间20min；保留时间：11.20min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.33(s,1H),7.24(d,1H),6.97(s,1H),6.76(dd,1H),6.37(d,1H),6.17–6.08(m,2H),5.21(s,1H),5.03(s,1H),4.54(t,1H),4.42(t,1H),3.83(qd,1H),3.66(q,1H),3.42(dt,2H),3.15–2.96(m,1H),2.84–2.73(m,2H),2.71–2.57(m,2H),2.48–2.38(m,4H),2.34(s,4H),2.24-2.15(m,1H),1.87–1.72(m,2H),1.62–1.47(m,1H),1.06(d,3H)。
LC-MS(ESI):m/z＝551.3[M+H] +。
实施例9：3-((1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁基-3基)苯基)-3,6-二甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶[3,4-b]吲哚-2-基)-2,2-二氟丙烷-1-醇(化合物9)
3-((1R,3R)-1-(2,6-difluoro-4-((1-(3-fluoropropyl)azetidin-3-yl)amino)phenyl)-3,6-dimethyl-1,3,4,9-tetrahydro-2H-pyrido[3,4-b]indol-2-yl)-2,2-difluoropropan-1-ol
第一步：(R)-2,2-二氟-3-((1-(5-甲基-1H-吲哚-3-基)丙烷-2-基)氨基)丙烷-1-醇(化合物9A)
(R)-2,2-difluoro-3-((1-(5-methyl-1H-indol-3-yl)propan-2-yl)amino)propan-1-ol
将原料5E(100mg,0.25mmol),三甲基环三硼氧烷(78mg,0.63mmol),四三苯基膦钯(35mg,0.030mmol)和碳酸钾(140mg,1.0mmol)加入无水DMF(10mL)溶剂中，氮气保护，加热至65℃搅拌5小时，冷却，过滤，滤液浓缩后通过硅胶柱层析(二氯甲烷：无水甲醇(v/v)＝1:0～10：1)得到标题化合物9A(50mg,产率28％)。
LCMS m/z＝283.2[M+1]。
第二步：3-((1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁基-3-基)胺基)苯基)-3,6-二甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶[3,4-b]吲哚-2-基)-2,2-二氟丙烷-1-醇(化合物9)
3-((1R,3R)-1-(2,6-difluoro-4-((1-(3-fluoropropyl)azetidin-3-yl)amino)phenyl)-3,6-dimethyl-1,3,4,9-tetrahydro-2H-pyrido[3,4-b]indol-2-yl)-2,2-difluoropropan-1-ol
将原料9A(200mg,0.71mmol)和原料5L(190mg,0.71mmol)加入甲苯(4mL)和醋酸(1mL)混合溶剂中，然后加热至95℃反应1小时，直接浓缩至干，通过TLC纯化(DCM:MeOH＝5:1)得到标题化合物9(5mg,产率1％)。
LCMS m/z＝537.3[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.35(s,1H),7.15(s,1H),7.06(d,1H),6.81(d,1H),6.68(d,1H),6.10(d,2H),5.02(s,1H),4.51(t,1H),4.39(t,1H),3.90-3.97(m,1H),3.61-3.71(m,3H),3.39-3.46(m,2H),3.01-3.12(m,1H),2.72-2.80(m,3H),2.58-2.67(m,2H),2.43-2.46(m,2H),2.35(s,3H),1.97-2.01(m,1H),1.59-1.70(m,2H),1.06(d,3H)。
实施例10：3-((1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁基-3-基)氨基)苯基)-6-甲氧基-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2,2-二氟丙基-1-醇(化合物10)
3-((1R,3R)-1-(2,6-difluoro-4-((1-(3-fluoropropyl)azetidin-3-yl)amino)phenyl)-6-methoxy-3-methyl-1,3,4,9-tetrahydro-2H-pyrido[3,4-b]indol-2-yl)-2,2-difluoropropan-1-ol(compound 10)
第一步：(R)-(1-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(10C)
tert-butyl(R)-(1-(5-methoxy-1H-indol-3-yl)propan-2-yl)carbamate(10C)
在250mL的三口瓶中加入10A(5.0g,33.97mmol)和氯化亚铜(2.69g,27.18mmol)无水二氯甲烷(50mL)溶解，冷却至0摄氏度，滴加甲基溴化镁(11.32mL,3M)，保温反应1h,冷却至-20摄氏度，滴加10B(5.64g,23.78mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液，保持该温度搅拌过夜，用10％的柠檬酸溶液(100mL)淬灭，搅拌0.5h,硅藻土过滤，二氯甲烷(2×100mL)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10：1-5：1)纯化得标题化合物10C(4.0g,38.5％)。
LC-MS(ESI):m/z＝305.2[M+H] +。
第二步：(R)-1-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)丙基-2-胺(10D)
(R)-1-(5-methoxy-1H-indol-3-yl)propan-2-amine(10D)
在100mL的三口瓶中加入10C(4.0g,13.14mmol)，无水甲醇(20mL)溶解，加入盐酸二氧六环(20mL)，室温搅拌2h，浓缩得标题化合物10D(3.0g,粗品)。
LC-MS(ESI):m/z＝205.3[M+H] +。
第三步：(R)-3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2,2-二氟-N-(1-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)丙-2-基)丙-1-胺(10E)
(R)-3-((tert-butyldiphenylsilyl)oxy)-2,2-difluoro-N-(1-(5-methoxy-1H-indol-3-yl)propan-2-yl)propan-1-amine(10E)
在100mL的三口瓶中加入10D(3.0g,14.69mmol)，二氧六环(40mL)溶解，加入5I(8.51g,17.63mmol)，N,N-二异丙基乙胺(5.70g,44.07mmol)，90摄氏度搅拌12h，浓缩，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10：1-5：1)纯化得标题化合物10E(3.5g,44.39％)。
LC-MS(ESI):m/z＝537.3[M+H] +。
第四步：(R)-2,2-二氟-3-((1-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)丙基-2-基)胺基)丙基-1-醇(10F)
(R)-2,2-difluoro-3-((1-(5-methoxy-1H-indol-3-yl)propan-2-yl)amino)propan-1-ol(10F)
在10mL的三口瓶中加入10E(0.70g,1.30mmol)，四氢呋喃(20mL)溶解，加入四丁基氟化铵(3.9mL，1M)，室温搅拌3h，用水(20mL)洗涤，乙酸乙酯(2×20mL)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝2：1)纯化得标题化合物10F(0.32g,82％)。
LC-MS(ESI):m/z＝299.2[M+H] +。
第五步：3-((1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁基-3-基)氨基)苯基)-6-甲氧基-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2,2-二氟丙基-1-醇(化合物10)
3-((1R,3R)-1-(2,6-difluoro-4-((1-(3-fluoropropyl)azetidin-3-yl)amino)phenyl)-6-methoxy-3-methyl-1,3,4,9-tetrahydro-2H-pyrido[3,4-b]indol-2-yl)-2,2-difluoropropan-1-ol(compound 10)
在50mL的单口瓶中加入10F(0.1g,0.34mmol)，5L(110mg,0.41mmol)，甲苯(8mL) 溶解，加入乙酸(2mL)，氮气保护中100摄氏度搅拌3h，浓缩，制备HPLC得标题化合物10(51mg,27.1％)。
制备方法：仪器：waters 2767制备液相；色谱柱：SunFire@Prep C18(19mm×250mm；样品用甲醇溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液；制备色谱条件：a.流动相A,B组成：流动相A：乙腈，流动相B：水(含5mM乙酸铵)；b.梯度洗脱，流动相A含量从30％-65％；c.流量15mL/min。d.洗脱时间15min；保留时间：8.40min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.32(s,1H),7.06(d,1H),6.87(d,1H),6.67(d,1H),6.62(dd,1H),6.10(d,2H),5.22(t,1H),5.02(s,1H),4.51(t,1H),4.39(t,1H),3.91-3.96(m,1H),3.74(s,3H),3.60-3.63(m,3H),3.37-3.47(m,2H),3.01-3.13(m,1H),2.72-2.83(m,3H),2.56-2.66(m,1H),2.46(t,3H),1.58-1.69(m,2H),1.06(d,3H)。
LC-MS(ESI):m/z＝553.3[M+H] +。
实施例11：3-((1R,3R)-7-(环丙基甲基)-1-(2,6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮环丁基-3-基)氨基)苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2氢-吡啶并[3,4]吲哚-2-基)-2,2-二氟丙烷-1-醇(化合物11)
3-((1R,3R)-7-(cyclopropylmethoxy)-1-(2,6-difluoro-4-((1-(3-fluoropropyl)azetidin-3-yl)amino)phenyl)-3-methyl-1,3,4,9-tetrahydro-2H-pyrido[3,4-b]indol-2-yl)-2,2-difluoropropan-1-ol
第一步：
(R)-(1-(6-(苄氧基)-1氢-吲哚-3-基)丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(11C)
tert-butyl(R)-(1-(6-(benzyloxy)-1H-indol-3-yl)propan-2-yl)carbamate
在250mL的三口瓶中加入11A(5.00g，22.39mmol)，氯化亚铜(2.35g，23.7mmol)，THF(50mL)溶解，干冰乙醇浴冷却体系到0摄氏度，氮气置换3次，滴加甲基溴化镁(2.5 M，9.48mL,23.70mmol)，保持该温度搅拌1h，降温至-20摄氏度滴加11B(2.5g,18.23mmol)的THF(20mL)溶液，保持该温度搅拌12h，用柠檬酸溶液(1M，100mL)淬灭，室温搅拌0.5h，EA(2×100mL)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥0.5h，浓缩得标题化合物11C(2.5g,粗产品)。
LC-MS(ESI):m/z＝381.2[M+H] +。
第二步：(R)-(1-(6-羟基-1氢-吲哚-3-基)丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(11D)
tert-butyl(R)-(1-(6-hydroxy-1H-indol-3-yl)propan-2-yl)carbamate
在100mL的单口瓶中加入11C(2.5g，粗品)，MeOH(30mL)溶解，加入湿钯炭(140mg)，室温反应12h，过滤，浓缩，柱层析(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝20:1-1：1)纯化得标题化合物11D(1.6g,83％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.34(s,1H),8.77(s,1H),7.29(d,1H),6.85(d,1H),6.67(d,1H),6.65(s,1H),6.48-6.61(t,1H),3.66-3.71(t,1H),2.76-2.81(m,1H),2.52-2.57(t,1H),1.37(s,9H),0.99(d,3H)。
第三步：(R)-(1-(6-环丙基-1氢-吲哚-3-基)丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(11F)
tert-butyl(R)-(1-(6-(cyclopropylmethoxy)-1H-indol-3-yl)propan-2-yl)carbamate
在50mL的单口瓶中加入11D(1.20g，4.13mmol)，DMF(20mL)溶解，加入碳酸铯(4.04g，12.39mmol))和11E(0.56g，4.13mmol)，25摄氏度反应12h，浓缩，柱层析(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝10:1-4：1)纯化得标题化合物11F(0.80g,56.2％)。
LC-MS(ESI):m/z＝345.2[M+H] +。
第四步：(R)-1-(6-环丙基-1氢-吲哚-3-基)丙烷-2胺(11G)
(R)-1-(6-(cyclopropylmethoxy)-1H-indol-3-yl)propan-2-amine
在100mL的单口瓶中加入11F(0.80g，2.32mmol)，二氯甲烷(15mL)溶解，加入三氟乙酸(5mL)，25摄氏度反应2h，浓缩得标题化合物11G(0.90g,粗品)。
LC-MS(ESI):m/z＝245.2[M+H] +。
第五步：(R)-3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-N-(1-(6-环丙甲氧基-1H-吲哚-3-基)丙-2-基)-2,2-二氟丙烷-1-胺(11I)
(R)-3-((tert-butyldiphenylsilyl)oxy)-N-(1-(6-(cyclopropylmethoxy)-1H-indol-3-yl)propan-2-yl)-2,2-difluoropropan-1-amine(11I)
在100mL的三口瓶中加入11G(0.90g,3.68mmol)，二氧六环(20mL)溶解，加入5I(2.66g,5.52mmol)，N,N-二异丙基乙胺(1.43,11.04mmol)，90摄氏度搅拌12h，浓缩，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10：1-5：1)纯化得标题化合物11I(0.5g,24％)。
LC-MS(ESI):m/z＝577.1[M+H] +。
第六步：(R)-3-((1-(6-环丙甲基氧-1H-吲哚-3-基)丙基-2-基)胺基)-2,2-二氟丙烷-1-醇 (11J)
(R)-3-((1-(6-(cyclopropylmethoxy)-1H-indol-3-yl)propan-2-yl)amino)-2,2-difluoropropan-1-ol(11J)
在100mL的三口瓶中加入11I(0.5g,0.87mmol)，四氢呋喃(10mL)溶解，加入四丁基氟化铵(2.61mL，1M)，室温搅拌3h，用水(20mL)洗涤，乙酸乙酯(2×20mL)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝2：1)纯化得标题化合物11J(0.20g,67.9％)。
LC-MS(ESI):m/z＝338.2[M+H] +。
第七步：3-((1R,3R)-7-(环丙基甲基)-1-(2,6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮环丁基-3-基)氨基)苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2氢-吡啶并[3,4]吲哚-2-基)-2,2-二氟丙烷-1-醇(化合物11)
3-((1R,3R)-7-(cyclopropylmethoxy)-1-(2,6-difluoro-4-((1-(3-fluoropropyl)azetidin-3-yl)amino)phenyl)-3-methyl-1,3,4,9-tetrahydro-2H-pyrido[3,4-b]indol-2-yl)-2,2-difluoropropan-1-ol(compound 11)
在50mL的单口瓶中加入11J(50.00mg,0.15mmol)，5L(49mg,0.18mmol)，甲苯(4mL)溶解，加入乙酸(1mL)，氮气保护中100摄氏度搅拌3h，浓缩，制备HPLC得标题化合物11(7mg,7.9％)。
制备方法：仪器：waters 2767制备液相；色谱柱：SunFire@Prep C18(19mm×250mm；样品用DMF溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液；制备色谱条件：a.流动相A,B组成：流动相A：乙腈，流动相B：水(含5mM乙酸铵)；b.梯度洗脱，流动相A含量从40％-80％；c.流量15mL/min。d.洗脱时间20min；保留时间：10.38min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.28(s,1H),7.22(d,1H),6.65-6.68(m,2H),6.59(dd,1H),6.09(d,2H),5.21(s,1H),5.01(s,1H),4.51(t,1H),4.39(t,1H),3.89-3.97(m,1H),3.76(d,2H),3.58-3.68(m,3H),3.36-3.44(m,3H),3.00-3.11(m,1H),2.71-2.78(m,3H),2.59-2.66(m,1H),2.43-2.47(m,2H),1.58-1.71(m,2H),1.15-1.25(m,1H),1.05(d,3H),0.52-0.57(m,2H),0.28-0.32(m,2H)。
LC-MS(ESI):m/z＝592.2[M+H] +。
实施例12：3-((1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮环丁基-3-基)氨基)苯基)-3-甲基-7-(1氢-吡唑-4-基)-1,3,4,9-四氢-2氢-吡啶并[3,4]吲哚-2-基)-2,2-二氟丙烷-1-醇(化合物12)
3-((1R,3R)-1-(2,6-difluoro-4-((1-(3-fluoropropyl)azetidin-3-yl)amino)phenyl)-3-methyl-7-(1H-pyrazol-4-yl)-1,3,4,9-tetrahydro-2H-pyrido[3,4-b]indol-2-yl)-2,2-difluoropropan-1-ol(compound 12)
第一步：(R)-(1-(6-(苄氧基)-1氢-吲哚-3-基)丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(12C)
tert-butyl(R)-(1-(6-(benzyloxy)-1H-indol-3-yl)propan-2-yl)carbamate
在250mL的三口瓶中加入12A(5.00g，22.39mmol)，氯化亚铜(2.35g，23.7mmol)，THF(50mL)溶解，干冰乙醇浴冷却体系到0摄氏度，氮气置换3次，滴加甲基溴化镁(2.5M，9.48mL,23.70mmol)，保持该温度搅拌1h，降温至-20摄氏度滴加12B(2.5g,18.23mmol)的THF(20mL)溶液，保持该温度搅拌12h，用柠檬酸溶液(1M，100mL)淬灭，室温搅拌0.5h，EA(2×100mL)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥0.5h，浓缩得标题化合物12C(2.5g,粗产品)。
LC-MS(ESI):m/z＝381.2[M+H] +。
第二步：(R)-(1-(6-羟基-1氢-吲哚-3-基)丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(12D)
tert-butyl(R)-(1-(6-hydroxy-1H-indol-3-yl)propan-2-yl)carbamate
在100mL的单口瓶中加入12C(2.5g，粗品)，MeOH(30mL)溶解，加入湿钯炭(140mg)，室温反应12h，过滤，浓缩，柱层析(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝20:1-1：1)纯化得标题化合物12D(1.7g,85％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.34(s,1H),8.77(s,1H),7.29(d,1H),6.85(d,1H),6.67(d,1H),6.65(s,1H),6.48-6.61(t,1H),3.66-3.71(t,1H),2.76-2.81(m,1H),2.52-2.57(t,1H),1.37(s,9H),0.99(d,3H)。
第三步：(R)-3-(2-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)-1氢-吲哚-6-三氟甲磺基(12E)
(R)-3-(2-((tert-butoxycarbonyl)amino)propyl)-1H-indol-6-yl trifluoromethanesulfonate
在50mL的单口瓶中加入12D(1.70g，5.85mmol)，二氯甲烷(20mL)溶解，加入N-苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺(4.18g，11.7mmol))和三乙胺(1.18g，11.7mmol)，25摄氏度反应12h，浓缩，柱层析(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝10:1-4：1)纯化得标题化合物12E(1.40g, 56.6％)。
LC-MS(ESI):m/z＝423.2[M+H] +。
第四步：(R)-(1-(6-(1氢-吡唑-4-基)-1-氢-吲哚-3-基)丙烷-2基)氨基甲酸叔丁酯(12G)
tert-butyl(R)-(1-(6-(1H-pyrazol-4-yl)-1H-indol-3-yl)propan-2-yl)carbamate
在100mL的单口瓶中加入12E(1.30g，3.08mmol)，12F(0.32g，3.70mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(0.23g，0.31mmol)，1,4-二氧六环(20mL)溶解，加入水(4mL)，90摄氏度反应12h，浓缩，柱层析(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝10:1-3：1)纯化得标题化合物12G(0.70g,66.8％)。
LC-MS(ESI):m/z＝341.2[M+H] +。
第五步：(R)-1-(6-(1氢-吡唑-4-基)-1氢-吲哚-3-基)丙烷-2胺(12I)
(R)-1-(6-(1H-pyrazol-4-yl)-1H-indol-3-yl)propan-2-amine
在100mL的单口瓶中加入12G(0.70g，2.05mmol)，二氯甲烷(15mL)溶解，加入三氟乙酸(5mL)，25摄氏度反应2h，浓缩得标题化合物12I(0.50g,粗品)。
LC-MS(ESI):m/z＝240.1[M+H] +。
第六步：(R)-N-(1-(6-(1氢-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)丙-2-基)-3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2,2-二氟丙烷-1-胺(12J)
(R)-N-(1-(6-(1H-pyrazol-4-yl)-1H-indol-3-yl)propan-2-yl)-3-((tert-butyldiphenylsilyl)oxy)-2,2-difluoropropan-1-amine(12J)
在100mL的三口瓶中加入12I(0.40g,1.66mmol)，二氧六环(20mL)溶解，加入5I(1.60g,3.32mmol)，N,N-二异丙基乙胺(0.64g,4.98mmol)，90摄氏度搅拌12h，浓缩，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10：1-5：1)纯化得标题化合物12J(0.3g,31.6％)。
LC-MS(ESI):m/z＝573.2[M+H] +。
第七步：(R)-3-((1-(6-(1氢-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)丙基-2-基)胺基)-2,2-二氟丙烷-1-醇(12K)
(R)-3-((1-(6-(1H-pyrazol-4-yl)-1H-indol-3-yl)propan-2-yl)amino)-2,2-difluoropropan-1-ol(12K)
在100mL的三口瓶中加入12J(0.30g,0.52mmol)，四氢呋喃(10mL)溶解，加入四丁基氟化铵(0.43mL，1M)，室温搅拌3h，用水(20mL)洗涤，乙酸乙酯(2×20mL)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝2：1)纯化得标题化合物12K(0.16g,92.0％)。
LC-MS(ESI):m/z＝334.2[M+H] +。
第七步：3-((1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮环丁基-3-基)氨基)苯基)-3-甲基7-(1氢-吡唑-4-基)-1,3,4,9-四氢-2氢-吡啶并[3,4]吲哚-2-基)-2,2-二氟丙烷-1-醇(化合物12)
3-((1R,3R)-1-(2,6-difluoro-4-((1-(3-fluoropropyl)azetidin-3-yl)amino)phenyl)-3-methyl-7-(1H-pyrazol-4-yl)-1,3,4,9-tetrahydro-2H-pyrido[3,4-b]indol-2-yl)-2,2-difluoropropan-1-ol(compound 12)
在50mL的单口瓶中加入12K(110.0mg,0.33mmol)，5L(110mg,0.40mmol)，甲苯(4mL)溶解，加入乙酸(1mL)，氮气保护中100摄氏度搅拌3h，浓缩，制备HPLC得标题化合物12(35mg,18.5％)。
制备方法：仪器：waters 2767制备液相；色谱柱：SunFire@Prep C18(19mm×250mm；样品用DMF溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液；制备色谱条件：a.流动相A,B组成：流动相A：乙腈，流动相B：水(含5mM乙酸铵)；b.梯度洗脱，流动相A含量从40％-80％；c.流量15mL/min。d.洗脱时间20min；保留时间：10.38min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.48(s,1H),7.92(s,2H),7.34(d,2H),7.19(d,1H),6.67(d,1H),6.11(d,2H),5.22(s,1H),5.05(s,1H),4.51(t,1H),4.39(t,1H),3.91-3.97(m,1H),3.60-3.64(m,3H),3.36-3.49(m,3H),3.03-3.113(m,1H),2.32-2.81(m,4H),2.46(t,3H),1.58-1.70(m,2H),1.07(d,3H)。
LC-MS(ESI):m/z＝589.2[M+H] +。
实施例13：((1R,2R)-2-((1R)-1-(2,6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁基-3-基)氨基)苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)环丙基)甲醇(化合物13)
((1R,2R)-2-((1R)-1-(2,6-difluoro-4-((1-(3-fluoropropyl)azetidin-3-yl)amino)phenyl)-3-methyl-1,3,4,9-tetrahydro-2H-pyrido[3,4-b]indol-2-yl)cyclopropyl)methanol(compound 13)
第一步：((1R,2R)-2-(羟甲基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯(13A)
tert-butyl((1R,2R)-2-(hydroxymethyl)cyclopropyl)carbamate(13A)
将化合物(1R,2R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)环丙烷-1-羧酸叔丁酯(2.0g，8.72mmol)溶于乙醇(40ml)中，加入无水氯化钙(2.90g，26.16mmol)，分批次加入硼氢化钠(1.98g，52.32mmol)，加完之后在室温反应16小时，反应完毕后加入水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，洗涤，干燥， 浓缩柱层析分离纯化(洗脱剂比例PE/EA＝0％～50％)得到目标化合物13A(1.6g，98.0％)。
LC-MS(ESI):m/z＝210.1[M+Na] +。
第二步：((1R,2R)-2-氨基环丙基)甲醇盐酸盐(13B)
((1R,2R)-2-aminocyclopropyl)methanol hydrochloride(13B)
将13A(1.60g,8.55mmol)和二氯甲烷(20ml)加入烧瓶中，再加入HCl/Dioxane(8ml)，然后在室温下反应3小时。LCMS检测原料反应完全，有产物生成。浓缩得到粗品目标化合物13B(2.1g)。
LC-MS(ESI):m/z＝88.2[M+H] +。
第三步：((1R,2R)-2-((1-(1H-吲哚-3-基)丙烷-2-基)氨基)环丙基)甲醇(13C)
((1R,2R)-2-((1-(1H-indol-3-yl)propan-2-yl)amino)cyclopropyl)methanol(13C)
将13B(1.8g,10.39mmol)、吲哚-3-丙酮(0.8g,8.31mmol)溶于甲醇(30mL)中，滴加冰乙酸(0.62g,10.39mmol)，室温反应10分钟。缓慢加入氰基硼氢化钠(1.96g,31.17mmol)，室温反应过夜。反应完全后，向反应液中加入饱和碳酸钾溶液(10mL)和水(60ml)，水相用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，有机相用水洗涤(100mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩过硅胶柱(DCM:MeOH＝0:1～10:1)得到目标化合物13C(0.51g，20.1％)。
LC-MS(ESI):m/z＝245.1[M+H] +。
第四步：((1R,2R)-2-((1R)-1-(2,6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁基-3-基)氨基)苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)环丙基)甲醇(化合物13)
((1R,2R)-2-((1R)-1-(2,6-difluoro-4-((1-(3-fluoropropyl)azetidin-3-yl)amino)phenyl)-3-methyl-1,3,4,9-tetrahydro-2H-pyrido[3,4-b]indol-2-yl)cyclopropyl)methanol(compound 13)
将13C(100mg,0.41mmol)和5L(111mg,0.41mmol)加入烧瓶中，再加入甲苯(8mL)和乙酸(2mL)，然后在100度下反应0.5小时。LCMS检测有产物生成。浓缩之后送去HPLC制备，制备HPLC分离方法：1.仪器：waters 2767制备液相；色谱柱:SunFire@Prep C18(19mm×250mm)。2.样品用0.45μm滤头过滤，制成样品液。3.制备色谱条件：a.流动相A,B组成：流动相A：乙腈；流动相B：水(含0.1％乙酸铵)。b.梯度洗脱，流动相A含量从5％-50％。c.流量25mL/min。d洗脱时间20min。保留时间：8.57min。制备液浓缩冻干得到目标化合物13(39mg,19.08％)。
LC-MS(ESI):m/z＝499.2[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.46(s,1H),7.35(d,1H),7.17(d,1H),6.98–6.89(m,2H),6.61(d,1H),6.09(d,2H),5.17(s,1H),4.51(t,1H),4.39(t,1H),4.23(t,1H),3.94(q,1H),3.63(s,2H),3.41(t,1H),3.23–3.18(m,1H),2.92–2.79(m,4H),2.76–2.51(m,2H),1.91(s,1H),1.78–1.61(m,2H),1.13(d,3H),0.71(s,1H),0.50–0.42(m,2H)。
实施例14：3-((1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁基-3-基)氨基)苯基)-7-乙炔基-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶[3,4-b]吲哚-2-基)-2,2-二氟丙烷-1-醇(化合物14)
3-((1R,3R)-1-(2,6-difluoro-4-((1-(3-fluoropropyl)azetidin-3-yl)amino)phenyl)-7-ethynyl-3-methyl-1,3,4,9-tetrahydro-2H-pyrido[3,4-b]indol-2-yl)-2,2-difluoropropan-1-ol
第一步：叔丁基(R)-(1-(6-碘-1H-吲哚-3-基)丙烷-2-基)氨基甲酸酯(化合物14B)
tert-butyl(R)-(1-(6-iodo-1H-indol-3-yl)propan-2-yl)carbamate
将原料6-碘代-1H-吲哚(5.54g,22.80mmol),氯化亚铜(1.61g,21.38mmol)加入二氯甲烷(100mL)中，氮气保护，0℃下缓慢滴加甲基氯化镁(7mL,21.28mmmol,1.5mol/L)反应1小时。然后将温度降至-20℃，在此温度下加入叔丁基(R)-4-甲基-1,2,3-恶硫唑烷-3-羧酸盐2,2-二氧化物(3.6g,15.19mmol)反应16小时。将反应在0℃下用1mol/L的柠檬酸钠溶液淬灭并搅拌0.5小时，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后通过硅胶柱层析纯化分离(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝1:0～10：1)得到标题化合物14B(4.0g,产率66％)。
LCMS m/z＝345.0[M-55]。
第二步：(R)-1-(6-碘-1H-吲哚-3-基)丙烷-2-胺(化合物14C)
(R)-1-(6-iodo-1H-indol-3-yl)propan-2-amine
将原料14B(2g加入二氯甲烷(20mL)中,然后加入三氟甲酸(5mL)，室温搅拌1小时，反应液直接浓缩得到标题化合物14C(2g,产率100％)。
LCMS m/z＝301.0[M-100]。
第三步：(R)-3-((叔丁基二苯基硅)氧基)-2,2-二氟-N-(1-(6-碘-1H-吲哚-3-基)丙烷-2-基)丙烷-1-胺(化合物14D)
(R)-3-((tert-butyldiphenylsilyl)oxy)-2,2-difluoro-N-(1-(6-iodo-1H-indol-3-yl)propan-2-yl)propan-1-amine
将原料14C(2g,6.67mmol)，3-((叔丁基二苯基硅基)氧基)-2,2-二氟丙基三氟甲烷磺酸盐(4.82g,10.00mmol)和N,N-二异丙基乙胺(3.47g,26.69mmol)溶解于二氧六环(60mL)溶剂中，100℃下反应16小时。反应完成后倒入水中(50ml)，EA萃取，无水硫酸钠干燥，过 滤，滤液浓缩后通过硅胶柱层析纯化分离(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝1:0～5：1)得到标题化合物14D(2.0g,产率48％)。
LCMS m/z＝633.1[M+1]。
第四步：(R)-2,2-二氟-3-((1-(6-碘-1H-吲哚-3-基)丙烷-2-基)氨基)丙烷-1-醇(化合物14E)
(R)-2,2-difluoro-3-((1-(6-iodo-1H-indol-3-yl)propan-2-yl)amino)propan-1-ol
将原料14D(1g，1.58mmol)加入四氢呋喃(20mL)中，然后加入四丁基氟化铵(8ml,3.16mmol)，室温搅拌1小时。反应完成后倒入水中(50ml)，EA萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后通过硅胶柱层析纯化分离(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝1:0～5：1)得到标题化合物14E(350mg,产率48％)。
LCMS m/z＝273.2[M-121]。
第五步：3-((1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁基-3-基)胺基)苯基)-7-碘-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶[3,4-b]吲哚-2-基)-2,2-二氟丙烷-1-醇(化合物14F)
3-((1R,3R)-1-(2,6-difluoro-4-((1-(3-fluoropropyl)azetidin-3-yl)amino)phenyl)-7-iodo-3-methyl-1,3,4,9-tetrahydro-2H-pyrido[3,4-b]indol-2-yl)-2,2-difluoropropan-1-ol
将原料14E(350mg,0.89mmol)，2,6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁基-3-基)氨基)苯甲醛5L(350mg,1.20mmol)加入甲苯(4mL)和乙酸(1mL)溶液中，90℃下反应3小时。反应液直接浓缩通过硅胶柱层析纯化分离(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝1:0～10：1)得到标题化合物14F(300mg,产率52％)。
LCMS m/z＝512.0[M-136]。
第六步：3-((1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁基-3-基)氨基)苯基)-7-乙炔基-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶[3,4-b]吲哚-2-基)-2,2-二氟丙烷-1-醇(化合物14)
3-((1R,3R)-1-(2,6-difluoro-4-((1-(3-fluoropropyl)azetidin-3-yl)amino)phenyl)-7-ethynyl-3-methyl-1,3,4,9-tetrahydro-2H-pyrido[3,4-b]indol-2-yl)-2,2-difluoropropan-1-ol
将原料14F(300mg,0.46mmol)，三甲基硅基乙炔(182mg,1.86mmol)，碘化亚铜(9.0mg,0.05mmol)，三乙胺(10mg,0.1mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺溶液中(5ml)，置换氮气3次后加入催化剂二(三苯基膦)二氯化钯(60mg,0.1mmol)，之后在75℃下反应16小时。反应完成后倒入水中(25ml)，EA萃取，饱和食盐水洗涤2次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后加入5ml甲醇中，然会加入碳酸钾，室温下搅拌1小时。先通过硅胶柱层析纯化分离(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝1:0～10：1)得到标题化合物14(20mg,产率8％)。
LCMS m/z＝410.1[M-136]。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.73(s,1H),7.37(d,J＝8.1Hz,1H),7.30(s,1H),7.03(dd,J＝8.1,1.1Hz,1H),6.70(d,J＝6.8Hz,1H),6.11(d,J＝12.1Hz,2H),5.22(t,J＝5.7Hz,1H),5.06(s,1H),4.51(t,J＝6.1Hz,1H),4.39(t,J＝6.1Hz,1H),3.99–3.91(m,1H),3.63(dd,J＝ 14.4,7.8Hz,3H),3.51–3.34(m,2H),3.08(q,J＝14.6Hz,1H),2.82(dd,J＝15.0,4.7Hz,1H),2.74(t,J＝6.3Hz,2H),2.69–2.52(m,2H),2.46(t,J＝7.0Hz,3H),1.75–1.48(m,2H),1.06(d,J＝6.5Hz,3H)。
实施例15：3-((1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-((S)-1-(3-氟丙基)吡咯基-3-基)氨基)苯基)-5-氟-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶[3,4-b]吲哚-2-基)-2,2-二氟丙烷-1-醇(化合物15)
3-((1R,3R)-1-(2,6-difluoro-4-(((S)-1-(3-fluoropropyl)pyrrolidin-3-yl)amino)phenyl)-5-fluoro-3-methyl-1,3,4,9-tetrahydro-2H-pyrido[3,4-b]indol-2-yl)-2,2-difluoropropan-1-ol
第一步：(R)-(1-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(化合物15B)
tert-butyl(R)-(1-(5-fluoro-1H-indol-3-yl)propan-2-yl)carbamate
将原料5-氟吲哚(10g,74.0mmol)，氯化亚铜(5.86g,59.2mmol)，加入到150mL二氯甲烷中，置于0℃下，氮气保护，此温度下滴加甲基氯化镁(59.2mL,1mol/l的THF溶液)，然后反应1小时。之后在-20℃下加入(R)-4-甲基-1,2,3-氧杂噻唑烷-3-羧酸叔丁酯2,2-二氧化物(11.76g,49.58mmol)，反应20小时。加入饱和的柠檬酸溶液淬灭反应，再加入饱和的氯化铵溶液，EA萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后通过硅胶柱层析纯化分离(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝1:0～5：1)得到标题化合物15B(11.5g,产率53％)。
LCMS m/z＝293.2[M+1]。
第二步：(R)-1-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙烷-2-胺(化合物15C)
(R)-1-(5-fluoro-1H-indol-3-yl)propan-2-amine
将原料15B(1.0g,3.42mmol)加入二氯甲烷(5mL)中，然后加入三氟乙酸(5mL)，室温搅拌1小时，滤液浓缩后得到标题化合物15C(1g,产率100％)。
LCMS m/z＝193.2[M+1]。
第三步：(R)-3-((叔丁基二苯基硅)氧基)-2,2-二氟-N-(1-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙烷-2-基)丙烷-1-胺(化合物15D)
(R)-3-((tert-butyldiphenylsilyl)oxy)-2,2-difluoro-N-(1-(5-fluoro-1H-indol-3-yl)propan-2-yl)propan-1-amine
将试剂3-((叔丁基二苯基硅基)氧基)-2,2-二氟丙基三氟甲烷磺酸盐(2.26g,4.68mmol)，原料15C(0.6g,3.12mmol)和DIPEA(1.21g,9.36mmol)加入1,4-二氧六环溶剂(50mL)中，加热至100℃搅拌6小时，冷却，直接加入硅胶柱层析纯化分离(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝1:0～5：1)分离得到标题化合物15D(0.6g,产率37％)。
LCMS m/z＝525.2[M+1]。
第四步：(R)-2,2-二氟-3-((1-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙烷-2-基)氨基)丙烷-1-醇(化合物15E)
(R)-2,2-difluoro-3-((1-(5-fluoro-1H-indol-3-yl)propan-2-yl)amino)propan-1-ol
将原料15D(0.6g,1.14mmol)溶于THF(20mL)溶剂中，然后加入TBAF溶液(2.28mL,2.28mmol,1M)，室温搅拌2小时，加水稀释后，EA萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后通过硅胶柱层析纯化分离(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝1:0～1：4)分离得到标题化合物15E(0.3g,产率92％)。
LCMS m/z＝287.1[M+1]。
第五步：3-((1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-((S)-1-(3-氟丙基)吡咯基-3-基)氨基)苯基)-5-氟-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶[3,4-b]吲哚-2-基)-2,2-二氟丙烷-1-醇(化合物15)
3-((1R,3R)-1-(2,6-difluoro-4-(((S)-1-(3-fluoropropyl)pyrrolidin-3-yl)amino)phenyl)-5-fluoro-3-methyl-1,3,4,9-tetrahydro-2H-pyrido[3,4-b]indol-2-yl)-2,2-difluoropropan-1-ol
将原料15D(80mg,0.28mmol)和中间体1(80mg,0.28mmol)加入甲苯(4mL)和醋酸(1mL)混合溶剂中，然后加热至95℃反应1小时，直接浓缩至干，通过TLC纯化(DCM:MeOH＝10:1)得到标题化合物15(30mg,产率19％)。
LCMS m/z＝555.2[M+1]。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ7.11-7.14(m,1H),7.02-7.05(m,1H),6.72-6.77(m,1H),6.13-6.16(m,2H),5.14(s,1H),4.54(t,1H),4.42(t,1H),3.92-3.98(m,1H),3.73-3.84(m,1H),3.58-3.64(m,1H),3.45-3.51(m,1H),3.09-3.19(m,1H),2.92-2.96(m,2H),2.74-2.82(m,2H),2.51-2.71(m,5H),2.27-2.36(m,1H),1.84-1.87(m,2H),1.66-1.74(m,1H),1.14(d,3H)。
实施例16：6-((1S,3R)-3,6-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]吲哚-1-基)-N-((S)-1-(3-氟丙基)吡咯基-3-基)吡啶-3-胺(化合物16)
6-((1S,3R)-3,6-dimethyl-2-(2,2,2-trifluoroethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indol-1-yl)-N-((S)-1-(3-fluoropropyl)pyrrolidin-3-yl)pyridin-3-amine
第一步：(R)-(1-(5-甲基-1H-吲哚-3-基)丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(化合物16B)
tert-butyl(R)-(1-(5-methyl-1H-indol-3-yl)propan-2-yl)carbamate
将原料5-甲基吲哚(5g,38.12mmol)，氯化亚铜(3.02g,30.50mmol)，加入到200mL二氯甲烷中，置于0℃下，氮气保护，此温度下滴加甲基氯化镁(20.33mL,1.5mol/l的THF溶液)，然后反应1小时。之后在-20℃下加入(R)-4-甲基-1,2,3-氧杂噻唑烷-3-羧酸叔丁酯2,2-二氧化物(6.06g,25.54mmol)，反应20小时。加入饱和的柠檬酸溶液淬灭反应，再加入饱和的氯化铵溶液，EA萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后通过硅胶柱层析纯化分离(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝1:0～10：1)得到标题化合物16B(6.5g,产率59％)。
LCMS m/z＝289.2[M+1]。
第二步：(R)-1-(5-甲基-1H-吲哚-3-基)丙烷-2-胺(化合物16C)
(R)-1-(5-methyl-1H-indol-3-yl)propan-2-amine
将原料16B(1.0g,3.47mmol)加入二氯甲烷(5mL)中，然后加入三氟乙酸(5mL)，室温搅拌1小时，滤液浓缩后得到标题化合物16C(1g,产率100％)。
LCMS m/z＝189.1[M+1]。
第三步：(R)-1-(5-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)丙烷-2-胺(化合物16D)
(R)-1-(5-methyl-1H-indol-3-yl)-N-(2,2,2-trifluoroethyl)propan-2-amine
将试剂2,2,2-三氟乙基三氟甲烷磺酸酯(2.46g,10.62mmol)，原料16C(1g,5.31mmol)和DIPEA(2.06g,15.93mmol)加入1,4-二氧六环溶剂(50mL)中，加热至100℃搅拌8小时，冷却，直接加入硅胶柱层析纯化分离(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝1:0～5：1)分离得到标题化合物16D(0.43g,产率30％)。
LCMS m/z＝271.1[M+1]。
第四步：6-((1S,3R)-3,6-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]吲哚-1-基)-N-((S)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)吡啶-3-胺(化合物16)
6-((1S,3R)-3,6-dimethyl-2-(2,2,2-trifluoroethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indol-1-yl)-N-((S)-1-(3-fluoropropyl)pyrrolidin-3-yl)pyridin-3-amine
将原料16D(80mg,0.3mmol)和中间体3(75mg,0.3mmol)加入甲苯(4mL)和醋酸(1mL)混合溶剂中，然后加热至95℃反应3小时，直接浓缩至干，通过TLC纯化(DCM:MeOH＝10:1)得到标题化合物16(20mg,产率13％)。
LCMS m/z＝508.2[M+1]。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ7.84(d,1H),7.22(s,1H),7.17(d,1H),7.11(d,1H),6.97-7.00(m,1H),6.86-6.88(m,1H),4.91(s,1H),4.53(t,1H),4.42(t,1H),3.97-4.02(m,1H),3.34-3.49(m,2H),2.86-3.04(m,3H),2.74-2.80(m,1H),2.56-2.66(m,4H),2.50-2.54(m,1H),2.39(s,3H),2.28-2.35(m,1H),1.83-1.96(m,2H),1.67-1.75(m,1H),1.17(d,3H)。
实施例17：(S)-N-(4-((1R,3R)-3,7-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]吲哚-1-基)-3,5-二氟苯基)-1-(3-氟丙基)吡咯基-3-胺(化合物17)
(S)-N-(4-((1R,3R)-3,7-dimethyl-2-(2,2,2-trifluoroethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indol-1-yl)-3,5-difluorophenyl)-1-(3-fluoropropyl)pyrrolidin-3-amine
第一步：(R)-(1-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(化合物17B)
tert-butyl(R)-(1-(5-methyl-1H-indol-3-yl)propan-2-yl)carbamate
将原料6-甲基吲哚(5g,38.12mmol)，氯化亚铜(3.02g,30.50mmol)，加入到200mL二氯甲烷中，置于0℃下，氮气保护，此温度下滴加甲基氯化镁(20.33mL,1.5mol/l的THF溶液)，然后反应1小时。之后在-20℃下加入(R)-4-甲基-1,2,3-氧杂噻唑烷-3-羧酸叔丁酯2,2-二氧化物(6.06g,25.54mmol)，反应20小时。加入饱和的柠檬酸溶液淬灭反应，再加入饱和的氯化铵溶液，EA萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后通过硅胶柱层析纯化分离(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝1:0～10：1)得到标题化合物17B(6.5g,产率59％)。
LCMS m/z＝289.2[M+1]。
第二步：(R)-1-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)丙烷-2-胺(化合物17C)
(R)-1-(5-methyl-1H-indol-3-yl)propan-2-amine
将原料17B(1.0g,3.47mmol)加入二氯甲烷(5mL)中，然后加入三氟乙酸(5mL)，室温搅拌1小时，滤液浓缩后得到标题化合物17C(1g,产率100％)。
LCMS m/z＝189.1[M+1]。
第三步：(R)-1-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)丙烷-2-胺(化合物17D)
(R)-1-(5-methyl-1H-indol-3-yl)-N-(2,2,2-trifluoroethyl)propan-2-amine
将试剂2,2,2-三氟乙基三氟甲烷磺酸酯(2.46g,10.62mmol)，原料17C(1g,5.31mmol)和DIPEA(2.06g,15.93mmol)加入1,4-二氧六环溶剂(50mL)中，加热至100℃搅拌8小时，冷却，直接加入硅胶柱层析纯化分离(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝1:0～5：1)分离得到标题化合物17D(0.48g,产率33％)。
LCMS m/z＝271.1[M+1]。
第四步：(S)-N-(4-((1R,3R)-3,7-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]吲哚-1-基)-3,5-二氟苯基)-1-(3-氟丙基)吡咯基-3-胺(化合物17)
(S)-N-(4-((1R,3R)-3,7-dimethyl-2-(2,2,2-trifluoroethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]i ndol-1-yl)-3,5-difluorophenyl)-1-(3-fluoropropyl)pyrrolidin-3-amine
将原料17D(80mg,0.3mmol)和中间体1(86mg,0.3mmol)加入甲苯(4mL)和醋酸(1mL)混合溶剂中，然后加热至95℃反应3小时，直接浓缩至干，通过TLC纯化(DCM:MeOH＝10:1)得到标题化合物17(30mg,产率19％)。
LCMS m/z＝539.3[M+1]。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ7.27(d,1H),7.01(s,1H),6.80(d,1H),6.10-6.15(m,2H),5.18(s,1H),4.54(t,1H),4.42(t,1H),3.92-3.98(m,1H),3.50-3.57(m,1H),3.22-3.34(m,1H),2.91-3.03(m,3H),2.75-2.78(m,1H),2.50-2.69(m,5H),2.37(s,3H),2.27-2.36(m,1H),1.84-1.97(m,2H),1.66-1.74(m,1H),1.16(d,3H)。
实施例18:(S)-N-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-6-氟-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)-1-(3-氟丙基)吡咯基-3-胺(化合物18)
(S)-N-(3,5-difluoro-4-((1R,3R)-6-fluoro-3-methyl-2-(2,2,2-trifluoroethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indol-1-yl)phenyl)-1-(3-fluoropropyl)pyrrolidin-3-amine
第一步：(R)-1-(5-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)丙烷-2-胺(化合物18A)
(R)-1-(5-fluoro-1H-indol-3-yl)-N-(2,2,2-trifluoroethyl)propan-2-amine
将试剂2,2,2-三氟乙基三氟甲烷磺酸酯(2.66g,11.48mmol)，原料15C(1.1g,5.74mmol)和DIPEA(2.23g,17.22mmol)加入1,4-二氧六环溶剂(50mL)中，加热至100℃搅拌8小时，冷却，直接加入硅胶柱层析纯化分离(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝1:0～5：1)分离得到标题化合物18A(0.43g,产率27％)。
LCMS m/z＝275.1[M+1]。
第二步：(S)-N-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-6-氟-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)-1-(3-氟丙基)吡咯基-3-胺(化合物18)
(S)-N-(3,5-difluoro-4-((1R,3R)-6-fluoro-3-methyl-2-(2,2,2-trifluoroethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indol-1-yl)phenyl)-1-(3-fluoropropyl)pyrrolidin-3-amine
将原料18A(80mg,0.29mmol)和中间体1(83mg,0.29mmol)加入甲苯(4mL)和醋酸(1mL)混合溶剂中，然后加热至95℃反应3小时，直接浓缩至干，通过TLC纯化(DCM:MeOH＝10:1)得到标题化合物18(30mg,产率18％)。
LCMS m/z＝543.2[M+1]。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ7.12-7.15(m,1H),7.03-7.06(m,1H),6.73-6.78(m,1H),6.11-6.16(m,2H),5.20(s,1H),4.54(t,1H),4.42(t,1H),3.92-3.98(m,1H),3.53-3.57(m,1H),3.25-3.36(m,1H),2.91-3.02(m,3H),2.74-2.80(m,1H),2.50-2.67(m,5H),2.29-2.36(m,1H),1.84-1.97(m,2H),1.67-1.74(m,1H),1.16(d,3H)。
实施例19：6-((1S,3R)-6-氟-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]吲哚-1-基)-N-((S)-1-(3-氟丙基)吡咯基-3-基)吡啶-3-胺(化合物19)
6-((1S,3R)-6-fluoro-3-methyl-2-(2,2,2-trifluoroethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indol-1-yl)-N-((S)-1-(3-fluoropropyl)pyrrolidin-3-yl)pyridin-3-amine
第一步：6-((1S,3R)-6-氟-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]吲哚-1-基)-N-((S)-1-(3-氟丙基)吡咯基-3-基)吡啶-3-胺(化合物19)
6-((1S,3R)-6-fluoro-3-methyl-2-(2,2,2-trifluoroethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indol-1-yl)-N-((S)-1-(3-fluoropropyl)pyrrolidin-3-yl)pyridin-3-amine
将原料18A(80mg,0.29mmol)和中间体3(73mg,0.29mmol)加入甲苯(4mL)和醋酸(1mL)混合溶剂中，然后加热至95℃反应3小时，直接浓缩至干，通过TLC纯化(DCM:MeOH＝10:1)得到标题化合物19(30mg,产率20％)。
LCMS m/z＝508.2[M+1]。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ7.84(d,1H),7.16-7.20(m,2H),7.07-7.10(m,1H),6.98-7.01(m,1H),6.76-6.82(m,1H),4.93(s,1H),4.54(t,1H),4.42(t,1H),3.97-4.03(m,1H),3.35-3.47(m,2H),2.94-3.06(m,2H),2.85-2.90(m,1H),2.77-2.81(m,1H),2.52-2.68(m,5H),2.29-2.38(m,1H),1.84-1.97(m,2H),1.67-1.75(m,1H),1.18(d,3H)。
实施例20：3-((1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁基-3-基)氨基)苯基)-3-甲基-1,3,4,6,7,9-六氢-2H-环丁[f]吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2,2-二氟丙-1-醇和
3-((1S,3S)-1-(2,6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁基-3-基)氨基)苯基)-3-甲基-1,3,4,6,7,9-六氢-2H-环丁[f]吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2,2-二氟丙-1-醇(化合物20-1和20-2)
3-((1R,3R)-1-(2,6-difluoro-4-((1-(3-fluoropropyl)azetidin-3-yl)amino)phenyl)-3-methyl-1,3,4,6,7,9-hexahydro-2H-cyclobuta[f]pyrido[3,4-b]indol-2-yl)-2,2-difluoropropan-1-ol and 3-((1S,3S)-1-(2,6-difluoro-4-((1-(3-fluoropropyl)azetidin-3-yl)amino)phenyl)-3-methyl-1,3,4,6,7,9-hexahydro-2H-cyclobuta[f]pyrido[3,4-b]indol-2-yl)-2,2-difluoropropan-1-ol(compound 20-1 and 20-2)
第一步：叔丁基双环[4.2.0]八-1,3,5-三烯-3-基氨基甲酸酯(20B)
tert-butyl bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-3-ylcarbamate(20B)
在500mL的单口瓶中加入20A(21.0g,114.7mmol)，二氧六环(200mL)溶解，加入氨基甲酸叔丁酯(16.1g,137.7mmol)，碳酸铯(59.8g,183.6mmol)，Xantphos(3.3g,5.74mmol)，Pd 2(dba) 3(2.6g,2.9mmol)，氮气保护中100摄氏度搅拌18h，硅藻土过滤，浓缩，柱层析分离(PE：EA＝20：1)纯化得标题化合物20B(20.0g,80％)。
LC-MS(ESI):m/z＝164.1[M-55] +。
第二步：双环[4.2.0]八-1,3,5-三烯-3-胺(20C)
bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-3-amine(20C)
在500mL的圆底烧瓶中加入20B(20.0g,91.2mmol)，二氯甲烷(100mL)溶解，加入三氟乙酸(25mL)，室温搅拌18h，饱和碳酸氢钠溶液洗涤pH＝8-9，二氯甲烷(2×200mL)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得标题化合物20C(10.1g,93％)。
LC-MS(ESI):m/z＝120.2[M+H] +。
第三步：4-碘双环[4.2.0]八-1,3,5-三烯-3-胺(20D)
4-iodobicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-3-amine(20D)
在250mL的圆底烧瓶中加入20C(9.0g,75.53mmol)，乙腈(45mL)溶解，滴加NIS(17.0g,75.53mmol)的乙腈(90mL)溶液，室温搅拌3h，浓缩，二氯甲烷(200mL)溶解，饱和硫代硫酸钠溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，柱层析分离(PE：EA＝20：1)纯化得标题化合物20D(9.0g,49％)。
LC-MS(ESI):m/z＝246.0[M+H] +。
第四步：乙基(E)-4-((4-碘双环[4.2.0]八-1,3,5-三烯-3-基)胺基)巴豆-2-酯(20E)
ethyl(E)-4-((4-iodobicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-3-yl)amino)but-2-enoate(20E)
在250mL的圆底烧瓶中加入20D(9.0g,36.73mmol)，DMF(70mL)溶解，加入4-溴巴豆酸乙酯(11.3g,58.77mmol)、碳酸钾(15.2g,110.19mmol)，60摄氏度搅拌18h，加入水(150mL)，乙酸乙酯(2×100mL)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析分离(PE：EA＝20：1)纯化得标题化合物20E(7.4g,56％)。
LC-MS(ESI):m/z＝358.0[M+H] +。
第五步：2-(5,6-二氢-1H-环丁[f]吲哚-3-基)乙酸乙酯(20F)
ethyl 2-(5,6-dihydro-1H-cyclobuta[f]indol-3-yl)acetate(20F)
在250mL的圆底烧瓶中加入20E(7.4g,20.72mmol)，DMF(50mL)溶解，加入醋酸钯(0.2g,1.04mmol)、碳酸钾(5.7g,41.44mmol)和三苯基膦(0.5g,2.07mmol)，氮气保护中，75摄氏度搅拌18h，加入水(100mL)，乙酸乙酯(2×80mL)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析分离(PE：EA＝10：1-5：1)纯化得标题化合物20F(3.6g,76％)。
LC-MS(ESI):m/z＝230.1[M+H] +。
第六步：2-(5,6-二氢-1H-环丁[f]吲哚-3-基)乙酸(20G)
2-(5,6-dihydro-1H-cyclobuta[f]indol-3-yl)acetic acid(20G)
在100mL的圆底烧瓶中加入20F(3.6g,15.70mmol)，甲醇(30mL)溶解，加入氢氧化锂(1.1g,47.10mmol)和水(20mL)，室温搅拌5h，浓缩除去多余甲醇，加入HCl(2M)调节pH＝5-6，乙酸乙酯(2×80mL)萃取，合并有机相，浓缩得标题化合物20G(2.9g,92％)。
LC-MS(ESI):m/z＝202.2[M+H] +。
第七步：2-(5,6-二氢-1H-环丁[f]吲哚-3-基)-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(20H)
2-(5,6-dihydro-1H-cyclobuta[f]indol-3-yl)-N-methoxy-N-methylacetamide(20H)
在100mL的圆底烧瓶中加入20G(2.9g,14.41mmol)，THF(30mL)和DMF(6mL)溶解，加入二甲羟胺盐酸盐(2.8g,28.82mmol)、二异丙基乙胺(9.3g,72.05mmol)，冰浴中滴加1-丙基磷酸酐(13.8g,21.62mmol)，室温搅拌18h，加入水(50mL),乙酸乙酯(2×50mL)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析分离(PE：EA＝4：1)得标题化合物20H(2.9g,82％)。
LC-MS(ESI):m/z＝245.2[M+H] +。
第八步：1-(5,6-二氢-1H-环丁[f]吲哚-3-基)丙基-2-酮(20I)
1-(5,6-dihydro-1H-cyclobuta[f]indol-3-yl)propan-2-one(20I)
在100mL的圆底烧瓶中加入20H(2.9g,11.87mmol)，THF(20mL)溶解，冰浴中滴加甲基溴化镁(3M,14.4mL)，保持冰浴搅拌1h，加入饱和氯化铵(50mL)淬灭反应，乙酸乙酯(2×50mL)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，柱层析分离(PE：EA＝10：1)得标题化合物20I(1.6g,68％)。
LC-MS(ESI):m/z＝200.2[M+H] +。
第九步：3-((1-(5,6-二氢-1H-环丁[f]吲哚-3-基)丙基-2-基)胺基)-2,2-二氟丙基-1-醇(20J)
3-((1-(5,6-dihydro-1H-cyclobuta[f]indol-3-yl)propan-2-yl)amino)-2,2-difluoropropan-1-ol(20J)
在100mL的圆底烧瓶中加入20I(0.6g,3.01mmol)，无水甲醇(10mL)溶解，加入3-胺基-2,2-二氟丙基-1-醇(0.5g,4.51mmol)和乙酸(0.18g,3.01mmol)，室温搅拌1h，加入氰基硼氢化钠(0.28g,4.51mmol)，继续室温搅拌过夜，浓缩，柱层析分离(PE：EA＝1：1-EA)得标题化合物20J(0.85g,96％)。
LC-MS(ESI):m/z＝295.2[M+H] +。
第十步：3-(1-(2,6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁基-3-基)氨基)苯基)-3-甲基-1,3,4,6,7,9-六氢-2H-环丁[f]吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2,2-二氟丙-1-醇(20K)
3-(1-(2,6-difluoro-4-((1-(3-fluoropropyl)azetidin-3-yl)amino)phenyl)-3-methyl-1,3,4,6,7,9-hexahydro-2H-cyclobuta[f]pyrido[3,4-b]indol-2-yl)-2,2-difluoropropan-1-ol(20K)
在100mL的圆底烧瓶中加入20J(0.2g,0.68mmol)，二氧六环(10mL)溶解，加入5L(0.22g,0.82mmol)和三氟乙酸(78mg,0.68mmol)，70摄氏度搅拌10h，浓缩，制备HPLC分离得标题化合物20K(0.15g,40％)。
制备方法：仪器：waters 2767制备液相；色谱柱：SunFire@Prep C18(19mm×250mm；样品用DMF溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液；制备色谱条件：a.流动相A,B组成：流动相A：乙腈，流动相B：水(含5mM乙酸铵)；b.梯度洗脱，流动相A含量从40％-70％；c.流量15mL/min。d.洗脱时间20min；保留时间：12.0min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.32(s,1H),7.04(d,1H),6.89(d,1H),6.65(d,1H),6.09(d,2H),5.20(t,1H),5.02(s,1H),4.51(t,1H),4.39(t,1H),3.96-3.91(m,1H),3.63-3.60(m,3H),3.48–3.33(m,2H),3.09-3.05(m,5H),2.79-2.71(m,3H),2.69-2.60(m,1H),2.48-2.46(m,3H),1.69-1.60(m,2H),1.05(d,3H)。
LC-MS(ESI):m/z＝549.2[M+H] +。
第十一步：3-((1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁基-3-基)氨基)苯基)-3-甲基-1,3,4,6,7,9-六氢-2H-环丁[f]吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2,2-二氟丙-1-醇和
3-((1S,3S)-1-(2,6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁基-3-基)氨基)苯基)-3-甲基-1,3,4,6,7,9-六氢-2H-环丁[f]吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2,2-二氟丙-1-醇(化合物20-1和化合物20-2)
3-((1R,3R)-1-(2,6-difluoro-4-((1-(3-fluoropropyl)azetidin-3-yl)amino)phenyl)-3-methyl-1,3,4,6,7,9-hexahydro-2H-cyclobuta[f]pyrido[3,4-b]indol-2-yl)-2,2-difluoropropan-1-ol and
3-((1S,3S)-1-(2,6-difluoro-4-((1-(3-fluoropropyl)azetidin-3-yl)amino)phenyl)-3-methyl-1,3,4,6,7,9-hexahydro-2H-cyclobuta[f]pyrido[3,4-b]indol-2-yl)-2,2-difluoropropan-1-ol(compound 20-1 and compound 20-2)
化合物20K(0.15g,0.27mmol)，经手性制备得标题化合物20-1(46mg,保留时间1.085min)和化合物20-2(60mg,保留时间1.558min)，两个化合物的绝对构型未确定，核磁和MS与消旋体一致。
仪器：Waters 150 MGM；色谱柱：Chiralpak Column；流动相：A：二氧化碳and B：异丙醇；等度洗脱：50％流动相B；流速：100mL/min；背压：100bar；柱温：35℃；波长：220nm洗脱时间：5min。
实施例21：2,2-二氟-3-((1S,3R)-1-(5-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁基-3-基)氨基)吡啶-2-基)-3-甲基-1,3,4,6,7,9-六氢-2H-环丁[f]吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)丙-1-醇和
2,2-二氟-3-((1R,3S)-1-(5-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁基-3-基)氨基)吡啶-2-基)-3-甲基-1,3,4,6,7,9-六氢-2H-环丁[f]吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)丙-1-醇(化合物21-1和化合物21-2)
2,2-difluoro-3-((1S,3R)-1-(5-((1-(3-fluoropropyl)azetidin-3-yl)amino)pyridin-2-yl)-3-methyl-1,3,4,6,7,9-hexahydro-2H-cyclobuta[f]pyrido[3,4-b]indol-2-yl)propan-1-ol and
2,2-difluoro-3-((1R,3S)-1-(5-((1-(3-fluoropropyl)azetidin-3-yl)amino)pyridin-2-yl)-3-methyl-1,3,4,6,7,9-hexahydro-2H-cyclobuta[f]pyrido[3,4-b]indol-2-yl)propan-1-ol(compound 21-1 and compound 21-2)
第一步：2,2-二氟-3-(1-(5-((1-(3-氟丙基)azetidin-3-基)氨基)吡啶-2-基)-3-甲基-1,3,4,6,7,9-六氢-2H-环丁[f]吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)丙-1-醇(21A)
2,2-difluoro-3-(1-(5-((1-(3-fluoropropyl)azetidin-3-yl)amino)pyridin-2-yl)-3-methyl-1,3,4,6,7,9-hexahydro-2H-cyclobuta[f]pyrido[3,4-b]indol-2-yl)propan-1-ol(21A)
在100mL的圆底烧瓶中加入20J(0.15g,0.51mmol)，二氧六环(10mL)溶解，加入中间体2(0.15g,0.61mmol)和三氟乙酸(58mg,0.51mmol)，70摄氏度搅拌2h，浓缩，制备HPLC分离得标题化合物21A(36mg,14％)。
制备方法：仪器：waters 2767制备液相；色谱柱：SunFire@Prep C18(19mm×250mm；样品用DMF溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液；制备色谱条件：a.流动相A,B组 成：流动相A：乙腈，流动相B：水(含5mM乙酸铵)；b.梯度洗脱，流动相A含量从40％-70％；c.流量15mL/min。d.洗脱时间20min；保留时间：11.2min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.42(s,1H),7.83(d,1H),7.07(s,1H),6.98–6.91(m,2H),6.84(dd,1H),6.23(d,1H),5.48(t,1H),4.92(s,1H),4.50(t,1H),4.39(t,1H),4.00–3.88(m,1H),3.78-3.74(m,2H),3.63(t,2H),3.26–3.17(m,1H),3.11(brs,5H),2.74(t,2H),2.70–2.53(m,2H),2.46(t,3H),1.69-1.60(m,2H),1.09(d,3H)。
LC-MS(ESI):m/z＝514.2[M+H] +。
第二步：2,2-二氟-3-((1S,3R)-1-(5-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁基-3-基)氨基)吡啶-2-基)-3-甲基-1,3,4,6,7,9-六氢-2H-环丁[f]吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)丙-1-醇和
2,2-二氟-3-((1R,3S)-1-(5-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁基-3-基)氨基)吡啶-2-基)-3-甲基-1,3,4,6,7,9-六氢-2H-环丁[f]吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)丙-1-醇(化合物21-1和化合物21-2)
2,2-difluoro-3-((1S,3R)-1-(5-((1-(3-fluoropropyl)azetidin-3-yl)amino)pyridin-2-yl)-3-methyl-1,3,4,6,7,9-hexahydro-2H-cyclobuta[f]pyrido[3,4-b]indol-2-yl)propan-1-ol and
2,2-difluoro-3-((1R,3S)-1-(5-((1-(3-fluoropropyl)azetidin-3-yl)amino)pyridin-2-yl)-3-methyl-1,3,4,6,7,9-hexahydro-2H-cyclobuta[f]pyrido[3,4-b]indol-2-yl)propan-1-ol(compound 21-1 and compound 21-2)
化合物21A(36mg,0.070mmol)，经手性制备得标题化合物21-1(10mg，保留时间1.129min)和化合物21-2(11mg，保留时间1.652min)，两个化合物的绝对构型未确定，核磁和MS与消旋体一致。
仪器：Waters 150 MGM
色谱柱：Chiralpak Column
流动相：A：二氧化碳and B：甲醇+乙腈(0.1％氨水)；等度洗脱：50％流动相B；流速：100mL/min；背压：100bar；柱温：35℃；波长：220nm；洗脱时间：6min。
实施例22：N-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,6,7,9-六氢-1H-环丁[f]吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)-1-(3-氟丙基)氮杂环丁基-3-胺和
N-(3,5-二氟-4-((1S,3S)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,6,7,9-六氢-1H-环丁[f]吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)-1-(3-氟丙基)氮杂环丁基-3-胺(化合物22-1和化合物22-2)
N-(3,5-difluoro-4-((1R,3R)-3-methyl-2-(2,2,2-trifluoroethyl)-2,3,4,6,7,9-hexahydro-1H-cyclobuta[f]pyrido[3,4-b]indol-1-yl)phenyl)-1-(3-fluoropropyl)azetidin-3-amine and
N-(3,5-difluoro-4-((1S,3S)-3-methyl-2-(2,2,2-trifluoroethyl)-2,3,4,6,7,9-hexahydro-1H-cyclobuta[f]pyrido[3,4-b]indol-1-yl)phenyl)-1-(3-fluoropropyl)azetidin-3-amine(compound 22-1 and compound 22-2)
第一步：1-(5,6-二氢-1H-环丁[f]吲哚-3-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)丙基-2-胺(22A)
1-(5,6-dihydro-1H-cyclobuta[f]indol-3-yl)-N-(2,2,2-trifluoroethyl)propan-2-amine(22A)
在100mL的圆底烧瓶中加入20I(0.3g,1.51mmol)，无水二氯甲烷(10mL)溶解，加入三氟乙胺(0.3g,3.02mmol)和乙酸(91mg,1.51mmol)，室温搅拌1h，加入三乙酰基硼氢化钠(0.64g,3.02mmol)，继续室温搅拌过夜，加入水(10mL)淬灭，二氯甲烷(2×10mL)萃取，合并有机相，柱层析分离(PE：EA＝5：1)得标题化合物22A(0.30g,70％)。
LC-MS(ESI):m/z＝283.2[M+H] +。
第二步：N-(3,5-二氟-4-(3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,6,7,9-六氢-1H-环丁[f]吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)-1-(3-氟丙基)氮杂环丁基-3-胺(22B)
N-(3,5-difluoro-4-(3-methyl-2-(2,2,2-trifluoroethyl)-2,3,4,6,7,9-hexahydro-1H-cyclobuta[f]pyrido[3,4-b]indol-1-yl)phenyl)-1-(3-fluoropropyl)azetidin-3-amine(22B)
在100mL的圆底烧瓶中加入22A(0.25g,0.89mmol)，二氧六环(10mL)溶解，加入5L(0.29g,1.07mmol)和三氟乙酸(100mg,0.89mmol)，70摄氏度搅拌18h，浓缩，制备HPLC分离得标题化合物22B(0.26g,54％)。
制备方法：仪器：waters 2767制备液相；色谱柱：SunFire@Prep C18(19mm×250mm；样品用DMF溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液；制备色谱条件：a.流动相A,B组成：流动相A：乙腈，流动相B：水(含5mM乙酸铵)；b.梯度洗脱，流动相A含量从40％-70％；c.流量15mL/min。d.洗脱时间20min；保留时间：11.6min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.38(s,1H),7.05(d,1H),6.90(d,1H),6.68(d,1H),6.15–6.01(m,2H),5.08(s,1H),4.51(t,1H),4.39(t,1H),3.96-3.91(m,1H),3.66–3.55(m,2H),3.45-3.36(m,2H),3.10(s,4H),3.00–2.84(m,1H),2.80-2.71(m,3H),2.55(d,1H),2.46(t,2H),1.71-1.60(m,2H),1.09(d,3H)。
LC-MS(ESI):m/z＝537.2[M+H] +。
第三步：N-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,6,7,9-六氢-1H-环丁[f] 吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)-1-(3-氟丙基)氮杂环丁基-3-胺和
N-(3,5-二氟-4-((1S,3S)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,6,7,9-六氢-1H-环丁[f]吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)-1-(3-氟丙基)氮杂环丁基-3-胺(化合物22-1和化合物22-2)
N-(3,5-difluoro-4-((1R,3R)-3-methyl-2-(2,2,2-trifluoroethyl)-2,3,4,6,7,9-hexahydro-1H-cyclobuta[f]pyrido[3,4-b]indol-1-yl)phenyl)-1-(3-fluoropropyl)azetidin-3-amine and
N-(3,5-difluoro-4-((1S,3S)-3-methyl-2-(2,2,2-trifluoroethyl)-2,3,4,6,7,9-hexahydro-1H-cyclobuta[f]pyrido[3,4-b]indol-1-yl)phenyl)-1-(3-fluoropropyl)azetidin-3-amine(compound 22-1 and compound 22-2)
化合物22B(0.26g,0.27mmol)，经手性制备得标题化合物22-1(100mg，保留时间1.691min)和化合物22-2(90mg，保留时间1.929min)，两个化合物的绝对构型未确定，核磁和MS与消旋体一致。仪器：Waters 150 MGM；色谱柱：Chiralpak Column；流动相：A：二氧化碳and B：异丙醇(0.1％氨水)；等度洗脱：25％流动相B；流速：100mL/min；背压：100bar；柱温：35℃；波长：220nm；洗脱时间：6.2min。
实施例23：3-((1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-(((S)-1-(3-氟丙基)吡咯基-3-基)氨基)苯基)-3-甲基-6-(三氟甲基)-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2,2-二氟丙-1-醇(化合物23)
3-((1R,3R)-1-(2,6-difluoro-4-(((S)-1-(3-fluoropropyl)pyrrolidin-3-yl)amino)phenyl)-3-methyl-6-(trifluoromethyl)-1,3,4,9-tetrahydro-2H-pyrido[3,4-b]indol-2-yl)-2,2-difluoropropan-1-ol(compound 23)
第一步：(R)-(1-(5-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基)丙基-2-基)碳酸叔丁酯(23B)
tert-butyl(R)-(1-(5-(trifluoromethyl)-1H-indol-3-yl)propan-2-yl)carbamate(23B)
在500mL的三口瓶中加入23A(5.1g,27.34mmol)和氯化亚铜(2.35g,23.70mmol)，无水二氯甲烷(80mL)溶解，冷却至0摄氏度，滴加MeMgCl(7.9mL,3M)，保温反应1h，冷却至-20摄氏度，滴加7B(2.5g,18.23mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液，保持该温度搅拌过夜，用10％的柠檬酸溶液(200mL)淬灭，搅拌0.5h，硅藻土过滤，二氯甲烷(2×100mL)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析(PE：EA＝10：1-5：1)纯化得标题化合物23B(2.7 g,43％)。
1H NMR(400MHz,CD 3Cl)δ8.47–8.30(m,1H),7.90(s,1H),7.42(d,2H),7.12(s,1H),4.43(s,1H),4.02(s,1H),2.92(d,2H),1.40(s,9H),1.15(d,3H)。
第二步：(R)-1-(5-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基)丙基-2-胺(23C)
(R)-1-(5-(三氟甲基)-1H-indol-3-yl)propan-2-amine(23C)
在100mL的三口瓶中加入23B(2.7g,7.89mmol)，无水甲醇(15mL)溶解，加入盐酸二氧六环(16mL)，室温搅拌2h，浓缩得标题化合物23C(1.9g,99％)，直接用于下一步反应。
第三步：(R)-3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2,2-二氟-N-(1-(5-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基)丙基-2-基)丙基-1-胺(23D)
(R)-3-((tert-butyldiphenylsilyl)oxy)-2,2-difluoro-N-(1-(5-(trifluoromethyl)-1H-indol-3-yl)propan-2-yl)propan-1-amine(23D)
在100mL的三口瓶中加入23C(1.90g,7.84mmol)，二氧六环(20mL)和DMF(2mL)溶解，加入5I(4.54g,9.41mmol)，DIPEA(3.04g,23.52mmol)，90摄氏度搅拌18h，浓缩，柱层析(PE：EA＝10：1-5：1)得标题化合物23D(1.3g,29％)。
LC-MS(ESI):m/z＝575.3[M+H] +。
第四步：(R)-2,2-二氟-3-((1-(5-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基)丙基-2-基)胺基)丙基-1-醇(23E)
(R)-2,2-difluoro-3-((1-(5-(trifluoromethyl)-1H-indol-3-yl)propan-2-yl)amino)propan-1-ol(23E)
在100mL的三口瓶中加入23D(1.3g,2.26mmol)，四氢呋喃(10mL)溶解，加入四丁基氟化铵(4.52mL，1M)，室温搅拌3h，用水(20mL)洗涤，乙酸乙酯(2×20mL)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析(PE：EA＝2：1)得标题化合物23E(0.60g,79％)。
LC-MS(ESI):m/z＝337.1[M+H] +。
第五步：3-((1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-(((S)-1-(3-氟丙基)吡咯基-3-基)氨基)苯基)-3-甲基-6-(三氟甲基)-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2,2-二氟丙-1-醇(化合物23)
3-((1R,3R)-1-(2,6-difluoro-4-(((S)-1-(3-fluoropropyl)pyrrolidin-3-yl)amino)phenyl)-3-methyl-6-(trifluoromethyl)-1,3,4,9-tetrahydro-2H-pyrido[3,4-b]indol-2-yl)-2,2-difluoropropan-1-ol(compound 23)
在10mL的微波管中加入23E(0.10g,0.30mmol)，中间体1(100mg,0.36mmol)，甲苯(4mL)溶解，加入乙酸(2mL)，微波120摄氏度搅拌2h，浓缩，HPLC分离得标题化合物23(10mg,5％)。
制备方法：仪器：waters 2767制备液相；色谱柱：SunFire@Prep C18(19mm×250mm；样品用DMF溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液；制备色谱条件：a.流动相A,B组成：流动相A：乙腈，流动相B：水(含5mM乙酸铵)；b.梯度洗脱，流动相A含量从45％-70％； c.流量15mL/min。d.洗脱时间20min；保留时间：10.1min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.06(s,1H),7.76(s,1H),7.42–7.24(m,2H),6.42(d,1H),6.15(d,2H),5.24(t,1H),5.08(s,1H),4.54(t,1H),4.42(t,1H),3.84(s,1H),3.69-3.64(m,1H),3.52–3.36(m,2H),3.15-3.04(m,1H),2.92–2.70(m,2H),2.67-2.59(m,3H),2.35–2.26(m,1H),2.24-2.17(m,1H),1.86-1.73(m,2H),1.57-1.51(m,1H),1.38–1.23(m,2H),1.07(d,3H),0.87(t,1H)。
LC-MS(ESI):m/z＝605.2[M+H] +。
实施例24：6-((1S,3R)-3,7-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1–基)-N-((S)-1-(3-氟丙基)吡咯基-3-基)吡啶-3-胺(化合物24)
6-((1S,3R)-3,7-dimethyl-2-(2,2,2-trifluoroethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indol-1-yl)-N-((S)-1-(3-fluoropropyl)pyrrolidin-3-yl)pyridin-3-amine(compound 24)
第一步：(R)-1-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)丙基-2-胺(24B)
(R)-1-(6-methyl-1H-indol-3-yl)-N-(2,2,2-trifluoroethyl)propan-2-amine(24B)
在100mL的三口瓶中加入24A(1.25g,6.64mmol)，二氧六环(15mL)溶解，加入2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯(1.85g,7.97mmol)，DIPEA(1.72g,13.28mmol)，90摄氏度搅拌18h，浓缩，柱层析(PE：EA＝10：1-5：1)得标题化合物24B(1.0g,56％)。
LC-MS(ESI):m/z＝537.2[M+H] +。
第二步：6-((1S,3R)-3,7-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1–基)-N-((S)-1-(3-氟丙基)吡咯基-3-基)吡啶-3-胺(化合物24)
6-((1S,3R)-3,7-dimethyl-2-(2,2,2-trifluoroethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indol-1-yl)-N-((S)-1-(3-fluoropropyl)pyrrolidin-3-yl)pyridin-3-amine(compound 24)
在100mL的单口瓶中加入24B(81mg,0.30mmol)，中间体3(110mg,0.45mmol)，甲苯(4mL)溶解，加入乙酸(2mL)，100摄氏度搅拌2h，浓缩，HPLC分离得标题化合物24(12mg,8％)。
制备方法：仪器：waters 2767制备液相；色谱柱：SunFire@Prep C18(19mm×250mm；样品用DMF溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液；制备色谱条件：a.流动相A,B组成：流动相A：乙腈，流动相B：水(含5mM乙酸铵)；b.梯度洗脱，流动相A含量从40％-80％；c.流量15mL/min。d.洗脱时间20min；保留时间：11.5min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.40(s,1H),7.86(s,1H),7.28(d,1H),7.04(d,2H),6.91(d,1H),6.79(d,1H),5.95(d,1H),4.88(s,1H),4.54(t,J＝6.0Hz,1H),4.43(t,J＝6.0Hz,1H),3.86(s,1H),3.55-3.51(m,1H),3.04-2.98(m,2H),2.83-2.79(t,1H),2.67-2.60(m,2H),2.37-2.33(m,5H),2.20-2.17(m,2H),1.85-1.76(m,2H),1.56(s,1H),1.25(s,1H),1.13(d,3H)。
LC-MS(ESI):m/z＝504.3[M+H] +。
实施例25：N-((1S,3R)-1-(2,6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁基-3-基)胺基)苯基)-5-氟-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)乙磺酰胺(化合物25)
N-((1S,3R)-1-(2,6-difluoro-4-((1-(3-fluoropropyl)azetidin-3-yl)amino)phenyl)-5-fluoro-3-methyl-2-(2,2,2-trifluoroethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl)ethanesulfonamide(compound 25)
第一步：(R)-1-(3-溴-2-氟苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)丙-2-胺(25B)
(R)-1-(3-bromo-2-fluorophenyl)-N-(2,2,2-trifluoroethyl)propan-2-amine(25B)
在250mL的三口瓶中加入25A(5.0g,21.54mmol)，二氧六环(50mL)溶解，加入2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯(6.25g,26.92mmol)，DIPEA(4.18g,32.31mmol)，90摄氏度搅拌18h，浓缩，柱层析(PE：EA＝30：1-20：1)得标题化合物25B(5.5g,81％)。
LC-MS(ESI):m/z＝314.1[M+H] +。
第二步：(R)-2-氟-3-(2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)丙基)苯胺(25C)
(R)-2-fluoro-3-(2-((2,2,2-trifluoroethyl)amino)propyl)aniline(25C)
在100mL的单口瓶中加入25B(5.5g,17.51mmol)，甲苯(36mL)溶解，加入二苯甲胺(6.4g,35.02mmol)，叔丁醇钠(5.1g,52.53mmol)，BINAP(1.1g,1.75mmol)，Pd 2(dba) 3(0.8g,0.88mmol)，氮气保护中90摄氏度搅拌18h，加入HCl(2M,20mL)，搅拌2h,硅藻土过滤，浓缩，柱层析分离(PE：EA＝20：1)得得标题化合物25C(3.3g,75％)。
LC-MS(ESI):m/z＝251.1[M+H] +。
第三步：(1S,3R)-1-(4-溴-2,6-二氟苯基)-5-氟-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-胺(25D)
(1S,3R)-1-(4-bromo-2,6-difluorophenyl)-5-fluoro-3-methyl-2-(2,2,2-trifluoroethyl)-1,2,3,4-t etrahydroisoquinolin-6-amine(25D)
在100mL的单口瓶中加入25C(1.0g,4.00mmol)，二氧六环(20mL)溶解，加入4-溴-2,6-二氟苯甲醛(1.77g,8.00mmol)，三氟乙酸(0.46g,4.00mmol)，氮气保护中70摄氏度搅拌18h，浓缩，柱层析分离(PE：EA＝10：1)得标题化合物25D(0.84g,46％)。
LC-MS(ESI):m/z＝453.0[M+H] +。
第四步：N-((1S,3R)-1-(4-溴-2,6-二氟苯基)-5-氟-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)乙磺酰胺(25E)
N-((1S,3R)-1-(4-bromo-2,6-difluorophenyl)-5-fluoro-3-methyl-2-(2,2,2-trifluoroethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl)ethanesulfonamide(25E)
在100mL的单口瓶中加入25D(0.77g,1.70mmol)，二氯甲烷(10mL)溶解，加入吡啶(0.67g,8.50mmol)，乙磺酰氯(0.66g,5.10mmol)，30摄氏度搅拌18h，浓缩，柱层析分离(PE：EA＝5：1)得标题化合物25E(0.56g,60％)。
LC-MS(ESI):m/z＝545.1[M+H] +。
第五步：N-((1S,3R)-1-(2,6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁基-3-基)胺基)苯基)-5-氟-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)乙磺酰胺(化合物25)
N-((1S,3R)-1-(2,6-difluoro-4-((1-(3-fluoropropyl)azetidin-3-yl)amino)phenyl)-5-fluoro-3-methyl-2-(2,2,2-trifluoroethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl)ethanesulfonamide(compound 25)
在50mL的单口瓶中加入25E(0.10g,0.18mmol)，二氧六环(10mL)溶解，1M(48mg,0.36mmol)、碳酸铯(0.15g,0.45mmol)、Brettphos G3 Pd(16mg,0.018mmol)，氮气置换三次，105摄氏度反应4h，经硅藻土过滤，浓缩，制备HPLC纯化，冷冻干燥得标题化合物25(50mg,46％)。
制备方法：仪器：waters 2767制备液相；色谱柱：SunFire@Prep C18(19mm×250mm；样品用DMF溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液；制备色谱条件：a.流动相A,B组成：流动相A：乙腈，流动相B：水(含5mM乙酸铵)；b.梯度洗脱，流动相A含量从40％-80％；c.流量15mL/min。d.洗脱时间20min；保留时间：10.5min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.97(t,1H),6.63(d,1H),6.27(d,1H),6.07(d,2H),4.98(s,1H),4.50(t,1H),4.39(t,1H),3.93-3.89(m,1H),3.66–3.55(m,2H),3.40-3.30(m,2H),2.89–2.63(m,6H),2.59-2.55(m,1H),2.47-2.43(m,2H),1.70-1.58(m,2H),1.11(t,3H),1.02(d,3H)。
LC-MS(ESI):m/z＝597.2[M+H] +。
实施例26：N-((1S,3R)-5-氟-1-(5-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁基-3-基)胺基)吡啶-2-基)-3-甲 基-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)乙磺酰胺(化合物26)
N-((1S,3R)-5-fluoro-1-(5-((1-(3-fluoropropyl)azetidin-3-yl)amino)pyridin-2-yl)-3-methyl-2-(2,2,2-trifluoroethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl)ethanesulfonamid(compound 26)
第一步：(1S,3R)-1-(5-溴吡啶-2-基)-5-氟-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-胺(26A)
(1S,3R)-1-(5-bromopyridin-2-yl)-5-fluoro-3-methyl-2-(2,2,2-trifluoroethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-amine(26A)
在100mL的单口瓶中加入25C(1.0g,4.00mmol)，二氧六环(20mL)溶解，加入5-溴吡啶-2-甲醛(1.49g,8.00mmol)，三氟乙酸(0.46g,4.00mmol)，氮气保护中70摄氏度搅拌18h，浓缩，柱层析分离(PE：EA＝10：1-5：1)得标题化合物26A(1.5g,90％)。
LC-MS(ESI):m/z＝418.1[M+H] +。
第二步：N-((1S,3R)-1-(5-溴吡啶-2-基)-5-氟-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)乙磺酰胺(26B)
N-((1S,3R)-1-(5-bromopyridin-2-yl)-5-fluoro-3-methyl-2-(2,2,2-trifluoroethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl)ethanesulfonamide(26B)
在100mL的单口瓶中加入26A(0.80g,1.91mmol)，二氯甲烷(10mL)溶解，加入吡啶(0.76g,9.55mmol)，乙磺酰氯(0.74g,5.73mmol)，30摄氏度搅拌18h，浓缩，柱层析分离(PE：EA＝5：1)得标题化合物26B(0.27g,28％)。
LC-MS(ESI):m/z＝510.0[M+H] +。
第三步：N-((1S,3R)-5-氟-1-(5-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁基-3-基)胺基)吡啶-2-基)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)乙磺酰胺(化合物26)
N-((1S,3R)-5-fluoro-1-(5-((1-(3-fluoropropyl)azetidin-3-yl)amino)pyridin-2-yl)-3-methyl-2-(2,2,2-trifluoroethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl)ethanesulfonamid(compound 26)
在50mL的单口瓶中加入26B(0.10g，0.20mmol)，二氧六环(10mL)溶解，1M(53mg，0.40mmol)、碳酸铯(0.16g，0.50mmol)、Brettphos G3 Pd(18mg，0.020mmol)，氮气置换三次，105摄氏度反应4h，经硅藻土过滤，浓缩，制备HPLC纯化，冷冻干燥得标题化合物26(18mg,16％)。
制备方法：仪器：waters 2767制备液相；色谱柱：SunFire@Prep C18(19mm×250mm； 样品用DMF溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液；制备色谱条件：a.流动相A,B组成：流动相A：乙腈，流动相B：水(含5mM乙酸铵)；b.梯度洗脱，流动相A含量从40％-80％；c.流量15mL/min。d.洗脱时间20min；保留时间：11.2min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.01(d,1H),9.54(s,1H),7.83(dd,1H),7.27(d,1H),7.16–7.04(m,2H),6.72(d,1H),5.03(s,1H),4.60-4.55(m,2H),4.49–4.27(m,3H),4.10-4.04(m,1H),3.88-3.86(m,1H),3.58-3.51(m,1H),3.38–3.26(m,3H),3.08(q,J＝7.3Hz,2H),3.03-2.92(m,1H),2.82-2.77(m,1H),2.62-2.56(m,1H),2.00–1.83(m,2H),1.27(t,3H),1.06(d,3H)。
LC-MS(ESI):m/z＝562.2[M+H] +。
实施例27：N-((1S,3R)-1-(2,6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁基-3-基)胺基)苯基)-5-氟-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)乙磺酰胺(化合物27)
N-((1S,3R)-1-(2,6-difluoro-4-((1-(3-fluoropropyl)azetidin-3-yl)amino)phenyl)-5-fluoro-2-(2-fluoro-2-methylpropyl)-3-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl)ethanesulfonamide(compound 27)
第一步：(R)-(1-(3-溴-2-氟苯基)丙-2-基)-3-((叔丁基二苯基硅基)氧基)-2,2-二氟丙基-1-胺(27B)
(R)-N-(1-(3-bromo-2-fluorophenyl)propan-2-yl)-3-((tert-butyldiphenylsilyl)oxy)-2,2-difluoropropan-1-amine(27B)
在250mL的单口瓶中加入27A(10g，43.09mmol)，二氧六环(100mL)溶解，加入DIPEA(16.71g，129.27mmol))和5I(2.57g，12.32mmol)，90摄氏度反应12h，浓缩，柱层析(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝10:1-4：1)纯化得标题化合物27B(8g,32.89％)。
LC-MS(ESI):m/z＝564.1[M+H] +。
第二步：(R)-3-(2-((3-((叔丁基二苯基硅基)氧基)-2,2-二氟丙基)氨基)丙基)-2-氟苯胺(27C)
(R)-3-(2-((3-((tert-butyldiphenylsilyl)oxy)-2,2-difluoropropyl)amino)propyl)-2-fluoroaniline(27C)
在100mL的单口瓶中加入27B(4g，7.08mmol)，二氧六环(40mL)溶解，加入4G(3.85g，21.24mmol)、t-BuONa(5.31g，21.24mmol)、BINAP(486.6mg，0.78mmol)和Pd 2(dba) 3(227.9mg，0.39mmol)，氮气置换三次，90摄氏度反应4h，冷却至室温，用HCl(1M，40mL)溶解，DCM(2×40mL)萃取除去杂质，收集水相用NaOH(2M)调节pH>10，EA(2×40mL)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥0.5h，浓缩，柱层析(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝10:1-2：1)纯化得标题化合物27C(0.2g,粗品)。
LC-MS(ESI):m/z＝501.2[M+H] +。
第三步：(R)-3-((1-(3-胺基-2-氟苯基)丙基-2-基)胺基)-2,2-二氟丙基-1-醇(27D)
(R)-3-((1-(3-amino-2-fluorophenyl)propan-2-yl)amino)-2,2-difluoropropan-1-ol
在10mL的三口瓶中加入27C(2g,3.99mmol)，四氢呋喃(20mL)溶解，加入四丁基氟化铵(3.29mL，1M)，室温搅拌3h，用水(20mL)洗涤，乙酸乙酯(2×20mL)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝2：1)纯化得标题化合物27D(0.5g,47.8％)。
LC-MS(ESI):m/z＝263.2[M+H] +。
第四步：3-((1S,3R)-6-胺-1-(4-溴-2,6-二氟苯基)-5-氟-3-甲基-3,4-四氢异喹啉-2(1氢)-基-2,2-二氟丙基-1-胺醇(27E)
3-((1S,3R)-6-amino-1-(4-bromo-2,6-difluorophenyl)-5-fluoro-3-methyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)-2,2-difluoropropan-1-ol(27E)
在100mL的单口瓶中加入27D(0.35g，1.33mmol)，乙酸(2mL)和1,4-二氧六环(20mL)溶解，加入4I(0.59g，2.66mmol))，100摄氏度反应2h，浓缩，加入DCM(20mL)溶解，HCl(1M，20mL)洗涤，收集水相，用NaOH(2M)调节pH>10，DCM(2×20mL)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥0.5h，浓缩，柱层析(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝3:1-1：1)纯化得标题化合物27E(0.13g,21％)。
LC-MS(ESI):m/z＝465.1[M+H] +。
第五步：N-((1S,3R)-1-(4-溴-2,6-二氟苯基)-2-(2,2-二氟-3-羟丙基)-5-氟-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6–基)乙磺酰胺(27L)
N-((1S,3R)-1-(4-bromo-2,6-difluorophenyl)-2-(2,2-difluoro-3-hydroxypropyl)-5-fluoro-3-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl)ethanesulfonamide(27L)
在50mL的单口瓶中加入27D(0.11g，0.24mmol)，DCM(10mL)溶解，加入吡啶(0.076g，0.96mmol)和4K(0.093g，0.72mmol)，室温反应18h，浓缩，柱层析(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝3:1-1：1)纯化得标题化合物27L(70mg,52.3％)。
LC-MS(ESI):m/z＝557.1[M+H] +。
第六步：N-((1S,3R)-2-(2,2-二氟-3-羟丙基)-1-(2,6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁基-3-基)胺基)苯基)-5-氟-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)乙磺酰胺(化合物27)
N-((1S,3R)-2-(2,2-difluoro-3-hydroxypropyl)-1-(2,6-difluoro-4-((1-(3-fluoropropyl)azetidin-3-yl)amino)phenyl)-5-fluoro-3-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl)ethanesulfonamide(compound 27)
在50mL的单口瓶中加入27L(0.06g，0.11mmol)，二氧六环(10mL)溶解，加入1M(40mg，0.3mmol)、Cs 2CO 3(77mg，0.3mmol)、Brettphos G3 Pd(10mg，0.01mmol)，氮气置换三次，100摄氏度反应5h，经硅藻土过滤，浓缩，制备HPLC得标题化合物27(15mg,22.4％)。
制备方法：仪器：waters 2767制备液相；色谱柱：SunFire@Prep C18(19mm×250mm；样品用DMF溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液；制备色谱条件：a.流动相A,B组成：流动相A：乙腈，流动相B：水(含5mM乙酸铵)；b.梯度洗脱，流动相A含量从40％-80％；c.流量15mL/min。d.洗脱时间20min；保留时间：10.38min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.07(t,1H),6.68(d,1H),6.58(d,1H),6.09(d,2H),5.23(s,1H),5.00(s,1H),4.51(t,1H),4.39(t,1H),3.89-3.94(m,1H),3.57-3.63(m,3H),3.36-3.45(m,2H),3.02-3.08(m,3H),2.81-2.86(m,1H),2.73(t,2H),2.54-2.66(m,2H),2.45(t,2H),1.91(s,2H),1.59-1.69(m,2H),1.25(t,3H),1.00(d,3H)。
LC-MS(ESI):m/z＝609.2[M+H] +。
实施例28：N-((1S,3R)-2-(2,2-二氟-3-羟丙基)-5-氟-1-(5-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁基-3-基)胺基)吡啶)-2-基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)乙磺酰胺(化合物28)
N-((1S,3R)-2-(2,2-difluoro-3-hydroxypropyl)-5-fluoro-1-(5-((1-(3-fluoropropyl)azetidin-3-yl)amino)pyridin-2-yl)-3-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl)ethanesulfonamide(compound 28)
第一步：3-((1S,3R)-6-胺-1-(5-溴吡啶-2-基)-5-氟-3-甲基-3,4-四氢异喹啉-2(1氢)-基-2,2-二氟丙基-1-胺醇(28A)
3-((1S,3R)-6-amino-1-(5-bromopyridin-2-yl)-5-fluoro-3-methyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)-2,2-difluoropropan-1-ol(28A)
在100mL的单口瓶中加入27B(0.4g，1.53mmol)，乙酸(2mL)和甲苯(20mL)溶解， 加入4I(0.57g，3.06mmol)，100摄氏度反应2h，浓缩，加入DCM(20mL)溶解，HCl(1M，20mL)洗涤，收集水相，用NaOH(2M)调节pH>10，DCM(2×20mL)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥0.5h，浓缩，柱层析(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝3:1-1：1)纯化得标题化合物28A(0.4g,61％)。
LC-MS(ESI):m/z＝430.1[M+H] +。
第六步：N-((1S,3R)-1-(5-溴吡啶-2-基)-2-(2,2-二氟-3-羟丙基)-5-氟-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6–基)乙磺酰胺(28B)
N-((1S,3R)-1-(5-bromopyridin-2-yl)-2-(2,2-difluoro-3-hydroxypropyl)-5-fluoro-3-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl)ethanesulfonamide(28B)
在50mL的单口瓶中加入28A(0.25g，0.58mmol)，DCM(10mL)溶解，加入吡啶(0.23g，2.9mmol))和4K(0.22g，1.74mmol)，室温反应18h，浓缩，柱层析(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝3:1-1：1)纯化得标题化合物28B(100mg,33％)。
LC-MS(ESI):m/z＝522.1[M+H] +。
第七步：N-((1S,3R)-2-(2,2-二氟-3-羟丙基)-5-氟-1-(5-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁基-3-基)胺基)吡啶)-2-基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)乙磺酰胺(化合物28)
N-((1S,3R)-2-(2,2-difluoro-3-hydroxypropyl)-5-fluoro-1-(5-((1-(3-fluoropropyl)azetidin-3-yl)amino)pyridin-2-yl)-3-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl)ethanesulfonamide(compound 28)
在50mL的单口瓶中加入28B(0.1g，0.19mmol)，二氧六环(10mL)溶解，加入1M(75mg，0.57mmol)，Cs 2CO 3(110mg，0.57mmol)、Brettphos G3 Pd(17mg，0.019mmol)，氮气置换三次，100摄氏度反应5h，经硅藻土过滤，浓缩，制备HPLC得标题化合物28(15mg,13.8％)。
制备方法：仪器：waters 2767制备液相；色谱柱：SunFire@Prep C18(19mm×250mm；样品用DMF溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液；制备色谱条件：a.流动相A,B组成：流动相A：乙腈，流动相B：水(含5mM乙酸铵)；b.梯度洗脱，流动相A含量从20％-70％；c.流量15mL/min。d.洗脱时间20min；保留时间：10.38min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.80(s,1H),7.74(d,1H),7.08(t,1H),6.99(d,1H),6.83(dd,1H),6.65(d,1H),6.23(d,1H),5.42(s,1H),4.88(s,1H),4.51(t,1H),4.39(t,1H),3.88-3.96(m,1H),3.61-3.69(m,4H),2.98-3.14(m,4H),2.73(t,2H),2.58-2.69(m,2H),2.46(t,3H),1.58-1.69(m,2H),1.24(t,3H),1.01(d,3H)。
LC-MS(ESI):m/z＝574.2[M+H] +。
实施例29：3-((1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-(((S)-1-(3-氟丙基)吡咯基-3-基)氨基)苯基)-3-甲基 -7-三氟甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2,2-二氟丙基-1-醇(化合物29)
3-((1R,3R)-1-(2,6-difluoro-4-(((S)-1-(3-fluoropropyl)pyrrolidin-3-yl)amino)phenyl)-3-methyl-7-(trifluoromethyl)-1,3,4,9-tetrahydro-2H-pyrido[3,4-b]indol-2-yl)-2,2-difluoropropan-1-ol(compound 29)
第一步：(R)-(1-(6-三氟甲基基-1H-吲哚-3-基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(29C)
tert-butyl(R)-(1-(6-(trifluoromethyl)-1H-indol-3-yl)propan-2-yl)carbamate(29C)
在250mL的三口瓶中加入29A(5.0g,27.01mmol)和氯化亚铜(2.14g,21.61mmol)无水二氯甲烷(50mL)溶解，冷却至0摄氏度，滴加甲基溴化镁(9.00mL,3M)，保温反应1h，冷却至-20摄氏度，滴加10B(4.49,18.91mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液，保持该温度搅拌过夜，用10％的柠檬酸溶液(100mL)淬灭，搅拌0.5h,硅藻土过滤，二氯甲烷(2×100mL)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10：1-5：1)纯化得标题化合物29C(1.8g,19.5％)。
LC-MS(ESI):m/z＝343.2[M+H] +。
第二步：(R)-1-(6-三氟甲基-1H-吲哚-3-基)丙基-2-胺(29D)
(R)-1-(6-(trifluoromethyl)-1H-indol-3-yl)propan-2-amine(29D)
在100mL的三口瓶中加入29C(1.8g,13.14mmol)，无水甲醇(10mL)溶解，加入盐酸二氧六环(10mL)，室温搅拌2h，浓缩得标题化合物29D(1.8g,粗品)。
第三步：(R)-3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2,2-二氟-N-(1-(6-三氟甲基-1H-吲哚-3-基)丙-2-基)丙-1-胺(29E)
(R)-3-((tert-butyldiphenylsilyl)oxy)-2,2-difluoro-N-(1-(6-(trifluoromethyl)-1H-indol-3-yl)propan-2-yl)propan-1-amine(29E)
在100mL的三口瓶中加入29D(1.8g,7.43mmol)，二氧六环(40mL)溶解，加入5I(4.3g,8.92mmol)，N,N-二异丙基乙胺(2.88g,22.29mmol)，90摄氏度搅拌12h，浓缩，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10：1-5：1)纯化得标题化合物29E(1.2g,28.1％)。
LC-MS(ESI):m/z＝575.1[M+H] +。
第四步：(R)-2,2-二氟-3-((1-(6-三氟甲基-1H-吲哚-3-基)丙基-2-基)胺基)丙基-1-醇(29F)
(R)-2,2-difluoro-3-((1-(6-(trifluoromethyl)-1H-indol-3-yl)propan-2-yl)amino)propan-1-ol
在100mL的三口瓶中加入29E(1.2g,2.09mmol)，四氢呋喃(20mL)溶解，加入四丁基氟化铵(6.27mL，1M)，室温搅拌3h，用水(50mL)洗涤，乙酸乙酯(2×20mL)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝2：1)纯化得标题化合物29F(0.6g,85％)。
LC-MS(ESI):m/z＝337.2[M+H] +。
第五步：3-((1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-(((S)-1-(3-氟丙基)吡咯基-3-基)氨基)苯基)-3-甲基-7-三氟甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2,2-二氟丙基-1-醇(化合物29)
3-((1R,3R)-1-(2,6-difluoro-4-(((S)-1-(3-fluoropropyl)pyrrolidin-3-yl)amino)phenyl)-3-methyl-7-(trifluoromethyl)-1,3,4,9-tetrahydro-2H-pyrido[3,4-b]indol-2-yl)-2,2-difluoropropan-1-ol(compound 29)
在50mL的单口瓶中加入29F(0.1g,0.3mmol)，中间体1(100mg,0.3mmol)，甲苯(8mL)溶解，加入乙酸(2mL)，氮气保护中100摄氏度搅拌3h，浓缩，制备HPLC得标题化合物29(30mg,16.5％)。
制备方法：仪器：waters 2767制备液相；色谱柱：SunFire@Prep C18(19mm×250mm；样品用甲醇溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液；制备色谱条件：a.流动相A,B组成：流动相A：乙腈，流动相B：水(含5mM乙酸铵)；b.梯度洗脱，流动相A含量从30％-65％；c.流量15mL/min。d.洗脱时间15min；保留时间：8.40min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.04(s,1H),7.58(d,1H),7.51(s,1H),7.23(d,1H),6.43(d,1H),6.16(d,2H),5.11(s,1H),4.54(t,1H),4.42(t,1H),3.85(s,1H),3.60-3.70(m,1H),3.38-3.50(m,2H),3.04-3.15(m,1H),2.84-2.88(m,1H),2.75(t,1H),2.56-2.65(m,3H),2.43-2.46(m,2H),2.33-2.36(m,1H),2.15-2.23(m,1H),1.89(s,2H),1.73-1.87(m,2H),1.08(d,3H)。
LC-MS(ESI):m/z＝605.1[M+H] +。
实施例30:3-((1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁基-3-基)氨基)苯基)-3-甲基-1,3,4,6,7,9-六氢-2H-环丁[f]吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2,2-二氟丙-1-醇和
3-((1S,3S)-1-(2,6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁基-3-基)氨基)苯基)-3-甲基-1,3,4,6,7,9-六氢-2H-环丁[f]吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2,2-二氟丙-1-醇(化合物30-1和化合物30-2)
3-((1R,3R)-1-(2,6-difluoro-4-((1-(3-fluoropropyl)azetidin-3-yl)amino)phenyl)-3-methyl-1,3,4,6,7,9-hexahydro-2H-cyclobuta[f]pyrido[3,4-b]indol-2-yl)-2,2-difluoropropan-1-ol and
3-((1S,3S)-1-(2,6-difluoro-4-((1-(3-fluoropropyl)azetidin-3-yl)amino)phenyl)-3-methyl-1,3,4,6,7,9-hexahydro-2H-cyclobuta[f]pyrido[3,4-b]indol-2-yl)-2,2-difluoropropan-1-ol(compound 30-1 and compound 30-2)
第一步：6-碘-2,3-二氢-1-氢-茚-5-胺(30D)
6-iodo-2,3-dihydro-1H-inden-5-amine(30D)
在250mL的圆底烧瓶中加入30C(5.0g,37.54mmol)，乙腈(50mL)溶解，加NIS(8.45g,37.54mmol)，室温搅拌3h，浓缩，二氯甲烷(50mL)溶解，饱和硫代硫酸钠溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，柱层析分离(PE：EA＝20：1)纯化得标题化合物30D(5.0g,51％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.25(s,1H),6.67(s,1H),2.75-2.95(m,4H),2.01-2.04(m,2H)。
第二步：乙基(E)-4-((6-碘-2,3-二氢-1氢-茚-5-基)胺基)巴豆-2-酯(30E)
ethyl(Z)-4-((6-iodo-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl)amino)but-2-enoate(30E)
在250mL的圆底烧瓶中加入30D(5g,19.3mmol)，DMF(50mL)溶解，加入4-溴巴豆酸乙酯(5.59g,28.95mmol)、碳酸钾(8.0g,57.9mmol)，70摄氏度搅拌18h，加入水(100mL)，乙酸乙酯(2×100mL)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析分离(PE：EA＝20：1)纯化得标题化合物30E(4g,55.8％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.29(s,1H),7.00-7.05(m,1H),6.50(s,1H),6.03(d,1H),4.16-4.21(m,2H),3.99-4.01(m,2H),3.78-2.86(m,4H),2.00-2.07(m,2H),1.28(t,3H)。
第三步：2-(1,5,6,7-四氢环戊烷[f]吲哚-3-基)乙酸乙酯(30F)
ethyl 2-(1,5,6,7-tetrahydrocyclopenta[f]indol-3-yl)acetate(30F)
在250mL的圆底烧瓶中加入30E(4g,10.78mmol)，DMF(50mL)溶解，加入醋酸 钯(0.12g,0.54mmol)、碳酸钾(4.47g,32.34mmol)和三苯基膦(0.28g,1.08mmol)，氮气保护中，75摄氏度搅拌18h，加入水(100mL)，乙酸乙酯(2×80mL)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析分离(PE：EA＝10：1-5：1)纯化得标题化合物30F(2.0g,72.2％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(s,1H),7.43(s,1H),7.17(s,1H),7.07(s,1H),4.13-4.19(m,2H),3.72(s,2H),2.95-3.29(m,4H),2.04-2.17(m,2H),1.25(t,3H)。
第四步：2-(1,5,6,7-四氢环戊烷[f]吲哚-3-基)乙酸(30G)
2-(1,5,6,7-tetrahydrocyclopenta[f]indol-3-yl)acetic acid(30G)
在100mL的圆底烧瓶中加入30F(2g,8.22mmol)，甲醇(20mL)溶解，加入氢氧化锂(0.59g,24.66mmol)和水(20mL)，室温搅拌5h，浓缩除去多余甲醇，加入HCl(2M)调节pH＝5-6，乙酸乙酯(2×80mL)萃取，合并有机相，浓缩得标题化合物30G(1.5g,85％)。
LC-MS(ESI):m/z＝216.2[M+H] +。
第五步：2-(1,5,6,7-四氢环戊烷[f]吲哚-3-基)-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(30H)
N-methoxy-N-methyl-2-(1,5,6,7-tetrahydrocyclopenta[f]indol-3-yl)acetamide(30H)
在100mL的圆底烧瓶中加入30G(1.5g,6.97mmol)，THF(20mL)溶解，加入二甲羟胺盐酸盐(0.85g,13.94mmol)、二异丙基乙胺(2.70g,27.91mmol)，冰浴中滴加1-丙基磷酸酐(6.65g,10.46mmol)，室温搅拌18h，加入水(50mL),乙酸乙酯(2×50mL)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析分离(PE：EA＝4：1)得标题化合物30H(1.8g,99％)。
LC-MS(ESI):m/z＝259.2[M+H] +。
第六步：1-(1,5,6,7-四氢环戊烷[f]吲哚-3-基)丙基-2-酮(30I)
1-(1,5,6,7-tetrahydrocyclopenta[f]indol-3-yl)propan-2-one(30I)
在100mL的圆底烧瓶中加入30H(1.8g,6.97mmol)，THF(20mL)溶解，冰浴中滴加甲基溴化镁(3M,4.65mL)，保持冰浴搅拌1h，加入饱和氯化铵(50mL)淬灭反应,乙酸乙酯(2×50mL)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，柱层析分离(PE：EA＝10：1)得标题化合物30I(1.6g,68％)。
LC-MS(ESI):m/z＝214.2[M+H] +。
第七步：3-((1-(1,5,6,7-四氢环戊烷[f]吲哚-3-基)丙基-2-基)胺基)-2,2-二氟丙基-1-醇(30J)
2,2-difluoro-3-((1-(1,5,6,7-tetrahydrocyclopenta[f]indol-3-yl)propan-2-yl)amino)propan-1-ol(30J)
在100mL的圆底烧瓶中加入30I(1.3g,6.1mmol)，无水甲醇(20mL)溶解，加入3-胺基-2,2-二氟丙基-1-醇(1.02g,9.15mmol)和乙酸(0.37g,6.1mmol)，室温搅拌1h，加入氰基 硼氢化钠(0.57g,9.15mmol)，继续室温搅拌过夜，浓缩，柱层析分离(PE：EA＝1：1-EA)得标题化合物30J(0.8g,42.5％)。
LC-MS(ESI):m/z＝309.2[M+H] +。
第八步：3-(1-(2,6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁基-3-基)氨基)苯基)-3-甲基-3,4,6,7,8,10-四氢环戊烷[f]吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2,2-二氟丙-1-醇(30K)
3-(1-(2,6-difluoro-4-((1-(3-fluoropropyl)azetidin-3-yl)amino)phenyl)-3-methyl-3,4,6,7,8,10-hexahydrocyclopenta[f]pyrido[3,4-b]indol-2(1H)-yl)-2,2-difluoropropan-1-ol(30K)
在100mL的圆底烧瓶中加入30J(0.8g,2.59mmol)，二氧六环(10mL)溶解，加入5L(0.71g,2.59mmol)和三氟乙酸(0.2mL)，70摄氏度搅拌10h，浓缩，制备HPLC分离得标题化合物30K(0.3g,20％)。
制备方法：仪器：waters 2767制备液相；色谱柱：SunFire@Prep C18(19mm×250mm；样品用DMF溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液；制备色谱条件：a.流动相A,B组成：流动相A：乙腈，流动相B：水(含5mM乙酸铵)；b.梯度洗脱，流动相A含量从40％-70％；c.流量15mL/min。d.洗脱时间20min；保留时间：12.0min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.22(s,1H),7.16(s,1H),7.00(s,1H),6.66(d,1H),6.09(d,2H),5.21(t,1H),5.01(s,1H),4.51(t,1H),4.39(t,1H),3.89-3.96(m,1H),3.59-3.70(m,3H),3.34-3.45(m,2H),3.00-3.11(m,1H),2.86(t,4H),2.71-2.81(m,3H),2.56-2.66(m,1H),2.46(t,3H),1.97-2.04(m,2H),1.58-1.71(m,2H),1.05(d,3H)。
LC-MS(ESI):m/z＝563.2[M+H] +。
第九步：3-((1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁基-3-基)氨基)苯基)-3-甲基-3,4,6,7,8,10-四氢环戊烷[f]吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2,2-二氟丙-1-醇和
3-((1S,3S)-1-(2,6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁基-3-基)氨基)苯基)-3-甲基-13,4,6,7,8,10-四氢环戊烷[f]吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2,2-二氟丙-1-醇(化合物30-1和化合物30-2)
3-((1R,3R)-1-(2,6-difluoro-4-((1-(3-fluoropropyl)azetidin-3-yl)amino)phenyl)-3-methyl-3,4,6,7,8,10-hexahydrocyclopenta[f]pyrido[3,4-b]indol-2(1H)-yl)-2,2-difluoropropan-1-ol and
3-((1S,3S)-1-(2,6-difluoro-4-((1-(3-fluoropropyl)azetidin-3-yl)amino)phenyl)-3-methyl-3,4,6,7,8,10-hexahydrocyclopenta[f]pyrido[3,4-b]indol-2(1H)-yl)-2,2-difluoropropan-1-ol(compound 30-1 and compound 30-2)
化合物30K(0.15g,0.27mmol)，经手性制备得标题化合物30-1(70mg，保留时间：10.0min)和化合物30-2(50mg，保留时间：12.0min)，两个化合物的绝对构型未确定，核磁和MS与消旋体一致。
制备方法：仪器：waters 2767制备液相；色谱柱：SunFire@Prep C18(19mm×250mm； 样品用DMF溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液；制备色谱条件：a.流动相A,B组成：流动相A：乙腈，流动相B：水(含5mM乙酸铵)；b.梯度洗脱，流动相A含量从30％-75％；c.流量15mL/min。d.洗脱时间20min；保留时间：10.0min。仪器：Waters 150 MGM；色谱柱：Chiralpak Column；流动相：A：二氧化碳and B：异丙醇；等度洗脱：50％流动相B；流速：100mL/min；背压：100bar；柱温：35℃；波长：220nm；洗脱时间：5min；保留时间：12.0min。
实施例31：3-((1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-(((S)1-(3-氟丙基)吡咯基-3-基)氨基)苯基)-7-氟-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2,2-二氟丙基-1-醇(化合物31)
3-((1R,3R)-1-(2,6-difluoro-4-(((S)-1-(3-fluoropropyl)pyrrolidin-3-yl)amino)phenyl)-7-fluoro-3-methyl-1,3,4,9-tetrahydro-2H-pyrido[3,4-b]indol-2-yl)-2,2-difluoropropan-1-ol(compound 31)
第一步：(R)-(1-(6-氟-1H-吲哚-3-基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(31C)
tert-butyl(R)-(1-(6-fluoro-1H-indol-3-yl)propan-2-yl)carbamate(31C)
在250mL的三口瓶中加入31A(5.0g,37mmol)和氯化亚铜(2.93g,29.6mmol)无水二氯甲烷(50mL)溶解，冷却至0摄氏度，滴加甲基溴化镁(12.33mL,3M)，保温反应1h，冷却至-20摄氏度，滴加10B(6.15,25.9mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液，保持该温度搅拌过夜，用10％的柠檬酸溶液(100mL)淬灭，搅拌0.5h，硅藻土过滤，二氯甲烷(2×100mL)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10：1-5：1)纯化得标题化合物31C(5.4g,46％)。
LC-MS(ESI):m/z＝293.2[M+H] +。
第二步：(R)-1-(6-氟-1H-吲哚-3-基)丙基-2-胺(31D)
(R)-1-(6-fluoro-1H-indol-3-yl)propan-2-amine(31D)
在100mL的三口瓶中加入31C(1g,3.42mmol)，无水甲醇(10mL)溶解，加入盐酸二氧六环(10mL)，室温搅拌2h，浓缩得标题化合物31D(1g,粗品)。
第三步：(R)-3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2,2-二氟-N-(1-(6-氟-1H-吲哚-3-基)丙-2- 基)丙-1-胺(31E)
(R)-3-((tert-butyldiphenylsilyl)oxy)-2,2-difluoro-N-(1-(6-fluoro-1H-indol-3-yl)propan-2-yl)propan-1-amine(31E)
在100mL的三口瓶中加入31D(1g,5.2mmol)，二氧六环(40mL)溶解，加入5I(3.01g,6.24mmol)，N,N-二异丙基乙胺(2.88g,22.29mmol)，90摄氏度搅拌12h，浓缩，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10：1-5：1)纯化得标题化合物31E(0.9g,33％)。
LC-MS(ESI):m/z＝525.1[M+H] +。
第四步：(R)-2,2-二氟-3-((1-(6-氟-1H-吲哚-3-基)丙基-2-基)胺基)丙基-1-醇(31F)
(R)-2,2-difluoro-3-((1-(6-fluoro-1H-indol-3-yl)propan-2-yl)amino)propan-1-ol
在50mL的三口瓶中加入31E(0.9g,1.72mmol)，四氢呋喃(20mL)溶解，加入四丁基氟化铵(5.16mL，1M)，室温搅拌3h，用水(50mL)洗涤，乙酸乙酯(2×20mL)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝2：1)纯化得标题化合物31F(0.4g,81％)。
LC-MS(ESI):m/z＝287.2[M+H] +。
第五步：3-((1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-(((S)1-(3-氟丙基)四氢吡咯-3-基)氨基)苯基)-7-氟-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2,2-二氟丙基-1-醇(化合物31)
3-((1R,3R)-1-(2,6-difluoro-4-(((S)-1-(3-fluoropropyl)pyrrolidin-3-yl)amino)phenyl)-7-fluoro-3-methyl-1,3,4,9-tetrahydro-2H-pyrido[3,4-b]indol-2-yl)-2,2-difluoropropan-1-ol(compound 31)
在50mL的单口瓶中加入31F(0.1g,0.35mmol)，中间体1(100mg,0.35mmol)，甲苯(8mL)溶解，加入乙酸(2mL)，氮气保护中100摄氏度搅拌3h，浓缩，制备HPLC得标题化合物31(30mg,15.5％)。
制备方法：仪器：waters 2767制备液相；色谱柱：SunFire@Prep C18(19mm×250mm；样品用甲醇溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液；制备色谱条件：a.流动相A,B组成：流动相A：乙腈，流动相B：水(含5mM乙酸铵)；b.梯度洗脱，流动相A含量从30％-65％；c.流量15mL/min。d.洗脱时间15min；保留时间：8.40min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.63(s,1H),7.33-7.37(m,1H),6.95(dd,1H),6.76-6.81(m,1H),6.39(d,1H),6.14(d,2H),5.22(t,1H),5.03(s,1H),4.54(t,1H),4.42(t,1H),3.84(s,1H),3.60-3.70(m,1H),3.36-3.47(m,2H),3.01-3.12(m,1H),2.73-2.82(m,2H),2.54-2.67(m,3H),2.31-2.47(m,3H),2.15-2.24(m,1H),1.89(s,2H),1.74-1.87(m,2H),1.06(d,3H)。
LC-MS(ESI):m/z＝555.1[M+H] +。
实施例32：(S)-N-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-7-氟-3-甲基-2(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)-1-(3-氟丙基)四氢吡咯-3-胺(化合物32)
(S)-N-(3,5-difluoro-4-((1R,3R)-7-fluoro-3-methyl-2-(2,2,2-trifluoroethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indol-1-yl)phenyl)-1-(3-fluoropropyl)pyrrolidin-3-amine(compound 32)
第一步：(R)-1-(6-氟-1氢-吲哚-3-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)丙-2-胺(32A)
(R)-1-(6-fluoro-1H-indol-3-yl)-N-(2,2,2-trifluoroethyl)propan-2-amine(32A)
在100mL的三口瓶中加入31D(0.6g,3.1mmol)，二氧六环(20mL)溶解，加入2,2,2-三氟乙基三氟甲烷磺酸酯(1.45g,6.2mmol)，N,N-二异丙基乙胺(1.21g,9.3mmol)，90摄氏度搅拌12h，浓缩，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10：1-5：1)纯化得标题化合物32A(0.35g,41％)。
LC-MS(ESI):m/z＝275.1[M+H] +。
第二步：(S)-N-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-7-氟-3-甲基-2(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)-1-(3-氟丙基)四氢吡咯-3-胺(化合物32)
(S)-N-(3,5-difluoro-4-((1R,3R)-7-fluoro-3-methyl-2-(2,2,2-trifluoroethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indol-1-yl)phenyl)-1-(3-fluoropropyl)pyrrolidin-3-amine(compound 32)
在50mL的单口瓶中加入32A(0.15g,0.55mmol)，中间体1(160mg,0.55mmol)，甲苯(8mL)溶解，加入乙酸(2mL)，氮气保护中100摄氏度搅拌3h，浓缩，制备HPLC得标题化合物32(25mg,8.4％)。
制备方法：仪器：waters 2767制备液相；色谱柱：SunFire@Prep C18(19mm×250mm；样品用甲醇溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液；制备色谱条件：a.流动相A,B组成：流动相A：乙腈，流动相B：水(含5mM乙酸铵)；b.梯度洗脱，流动相A含量从30％-65％；c.流量15mL/min。d.洗脱时间15min；保留时间：8.40min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.68(s,1H),7.34-7.38(m,1H),6.96(dd,1H),6.77-6.82(m,1H),6.42(d,1H),6.15(d,2H),5.09(s,1H),4.54(t,1H),4.42(t,1H),3.83(s,1H),3.46-3.72(m,2H),2.90-3.00(m,1H),2.74-2.82(m,2H),2.51-2.68(m,2H),2.38-2.48(m,3H),2.33-2.36(m,1H),2.14-2.24(m,1H),1.74-1.86(m,2H),1.10(d,3H)。
LC-MS(ESI):m/z＝543.1[M+H] +。
实施例33：6-((1S,3R)-7-氟-3-甲基-2(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-N-((S)-1-(3-氟丙基)吡咯基-3-基)吡啶-3-胺(化合物33)
6-((1S,3R)-7-fluoro-3-methyl-2-(2,2,2-trifluoroethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indol-1-yl)-N-((S)-1-(3-fluoropropyl)pyrrolidin-3-yl)pyridin-3-amine(compound 33)
第一步：6-((1S,3R)-7-氟-3-甲基-2(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-N-((S)-1-(3-氟丙基)四氢吡咯-3-基)吡啶-3-胺(化合物33)
6-((1S,3R)-7-fluoro-3-methyl-2-(2,2,2-trifluoroethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indol-1-yl)-N-((S)-1-(3-fluoropropyl)pyrrolidin-3-yl)pyridin-3-amine(compound 33)
在50mL的单口瓶中加入32A(0.05g,0.18mmol)，中间体3(45mg,0.18mmol)，甲苯(8mL)溶解，加入乙酸(2mL)，氮气保护中100摄氏度搅拌3h，浓缩，制备HPLC得标题化合物33(20mg,21.9％)。
制备方法：仪器：waters 2767制备液相；色谱柱：SunFire@Prep C18(19mm×250mm；样品用甲醇溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液；制备色谱条件：a.流动相A,B组成：流动相A：乙腈，流动相B：水(含5mM乙酸铵)；b.梯度洗脱，流动相A含量从30％-65％；c.流量15mL/min。d.洗脱时间15min；保留时间：8.40min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.69(s,1H),7.85(d,1H),7.36-7.39(m,1H),7.08(d,1H),7.02(dd,1H),6.92(dd,1H),6.77-6.82(m,1H),5.96(d,1H),4.89(s,1H),4.54(t,1H),4.42(t,1H),3.85(s,1H),3.50-3.58(m,1H),3.25-3.29(m,1H),2.96-3.00(m,1H),2.78-2.82(m,2H),2.54-2.65(m,3H),2.40-2.47(m,3H),2.31-2.35(m,1H),1.73-1.85(m,2H),1.51-1.58(m,1H),1.13(d,3H)。
LC-MS(ESI):m/z＝508.2[M+H] +。
实施例34：3-((1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁基-3-基)氨基)苯基)-3-甲基-7-乙烯基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶[3,4-b]吲哚-2-基)-2,2-二氟丙烷-1-醇(化合物34)
3-((1R,3R)-1-(2,6-difluoro-4-((1-(3-fluoropropyl)azetidin-3-yl)amino)phenyl)-3-methyl-7-vinyl-1,3,4,9-tetrahydro-2H-pyrido[3,4-b]indol-2-yl)-2,2-difluoropropan-1-ol
第一步：3-((1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁基-3-基)氨基)苯基)-3-甲基-7-乙烯基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶[3,4-b]吲哚-2-基)-2,2-二氟丙烷-1-醇(化合物34)
3-((1R,3R)-1-(2,6-difluoro-4-((1-(3-fluoropropyl)azetidin-3-yl)amino)phenyl)-3-methyl-7-vinyl-1,3,4,9-tetrahydro-2H-pyrido[3,4-b]indol-2-yl)-2,2-difluoropropan-1-ol
将原料14F(300mg,0.46mmol)，三丁基乙烯基锡(221mg,1.05mmol)，四乙基氟化铵(130mg,1.58mmol)，碳酸钾(128mg,1.86mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺溶液中(5ml)，置换氮气3次后加入催化剂二(三苯基膦)二氯化钯(30mg,0.05mmol)，之后在100℃下反应16小时。反应完成后倒入水中(25ml)，EA萃取，饱和食盐水洗涤2次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后先通过硅胶柱层析纯化分离(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝1:0～10：1)得到标题化合物34(25mg,产率10％)。
LCMS m/z＝412.3[M-136]。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.57(s,1H),7.34(d,J＝8.1Hz,1H),7.21(s,1H),7.13(d,J＝8.2Hz,1H),6.81–6.64(m,2H),6.10(d,J＝12.0Hz,2H),5.66(d,J＝17.0Hz,1H),5.22(s,1H),5.11–5.02(m,2H),4.51(t,J＝6.1Hz,1H),4.39(t,J＝6.1Hz,1H),3.94(d,J＝6.5Hz,1H),3.63(s,3H),3.49–3.36(m,2H),3.08(d,J＝14.5Hz,1H),2.84–2.72(m,3H),2.63(d,J＝14.5Hz,1H),2.55(d,J＝5.6Hz,1H),2.46(d,J＝7.0Hz,2H),1.65(dt,J＝25.2,6.4Hz,2H),1.07(d,J＝6.6Hz,3H)。
实施例35：3-((1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-(((S)-1-(3-氟丙基)吡咯基-3-基)氨基)苯基)-6,7-二氟-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶[3,4-b]吲哚-2-基)-2,2-二氟丙烷-1-醇(化合物35)
3-((1R,3R)-1-(2,6-difluoro-4-(((S)-1-(3-fluoropropyl)pyrrolidin-3-yl)amino)phenyl)-6,7-difluoro-3-methyl-1,3,4,9-tetrahydro-2H-pyrido[3,4-b]indol-2-yl)-2,2-difluoropropan-1-ol
第一步：(R)-(1-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)丙基-2-基)氨基甲酸叔丁酯(化合物35B)
tert-butyl(R)-(1-(5,6-difluoro-1H-indol-3-yl)propan-2-yl)carbamate
将原料5,6-二氟吲哚(2.5g,16.34mmol)，氯化亚铜(2.6g,10.95mmol)，加入到50mL二氯甲烷中，置于0℃下，氮气保护，此温度下滴加甲基氯化镁(4.36mL,3mol/l的THF溶液)，然后反应1小时。之后在-20℃下加入(R)-4-甲基-1,2,3-氧杂噻唑烷-3-羧酸叔丁酯2,2-二氧化物(1.29g,13.07mmol)，反应20小时。加入饱和的柠檬酸溶液淬灭反应，再加入饱 和的氯化铵溶液，DCM萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后通过硅胶柱层析纯化分离(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝1:0～10：1)得到标题化合物35B(1.6g,产率31％)。
LCMS m/z＝311.1[M+1]。
第二步：(R)-1-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)丙烷-2-胺(化合物35C)
(R)-1-(5,6-difluoro-1H-indol-3-yl)propan-2-amine
将原料35B(1.6g,5.16mmol)加入二氯甲烷(5mL)中，然后加入三氟乙酸(3mL)，直接浓缩至干，然后加入饱和碳酸氢钠水溶液，EA萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后得到标题化合物35C(1g,产率92％)。
LCMS m/z＝211.1[M+1]。
第三步：(R)-3-((叔丁基二苯基硅)氧基)-N-(1-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)丙烷-2-基)-2,2-二氟丙烷-1-胺(化合物35D)
(R)-3-((tert-butyldiphenylsilyl)oxy)-N-(1-(5,6-difluoro-1H-indol-3-yl)propan-2-yl)-2,2-difluoropropan-1-amine
将试剂3-((叔丁基二苯基硅基)氧基)-2,2-二氟丙基三氟甲烷磺酸盐(2.76g,5.71mmol)，原料35C(1g,4.76mmol)和DIPEA(1.85g,14.28mmol)加入1,4-二氧六环溶剂(20mL)中，加热至100℃搅拌6小时，冷却，浓缩后粗产物直接加入硅胶拌样，柱层析纯化分离(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝1:0～4：1)分离得到标题化合物35D(1.7g,产率66％)。
LCMS m/z＝543.2[M+1]。
第四步：(R)-3-((1-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)丙烷-2-基)氨基)-2,2-二氟丙烷-1-醇(化合物35E)
(R)-3-((1-(5,6-difluoro-1H-indol-3-yl)propan-2-yl)amino)-2,2-difluoropropan-1-ol
将原料35D(1.7g,3.13mmol)溶于THF(20mL)溶剂中，然后加入TBAF溶液(6.26mL,6.26mmol,1M)，室温搅拌2小时，加水稀释后，EA萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后通过硅胶柱层析纯化分离(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝1:0～1：4)分离得到标题化合物35E(0.85g,产率89％)。
LCMS m/z＝305.1[M+1]。
第五步：3-((1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-((S)-1-(3-氟丙基)吡咯基-3-基)氨基)苯基)-6,7-二氟-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶[3,4-b]吲哚-2-基)-2,2-二氟丙烷-1-醇(化合物35)
3-((1R,3R)-1-(2,6-difluoro-4-(((S)-1-(3-fluoropropyl)pyrrolidin-3-yl)amino)phenyl)-6,7-difluoro-3-methyl-1,3,4,9-tetrahydro-2H-pyrido[3,4-b]indol-2-yl)-2,2-difluoropropan-1-ol
将原料35E(100mg,0.33mmol)和中间体1(94mg,0.33mmol)加入甲苯(6mL)和醋酸(1.5mL)混合溶剂中，然后加热至95℃反应4小时，直接浓缩至干，通过TLC纯化(DCM:MeOH＝10:1)得到标题化合物35(80mg,产率42％)。
LCMS m/z＝573.2[M+1]。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ7.16-7.20(m,1H),7.00-7.04(m,1H),6.14-6.19(m,2H),5.13(s,1H),4.56(t,1H),4.44(t,1H),4.00-4.06(m,1H),3.73-3.83(m,1H),3.58-3.62(m,1H),3.42-3.51(m,1H),3.08-3.18(m,2H),2.99-3.05(m,1H),2.90-2.95(m,1H),2.81-2.89(m,3H),2.70-2.78(m,2H),2.52-2.57(m,1H),2.33-2.42(m,1H),1.98-2.04(m,1H),1.90-1.96(m,1H),1.76-1.84(m,1H),1.13(d,3H)。
实施例36:6-((1S,3R)-6,7-二氟-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基-N-((S)-1-(3-氟丙基)吡咯基-3-基)吡啶-3-胺(化合物36)
6-((1S,3R)-6,7-difluoro-3-methyl-2-(2,2,2-trifluoroethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indol-1-yl)-N-((S)-1-(3-fluoropropyl)pyrrolidin-3-yl)pyridin-3-amine
第一步：(R)-1-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-丙基-2-胺(化合物36A)
(R)-1-(5,6-difluoro-1H-indol-3-yl)-N-(2,2,2-trifluoroethyl)propan-2-amine
将2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯(1.32g,5.68mmol)，原料35C(1g,4.72mmol)，DIPEA(1.8g,14.2mmol)溶于1,4-二氧六环中，90℃下搅拌加热3h。加水稀释后，EA萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后通过硅胶柱层析纯化分离(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝1:0～1：5)分离得到标题化合物36A(0.83g,产率60％)。
LCMS m/z＝293.1[M+1]。
第二步：6-((1S,3R)-6,7-二氟-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基-N-((S)-1-(3-氟丙基)吡咯基-3-基)吡咯)吡啶-3-胺(化合物36)
6-((1S,3R)-6,7-difluoro-3-methyl-2-(2,2,2-trifluoroethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indol-1-yl)-N-((S)-1-(3-fluoropropyl)pyrrolidin-3-yl)pyridin-3-amine
将原料36A(400mg,1.36mmol)和中间体3苯甲醛(400mg,1.59mmol)加入甲苯(6mL)和醋酸(1.5mL)混合溶剂中，然后加热至95℃反应4小时，直接浓缩至干，通过TLC纯化(DCM:MeOH＝10:1)得到标题化合物36(420mg,产率42％)。
LCMS m/z＝526.2[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.79-10.77(s,1H),7.84-7.82(s,1H),7.39-7.35(dd,1H),7.25-7.21(m,1H),7.10-7.08(d,1H),6.94-6.91(m,1H),5.97-5.95(d,1H),4.89(t,1H),4.56(t,1H),4.44(t,1H),4.00-4.06(m,1H),3.59-3.48(m,1H),3.23-3.25(m,1H)3.04-2.98(m,1H),2.82-2.78 (m,1H),2.64-2.56(m,2H),2.52-2.41(m,4H),2.37-2.31(m,1H),2.23-2.16(m,1H),1.86-1.73(m,2H),1.58-1.50(m,1H),1.14-1.12(d,3H)。
实施例37:2,2-二氟-3-((1S,3R)-6-氟-1-(5-(((S)-1-(3-氟丙基)吡咯基-3-基)氨基)吡啶-2-基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶基[3,4-b]吲哚-2-基)丙烷-1-醇(化合物37)
2,2-difluoro-3-((1S,3R)-6-fluoro-1-(5-(((S)-1-(3-fluoropropyl)pyrrolidin-3-yl)amino)pyridin-2-yl)-3-methyl-1,3,4,9-tetrahydro-2H-pyrido[3,4-b]indol-2-yl)propan-1-ol
将原料15E(200mg,0.70mmol)和中间体3(180mg,0.70mmol)加入甲苯(7mL)和醋酸(2mL)混合溶剂中，然后加热至95℃反应1小时，直接浓缩至干，然后用1M氢氧化钠溶液洗涤，浓缩后通过TLC纯化(DCM:MeOH＝10:1)得到标题化合物37(65mg,产率18％)。
LCMS m/z＝520.2[M+1]。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ7.89(d,1H),7.19-7.22(m,1H),7.10-7.13(m,1H),7.06-7.08(m,1H),6.96-6.99(m,1H),6.79-6.85(m,1H),5.00(s,1H),4.56(t,1H),4.44(t,1H),3.98-4.04(m,1H),3.79(t,2H),3.38-3.45(m,1H),3.18-3.29(m,1H),2.94-2.98(m,1H),2.75-2.89(m,3H),2.58-2.70(m,4H),2.51-2.56(m,1H),2.30-2.39(m,1H),1.85-1.98(m,2H),1.68-1.76(m,1H),1.19(d,3H)。
实施例38:(S)-N-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-6-氟-3-甲基-2-(2,2,3-三氟丙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)-1-(3-氟丙基)吡咯基-3-胺(化合物38)
(S)-N-(3,5-difluoro-4-((1R,3R)-6-fluoro-3-methyl-2-(2,2,3-trifluoropropyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indol-1-yl)phenyl)-1-(3-fluoropropyl)pyrrolidin-3-amine
将原料化合物37(100mg,0.18mmol)溶于乙腈(8mL)溶液中，然后加入三乙胺(0.15mL,1.08mmol)，三乙胺三氢氟酸盐(0.059mL,0.36mmol)和九氟丁基磺酰氟(0.063mL,0.36mmol)，然后加热至50℃反应10小时，冷却后，然后用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤，EA萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后通过TLC纯化分离(DCM:MeOH＝10:1)得到标题化 合物38(60mg,产率60％)。
LCMS m/z＝557.3[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.66(s,1H),7.11-7.19(m,2H),6.79-6.84(m,1H),6.42(d,1H),6.16(d,2H),5.06(s,1H),4.45-4.73(m,3H),4.42(t,1H),3.82-3.86(m,1H),3.36-3.41(m,1H),3.11-3.22(m,1H),2.68-2.82(m,3H),2.58-2.64(m,1H),2.52-2.55(m,1H),2.38-2.47(m,3H),2.33-2.36(m,1H),2.15-2.23(m,1H),1.73-1.86(m,2H),1.49-1.55(m,1H),1.08(d,3H)。
实施例39:6-((1S,3R)-6-乙炔基-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]吲哚-1-基)-N-(1-(3-氟丙基)氮杂环丁基-3-基)吡啶-3-胺(化合物39)
6-((1S,3R)-6-ethynyl-3-methyl-2-(2,2,2-trifluoroethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indol-1-yl)-N-(1-(3-fluoropropyl)azetidin-3-yl)pyridin-3-amine
第一步：(R)-1-(5-碘-1H-吲哚-3-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)丙烷-2-胺(化合物39A)
(R)-1-(5-iodo-1H-indol-3-yl)-N-(2,2,2-trifluoroethyl)propan-2-amine
将原料5C(1.7g,5.66mmol)，原料2,2,2-三氟乙基三氟甲烷磺酸酯(1.45g,6.25mmol)和DIPEA(2.19g,16.98mmol)加入1,4-二氧六环溶剂(30mL)中，加热至100℃搅拌3小时，冷却，直接加入硅胶柱层析纯化分离(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝1:0～5：1)分离得到标题化合物39A(2g,产率92％)。
LCMS m/z＝383.1[M+1]。
第二步：N-(1-(3-氟丙基)氮杂环丁基烷-3-基)-6-(1S,3R)-6-碘-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]吲哚-1-基)吡啶-3-胺(化合物39B)
N-(1-(3-fluoropropyl)azetidin-3-yl)-6-((1S,3R)-6-iodo-3-methyl-2-(2,2,2-trifluoroethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indol-1-yl)pyridin-3-amine
将原料39A(400mg,1.05mmol)和中间体2(270mg,1.16mmol)加入甲苯(7mL)和醋酸(2mL)混合溶剂中，然后加热至95℃反应1小时，直接浓缩至干，然后用1M氢氧化钠溶液洗涤，浓缩后通过TLC纯化(DCM:MeOH＝10:1)得到标题化合物39B(500mg,产率79％)。
LCMS m/z＝602.1[M+1]。
第三步：N-(1-(3-氟丙基)氮杂环丁基-3-基)-6-((1S,3R)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-6-((三甲基硅基)乙炔基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶基[3,4-b]吲哚-1-基)吡啶-3-胺(化合物39C)
N-(1-(3-fluoropropyl)azetidin-3-yl)-6-((1S,3R)-3-methyl-2-(2,2,2-trifluoroethyl)-6-((trimethylsilyl)ethynyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indol-1-yl)pyridin-3-amine
将原料39B(530mg,0.88mmol)，三甲基乙炔基硅(430mg,4.4mmol)，三乙胺(180mg,1.76mmol)，四三苯基膦钯(100mg,0.088mmol)和碘化亚铜(84mg,0.44mmol)加入无水DMF(20mL)溶剂中，氮气保护，加热至65℃搅拌10小时，冷却，过滤，滤液减压浓缩后通过硅胶柱层析(二氯甲烷：无水甲醇(v/v)＝1:0～10：1)得到标题化合物39C(450mg,产率89％)。
LCMS m/z＝572.3[M+1]。
第四步：6-((1S,3R)-6-乙炔基-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]吲哚-1-基)-N-(1-(3-氟丙基)氮杂环丁基-3-基)吡啶-3-胺(化合物39)
6-((1S,3R)-6-ethynyl-3-methyl-2-(2,2,2-trifluoroethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indol-1-yl)-N-(1-(3-fluoropropyl)azetidin-3-yl)pyridin-3-amine
将原料39C(650mg,1.14mmol)溶解于无水甲醇(10mL)溶剂中，室温下加入碳酸钾(470mg,3.12mmol)，反应3小时后，过滤，滤液浓缩后通过硅胶柱层析纯化分离(二氯甲烷：无水甲醇(v/v)＝1:0～10：1)得到标题化合物39(100mg,产率17％)。
LCMS m/z＝500.2[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.84(s,1H),7.80(d,1H),7.55(s,1H),7.25(d,1H),7.08-7.13(m,2H),6.88-6.91(m,1H),6.26(d,1H),4.90(s,1H),4.50(t,1H),4.39(t,1H),3.92-3.98(m,1H),3.85(s,1H),3.61-3.65(m,2H),3.51-3.57(m,1H),3.25-3.29(m,1H),2.98-3.06(m,1H),2.72-2.75(m,2H),2.63-2.68(m,1H),2.53-2.57(m,1H),2.46(t,2H),1.60-1.71(m,2H),1.13(d,3H)。
实施例40:6-((1S,3R)-6-乙炔基-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]吲哚-1-基)-N-((S)-1-(3-氟丙基)吡咯基-3-基)吡啶-3-胺(化合物40)
6-((1S,3R)-6-ethynyl-3-methyl-2-(2,2,2-trifluoroethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indol-1-yl)-N-(1-(3-fluoropropyl)pyrrolidin-3-yl)pyridin-3-amine
第一步：N-((S)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)-6-((1S,3R)-6-碘-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]吲哚-1-基)吡啶-3-胺(化合物40A)
N-((S)-1-(3-fluoropropyl)pyrrolidin-3-yl)-6-((1S,3R)-6-iodo-3-methyl-2-(2,2,2-trifluoroethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indol-1-yl)pyridin-3-amine
将原料39A(400mg,1.05mmol)和中间体3(290mg,1.16mmol)加入甲苯(7mL)和醋酸(2mL)混合溶剂中，然后加热至95℃反应1小时，直接浓缩至干，然后用1M氢氧化钠溶液洗涤，浓缩后通过TLC纯化(DCM:MeOH＝10:1)得到标题化合物40A(540mg,产率83％)。
LCMS m/z＝616.1[M+1]。
第二步：N-((S)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)-6-((1S,3R)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-6-((三甲基硅基)乙炔基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]吲哚-1-基)吡啶-3-胺(化合物40B)
N-((S)-1-(3-fluoropropyl)pyrrolidin-3-yl)-6-((1S,3R)-3-methyl-2-(2,2,2-trifluoroethyl)-6-((trimethylsilyl)ethynyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indol-1-yl)pyridin-3-amine
将原料40A(540mg,0.88mmol)，三甲基乙炔基硅(430mg,4.43mmol)，三乙胺(180mg,1.76mmol)，四三苯基膦钯(100mg,0.088mmol)和碘化亚铜(84mg,0.44mmol)加入无水DMF(20mL)溶剂中，氮气保护，加热至65℃搅拌10小时，冷却，过滤，滤液减压浓缩后通过硅胶柱层析(二氯甲烷：无水甲醇(v/v)＝1:0～10：1)得到标题化合物40B(450mg,产率87％)。
LCMS m/z＝586.3[M+1]。
第三步：6-((1S,3R)-6-乙炔基-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]吲哚-1-基)-N-((S)-1-(3-氟丙基)吡咯基-3-基)吡啶-3-胺(化合物40)
6-((1S,3R)-6-ethynyl-3-methyl-2-(2,2,2-trifluoroethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indol-1-yl)-N-((S)-1-(3-fluoropropyl)pyrrolidin-3-yl)pyridin-3-amine
将原料40B(420mg,0.72mmol)溶解于无水甲醇(10mL)溶剂中，室温下加入碳酸钾(300mg,2.16mmol)，反应3小时后，过滤，滤液浓缩后通过硅胶柱层析纯化分离(二氯甲烷：无水甲醇(v/v)＝1:0～10：1)得到标题化合物40(100mg,产率27％)。
LCMS m/z＝514.2[M+1]。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ7.86(d,1H),7.61(s,1H),7.16-7.23(m,3H),7.00-7.03(m,1H),4.95(s,1H),4.56(t,1H),4.44(t,1H),3.99-4.05(m,1H),3.35-3.50(m,2H),3.24(s,1H),2.89-3.07(m,3H),2.76-2.82(m,1H),2.58-2.68(m,4H),2.51-2.55(m,1H),2.30-2.39(m,1H),1.85-1.98(m,2H),1.68-1.76(m,1H),1.20(d,3H)。
实施例41:(S)-N-(4-((1R,3R)-6-乙炔基-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]吲哚-1-基)-3,5-二氟苯基)-1-(3-氟丙基)吡咯基-3-胺(化合物41)
(S)-N-(4-((1R,3R)-6-ethynyl-3-methyl-2-(2,2,2-trifluoroethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indol-1-yl)-3,5-difluorophenyl)-1-(3-fluoropropyl)pyrrolidin-3-amine
第一步：(S)-N-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-6-碘-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-胺(化合物41A)
(S)-N-(3,5-difluoro-4-((1R,3R)-6-iodo-3-methyl-2-(2,2,2-trifluoroethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indol-1-yl)phenyl)-1-(3-fluoropropyl)pyrrolidin-3-amine
将原料39A(400mg,1.05mmol)和中间体1(330mg,1.16mmol)加入甲苯(7mL)和醋酸(2mL)混合溶剂中，然后加热至95℃反应1小时，直接浓缩至干，然后用1M氢氧化钠溶液洗涤，浓缩后通过TLC纯化(DCM:MeOH＝10:1)得到标题化合物41A(550mg,产率81％)。
LCMS m/z＝651.1[M+1]。
第二步：(S)-N-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-6-((三甲基硅基)乙炔基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-胺(化合物41B)
(S)-N-(3,5-difluoro-4-((1R,3R)-3-methyl-2-(2,2,2-trifluoroethyl)-6-((trimethylsilyl)ethynyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indol-1-yl)phenyl)-1-(3-fluoropropyl)pyrrolidin-3-amine
将原料41A(550mg,0.85mmol)，三甲基乙炔基硅(420mg,4.25mmol)，三乙胺(180mg,1.76mmol)，四三苯基膦钯(100mg,0.088mmol)和碘化亚铜(84mg,0.44mmol)加入无水DMF(20mL)溶剂中，氮气保护，加热至65℃搅拌10小时，冷却，过滤，滤液减压浓缩后通过硅胶柱层析(二氯甲烷：无水甲醇(v/v)＝1:0～10：1)得到标题化合物41B(400mg,产率76％)。
LCMS m/z＝621.3[M+1]。
第三步：(S)-N-(4-((1R,3R)-6-乙炔基-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]吲哚-1-基)-3,5-二氟苯基)-1-(3-氟丙基)吡咯基-3-胺(化合物41)
(S)-N-(4-((1R,3R)-6-ethynyl-3-methyl-2-(2,2,2-trifluoroethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indol-1-yl)-3,5-difluorophenyl)-1-(3-fluoropropyl)pyrrolidin-3-amine
将原料41B(450mg,0.72mmol)溶解于无水甲醇(10mL)溶剂中，室温下加入碳酸钾(300mg,2.16mmol)，反应3小时后，过滤，滤液浓缩后通过硅胶柱层析纯化分离(二氯甲烷：无水甲醇(v/v)＝1:0～10：1)得到标题化合物41(100mg,产率25％)。
LCMS m/z＝549.2[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.83(s,1H),7.54(s,1H),7.18-7.20(m,1H),7.09-7.11(m,1H),6.42(d,1H),6.16(d,1H),5.11(s,1H),4.54(t,1H),4.42(t,1H),3.77-3.93(m,2H), 3.38-3.46(m,2H),2.90-3.01(m,1H),2.74-2.84(m,2H),2.55-2.64(m,3H),2.38-2.47(m,2H),2.33-2.36(m,1H),2.15-2.24(m,1H),1.75-1.86(m,2H),1.49-1.57(m,1H),1.11(d,3H)。
实施例42:6-((1S,3R)-7-乙炔基-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]吲哚-1-基)-N-(1-(3-氟丙基)氮杂环丁基-3-基)吡啶-3-胺(化合物42)
6-((1S,3R)-7-ethynyl-3-methyl-2-(2,2,2-trifluoroethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indol-1-yl)-N-(1-(3-fluoropropyl)azetidin-3-yl)pyridin-3-amine
第一步：(R)-1-(6-碘-1H-吲哚-3-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)丙烷-2-胺(化合物42)
(R)-1-(6-iodo-1H-indol-3-yl)-N-(2,2,2-trifluoroethyl)propan-2-amine
将试剂14C(1.7g,6.67mmol)，原料2,2,2-三氟乙基三氟甲烷磺酸酯(1.55g,6.67mmol)和DIPEA(1.73g,13.34mmol)加入1,4-二氧六环溶剂(35mL)中，加热至100℃搅拌2小时，冷却，直接加入硅胶柱层析纯化分离(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝1:0～5：1)分离得到标题化合物42A(2g,产率79％)。
LCMS m/z＝383.1[M+1]。
第二步：N-((S)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)-6-((1S,3R)-7-碘-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]吲哚-1-基)吡啶-3-胺(化合物42B)
N-((S)-1-(3-fluoropropyl)pyrrolidin-3-yl)-6-((1S,3R)-7-iodo-3-methyl-2-(2,2,2-trifluoroethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indol-1-yl)pyridin-3-amine
将原料42A(400mg,1.05mmol)和中间体2(270mg,1.16mmol)加入甲苯(8mL)和醋酸(2mL)混合溶剂中，然后加热至95℃反应3小时，直接浓缩至干，然后用1M氢氧化钠溶液洗涤，浓缩后通过TLC纯化(DCM:MeOH＝10:1)得到标题化合物42B(530mg,产率79％)。
LCMS m/z＝602.1[M+1]。
第三步：6-((1S,3R)-7-乙炔基-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]吲哚-1-基)-N-(1-(3-氟丙基)氮杂丁基-3-基)吡啶-3-胺(化合物42)
6-((1S,3R)-7-ethynyl-3-methyl-2-(2,2,2-trifluoroethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indol-1-yl)-N-(1-(3-fluoropropyl)azetidin-3-yl)pyridin-3-amine
将原料42B(530mg,0.88mmol)，三甲基乙炔基硅(430mg,4.4mmol)，三乙胺(180mg,1.76mmol)，四三苯基膦钯(100mg,0.088mmol)和碘化亚铜(84mg,0.44mmol)加入无水DMF(10mL)溶剂中，氮气保护，加热至75℃搅拌16小时，冷却，过滤，滤液减压浓缩后 通过硅胶柱层析(二氯甲烷：无水甲醇(v/v)＝1:0～10：1)得到产品中间体后，溶于甲醇(10Ml)加入碳酸钾(1g)搅拌3小时,过滤，旋干，通过硅胶柱层析纯化分离(二氯甲烷：无水甲醇(v/v)＝1:0～10：1)化合物42(100mg,产率23％)。
LCMS m/z＝500.2[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.79(s,1H),7.80(d,J＝2.7Hz,1H),7.39(d,J＝7.6Hz,2H),7.07(d,J＝15.0Hz,2H),6.90(dd,J＝8.5,2.8Hz,1H),6.27(d,J＝6.9Hz,1H),4.92(s,1H),4.51(s,1H),4.39(s,1H),3.92(s,2H),3.65(d,J＝6.4Hz,2H),3.54(dd,J＝15.8,10.1Hz,1H),3.02(dd,J＝15.8,9.7Hz,1H),2.76(s,2H),2.65(dd,J＝15.8,4.1Hz,1H),2.55(dd,J＝13.6,7.4Hz,1H),2.48(s,2H),1.91(s,2H),1.72–1.56(m,2H),1.13(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例43:(S)-N-(4-((1R,3R)-7-乙炔基-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]吲哚-1-基)-3,5-二氟苯基)-1-(3-氟丙基)吡咯基-3-胺(化合物43)
(S)-N-(4-((1R,3R)-7-ethynyl-3-methyl-2-(2,2,2-trifluoroethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indol-1-yl)-3,5-difluorophenyl)-1-(3-fluoropropyl)pyrrolidin-3-amine
第一步：(S)-N-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-7-碘-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)-1-(3-氟丙基)吡咯基-3-胺(化合物43A)
(S)-N-(3,5-difluoro-4-((1R,3R)-7-iodo-3-methyl-2-(2,2,2-trifluoroethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indol-1-yl)phenyl)-1-(3-fluoropropyl)pyrrolidin-3-amine
将原料42A(400mg,1.05mmol)和中间体1(330mg,1.16mmol)加入甲苯(8mL)和醋酸(2mL)混合溶剂中，然后加热至95℃反应3小时，直接浓缩至干，然后用1M氢氧化钠溶液洗涤，浓缩后通过TLC纯化(DCM:MeOH＝10:1)得到标题化合物43A(550mg,产率81％)。
LCMS m/z＝651.1[M+1]。
第二步：(S)-N-(4-((1R,3R)-7-乙炔基-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]吲哚-1-基)-3,5-二氟苯基)-1-(3-氟丙基)吡咯基-3-胺(化合物43)
(S)-N-(4-((1R,3R)-7-ethynyl-3-methyl-2-(2,2,2-trifluoroethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indol-1-yl)-3,5-difluorophenyl)-1-(3-fluoropropyl)pyrrolidin-3-amine
将原料43A(550mg,0.85mmol)，三甲基乙炔基硅(420mg,4.25mmol)，三乙胺(180mg,1.76mmol)，四三苯基膦钯(100mg,0.088mmol)和碘化亚铜(84mg,0.44mmol)加入无水DMF(10mL)溶剂中，氮气保护，加热至75℃搅拌16小时，冷却，过滤，滤液减压浓缩后 通过硅胶柱层析(二氯甲烷：无水甲醇(v/v)＝1:0～10：1)得到产品中间体后，溶于甲醇(10Ml)加入碳酸钾(1g)搅拌3小时，过滤，旋干，通过硅胶柱层析纯化分离(二氯甲烷：无水甲醇(v/v)＝1:0～10：1)得到标题化合物43(100mg,产率21％)。
LCMS m/z＝549.2[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.78(s,1H),7.38(d,J＝8.1Hz,1H),7.32(s,1H),7.04(dd,J＝8.1,1.3Hz,1H),6.43(d,J＝6.7Hz,1H),6.16(d,J＝12.3Hz,2H),5.12(s,1H),4.54(t,J＝6.0Hz,1H),4.42(t,J＝6.0Hz,1H),3.91(s,1H),3.85(s,1H),3.52–3.35(m,2H),3.04–2.88(m,1H),2.86–2.72(m,2H),2.60(t,J＝6.4Hz,2H),2.48–2.38(m,3H),2.34(dd,J＝9.4,4.2Hz,1H),2.19(m,1H),1.80(m,2H),1.59–1.45(m,1H),1.10(d,J＝6.6Hz,3H)。
实施例44:6-((1S,3R)-7-乙炔基-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]吲哚-1-基)-N-((S)-1-(3-氟丙基)吡咯基-3-基)吡啶-3-胺(化合物44)
6-((1S,3R)-7-ethynyl-3-methyl-2-(2,2,2-trifluoroethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indol-1-yl)-N-((S)-1-(3-fluoropropyl)pyrrolidin-3-yl)pyridin-3-amine
第一步：N-((S)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)-6-((1S,3R)-7-碘-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]吲哚-1-基)吡啶-3-胺(化合物44A)
N-((S)-1-(3-fluoropropyl)pyrrolidin-3-yl)-6-((1S,3R)-7-iodo-3-methyl-2-(2,2,2-trifluoroethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indol-1-yl)pyridin-3-amine
将原料42A(400mg,1.05mmol)和中间体3(290mg,1.16mmol)加入甲苯(8mL)和醋酸(2mL)混合溶剂中，然后加热至95℃℃反应3小时，直接浓缩至干，然后用1M氢氧化钠溶液洗涤，浓缩后通过TLC纯化(DCM:MeOH＝10:1)得到标题化合物44A(600mg,产率93％)。
LCMS m/z＝616.1[M+1]。
第二步：6-((1S,3R)-7-乙炔基-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]吲哚-1-基)-N-((S)-1-(3-氟丙基)吡咯基-3-基)吡啶-3-胺(化合物44)
6-((1S,3R)-7-ethynyl-3-methyl-2-(2,2,2-trifluoroethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indol-1-yl)-N-((S)-1-(3-fluoropropyl)pyrrolidin-3-yl)pyridin-3-amine
将原料44A(540mg,0.88mmol)，三甲基乙炔基硅(430mg,4.43mmol)，三乙胺(180mg,1.76mmol)，四三苯基膦钯(100mg,0.088mmol)和碘化亚铜(84mg,0.44mmol)加入无水DMF(10mL)溶剂中，氮气保护，加热至75℃搅拌16小时，冷却，过滤，滤液减压浓缩后 通过硅胶柱层析(二氯甲烷：无水甲醇(v/v)＝1:0～10：1)得到产品中间体后，溶于甲醇(10Ml)加入碳酸钾(1g)搅拌3小时，过滤，旋干，通过硅胶柱层析纯化分离(二氯甲烷：无水甲醇(v/v)＝1:0～10：1)标题化合物44(150mg,产率32％)。
LCMS m/z＝514.2[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.79(s,1H),7.84(d,J＝2.7Hz,1H),7.39(d,J＝6.9Hz,2H),7.10–7.02(m,2H),6.93(m,1H),5.96(d,J＝6.8Hz,1H),4.92(s,1H),4.53(t,J＝6.0Hz,1H),4.42(t,J＝6.0Hz,1H),3.92(s,1H),3.86(s,1H),3.53(m,1H),3.30(s,1H),3.09–2.95(m,1H),2.80(dd,J＝9.2,7.0Hz,1H),2.70–2.53(m,3H),2.49–2.40(m,3H),2.33(dd,J＝9.2,4.6Hz,1H),2.19(m,1H),1.87–1.71(m,2H),1.54(m,1H),1.14(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例45：(S)-N-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-7-氟-3-甲基-2-(2,2,3-三氟丙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-胺(化合物45)
(S)-N-(3,5-difluoro-4-((1R,3R)-7-fluoro-3-methyl-2-(2,2,3-trifluoropropyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indol-1-yl)phenyl)-1-(3-fluoropropyl)pyrrolidin-3-amine(compound 45)
将原料化合物29(300mg,0.54mmol)溶于乙腈(10mL)溶液中，然后加入三乙胺(0.45mL,3.24mmol)，三乙胺三氢氟酸盐(0.18mL,1.08mmol)和九氟丁基磺酰氟(0.18mL,1.08mmol)，然后加热至50℃反应10小时，冷却后，然后用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤，EA萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后通过制备HPLC得标题化合物45(80mg,26.7％)。
制备方法：仪器：waters 2767制备液相；色谱柱：SunFire@Prep C18(19mm×250mm；样品用甲醇溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液；制备色谱条件：a.流动相A,B组成：流动相A：乙腈，流动相B：水(含5mM乙酸铵)；b.梯度洗脱，流动相A含量从30％-65％；c.流量15mL/min。d.洗脱时间15min；保留时间：8.40min。
LCMS m/z＝557.3[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.67(s,1H),7.34-7.38(m,1H),6.95-6.98(m,1H),6.77-6.82(m,1H),6.42(d,1H),6.16(d,2H),5.04(s,1H),4.15-4.77(m,3H),4.42(t,1H),3.83(s,1H),3.35-3.41(m,1H),3.11-3.22(m,1H),2.72-2.84(m,3H),2.58-2.64(m,1H),2.52-2.55(m,1H),2.32-2.48(m,3H),2.15-2.24(m,1H),1.74-1.86(m,2H),1.49-1.57(m,1H),1.07(d,3H)。
实施例46：N-(1-(3-氟丙基)氮杂环丁基-3-基)-6-((1S,3R)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,6,7,9-六氢-1H-环丁[f]吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)吡啶-3-胺和N-(1-(3-氟丙基)氮杂环 丁基-3-基)-6-((1R,3S)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,6,7,9-六氢-1H-环丁[f]吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)吡啶-3-胺(化合物46-1和化合物46-2)
N-(1-(3-fluoropropyl)azetidin-3-yl)-6-((1S,3R)-3-methyl-2-(2,2,2-trifluoroethyl)-2,3,4,6,7,9-hexahydro-1H-cyclobuta[f]pyrido[3,4-b]indol-1-yl)pyridin-3-amine and N-(1-(3-fluoropropyl)azetidin-3-yl)-6-((1R,3S)-3-methyl-2-(2,2,2-trifluoroethyl)-2,3,4,6,7,9-hexahydro-1H-cyclobuta[f]pyrido[3,4-b]indol-1-yl)pyridin-3-amine(compound 46-1 and compound 46-2)
第一步：N-(1-(3-氟丙基)氮杂环丁基-3-基)-6-(3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,6,7,9-六氢-1H-环丁[f]吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)吡啶-3-胺(46B)
N-(1-(3-fluoropropyl)azetidin-3-yl)-6-(3-methyl-2-(2,2,2-trifluoroethyl)-2,3,4,6,7,9-hexahydro-1H-cyclobuta[f]pyrido[3,4-b]indol-1-yl)pyridin-3-amine(46B)
在100mL的圆底烧瓶中加入22A(0.21g,0.74mmol)，二氧六环(10mL)溶解，加入中间体2(0.35g,1.48mmol)和三氟乙酸(84mg,0.74mmol)，70摄氏度搅拌2h，浓缩，制备HPLC分离得标题化合物46B(0.16g,43％)。
制备方法：仪器：waters 2767制备液相；色谱柱：SunFire@Prep C18(19mm×250mm；样品用DMF溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液；制备色谱条件：a.流动相A,B组成：流动相A：乙腈，流动相B：水(含5mM乙酸铵)；b.梯度洗脱，流动相A含量从40％-70％；c.流量15mL/min。d.洗脱时间20min；保留时间：10.5min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.79(d,1H),7.16(d,1H),7.06(d,1H),6.94–6.89(m,2H),4.89(s,1H),4.51(t,1H),4.39(t,1H),4.10-4.07(m,1H),3.82–3.77(m,2H),3.47–3.33(m,2H),3.14-3.12(m,5H),3.02-2.96(m,3H),2.86(dd,1H),2.64(t,2H),2.62–2.52(m,2H),1.82–1.66(m,2H),1.16(d,3H)。
LC-MS(ESI):m/z＝502.3[M+H] +。
第二步：N-(1-(3-氟丙基)氮杂环丁基-3-基)-6-((1S,3R)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,6,7,9-六氢-1H-环丁[f]吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)吡啶-3-胺和N-(1-(3-氟丙基)氮杂环丁基-3-基)-6-((1R,3S)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,6,7,9-六氢-1H-环丁[f]吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)吡啶-3-胺(化合物46-1和化合物46-2)
N-(1-(3-fluoropropyl)azetidin-3-yl)-6-((1S,3R)-3-methyl-2-(2,2,2-trifluoroethyl)-2,3,4,6,7,9-hexahydro-1H-cyclobuta[f]pyrido[3,4-b]indol-1-yl)pyridin-3-amine and N-(1-(3-fluoropropyl)azetidin-3-yl)-6-((1R,3S)-3-methyl-2-(2,2,2-trifluoroethyl)-2,3,4,6,7,9-hexahydro-1H-cyclobuta[f]pyrido[3,4-b]indol-1-yl)pyridin-3-amine(compound 46-1 and compound 46-2)
化合物46B(0.16g,0.32mmol)，经手性制备得标题化合物46-1(90mg,保留时间1.53min)和化合物46-2(60mg,保留时间2.04min)，两个化合物的绝对构型未确定，核磁和MS与消旋体一致。
仪器：Waters 150 MGM；色谱柱：Chiralpak Column；流动相：A：二氧化碳和B：乙醇(0.1％氨水)；等度洗脱：40％流动相B；流速：100mL/min；背压：100bar；柱温：35℃；波长：220nm；洗脱时间：6.0min。
实施例47：N-((S)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)-6-((1S,3R)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,6,7,9-六氢-1H-环丁[f]吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)吡啶-3-胺和N-((S)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)-6-((1R,3S)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,6,7,9-六氢-1H-环丁[f]吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)吡啶-3-胺(化合物47-1和化合物47-2)
N-((S)-1-(3-fluoropropyl)pyrrolidin-3-yl)-6-((1S,3R)-3-methyl-2-(2,2,2-trifluoroethyl)-2,3,4,6,7,9-hexahydro-1H-cyclobuta[f]pyrido[3,4-b]indol-1-yl)pyridin-3-amine and N-((S)-1-(3-fluoropropyl)pyrrolidin-3-yl)-6-((1R,3S)-3-methyl-2-(2,2,2-trifluoroethyl)-2,3,4,6,7,9-hexahydro-1H-cyclobuta[f]pyrido[3,4-b]indol-1-yl)pyridin-3-amine(compound 47-1 and compound 47-2)
第一步：N-((S)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)-6-(3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,6,7,9-六氢-1H-环丁[f]吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)吡啶-3-胺(47B)
N-((S)-1-(3-fluoropropyl)pyrrolidin-3-yl)-6-(3-methyl-2-(2,2,2-trifluoroethyl)-2,3,4,6,7,9-hexahydro-1H-cyclobuta[f]pyrido[3,4-b]indol-1-yl)pyridin-3-amine(47B)
在100mL的圆底烧瓶中加入22A(0.20g,0.71mmol)，二氧六环(10mL)溶解，加入中间体3(0.18g,0.71mmol)和三氟乙酸(81mg,0.71mmol)，70摄氏度搅拌3h，浓缩，制备HPLC分离得标题化合物47B(0.13g,36％)。
制备方法：仪器：waters 2767制备液相；色谱柱：SunFire@Prep C18(19mm×250mm；样品用DMF溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液；制备色谱条件：a.流动相A,B组成：流动相A：乙腈，流动相B：水(含5mM乙酸铵)；b.梯度洗脱，流动相A含量从40％-70％；c.流量15mL/min。d.洗脱时间20min；保留时间：11.2min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.39(s,1H),7.85(d,1H),7.07(d,1H),7.01(d,1H),6.96(d,1H),6.90(dd,1H),5.94(d,1H),4.86(s,1H),4.53(t,1H),4.42(t,1H),3.86(s,1H),3.56-3.49(m,1H),3.11(s,4H),3.02-2.96(m,1H),2.82-2.78(m,1H),2.70–2.53(m,3H),2.49-2.46(m,4H),2.35-2.32(m,1H),2.21-2.16(m,1H),1.84-1.75(m,2H),1.57-1.52(m,1H),1.12(d,3H)。
LC-MS(ESI):m/z＝516.3[M+H] +。
第二步：N-((S)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)-6-((1S,3R)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,6,7,9-六氢-1H-环丁[f]吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)吡啶-3-胺和N-((S)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)-6-((1R,3S)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,6,7,9-六氢-1H-环丁[f]吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)吡啶-3-胺(化合物47-1和化合物47-2)
N-((S)-1-(3-fluoropropyl)pyrrolidin-3-yl)-6-((1S,3R)-3-methyl-2-(2,2,2-trifluoroethyl)-2,3,4,6,7,9-hexahydro-1H-cyclobuta[f]pyrido[3,4-b]indol-1-yl)pyridin-3-amine and N-((S)-1-(3-fluoropropyl)pyrrolidin-3-yl)-6-((1R,3S)-3-methyl-2-(2,2,2-trifluoroethyl)-2,3,4,6,7,9-hexahydro-1H-cyclobuta[f]pyrido[3,4-b]indol-1-yl)pyridin-3-amine(compound 47-1 and compound 47-2)
化合物47B(0.13g,0.25mmol)，经手性制备得标题化合物47-1(56mg)和化合物47-2(48mg)。
仪器：Waters 150 MGM；色谱柱：Chiralpak Column；流动相：A：二氧化碳and B：乙醇(0.1％氨水)；等度洗脱：35％流动相B；流速：100mL/min；背压：100bar；柱温：35℃；波长：220nm；洗脱时间：3.0min。
化合物47-1,,保留时间1.55min, 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.39(s,1H),7.85(d,1H),7.07(d,1H),7.01(d,1H),6.96(d,1H),6.90(dd,1H),5.94(d,1H),4.86(s,1H),4.53(t,1H),4.42(t,1H),3.86(s,1H),3.56-3.50(m,1H),3.11(s,4H),3.04–2.92(m,1H),2.80(t,1H),2.70–2.53(m,3H),2.50-2.46(m,4H),2.35-2.32(m,1H),2.23-2.14(m,1H),1.86-1.73(m,2H),1.57-1.52(m,1H),1.12(d,3H)。
化合物47-2,保留时间2.16min, 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.39(s,1H),7.85(d,1H),7.07(d,1H),7.01(d,1H),6.97(d,1H),6.90(dd,1H),5.94(d,1H),4.86(s,1H),4.54(t,1H),4.42(t,1H),3.88-3.83(m,1H),3.62–3.43(m,1H),3.11(s,4H),3.02-2.93(m,1H),2.80(dd,1H),2.68–2.51(m,3H),2.52–2.38(m,4H),2.35-2.31(m,1H),2.23-2.14(m,1H),1.89–1.70(m,2H),1.60–1.48(m,1H),1.12(d,3H)。
LC-MS(ESI):m/z＝516.3[M+H] +。
实施例48：(S)-N-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,6,7,9-六氢-1H-环丁[f]吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-胺和(S)-N-(3,5-二氟-4-((1S,3S)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,6,7,9-六氢-1H-环丁[f]吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯 基)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-胺(化合物48-1和化合物48-2)
(S)-N-(3,5-difluoro-4-((1R,3R)-3-methyl-2-(2,2,2-trifluoroethyl)-2,3,4,6,7,9-hexahydro-1H-cyclobuta[f]pyrido[3,4-b]indol-1-yl)phenyl)-1-(3-fluoropropyl)pyrrolidin-3-amine and(S)-N-(3,5-difluoro-4-((1S,3S)-3-methyl-2-(2,2,2-trifluoroethyl)-2,3,4,6,7,9-hexahydro-1H-cyclobuta[f]pyrido[3,4-b]indol-1-yl)phenyl)-1-(3-fluoropropyl)pyrrolidin-3-amine(compound 48-1 and compound 48-2)
第一步：(S)-N-(3,5-二氟-4-(3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,6,7,9-六氢-1H-环丁[f]吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-胺(48B)
(3S)-N-(3,5-difluoro-4-(3-methyl-2-(2,2,2-trifluoroethyl)-2,3,4,6,7,9-hexahydro-1H-cyclobuta[f]pyrido[3,4-b]indol-1-yl)phenyl)-1-(3-fluoropropyl)pyrrolidin-3-amine(48 B)
在100mL的圆底烧瓶中加入22A(0.20g,0.71mmol)，二氧六环(10mL)溶解，加入中间体1(0.20g,0.71mmol)和三氟乙酸(81mg,0.71mmol)，70摄氏度搅拌3h，浓缩，制备HPLC分离得标题化合物48B(0.12g,31％)。
制备方法：仪器：waters 2767制备液相；色谱柱：SunFire@Prep C18(19mm×250mm；样品用DMF溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液；制备色谱条件：a.流动相A,B组成：流动相A：乙腈，流动相B：水(含5mM乙酸铵)；b.梯度洗脱，流动相A含量从40％-70％；c.流量15mL/min。d.洗脱时间20min；保留时间：10.8min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.37(s,1H),7.05(d,1H),6.91(d,1H),6.38(d,1H),6.13(d,2H),5.08(s,1H),4.54(t,1H),4.42(t,1H),3.85-3.83(m,2H),3.10(s,4H),3.00–2.87(m,1H),2.84–2.71(m,2H),2.67–2.54(m,3H),2.47–2.30(m,4H),2.23–2.15(m,1H),1.91–1.73(m,2H),1.55-1.51(m,1H),1.09(d,3H)。
LC-MS(ESI):m/z＝551.4[M+H] +。
第二步：(S)-N-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,6,7,9-六氢-1H-环丁[f]吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-胺和(S)-N-(3,5-二氟-4-((1S,3S)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,6,7,9-六氢-1H-环丁[f]吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-胺(化合物48-1和化合物48-2)
(S)-N-(3,5-difluoro-4-((1R,3R)-3-methyl-2-(2,2,2-trifluoroethyl)-2,3,4,6,7,9-hexahydro-1H-cyclobuta[f]pyrido[3,4-b]indol-1-yl)phenyl)-1-(3-fluoropropyl)pyrrolidin-3-amine and(S)-N-(3,5-difluoro-4-((1S,3S)-3-methyl-2-(2,2,2-trifluoroethyl)-2,3,4,6,7,9-hexahydro-1H-cyclob uta[f]pyrido[3,4-b]indol-1-yl)phenyl)-1-(3-fluoropropyl)pyrrolidin-3-amine(compound 48-1 and compound 48-2)
化合物48B(0.12g,0.22mmol)，经手性制备得标题化合物48-1(55mg)和化合物48-2(51mg)。
仪器：Waters 150 MGM；色谱柱：Chiralpak Column；流动相：A：二氧化碳and B：异丙醇(0.1％氨水)；等度洗脱：45％流动相B；流速：70mL/min；背压：100bar；柱温：35℃；波长：220nm；洗脱时间：7.5min。
化合物48-1,保留时间2.06min, 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.38(s,1H),7.05(s,1H),6.91(d,1H),6.38(d,1H),6.13(d,2H),5.08(s,1H),4.54(t,1H),4.42(t,1H),3.84(s,1H),3.51–3.32(m,2H),3.10(s,4H),2.96-2.90(m,1H),2.80–2.71(m,2H),2.69–2.53(m,2H),2.46–2.27(m,4H),2.22-2.17(m,1H),1.85-1.75(m,2H),1.55-1.51(m,1H),1.09(d,3H)。
化合物48-2,保留时间2.29min, 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.37(s,1H),7.05(d,1H),6.91(d,1H),6.38(d,1H),6.13(d,2H),5.08(s,1H),4.54(t,1H),4.42(t,1H),3.84(s,1H),3.51–3.32(m,2H),3.10(s,4H),2.96-2.90(m,1H),2.82–2.72(m,2H),2.69–2.54(m,2H),2.48–2.31(m,4H),2.21-2.16(m,1H),1.91–1.72(m,2H),1.55-1.51(m,1H),1.09(d,3H)。
LC-MS(ESI):m/z＝551.4[M+H] +。
实施例49：3-((1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-((S)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氨基)苯基)-3,6-二甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶[3,4-b]吲哚-2-基)-2,2-二氟丙烷-1-醇(化合物49)
3-((1R,3R)-1-(2,6-difluoro-4-(((S)-1-(3-fluoropropyl)pyrrolidin-3-yl)amino)phenyl)-3,6-dimethyl-1,3,4,9-tetrahydro-2H-pyrido[3,4-b]indol-2-yl)-2,2-difluoropropan-1-ol
第一步：(R)-3-((叔丁基二苯基硅)氧基)-2,2-二氟-N-(1-(5-甲基-1H-吲哚-3-基)丙烷-2-基)丙烷-1-胺(化合物49A)
(R)-3-((tert-butyldiphenylsilyl)oxy)-2,2-difluoro-N-(1-(5-methyl-1H-indol-3-yl)propan-2-yl)propan-1-amine
将试剂3-((叔丁基二苯基硅基)氧基)-2,2-二氟丙基三氟甲烷磺酸盐(2.26g,4.68mmol)，原料16C(0.68g,3.12mmol)和DIPEA(1.21g,9.36mmol)加入1,4-二氧六环溶剂(50mL)中，加热至100℃搅拌6小时，冷却，直接加入硅胶柱层析纯化分离(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝1:0～5：1)分离得到标题化合物49A(0.59g,产率36％)。
LCMS m/z＝521.3[M+1]。
第二步：(R)-2,2-二氟-3-((1-(5-甲基-1H-吲哚-3-基)丙烷-2-基)氨基)丙烷-1-醇(化合物49B)
(R)-2,2-difluoro-3-((1-(5-methyl-1H-indol-3-yl)propan-2-yl)amino)propan-1-ol
将原料49A(0.59g,1.14mmol)溶于THF(20mL)溶剂中，然后加入TBAF溶液(2.28mL,2.28mmol,1M)，室温搅拌2小时，加水稀释后，EA萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后通过硅胶柱层析纯化分离(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝1:0～1：4)分离得到标题化合物49B(0.3g,产率93％)。
LCMS m/z＝283.2[M+1]。
第三步：3-((1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-((S)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氨基)苯基)-3,6-二甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶[3,4-b]吲哚-2-基)-2,2-二氟丙烷-1-醇(化合物49)
3-((1R,3R)-1-(2,6-difluoro-4-(((S)-1-(3-fluoropropyl)pyrrolidin-3-yl)amino)phenyl)-3,6-dimethyl-1,3,4,9-tetrahydro-2H-pyrido[3,4-b]indol-2-yl)-2,2-difluoropropan-1-ol
将原料49B(19mg,0.28mmol)和中间体1(80mg,0.28mmol)加入甲苯(4mL)和醋酸(1mL)混合溶剂中，然后加热至95℃反应1小时，直接浓缩至干，然后用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤，滤液浓缩后通过TLC纯化(DCM:MeOH＝10:1)得到标题化合物49(30mg,产率19％)。
LCMS m/z＝551.3[M+1]。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ7.18(s,1H),7.07(d,1H),6.82-6.84(m,1H),6.12-6.15(m,2H),5.13(s,1H),4.54(t,1H),4.42(t,1H),3.91-3.97(m,1H),3.73-3.84(m,1H),3.57-3.62(m,1H),3.45-3.50(m,1H),3.09-3.16(m,1H),2.90-2.96(m,2H),2.72-2.79(m,2H),2.50-2.67(m,5H),2.39(s,3H),2.27-2.35(m,1H),1.83-1.97(m,2H),1.68-1.74(m,1H),1.14(d,3H)。
实施例50：(S)-N-(4-((1R,3R)-3,6-二甲基-2-(2,2,3-三氟丙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]吲哚-1-基)-3,5-二氟苯基)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-胺(化合物50)
(S)-N-(4-((1R,3R)-3,6-dimethyl-2-(2,2,3-trifluoropropyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indol-1-yl)-3,5-difluorophenyl)-1-(3-fluoropropyl)pyrrolidin-3-amine
将原料化合物49(100mg,0.18mmol)溶于乙腈(8mL)溶液中，然后加入三乙胺(0.15mL,1.08mmol)，三乙胺三氢氟酸盐(0.059mL,0.36mmol)和九氟丁基磺酰氟(0.063mL,0.36mmol)，然后加热至50℃反应10小时，冷却后，然后用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤，EA萃 取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后通过TLC纯化分离(DCM:MeOH＝10:1)得到标题化合物50(50mg,产率50％)。
LCMS m/z＝553.2[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.39(s,1H),7.15(s,1H),7.07(d,1H),6.81(d,1H),6.40(d,1H),6.15(d,2H),5.04(s,1H),4.47-4.73(m,3H),4.42(t,1H),3.82-3.86(m,1H),3.34-3.42(m,1H),3.10-3.21(m,1H),2.67-2.82(m,3H),2.58-2.64(m,1H),2.51-2.54(m,1H),2.38-2.49(m,3H),2.35(s,3H),2.33-2.34(m,1H),2.15-2.23(m,1H),1.73-1.86(m,2H),1.49-1.57(m,1H),1.07(d,3H)。
实施例51：N-((4-(1R,3R)-7-乙炔基-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]吲哚-1-基)-3,5-二氟苯基)-1-(3-氟丙基)氮杂环丁胺(化合物51)
N-(4-((1R,3R)-7-ethynyl-3-methyl-2-(2,2,2-trifluoroethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indol-1-yl)-3,5-difluorophenyl)-1-(3-fluoropropyl)azetidin-3-amine
第一步：N-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-7-碘-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)-1-(3-氟丙基)氮杂环丁胺(化合物51A)
N-(3,5-difluoro-4-((1R,3R)-7-iodo-3-methyl-2-(2,2,2-trifluoroethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indol-1-yl)phenyl)-1-(3-fluoropropyl)azetidin-3-amine
将原料42A(2g,5.23mmol)和2,6-二氟-4-(1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯甲醛(中间体5L)(1.42g,5.23mmol)加入甲苯(20mL)和醋酸(6mL)混合溶剂中，然后加热至95℃反应5小时，直接浓缩至干，然后用1M氢氧化钠溶液洗涤，浓缩后通过硅胶柱层析纯化(DCM:MeOH＝10:1)得到标题化合物(2.9g,产率87％)。
LCMS m/z＝637.1[M+1]。
第二步：N-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-7-((三甲基硅基)乙炔基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)-1-(3-氟丙基)氮杂环丁胺(化合物51B)
N-(3,5-difluoro-4-((1R,3R)-3-methyl-2-(2,2,2-trifluoroethyl)-7-((trimethylsilyl)ethynyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indol-1-yl)phenyl)-1-(3-fluoropropyl)azetidin-3-amine
将原料51A(1.5g,2.36mmol)，三甲基乙炔基硅(1.16g,11.80mmol)，三乙胺(0.48g,4.72mmol)，四三苯基膦钯(270mg,0.24mmol)和碘化亚铜(220mg,1.18mmol)加入无水DMF(20mL)溶剂中，然后加入100mL封管中，氮气鼓吹一分钟，加热至70℃℃搅拌8小时，冷却，过滤，滤液减压浓缩后加水稀释，EA萃取，干燥，过滤，滤液浓缩后通过硅胶柱层析(二氯 甲烷：无水甲醇(v/v)＝1:0～10：1)得到标题化合物(1.2g,产率84％)。
LCMS m/z＝607.3[M+1]。
第三步：N-(4-((1R,3R)-7-乙炔基-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]吲哚-1-基)-3,5-二氟苯基)-1-(3-氟丙基)氮杂环丁胺(化合物51)
N-(4-((1R,3R)-7-ethynyl-3-methyl-2-(2,2,2-trifluoroethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indol-1-yl)-3,5-difluorophenyl)-1-(3-fluoropropyl)azetidin-3-amine
将原料51B(1.2g,1.98mmol)溶解于无水甲醇(20mL)溶剂中，室温下加入碳酸钾(550mg,3.96mmol)，反应3小时后，过滤，滤液浓缩后通过硅胶柱层析纯化分离(二氯甲烷：无水甲醇(v/v)＝1:0～10:1)得到目标化合物(350mg,产率33％)。
LCMS m/z＝535.2[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.78(s,1H),7.38(d,1H),7.31(s,1H),7.02-7.05(m,1H),6.72(d,1H),6.12(d,2H),5.12(s,1H),4.51(t,1H),4.39(t,1H),3.93-3.96(m,1H),3.92(s,1H),3.60-3.63(m,2H),3.38-3.44(m,2H),2.89-3.01(m,1H),2.79-2.84(m,1H),2.73(t,2H),2.55-2.60(m,1H),2.46(t,2H),1.59-1.70(m,2H),1.10(d,3H)。
生物测试
1、化合物对MCF-7细胞增殖的抑制效应
乳腺癌细胞MCF-7购置于ATCC，细胞培养基皆为EMEM+10％FBS，培养于37℃，5％CO 2孵箱中。第一天收集处于指数生长期的细胞，用10％css-FBS无酚红培养基将细胞激素剥夺培养3天。培养结束后，用10％css-FBS无酚红培养基将细胞悬液调整为相应浓度铺板，使细胞为1000个/孔，加入β-雌二醇和不同浓度的化合物，取一块不加药的板子作为Day0读值RLU day0，以CellTiter-Glo试剂盒测定，置于孵箱中培养继续孵育7天。培养结束后，按照CellTiter-Glo试剂盒(Promega，G7573)操作说明，每孔加入50μL预先融化并平衡到室温的CellTiter-Glo溶液，用微孔板震荡器混匀2分钟，于室温放置10分钟后用酶标仪(PHERAstar FSX)测定荧光信号值。化学发光读数使用origin9.2软件，采用DoseResp函数计算化合物抑制细胞增殖的GI 50值(表1)。结果按照式(1)处理，计算出化合物各个浓度的抑制率，并使用origin9.2软件，计算增殖率为50％时化合物的浓度GI 50值。其中RLU compound为药物处理组的读数，RLU control为溶剂对照组的平均值。
Growth％＝(RLU compound-RLU day0)/(RLU control-RLU day0)×100 式(1)
结果：本发明化合物对MCF-7细胞增殖具有显著抑制作用，实施例化合物对MCF-7细胞增殖的抑制活性的GI50值的小于100nM，部分优异的化合物对MCF-7细胞的GI 50值小于1nM，更优秀的化合物对MCF-7细胞的GI 50值小于0.03nM。其中，部分实施例的测试结果如表1所示：
表1本发明化合物在对MCF-7细胞增殖的抑制活性的GI50值
结论：本发明化合物对MCF-7细胞增殖具有显著抑制作用。
2、化合物对MCF-7及CAMA-1细胞中ERα的降解作用
乳腺癌细胞MCF-7及CAMA-1购置于ATCC，细胞培养基皆为EMEM+10％FBS，培养于37℃，5％CO 2孵箱中。第一天收集处于指数生长期的细胞，用10％css-FBS无酚红培养基将细胞悬液调整为相应浓度铺板，使细胞为300000个/孔，培养3天。3天后将孔内液体吸出，并加入含待测化合物的10％css-FBS无酚红培养基，培养于37℃，5％CO 2孵箱中。24小时后，向每孔加入60μl RIPA裂解液(含1X蛋白酶抑制剂混合物(Protease Inhibitorcocktail))，于冰上裂解15分钟后，12000g，4℃离心10分钟。收集上清蛋白样品，用BCA法进行蛋白定量。使用全自动蛋白质表达定量分析检测ERα，实验过程如下，将稀释待测蛋白浓度至1.5mg/mL。取4μL稀释后的蛋白样品加入1μL 5×Master Mix(试剂盒提供)，将配制好的样品放在95℃变性5分钟，放在冰上待用。使用Antibody Diluent II(试剂盒提供)稀释一抗，其中ERα(CST,13258S)与β-actin(CST,3700)抗体的稀释比例分别为1:40和1:500，二抗为1:1混合羊抗小鼠和羊抗兔二抗，显色液为1:1混合的Lumino-S和Peroxide。按照试剂盒说明书将配制好的试剂依次加入检测板内，上机检测。Western条带处理使用全自动蛋白质表达定量分析软件“Compass for SW”根据信号值自动模拟western条带。根据式(1)计算不同药物浓度下，ERα相对于溶媒对照的占比。其中A compound为给药组ERα相对峰面积，A solvent为溶媒对照组ERα相对峰面积。
ERα％＝A compound/A solvent×100式(1)
DC 50计算：按照式(1)处理，并使用Graphpad Prism 8.0软件，采用非线性四参数函数(Non linear regression(cruve fit))计算ERα降解率为50％时的化合物浓度DC 50值(表1)。
结果：本发明化合物对MCF-7及CAMA-1细胞中ERα具有显著抑制作用，实施例化合物对ERα的DC50值小于1μM。其中，部分实施例的测试结果如表2所示：
表2 MCF-7、CAMA-1细胞增中ERα降解活性
结论：本发明化合物对ERα活性具有显著抑制作用。
3.大鼠药代动力学测试
3.1试验动物：雄性SD大鼠，220g左右，6～8周龄，6只/化合物。购于成都达硕实验动物有限公司。
3.2试验设计：试验当天，24只SD大鼠按体重随机分组。给药前1天禁食不禁水12～14h，给药后4h给食。
表3给药信息
注：静脉给药溶媒:5％DMA+5％Solutol+90％Saline；灌胃给药溶媒：0.5％MC
(DMA：二甲基乙酰胺；Solutol：聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯；Saline：生理盐水；MC：甲基纤维素)
于给药前及给药后异氟烷麻醉经眼眶取血0.15ml，置于EDTAK2离心管中，5000rpm，4℃离心10min，收集血浆。静脉组和灌胃组采血时间点均为：0,5,15,30min,1,2,4,6,8,24h。分析检测前，所有样品存于-80℃，用LC-MS/MS对样品进行定量分析。
测试结果见表4。
表4化合物在大鼠血浆中的药代动力学参数
-：不适用。
结论：本专利中的化合物与已报到WO2021228210化合物4相比，在大鼠PK测试中现出优良的药代动力学性质，暴露量、口服生物利用度等均具有一定优势。
4.小鼠药代动力学测试
4.1试验动物：雄性ICR小鼠，20～25g，18只/化合物。购于成都达硕实验动物有限公司。
4.2试验设计：试验当天，72只ICR小鼠按体重随机分组。给药前1天禁食不禁水12～14h，给药后4h给食。
表5给药信息
注：静脉给药溶媒:5％DMA+5％Solutol+90％Saline；灌胃给药溶媒：0.5％MC
(DMA：二甲基乙酰胺；Solutol：聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯；Saline：生理盐水；MC：甲基纤维素)
于给药前及给药后异氟烷麻醉经眼眶取血0.06mL，置于EDTAK2离心管中，5000rpm，4℃离心10min，收集血浆。静脉组和灌胃组采血时间点均为:0,5,15,30min,1,2,4,6,8,24h。分析检测前，所有样品存于-80℃，用LC-MS/MS对样品进行定量分析。测试结果见表6。
表6化合物在小鼠血浆中的药代动力学参数
-：不适用。
结论：本发明中的化合物与已报到WO2021228210化合物4相比，在小鼠PK测试中表现出优良的药代动力学性质。
5.hERG钾离子通道作用测试
实验平台：电生理手动膜片钳系统
细胞系：稳定表达hERG钾离子通道的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞系
实验方法：稳定表达hERG钾通道的CHO(Chinese Hamster Ovary)细胞，在室温下用全细胞膜片钳技术记录hERG钾通道电流。玻璃微电极由玻璃电极毛胚(BF150-86-10，Sutter)经拉制仪拉制而成，灌注电极内液后的尖端电阻为2-5MΩ左右，将玻璃微电极插入放大器探头即可连接至膜片钳放大器。钳制电压和数据记录由pClamp 10软件通过电脑控 制和记录，采样频率为10kHz，滤波频率为2kHz。在得到全细胞记录后，细胞钳制在-80mV，诱发hERG钾电流(I hERG)的步阶电压从-80mV给予一个2s的去极化电压到+20mV，再复极化到-50mV，持续1s后回到-80mV。每10s给予此电压刺激，确定hERG钾电流稳定后(至少1分钟)开始给药过程。化合物每个测试浓度至少给予1分钟，每个浓度至少测试2个细胞(n≥2)。
数据处理：数据分析处理采用pClamp 10，GraphPad Prism 5和Excel软件。不同化合物浓度对hERG钾电流(-50mV时诱发的hERG尾电流峰值)的抑制程度用以下公式计算：
Inhibition％＝[1–(I/Io)]×100％
其中，Inhibition％代表化合物对hERG钾电流的抑制百分率，I和Io分别表示在加药后和加药前hERG钾电流的幅度。
化合物IC 50使用GraphPad Prism 5软件通过以下方程拟合计算得出：
Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))
其中，X为供试品检测浓度的Log值，Y为对应浓度下抑制百分率，Bottom和Top分别为最小和最大抑制百分率。
实验结果：测试化合物对hERG钾通道电流抑制作用的IC 50值见下表7：
表7测试化合物对hERG钾通道电流抑制活性
化合物 测试的最高浓度抑制率 IC 50(μM)
WO2021228210化合物4 97.65±1.26％@10μM 0.7021
化合物32 100.20±0.74％@40μM 4.14
化合物18 99.98±1.79％@40μM 2.82
化合物43 98.28±0.93％@40μM 12.3
结论：本专利里的化合物比已报到WO2021228210化合物4在hERG测试中更具有优势。
6.CYP450酶抑制测试
本项研究的目的是应用体外测试体系评价受试物对人肝微粒体细胞色素P450(CYP)的5种同工酶(CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4)活性的影响。CYP450同工酶的特异性探针底物分别与人肝微粒体以及不同浓度的受试物共同孵育，加入还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)启动反应，在反应结束后，通过处理样品并采用液相色谱-串联质谱联用(LC-MS/MS)法定量检测特异性底物产生的代谢产物，测定CYP酶活性的变化，计算IC 50值，评价受试物对各CYP酶亚型的抑制潜能。
实验结果：在测试条件下，孵育浓度为0～50/100μM时，各化合物对CYP酶抑制作用 的IC 50值见下表8：
表8测试化合物对CYP酶抑制活性
结论：本发明的化合物比已报到WO2021228210化合物4在CYP测试中更具有优势。
7.小鼠MCF-7脑原位肿瘤模型生长的抑制实验
细胞培养：MCF-7-Luc细胞(来源于药明康德)体外培养，培养条件为添加10％胎牛血清以及含10μg/mL重组胰岛素的培养基，37℃，5％CO 2。一周常规传代2次。当细胞维持在指数增长期时，收取细胞，计数，接种。
动物：BALB/c nude小鼠，雌性，6-8周龄，体重19-23克。由北京维通利华实验动物技术有限公司提供。
肿瘤接种：麻醉小鼠，保定在脑立体定位仪上，消毒脑部皮肤。在顶骨和枕骨处切开约2mm的矢状切口，暴露头骨，用25G尖针头在前卤右侧2mm及冠状缝前侧1mm处对头骨穿孔。用注射器抽取细胞悬液，将针头垂直穿入先前的穿孔3mm深度，缓慢注射细胞悬液(3μL，含有3×10 5个MCF-7-Luc细胞及20％Matrigel，注射3分钟)。注射结束后，滞留注射器1分钟，再缓慢抽出以减少细胞液回流，用胶封住穿孔，复位头皮，缝合切口，术后需继续观察动物至完全苏醒。皮下植入17-beta-雌二醇片(0.36mg,60day release，innovrsrch，Cat#：SE-121-0.36mg)至少在细胞植入前一天。在接种细胞后第8天，依据小鼠体重随机分组给药，分组当天为Day0。
给药：化合物18及化合物32给药剂量为30mg/kg，口服给药(PO)，每天一次给药(QD)，每组8只小鼠，所有组持续给药56天。
实验观察和结束：
每周2次测量小鼠体重，以活体动物体内成像系统IVIS测定小鼠颅内MCF-luc荧光值。给药49天后结束实验，安乐死所有小鼠。
实验结果：
见图1、图2。在小鼠脑原位MCF-7模型中，溶剂对照组在给药35天后，体重出现持 续下降，原因为颅内肿瘤进展，小鼠肿瘤负荷较重。本发明实施例化合物组小鼠体重平稳，状态无异常，直到实验终点，小鼠均未出现死亡，相对于溶剂对照组，实施例化合物对MCF-7脑原位肿瘤模型小鼠具有显著的抑制作用。

Claims (17)

  1. 一种式(I)所示的化合物，其立体异构体、溶剂化物、氘代物或药学上可接受的盐，
    其中，环A选自I-a或I-b:
    X为N或CR x；
    a为0、1、2或3；
    b为1或2；
    Y为NR 8或CHR 8；
    R 1为C 1-6烷基、C 2-6烯基或C 2-6炔基，所述R 1任选地被1-3个选自卤素、OH、NH 2、-OC 1-4烷基、-NHC 1-4烷基、C 3-6环烷基和含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环烷基的基团取代，其中，所述环烷基和杂环烷基任选进一步被1-3个选自卤素、OH、C 1-4烷基和-OC 1-4烷基的基团取代；
    每个R x独立地为H、NH 2、OH、卤素、C 1-4烷基、卤代C 1-4烷基、-N(C 1-4烷基) 2、-NHC 1-4烷基或-OC 1-4烷基；
    R 2、R 5、R 6、R 2’、R 5’和R 6’独立地为H、CN、OH、NH 2、SH或卤素；
    R 3、R 4独立地为H、卤素、SF 5、CN、-NR aSO 2R b、-SO 2NHR a、-P(＝O)(R b) 2、-NR aP(＝O)(R b) 2；R a为H或R b；
    R b为C 1-4烷基、C 3-6环烷基、苯基、含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-6元杂芳基或含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环烷基，所述烷基、环烷基、苯基、杂芳基和杂环烷基任选地被1-3个选自卤素、CN、NH 2、OH、C 1-4烷基、C 3-6环烷基、含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-6元杂芳基和含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环烷基的基团取代；
    R 3’和R 4’独立地为H、-NR cR c’、OR d、C 2-6烯基、C 2-6炔基、卤素、SF 5、CN、C 1-4烷基、 C 3-6环烷基、苯基、含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-6元杂芳基，或含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环烷基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、苯基、杂芳基和杂环烷基任选地被1-3个选自卤素、CN、NH 2、OH、C 1-4烷基、C 3-6环烷基、含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-6元杂芳基和含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环烷基的基团取代；
    可选地，一个R 3’和一个R 4’与它们连接的原子一起形成C 3-8环烷基、或含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-12元杂环烷基，所述环烷基或杂环烷基任选地被1-3个选自卤素、OH、NH 2、C 1-4烷基和卤代C 1-4烷基的基团取代；
    条件是，当b选自2时，R 3’和R 4’不同时选自H；
    R c为H、C 1-4烷基或C 3-6环烷基；
    R c’为C 2-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、-COR e、-OH、-OC 1-4烷基或-SO 2R e；
    R e为C 2-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 4-6环烷基、-C 1-4烷基C 3-6环烷基、含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-6元杂芳基或含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环烷基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基和杂环烷基任选地被1-3个选自卤素、OH、CN、NH 2、C 1-4烷基和卤代C 1-4烷基的基团取代；
    R d为被C 3-6环烷基、含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-6元杂芳基或含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环烷基取代的C 1-4烷基、C 1-4烷基、卤代C 1-4烷基、氘代C 1-4烷基、或卤代C 1-4烷基，所述环烷基、杂芳基和杂环烷基任选地被1-3个选自卤素、OH、CN、NH 2、C 1-4烷基和卤代C 1-4烷基的基团取代；
    R 7和R 7’为H、C 1-4烷基或C 3-6环烷基，所述烷基和环烷基任选地被1-3个选自卤素、OH、SH、C 1-4烷基和C 3-6环烷基的基团取代；
    R 8和R 8’独立地为C 1-6烷基、-OR f、-SR f、-NHR f、C 3-6环烷基或含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环烷基，所述烷基、环烷基和杂环烷基任选地被1-3个选自卤素、OH、CN、NH 2、C 1-4烷基、-C 1-4烷基-OH、C 3-6环烷基和含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环烷基的基团取代；
    R f为H、C 1-4烷基、C 3-6环烷基或含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环烷基，所述烷基、环烷基和杂环烷基任选地被1-3个选自卤素、OH、CN、NH 2、C 1-4烷基、C 3-6环烷基和含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环烷基的基团取代。
  2. 根据权利要求1所述的化合物，其立体异构体、溶剂化物、氘代物或药学上可接受的盐，其中，
    (i)R 3为-NR aSO 2R b、-SO 2NR a、CN或卤素；或者
    (ii)R 4为SF 5、-NR aSO 2R B、-SO 2NR a、-P(＝O)(R b) 2或-NR aP(＝O)(R b) 2，其中，
    R B为C 1-4烷基、C 3-6环烷基、苯基、含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-6元杂芳基或含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环烷基；当R B为所述烷基时进一步被1-3个选自卤素、CN、C 3-6环烷基、含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-6元杂芳基和含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环烷基的基团取代；当R B为所述环烷基、苯基、杂芳基或杂环烷基时任选地被1-3个选自卤素、CN、NH 2、OH和C 1-4烷基的基团取代；或者
    (iii)R 5为CN或卤素；或者
    (iv)R 8为-OR f、-SR f、-NHR f、C 1-6烷基、C 3-6环烷基或含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环烷基，当R 8为所述烷基时进一步被C 3-6环烷基、含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-6元杂芳基或含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环烷基取代；当R 8为所述环烷基或杂环烷基时任选地被1-3个选自卤素、OH、CN、NH 2、C 1-4烷基、C 3-6环烷基和含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环烷基的基团取代；或者
    (v)R 3’和R 4’中的至少一个为-NR cR c’、OR d、C 2-6烯基、C 2-6炔基、含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-6元杂芳基，或含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环烷基，所述烯基、炔基、杂芳基和杂环烷基任选地被1-3个选自卤素、CN、NH 2、OH、C 1-4烷基、C 3-6环烷基、含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-6元杂芳基和含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环烷基的基团取代，R c’为C 2-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、-OC 1-4烷基或OH；
    可选地，一个R 3’和一个R 4’与它们连接的原子一起形成C 3-8环烷基、或含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-12元杂环烷基，所述环烷基或杂环烷基任选地被1-3个选自卤素、OH、NH 2、C 1-4烷基和卤代C 1-4烷基的基团取代；或者
    (vi)R 8’为-OR f或C 3-6环烷基，所述环烷基任选地被1-3个选自卤素、OH、CN、NH 2、C 1-4烷基、-C 1-4烷基-OH、C 3-6环烷基和含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环烷基的基团取代；
    R f为C 1-4烷基、C 3-6环烷基或含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环烷基，所述烷基、环烷基和杂环烷基任选地被1-3个选自卤素、OH、CN、NH 2、C 1-4烷基、C 3-6环烷基和含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环烷基的基团取代。
  3. 根据权利要求2所述的化合物，其立体异构体、溶剂化物、氘代物或药学上可接受的盐，其中，所述化合物具有式(II’)的结构，
    其中，环A选自II-a或II-b:
    X为N或CR x；
    Y为NR 8或CHR 8；
    每个R x独立地为H或卤素。
  4. 根据权利要求3所述的化合物，其立体异构体、溶剂化物、氘代物或药学上可接受的盐，
    其中，R 3’和R 4’独立地为H、-NR cR c’、OR d、C 2-6烯基、C 2-6炔基、卤素、SF 5、CN、C 1-4烷基、C 3-6环烷基、含有1-3个选自N、S、O杂原子的5元杂芳基或含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-6元杂环烷基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基和杂环烷基任选地被1-3个选自卤素、CN、NH 2、OH、C 1-4烷基、C 3-6环烷基、含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-6元杂芳基和含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-6元杂环烷基的基团取代；
    可选地，一个R 3’和一个R 4’与它们连接的原子一起形成C 4-6环烷基，所述环烷基任选地被1-3个选自卤素、OH、C 1-4烷基的基团取代；
    R c为H、C 1-4烷基或C 3-6环烷基；
    R c’为C 2-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、-OH或-OC 1-4烷基；
    R d为被C 3-6环烷基、含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-6元杂芳基或含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-6元杂环烷基取代的C 1-4烷基、C 1-4烷基、卤代C 1-4烷基、氘代C 1-4烷基、或卤代C 1-4烷基，所述环烷基、杂芳基和杂环烷基任选地被1-3个选自卤素、OH、C 1-4烷基和卤代C 1-4烷基的基团取代；
    R 5独立地为H、CN、OH或卤素；
    R 7为H或C 1-4烷基；
    R 8和R 8’独立地为C 1-4烷基、-OR f、-NHR f、C 3-6环烷基或含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-6元杂环烷基，所述烷基、环烷基和杂环烷基任选地被1-3个选自卤素、OH、CN、NH 2、C 1-4烷基、-C 1-4烷基-OH、C 3-6环烷基和含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-6元杂环烷基的基团取代；
    R f为C 1-4烷基、C 3-6环烷基或含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-6元杂环烷基，所述烷基、环烷基和杂环烷基任选地被1-3个选自卤素、OH、CN、NH 2、C 1-4烷基、C 3-6环烷基和含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-6元杂环烷基的基团取代；
    条件是所述化合物满足：
    (i)R 3为-NR aSO 2R b、-SO 2NR a、CN或卤素；或者
    (ii)R 4为SF 5、-NR aSO 2R B、-SO 2NR a、-P(＝O)(R b) 2或-NR aP(＝O)(R b) 2，其中，
    R B为C 1-4烷基、C 3-6环烷基、苯基、含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-6元杂芳基或含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-6元杂环烷基；当R B为所述烷基时进一步被1-3个选自卤素、CN、C 3-6环烷基、含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-6元杂芳基和含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-6元杂环烷基的基团取代；当R B为所述环烷基、苯基、杂芳基或杂环烷基时任选地被1-3个选自卤素、CN、NH 2、OH和C 1-4烷基的基团取代；或者
    (iii)R 5为CN或卤素；或者
    (iv)R 8为-OR f、-NHR f、C 1-4烷基、C 3-6环烷基或含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-6元杂环烷基，当R 8为所述烷基时进一步被C 3-6环烷基、含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-6元杂芳基或含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-6元杂环烷基取代；当R 8为所述环烷基或杂环烷基时任选地被1-3个选自卤素、OH、CN、NH 2、C 1-4烷基、C 3-6环烷基和含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-6元杂环烷基的基团取代；或者
    (v)R 3’和R 4’中的至少一个为-NHR c’、OR d、C 2-6烯基、C 2-6炔基、含有1-3个选自N、S、O杂原子的5元杂芳基或含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-6元杂环烷基，所述烯基、炔基、杂芳基和杂环烷基任选地被1-3个选自卤素、CN、NH 2、OH、C 1-4烷基、C 3-6环烷基、含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-6元杂芳基和含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-6元杂环烷基的基团取代，R c’为C 2-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、-OC 1-4烷基或OH；
    可选地，一个R 3’和一个R 4’与它们连接的原子一起形成C 3-8环烷基、或含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-12元杂环烷基，所述环烷基或杂环烷基任选地被1-3个选自卤素、OH、NH 2、C 1-4烷基和卤代C 1-4烷基的基团取代；或者
    (vi)R 8’为-OR f、C 3-6环烷基，所述环烷基任选地被1-3个选自卤素、OH、CN、NH 2、C 1-4烷基、-C 1-4烷基-OH、C 3-6环烷基和含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环烷基的基团取代；
    R f为C 1-4烷基、C 3-6环烷基或含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-6元杂环烷基，所述烷基、环烷基和杂环烷基任选地被1-3个选自卤素、OH、CN、NH 2、C 1-4烷基、C 3-6环烷基和含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-6元杂环烷基的基团取代。
  5. 根据权利要求1所述的化合物，其立体异构体、溶剂化物、氘代物或药学上可接受的盐，其中，所述化合物具有式(II’-1)的结构，
    其中，环A选自II-a或II-b:
    X为N或CR x；
    Y为NR 8或CHR 8；
    每个R x独立地为H或卤素；
    条件是，R 3’和R 4’不同时选自H。
  6. 根据权利要求1所述的化合物，其立体异构体、溶剂化物、氘代物或药学上可接受的盐，其中，所述化合物具有式(II’-a)、式(II’-a-1)的结构，
    每个Rx独立地为H或卤素；
    R 3’和R 4’独立地为H、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、-O-CH 2-C 3-6环烷基、含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-6元杂芳基、C 2-6烯基、C 2-6炔基，或者，R 3’和R 4’形成4元环烷基、5元环烷基；
    条件是，R 3’和R 4’不同时选自H；
    R 8’独立地为C 1-6烷基、C 3-6环烷基或含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环烷基，所述烷基、环烷基和杂环烷基任选地被1-3个选自卤素、OH、CN、NH 2、C 1-4烷基、-C 1-4烷基-OH、C 3-6环烷基和含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环烷基的基团取代。
  7. 根据权利要求6所述的化合物，其立体异构体、溶剂化物、氘代物或药学上可接受的盐，其中，
    每个Rx独立地为H或F；
    R 3’和R 4’独立地为H、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、-O-CH 2-C 3-6环烷基、含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-6元杂芳基、C 2-4烯基、C 2-4炔基，条件是，R 3’和R 4’不同时选自H；
    R 8’独立地为C 1-4烷基，所述烷基被1、2或3个选自F、Cl、OH、CN、NH 2、甲基、羟基甲基、环丙基、氮杂环丁基、氧杂环丁基的基团取代。
  8. 根据权利要求1所述的化合物，其立体异构体、溶剂化物、氘代物或药学上可接受的盐，其中，所述化合物具有式(II’-1a)、式(II’-1a-1)的结构，
    每个Rx独立地为H或卤素；
    R 3’和R 4’独立地为H、卤代C 1-4烷基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基或卤素；或者
    R 3’和R 4’一起形成环丁基；
    R 8’独立地为C 1-6烷基、C 3-6环烷基或含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环烷基，所述烷基、环烷基和杂环烷基任选地被1-3个选自卤素、OH、CN、NH 2、C 1-4烷基、-C 1-4烷基-OH、C 3-6环烷基和含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环烷基的基团取代；
    条件是，R 3’和R 4’不同时选自H。
  9. 根据权利要求1所述的化合物，其立体异构体、溶剂化物、氘代物或药学上可接受的盐，其中
    每个Rx独立地为F；
    R 3’和R 4’独立地为H、二氟甲基、三氟甲基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、F或Cl；
    R 8’独立地为甲基、乙基或丙基，所述甲基、乙基或丙基被1、2或3个选自F、Cl、OH、CN、NH 2、甲基、羟基甲基、环丙基、氮杂环丁基或氧杂环丁基的基团取代；
    条件是，R 3’和R 4’不同时选自H。
  10. 根据权利要求1所述的化合物，其立体异构体、溶剂化物、氘代物或药学上可接受的盐，其中
    每个Rx独立地为H或F；
    R 3’和R 4’独立地为H、C 2-4烯基、C 2-4炔基、F或Cl；
    R 8’独立地为C 1-4烷基，所述烷基被1、2或3个选自F、Cl、OH、CN、NH 2、甲基、羟基甲基、环丙基、氮杂环丁基或氧杂环丁基的基团取代；
    条件是，R 3’和R 4’不同时选自H。
  11. 根据权利要求1所述的化合物，其立体异构体、溶剂化物、氘代物或药学上可接受的盐，所述化合物选自以下结构之一：
  12. 根据权利要求1所述的化合物，其立体异构体、溶剂化物、氘代物或药学上可接受的盐，所述化合物选自以下结构之一：
  13. 一种药物组合物，其特征在于，含有权利要求1-12任意一项所述的化合物，其立体异构体、溶剂化物、氘代物或药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料和/或载体。
  14. 权利要求1-12任意一项所述的化合物，其立体异构体、溶剂化物、氘代物或药学上可接受的盐，或者权利要求13所述的药物组合物在制备治疗/预防ER介导的疾病的药物中的用途。
  15. 根据权利要求14所述的用途，其中ER介导的疾病选自乳腺癌、卵巢癌、子宫癌或宫颈癌。
  16. 一种药物组合物或药物制剂，所述的药物组合物或药物制剂包含选1-600mg的权利要求1-12任意一项所述的化合物或者其立体异构体、溶剂化物、氘代物或药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料和/或载体。
  17. 一种用于治疗哺乳动物的疾病的方法，所述方法包括给予受试者治疗有效量的权利要求1-12任意一项所述的化合物或者其立体异构体、溶剂化物、氘代物或药学上可接受的盐，治疗有效量优选1-600mg，所述的疾病优选乳腺癌、卵巢癌、子宫癌或宫颈癌。
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