BR112017007662B1 - Composto, composição farmacêutica e uso de um composto - Google Patents

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Tao Wang
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Abstract

são descritos no presente compostos de tetra-hidropirido[3,4-b]indol-1-ila com função ou atividade de modulação de receptores de estrogênio que possui a estrutura da fórmula i e seus estereoisômeros, tautômeros ou sais farmaceuticamente aceitáveis, com os substituintes e características estruturais descritas no presente. também são descritas composições farmacêuticas e medicamentos que incluem os compostos da fórmula i, bem como métodos de uso desses moduladores receptores de estrogênios, isoladamente e em combinação com outros agentes terapêuticos, para o tratamento de doenças ou condições que são mediadas ou dependentes de receptores de estrogênio.

Description

REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS
[001] O presente pedido não provisório depositado com base em 37 CFR § 1.53 (b) reivindica o benefício com base em 35 USC § 119 (e) do Pedido Provisório Norte-Americano com número de série 62/093.929 depositado em 18 de dezembro de 2014, o Pedido Provisório Norte-Americano com número de série 62/110.998 depositado em dois de fevereiro de 2015, o Pedido Provisório Norte-Americano com número de série 62/142.077, depositado em dois de abril de 2015, que são integralmente incorporados como referência.
CAMPO DA INVENÇÃO
[002] São descritos no presente compostos, incluindo seus sais, solvatos, metabólitos e pró-drogas farmaceuticamente aceitáveis, composições farmacêuticas que compreendem esses compostos e métodos de uso desses compostos para o tratamento, prevenção ou diagnóstico de doenças ou condições que são sensíveis a estrogênio, dependentes de receptores de estrogênio ou mediadas por receptores de estrogênio em combinação com outros agentes terapêuticos.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[003] O receptor de estrogênio (“ER”) é uma proteína reguladora da transcrição ativada por ligante que media a indução de uma série de efeitos biológicos por meio da sua interação com estrógenos endógenos. Estrogênios endógenos incluem 17β (beta)-estradiol e estronas. Descobriu-se que ER possui duas isoformas, ER-α (alfa) e ER-β (beta). Estrogênios e receptores de estrogênio são relacionados a uma série de doenças ou condições, tais como câncer de mama, câncer do pulmão, câncer do ovário, câncer do cólon, câncer da próstata, câncer do endométrio, câncer do útero e outras doenças ou condições. Existe a necessidade de novos agentes direcionadores de ER-α que possuam atividade no ambiente de doenças metastáticas e resistência adquirida.
DESCRIÇÃO RESUMIDA DA INVENÇÃO
[004] A presente invenção refere-se, de forma geral, a compostos de tetra-hidropirido[3,4-b]indol-1-ila com função ou atividade de modulação de receptor de estrogênio que possui a estrutura da Fórmula I:
Figure img0001
e seus estereoisômeros, tautômeros ou sais farmaceuticamente aceitáveis, com os substituintes e características estruturais descritos no presente.
[005] Um aspecto da presente invenção é uma composição farmacêutica de um composto da Fórmula I e um veículo, lubrificante, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
[006] Um aspecto da presente invenção é um processo de elaboração de um composto da Fórmula I ou composição farmacêutica que compreende um composto da Fórmula I.
[007] Um aspecto da presente invenção é um método de tratamento de distúrbios ou doenças relativas a ER em pacientes, que compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz da composição farmacêutica a um paciente com distúrbio ou doença relativa a ER.
[008] Um aspecto da presente invenção é um kit de tratamento de condições mediadas por um receptor de estrogênio, que compreende: a. uma composição farmacêutica que compreende um composto da Fórmula I; e b. instruções de uso.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[009] Será feita agora referência detalhada a certas realizações da presente invenção, cujos exemplos são ilustrados nas fórmulas e estruturas acompanhantes. Embora a presente invenção seja descrita em conjunto com as realizações enumeradas, compreender-se-á que elas não se destinam a limitar a presente invenção a estas realizações. Pelo contrário, a presente invenção destina- se a cobrir todas as alternativas, modificações e equivalentes que podem ser incluídos dentro do escopo da presente invenção, conforme definido pelas reivindicações. Os técnicos no assunto reconhecerão muitos métodos e materiais similares ou equivalentes aos descritos no presente, que poderão ser utilizados na prática da presente invenção. A presente invenção não se limita, de nenhuma forma, aos métodos e materiais descritos. Caso um ou mais dentre a literatura incorporada, patentes e materiais similares difira do presente pedido ou o contradiga, incluindo, mas sem limitações, termos definidos, uso de termos, métodos descritos ou similares, o presente pedido terá vigência. A menos que definido em contrário, todos os termos técnicos e científicos utilizados no presente possuem o mesmo significado comumente compreendido pelos técnicos comuns no assunto ao qual pertence a presente invenção. Embora possam ser utilizados métodos e materiais similares ou equivalentes aos descritos no presente na prática ou teste da presente invenção, são descritos abaixo métodos e materiais apropriados. Todas as publicações, pedidos de patente, patentes e outras referências mencionadas no presente são integralmente incorporadas ao presente como referência. A nomenclatura empregada no presente pedido é baseada na nomenclatura sistemática IUPAC, a menos que indicado em contrário.
DEFINIÇÕES
[0010] Ao indicar a quantidade de substituintes, a expressão “um ou mais” designa a faixa de um substituinte até a quantidade mais alta possível de substituição, ou seja, a substituição de um hidrogênio até a substituição de todos os hidrogênios por substituintes. O termo “substituinte” indica um átomo ou grupo de átomos que substitui um átomo de hidrogênio sobre a molécula parental. O termo “substituído” indica que um grupo especificado contém um ou mais substituintes. Quando qualquer grupo puder conduzir diversos substituintes e uma série de possíveis substituintes for fornecida, os substituintes são selecionados independentemente e não necessitam ser os mesmos. A expressão “não substituído” indica que o grupo especificado não contém substituintes. A expressão “opcionalmente substituído” indica que o grupo especificado não é substituído ou é substituído com um ou mais substituintes, independentemente selecionados a partir do grupo de possíveis substituintes. Ao indicar a quantidade de substituintes, a expressão “um ou mais” designa de um substituinte até a quantidade mais alta possível de substituição, ou seja, substituição de um hidrogênio até a substituição de todos os hidrogênios por substituintes.
[0011] O termo “alquila”, da forma utilizada no presente, designa um radical hidrocarboneto monovalente de cadeia linear ou ramificada saturado com um a doze átomos de carbono (C1-C12), em que o radical alquila pode ser opcionalmente substituído, independentemente por um ou mais substituintes descritos abaixo. Em outra realização, um radical alquila contém de um a oito átomos de carbono (C1-C8) ou um a seis átomos de carbono (C1-C6). Exemplos de grupos alquila incluem, mas sem limitações, metila (Me, -CH3), etila (Et, - CH2CH3), 1-propila (n-Pr, n-propila, -CH2CH2CH3), 2-propila (i-Pr, i-propila, - CH(CH3)2), 1-butila (n-Bu, n-butila, -CH2CH2CH2CH3), 2-metil-1-propila (i-Bu, i- butila, -CH2CH(CH3)2), 2-butila (s-Bu, s-butila, -CH(CH3)CH2CH3), 2-metil-2- propila (t-Bu, t-butila, -C(CH3)3), 1-pentila (n-pentila, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2- pentila (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-pentila (-CH(CH2CH3)2), 2-metil-2-butila (- C(CH3)2CH2CH3), 3-metil-2-butila (-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-metil-1-butila (- CH2CH2CH(CH3)2), 2-metil-1-butila (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-hexila (- CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-hexila (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-hexila (- CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-metil-2-pentila (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-metil-2- pentila (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-metil-2-pentila (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-metil-3-pentila (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-metil-3-pentila (- CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-dimetil-2-butila (-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-dimetil-2- butila (-CH(CH3)C(CH3)3, 1-heptila, 1-octila e similares.
[0012] O termo “alquildi-ila”, da forma utilizada no presente, designa um radical hidrocarboneto bivalente de cadeia linear ou ramificada saturado com cerca de um a doze átomos de carbono (C1-C12), em que o radical alquildi-ila pode ser opcionalmente substituído, independentemente por um ou mais substituintes descritos abaixo. Em outra realização, um radical alquildi-ila contém de um a oito átomos de carbono (C1-C8) ou um a seis átomos de carbono (C1-C6). Exemplos de grupos alquildi-ila incluem, mas sem limitações, metileno (-CH2-), etileno (-CH2CH2-), propileno (-CH2CH2CH2-) e similares. Grupos alquidi-ila podem também ser denominados grupos “alquileno”.
[0013] O termo “alquenila” indica radical hidrocarboneto monovalente de cadeia linear ou ramificada com dois a oito átomos de carbono (C2-C8) com pelo menos um local de insaturação, ou seja, ligação carbono- carbono, ligação dupla sp2, em que o radical alquenila pode ser opcionalmente substituído independentemente com um ou mais substituintes descritos no presente e inclui radicais que possuem orientações “cis” e “trans” ou, alternativamente, orientações “E” e “Z”. Exemplos incluem, mas sem limitações, etilenila ou vinila (-CH=CH2), alila (-CH2CH=CH2) e similares.
[0014] Os termos “alquenileno” ou “alquenildi-ila” indicam um radical hidrocarboneto bivalente de cadeia linear ou ramificada com dois a oito átomos de carbono (C2-C8) com pelo menos um local de insaturação, ou seja, ligação carbono-carbono, ligação dupla sp2, em que o radical alquenileno pode ser opcionalmente substituído independentemente com um ou mais substituintes descritos no presente e inclui radicais que possuem orientações “cis” e “trans” ou, alternativamente, orientações “E” e “Z”. Exemplos incluem, mas sem limitações, etilenileno ou vinileno (-CH=CH-), alila (-CH2CH=CH-) e similares.
[0015] O termo “alquinila” indica radical hidrocarboneto monovalente linear ou ramificado com dois a oito átomos de carbono (C2-C8) e pelo menos um local de insaturação, ou seja, ligação tripla sp2 carbono- carbono, em que o radical alquinila pode ser opcionalmente substituído independentemente com um ou mais substituintes descritos no presente. Exemplos incluem, mas sem limitações, etinila (-C=CH), propinila (propargila, - CH2C=CH) e similares.
[0016] O termo “alquinileno” ou “alquinildi-ila” indica radical hidrocarboneto bivalente linear ou ramificado com dois a oito átomos de carbono (C2-C8) e pelo menos um local de insaturação, ou seja, ligação tripla sp carbono-carbono, em que o radical alquinileno pode ser opcionalmente substituído independentemente com um ou mais substituintes descritos no presente. Exemplos incluem, mas sem limitações, etinileno (-C=C-), propinileno (propargileno, -CH2C=C-) e similares.
[0017] Os termos “carbociclo”, “carbociclila”, “anel carbocíclico” e “cicloalquila” designam um anel monovalente não aromático, saturado ou parcialmente insaturado que contém de três a doze átomos de carbono (C3C12) como anel monocíclico ou átomos com sete a doze carbonos como anel bicíclico. Carbociclos bicícicos que contêm de sete a doze átomos podem ser dispostos, por exemplo, na forma de sistema biciclo [4,5], [5,5], [5,6] ou [6,6] e carbociclos bicíclicos que contêm nove ou dez átomos de anéis podem ser dispostos na forma de sistema biciclo [5,6] ou [6,6] ou como sistemas de ponte tais como biciclo[2.2.1]heptano, biciclo[2.2.2]octano e biciclo[3.2.2]nonano. Porções espiro carbociclila também são incluídas no escopo da presente definição. Exemplos de porções espiro carbociclila incluem [2.2]pentanila, [2.3]hexanila e [2.4]heptanila. Exemplos de carbociclos monocíclicos incluem, mas sem limitações, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, 1-ciclopent-1-enila, 1- ciclopent-2-enila, 1-ciclopent-3-enila, ciclo-hexila, 1-ciclo-hex-1-enila, 1-ciclo- hex-2-enila, 1-ciclo-hex-3-enila, ciclo-hexadienila, ciclo-heptila, ciclo-octila, ciclononila, ciclodecila, cicloundecila, ciclododecila e similares. Grupos carbociclila são opcionalmente substituídos independentemente com um ou mais substituintes descritos no presente.
[0018] O termo “carbociclildi-ila” designa um anel bivalente não aromático, saturado ou parcialmente insaturado que contém de três a doze átomos de carbono (C3-C12) como anel monocíclico ou átomos com sete a doze carbonos como anel bicíclico.
[0019] “Arila” indica um radical hidrocarboneto aromático monovalente com seis a vinte átomos de carbono (C6-C20) derivado por meio da remoção de um átomo de hidrogênio de um único átomo de carbono de um sistema de anéis aromáticos original. Alguns grupos arila são representados nos exemplos de estruturas como “Ar”. Arila inclui radicais bicíclicos que compreendem um anel aromático fundido a um anel saturado, pacialmente insaturado ou anel carbocíclico aromático. Grupos arila típicos incluem, mas sem limitações, radicais derivados de benzeno (fenila), benzenos substituídos, naftaleno, antraceno, bifenila, indenila, indanila, 1,2-di-hidronaftaleno, 1,2,3,4- tetra-hidronaftila e similares. Grupos alila são opcionalmente substituídos independentemente com um ou mais substituintes descritos no presente.
[0020] Os termos “arileno” ou “arildi-ila”m indica um radical hidrocarboneto aromático bivalente com seis a vinte átomos de carbono (C6- C20) derivado por meio da remoção de dois átomos de hidrogênio de dois átomos de carbono de um sistema de anéis aromáticos original. Alguns grupos arildi-ila são representados nos exemplos de estruturas como “Ar”. Arildi-ila inclui radicais bicíclicos que compreendem um anel aromático fundido a um anel saturado, parcialmente insaturado ou um anel carbocíclico aromático. Grupos arildi-ila típicos incluem, mas sem limitações, radicais derivados de benzeno (fenildi-ila), benzenos substituídos, naftaleno, antraceno, bifenileno, indenileno, indanileno, 1,2-di-hidronaftaleno, 1,2,3,4-tetra-hidronaftila e similares. Grupos arildi-ila são também denominados “arileno” e são opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes descritos no presente.
[0021] Os termos “heterociclo”, “heterociclila” e “anel heterocíclico” são utilizados de forma intercambiável no presente e designam um radical carbocíclico saturado ou parcialmente insaturado (ou seja, que contém uma ou mais ligações duplas e/ou triplas no anel) com três a cerca de vinte atomos de anéis no qual pelo menos um átomo de anel é um heteroátomo selecionado a partir de nitrogênio, oxigênio, fósforo e enxofre, em que os átomos de anel restantes são C e um ou mais átomos de anel são opcionalmente substituídos independentemente com um ou mais substituintes descritos abaixo. Heterociclo pode ser um monociclo que contém de três a sete membros de anéis (dois a seis átomos de carbono e de um a quatro heteroátomos selecionados a partir de N, O, P e S) ou um biciclo que contém de sete a dez membros de anéis (quatro a nove átomos de carbono e de um a seis heteroátomos selecionados a partir de N, O, P e S), por exemplo: sistema biciclo [4,5], [5,5], [5,6] ou [6,6]. Os heterociclos são descritos em Paquette, Leo A., Principles of Modern Heterocyclic Chemistry (W. A. Benjamin, Nova Iorque, 1968), particularmente Capítulos 1, 3, 4, 6, 7 e 9; The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A Series of Monographs (John Wiley & Sons, Nova Iorque, 1950 até o presente), particularmente Volumes 13, 14, 16, 19 e 28; e J. Am. Chem. Soc. (1960) 82: 5566. “Heterociclila” também inclui radicais em que radicais heterociclos são fundidos com um anel saturado, parcialmente insaturado ou anel heterocíclico ou carbocíclico aromático. Exemplos de anéis heterocíclicos incluem, mas sem limitações, morfolin-4-ila, piperidin-1-ila, piperazinila, piperazin-4-il-2-ona, piperazin-4-il-3-ona, pirrolidin-1-ila, tiomorfolin-4-ila, S-dioxotiomorfolin-4-ila, azocan-1-ila, azetidin-1-ila, octa-hidropirido[1,2-a]pirazin-2-ila, [1,4]diazepan-1- ila, pirrolidinila, tetra-hidrofuranila, di-hidrofuranila, tetra-hidrotienila, tetra- hidropiranila, di-hidropiranila, tetra-hidrotiopiranila, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioxanila, piperazinila, homopiperazinila, azetidinila, oxetanila, tietanila, homopiperidinila, oxepanila, tiepanila, oxazepinila, diazepinila, tiazepinila, 2-pirrolinila, 3-pirrolinila, indolinila, 2H-piranila, 4H-piranila, dioxanila, 1,3-dioxolanila, pirazolinila, ditianila, ditiolanila, di-hidropiranila, di-hidrotienila, di-hidrofuranila, pirazolidinilimidazolinila, imidazolidinila, 3- azabiciclo[3.1.0]hexanila, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanila, azabiciclo[2.2.2]hexanila, 3H-indolil quinolizinila e N-piridil ureias. Porções espiro heterociclila também são incluídas no escopo da presente definição. Exemplos de porções espiro heterociclila incluem azaspiro[2.5]octanila e azaspiro[2.4]heptanila. Exemplos de grupo heterocíclico em que dois átomos de anéis são substituídos com porções oxo (=O) são pirimidinonila e 1,1-dioxotiomorfolinila. Os grupos heterociclo do presente são opcionalmente substituídos independentemente com um ou mais substituintes descritos no presente.
[0022] O termo “heterociclildi-ila” designa um radical carbocíclico saturado ou parcialmente insaturado bivalente (ou seja, que contém uma ou mais ligações duplas e/ou triplas no anel) com três a cerca de vinte atomos de anéis no qual pelo menos um átomo de anel é um heteroátomo selecionado a partir de nitrogênio, oxigênio, fósforo e enxofre, em que os átomos de anel restantes são C e um ou mais dos átomos de anel são opcionalmente substituídos independentemente com um ou mais substituintes descritos abaixo.
[0023] O termo “heteroarila” designa um radical aromático monovalente de anéis com cinco, seis ou sete membros e inclui sistemas de anéis fundidos (pelo menos um dos quais é aromático) com cinco a vinte átomos, que contêm um ou mais heteroátomos selecionados independentemente a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Exemplos de grupos heteroarila são piridinila (incluindo, por exemplo, 2-hidroxipiridinila), imidazolila, imidazopiridinila, pirimidinila (incluindo, por exemplo, 4- hidroxipirimidinila), pirazolila, triazolila, pirazinila, tetrazolila, furila, tienila, isoxazolila, tiazolila, oxadiazolila, oxazolila, isotiazolila, pirrolila, quinolinila, isoquinolinila, tetra-hidroisoquinolinila, indolila, benzimidazolila, benzofuranila, cinolinila, indazolila, indolizinila, ftalazinila, piridazinila, triazinila, isoindolila, pteridinila, purinila, oxadiazolila, triazolila, tiadiazolila, furazanila, benzofurazanila, benzotiofenila, benzotiazolila, benzoxazolila, quinazolinila, quinoxalinila, naftiridinila e furopiridinila. Grupos heteroarila são opcionalmente substituídos independentemente com um ou mais substituintes descritos no presente.
[0024] O termo “heteroarildi-ila” designa um radical aromático bivalente de anéis com cinco, seis ou sete membros e inclui sistemas de anéis fundidos (pelo menos um dos quais é aromático) com cinco a vinte átomos, que contêm um ou mais heteroátomos selecionados independentemente a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre.
[0025] O heterociclo ou grupos heteroarila podem ser ligados a carbono (ligados a carbono) ou nitrogênio (ligados a nitrogênio), quando possível. Como forma de exemplo e não de limitação, heterociclos ligados a carbono são ligados na posição 2, 3, 4, 5 ou 6 de uma piridina, posição 3, 4, 5 ou 6 de uma piridazina, posição 2, 4, 5 ou 6 de uma pirimidina, posição 2, 3, 5 ou 6 de uma pirazina, posição 2, 3, 4 ou 5 de um furan, tetra-hidrofuran, tiofuran, tiofeno, pirrol ou tetra-hidropirrol, posição 2, 4 ou 5 de oxazol, imidazol ou tiazol, posição 3, 4 ou 5 de um isoxazol, pirazol ou isotiazol, posição 2 ou 3 de uma aziridina, posição 2, 3 ou 4 de uma azetidina, posição 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 de uma quinolina ou posição 1, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 de uma isoquinolina.
[0026] Como forma de exemplo e não de limitação, heteroarilas ou heterociclos ligados a nitrogênio são ligados na posição 1 de uma aziridina, azetidina, pirrol, pirrolidina, 2-pirrolina, 3-pirrolina, imidazol, imidazolidina, 2- imidazolina, 3-imidazolina, pirazol, pirazolina, 2-pirazolina, 3-pirazolina, piperidina, piperazina, indol, indolina, 1H-indazol, posição 2 de um isoindol ou isoindolina; posição 4 de uma morfolina; e posição 9 de um carbazol ou β- carbolina.
[0027] As expressões “tratar” e “tratamento” designam o tratamento terapêutico, em que o objeto é o de reduzir (diminuir) a velocidade da alteração ou distúrbio fisiológico indesejado, tal como o desenvolvimento ou a difusão de artrite ou câncer. Para os propósitos da presente invenção, resultados clínicos benéficos ou desejados incluem, mas sem limitações, o alívio de sintomas, redução da extensão da doença, estabilização (ou seja, sem piora) do estado da doença, atraso ou redução da velocidade de progressão da doença, melhoria ou paliação do estado doentio e remissão (seja ela parcial ou total), detectável ou não detectável. “Tratamento” pode também indicar o prolongamento da sobrevivência em comparação com a sobrevivência esperada sem receber tratamento. Os necessitados de tratamento incluem aqueles portadores da condição ou distúrbio.
[0028] A expressão “quantidade terapeuticamente eficaz” indica uma quantidade de um composto de acordo com a presente invenção que (i) trata da doença, condição ou distúrbio específico, (ii) atenua, melhora ou elimina um ou mais sintomas da doença, condição ou distúrbio específico ou (iii) evita ou atrasa o início de um ou mais sintomas da doença, condição ou distúrbio específico descrito no presente. No caso de câncer, a quantidade terapeuticamente eficaz da droga pode reduzir o número de células cancerosas; reduzir o tamanho do tumor; inibir (ou seja, reduzir a velocidade até certo ponto e, preferencialmente, suspender) a infiltração de células cancerosas em órgãos periféricos; inibir (ou seja, reduzir até certo ponto e, preferencialmente, suspender) a metástase tumorosa; inibir, até certo ponto, o crescimento de tumores; e/ou melhorar, até certo ponto, um ou mais dos sintomas associados ao câncer. Conforme a droga possa evitar o crescimento de células cancerosas existentes e/ou matá-las, ela pode ser citostática e/ou citotóxica. Para a terapia de câncer, pode-se medir a eficácia determinando-se, por exemplo, o tempo para a progressão da doença (TTP) e/ou determinando- se a velocidade de reação (RR).
[0029] O termo “câncer” designa ou descreve a condição fisiológica em mamíferos que é tipicamente caracterizada pelo crescimento celular desregulado. “Tumor” compreende uma ou mais células cancerosas. Exemplos de câncer incluem, mas sem limitações, carcinoma, linfoma, blastoma, sarcoma e leucemia ou malignidades linfoides. Exemplos mais específicos desses cânceres incluem câncer de células escamosas (por exemplo, câncer de células escamosas epiteliais), câncer do pulmão, incluindo câncer do pulmão de células pequenas, câncer do pulmão não de células pequenas (“NSCLC”), adenocarcinoma do pulmão e carcinoma escamoso do pulmão, câncer do peritôneo, câncer hepatocelular, câncer gástrico ou estomacal, incluindo câncer gastrointestinal, câncer pancreático, glioblastoma, câncer do colo do útero, câncer do ovário, câncer do fígado, câncer da bexiga, hepatoma, câncer de mama, câncer do cólon, câncer retal, câncer colorretal, carcinoma uterino ou endometrial, carcinoma das glândulas salivares, câncer renal ou dos rins, câncer da próstata, câncer da vulva, câncer da tireoide, carcinoma hepático, carcinoma anal, carcinoma peniano e câncer da cabeça e do pescoço.
[0030] “Malignidades hematológicas” são os tipos de câncer que afetam o sangue, a medula óssea e os nódulos linfáticos. Como os três são intimamente conectados pelo sistema imunológico, uma doença que afeta um dos três frequentemente afetará também os demais: embora o linfoma seja uma doença dos nódulos linfáticos, ele frequentemente se espalha para a medula óssea, afetando o sangue. Malignidades hematológicas são neoplasmas malignos (“câncer”) e são geralmente tratadas por especialistas em hematologia e/ou oncologia. Em alguns centros, “hematologia/oncologia” é uma subespecialidade isolada da medicina interna, enquanto, em outros, elas são consideradas divisões separadas (existem também oncologistas cirúrgicos e de radiação). Nem todos os distúrbios hematológicos são malignos (“cancerosos”); estas outras condições sanguíneas podem também ser administradas por hematologistas. Malignidades hematológicas podem derivar de uma das duas principais linhagens de glóbulos sanguíneos: linhagens de células mieloides e linfoides. A linhagem de células mieloides normalmente produz granulócitos, eritrócitos, trombócitos, macrófagos e células mastro; a linhagem de células linfoides produz células B, T, NK e de plasma. Linfomas, leucemias linfocíticas e mieloma são da linhagem de linfoides, enquanto leucemia mielógena aguda e crônica, síndromes mielodisplásticas e doenças mieloproliferativas possuem origem mieloide. Leucemias incluem leucemia linfoblástica aguda (ALL), leucemia mielogenosa aguda (AML), leucemia linfocítica crônica (CLL), leucemia mielogenosa crônica (CML), leucemia monocítica aguda (AMOL) e linfoma linfocítica pequena (SLL). Linfomas incluem linfomas de Hodgkin (todos os quatro subtipos) e linfomas não de Hodgkin (NHL, todos os subtipos).
[0031] “Agente quimioterapêutico” é um composto químico útil no tratamento de câncer, independentemente do mecanismo de ação. Classes de agentes quimioterapêuticos incluem, mas sem limitações: agentes alquilantes, antimetabólitos, alcaloides vegetais de veneno em agulha, antibióticos citotóxicos/antitumores, inibidores da topoisomerase, anticorpos, fotossensibilizantes e inibidores da quinase. Os agentes quimioterapêuticos incluem compostos utilizados em “terapia dirigida” e quimioterapia convencional. Exemplos de agentes quimioterapêuticos incluem: ibrutinib (IMBRUVICA®, APCI-32765, Pharmacyclics Inc./Janssen Biotech Inc.; CAS Reg. n° 936563-96-1, US 7514444), idelalisib (ZYDELIG®, CAL-101, GS 1101, GS-1101, Gilead Sciences Inc.; CAS Reg. n° 1146702-54-6), erlotinib (TARCEVA®, Genentech/OSI Pharm.), docetaxel (TAXOTERE®, Sanofi- Aventis), 5-FU (fluorouracil, 5-fluorouracil, CAS Reg. n° 51-21-8), gencitabina (GEMZAR®, Lilly), PD-0325901 (CAS N° 391210-10-9, Pfizer), cisplatina (Platinol®, (SP-4-2)-diaminodicloroplatina (II), cis-diamina, dicloroplatina (II), CAS n° 15663-27-1), carboplatina (CAS N° 41575-94-4), paclitaxel (TAXOL®, Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, NJ), trastuzumab (HERCEPTIN®, Genentech), temozolomida (4-metil-5-oxo-2,3,4,6,8-pentazabiciclo[4.3.0]nona- 2,7,9-trieno-9-carboxamida, CAS N° 85622-93-1, TEMODAR®, TEMODAL®, Schering Plough), tamoxifen ((Z)-2-[4-(1,2-difenilbut-1-enil)fenóxi]-N,N- dimetiletanamina, NOLVADEX®, ISTUBAL®, VALODEX®) e doxorubicina (ADRIAMYCIN®, CAS N° 23214-92-8), Akti-1/2, HPPD e rapamicina.
[0032] Agentes quimioterapêuticos incluem inibidores de alvos receptores de células B tais como inibidores de BTK, Bcl-2 e JAK.
[0033] Outros exemplos de agentes quimioterapêuticos incluem: oxaliplatina (ELOXATIN®, Sanofi), bortezomib (VELCADE®, Millennium Pharm.), sutent (SUNITINIB®, SU11248, Pfizer), letrozol (FEMARA®, Novartis), mesilato de imatinib (GLEEVEC®, Novartis), XL-518 (inibidor de MEK, Exelixis, WO 2007/044515), ARRY-886 (inibidor de Mek, AZD6244, Array BioPharma, Astra Zeneca), SF-1126 (inibidor de PI3K, Semafore Pharmaceuticals), BEZ- 235 (inibidor de PI3K, Novartis), XL-147 (inibidor de PI3K, Exelixis), PTK787/ZK 222584 (Novartis), fulvestrant (FASLODEX®, AstraZeneca), leucovorina (ácido folínico), rapamicina (sirolimus, RAPAMUNE®, Wyeth), lapatinib (TYKERB®, GSK572016, Glaxo Smith Kline), lonafarnib (SARASAR®, SCH 66336, Schering Plough), sorafenib (NEXAVAR®, BAY43-9006, Bayer Labs), gefitinib (IRESSA®, AstraZeneca), irinotecan (CAMPTOSAR®, CPT-11, Pfizer), tipifarnib (ZARNESTRA®, Johnson & Johnson), ABRAXANE® (livre de Cremophor), formulações de nanopartículas elaboradas com albumina de paclitaxel (American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, IL), vandetanib (rINN, ZD6474, ZACTIMA®, AstraZeneca), clorambucil, AG1478, AG1571 (SU 5271; Sugen), temsirolimus (TORISEL®, Wyeth), pazopanib (GlaxoSmithKline), canfosfamida (TELCYTA®, Telik), tiotepa e ciclofosfamida (CYTOXAN®, NEOSAR®); sulfonatos de alquila tais como bussulfan, improssulfan e pipossulfan; aziridinas tais como bendozopa, carboquona, meturedopa e uredopa; etilenoiminas e metilamelaminas, incluindo altretamina, trietilenomelamina, trietilenofosforamida, trietilenotiofosforamida e trimetilomelamina; acetogeninas (especialmente bulatacin e bulatacinona); camptotecina (incluindo o análogo sintético topotecan); briostatina; calistatina; CC-1065 (incluindo seus análogos sintéticos de adozelesina, carzelesina e bizelesina); criptoficinas (particularmente criptoficina 1 e criptoficina 8); dolastatina; duocarmicina (incluindo os análogos sintéticos, KW-2189 e CB1- TM1); eleuterobina; pancratistatina; sarcodicti-ina; espongistatina; mostardas de nitrogênio tais como clorambucil, clornafazina, clorofosfamida, estramustina, ifosfamida, mecloretamina, cloridrato óxido de mecloretamina, melfalan, novembichina, fenesterina, prednimustina, trofosfamida, mostarda de uracil, nitrosoureias tais como carmustina, clorozotocina, fotemustina, lomustina, nimustina e ranimnustina; antibióticos, tais como os antibióticos de enedi-ina (por exemplo, caliqueamicina, caliqueamicina gama 1I, caliqueamicina ômega I1 (Angew Chem. Intl. Ed. Engl. (1994) 33: 183-186); dinemicina incluindo dinemicina A; bifosfonatos, tais como clodronato; esperamicina; bem como neocarzinostatina cromoforo e cromoforos antibióticos de enedi-ina cromoproteína relacionados), aclacinomisinas, actinomicina, autramicina, azaserina, bleomicinas, cactinomicina, carabicina, carminomicina, carzinofilina, cromomicinas, dactinomicina, daunorubicina, detorubicina, 6-diazo-5-oxo-L- norleucina, morfolino-doxorubicina, cianomorfolino-doxorubicina, 2-pirrolino- doxorubicina e desoxidoxorubicina), epirubicina, esorubicina, idarubicina, nemorubicina, marcelomicina, mitomicinas tais como mitomicina C, ácido micofenólico, nogalamicina, olivomicinas, peplomicina, potfiromicina, puromicina, quelamicina, rodorubicina, estreptonigrina, estreptozocina, tubercidina, ubenimex, zinostatina, zorubicina; antimetabólitos, tais como metotrexato e 5-fluorouracil (5-FU); análogos de ácido fólico, tais como denopterina, metotrexato, pteropterina, trimetrexato; análogos de purina, tais como fludarabina, 6-mercaptopurina, tiamiprina, tioguanina; análogos de pirimidina, tais como ancitabina, azacitidina, 6-azauridina, carmofur, citarabina, dideoxiuridina, doxifluridina, enocitabina, floxuridina; andrógenos, tais como calusterona, propionato de dromostanolona, epitiostanol, mepitiostano, testolactona; anti-adrenais, tais como aminoglutetimida, mitotano, trilostano; reabastecedor de ácido fólico, tal como ácido frolínico; aceglatona; aldofosfamido glicosídeo; ácido aminolevulínico; eniluracil; amsacrina; bestrabucil; bisantreno; edatraxato; defofamina; demecolcina; diaziquona; elfornitina; acetato de eliptínio; epotilona; etoglucid; nitrato de gálio; hidroxiureia; lentinan; lonidainina; maitansinoides, tais como maitansina e ansamitocinas; mitoguazona; mitoxantrona; mopidamol; nitraerina; pentostatina; fenamet; pirarubicina; losoxantrona; ácido podofilínico; 2-etil hidrazida; procarbazina; complexo de polissacarídeos PSK® (JHS Natural Products, Eugene OR, Estados Unidos); razoxano; rizoxina; sizofiran; espirogermânio; ácido tenuazônico; triaziquona; 2,2’,2”-triclorotrietilamina; tricotecenos (especialmente toxina T-2, verracurina A, roridina A e anguidina); uretano; vindesina; dacarbazina; manomustina; mitobronitol; mitolactol; pipobroman; gacitosina; arabinosida (“Ara-C”); ciclofosfamida; tiotepa; 6- tioguanina; mercaptopurina; metotrexato; análogos de platina tais como cisplatina e carboplatina; vinblastina; etoposida (VP-16); ifosfamida; mitoxantrona; vincristina; vinorelbina (NAVELBINE®); novantrona; teniposida; edatrexato; daunomicina; aminopterina; capecitabina (XELODA®, Roche); ibandronato; CPT-11; inibidor da topoisomerase RFS 2000; difluorometilornitina (DMFO); retinoides, tais como ácido retinoico; e sais, ácidos e derivados farmaceuticamente aceitáveis de quaisquer dos acima.
[0034] Também se incluem na definição de “agente quimioterapêutico”: (i) agentes anti-hormonais que agem para regular ou inibir a ação hormonal sobre tumores tais como antiestrógenos e moduladores receptores de estrógenos seletivos (SERMs), incluindo, por exemplo, tamoxifen (incluindo NOLVADEX®; citrato de tamoxifen), raloxifeno, droloxifeno, 4- hidroxitamoxifen, trioxifeno, queoxifeno, LY117018, onapristona e FARESTON® (citrato de toremifina) e moduladores receptores de estrogênio seletivos (SERDs), tais como fulvestrant (FASLODEX®, Astra Zeneca); (ii) inibidores da aromatase que inibem a enzima aromatase, que regula a produção de estrogênio nas glândulas adrenais, tais como 4(5)-imidazóis, aminoglutetimida, MEGASE® (acetato de megestrol), AROMASIN® (exemestano; Pfizer), formestanie, fadrozol, RIVISOR® (vorozol), FEMARA® (letrozol; Novartis) e ARIMIDEX® (anastrozol; AstraZeneca); (iii) antiandrógenos tais como flutamida, nilutamida, bicalutamida, leuprolida e goserelin; bem como troxacitabina (análogo de citosina nucleosídeo 1,3- dioxolano); (iv) inibidores de quinase de proteína, tais como inibidores de MEK, como cobimetinib (WO 2007/044515); (v) inibidores de quinase de lipídio, tais como taselisib (GDC-0032, Genentech Inc.); (vi) oligonucleotídeos sem sentido, particularmente aqueles que inibem a expressão de genes em processos de sinalização relacionados com a proliferação celular aberrante, tais como PKC- alfa, Ralf e H-Ras, como oblimersen (GENASENSE®, Genta Inc.); (vii) ribozimas, tais como inibidor da expressão de VEGF (por exemplo, ANGIOZYME®) e inibidores da expressão de HER2; (viii) vacinas, tais como vacinas de terapia genética, como ALLOVECTIN®, LEUVECTIN® e VAXID®; PROLEUKIN® rIL-2; inibidores da topoisomerase 1, tais como LURTOTECAN®; ABARELIX® rmRH; (ix) agentes antiangiogênicos tais como bevacizumab (AVASTIN®, Genentech); e sais, ácidos e derivados farmaceuticamente aceitáveis de quaisquer dos acima.
[0035] Também são incluídos na definição de “agente quimioterapêutico” anticorpos terapêuticos tais como alentuzumab (Campath), bevacizumab (AVASTIN®, Genentech); cetuximab (ERBITUX®, Imclone); panitumumab (VECTIBIX®, Amgen), rituximab (RITUXAN®, Genentech/Biogen Idec), pertuzumab (PERJETA® 2C4, Genentech), trastuzumab (HERCEPTIN®, Genentech), trastuzumab entansina (KADCYLA®, Genentech Inc.) e tositumomab (BEXXAR, Corixia).
[0036] “Metabólito” é um produto elaborado por meio de metabolismo no corpo de um composto especificado ou seu sal. Metabólitos de um composto podem ser identificados utilizando métodos rotineiros conhecidos na técnica e suas atividades determinadas utilizando testes tais como os descritos no presente. Esses produtos podem resultar, por exemplo, da oxidação, redução, hidrólise, amidação, desamidação, esterificação, desesterificação, divisão enzimática e similares do composto administrado. Consequentemente, a presente invenção inclui metabólitos de compostos de acordo com a presente invenção, incluindo compostos produzidos por meio de um processo que compreende o contato de um composto da Fórmula I de acordo com a presente invenção com um mamífero por um período de tempo suficiente para gerar um de seus produtos metabólicos.
[0037] O termo “bula” é utilizado para designar instruções costumeiramente incluídas em embalagens comerciais de produtos terapêuticos que contêm informações sobre as indicações, uso, dosagem, administração, contraindicações e/ou avisos referentes à utilização desses produtos terapêuticos.
[0038] O termo “quiral” designa moléculas que possuem a propriedade de falta de sobreposição do parceiro de imagem espelhada, enquanto o termo “aquiral” designa moléculas que podem ser sobrepostas sobre o seu parceiro de imagem espelhada.
[0039] O termo “estereoisômeros” designa compostos que possuem constituição química idêntica, mas diferem com relação à disposição dos átomos ou grupos no espaço.
[0040] “Diaestereômero” designa um estereoisômero com dois ou mais centros de quiralidade e cujas moléculas não são imagens espelhadas entre si. Diaestereômeros possuem propriedades físicas diferentes, tais como pontos de fusão, pontos de ebulição, propriedades de espectro e reatividades. Misturas de diaestereômeros podem separar-se sob procedimentos analíticos em alta resolução tais como eletroforese e cromatografia.
[0041] “Enantiômeros” designam dois estereoisômeros de um composto que são imagens espelhadas que não podem ser sobrepostas entre si.
[0042] Definições e convenções estereoquímicas utilizadas no presente seguem geralmente S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill, Dictionary of Chemical Terms (1984), McGraw-Hill Book Company, Nova Iorque; e Eliel, E. e Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley & Sons, Inc., Nova Iorque, 1994. Os compostos de acordo com a presente invenção podem conter centros assimétricos ou quirais e, portanto, existem em formas estereoisoméricas diferentes. Pretende-se que todas as formas estereoisoméricas dos compostos de acordo com a presente invenção, incluindo, mas sem limitações, diaestereômeros, enantiômeros e atropisômeros, bem como suas misturas, tais como misturas racêmicas, façam parte da presente invenção. Muitos compostos orgânicos existem em formas opticamente ativas, ou seja, eles possuem a capacidade de girar o plano da luz polarizada plana. Ao descrever um composto opticamente ativo, os prefixos D e L, ou R e S, são utilizados para indicar a configuração absoluta da molécula em volta do(s) seu(s) centro(s) quiral(is). Os prefixos d e l ou (+) e (-) são empregados para designar o sinal de rotação da luz polarizada plana pelo composto, em que (-) ou 1 indica que o composto é levorrotatório. Um composto com o prefixo (+) ou d é dextrorrotatório. Para uma dada estrutura química, estes estereoisômeros são idênticos, exceto por serem imagens espelhadas entre si. Um estereoisômero específico pode também ser denominado enantiômero e uma mistura desses isômeros é frequentemente denominada mistura enantiomérica. Mistura 50:50 de enantiômeros é denominada mistura racêmica ou racemato, o que pode ocorrer quando não houver estereosseleção ou estereoespecificidade em um processo ou reação química. As expressões “mistura racêmica” e “racemato” designam uma mistura equimolar de duas substâncias enantioméricas, isentas de atividade óptica. Enantiômeros podem ser separados de uma mistura racêmica por meio de um método de separação quiral, tal como cromatografia de fluidos supercrítica (SFC). A atribuição de configuração em centros quirais em enantiômeros separados pode ser uma tentativa e a Tabela 1 exibe estruturas para fins ilustrativos, enquanto a estereoquímica é definitivamente estabelecida, tal como a partir de dados cristalográficos de raio X.
[0043] A expressão “tautômero” ou “forma tautomérica” designa isômeros estruturais com energias diferentes que são interconversíveis por meio de uma barreira de baixa energia. Tautômeros de prótons (também conhecidos como tautômeros prototrópicos), por exemplo, incluem interconversões por meio de migração de um próton, tais como isomerizações de cetoetanol e imina-enamina. Tautômeros de valência incluem interconversões por meio da reorganização de alguns dos elétrons de ligação.
[0044] A expressão “sais farmaceuticamente aceitáveis” indica sais que não são biologicamente indesejáveis ou de outra forma. Sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de adição de base e de ácido. A expressão “farmaceuticamente aceitável” indica que a substância ou composição deve ser química e/ou toxicologicamente compatível com os demais ingredientes que compreendem uma formulação e/ou o mamífero sendo tratado com eles.
[0045] A expressão “sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável” indica os sais farmaceuticamente aceitáveis formados com ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido carbônico, ácido fosfórico e ácidos orgânicos selecionados a partir de classes alifáticas, cicloalifáticas, aromáticas, arilalifáticas, heterocíclicas, carboxílicas e sulfônicas de ácidos orgânicos, tais como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiônico, ácido glicólico, ácido glucônico, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácido maleico, ácido malônico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido aspártico, ácido ascórbico, ácido glutâmico, ácido antranílico, ácido benzoico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido embônico, ácido fenilacético, ácido metanossulfônico “mesilato”, ácido etanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico e ácido salicílico.
[0046] A expressão “sal de adição de base farmaceuticamente aceitável” indica os sais farmaceuticamente aceitáveis formados com uma base orgânica ou inorgânica. Exemplos de bases inorgânicas aceitáveis incluem sais de sódio, potássio, amônio, cálcio, magnésio, ferro, zinco, cobre, manganês e alumínio. Os sais derivados de bases não tóxicas orgânicas farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, aminas substituídas que incluem aminas substituídas de ocorrência natural, aminas cíclicas e resinas de troca de íons básicos, tais como isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, 2- dietilaminoetanol, trimetamina, diciclo-hexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaína, etilenodiamina, glicosamina, metilglucamina, teobromina, purinas, piperizina, piperidina, N-etilpiperidina e resinas de poliamina.
[0047] “Solvato” designa uma associação ou complexo de uma ou mais moléculas de solventes e um composto de acordo com a presente invenção. Exemplos de solventes que formam solvatos incluem, mas sem limitações, água, isopropanol, etanol, metanol, DMSO, acetato de etila (EtOH), ácido acético (AcOH) e etanolamina.
[0048] O termo “EC50” é a metade da concentração máxima eficaz e indica a concentração em plasma de um composto específico necessário para obter 50% do máximo de um efeito específico in vivo.
[0049] O termo “Ki” é a constante de inibição e indica a afinidade de ligação absoluta de um inibidor específico a um receptor. Ela é medida utilizando testes de ligação de competição e é igual à concentração na qual o inibidor específico ocuparia 50% dos receptores caso nenhum ligante concorrente (por exemplo, radioligante) estivesse presente. Os valores Ki podem ser convertidos logaritmicamente em valores pKi (-log Ki), em que valores mais altos indicam potência exponencialmente maior.
[0050] O termo “IC50” é a metade da concentração inibidora máxima e indica a concentração de um composto específico necessário para a obtenção de inibição de 50% de um processo biológico in vitro. Os valores IC50 podem ser convertidos logaritmicamente em valores pIC50 (-log IC50), em que valores mais altos indicam potência exponencialmente maior. O valor IC50 não é um valor absoluto, mas depende de condições experimentais, tais como as concentrações empregadas, e pode ser convertido em constante de inibição absoluta (Ki) utilizando a equação de Cheng-Prusoff (Biochem. Pharmacol. (1973) 22: 3099). Outros parâmetros de inibição percentual, tais como IC70, IC90 etc., podem ser calculados.
[0051] As expressões “composto de acordo com a presente invenção”, “compostos de acordo com a presente invenção” e “compostos da Fórmula I” incluem compostos da Fórmula I e seus estereoisômeros, isômeros geométricos, tautômeros, solvatos, metabólitos, sais farmaceuticamente aceitáveis e pró-drogas.
[0052] Qualquer fórmula ou estrutura fornecida no presente, incluindo os compostos da Fórmula I, também se destina a representar seus hidratos, solvatos e polimorfos desses compostos, bem como suas misturas.
[0053] Qualquer fórmula ou estrutura fornecida no presente, incluindo compostos da Fórmula I, também se destina a representar formas não marcadas, bem como formas isotopicamente marcadas dos compostos. Compostos isotopicamente marcados possuem estruturas ilustradas pelas fórmulas fornecidas no presente, exceto pela substituição de um ou mais átomos por um átomo que possui massa atômica ou número de massa selecionado. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados a compostos de acordo com a presente invenção incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, flúor e cloro, tais como, mas sem limitações, 2H (deutério, D), 3H (trítio), 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl e 125I. Vários compostos são isotopicamente marcados de acordo com a presente invenção, tais como aqueles aos quais isótopos radioativos tais como 3H, 13C e 14C são incorporados. Esses compostos isotopicamente marcados podem ser úteis em estudos metabólicos, estudos cinéticos de reação, métodos de detecção ou formação de imagens, tais como tomografia de emissão de pósitrons (PET) ou tomografia computadorizada por emissão de fótons isolados (SPECT), incluindo testes de distribuição de tecidos de substratos ou drogas ou em tratamento radioativo de pacientes. Compostos terapêuticos substituídos ou marcados com deutério de acordo com a presente invenção podem possuir propriedades de DMPK aprimoradas (metabolismo de drogas e farmacocinética), relativas à distribuição, metabolismo e excreção (ADME). Substituição com isótopos mais pesados tais como deutério pode gerar certas vantagens terapêuticas resultantes de maior estabilidade metabólica, como maior meia vida in vivo ou redução das necessidades de dosagem. Um composto marcado com 18F pode ser útil para estudos de PET ou SPECT. Os compostos isotopicamente marcados de acordo com a presente invenção e suas pró-drogas podem ser geralmente preparados por meio de condução dos procedimentos descritos nos esquemas ou nos exemplos e preparações descritas abaixo, por meio de substituição de um reagente marcado isotopicamente facilmente disponível por um reagente marcado de forma não isotópica. Além disso, substituição com isótopos mais pesados, particularmente deutério (ou seja, 2H ou D) pode gerar certas vantagens terapêuticas resultantes de maior estabilidade metabólica, como maior meia vida in vivo, redução das necessidades de dosagem ou aprimoramento do índice terapêutico. Compreende-se que deutério neste contexto é considerado substituinte no composto da fórmula (I). A concentração desse isótopo mais pesado, especificamente deutério, pode ser definida por um fator de enriquecimento isotópico. Nos compostos de acordo com a presente invenção, qualquer átomo não designado especificamente como isótopo específico destina-se a representar qualquer isótopo estável daquele átomo. A menos que indicado em contrário, quando uma posição for designada especificamente como “H” ou “hidrogênio”, compreende-se que a posição possui hidrogênio na sua composição isotópica em abundância natural. Consequentemente, nos compostos de acordo com a presente invenção, qualquer átomo especificamente designado como deutério (D) destina-se a representar deutério.
RECEPTOR DE ESTROGÊNIOS
[0054] Receptor de estrogênio alfa (ER-α; NR3A1) e receptor de estrogênio beta (ER-β; NR3A2) são receptores de hormônios esteroides, que são membros da grande superfamília de receptores nucleares. Receptores nucleares compartilham uma estrutura modular comum, que inclui pelo menos um domínio de ligação de DNA (DBD) e um domínio de ligação de ligante (LBD). Receptores de hormônios de esteroides são proteínas intracelulares solúveis que agem como fatores de transcrição regulados por ligantes. Os vertebrados contêm cinco receptores de hormônios esteroides com relação próxima (receptor de estrogênio, receptor de androgênio, receptor de progesterona, receptor de glucocortoide e receptor de corticoide mineral), que regulam amplo espectro de atividades reprodutivas, metabólicas e de desenvolvimento. As atividades de ER são controladas pela ligação de estrogênios endógenos, incluindo 17 β-estradiol e estronas.
[0055] O gene ER-α (alfa) está localizado em 6q25.1 e codifica uma proteína 595 AA. O gene ER-β reside sobre o cromossomo 14q23.3 e produz uma proteína 530 AA. Devido aos locais de início de tradução e divisão alternativos, entretanto, cada um desses genes pode gerar diversas isoformas. Além do domínio de ligação de DNA (denominado domínio C) e do domínio de ligação de ligantes (domínio E), esses receptores contêm um domínio N- terminal (A/B), domínio de articulação (D) que liga os domínios C e E e extensão C-terminal (domínio F) (Gronemeyer e Laudet, Protein Profile 2: 1173-1308, 1995). Embora os domínios C e E de ER-α e ER-β sejam muito conservados (identidade de aminoácidos de 95% e 55%, respectivamente), a conservação dos domínios A/B, D e F é baixa (abaixo de 30% de identidade de aminoácidos). Os dois receptores estão envolvidos na regulagem e desenvolvimento do trato reprodutivo feminino, mas também desempenham vários papéis no sistema nervoso central, sistemas cardiovasculares e metabolismo ósseo.
[0056] O bolso de ligação de ligantes de receptores de hormônios esteroides é enterrado profundamente no domínio de ligação de ligante. Mediante ligação, o ligante torna-se parte do núcleo hidrofóbico desse domínio. Consequentemente, a maior parte dos receptores de hormônios esteroides é instável na ausência de hormônio e requer assistência de chaperones, tais como Hsp90, a fim de manter a competência de ligação de hormônios. A interação com Hsp90 também controla a translocação nuclear desses receptores. A ligação de ligantes estabiliza o receptor e inicia alterações de conformação sequenciais que liberam os chaperones, alteram as interações entre os diversos domínios receptores e remodelam as superfícies de interação de proteínas que permitem que esses receptores se desloquem para o núcleo, liguem DNA e realizem interações com complexos de remodelagem de cromatina e a maquinaria de transcrição. Embora ER possa interagir com Hsp90, essa interação não é necessária para ligação de hormônios e, dependendo do contexto celular, apo-ER pode ser citoplasmática e nuclear. Estudos biofísicos indicaram que a ligação de DNA em vez de ligação de ligantes contribui com a estabilidade do receptor (Greenfield et al, Biochemistry 40: 6646-6652, 2001).
[0057] ER pode interagir com DNA diretamente por meio de ligação a um motivo de sequência de DNA específico denominado elemento de reação de estrogênios (ERE) (processo clássico) ou indiretamente por meio de interações entre proteínas (processo não clássico) (Wellboren et al, Endocrine- Related Cancer 16: 1073-1089, 2009). No processo não clássico, demonstrouse que ER prende-se a outros fatores de transcrição que incluem SP-1, AP-1 e NF-KB. Essas interações aparentemente desempenham papéis fundamentais na capacidade de ER de regular a proliferação e a diferenciação celular.
[0058] Os dois tipos de interações de DNA ER podem resultar em ativação ou repressão genética, dependendo dos correguladores de transcrição que são recrutados pelo complexo de ER-ERE correspondente (Klinge, Steroid 65: 227-251, 2000). O recrutamento de correguladores é principalmente mediado por duas superfícies de interação de proteínas, AF2 e AF1. AF2 é localizado no domínio E de ER e sua conformação é regulada diretamente pelo ligante (Brzozowski et al (1997), Nature 389: 753-758). Agonistas completos aparentemente promovem o recrutamento de coativadores, enquanto agonistas e antagonistas fracos facilitam a ligação de correpressores. A regulagem da proteína com AF1 é menos compreendida, mas pode ser controlada por meio de fosforilação de serina (Ward e Weigel (2009), Biofactors 35: 528-536). Um dos locais de fosfilação envolvidos (S118) aparentemente controla a atividade de transcrição de ER na presença de antagonistas tais como tamoxifen, que desempenha papel importante no tratamento de câncer de mama. Embora agonistas completos aparentemente suspendam ER em certas conformações, agonistas fracos tendem a manter ER em equilíbrio entre diferentes conformações, o que permite que diferenças dependentes de células em repertórios correguladores modulem a atividade de ER de forma dependente de células (Tamrazi et al, Mol. Endocrinol. 17: 2593-2602, 2003). As interações de ER com DNA são dinâmicas e incluem, mas sem limitações, a degradação de ER pelo proteassomo (Reid et al, Mol. Cell 11: 695-707, 2003). A degradação de ER com ligantes fornece uma estratégia de tratamento atraente para doenças ou condições que são sensíveis a estrogênios e/ou resistentes a tratamentos anti-hormonais disponíveis. A sinalização de ER é fundamental para o desenvolvimento e a manutenção de órgãos reprodutores femininos, incluindo mamas, ovulação e espessamento do endométrio. A sinalização de ER também desempenha papel na massa óssea, metabolismo de lipídios, cânceres etc. Cerca de 70% de cânceres de mama expressam ER-α (ER-α positivos) e dependem de estrogênios para crescimento e sobrevivência. Também se acredita que outros cânceres sejam dependentes da sinalização de ER-α para crescimento e sobrevivência, tais como cânceres do ovário e do endométrio. O antagonista de ER-α tamoxifen vem sendo utilizado para tratar câncer de mama positivo para ER-α inicial e avançado em mulheres pré e pós- menopausa. Fulvestrant (FASLODEX®, AstraZeneca), antagonista de ER com base em esteroide, é utilizado para tratar câncer de mama em mulheres que progrediu apesar da terapia com tamoxifen (Howell, A. (2006), Endocr. Relat. Cancer; 13: 689-706; US 6774122; US 7456160; US 8329680; US 8466139). Inibidores da aromatase esteroidal e não esteroidal também são utilizados para tratar cânceres em seres humanos. Em algumas realizações, os inibidores da aromatase esteroidal e não esteroidal bloqueiam a produção de estrogênio a partir de androstenodiona e testosterona em mulheres pós-menopausa, de forma a bloquear o crescimento dependente de ER nos cânceres. Além desses agentes anti-hormonais, câncer de mama positivo para ER progressivo é tratado em alguns casos com uma série de outros produtos quimioterapêuticos, tais como antraciclinas, platinas e taxanos. Em alguns casos, cânceres de mama positivos para ER que abrigam a amplificação genética do receptor de ERB-B/HER2 tirosino quinase são tratados com o anticorpo monoclonal trastuzumab (Herceptin®, Genentech Inc.) ou a molécula pequena inibidora pan-ERB-B lapatinib (TYKERB®, GlaxoSmith Kline Corp.). Apesar dessa bateria de terapias dirigidas com base em anticorpos e moléculas pequenas quimioterapêuticas e anti-hormonais, muitas mulheres com mama positiva para ER-α desenvolvem doença metastática progressiva e necessitam de novas terapias. De forma importante, acredita-se que a maior parte dos tumores positivos para ER que progridem com anti-hormonal existente, bem como outras terapias, permaneça dependente de ER-α para crescimento e sobrevivência. Existe, portanto, a necessidade de novos agentes direcionadores de ER-α que possuam atividade no estabelecimento de doença metastática e resistência adquirida. Em um aspecto, são descritos no presente compostos que são moduladores receptores de estrogênio seletivos (SERMs). Em realizações específicas, os SERMs descritos no presente são degradadores receptores de estrogênio seletivos (SERDs). Em algumas realizações, em testes com base em células, os compostos descritos no presente resultam em redução dos níveis de ER-α em estado estável (ou seja, degradação de ER) e são úteis no tratamento de condições ou doenças sensíveis a estrogênios e/ou doenças ou condições que desenvolveram resistência a terapias anti-hormonais.
[0059] A maior parte dos pacientes com câncer de mama é tratada com agentes que bloqueiam a síntese de estrogênio (por exemplo, inibidores da aromatase, AIs) ou antagonizam os efeitos de estradiol por meio de ligação de ER competitiva (por exemplo, tamoxifen) (Puhalla, S. et al, Mol. Oncol. 2012; 6 (22): 222-236). Apesar da utilidade terapêutica bem documentada desses agentes em vários estágios da doença, muitos cânceres de mama ER+ apresentam recorrência e os pacientes eventualmente morrem. Recentemente, genoma integral de nova geração e sequenciamento dirigido identificaram mutações de ESR1 (gene receptor de estrogênio alfa) em até 20% dos tumores de pacientes com câncer de mama avançado que progrediram com base em terapias endócrinas, principalmente inibidores da aromatase (Li, S. et al, Cell Rep. (2013); 4 (6): 1116-1130; Merenbakh-Lamin, K. et al, Cancer Res. (2013); 73 (23): 6856-6864; Robinson, D. R. et al, Nat. Genet. (2013); 45 (12): 1446-1451; Toy, W. et al, Nat. Genet. (2013); 45 (12): 1439-1445; Jeselsohn, R. et al, Clin. Cancer Res. (2014); 20: 1757-1767). Essas mutações de domínio de ligação de ligantes (LBD) conferem alta atividade basal do receptor apo, tornando-as independentes de ligantes e, portanto, ativas na configuração de baixo estradiol. Existe a necessidade de terapias que se dirijam à sinalização de ER com atividade robusta na configuração de doença progressiva pós-AI ou tratamento com tamoxifen, incluindo o subconjunto de pacientes que abrigam tumores com mutação de ESR1.
[0060] Em algumas realizações, compostos da Fórmula I descritos no presente são utilizados em métodos de tratamento de câncer de mama positivo para receptor de estrogênio (ER) resistente a hormônios em pacientes, caracterizados por possuírem mutação no gene ESR1, que compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula I. Em algumas realizações, a mutação no gene ESR1 resulta em um polipeptídeo ER que possui uma substituição de aminoácido em uma posição selecionada a partir das posições de aminoácidos 6, 118, 269, 311, 341, 350, 380, 392, 394, 433, 463, 503, 534, 535, 536, 537, 538 e 555 de SEQ ID N° 2. Em algumas realizações, a mutação resulta em um polipeptídeo ER que possui uma substituição de aminoácido selecionada a partir de H6Y, S118P, R269C, T311M, S341L, A350E, E380Q, V392I, R394H, S433P, S463P, R503W, V534E, P535H, L536R, L536P, L536Q, Y537N, Y537C, Y537S, D538G e R555C. Em algumas realizações, o paciente possui duas ou mais mutações no gene ESR1.
[0061] Considerando o papel central de ER-α no desenvolvimento e progresso de câncer de mama, os compostos descritos no presente são úteis no tratamento de câncer de mama, isoladamente ou em combinação com outros agentes que podem modular outros processos críticos em câncer de mama, incluindo, mas sem limitações, aqueles que se dirigem a IGF1R, EGFR, CDK 4/6, erB-B2 e 3, o eixo PI3K/AKT/mTOR, HSP90, PARP ou histona desacetilases.
[0062] Considerando o papel central de ER-α no desenvolvimento e progresso de câncer de mama, os compostos da Fórmula I descritos no presente são úteis no tratamenteo de câncer de mama, isoladamente ou em combinação com outro agente utilizado para o tratamento de câncer de mama, incluindo, mas sem limitações, inibidores da aromatase, antraciclinas, platinas, agentes alquilantes de mostarda de nitrogênio e taxanos. O agente ilustrativo utilizado para o tratamento de câncer de mama inclui, mas sem limitações, inibidores de PI3K tais como taselisib (GDC-0032, Genentech Inc.), paclitaxel, anastrozol, exemestano, ciclofosfamida, epirubicina, fulvestrant, letrozol (FEMARA®, Novartis, Corp.), gencitabina, trastuzumab, pegfilgrastim, filgrastim, tamoxifen, docetaxel, toremifeno, vinorelbina, capecitabina (XELODA®, Roche), ixabepilone e outros descritos no presente.
[0063] Condições ou doenças relativas a ER incluem distúrbios de ER-α associados a câncer (por exemplo, câncer dos ossos, câncer de mama, câncer do pulmão, câncer colorretal, câncer do endométrio, câncer da próstata, câncer do ovário e do útero), defeiutos do sistema nervoso central (SNC) (por exemplo, alcoolismo, enxaqueca), defeitos do sistema cardiovascular (aneurisma da aorta, susceptibilidade a enfarte do miocárdio, esclerose da válvula aórtica, doença cardiovascular, doença das artérias coronarianas e hipertensão), defeitos do sistema hematológico (trombose de veias profundas), doenças imunológicas e inflamatórias (Mal de Graves, artrite, esclerose múltipla, cirrose), susceptibilidade a infecções (hepatite B, doença hepática crônica), defeitos metabólicos (densidade óssea, colestase, hipospadia, obesidade, osteoartrite, osteopenia, osteoporose), defeitos neurológicos (mal de Alzheimer, mal de Parkinson, enxaqueca, vertigens), defeitos psiquiátricos (anorexia nervosa, transtorno de déficit de atenção e hiperatividade (TDAH), demência, transtorno depressivo profundo, psicose) e defeitos reprodutivos (idade de menarca, endometriose, infertilidade).
[0064] Em algumas realizações, os compostos descritos no presente são utilizados no tratamento de doenças ou condições dependentes de receptores de estrogênio ou mediadas por receptores de estrogênio em mamíferos.
[0065] Em algumas realizações, os compostos descritos no presente são utilizados para o tratamento de câncer em mamíferos. Em algumas realizações, o câncer é câncer de mama, câncer do ovário, câncer do endométrio, câncer da próstata ou câncer do útero. Em algumas realizações, o câncer é câncer de mama, câncer do pulmão, câncer do ovário, câncer do endométrio, câncer da próstata ou câncer do útero. Em algumas realizações, o câncer é câncer de mama. Em algumas realizações, o câncer é câncer dependente de hormônios. Em algumas realizações, o câncer é câncer dependente de receptores de estrogênio. Em algumas realizações, o câncer é câncer sensível a estrogênio. Em algumas realizações, o câncer é resistente a tratamento anti-hormonal. Em algumas realizações, o câncer é câncer sensível a estrogênios ou câncer dependente de receptores de estrogênio que é resistente a tratamento anti-hormonal. Em algumas realizações, o câncer é câncer sensível a hormônios ou câncer dependente de receptores hormonais que é resistente a tratamento anti-hormonal. Em algumas realizações, o tratamento anti-hormonal inclui tratamento com pelo menos um agente selecionado a partir de tamoxifen, fulvestrant, inibidores da aromatase esteroidais e inibidores da aromatase não esteroidais.
[0066] Em algumas realizações, compostos descritos no presente são utilizados para o tratamento de câncer de mama metastático positivo para receptor hormonal em mulheres pós-menopausa com progressão da doença após terapia antiestrógenos.
[0067] Em algumas realizações, os compostos descritos no presente são utilizados para tratar doença benigna ou maligna dependente de hormônios do trato reprodutor ou mama em mamíferos. Em algumas realizações, a doença benigna ou maligna é câncer de mama.
[0068] Em algumas realizações, o composto utilizado em qualquer dos métodos descritos no presente é degradante de receptor de estrogênio; é antagonista de receptor de estrogênio; possui atividade agonista para receptores de estrogênio mínima ou desprezível; ou suas combinações.
[0069] Em algumas realizações, os métodos de tratamento com compostos descritos no presente incluem regime de tratamento que inclui a administração de terapia de radiação ao mamífero.
[0070] Em algumas realizações, métodos de tratamento com compostos descritos no presente incluem a administração do composto antes ou depois da cirurgia.
[0071] Em algumas realizações, métodos de tratamento com compostos descritos no presente incluem a administração ao mamífero de pelo menos um agente anticâncer adicional.
[0072] Em algumas realizações, os compostos descritos no presente são utilizados para o tratamento de câncer em mamíferos, em que o mamífero nunca recebeu quimioterapia.
[0073] Em algumas realizações, os compostos descritos no presente são utilizados no tratamento de câncer em mamíferos. Em algumas realizações, os compostos descritos no presente são utilizados para o tratamento de câncer em mamíferos, em que o mamífero está sendo tratado de câncer com pelo menos um agente anticancerígeno. Em uma realização, o câncer é câncer refratário a hormônios.
[0074] Em algumas realizações, os compostos descritos no presente são utilizados no tratamento ou prevenção de doenças ou condições do útero em mamíferos. Em algumas reaslizações, a doença ou condição do útero é leiomioma, leiomioma do útero, hiperplasia endometrial ou endometriose. Em algumas realizações, a doença ou condição do útero é uma doença cancerosa ou condição do útero. Em algumas outras realizações, a doença ou condição do útero é uma doença não cancerosa ou condição do útero.
[0075] Em algumas realizações, os compostos descritos no presente são utilizados no tratamento de endometriose em mamíferos.
[0076] Em algumas realizações, os compostos descritos no presente são utilizados no tratamento de leiomioma em mamíferos. Em algumas realizações, leiomioma é leiomioma uterino, leiomioma do esôfago, leiomioma cutâneo ou leiomioma do intestino delgado. Em algumas realizações, os compostos descritos no presente são utilizados no tratamento de fibroides em mamíferos. Em algumas realizações, os compostos descritos no presente são utilizados no tratamento de fibroides uterinos em mamíferos.
[0077] Outra realização da presente invenção refere-se a um composto conforme descrito no presente para uso como substância terapeuticamente ativa.
[0078] Outra realização da presente invenção refere-se a um composto conforme descrito no presente para uso no tratamento de distúrbio ou doença relativa a ER.
[0079] Outra realização da presente invenção refere-se ao uso de um composto conforme descrito no presente para o tratamento de distúrbio ou doença relativa a ER.
[0080] Outra realização da presente invenção refere-se ao uso de um composto conforme descrito no presente para preparação de um medicamento útil no tratamento de distúrbio ou doença relativa a ER. COMPOSTOS DE TETRA-HIDROPIRIDO[3,4-B]INDOL-1-ILA
[0081] A presente invenção fornece compostos de tetra- hidropirido[3,4-b]indol-1-ila da Fórmula I, incluindo as Fórmulas Ia-If e suas formulações farmacêuticas, que são potencialmente úteis no tratamento de doenças, condições e/ou distúrbios modulados por receptor de estrogênio alfa (ERa).
[0082] Os compostos da Fórmula I possuem a estrutura:
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seus estereoisômeros, tautômeros ou sais farmaceuticamente aceitáveis, em que: - Y1 é CRb ou N; - Y2 é -(CH2)-, -(CH2CH2)- ou NRa; - Y3 é NRa ou C(Rb)2; em que um dentre Y1, Y2 e Y3 é N ou NRa; - Ra é selecionado a partir de H, alquila C1-C6, alquenila C2 C8, propargila, cicloalquila C3-C6 e heterociclila C3-C6, opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados a partir de F, Cl, Br, I, CN, OH, OCH3 e SO2CH3; - Rb é independentemente selecionado a partir de H, - O(alquila C1-C3), alquila C1-C6, alquenila C2-C8, propargila, -(alquildi-ila C1- C6)-(cicloalquila C3-C6), cicloalquila C3-C6 e heterociclila C3-C6, opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados a partir de F, Cl, Br, I, CN, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CH2CHF2, -CH2CH2F, OH, OCH3 e SO2CH3; - Rc é selecionado a partir de H, alquila C1-C6, alila, propargila, opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados a partir de F, Cl, Br, I, CN, OH, OCH3 e SO2CH3; - Z1 é selecionado a partir de CRaRb, C(O) e ligação; - Cy é selecionado a partir de arildi-ila C6-C20, carbociclildi-ila C3-C12, heterociclildi-ila C2-C20 e heteroarildi-ila C1-C20; - Z2 é selecionado a partir de O, S, NRa, alquildi-ila C1-C6, fluoroalquildi-ila C1-C6, O-(alquildi-ila C1-C6), O-(fluoroalquildi-ila C1-C6), C(O) e uma ligação; - R1, R2, R3 e R4 são independentemente selecionados a partir de H, F, Cl, Br, I, -CN, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, - CH2OH, -CH2OCH3, -CH2CH2OH, -C(CH3)2OH, -CH(OH)CH(CH3)2, - C(CH3)2CH2OH, -CH2CH2SO2CH3, -CH2OP(O)(OH)2, -CH2F, -CHF2, - CH2NH2, -CH2NHSO2CH3, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, -CF3, -CH2CF3, - CH2CHF2, -CH(CH3)CN, -C(CH3)2CN, -CH2CN, -CO2H, -COCH3, -CO2CH3, - CO2C(CH3)3, -COCH(OH)CH3, -CONH2, -CONHCH3, -CONHCH2CH3, - CONHCH(CH3)2, -CON(CH3)2, -C(CH3)2CONH2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, - NHCOCH3, -N(CH3)COCH3, -NHS(O)2CH3, -N(CH3)C(CH3)2CONH2, - N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3, -NO2, =O, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, - OCH2CH2OCH3, -OCH2CH2OH, -OCH2CH2N(CH3)2, -OP(O)(OH)2, - S(O)2N(CH3)2, -SCH3, -S(O)2CH3, -S(O)3H, ciclopropila, ciclopropilamida, ciclobutila, oxetanila, azetidinila, 1-metilazetidin-3-il)óxi, N-metil-N-oxetan-3- ilamino, azetidin-1-ilmetila, benziloxifenila, pirrolidin-1-ila, pirrolidin-1- ilmetanona, piperazin-1-ila, morfolinometila, morfolinometanona e morfolino; - R5 é selecionado a partir de H, alquila C1-C9, cicloalquila C3-C9, heterociclo C3-C9, arila C6-C9, heteroarila C6-C9, -(alquildi-ila C1-C6)- (cicloalquila C3-C9), -(alquildi-ila C1-C6)-(heterociclo C3-C9), C(O)Rb, C(O)NRa, SO2Ra e SO2NRa, opcionalmente substituído com um ou mais dentre halogênio, CN, ORa, N(Ra)2, alquila C1-C9, cicloalquila C3-C9, heterociclo C3-C9, arila C6-C9, heteroarila C6-C9, C(O)Rb, C(O)NRa, SO2Ra e SO2NRa; - R6 é selecionado a partir de F, Cl, Br, I, -CN, -CH3, - CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2CH2OH, - C(CH3)2OH, -CH(OH)CH(CH3)2, -C(CH3)2CH2OH, -CH2CH2SO2CH3, - CH2OP(O)(OH)2, -CH2F, -CHF2, -CH2NH2, -CH2NHSO2CH3, -CH2NHCH3, - CH2N(CH3)2, -CF3, -CH2CF3, -CH2CHF2, -CH(CH3)CN, -C(CH3)2CN, -CH2CN, -CO2H, -COCH3, -CO2CH3, -CO2C(CH3)3, -COCH(OH)CH3, -CONH2, - CONHCH3, -CONHCH2CH3, -CONHCH(CH3)2, -CON(CH3)2, -C(CH3)2CONH2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCOCH3, -N(CH3)COCH3, -NHS(O)2CH3, - N(CH3)C(CH3)2CONH2, -N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3, -NO2, =O, -OH, -OCH3, - OCH2CH3, -OCH2CH2OCH3, -OCH2CH2OH, -OCH2CH2N(CH3)2, -OP(O)(OH)2, -S(O)2N(CH3)2, -SCH3, -S(O)2CH3, -S(O)3H, ciclopropila, ciclopropilamida, ciclobutila, oxetanila, azetidinila, 1-metilazetidin-3-il)óxi, N-metil-N-oxetan-3- ilamino, azetidin-1-ilmetila, benziloxifenila, pirrolidin-1-ila, pirrolidin-1- ilmetanona, piperazin-1-ila, morfolinometila, morfolinometanona e morfolino; e - m é selecionado a partir de 0, 1, 2, 3 e 4; em que alquildi-ila, fluoroalquildi-ila, arildi-ila, carbociclildi-ila, heterociclildi-ila e heteroarildi-ila são opcionalmente substituídos com um ou mais grupos independentemente selecionados a partir de F, Cl, Br, I, -CN, -CH3, - CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2CH2OH, - C(CH3)2OH, -CH(OH)CH(CH3)2, -C(CH3)2CH2OH, -CH2CH2SO2CH3, - CH2OP(O)(OH)2, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CH2CHF2, -CH2CH2F, - CH(CH3)CN, -C(CH3)2CN, -CH2CN, -CH2NH2, -CH2NHSO2CH3, -CH2NHCH3, - CH2N(CH3)2, -CO2H, -COCH3, -CO2CH3, -CO2C(CH3)3, -COCH(OH)CH3, - CONH2, -CONHCH3, -CON(CH3)2, -C(CH3)2CONH2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCOCH3, -N(CH3)COCH3, -NHS(O)2CH3, -N(CH3)C(CH3)2CONH2, - N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3, -NO2, =O, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, - OCH2CH2OCH3, -OCH2CH2OH, -OCH2CH2N(CH3)2, -OP(O)(OH)2, - S(O)2N(CH3)2, -SCH3, -S(O)2CH3, -S(O)3H, ciclopropila, ciclopropilamida, ciclobutila, oxetanila, azetidinila, 1-metilazetidin-3-il)óxi, N-metil-N-oxetan-3- ilamino, azetidin-1-ilmetila, benziloxifenila, pirrolidin-1-ila, pirrolidin-1-ilmetanona, piperazin-1-ila, morfolinometila, morfolinometanona e morfolino.
[0083] Os compostos da Fórmula Ia-k possuem a estrutura:
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em que R7 é F, Cl, Br, I, -CN, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, - CH2CH(CH3)2, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2CH2OH, -C(CH3)2OH, - CH(OH)CH(CH3)2, -C(CH3)2CH2OH, -CH2CH2SO2CH3, -CH2OP(O)(OH)2, - CH2F, -CHF2, -CH2NH2, -CH2NHSO2CH3, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, -CF3, - CH2CF3, -CH2CHF2, -CH(CH3)CN, -C(CH3)2CN, -CH2CN, -CO2H, -COCH3, - CO2CH3, -CO2C(CH3)3, -COCH(OH)CH3, -CONH2, -CONHCH3, - CONHCH2CH3, -CONHCH(CH3)2, -CON(CH3)2, -C(CH3)2CONH2, -NH2, - NHCH3, -N(CH3)2, -NHCOCH3, -N(CH3)COCH3, -NHS(O)2CH3, - N(CH3)C(CH3)2CONH2, -N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3, -NO2, =O, -OH, -OCH3, - OCH2CH3, -OCH2CH2OCH3, -OCH2CH2OH, -OCH2CH2N(CH3)2, -OP(O)(OH)2, -S(O)2N(CH3)2, -SCH3, -S(O)2CH3, -S(O)3H, ciclopropila, ciclopropilamida, oxetanila, azetidinila, 1-metilazetidin-3-ilóxi, N-metil-N-oxetan-3-ilamino, azetidin-1-ilmetila, benziloxifenila, pirrolidin-1-ila, pirrolidin-1-ilmetanona, piperazin-1-ila, morfolinometila, morfolinometanona e morfolino; e n é selecionado a partir de 0, 1, 2, 3 e 4;
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em que R8 is H ou −CH3;
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[0084] Exemplos de realizações de compostos da Fórmula incluem aqueles em que Y1 é CRb e Y3 é NRa.
[0085] Exemplos de realizações de compostos da Fórmula incluem aqueles em que Y1 é N e Y3 é C(Rb)2.
[0086] Exemplos de realizações de compostos da Fórmula incluem aqueles em que Y2 é -(CH2)-.
[0087] Exemplos de realizações de compostos da Fórmula I incluem aqueles em que Y2 é -(CH2CH2)-.
[0088] Exemplos de realizações de compostos da Fórmula I incluem aqueles em que Rc é H.
[0089] Exemplos de realizações de compostos da Fórmula I incluem aqueles em que Cy é arildi-ila C6-C20, arildi-ila C6-C20 é fenildi-ila e fenildi-ila é substituído com um ou mais F.
[0090] Exemplos de realizações de compostos da Fórmula I incluem aqueles em que R1 e R2 são H.
[0091] Exemplos de realizações de compostos da Fórmula I incluem aqueles em que R3 é H e R4 é -CH3.
[0092] Exemplos de realizações de compostos da Fórmula I incluem aqueles em que R5 é fluoroalquila C1-C6.
[0093] Exemplos de realizações de compostos da Fórmula I incluem aqueles em que m é 0.
[0094] A presente invenção também fornece compostos de tetra- hidropirido[3,4-b]indol-1-ila da Fórmula XI, incluindo a Fórmula XIa e suas formulações farmacêuticas, que são potencialmente úteis no tratamento de doenças, condições e/ou distúrbios modulados por receptor de estrogênio alfa (ERa).
[0095] Em algumas realizações, o composto de acordo com a
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Z1 e Z2 são independentemente selecionados a partir de - O-, -(CH2)-, -C(O)- ou uma ligação; Cy é arila C6-C20, carbociclila C3-C12, heterociclila C2-C20 ou heteroarila C1-C20; - X é -(CH2)- ou -(CH2CH2)-; - R1 é selecionado a partir de H, F, Cl, -CN, -CH2OH, - CH(CH3)OH, -C(CH3)2OH, -CH(CF3)OH, -CH2F, -CHF2, -CH2CHF2, -CF3, -CH3, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3 e -C(O)N(CH3)2; - cada R2 é independentemente selecionado a partir de halogênio, -CN, -OR10, -NR13R14, alquila C1-C6, carbociclila C3-C8, -alquila C1- C6-OH, carbociclila C3-C8-OH, -O alquila C2-C6-OH, fluoroalquila C1-C6, fluorocarbociclila C3-C8, -C(=O)OR12, -NHC(=O)R11, -C(=O)NHR12, -SO2R11, - NHSO2R11 e -SO2NHR12; - R4 e R5 são, independentemente entre si, selecionados a partir de alquila C1-C6, carbociclila C3-C8, -alquila C1-C6-OH, carbociclila C3-C8- OH, fluoroalquila C1-C6, fluorocarbociclila C3-C8, -C(=O)OR12; - R9 é independentemente selecionado a partir de alquila C1 C6, carbociclila C3-C8, -alquila C1-C6-OH, carbociclila C3-C8-OH, fluoroalquila C1C6, fluorocarbociclila C3-C8, heterociclila C2-C9, arila C6-C10 e heteroarila C1-C10; - R19 é independentemente selecionado a partir de H, alquila C1-C6, carbociclila C3-C8, -alquila C1-C6-OH, carbociclila C3-C8-OH, fluoroalquila C1-C6, fluorocarbociclila C3-C8, -C(=O)OR12, -C(=O)NHR12, -SO2R11, - NHSO2R11, -SO2NHR12, arila C6-C10 e heteroarila C1-C10; - cada R10 é independentemente selecionado a partir de H, alquila C1-C4 e fluoroalquila C1-C4; - cada R11 é independentemente selecionado a partir de alquila C1-C4 e fluoroalquila C1-C4; - cada R12 é independentemente selecionado a partir de H, alquila C1-C4 e fluoroalquila C1-C4; - cada R13 e cada R14 são independentemente selecionados a partir de H e alquila C1-C4; e - m é 0, 1, 2 ou 3; ou um de seus sais, solvatos ou pró-drogas farmaceuticamente aceitáveis.
[0096] Em algumas realizações, o composto da Fórmula (XI) possui a estrutura da Fórmula (XIa):
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em que R2a é independentemente H ou F, n é 0, 1 ou 2 e R4 e R5 são independentemente H ou metila.
[0097] Em algumas realizações, é um composto da Fórmula (XI) em que Z1 é uma ligação. Em algumas realizações, é um composto da Fórmula (XI) em que Z1 é -O-. Em algumas realizações, é um composto da Fórmula (XI) em que Z1 é -(CH2)-. Em algumas realizações, é um composto da Fórmula (XI) em que Z1 é -C(O)-. Em algumas realizações, é um composto da Fórmula (XI) em que Z2 é uma ligação. Em algumas realizações, é um composto da Fórmula (XI) em que Z2 é -O-. Em algumas realizações, é um composto da Fórmula (XI) em que Z2 é -(CH2)-. Em algumas realizações, é um composto da Fórmula (XI) em que Z2 é -C(O)-. Em algumas realizações, é um composto da Fórmula (XI) em que Cy é arila C6-C20. Em algumas realizações, é um composto da Fórmula (XI) em que Cy é fenila. Em algumas realizações, é um composto da Fórmula (XI) em que Cy é carbociclila C3-C12. Em algumas realizações, é um composto da Fórmula (XI) em que Cy é ciclo-hexila. Em algumas realizações, é um composto da Fórmula (XI) em que Cy é heterociclila C2-C20. Em algumas realizações, é um composto da Fórmula (XI) em que Cy é pirazinila. Em algumas realizações, é um composto da Fórmula (XI) em que Cy é piperidinila. Em algumas realizações, é um composto da Fórmula (XI) em que Cy é heteroarila C1-C20. Em algumas realizações, é um composto da Fórmula (XI) em que Cy é tiazolila. Em algumas realizações, é um composto da Fórmula (XI) em que Cy é oxazolila. Em algumas realizações, é um composto da Fórmula (XI) em que Cy é piridila. Em algumas realizações, é um composto da Fórmula (XI) em que R1 é H. Em algumas realizações, é um composto da Fórmula (XI) em que R1 é -CH3. Em algumas realizações, é um composto da Fórmula (XI) em que X é -(CH2)-. Em algumas realizações, é um composto da Fórmula (XI) em que X é -(CH2)- e R1 é H. Em algumas realizações, é um composto da Fórmula (XI) em que X é -(CH2CH2)-. Em algumas realizações, é um composto da Fórmula (XI) em que X é -(CH2CH2)- e R1 é H. Em algumas realizações, é um composto da Fórmula (XI) em que X é -(CH2CH2)- e R1 é -CH3.
[0098] Em algumas realizações, é um composto da Fórmula (XI) em que Z1 é uma ligação, Z2 é -O-, Cy é fenila, X é -(CH2)- e R1 é H. Em algumas realizações, é um composto da Fórmula (XI) em que Z1 é uma ligação, Z2 é -O-, Cy é fenila, X é -(CH2CH2)- e R1 é H. Em algumas realizações, é um composto da Fórmula (XI) em que Z1 é uma ligação, Z2 é -O-, Cy é fenila, X é - (CH2CH2)- e R1 é -CH3. AVALIAÇÃO BIOLÓGICA
[0099] As eficácias relativas de compostos da Fórmula I como inibidores da atividade enzimática (ou outra atividade biológica) podem ser estabelecidas determinando-se as concentrações em que cada composto inibe a atividade até um ponto previamente definido e comparando-se os resultados em seguida. Tipicamente, a determinação preferida é a concentração que inibe 50% da atividade em um teste bioquímico, ou seja, 50% da concentração inibidora ou “IC50”. A determinação de valores IC50 pode ser realizada utilizando métodos convencionais conhecidos na técnica. Geralmente, IC50 pode ser determinada medindo-se a atividade de uma dada enzima na presença de uma série de concentrações do inibidor em estudo. Os valores obtidos experimentalmente de atividade enzimática são plotados em seguida contra as concentrações inibidoras utilizadas. A concentração do inibidor que exibe 50% da atividade enzimática (em comparação com a atividade na ausência de qualquer inibidor) é considerada o valor IC50. De forma análoga, outras concentrações inibidoras podem ser definidas por meio de determinações apropriadas da atividade. Em algumas configurações, pode ser desejável, por exemplo, estabelecer concentração inibidora de 90%, ou seja, IC90 etc.
[00100] A proliferação celular, citotoxicidade e viabilidade celular dos compostos da Fórmula I podem ser medidas por meio do Teste de Viabilidade Celular Luminescente CellTiter-Glo® (Promega Corp.). O Teste de Viabilidade Celular Luminescente CellTiter-Glo® é um método homogêneo de determinação do número de células viáveis em cultivo com base na quantificação do ATP presente, um indicador de células metabolicamente ativas. O Teste CellTiter-Glo® é projetado para uso com formatos de múltiplas cavidades, o que o torna ideal para seleção automática de alto rendimento (HTS), proliferação celualr e testes de citotoxicidade. O procedimento de teste homogêneo envolve a adição do reagente isolado (Reagente CellTiter-Glo®) diretamente a células cultivadas em meio suplementado com soro. Não são necessárias etapas de lavagem celular, remoção de meio e pipetagem múltipla. O sistema detecta até 15 células/cavidade em formato com 384 cavidades em dez minutos após a adição de reagente e mistura.
[00101] Todos os exemplos de compostos da Fórmula 1 nas Tabelas 1 e 2 foram elaborados e caracterizados por meio de LCMS [M+H]+ (espectroscopia de massa e cromatografia de líquidos) com detecção de íons parentais. Todos os exemplos de compostos da Fórmula I nas Tabelas 1 e 2 foram testados para determinar a ligação a ERa (receptor de estrogênio alfa) e a atividade biológica de acordo com os testes, protocolos e procedimentos dos Exemplos 901 a 907. Os valores ER-alfa MCF7 HCS Sinf (%) da Tabela 1 foram medidos por meio do Teste de Degradação de Formação de Imagens por Fluorescência em Alto Teor de ERa de Células de Câncer de Mama do Exemplo 901. Os valores ER-alfa MCF7 HCS EC50 (μM) das Tabelas 1 e 2 foram medidos pelos testes de proliferação celular in vitro descritos nos Exemplos 902 e 903. Os testes em peso úmido de útero de rato dos Exemplos 906 e 907 permitem a rápida determinação da atividade antagonista de composto em um tecido reagente a ER (útero de rato imaturo), mediante concorrência contra o ligante de ER nativo estradiol, ou seja, modo antagonista (Ashby, J. et al (1997), Regulatory toxicology and pharmacology: RTP, 25 (3): 226-31). Exemplos de compostos da Fórmula I nas Tabelas 1 e 2 possuem as estruturas, nomes correspondentes (ChemBioDraw, Versão 12.0.2, CambridgeSoft Corp., Cambridge MA) e atividade biológica a seguir. Quando mais de um nome é associado a um composto da Fórmula I ou intermediário, a estrutura química deverá definir o composto. TABELA 1
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ADMINISTRAÇÃO DE COMPOSTOS DA FÓRMULA I
[00102] Os compostos de acordo com a presente invenção podem ser administrados por meio de qualquer via apropriada para a condição a ser tratada. As vias apropriadas incluem oral, parenteral (incluindo subcutânea, intramuscular, intravenosa, intra-arterial, intradérmica, intratecal e epidural), transdérmica, retal, nasal, tópica (incluindo bucal e sublingual), vaginal, intraperitoneal, intrapulmonar e intranasal. Para tratamento imunossupressivo local, os compostos podem ser administrados por meio de administração intralesional, incluindo perfusão ou contato de outra forma do enxerto com o inibidor antes do transplante. Apreciar-se-á que a via preferida pode variar, por exemplo, de acordo com a condição do paciente. Quando o composto for administrado oralmente, ele pode ser formulado na forma de pílula, cápsula, pastilha etc. com um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável. Quando o composto for administrado por via parenteral, ele pode ser formulado com um veículo parenteral farmaceuticamente aceitável e em forma injetável de dosagem unitária, conforme detalhado abaixo.
[00103] Uma dose para o tratamento de pacientes humanos pode variar de cerca de 10 mg a cerca de 1000 mg de um composto da Fórmula I. Uma dose típica pode ser de cerca de 100 mg a cerca de 300 mg do composto. Uma dose pode ser administrada uma vez por dia (QID), duas vezes por dia (BID) ou mais frequentemente, dependendo das propriedades farmacocinéticas e farmacodinâmicas, incluindo absorção, distribuição, metabolismo e excreção do composto específico. Além disso, fatores de toxicidade podem influenciar o regime de administração e dosagem. Quando administrada oralmente, a pílula, cápsula ou pastilha pode ser ingerida diariamente ou com menos frequência por um período de tempo especificado. O regime pode ser repetido por diversos ciclos de terapia. MÉTODOS DE TRATAMENTO COM COMPOSTOS DA FÓRMULA I
[00104] Os compostos da Fórmula I de acordo com a presente invenção são úteis para o tratamento de pacientes humanos ou animais que sofrem de doença ou distúrbio decorrente do crescimento, função ou comportamento celular anormal associado a USP7, tal como distúrbio imunológico, doença cardiovascular, infecção viral, inflamação, distúrbio do metabolismo/endócrino ou distúrbio neurológico, podem ser tratados, portanto, por meio de um método que compreende a administração de um composto de acordo com a presente invenção conforme definido acima. Pacientes humanos ou animais que sofrem de câncer podem também ser tratados por meio de um método que compreende a administração de um composto de acordo com a presente invenção, conforme definido acima. A condição do paciente pode, portanto, ser aprimorada ou melhorada.
[00105] Os métodos de acordo com a presente invenção também incluem o tratamento de câncer selecionado a partir de mama, ovário, colo do útero, próstata, testículos, trato genitourinário, esôfago, laringe, glioblastoma, neuroblastoma, estômago, pele, ceratoacantoma, pulmão, carcinoma epidermoide, carcinoma de células grandes, carcinoma do pulmão não de células pequenas (NSCLC), carcinoma de células pequenas, adenocarcinoma do pulmão, osso, cólon, adenoma, pâncreas, adenocarcinoma, tireoide, carcinoma folicular, carcinoma não diferenciado, carcinoma papilar, seminoma, melanoma, sarcoma, carcinoma da bexiga, carcinoma do fígado e passagens biliares, carcinoma renal, pancreático, distúrbios mieloides, linfoma, células Hairy, cavidade bucal, nasofaríngeo, da faringe, lábios, língua, boca, intestino delgado, colo-reto, intestino grosso, reto, cérebro e sistema nervoso central, de Hodgkin, leucemia, brônquios, tireoide, fígado e duto biliar intra-hepático, hepatocelular, gástrico, glioma/glioblastoma, endométrio, melanoma, rim e pélvis renal, bexiga urinária, corpo uterino, colo do útero, mieloma múltiplo, leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crônica, leucemia linfocítica, leucemia linfoide crônica (CLL), leucemia mieloide, cavidade oral e faringe, linfoma não de Hodgkin, melanoma e adenoma do cólon viloso. FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS
[00106] A fim de utilizar um composto de acordo com a presente invenção para o tratamento terapêutico de mamíferos, incluindo seres humanos, ele é normalmente formulado de acordo com a prática farmacêutica padrão na forma de composição farmacêutica. Segundo este aspecto da presente invenção, é fornecida uma composição farmacêutica que compreende um composto de acordo com a presente invenção em associação com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
[00107] Uma formulação típica é preparada por meio de mistura de um composto de acordo com a presente invenção e um veículo, diluente ou excipiente. Veículos, diluentes e excipientes apropriados são bem conhecidos dos técnicos no assunto e incluem materiais tais como carboidratos, ceras, polímeros incháveis e/ou solúveis em água, materiais hidrofílicos ou hidrofóbicos, gelatina, óleos, solventes, água e similares. O veículo, diluente ou excipiente específico utilizado dependerá dos meios e propósito para o qual está sendo aplicado o composto de acordo com a presente invenção. Os solventes são geralmente selecionados com base em solventes reconhecidos pelos técnicos no assunto como seguros (GRAS) para administração a mamíferos. Geralmente, os solventes seguros são solventes aquosos não tóxicos tais como água e outros solventes não tóxicos que são solúveis ou miscíveis em água. Os solventes aquosos apropriados incluem água, etanol, propileno glicol, polietileno glicóis (tais como PEG 400, PEG 300) etc. e suas misturas. As formulações podem também incluir um ou mais tampões, agentes estabilizantes, tensoativos, agentes umectantes, agentes lubrificantes, emulsificantes, agentes formadores de suspensão, conservantes, antioxidantes, agentes de opacidade, lubrificantes, auxiliares de processamento, corantes, adoçantes, agentes perfumantes, agentes aromatizantes e outros aditivos conhecidos para fornecer uma apresentação elegante da droga (ou seja, um composto de acordo com a presente invenção ou sua composição farmacêutica) ou auxiliar na fabricação do produto farmacêutico (ou seja, medicamento).
[00108] As formulações podem ser preparadas utilizando proedimentos convencionais de mistura e dissolução. A substância de droga a granel (ou seja, composto de acordo com a presente invenção) ou forma estabilizada do composto (tal como complexo com um derivado de ciclodextrina ou outro agente de formação de complexos conhecido) é dissolvida, por exemplo, em um solvente apropriado na presença de um ou mais dos excipientes descritos acima. O composto de acordo com a presente invenção é tipicamente formulado em formas de dosagem farmacêuticas para fornecer dosagem facilmente controlável da droga e permitir a aceitação do paciente ao regime prescrito.
[00109] A composição (ou formulação) farmacêutica para aplicação pode ser embalada em uma série de formas, dependendo do método utilizado para administração da droga. Geralmente, um artigo para distribuição inclui um recipiente que possui nele depositada a formulação farmacêutica de forma apropriada. Recipientes apropriados são bem conhecidos dos técnicos no assunto e incluem materiais como garrafas (plástico e vidro), sachês, ampolas, sacos plásticos, cilindros metálicos e similares. O recipiente pode também incuir uma montagem inviolável para evitar o acesso indiscreto ao conteúdo do pacote. Além disso, o recipiente possui depositado sobre ele um rótulo que descreve o conteúdo do recipiente. O rótulo pode também incluir advertências apropriadas.
[00110] Formulações farmacêuticas dos compostos de acordo com a presente invenção podem ser preparadas para diversas vias e tipos de administração. Um composto da Fórmula I que possui o grau desejado de pureza pode ser opcionalmente misturado com diluentes, veículos, excipientes ou estabilizantes farmaceuticamente aceitáveis (Remington’s Pharmaceutical Sciences (1980), 16a edição, Osol, A. Ed.) na forma de formulação liofilizada, pó moído ou solução aquosa. Pode-se conduzir a formulação por meio de mistura à temperatura ambiente sob o pH apropriado e no grau de pureza desejado, com veículos fisiologicamente aceitáveis, ou seja, veículos que são não tóxicos para pacientes nas dosagens e concentrações empregadas. O pH da formulação depende principalmente do uso específico e da concentração de composto, mas pode variar de cerca de 3 a cerca de 8. Formulação em tampão de acetato a pH 5 é realização apropriada.
[00111] O composto normalmente pode ser armazenado na forma de composição sólida, formulação liofilizada ou solução aquosa.
[00112] As composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção serão formuladas, dosadas e administradas de forma, ou seja, em quantidades, concentrações, programações, curso, veículos e via de administração, consistente com a boa prática médica. Fatores para consideração neste contexto incluem o distúrbio específico sendo tratado, o mamífero específico sendo tratado, a condição clínica do paciente individual, a causa do distúrbio, o local de fornecimento do agente, o método de administração, o cronograma de administração e outros fatores conhecidos dos praticantes da medicina. A “quantidade terapeuticamente eficaz” do composto a ser administrado será regida por essas considerações e é a quantidade mínima necessária para melhorar ou tratar o distúrbio hiperproliferativo.
[00113] Como proposição geral, a quantidade farmaceuticamente eficaz inicial do inibidor administrado parenteralmente por dose estará na faixa de cerca de 0,01 a 100 mg/kg, nomeadamente cerca de 0,1 a 20 mg/kg de peso do corpo do paciente por dia, com a faixa inicial típica de composto utilizada sendo de 0,3 a 15 mg/kg/dia.
[00114] Diluentes, veículos, excipientes e estabilizantes aceitáveis são não tóxicos para pacientes nas dosagens e concentrações empregadas e incluem tampões tais como fosfato, citrato e outros ácidos orgânicos, antioxidantes, incluindo ácido ascórbico e metionina; conservantes (tais como cloreto de octadecildimetilbenzil amônio; cloreto de hexametônio; cloreto de benzalcônio; cloreto de benzetônio; álcool fenólico, butílico ou benzílico; alquil parabens tais como metil ou propil paraben; catecol; resorcinol; ciclo-hexanol; 3-pentanol e m-cresol); polipeptídeos com baixo peso molecular (menos de cerca de dez resíduos); proteínas, tais como albumina de soro, gelatina ou imunoglobulinas; polímeros hidrofílicos tais como polivinilpirrolidona; aminoácidos tais como glicina, glutamina, asparagina, histidina, arginina ou lisina; monossacarídeos, dissacarídeos e outros carboidratos, incluindo glicose, manose ou dextrinas; agentes quelantes, tais como EDTA; açúcares, tais como sacarose, manitol, tre-halose ou sorbitol; contraíons formadores de sais, tais como sódio; complexos metálicos (tais como complexos de Zn e proteína); e/ou tensoativos não iônicos tais como TWEEN®, PLURONICS® ou polietileno glicol (PEG). Os ingredientes farmacêuticos ativos podem também ser capturados em microcápsulas preparadas, por exemplo, por meio de métodos de aglutinação ou polimerização interfacial, tais como microcápsulas de hidroximetilcelulose ou gelatina e microcápsulas de poli(metilmetacrilato), respectivamente, em sistemas de fornecimento de drogas coloidais (tais como lipossomos, microesferas de albumina, microemulsões, nanopartículas e nanocápsulas) ou em macroemulsões. Esses métodos são descritos em Remington’s Pharmaceutical Sciences, 16a edição, Osol, A. Ed. (1980).
[00115] Podem ser elaboradas preparações de liberação prolongada de compostos da Fórmula I. Exemplos apropriados de preparações de liberação prolongada incluem matrizes semipermeáveis de polímeros hidrofóbicos sólidos que contêm um composto da Fórmula I, em que essas matrizes encontram-se na forma de artigos moldados, tais como filmes ou microcápsulas. Exemplos de matrizes de liberação prolongada incluem poliésteres, hidrogéis (tais como metacrilato de (póli)2-hidroxietila) ou álcool (póli)vinílico), polilactídeos (US 3.773.919), copolímeros de ácido L-glutâmico e L-glutamato de gama-etila, etileno vinil acetato não degradável, copolímeros degradáveis de ácido láctico e ácido glicólico, tais como LUPRON DEPOT® (microesferas injetáveis compostas de copolímero de ácido láctico e ácido glicólico e acetato de leuprolida) e ácido póli-D-(-)-3-hidroxibutírico.
[00116] As formulações incluem as apropriadas para as vias de administração detalhadas no presente. As formulações podem ser convenientemente apresentadas em forma de dosagem única e podem ser preparadas por meio de quaisquer métodos bem conhecidos na técnica farmacêutica. Métodos e formulações são geralmente encontrados em Remington’s Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton PA). Esses métodos incluem a etapa de colocar em associação o ingrediente ativo com o veículo que constitui um ou mais ingredientes acessórios. Geralmente, as formulações são preparadas colocando-se em associação íntima e uniforme o ingrediente ativo com veículos líquidos ou veículos sólidos finamente divididos ou ambos e, em seguida, se necessário, modelando-se o produto.
[00117] Formulações de um composto da Fórmula I apropriado para administração oral podem ser preparadas na forma de unidades discretas como pílulas, cápsulas, pastilhas ou tabletes, cada qual contendo uma quantidade previamente determinada de um composto da Fórmula I. As pastilhas comprimidas podem ser preparadas por meio de compressão em uma máquina apropriada do ingrediente ativo em forma de livre fluxo tal como pó ou grânulos, opcionalmente misturados com um aglutinante, lubrificante, diluente inerte, conservante, agente ativo na superfície ou dispersante. Pastilhas moldadas podem ser elaboradas por meio de moldagem em uma máquina apropriada de uma mistura do ingrediente ativo em pó umedecido com um diluente líquido inerte. As pastilhas podem ser opcionalmente revestidas ou avaliadas e são opcionalmente formuladas de forma a fornecer liberação lenta ou controlada do ingrediente ativo. Pastilhas, cápsulas, expectorantes, suspensões aquosas ou em óleo, pós ou grânulos dispersíveis, emulsões, cápsulas duras ou moles, tais como cápsulas de gelatina, xaropes ou elixires podem ser preparados para uso oral. Formulações de compostos da Fórmula I destinadas a uso oral podem ser preparadas de acordo com qualquer método conhecido na técnica de fabricação de composições farmacêuticas e essas composições podem conter um ou mais agentes, incluindo agentes adoçantes, agentes aromatizantes, agentes corantes e agentes conservantes, a fim de fornecer uma preparação palatável. Pastilhas que contêm o ingrediente ativo em mistura com excipiente farmaceuticamente aceitável não tóxico que são apropriadas para a fabricação de pastilhas são aceitáveis. Esses excipientes podem ser, por exemplo, diluentes inertes, tais como carbonato de cálcio ou sódio, lactose, fosfato de cálcio ou sódio; agentes granuladores e desintegrantes, tais como amido de milho ou ácido algínico; agentes aglutinantes, tais como amido, gelatina ou acácia; e agentes lubrificantes, tais como estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. As pastilhas podem ser não revestidas ou podem ser revestidas por meio de métodos conhecidos, que incluem microencapsulação para retardar a desintegração e adsorção no trato gastrointestinal e, portanto, fornecem ação prolongada por um período mais longo. Pode ser empregado, por exemplo, um material de retardamento, tal como monoestearato de glicerila ou diestearato de glicerila, isoladamente ou com uma cera.
[00118] Para o tratamento do olho ou outros tecidos externos, tais como boca e pele, as formulações são preferencialmente aplicadas na forma de creme ou unguento tópico que contém o(s) ingrediente(s) ativo(s) em quantidade, por exemplo, de 0,075 a 20% p/p. Quando formulados na forma de unguento, os ingredientes ativos podem ser empregados com uma base de unguento parafínica ou miscível em água. Alternativamente, os ingredientes ativos podem ser formulados em um creme com uma base de creme de óleo em água. Se desejado, a fase aquosa da base de creme pode incluir um álcool póli-hídrico, ou seja, um álcool que contém dois ou mais grupos hidroxila tais como propileno glicol, butano 1,3-diol, manitol, sorbitol, glicerol e polietileno glicol (incluindo PEG 400) e suas misturas. As formulações tópicas podem incluir desejavelmente um composto que aumenta a absorção ou penetração do ingrediente ativo através da pele ou outras áreas afetadas. Exemplos desses aprimoradores da penetração dérmica incluem sulfóxido de dimetila e análogos relacionados. A fase oleosa das emulsões de acordo com a presente invenção pode ser constituída de ingredientes conhecidos e de forma conhecida. Embora a fase possa compreender meramente um emulsificante, ela desejavelmente compreende uma mistura de pelo menos um emulsificante com uma gordura ou óleo ou com ambos, uma gordura e um óleo. Preferencialmente, um emulsificante hidrofílico é incluído em conjunto com um emulsificante lipofílico que age como estabilizante. Também se prefere incluir um óleo e uma gordura. Em conjunto, o(s) emulsificante(s) com ou sem estabilizante(s) compõe(m) a chamada cera emulsificante e a cera junto com o óleo e a gordura compõem a chamada base de unguento emulsificante, que forma a fase dispersa em óleo das formulações de creme. Emulsificantes e estabilizantes de emulsões apropriados para uso na formulação de acordo com a presente invenção incluem Tween® 60, Span® 80, álcool cetoestearílico, álcool benzílico, álcool miristílico, monoestearato de glicerila e lauril sulfato de sódio.
[00119] As suspensões aquosas de compostos da Fórmula I contêm os materiais ativos em mistura com excipientes apropriados para a fabricação de suspensões aquosas. Esses excipientes incluem agente formador de suspensão, tal como carboximetilcelulose de sódio, croscarmelose, povidona, metilcelulose, hidroxipropil metilcelulose, alginato de sódio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto e goma acácia, e agentes formadores de dispersão ou umectantes tais como fosfatídeo de ocorrência natural (tal como lecitina), produto de condensação de óxido de alquileno com um ácido graxo (tal como estearato de polioxietileno), produto de condensação de óxido de etileno com um álcool alifático de cadeia longa (tal como heptadecaetileno-oxicetanol), produto de condensação de óxido de etileno com um éster parcial derivado de um ácido graxo e anidrido hexitol (tal como mono- oleato de polioxietileno sorbitan). A suspensão aquosa pode também conter um ou mais conservantes, tais como p-hidroxibenzoato de etila ou n-propila, um ou mais agentes corantes, um ou mais agentes aromatizantes e um ou mais agentes adoçantes, tais como sacarose ou sacarina.
[00120] As composições farmacêuticas de compostos da Fórmula I podem apresentar-se na forma de preparação injetável estéril, tal como suspensão oleaginosa ou aquosa injetável estéril. Esta suspensão pode ser formulada de acordo com o estado da técnica, utilizando os agentes umectantes ou dispersantes e agentes formadores de suspensão apropriados que foram mencionados acima. A preparação injetável estéril pode também ser uma solução ou suspensão injetável estéril em solvente ou diluente parenteralmente aceitável não tóxico, tal como solução em 1,3-butanodiol, ou preparada na forma de pó liofilizado. Dentre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregados, encontram-se água, solução de Ringer e solução de cloreto de sódio isotônico. Além disso, óleos fixos estéreis podem ser convencionalmente empregados na forma de solvente ou meio formador de suspensão. Com este propósito, qualquer óleo fixo suave pode ser empregado, incluindo mono ou diglicérides sintéticos. Além disso, ácidos graxos tais como ácido oleico podem ser utilizados de forma similar na preparação de injetáveis.
[00121] A quantidade de ingrediente ativo que pode ser combinada com o material veículo para produzir uma única forma de dosagem variará dependendo do hospedeiro tratado e do modo de administração específico. Uma formulação de liberação prolongada destinada a administração oral a seres humanos, por exemplo, pode conter cerca de 1 a 1000 mg de material ativo combinado com uma quantidade apropriada e conveniente de material veículo que pode variar de cerca de 5 a cerca de 95% do total das composições (peso:peso). A composição farmacêutica pode ser preparada para fornecer quantidades facilmente mensuráveis para administração. Solução aquosa destinada a infusão intravenosa, por exemplo, pode conter cerca de 3 a 500 μg do ingrediente ativo por mililitro de solução, para que possa ocorrer infusão de volume apropriado em velocidade de cerca de 30 ml/h.
[00122] Formulações apropriadas para administração parenteral incluem soluções de injeção estéril aquosas e não aquosas que podem conter antioxidantes, tampões, bacteriostáticos e solutos que tornam a formulação isotônica com o sangue do paciente desejado; e suspensões estéreis aquosas e não aquosas que podem incluir agentes formadores de suspensão e agentes espessantes.
[00123] Formulações apropriadas para administração tópica ao olho também incluem colírios em que o ingrediente ativo é dissolvido ou suspenso em um veículo apropriado, especialmente solvente aquoso para o ingrediente ativo. O ingrediente ativo encontra-se preferencialmente presente nessas formulações em concentração de cerca de 0,5 a 20% p/p, tal como cerca de 0,5 a 10% p/p, por exemplo cerca de 1,5% p/p.
[00124] Formulações apropriadas para administração local na boca incluem cápsulas que compreendem o ingrediente ativo em uma base aromatizada, normalmente sacarose e acácia ou tragacanto; pastilhas que compreendem o ingrediente ativo em base inerte tal como gelatina e glicerina ou sacarose e acácia; e enxaguantes bucais que compreendem o ingrediente ativo em um veículo líquido apropriado.
[00125] Formulações para administração retal podem ser apresentadas na forma de supositórios com uma base apropriada que compreende, por exemplo, manteiga de cacau ou salicilato.
[00126] Formulações apropriadas para administração nasal ou intrapulmonar possuem tamanho de partícula, por exemplo, na faixa de 0,1 a 500 micra (incluindo tamanhos de partícula na faixa de 0,1 a 500 micra em aumentos micrônicos tais como 0,5, 1, 30 micra, 35 micra etc.), que é administrado por meio de inalação rápida através da passagem nasal ou de inalação através da boca, de forma a atingir os sacos alveolares. Formulações apropriadas incluem soluções aquosas ou oleosas do ingrediente ativo. Formulações apropriadas para administração por meio de pó seco ou aerossol podem ser preparadas conforme métodos convencionais e podem ser fornecidas com outros agentes terapêuticos tais como os compostos utilizados até aqui no tratamento ou profilaxia de distúrbios conforme descrito abaixo.
[00127] Formulações apropriadas para administração vaginal podem ser apresentadas na forma de pessários, tampões, cremes, géis, pastas, espumas ou formulações de pulverização que contêm, além do ingrediente ativo, veículos conhecidos na técnica que sejam apropriados.
[00128] As formulações podem ser embaladas em recipientes com dose única ou múltiplas doses, tais como ampolas e frascos vedados, e podem ser armazenadas em condição seca por congelamento (liofilizada), necessitando apenas da adição do veículo líquido estéril, tal como água, para injeção imediatamente antes do uso. Suspensões e soluções para injeção extemporânea são preparadas a partir de pós, grânulos e pastilhas estéreis do tipo descrito anteriormente. Formulações de dosagem única preferidas são as que contêm uma dose diária ou subdose diária unitária, conforme indicado acima, ou sua fração apropriada, do ingrediente ativo.
[00129] A presente invenção fornece ainda composições veterinárias que compreendem pelo menos um ingrediente ativo conforme definido acima em conjunto com um veículo veterinário para ele. Veículos veterinários são materiais úteis para o propósito de administração da composição e podem ser materiais sólidos, líquidos ou gasosos que, de outra forma, são inertes ou aceitáveis na técnica veterinária e são compatíveis com o ingrediente ativo. Estas composições veterinárias podem ser administradas por via parenteral, oral ou por qualquer outra via desejada. TERAPIA DE COMBINAÇÃO
[00130] Os compostos da Fórmula I podem ser empregados isoladamente ou em combinação com agentes terapêuticos adicionais para o tratamento de doenças ou distúrbios descritos no presente, tais como inflamações ou distúrbios hiperproliferativos (por exemplo, câncer). Em certas realizações, um composto da Fórmula I é combinado em uma formulação de combinação farmacêutica ou regime de dosagem como terapia de combinação, com um segundo composto terapêutico adicional que possui propriedades anti- inflamatórias ou anti-hiperproliferativas, ou que é útil para o tratamento de inflamações, distúrbios de reação imunológica ou distúrbios hiperproliferativos (por exemplo, câncer). O produto terapêutico adicional pode ser um inibidor de Bcl-2, inibidor de JAK, inibidor de PI3K ou inibidor de mTOR, agente anti- inflamatório, agente imunomodulador, agente quimioterapêutico, aprimorador da apoptose, fator neurotrópico, agente de tratamento de doenças cardiovasculares, agente de tratamento de doenças do fígado, agente antiviral, agente de tratamento de distúrbios sanguíneos, agente de tratamento de diabete e agente de tratamento de distúrbios da imunodeficiência. O segundo agente terapêutico pode ser um agente anti-inflamatório NSAID. O segundo agente terapêutico pode ser um agente quimioterapêutico. O segundo composto da formulação de combinação farmacêutica ou regime de dosagem possui preferencialmente atividades complementares ao composto da Fórmula I, de forma a não se prejudicarem entre si. Esses compostos encontram-se adequadamente presentes em combinação, em quantidades que são eficazes para o propósito pretendido. Em uma realização, uma composição de acordo com a presente invenção compreende um composto da Fórmula I ou um estereoisômero, tautômero, solvato, metabólito, seu sal ou pró-droga farmaceuticamente aceitável, em combinação com um agente terapêutico tal como NSAID.
[00131] A terapia de combinação pode ser administrada na forma de regime simultâneo ou sequencial. Quando administrada sequencialmente, a combinação pode ser administrada em duas ou mais administrações. A administração combinada inclui coadministração, utilizando formulações separadas ou uma única formulação farmacêutica, e administração consecutiva em qualquer ordem, em que há preferencialmente um período de tempo em que ambos (ou todos) os agentes ativos exercem simultaneamente as suas atividades biológicas.
[00132] Dosagens apropriadas para qualquer um dos agentes coadministrados acima são as utilizadas no presente e podem ser reduzidas devido à ação combinada (sinergia) do agente recém-identificado e outros tratamentos ou agentes quimioterapêuticos.
[00133] A terapia de combinação pode fornecer “sinergia” e resultar “sinérgica”, ou seja, o efeito atingido quando os ingredientes ativos são utilizados juntos é maior que a soma dos efeitos resultantes do uso dos compostos separadamente. Efeito sinérgico pode ser atingido quando os ingredientes ativos são: (1) coformulados e administrados ou fornecidos simultaneamente em uma formulação de dosagem unitária combinada; (2) fornecidos alternada ou paralelamente na forma de formulações separadas; ou (3) por algum outro regime. Quando fornecidos em terapia alternada, pode-se atingir efeito sinérgico quando os compostos são administrados ou fornecidos sequencialmente, tal como por meio de diferentes injeções em seringas separadas, pílulas ou cápsulas separadas ou em infusões separadas. Geralmente, durante a terapia alternada, uma dosagem eficaz de cada ingrediente ativo é administrada sequencialmente, ou seja em série, enquanto, em terapia de combinação, dosagens eficazes de dois ou mais ingredientes ativos são administradas juntas.
[00134] Em uma realização específica de terapia, um composto da Fórmula I ou um de seus estereoisômeros, tautômeros, solvatos, metabólitos ou sais ou pró-drogas farmaceuticamente aceitáveis pode ser combinado com outros agentes terapêuticos, hormonais ou anticorpos como os descritos no presente e também combinados com radioterapia e terapia cirúrgica. Terapias de combinação de acordo com a presente invenção compreendem, portantao, a administração de pelo menos um composto da Fórmula I ou um de seus estereoisômeros, tautômeros, solvatos, metabólitos ou sais ou pró-drogas farmaceuticamente aceitáveis e o uso de pelo menos um outro método de tratamento de câncer. As quantidades do(s) composto(s) da Fórmula I e do(s) outro(s) agente(s) terapêutico(s) farmaceuticamente ativo(s) e os momentos relativos de administração serão selecionados a fim de atingir o efeito terapêutico combinado desejado.
[00135] Em algumas realizações, um composto da Fórmula I ou um de seus sais farmaceuticamente aceitáveis, é utilizado em combinação com um inibidor da aromatase, inibidor do processo de fosfoinositida 3-quinase (PI3K)/mTOR, inibidor de CDK 4/6, inibidor de HER-2, inibidor de EGFR, inibidor de PD-1, inibidor da póli ADP-ribose polimerase (PARP), inibidor de histona desacetilase (HDAC), inibidor de HSP90, inibidor de VEGFR, inibidor de AKT, quimioterapia ou qualquer de suas combinações.
[00136] Em algumas realizações, uma composição farmacêutica que compreende um composto da Fórmula I ou um de seus sais farmaceuticamente aceitáveis é administrada em combinação com um agente terapêutico selecionado a partir de paclitaxel, anastrozol, exemestano, ciclofosfamida, epirubicina, fulvestrant, letrozol, gencitabina, trastuzumab (HERCEPTIN®, Genentech), trastuzumab entansina (KADCYLA®, Genentech), pegfilgrastim, filgrastim, tamoxifen, docetaxel, toremifeno, vinorelbina, capecitabina e ixabepilona.
[00137] Em algumas realizações, um composto da Fórmula I ou um de seus sais farmaceuticamente aceitáveis é utilizado em combinação com terapia de bloqueio de hormônios, quimioterapia, terapia de radiação, anticorpos monoclonais ou suas combinações.
[00138] Terapia de bloqueio hormonal inclui o uso de agentes que bloqueiam a produção de estrogênios ou bloqueiam os receptores de estrogênio. Em algumas realizações, a terapia de bloqueio de hormônios inclui o uso de moduladores receptores de estrogênio e/ou inibidores da aromatase. Moduladores receptores de estrogênio incluem derivados de trifeniletileno (por exemplo, tamoxifen, toremifeno, droloxifeno, 3-hidroxitamoxifen, idoxifeno, TAT-59 (derivado fosforilado de 4-hidroxitamoxifen) e GW5638 (derivado de ácido carboxílico de tamoxifen)); moduladores receptores de estrogênio não esteroidais (por exemplo, raloxifeno, LY353381 (SERM3) e LY357489); moduladores receptores de estrogênio esteroidais (por exemplo, IC-182, 780). Inibidores da aromatase incluem inibidores da aromatase esteroidais e inibidores da aromatase não esteroidais. Inibidores da aromatase esteroidais incluem, mas sem limitações, esse exemestano. Inibidores da aromatase não esteroidais incluem, mas sem limitações, anastrozol e letrozol.
[00139] Em algumas realizações, um composto da Fórmula I ou um de seus sais farmaceuticamente aceitáveis é administrado em combinação com um inibidor de CDK 4/6. Em algumas realizações, o inibidor de CDK 4/6 é palbociclib (PD-0332991), ribociclib (LEE011) ou LY283519. Em algumas realizações, o inibidor de CDK 4/6 é LEE011. Em algumas realizações, ripociclib (LEE011) é administrado em dose de cerca de 10 mg por dia a cerca de 1000 mg por dia. Em algumas realizações, LEE011 é administrado em dose de cerca de 400 mg por dia, cerca de 500 mg por dia ou cerca de 600 mg por dia. Em algumas realizações, a dose diária de LEE011 é administrada oralmente. Em algumas realizações, a dose diária de ripociclib (LEE011) é administrada oralmente uma vez por dia por três semanas, seguida por folga da droga por uma semana, em que ripociclib (LEE011) não é administrado.
[00140] Em algumas realizações, um composto da Fórmula I ou um de seus sais farmaceuticamente aceitáveis é administrado em combinação com um inibidor do processo de fosfoinositido 3-quinase (PI3K)/mTOR. Em algumas realizações, o inibidor do processo de fosfoinositido 3-quinase (PI3K)/mTOR é everolimus, tensirolimus, BEZ235 (dactolisib), BYL719 (alpelisib), GDC0032 (taselisib), BKM120 (buparlisib), BGT226, GDC0068 (ipatasertib), GDC-0980 (apitolisib), GDC0941 (pictilisib), INK128 (MLN0128), INK1117, OSI-027, CC-223, AZD8055, SAR245408, SAR245409, PF04691502, WYE125132, GSK2126458, GSK-2636771, BAY806946, PF-05212384, SF1126, PX866, AMG319, ZSTK474, Cal101 (idelalisib), PWT33597, CU-906 ou CUDC-907. Em algumas realizações, o inibidor do processo de fosfoinositido 3-quinase (PI3K)/mTOR é everolimus. Em algumas realizações, everolimus é administrado em dose de cerca de 1 mg por dia a cerca de 20 mg por dia. Em algumas realizações, everolimus é administrado em dose de cerca de 2,5 mg por dia, cerca de 5 mg por dia ou cerca de 10 mg por dia. Em algumas realizações, a dose diária de everolimus é administrada uma vez por dia. Em algumas realizações, o inibidor do processo de fosfoinositido 3-quinase (PI3K)/mTOR é BKM120 (buparlisib). Em algumas realizações, BKM120 (buparlisib) é administrado em dose de cerca de 5 mg por dia a cerca de 500 mg por dia. Em algumas realizações, BKM120 é administrado em dose de cerca de 50 mg por dia a cerca de 100 mg por dia. Em algumas realizações, BKM120 é administrado em dose de cerca de 100 mg por dia. Em algumas realizações, a dose diária de BKM120 é administrada uma vez por dia. Em algumas realizações, o inibidor do processo de fosfoinositido 3-quinase (PI3K)/mTOR é BYL719. Em algumas realizações, BYL719 é administrado em dose de cerca de 25 mg por dia a cerca de 1000 mg por dia. Em algumas realizações, BYL719 é administrado em dose de cerca de 250 mg por dia ou cerca de 350 mg por dia. Em algumas realizações, a dose diária de BYL719 é administrada uma vez por dia. METABÓLITOS DE COMPOSTOS DA FÓRMULA I
[00141] Também dentro do escopo da presente invenção, encontram-se os produtos metabólicos in vivo da Fórmula I descritos no presente. Esses produtos podem resultar, por exemplo, da oxidação, redução, hidrólise, amidação, desamidação, esterificação, desesterificação, divisão enzimática e similares do composto administrado. Consequentemente, a presente invenção inclui metabólitos de compostos da Fórmula I, incluindo compostos produzidos por meio de um processo que compreende o contato de um composto de acordo com a presente invenção com um mamífero por um período de tempo suficiente para gerar um de seus produtos metabólicos.
[00142] Os produtos metabólicos são tipicamente identificados por meio da preparação de um isótopo radiomarcado (tal como 14C ou 3H) de um composto de acordo com a presente invenção, sua administração parenteral em dose detectável (tal como mais de cerca de 0,5 mg/kg) a um animal tal como rato, camundongo, cobaia, macaco ou a seres humanos, permitindo tempo suficiente para que ocorra o metabolismo (tipicamente cerca de trinta segundos a trinta horas) e isolamento dos seus produtos de conversão a partir da urina, sangue ou outras amostras biológicas. Estes produtos são facilmente isolados, pois eles são marcados (os demais são isolados utilizando anticorpos capazes de ligar epítopos que sobrevivem no metabólito). As estruturas de metabólitos são determinadas de forma convencional, tal como por análise de MS, LC/MS ou NMR. Geralmente, a análise de metabólitos é realizada da mesma forma que estudos de metabolismo de drogas convencionais bem conhecidos dos técnicos no assunto. Os produtos de metabólitos, desde que não sejam encontrados de outra forma in vivo, são úteis em testes de diagnóstico para dosagem terapêutica dos compostos de acordo com a presente invenção. ARTIGOS INDUSTRIALIZADOS
[00143] Em outra realização da presente invenção, é fornecido um artigo industrializado ou “kit”, que contém materiais úteis para o tratamento das doenças e distúrbios descritos acima. Em uma realização, o kit compreende um recipiente que compreende um composto da Fórmula I ou um de seus estereoisômeros, tautômeros, solvatos, metabólitos ou sais ou pró-drogas farmaceuticamente aceitáveis. O kit pode compreender adicionalmente uma marca ou bula sobre o recipiente ou a ele associada. O termo “bula” é utilizado para designar instruções costumeiramente incluídas em embalagens comerciais de produtos terapêuticos que contêm informações sobre as indicações, uso, dosagem, administração, contraindicações e/ou avisos referentes ao uso desses produtos terapêuticos. Recipientes apropriados incluem, por exemplo, garrafas, ampolas, seringas, embalagens em bolhas etc. O recipiente pode ser formado com uma série de materiais, tais como vidro ou plástico. O recipiente pode conter um composto da Fórmula I ou uma de suas formulações que é eficaz para o tratamento da condição e pode possuir uma porta de aceso estéril (o recipiente pode ser, por exemplo, uma ampola ou saco de solução intravenosa que contém uma tampa perfurável por uma agulha de injeção hipodérmica). Pelo menos um agente ativo da composição é um composto da Fórmula I. O rótulo ou bula indica que a composição é utilizada para o tratamento da condição específica, tal como câncer. Além disso, a marca ou bula pode indicar que o paciente a ser tratado possui um distúrbio tal como um distúrbio hiperproliferativo, neurodegeneração, hipertrofia cardíaca, dor, enxaqueca ou evento ou doença neurotraumática. Em uma realização, o rótulo ou bula indica que a composição que compreende um composto da Fórmula I pode ser utilizada para tratar um distúrbio resultante do crescimento celular anormal. O rótulo ou bula pode também indicar que a composição pode ser utilizada para tratar outros distúrbios. Alternativa ou adicionalmente, o artigo industrializado pode compreender adicionalmente um segundo recipiente que compreende um tampão farmaceuticamente aceitável, tal como água bacteriostática para injeção (BWFI), solução salina tamponada com fosfato, solução de Ringer e solução de dextrose. Ele pode incluir adicionalmente outros materiais desejáveis do ponto de vista comercial e de usuário, incluindo outros tampões, diluentes, filtros, agulhas e seringas.
[00144] O kit pode compreender adicionalmente instruções de administração do composto da Fórmula I e, quando presente, a segunda formulação farmacêutica. Se o kit compreender, por exemplo, primeira composição que compreende um composto da Fórmula I e uma segunda formulação farmacêutica, o kit pode compreender adicionalmente instruções de administração simultânea, sequencial ou separada das primeira e segunda composições farmacêuticas a pacientes delas necessitados.
[00145] Em outra realização, os kits são apropriados para o fornecimento de formas orais sólidas de um composto da Fórmula 1, tais como pastilhas ou cápsulas. Esse kit inclui preferencialmente uma série de dosagens unitárias. Esses kits podem incluir um cartão que contém as dosagens orientadas na ordem do seu uso pretendido. Um exemplo desse kit é uma “embalagem de bolha”. As embalagens de bolha são bem conhecidas na indústria de embalagens e amplamente empregadas para embalar formas de dosagem unitária farmacêuticas. Se desejado, pode ser fornecido um auxiliar de memória, tal como na forma de números, letras e outras marcações, ou com um inserto de calendário, que designa os dias do cronograma de tratamento nos quais as dosagens podem ser administradas.
[00146] Segundo uma realização, um kit pode compreender (a) um primeiro recipiente com um composto da Fórmula I contido no seu interior; e, opcionalmente, (b) um segundo recipiente com uma segunda formulação farmacêutica contida no seu interior, em que a segunda formulação farmacêutica compreende um segundo composto com atividade anti- hiperproliferativa. Alternativa ou adicionalmente, o kit pode compreender adicionalmente um terceiro recipiente que compreende um tampão farmaceuticamente aceitável, tal como água bacteriostática para injeção (BWFI), solução salina tamponada com fosfato, solução de Ringer e solução de dextrose. Ele pode incluir adicionalmente outros materiais desejáveis do ponto de vista comercial e de usuário, incluindo outros tampões, diluentes, filtros, agulhas e seringas.
[00147] Em algumas outras realizações em que o kit compreende uma composição da Fórmula I e um segundo agente terapêutico, o kit pode compreender um recipiente para conter as composições separadas, tais como uma garrafa dividida ou uma embalagem de folha metálica dividida, mas as composições separadas podem também estar contidas em um único recipiente não dividido. Tipicamente, o kit compreende instruções de administração dos componentes separados. A forma de kit é particularmente vantajosa quando os componentes separados são preferencialmente administrados em diferentes formas de dosagem (por exemplo, oral e parenteral), são administrados em diferentes intervalos de dosagem ou quando a titulação dos componentes individuais da combinação for desejada pelo médico que os prescreve. PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS DA FÓRMULA I
[00148] Compostos da Fórmula I podem ser sintetizados por meio de processos sintéticos que incluem processos análogos àqueles bem conhecidos na técnica química, particularmente à luz da descrição contida no presente e aos de outros heterociclos descritos em: Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, Editores Katritzky e Rees, Elsevier, 1997, por exemplo, Volume 3; Liebigs Annalen der Chemie, (9):1910-16, (1985); Helvetica Chimica Acta, 41:1052-60, (1958); Arzneimittel-Forschung, 40 (12): 1328-31 (1990), cada um dos quais expressamente incorporado como referência. Os materiais de partida são geralmente disponíveis por meio de fontes comerciais tais como a Aldrich Chemicals (Milwaukee WI) ou são facilmente preparados utilizando métodos bem conhecidos dos técnicos no assunto (preparados, por exemplo, por meio de métodos geralmente descritos em Louis F. Fieser e Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-23, Wiley NY (1967-2006, ed.) ou Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4 Aufl. Ed. Springer-Verlag, Berlim, incluindo suplementos (também disponíveis por meio do banco de dados online Beilstein).
[00149] Transformações de química sintética e metodologias de grupos protetores (proteção e desproteção) úteis na síntese de compostos da Fórmula I e reagentes e intermediários necessários são conhecidas na técnica e incluem, por exemplo, as descritas em R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T. W. Greene e P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, terceira edição, John Wiley & Sons (1999); e L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley & Sons (1995) e suas edições subsequentes.
[00150] Os compostos da Fórmula I podem ser preparados isoladamente ou na forma de bibliotecas de compostos que compreendem pelo menos dois, tal como 5 a 1000 compostos ou 10 a 100 compostos. Bibliotecas de compostos da Fórmula I podem ser preparadas por meio de uma abordagem de “divisão e mistura” combinatória ou por meio de diversas sínteses paralelas utilizando química de fase sólida ou fase de solução, por meio de procedimentos conhecidos dos técnicos no assunto. Segundo um aspecto adicional da presente invenção, é fornecida, portanto, uma biblioteca de compostos que compreende pelo menos dois compostos ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
[00151] Os Exemplos fornecem exemplos de métodos de preparação de compostos da Fórmula I. Os técnicos no assunto apreciarão que outros processos sintéticos podem ser utilizados para sintetizar os compostos da Fórmula I. Embora reagentes e materiais de partida específicos sejam ilustrados e discutidos nas Figuras e nos Exemplos, outros materiais de partida e reagentes podem ser facilmente substituídos para fornecer uma série de derivados e/ou condições de reação. Além disso, muitos dos exemplos de compostos preparados por meio dos métodos descritos podem ser adicionalmente modificados à luz da presente invenção, utilizando química convencional bem conhecida dos técnicos no assunto.
[00152] Na preparação de compostos das Fórmulas I, pode ser necessária a proteção de funcionalidade remota (por exemplo, amina primária ou secundária) de intermediários. A necessidade dessa proteção variará dependendo da natureza da funcionalidade remota e das condições dos métodos de preparação. Grupos protetores amino apropriados incluem acetila, trifluoroacetila, t-butoxicarbonila (BOC), benziloxicarbonila (CBz) e 9- fluorenilmetileno-oxicarbonila (Fmoc). A necessidade dessa proteção é facilmente determinada pelos técnicos no assunto. Para descrição geral dos grupos protetores e seu uso, vide T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Nova Iorque, 1991.
[00153] Nos métodos de preparação de compostos da Fórmula I, pode ser vantajoso separar produtos de reação entre si e/ou de materiais de partida. Os produtos desejados de cada etapa ou série de etapas são separados e/ou purificados até o grau desejado de homogeneidade por meio dos métodos comuns na técnica. Tipicamente, essas separações envolvem extração em múltiplas fases, cristalização a partir de um solvente ou mistura de solventes, destilação, sublimação ou cromatografia. A cromatografia pode envolver qualquer quantidade de métodos, incluindo, por exemplo: fase norma e fase reversa; exclusão de tamanhos; troca de íons; aparelhos e métodos de cromatografia de líquidos sob alta, média e baixa pressão; analítico em pequena escala; leito móvel simulado (SMB) e cromatografia preparativa de camadas finas ou espessas, bem como métodos de cromatografia de flash e de camadas finas em pequena escala.
[00154] Outra classe de métodos de separação envolve o tratamento de uma mistura com um reagente selecionado para unir ou tornar separável de outra forma um produto desejado, material de partida não reagido, reação por produto ou similares. Esses reagentes incluem adsorventes ou absorventes tais como carvão ativado, peneiras moleculares, meios de troca de íons ou similares. Alternativamente, os reagentes podem ser ácidos no caso de material básico, bases no caso de material ácido, reagentes de ligação tais como anticorpos, proteínas de ligação, quelantes seletivos como éteres de coroa, reagentes de extração de íons de líquidos (LIX) ou similares. A seleção de métodos apropriados de separação depende da natureza dos materiais envolvidos, tais como ponto de ebulição e peso molecular em destilação e sublimação, presença ou ausência de grupos funcionais polares em cromatografia, estabilidade de materiais em meios ácidos e básicos em extração com múltiplas fases e similares.
[00155] Misturas diaestereoméricas podem ser separadas em seus diaestereômeros individuais com base nas suas diferenças físico- químicas por meio de métodos bem conhecidos dos técnicos no assunto, tais como por meio de cromatografia e/ou cristalização fracional. Enantiômeros podem ser separados por meio de conversão da mistura enantiomérica em uma mistura diaestereomérica por meio de reação com um composto opticamente ativo apropriado (por exemplo, auxiliar quiral tal como álcool quiral ou cloreto ácido de Mosher), separando os diaestereômeros e convertendo (por exemplo, hidrolisando) os diaestereoisômeros individuais nos enantiômeros puros correspondentes. Além disso, alguns dos compostos de acordo com a presente invenção podem ser atropisômeros (por exemplo, biarilas substituídos) e são considerados parte da presente invenção. Enantiômeros podem também ser separados utilizando-se uma coluna de HPLC quiral.
[00156] Um único estereoisômero, tal como um enantiômero, substancialmente livre do seu estereoisômero pode ser obtido por meio de resolução da mistura racêmica utilizando um método tal como a formação de diaestereômeros utilizando agentes de resolução opticamente ativos (Eliel, E. e Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley & Sons, Inc., Nova Iorque, 1994; Lochmuller, C. H. (1975), J. Chromatogr., 113 (3): 283-302). Misturas racêmicas de compostos quirais de acordo com a presente invenção podem ser separadas e isoladas por meio de qualquer método apropriado, incluindo: (1) formação de sais diaestereoméricos iônicos com compostos quirais e separação por meio de cristalização funcional ou outros métodos; (2) formação de compostos diaestereoméricos com reagentes de derivação quiral, separação dos diaestereômeros e conversão nos estereoisômeros puros; e (3) separação dos estereoisômeros substancialmente puros ou enriquecidos diretamente sob condições quirais. Vide: Drug Stereochemistry, Analytical Methods and Pharmacology, Irving W. Wainer, Ed., Marcel Dekker, Inc., Nova Iorque (1993).
[00157] No método (1), sais diaestereoméricos podem ser formados por meio da reação de bases quirais enantiomericamente puras tais como brucina, quinina, efedrina, estriquinina, α-metil-β-feniletilamina (anfetamina) e similares com compostos assimétricos portadores de funcionalidade ácida, tais como ácido carboxílico e ácido sulfônico. Os sais diaestereoméricos podem ser induzidos a separação por meio de cristalização fracional ou cromatografia iônica. Para separação dos isômeros ópticos de compostos amino, a adição de ácidos sulfônicos ou carboxílicos quirais, tais como ácido canforsulfônico, ácido tartárico, ácido mandélico ou ácido láctico, pode resultar na formação dos sais diaestereoméricos.
[00158] Alternativamente, por meio do método (2), o substrato a ser resolvido reage com um enantiômero de um composto quiral para formar um par diaestereomérico (E. e Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley & Sons, Inc., 1994, pág. 322). Compostos diaestereoméricos podem ser formados por meio da reação de compostos assimétricos com reagentes derivadores quirais enantiomericamente puros, tais como derivados de mentila, seguida por separação dos diaestereômeros e hidrólise para gerar o enantiômero puro ou enriquecido. Um método de determinação da pureza óptica envolve a elaboração de ésteres quirais, tais como um mentil éster, por exemplo cloroformato de mentila (-) na presença de base ou éster Mosher, acetato de α-metóxi-a- (trifluorometil)fenila (Jacob, III, J. Org. Chem. (1982) 47: 4165), da mistura racêmica e análise do espectro de NMR 1H para determinar a presença dos dois diaestereômeros ou enantiômeros atropisoméricos. Diaestereômeros estáveis de compostos atropisoméricos podem ser separados e isolados por meio de cromatografia de fase normal e reversa, seguindo métodos de separação de naftilisoquinolinas atropisoméricas (WO 96/15111). Por meio do método (3), uma mistura racêmica de dois enantiômeros pode ser separada por meio de cromatografia, utilizando uma fase estacionária quiral (Chiral Liquid Chromatography (1989), W. J. Lough, Ed., Chapman e Hall, Nova Iorque: Okamoto, J. Chromatogr. (1990), 513: 375-378). Enantiômeros enriquecidos ou purificados podem ser diferenciados por meio de métodos utilizados para diferenciar outras moléculas quirais com átomos de carbono assimétricos, tais como rotação óptica e dicroísmo circular.
[00159] Os compostos da Fórmula I podem ser preparados por meio dos procedimentos gerais dos Esquemas 1 a 7.
Figure img0086
[00160] O Esquema 1 exibe o intermediário de para-hidróxi benzaldeído 1 que reagiu com 3-iodoazetidino-1-carboxilato de terc-butila para gerar um exemplo de intermediário 3-(4-formilfenóxi)azetidino-1-carboxilato de terc-butila 2. Um exemplo de intermediário 1 é 2,6-difluoro-4- hidroxibenzaldeído. Ciclização de 2 com aminas bicíclicas 3 gera intermediário de tetra-hidropirido[3,4-b]indol-1-il azetidina tricíclica 4. Desproteção ácida de 4 e alquilação de 5 gera intermediário tetra-hidropirido[3,4-b]indol-1-il azetidina ESQUEMA 2
Figure img0087
[00161] O Esquema 2 exibe intermediários de para iodobenzaldeído 7, tais como 2,6-difluoro-4-iodobenzaldeído, que são ciclizados com aminas bicíclicas 3 e geram intermediário tetra-hidropirido[3,4- b]indol-1-il iodofenila tricíclico 8. A reação de 8 com álcool 9 gera intermediário tetra-hidropirido[3,4-b]indol-1-ila tricíclico 10. ESQUEMA 3
Figure img0088
[00162] O Esquema 3 exibe a reação de amina 11 com um reagente alquilante, no qual o grupo residual poderá ser um iodeto, brometo ou triflato, gerando o intermediário 12. Alternativamente, a amina 11 poderá também reagir com um aldeído ou cetona para gerar o intermediário 12 por meio de reação de aminação redutiva. A condensação do intermediário 12 com um aldeído produziu em seguida o intermediário 13. O iodeto ou brometo sobre o grupo X1 de Cy poderá então ser acoplado a um álcool, amina, sulfeto ou olefina por meio de reação de Ullman, Buchwald ou Heck catalisada por Pd ou Cu para gerar o alvo 14. Alternativamente, o fenol protegido (OP) sobre o grupo Cy poderá ser desprotegido e o fenol resultante poderá ser adicionalmente acoplado a um álcool por meio de reação de Mitsunobu. Alternativamente, o fenol poderá também ser alquilado com iodeto, brometo, cloreto, triflato ou mesilato para gerar intermediário tetra-hidropirido[3,4-b]indol-1-ila tricíclico 14. ESQUEMA 4
Figure img0089
[00163] O Esquema 4 demonstra que a ciclização Pictet-Spengler de amina 11 com um aldeído gera o intermediário 15, em que X1 é iodeto ou brometo. Reação de amina 15 com cloreto ácido produz amida 16. O grupo de iodeto ou brometo X1 sobre Cy poderá ser então acoplado a um álcool, amina, sulfeto ou olefina por meio de reação de Ullman, Buchwald ou Heck catalisada por Pd ou Cu para gerar o intermediário 17. Alternativamente, o fenol protegido (OP) sobre o grupo Cy de 16 poderá ser desprotegido e o fenol resultante poderá ser adicionalmente acoplado a um álcool por meio de reação de Mitsunobu para gerar 17. Alternativamente, o fenol (OH) pode ser alquilado com iodeto, brometo, cloreto, triflato ou mesilato para gerar intermediário tetra- hidropirido[3,4-b]indol-1-il amida tricíclica 17.
Figure img0090
[00164] O Esquema 5 demonstra que a amina 15 pode reagir com cloreto de sulfonila para gerar a sulfonamida 18, que pode ser convertida por meio de reação de Ullman, Buchwald ou Heck catalisada por Pd ou Cu, ou por meio de reações de alquilação ou Mitsunobu em intermediário tetra- hidropirido[3,4-b]indol-1-il sulfonamida 19. ESQUEMA 6
Figure img0091
[00165] O Esquema 6 demonstra que a amina 15 pode reagir com um agente alquilante (R5-X) para gerar o intermediário 13. Alternativamente, a amina 15 pode reagir com um aldeído ou cetona e um agente redutor, tal como cianoboro-hidreto de sódio, para gerar o intermediário 13. ESQUEMA 7
Figure img0092
[00166] O Esquema 7 exibe o processo sintético geral para triptamina 23. Indol substituído 20 é transformado em aldeído 21, sob condições de reação de Vilsmeier. Reação de aldol de aldeído 21 com nitroetano gera o composto 22. Redução de 22 com hidreto de alumínio e lítio gera triptamina 23. EXEMPLOS EXEMPLO 101
[00167] (1R,3R)-1-(2,6-difluoro-4-((1-(3-fluoropropil)azetidin-3- il)óxi)fenil)-2-(2-fluoro-2-metilpropil)-3-metil-2,3,4,9-tetra-hidro-1H-pirido[3,4- b]indol 101.
[00168] Etapa 1: terc-butil éster de ácido 3-(3,5-difluoro-4- formilfenóxi)-azetidino-1-carboxílico 101c:
Figure img0093
[00169] A uma solução de 2,6-difluoro-4-hidroxibenzaldeído 101a (CAS n° 532967-21-8, 600 mg, 3,79 mmol) em N, N-dimetilformamida (25 ml) sob argônio, adicionou-se carbonato de césio (3,09 g, 9,48 mmol) e 1-Boc-3- iodoazetidina 101b (CAS n° 254454-54-1, 2,68 g, 9,48 mmol). A mistura resultante foi aquecida a 150 °C sob aquecimento em micro-ondas por uma hora. A mistura de reação foi mantida em resfriamento à temperatura ambiente, o sólido foi removido por meio de filtragem, o aglomerado de filtragem foi lavado com tolueno e o filtrado foi evaporado a vácuo. O resíduo foi repartido entre EtOAc e água, a fase orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrado e concentrado a vácuo. O produto bruto foi adsorvido sobre terra diatomácea HMN (Isolute®, Biotage) e purificado por meio de cromatografia de sílica gel (fase móvel: ciclo-hexano/acetato de etila, gradiente de 0% a 30%) para gerar 101c na forma de óleo amarelo (1,10 g, 93%). NMR 1H (300 MHz, CDCl3): δ 10,20 (s, 1H), 6,35 (m, 2H), 4,94 - 4,86 (m, 1H), 4,34 (ddd, J = 1,1, 6,4, 9,8 Hz, 2H), 4,05 - 3,98 (m, 2H), 1,45 (s, 9H).
[00170] Etapa 2: (2-fluoro-2-metilpropil)-[(R)-2-(1H-indol-3-il)-1- metiletil]amina 101d.
Figure img0094
[00171] O composto 101d foi preparado de acordo com WO 2014/191726, pág. 78.
[00172] Etapa 3: terc-butil éster de ácido 3-{3,5-difluoro-4- [(1R,3R)-2-(2-fluoro-2-metilpropil)-3-metil-2,3,4,9-tetra-hidro-1H-betacarbolin-1- il]-fenóxi}azetidino-1-carboxílico 101e.
Figure img0095
[00173] A uma solução de (2-fluoro-2-metilpropil)-[(R)-2-(1H-indol- 3-il)-1-metiletil]-amina 101d, preparada de acordo com WO 2014/191726, pág. 78 (540 mg, 2,17 mmol) em tolueno (8 ml) sob argônio, adicionou-se terc-butil éster de ácido 3-(3,5-difluoro-4-formilfenóxi)-azetidino-1-carboxílico 101c (818 mg, 2,61 mmol) e ácido acético (249 μl, 4,34 mmol). A mistura foi aquecida a 80 °C em um tubo vedado por quatro horas protegido da luz. A mistura de reação foi mantida em resfriamento à temperatura ambiente (RT) e concentrada a vácuo. O resíduo foi repartido entre acetato de etila (EtOAc) e solução saturada de hidrogênio carbonato de sódio. A fase orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada a vácuo. O produto bruto foi adsorvido sobre terra diatomácea HMN e purificado por meio de cromatografia de sílica gel (fase móvel: ciclo-hexano/acetato de etila, gradiente de 0% a 20%) para gerar 101e na forma de sólido esbranquiçado (1,10 g, 90%). NMR 1H (300 MHz, CDCla): δ 7,54 - 7,49 (m, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,25 - 7,19 (m, 1H), 7,15 - 7,05 (m, 2H), 6,28 - 6,21 (m, 2H), 5,20 (s, 1H), 4,84 - 4,76 (m, 1H), 4,33 - 4,24 (m, 2H), 4,02 - 3,94 (m, 2H), 3,69 - 3,61 (m, 1H), 3,12 - 3,02 (m, 1H), 2,84 (dd, J = 15,1, 20,0 Hz, 1H), 2,65 - 2,56 (m, 1H), 2,38 (dd, J = 14,9, 24,7 Hz, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,28 - 1,08 (m, 9H); LCMS: 544,5 [M+H]+.
[00174] Etapa 4: (1R,3R)-1-[4-(azetidin-3-ilóxi)-2,6-difluorofenil]-2- (2-fluoro-2-metilpropil)-3-metil-2,3,4,9-tetra-hidro-1H-betacarbolina 101f.
Figure img0096
[00175] A uma mistura de terc-butil éster de ácido 3-{3,5-difluoro- 4-[(1R,3R)-2-(2-fluoro-2-metilpropil)-3-metil-2,3,4,9-tetra-hidro-1H-betacarbolin- 1-il]-fenóxi}-azetidino-1-carboxílico 101e (840 mg, 1,54 mmol) em diclorometano (10 ml) sob argônio, adicionou-se TFA (1,75 ml, 23,1 mmol) em gotas e a mistura foi agitada e protegida da luz à temperatura ambiente por três horas. A mistura de reação foi concentrada a vácuo e purificada utilizando um cartucho SCX-2 (fase móvel: diclorometano/metanol 1:1, depois 2N amônia em metanol). Frações apropriadas foram combinadas e evaporadas para gerar 101f na forma de sólido esbranquiçado (54 mg, 8%). NMR 1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,54 - 7,49 (m, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,25 - 7,20 (m, 1H), 7,13 - 7,07 (m, 2H), 6,30 - 6,22 (m, 2H), 5,19 (s, 1H), 4,96 - 4,90 (m, 1H), 3,97 - 3,91 (m, 2H), 3,83 - 3,78 (m, 2H), 3,71 - 3,60 (m, 1H), 3,12 - 3,03 (m, 1H), 2,85 (dd, J = 15,1, 19,6 Hz, 1H), 2,64 - 2,55 (m, 1H), 2,38 (dd, J = 15,1, 25,2 Hz, 1H), 1,82 (br, s, 1H), 1,27 - 1,07 (m, 9H); LCMS: 442,5 [M-H]-.
[00176] Etapa 5: a uma mistura de (1R,3R)-1-[4-(azetidin-3-ilóxi)- 2,6-difluorofenil]-2-(2-fluoro-2-metilpropil)-3-metil-2,3,4,9-tetra-hidro-1H- betacarbolina 101f (54 mg, 0,12 mmol) em N,N-dimetilformamida (2 ml) sob argônio, adicionou-se 1-bromo-3-fluoropropano (16 μl, 0,16 mmol; CAS n° 352-91-0) e etildi-isopropilamina (12 μl, 0,24 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 48 horas, protegida da luz. A mistura de reação foi despejada em uma mistura de acetato de etila e água. A camada orgânica foi separada, lavada com água e salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia de sílica gel (fase móvel: diclorometano/metanol, gradiente de 0% a 5%), utilizando em seguida um cartucho C18 (acetonitrila, água e ácido fórmico). Frações apropriadas foram combinadas e evaporadas para gerar 101 na forma de sólido amarelo (27 mg, 8%). NMR 1H (400 MHz, CDCI3): δ 11,12 (br s, 1H), 8,27 (s, 1,3H, ácido fórmico), 7,53 - 7,47 (m, 2H), 7,24 - 7,20 (m, 1H), 7,13 - 7,08 (m, 2H), 6,31 - 6,25 (m, 2H), 5,20 (s, 1H), 4,96 - 4,89 (m, 1H), 4,56 (dd, J = 5,6, 5,6 Hz, 1H), 4,44 (dd, J = 5,6, 5,6 Hz, 1H), 4,33 - 4,24 (m, 2H), 3,64 (dd, J = 4,8, 11,1 Hz, 1H), 3,49 - 3,47 (m, 1H), 3,07 - 2,97 (m, 3H), 2,84 (dd, J = 15,0, 20,3 Hz, 1H), 2,64 - 2,58 (m, 1H), 2,38 (dd, J = 15,0, 24,5 Hz, 1H), 1,99 - 1,83 (m, 2H), 1,27 - 1,08 (m, 9H); LCMS: 504,3 [M+H]+. EXEMPLO 102
[00177] (1R,3R)-1-(2,6,-difluoro-4-(2-(3-(fluorometil)azetidin-1- il)etóxi)fenil)-2-(2-fluoro-2-metilpropil)-3-metil-2,3,4,9-tetra-hidro-1H-pirido[3,4- b]indol 102.
[00178] Etapa 1: (1R,3R)-1-(2,6-difluoro-4-iodofenil)-2-(2-fluoro-2- metilpropil)-3-metil-2,3,4,9-tetra-hidro-1H-betacarbolina 102b.
Figure img0097
[00179] A uma solução de (2-fluoro-2-metilpropil)-[(R)-2-(1H-indol- 3-il)-1-metiletil]-amina 101d, preparada de acordo com WO 2014/191726, pág. 78 (50 mg, 0,20 mmol) em tolueno (170 μl) sob argônio, adicionou-se 2,6- difluoro-4-iodobenzaldeído 102a (CAS n° 1160573-10-3, 65 mg, 0,24 mmol), seguido por ácido acético (23 μl, 0,40 mmol). A mistura resultante foi agitada a 80 °C em tubo vedado por cinco horas e mantida em resfriamento à temperatura ambiente em seguida. A mistura foi purificada sobre um cartucho SCX-2 (fase móvel: diclorometano/metanol 9:1, depois 2 N amônia em metanol). Frações apropriadas foram combinadas, evaporadas e o produto bruto foi purificado por meio de cromatografia de sílica gel (fase móvel: ciclo- hexano/acetato de etila, gradiente de 0% a 30%) para gerar 102b na forma de óleo amarelo (89 mg, 89%). NMR 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,54 - 7,50 (m, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,25 - 7,21 (m, 3H), 7,16 - 7,08 (m, 2H), 5,26 (s, 1H), 3,67 - 3,60 (m, 1H), 3,06 (ddd, J = 1,5, 4,9, 15,2 Hz, 1H), 2,86 (dd, J = 15,2, 21,5 Hz, 1H), 2,61 (ddd, J = 1,5, 4,4, 15,2 Hz, 1H), 2,39 (dd, J = 15,2, 24,0 Hz, 1H), 1,29 - 1,15 (m, 6H), 1,10 (d, J = 6,4 Hz, 3H); LCMS: 497,0 [M-H]-.
[00180] Etapa 2: uma mistura de (1R,3R)-1-(2,6-difluoro-4- iodofenil)-2-(2-fluoro-2-metilpropil)-3-metil-2,3,4,9-tetra-hidro-1H-betacarbolina 102b (82 mg, 0,16 mmol), 2-(3-fluorometilazetidin-1-il)-etanol 102c, preparado de acordo com WO 2013/090836, pág. 124 (44 mg, 0,33 mmol; CAS n° 1443984-69-7, WO 2013/090836), iodeto de cobre (6,2 mg, 0,03 mmol) e carbonato de potássio (68 mg, 0,49 mmol) em butironitrila (600 μl) teve seus gases retirados com três ciclos de vácuo e argônio. A mistura de reação foi aquecida a 135 °C por 24 horas, mantida em resfriamento à temperatura ambiente e diluída com acetato de etila. O sólido foi removido da mistura de reação por meio de filtragem através de Celite e o sólido foi lavado com acetato de etila. O filtrado combinado foi lavado com água (três vezes) e salmoura, seco sobre Na2SO4, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia de sílica gel (fase móvel: 0-7% metanol/diclorometano). Frações apropriadas foram coletadas e evaporadas para gerar 102 na forma de sólido amarelo (17,2 mg, 21%). NMR 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,51 (s, 1H), 7,39 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,01 - 6,91 (m, 2H), 6,64 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 5,11 (s, 1H), 4,56 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 4,44 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 3,92 (s, 2H), 3,54 - 3,47 (m, 2H), 3,06 - 2,66 (m, 6H), 2,59 - 2,53 (m, 2H, parcialmente sob DMSO-d6), 2,40 - 2,27 (m, 2H), 1,25 - 1,09 (m, 6H), 1,04 (d, J = 6,4 Hz, 3H); LCMS: 502,3 [M-H]-. EXEMPLO 103
[00181] 1-((1R,3R)-1-(2,6-difluoro-4-(2-(3-(fluorometil)azetidin-1- il)etóxi)fenil)-3-metil-3,4-di-hidro-1H-piridio[3,4-b]indol-2(9H)-il)-2-metilpropan-1- ona 103.
[00182] Etapa 1: (1R,3R)-1-(2,6-difluoro-4-iodofenil)-3-metil- 2,3,4,9-tetra-hidro-1H-pirido[3,4-b]indol 103b.
Figure img0098
[00183] A uma ampola de micro-ondas, adicionou-se (2R)-1-(1H- indol-3-il)propan-2-amina 103a (710 mg, 3,67 mmol), seguida por 2,6-difluoro- 4-iodobenzaldeído (1,1 g, 4,03 mmol) e acetonitrila (2,6 ml). A reação foi colocada sob atmosfera de nitrogênio e adicionou-se TFA (0,5 ml, 7,0 mmol). A reação foi aquecida em seguida a 130 °C em micro-ondas por uma hora e resfriada em seguida com uma solução de NaHCO3 aquosa saturada. A mistura foi extraída com DCM (3 x 100 ml), seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna de flash sobre sílica gel (0-100% EtOAc/hexanos) para gerar 103b (450 mg, 29%). NMR 1H (400 MHz, deuteroclorofórmio-d): δ 7,60 - 7,48 (m, 2H), 7,27 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,17 - 7,08 (m, 2H), 5,63 (s, 1H), 3,45 (dq, J = 12,7, 6,2 Hz, 1H), 2,99 (ddd, J = 15,5, 4,6, 1,3 Hz, 1H), 2,52 (ddd, J = 15,5, 7,3, 1,8 Hz, 1H), 1,29 (d, J = 6,5 Hz, 3H).
[00184] Etapa 2: 1-((1R,3R)-1-(2,6-difluoro-4-iodofenil)-3-metil- 3,4-di-hidro-1H-pirido[3,4-b]indol-2(9H)-il)-2-metilpropan-1-ona 103c.
Figure img0099
[00185] A um frasco de fundo abaulado (RBF), adicionou-se (1R,3R)-1-(2,6-difluoro-4-iodofenil)-3-metil-2,3,4,9-tetra-hidro-1H-pirido[3,4- b]indol 103b (50 mg, 0,12 mmol), seguido por bicarbonato de sódio (50 mg, 0,59 mmol) e clorofórmio (0,8 ml). Adicionou-se cloreto de 2-metilpropanoíla (31 mg, 0,2947 mmol) e a reação foi aquecida a 45 °C por uma hora. Adicionou-se di-isopropiletilamina (base de Hunig, 0,1 ml, 0,59 mmol) e a reação foi agitada até que LC-MS indicasse que os materiais de partida foram consumidos. Adicionou-se solução saturada aquosa (10 ml) de bicarbonato de sódio. A mistura de reação é extraída em seguida com DCM (3 x 50 ml), seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna de flash sobre sílica gel (0-100% EtOAc/hexanos) para gerar 103c (51 mg, 88%). NMR 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,74 (s, 1H), 7,46 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,24 (dt, J = 8,0, 1,0 Hz, 1H), 7,01 (dddd, J = 26,4, 8,0, 7,0, 1,2 Hz, 2H), 6,10 (s, 1H), 4,88 - 4,71 (m, 1H), 3,17 (dd, J = 14,9, 5,6 Hz, 1H), 3,03 (p, J = 6,6 Hz, 1H), 2,84 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 1,12 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 1,06 - 0,92 (m, 6H).
[00186] Etapa 3: a uma ampola de micro-ondas de 5 ml, adicionou-se 1-[(1R,3R)-1-(2,6-difluoro-4-iodofenil)-3-metil-1,3,4,9-tetra- hidropirido[3,4-b]indol-2-il]-2-metilpropan-1-ona 103c (51 mg, 0,10 mmol), seguida por 2-[3-(fluorometil)azetidin-1-il]etanol 102c, preparado de acordo com WO 2013/090836, pág. 124 (27 mg, 0,21 mmol), iodeto de cobre (8 mg, 0,04 mmol) e carbonato de potássio (43 mg, 0,31 mmol). A ampola foi vedada e adicionou-se butironitrila (0,7 ml). A reação foi aquecida em seguida a 135 °C por uma noite e resfriada à temperatura ambiente. A mistura de reação foi filtrada em seguida através de Celite, em eluição com EtOAc. O filtrado combinado foi então concentrado e purificado por meio de HPLC de fase reversa para gerar 103 (16 mg, 31%). NMR 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,48 (s, 1H), 7,51 - 7,39 (m, 1H), 7,32 - 7,22 (m, 1H), 7,09 - 6,90 (m, 2H), 6,51 (d, J = 11,0 Hz, 2H), 6,11 (s, 1H), 4,89 - 4,71 (m, 1H), 4,55 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 4,43 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 3,94 (q, J = 5,4 Hz, 2H), 3,59 - 3,38 (m, 2H), 3,24 - 3,18 (m, 2H), 3,04 - 2,97 (m, 2H), 2,87 - 2,74 (m, 4H), 1,12 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,98 (dd, J = 10,3, 6,7 Hz, 6H); LCMS: 500,3 [M+H]+. EXEMPLO 104
[00187] 1-((1R,3R)-1-(2,6-difluoro-4-(2-(3-(fluorometil)azetidin-1- il)etóxi)fenil)-3-metil-3,4-di-hidro-1H-pirido[3,4-b]indol-2(9H)-il)-2-fluoro-2- metilpropan-1-ona 104.
[00188] Etapa 1: 1-((1R,3R)-1-(2,6-difluoro-4-iodofenil)-3-metil- 3,4-di-hidro-1H-pirido[3,4-b]indol-2(9H)-il)-2-fluoro-2-metilpropan-1-ona 104a.
Figure img0100
[00189] A um frasco de fundo abaulado, adicionou-se (1R,3R)-1- (2,6-difluoro-4-iodofenil)-3-metil-2,3,4,9-tetra-hidro-1H-pirido[3,4-b]indol 103b (100 mg, 0,24 mmol), seguido por cloreto de 2-fluoro-2-metilpropanoíla (0,59 ml de uma solução de 1 M de CHCl3, preparada por meio da reação do ácido correspondente com cloreto de oxalila), bicarbonato de sódio (99 mg, 1,2 mmol) e clorofórmio (1,6 ml). A reação foi aquecida em seguida a 45 °C por uma hora e adicionou-se base de Hunig (0,2 ml, 1,2 mmol). A reação foi agitada até que o monitoramento da reação por meio de LC-MS indicasse que todo o material de partida foi consumido. A reação foi resfriada com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. A mistura foi extraída em seguida com DCM (3 x 50 ml), seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada. O produto bruto resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna de sílica gel (0-100% EtOAc/hexanos) para gerar 104a (95 mg, 79%). NMR 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,54 - 7,31 (m, 3H), 7,28 - 7,21 (m, 1H), 7,04 (ddd, J = 8,1, 7,1, 1,3 Hz, 1H), 6,98 (td, J = 7,5, 7,0, 1,1 Hz, 1H), 6,08 (s, 1H), 5,14 (s, 1H), 3,14 (dd, J = 15,4, 4,6 Hz, 1H), 2,81 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 1,51 (dd, J = 35,4, 21,8 Hz, 6H), 1,17 (dt, J = 3,1 Hz, 3H); LCMS: 513,0 [M+H]+.
[00190] Etapa 2: a uma ampola de micro-ondas de 5 ml, adicionou-se 1-[(1R,3R)-1-(2,6-difluoro-4-iodofenil)-3-metil-1,3,4,9-tetra- hidropirido[3,4-b]indol-2-il]-2-fluoro-2-metilpropan-1-ona 104a (29 mg, 0,056 mmol), seguida por 2-[3-(fluorometil)azetidin-1-il]etanol (15 mg, 0,11 mmol), iodeto de cobre (4 mg, 0,023 mmol), carbonato de potássio (24 mg, 0,17 mmol) e butironitrila (0,37 ml). A solução teve seus gases retirados por cinco minutos e foi aquecida em seguida a 135 °C por uma noite. Monitoramento da reação por meio de LC-MS indicou que todos os materiais de partida foram consumidos e a mistura bruta foi resfriada à temperatura ambiente e filtrada através de Celite®. O batoque de Celite foi adicionalmente lavado com EtOAc e o filtrado combinado foi concentrado e purificado por meio de HPLC de fase reversa para gerar 104 (9 mg, 31%). NMR 1H (400 MHz, DMSO-d6, 350K): δ 10,69 (s, 1H), 7,54 - 7,38 (m, 1H), 7,31 - 7,17 (m, 1H), 7,00 (dtd, J = 24,8, 7,1, 1,2 Hz, 2H), 6,55 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 6,03 (s, 1H), 5,21 - 5,05 (m, 1H), 4,54 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 4,42 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 3,87 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,30 - 3,25 (m, 2H), 3,15 (dd, J = 15,3, 4,7 Hz, 1H), 2,96 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,79 (d, J = 15,1 Hz, 1H), 2,75 - 2,62 (m, 3H), 1,55 (d, J = 21,8 Hz, 2H), 1,45 (d, J = 21,8 Hz, 2H), 1,15 (d, J = 6,4 Hz, 2H); LCMS: 518,2 [M+H]+. EXEMPLO 105
[00191] (1R,3R)-1-(4-(2-(3-(difluorometil)azetidin-1-il)etóxi)-2,6- difluorofenil)-2-(2-fluoro-2-metilpropil)-3-metil-2,3,4,9-tetra-hidro-1H-pirido[3,4- b]indol 105.
[00192] Etapa 1: acetato de 2-(3,5-difluoro-4-formilfenóxi)etila 105a:
Figure img0101
[00193] Uma solução de 2,6-difluoro-4-hidroxibenzaldeído (CAS n° 532967-21-8, 300 mg, 1,89 mmol) e acetato de 2-bromoetila (CAS n° 92768-4, 0,22 ml, 2 mmol) em acetonitrila (5 ml) e N,N-dimetilformamida (1 ml) foi aquecida a 80 °C por 24 horas. Agregou-se uma porção adicional de acetato de 2-bromoetila (0,11 ml, 1 mmol) e o aquecimento prosseguiu a 80 °C por trinta horas adicionais. A mistura de reação foi mantida em resfriamento à temperatura ambiente. O resíduo foi repartido entre EtOAc e solução saturada de bicarbonato de sódio. A camada aquosa foi extraída com partes adicionais de EtOAc. A camada orgânica combinada foi separada, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna de sílica gel (fase móvel: ciclo-hexano/acetato de etila, gradiente de 0% a 33%) para gerar 105a na forma de pó branco (213 mg, 45%). NMR 1H (300 MHz, CDCl3): δ 10,20 (s, 1H), 6,51 (d, J = 10,4 Hz, 2H), 4,44 (t, J = 4,7 Hz, 2H), 4.22 (t, J = 4,7 Hz, 2H), 2,11 (s, 3H).
[00194] Etapa 2: acetato de 2-(3,5-difluoro-4-((1R,3R)-2-(2-fluoro- 2-metilpropil)-3-metil-2,3,4,9-tetra-hidro-1H-pirido[3,4-b]indol-1-il)fenóxi)etila 105b.
Figure img0102
[00195] A uma solução de (2-fluoro-2-metilpropil)-[(R)-2-(1H-indol- 3-il)-1-metiletil]-amina 101d (213 mg, 0,86 mmol) e acetato de 2-(3,5-difluoro-4- formilfenóxi)etila 105a (210 mg, 0,86 mmol) em tolueno (1 ml) sob argônio, adicionou-se ácido acético glacial (0,1 ml, 1,72 mmol). O recipiente foi vedado e a mistura de reação foi aquecida a 80 °C por 16 horas. A mistura de reação foi mantida em resfriamento à temperatura ambiente. O resíduo foi repartido entre diclorometano e uma solução saturada de bicarbonato de sódio. A camada aquosa foi extraída com partes adicionais de diclorometano. A camada orgânica combinada foi separada, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia de sílica gel (fase móvel: ciclo-hexano/acetato de etila, gradiente de 0% a 20%) para gerar 105b na forma de espuma branca (323 mg, 80%). NMR 1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,54 - 7,49 (m, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,24 - 7,19 (m, 1H), 7,14 - 7,07 (m, 2 H), 6,42 (dd, J = 13, 3 Hz, 2H), 5,19 (s, 1H), 4,40 (t, J = 4,7 Hz, 2H), 4,12 (t, J = 4,7 Hz, 2H), 3,70 - 3,62 (m, 1H), 3,13 - 3,04 (m, 1H), 2,92 - 2,79 (dd, J = 19, 15 Hz, 1H), 2,65 - 2,55 (m, 1H), 2,46 - 2,31 (dd, J = 25,0, 15,0 Hz, 1H), 2,10 (s, 3H), 1,24 (d, J = 11,0 Hz, 3H), 1,17 (d, J = 11,3 Hz, 3H), 1,1 (d, J = 6,5 Hz, 3H).
[00196] Etapa 3: 2-(3,5-difluoro-4-((1R,3R)-2-(2-fluoro-2- metilpropil)-3-metil-2,3,4,9-tetra-hidro-1H-pirido[3,4-b]indol-1-il)fenóxi)etanol 105c.
Figure img0103
[00197] A uma solução de acetato de 2-(3,5-difluoro-4-((1R,3R)-2- (2-fluoro-2-metilpropil)-3-metil-2,3,4,9-tetra-hidro-1H-pirido[3,4-b]indol-1- il)fenóxi)etila 105b (320 mg, 0,675 mmol) em THF/MeOH (2/1,6 ml), adicionou- se hidróxido de sódio (1 N, 4 ml). A mistura de reação foi aquecida a 70 °C por 45 minutos. A mistura de reação foi mantida em resfriamento à temperatura ambiente e o solvente foi removido a vácuo. O resíduo foi repartido entre diclorometano e água. A camada orgânica foi separada, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada a vácuo para gerar 105c na forma de espuma branca (264 mg, 91%). LCMS: 431,2 [M-H]-.
[00198] Etapa 4: (1R,3R)-1-(4-(2-bromoetóxi)-2,6-difluorofenil)-2- (2-fluoro-2-metilpropil)-3-metil-2,3,4,9-tetra-hidro-1H-pirido[3,4-b]indol 105d.
Figure img0104
[00199] A uma solução de 2-(3,5-difluoro-4-((1R,3R)-2-(2-fluoro-2- metilpropil)-3-metil-2,3,4,9-tetra-hidro-1H-pirido[3,4-b]indol-1-il)fenóxi)etanol 105c (130 mg, 0,3 mmol) em DCM (2,5 ml), adicionou-se trifenilfosfina (94 mg, 0,36 mmol) e tetrabrometo de carbono (120 mg, 0,36 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por uma hora e, em seguida, o solvente foi removido a vácuo. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna de sílica gel (fase móvel: ciclo-hexano/acetato de etila, gradiente de 0% a 20%) para gerar 105d na forma de espuma branca (142 mg, 95%). NMR 1H (300 MHz, CDCI3): δ 7,54 - 7,49 (m, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,25 - 7,19 (m, 1H), 7,15 - 7,07 (m, 2 H), 6,42 (dd, J = 13,0, 3,0 Hz, 2H), 5,20 (s, 1H), 4,24 (t, J = 4,7 Hz, 2H), 3,72 - 3,59 (m, 3H), 3,12 - 3,03 (m, 1H), 2,92 - 2,79 (dd, J = 19,4, 15,0 Hz, 1H), 2,64 - 2,56 (m, 1H), 2,46 - 2,31 (dd, J = 25,0, 15,0 Hz, 1H), 1,24 (d, J = 12,1 Hz, 3H), 1,17 (d, J = 12 Hz, 3H), 1,10 (d, J = 6,5 Hz, 3H).
[00200] Etapa 5: a uma solução de (1R,3R)-1-(4-(2-bromoetóxi)- 2,6-difluorofenil)-2-(2-fluoro-2-metilpropil)-3-metil-2,3,4,9-tetra-hidro-1H- pirido[3,4-b]indol 105d (62 mg, 0,125 mmol) em acetonitrila (1 ml), adicionou-se N,N-di-isopropiletilamina (0,064 ml, 0,375 mmol) e cloridrato de 3- (difluorometil)azetidina (CAS 1354792-76-9, 27 mg, 0,187 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por uma hora e, em seguida, a 45 °C por quatro horas. A mistura de reação foi mantida em resfriamento à temperatura ambiente. O resíduo foi repartido entre EtOAc e água. A camada aquosa foi extraída com porções adicionais de EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram separadas, secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas a vácuo. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna de sílica gel (fase móvel: diclorometano/metanol, gradiente 0% a 2,5%) para gerar 105 na forma de sólido esbranquiçado (40 mg, 62%). NMR 1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,54 - 7,49 (m, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,24 - 7,19 (m, 1H), 7,14 - 7,06 (m, 2 H), 6,38 (dd, J = 13,3, 3 Hz, 2H), 6,17 - 5,76 (dt, J = 56,0, 5,1 Hz, 1H), 5,18 (s, 1H), 3,90 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,71 - 3,63 (m, 1H), 3,46 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 3,27 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,13 - 3,04 (m, 1H), 2,92 - 2,79 (m, 3H), 2,64 - 2,55 (m, 1H), 2,45 - 2,30 (dd, J = 25,6, 14,9 Hz, 1H), 1,23 (d, J = 10,3 Hz, 3H), 1,16 (d, J = 12 Hz, 3H), 1,09 (d, J = 6,5 Hz, 3H); LCMS: 520,4 [M-H]-.
[00201] Os compostos 106 a 125 foram preparados por meio dos procedimentos descritos no presente e caracterizados por meio de LCMS [M+H]+:
Figure img0105
EXEMPLO 126
[00202] (1R,3R)-1-(2,6-difluoro-4-(2-(3-(fluorometil)azetidin-1- il)etóxi)fenil)-3-metil-2-(metilsulfonil)-2,3,4,9-tetra-hidro-1H-pirido[3,4-b]indol 126.
[00203] Etapa 1: (1R,3R)-1-(2,6-difluoro-4-iodofenil)-3-metil-2- (metilsulfonil)-2,3,4,9-tetra-hidro-1H-pirido[3,4-b]indol.
Figure img0106
[00204] A um frasco de 50 ml com fundo abaulado, adicionou-se (1R,3R)-1-(2,6-difluoro-4-iodofenil)-3-metil-2,3,4,9-tetra-hidro-1H-pirido[3,4- b]indol (50 mg, 0,12 mmol) e clorofórmio (0,15 M, 0,8 ml). Foram adicionados sequencialmente em seguida N,N-di-isopropiletilamina (0,06 ml, 0,35 mmol) e cloreto de metanossulfonila (0,014 ml, 0,18 mmol). A reação foi aquecida em seguida a 45 °C e monitorada até que LCMS indicasse o consumo completo dos materiais de partida. A reação foi resfriada à temperatura ambiente, resfriada com a adição de NH4Cl aquoso saturado, extraída com DCM (3 x 50 ml), seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna de flash sobre sílica gel, em eluição com 0,50% iPrOAc/heptanos para gerar o composto título (40 mg, rendimento de 68%). NMR 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,78 (s, 1H), 7,54 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,05 (ddd, J = 8,2, 7,1, 1,2 Hz, 1H), 7,02 - 6,95 (m, 1H), 6,18 (s, 1H), 4,43 (q, J = 5,6, 5,0 Hz, 1H), 3,09 - 2,99 (m, 1H), 2,83 (s, 4H), 1,31 (d, J = 6,6 Hz, 3H). LCMS: 503,0 [M+H]+.
[00205] Etapa 2: a uma ampola de 5 ml, adicionou-se (1R,3R)-1- (2,6-difluoro-4-iodofenil)-3-metil-2-metilsulfonil-1,3,4,9-tetra-hidropirido[3,4- b]indol (40 mg, 0,08 mmol), 2-[3-(fluorometil)azetidin-1-il]etanol (21 mg, 0,16 mmol), iodeto cuproso (6 mg, 0,032 mmol), carbonato de potássio (33 mg, 0,24 mmol) e butironitrila (0,5 ml). A solução teve seus gases retirados por cinco minutos e foi aquecida em seguida a 135 °C por uma noite. Depois que o monitoramento da reação por meio de LCMS indicou o término da reação, a mistura de reação foi filtrada através de Celite, em eluição com EtOAc. O filtrado foi concentrado e purificado por meio de HPLC de fase reversa para gerar 126 (6 mg, rendimento de 15%). NMR 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,74 (s, 1H), 7,43 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,24 - 7,20 (m, 1H), 7,04 (ddd, J = 8,2, 7,0, 1,4 Hz, 1H), 6,97 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 6,73 - 6,64 (m, 2H), 6,15 (s, 1H), 4,55 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 4,45 - 4,35 (m, 2H), 3,93 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,30 - 3,28 (m, 2H), 3,03 - 2,95 (m, 3H), 2,77 (s, 3H), 2,74 - 2,65 (m, 4H), 1,33 (dd, J = 6,8, 2,1 Hz, 3H). LCMS: 508,2 [M+H]+. EXEMPLO 145
[00206] N-(3,5-difluoro-4-((1R,3R)-2-(2-fluoro-2-metilpropil)-3- metil-2,3,4,9-tetra-hidro-1H-pirido[3,4-b]indol-1-il)fenil)-1-(3-fluoropropil)azetidin- 3-amina 145.
[00207] Etapa 1: (1R,3R)-1-(4-bromo-2,6-difluorofenil)-2-(2-fluoro- 2-metilpropil)-3-metil-2,3,4,9-tetra-hidro-1H-pirido[3,4-b]indol.
Figure img0107
[00208] A uma solução de (R)-N-(1-(1H-indol-3-il)propan-2-il)-2- fluoro-2-metilpropan-1-amina (500 mg, 2,01 mmol) em tolueno (6 ml), adicionou-se 4-bromo-2,6-difluorobenzaldeído (490 mg, 2,21 mmol) e ácido acético (0,58 ml, 10,2 mmol). A mistura de reação foi agitada a 80 °C por 16 horas. Após resfriamento à temperatura ambiente, a solução foi concentrada e o resíduo foi diluído com EtOAc (40 ml), lavado com NaHCO3 aquoso saturado (10 ml) e água (20 ml). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia sobre sílica (gradiente de solvente: 0-6% EtOAc em éter de petróleo) para gerar o composto título (800 mg, 88%) na forma de sólido amarelo claro. NMR 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,53 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,24 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,16 - 7,09 (m, 2H), 7,06 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 5,27 (s, 1H), 3,73 - 3,54 (m, 1H), 3,09-3,05 (m, 1H), 2,95 - 2,76 (m, 1H), 2,64-2,60 (m, 1H), 2,47 - 2,33 (m, 1H), 1,30 - 1,17 (m, 6H), 1,11 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
[00209] Etapa 2: 3-((3,5-difluoro-4-((1R,3R)-2-(2-fluoro-2- metilpropil)-3-metil-2,3,4,9-tetra-hidro-1H-pirido[3,4-b]indol-1- il)fenil)amino)azetidino-1-carboxilato de t-butila.
Figure img0108
[00210] Uma mistura de (1R,3R)-1-(4-bromo-2,6-difluorofenil)-2- (2-fluoro-2-metilpropil)-3-metil-2,3,4,9-tetra-hidro-1H-pirido[3,4-b]indol (da Etapa 1, 800,0 mg, 1,77 mmol), BINAP (110,4 mg, 0,18 mmol), Pd2(dba)3 (162,3 mg, 0,18 mmol), t-BuONa (511,0 mg, 5,32 mmol) e 3-aminoazetidino-1-carboxilato de t-butila (457,9 mg, 2,66 mmol) em tolueno (10 ml) foi agitada a 110 °C sob atmosfera de N2 por 16 horas. A mistura de reação foi concentrada e purificada com coluna de sílica gel (0-5% metanol em DCM) para gerar o composto título (900 mg, 94%) na forma de sólido marrom. NMR 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,51 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,13 - 7,05 (m, 2H), 5,97 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 5,14 (s, 1H), 4,37 - 4,21 (m, 3H), 4,20 - 4,01 (m, 1H), 3,78 - 3,60 (m, 3H), 3,12-3,07 (m, 1H), 2,96 - 2,77 (m, 1H), 2,63-2,57 (m, 1H), 2,48 - 2,33 (m, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,25 - 1,17 (m, 6H), 1,10 (d, J = 6,0 Hz, 3H).
[00211] Etapa 3: N-(3,5-difluoro-4-((1R,3R)-2-(2-fluoro-2- metilpropil)-3-metil-2,3,4,9-tetra-hidro-1H-pirido[3,4-b]indol-1-il)fenil)azetidin-3- amina.
Figure img0109
[00212] A uma mistura de 3-((3,5-difluoro-4-((1R,3R)-2-(2-fluoro-2- metilpropil)-3-metil-2,3,4,9-tetra-hidro-1H-pirido[3,4-b]indol-1- il)fenil)amino)azetidino-1-carboxilato de t-butila (da Etapa 2, 0,9 g, 1,66 mmol) em DCM (5 ml), adicionou-se TFA (1,8 ml, 24,88 mmol) a -20 °C. A mistura resultante foi agitada a 0 °C por 16 horas. Adicionou-se lentamente uma solução de NaHCO3 aquosa (80 ml) à mistura de reação e a mistura de reação foi extraída em seguida com DCM (100 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas para gerar o composto título (700 mg, 95%) na forma de sólido marrom. O produto bruto foi utilizado para a etapa seguinte sem purificação adicional.
[00213] Etapa 4: a uma mistura de N-(3,5-difluoro-4-((1R,3R)-2-(2- fluoro-2-metilpropil)-3-metil-2,3,4,9-tetra-hidro-1H-pirido[3,4-b]indol-1- il)fenil)azetidin-3-amina (da Etapa 3, 700,0 mg, 1,58 mmol) e N,N-di- isopropiletilamina (613,3 mg, 4,75 mmol) em N,N-dimetilformamida (10 ml), adicionou-se 1-bromo-3-fluoropropano (223,0 mg, 1,58 mmol) e a mistura de reação foi agitada a 10 °C por 16 horas. A mistura de reação foi purificada por meio de coluna (0-10% MeOH em DCM) e adicionalmente purificada por meio de cromatografia de fase reversa (acetonitrila, 66-96%/0,05% NH4OH em água) para gerar 145 (280 mg, 35%) na forma de sólido branco. NMR 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,38 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,03 - 6,88 (m, 2H), 6,07 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 5,10 (s, 1H), 4,54 - 4,36 (m, 2H), 4,03 - 4,01 (m, 1H), 3,79 - 3,71 (m, 2H), 3,69 - 3,65 (m, 1H), 3,04 - 3,00 (m, 1H), 2,97 - 2,91 (m, 2H), 2,87 - 2,85 (m, 1H), 2,62 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,58 - 2,55 (m, 1H), 2,48 - 2,32 (m, 1H), 1,83 - 1,67 (m, 2H), 1,20 - 1,11 (m, 6H), 1,08 (d, J = 6,8 Hz, 3H). EXEMPLO 154
[00214] (S)-3-((1R,3R)-1-(2,6-difluoro-4-(2-(3-(fluorometil)azetidin- 1-il)etóxi)fenil)-3-metil-3,4-di-hidro-1H-pirido[3,4-b]indol-2(9H)-il)-2-fluoro-2- metilpropan-1-ol 154.
[00215] Etapa 1: 2-fluoro-2-metilmalonato de dimetila.
Figure img0110
[00216] A um frasco com fundo abaulado seco em forno de 500 ml, adicionou-se hidreto de sódio (1,15 equiv., 21 mmol). A reação foi colocada sob atmosfera de nitrogênio e resfriada a 0 °C. Adicionou-se THF (63 ml) em seguida. A essa mistura, adicionou-se 2-metilpropanodioato de dimetila (5,0 g, 34,2 mmol) em gotas e a mistura de reação foi agitada por trinta minutos. Adicionou-se em seguida n-fluorobenzenossulfonimida (1,05 equiv., 19,2 mmol) em uma parcela. A mistura de reação foi mantida em aquecimento à temperatura ambiente e a mistura de reação solidificou-se, de forma que foram agregados 50 ml de THF adicionais. Após uma hora e meia, a reação foi resfriada com 2 N HCl aquoso, diluída com EtOAc (500 ml) e lavada com 3 x 200 ml de 2N HCl. Os orgânicos foram separados, secos com MgSO4, filtrados e concentrados. O sólido branco bruto foi absorvido em seguida em 200 ml de heptano, sonicado e filtrado através de Celite. Os sólidos filtrados foram lavados em seguida com 3x200 ml de heptano. O filtrado combinado foi concentrado em seguida para gerar o produto bruto desejado (3 g, rendimento de 53%) na forma de óleo amarelo. NMR 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,32 (s, 6H), 1,18 (d, J = 6,3 Hz, 3H).
[00217] Etapa 2: 2-fluoro-2-metilpropano-1,3-diol.
Figure img0111
[00218] A um frasco de 500 ml com fundo abaulado seco em forno, adicionou-se 2-fluoro-2-metilpropanodioato de dimetila (3 g, 18,3 mmol) e THF (90 ml). A mistura de reação foi colocada sob atmosfera de N2 e resfriada em seguida a 0 °C. Adicionou-se em seguida solução de hidreto de alumínio e lítio (1 M em THF, 2,75 equiv., 50,3 mmol) em gotas e a reação foi aquecida à temperatura ambiente por uma hora. A reação foi novamente resfriada em seguida a 0 °C e resfriada com adição de água (2 ml), seguida por solução aquosa de NaOH a 15% (2 ml) e água (4 ml). A calda foi agitada por quinze minutos, filtrada e concentrada para fornecer o produto bruto (1,4 g, rendimento de 71%). NMR 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,85 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,45 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 3,41 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 1,22 - 1,15 (d, 3H).
[00219] Etapa 3: 3-(terc-butildifenilsililóxi)-2-fluoro-2-metilpropan-
Figure img0112
[00220] A um frasco de 500 ml com fundo abaulado seco em forno, adicionou-se 2-fluoro-2-metilpropano-1,3-diol (1,47 g, 1,25 equiv., 13,6 mmol), seguido por imidazol (1,11 g, 1,5 equiv., 16,4 mmol), terc-butilclorodifenilsilano (3,0 g, 10,9 mmol) e clorofórmio (136 ml). A reação foi agitada por uma noite e resfriada com adição de solução saturada de NH4Cl (100 ml). A mistura foi extraída com DCM (100 ml), seca com MgSO4, filtrada e concentrada. A mistura bruta foi purificada por meio de cromatografia de coluna de sílica gel de flash (0-100% iPrOAc/heptanos) para fornecer o produto desejado (1,26 g, rendimento de 33%). NMR 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,68 - 7,60 (m, 4H), 7,51 - 7,40 (m, 6H), 4,97 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 3,70 (dd, J = 19,4, 1,9 Hz, 2H), 3,52 (ddd, J = 18,5, 5,8, 1,8 Hz, 2H), 1,28 (d, J = 21,8 Hz, 3H), 1,01 (s, 9H).
[00221] Etapa 4: trifluorometanossulfonato de 3-(terc- butildifenilsililóxi)-2-fluoro-2-metilpropila.
Figure img0113
[00222] A um frasco de 500 ml com fundo abaulado seco em forno, adicionou-se 3-[terc-butil(difenil)silil]óxi-2-fluoro-2-metilpropan-1-ol (1,3 g, 3,8 mmol) e diclorometano (63 ml) sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi resfriada em seguida a 0 °C e adicionou-se anidrido trifluorometanossulfônico (1,27 g, 1,2 equiv., 4,5 mmol) em gotas. A mistura de reação foi agitada em seguida por duas horas e lavada com 2N HCl e solução saturada de NaHCO3. Os orgânicos foram separados, secos em seguida com MgSO4 e filtrados através de um batoque de sílica gel em eluição com DCM. O filtrado foi concentrado em seguida até secar para gerar o produto bruto desejado (1,8 g, rendimento de 100%) e utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. NMR 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,66 - 7,58 (m, 4H), 7,56 - 7,41 (m, 6H), 5,07 - 4,81 (m, 2H), 3,88 - 3,68 (m, 2H), 1,40 (d, J = 21,6 Hz, 3H), 1,01 (s, 9H).
[00223] Etapa 5: N-((R)-1-(1H-indol-3-il)propan-2-il)-3-(terc- butildifenilsililóxi)-2-fluoro-2-metilpropan-1-amina.
Figure img0114
[00224] A um frasco de 250 ml com fundo abaulado seco em forno, adicionou-se (2R)-1-(1H-indol-3-il)propan-2-amina (600 mg, 3,1 mmol), N,N-di-isopropiletilamina (0,81 ml, 1,5 equiv., 4,65 mmol) e 1,4-dioxano (6 ml) e a mistura de reação foi colocada sob atmosfera de nitrogênio. Adicionou-se trifluorometanossulfonato de [3-[terc-butil(difenil)silil]óxi-2-fluoro-2-metilpropila] (1,95 g, 1,25 equiv., 3,9 mmol) em seguida e a mistura de reação foi aquecida a 90 °C. Quando LC-MS indicou o consumo do material de partida, a mistura de reação foi resfriada com NaHCO3 aquoso saturado e a mistura foi extraída com EtOAc (3 x 200 ml). Os orgânicos combinados foram secos com MgSO4, filtrados e concentrados. Purificação por meio de cromatografia de coluna de sílica gel de flash (0-100% EtOAc/hexanos) forneceu o composto título (1,2 g, rendimento de 77%). LCMS: 503,3 [M+H]+.
[00225] Etapa 6: 3-((R)-1-(1H-indol-3-il)propan-2-ilamino)-2-fluoro- 2-metilpropan-1-ol.
Figure img0115
[00226] Adicionou-se 3-[terc-butil(dfenil)silil]óxi-2-fluoro-N-[(1 R )-2-(1 H- indol-3-il)-1-metiletil]-2-metilpropan-1-amina (1,2 g, 2,4 mmol) a um frasco de 250 ml com fundo abaulado seco em forno e, em seguida, adicionou-se THF (9,6 ml) e fluoreto hidrato de tetrabutilamônio (3 ml de uma solução de 1 M em THF). A mistura de reação foi mantida em agitação à temperatura ambiente até que LC-MS indicasse consumo completo dos materiais de partida. A mistura de reação foi resfriada com adição de água e extraída com 25% IPA em DCM 5 x 100 ml. Os orgânicos combinados foram secos em seguida com MgSO4, filtrados e concentrados. Purificação por meio de cromatografia de coluna de flash sobre sílica gel (0-30% 2 N NH3 em MeOH/DCM) fornece o composto título (332 mg, rendimento de 53%). LCMS: 265,1 [M+H]+.
[00227] Etapa 7: 3-((1R,3R)-1-(2,6-difluoro-4-iodofenil)-3-metil- 3,4-di-hidro-1H-pirido[3,4-b]indol-2(9H)-il)-2-fluoro-2-metilpropan-1-ol.
Figure img0116
[00228] A um frasco de 100 ml com fundo abaulado, adicionou-se 2-fluoro-3-[[(1R)-2-(1H-indol-3-il)-1 -metiletil]amino]-2-metilpropan-1 -ol (332 mg, 1,26 mmol), 2,6-difluoro-4-iodobenzaldeído (370 mg, 1,1 equiv., 1,38 mmol) e tolueno (5,5 ml). A reação foi colocada sob atmosfera de nitrogênio e adicionou-se ácido acético (2 M). A reação foi mantida em aquecimento em seguida a 90 °C por 48 horas. A reação foi resfriada em seguida com solução aquosa saturada de NaHCOa e vigorosamente extraída com iPrOAc (5 x 100 ml). Os orgânicos foram secos em seguida com MgSO4, filtrados e concentrados. Purificação por meio de cromatografia de coluna de flash sobre sílica gel (0-100% iPrOAc/heptanos) forneceu o composto título (475 mg, rendimento de 74%). LCMS: 515,1 [M+H]+.
[00229] Etapa 8: a uma ampola de micro-ondas de 20 ml, adicionou-se 3-[(1R,3R)-1-(2,6-difluoro-4-iodofenil)-3-metil-1,3,4,9-tetra- hidropirido[3,4-b]indol-2-il]-2-fluoro-2-metilpropan-1-ol (400 mg, 0,78 mmol), 2- [3-(fluorometil)azetidin-1-il]-etanol (518 mg, 5 equiv., 3,9 mmol), iodeto cuproso (74 mg, 0,5 equiv., 0,39 mmol) e carbonato de potássio (644 mg, 6 equiv., 4,7 mmol). A ampola foi tampada e a mistura foi colocada sob atmosfera de nitrogênio. Adicionou-se butironitrila (5,2 ml) em seguida e a mistura teve seus gases retirados por dez minutos. A mistura de reação foi aquecida em seguida a 135 °C por 16 horas, filtrada através de Celite e purificada por meio de HPLC de fase reversa quiral para gerar dois diaestereômeros. 154 foi o segundo diaestereômero em eluição (90 mg, rendimento de 22%). 154: NMR 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,48 (s, 1H), 7,39 (dd, J = 7,4, 1,3 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 7,6, 1,2 Hz, 1H), 6,96 (dtd, J = 20,1, 7,2, 1,3 Hz, 2H), 6,72 - 6,55 (m, 2H), 5,08 (s, 1H), 4,84 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,56 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 4,44 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 3,92 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,55 (q, J = 6,0, 5,4 Hz, 1H), 3,03 - 2,83 (m, 4H), 2,72 (dt, J = 13,0, 5,6 Hz, 3H), 2,61 - 2,51 (m, 2H), 2,45 - 2,30 (m, 1H), 1,15 - 0,96 (m, 6H). Dois prótons foram obscurecidos sob o pico de água. SFC quiral: coluna OX UPC2, MeOH a 25% isocrático com NH4OH a 0,1% por 2,5 minutos. Tempo de retenção: 1,35 min. LCMS: 520,3 [M+H]+. EXEMPLO 155
[00230] (2R)-3-[(1R,3R)-1-[2,6-difluoro-4-[2-[3- (fluorometil)azetidin-1-il]etóxi]fenil]-3-metil-1,3,4,9-tetra-hidropirido[3,4-b]indol-2- il]-2-fluoro-2-metilpropan-1-ol 155.
[00231] Seguindo-se os procedimentos do Exemplo 154, 155 foi o primeiro diaestereômero em eluição (110 mg, rendimento de 27%). 155: NMR 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,52 (s, 1H), 7,42 - 7,34 (m, 1H), 7,21 - 7,14 (m, 1H), 6,96 (dtd, J = 20,9, 7,1, 1,2 Hz, 2H), 6,69 - 6,58 (m, 2H), 5,12 (s, 1H), 4,81 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 4,56 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 4,44 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 3,93 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,46 (ddd, J = 18,2, 11,9, 5,7 Hz, 2H), 3,14 (ddd, J = 20,4, 11,9, 5,9 Hz, 2H), 3,03 - 2,78 (m, 4H), 2,78 - 2,64 (m, 3H), 2,58 - 2,51 (m, 2H), 2,47 - 2,36 (m, 1H), 1,11 (d, J = 22,0 Hz, 3H), 1,04 (d, J = 6,5 Hz, 3H). Dois prótons foram obscurecidos sob o pico de água. SFC quiral: coluna OX UPC2, MeOH a 25% isocrático com NH4OH a 0,1% por 2,5 minutos. Tempo de retenção: 0,55 min. LCMS: 520,2 [M+H]+. EXEMPLO 174
[00232] (1R,3R)-1-[2,6-difluoro-4-[2-[3-(fluorometil)azetidin-1- il]etóxi]fenil]-3-metil-2-(2,2-trifluoroetil)-1,3,4,9-tetra-hidropirido[3,4-b]indol 174.
[00233] Etapa 1: (R)-1-(1H-indol-3-il)-N-(2,2,2-trifluoroetil)propan- 2-amina.
Figure img0117
[00234] A mistura de (2R)-1-(1H-indol-3-il)propan-2-amina (100 mg, 0,574 mmol), trifluorometanossulfonato de 2,2,2-trifluoroetila (151 mg, 0,6313 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (371 mg, 2,87 mmol) em 1,4-dioxano (3,8261 ml) foi aquecida a 50 °C por seis horas. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, diluída com água e extraída com EtOAc (2x). Os orgânicos combinados foram secos (Na2SO4), filtrados e concentrados. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia de flash de sílica (0-50% iPrOAc/heptano) para gerar o composto título (89 mg, rendimento de 60,5%). NMR 1H (clorofórmio-d) δ: 8,10 - 7,92 (m, 1H), 7,62 - 7,56 (m, 1H), 7,33 (dt, J = 8,1, 0,9 Hz, 1H), 7,23 - 7,16 (m, 1H), 7,15 - 7,08 (m, 1H), 7,02 - 6,98 (m, 1H), 3,21 - 3,09 (m, 3H), 2,83 (dd, J = 6,6, 0,8 Hz, 2H), 1,12 (d, J = 6,2 Hz, 3H). LCMS (ESI) m/z 257 [M+H+].
[00235] Etapa 2: (1R,3R)-1-(2,6-difluoro-4-iodofenil)-3-metil-2- (2,2,2-trifluoroetil)-2,3,4,9-tetra-hidro-1H-pirido[3,4-b]indol.
Figure img0118
[00236] A mistura de (2R)-1-(1H-indol-3-il)-N-(2,2,2- trifluoroetil)propan-2-amina (54 mg, 0,211 mmol), 2,6-difluoro-4- iodobenzaldeído (62 mg, 0,232 mmol) e ácido acético (110 mg, 1,84 mmol) em tolueno (1 ml) foi aquecida a 90 °C por cinco horas. A mistura foi concentrada em seguida. O resíduo foi repartido entre EtOAc e NaHCO3 saturado. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2x). Os orgânicos combinados foram secos (Na2SO4), filtrados e concentrados para gerar o composto título na forma de sólido branco que foi utilizado sem purificação. LCMS (ESI) m/z 507 [M+H+].
[00237] Etapa 3: a mistura de (1R,3R)-1-(2,6-difluoro-4-iodofenil)- 3-metil-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,3,4,9-tetra-hidropirido[3,4-b]indol (107 mg, 0,211 mmol), 2-[3-(fluorometil)azetidin-1-il]etanol (84 mg, 0,632 mmol), CuI (16 mg, 0,0843 mmol) e K2CO3 (87 mg, 0,632 mmol) em butironitrila (1,4 ml) em uma ampola de micro-ondas foi purgada com N2 por cinco minutos, vedada e aquecida em seguida a 135 °C por 23 horas. A mistura foi filtrada através de celite, concentrada e purificada por meio de HPLC preparativa para gerar 174 (51 mg, rendimento de 47%) na forma de sólido amarelo. NMR 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,61 (s, 1H), 7,45 - 7,35 (m, 1H), 7,20 (dt, J = 8,0, 0,9 Hz, 1H), 7,05 - 6,90 (m, 2H), 6,71 - 6,59 (m, 2H), 5,20 (s, 1H), 4,50 (dd, J = 47,6, 6,2 Hz, 2H), 3,94 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,57 - 3,35 (m, 2H), 3,31 - 3,22 (m, 2H), 2,97 (dt, J = 16,8, 7,9 Hz, 3H), 2,84 (ddd, J = 15,3, 4,9, 1,2 Hz, 1H), 2,77 - 2,66 (m, 3H), 2,64 - 2,56 (m, 1H), 1,12 (d, J = 6,6 Hz, 3H). LCMS (ESI) m/z 512 [M+H+]. EXEMPLO 286
[00238] 3-[(1R,3R)-1-[2,6-difluoro-4-[2-[3-(fluorometil)azetidin-1- il]etóxi]fenil]-3-metil-1,3,4,9-tetra-hidropirido[3,4-b]indol-2-il]-2,2-difluoropropan- 1-ol 286.
[00239] Etapa 1: 3-(terc-butildifenilsilil)óxi)-2,2-difluoropropan-1-ol.
Figure img0119
[00240] A uma solução agitada de 2,2-difluoropropano-1,3-diol (200 mg, 1,78 mmol) em THF (4 ml), adicionou-se NaH (60% em óleo mineral, 71 mg, 1,78 mmol) sobre banho de gelo e a mistura de reação foi agitada por trinta minutos. Adicionou-se TBDPSCl (490 mg, 1,78 mmol) à mistura de reação em gotas. A mistura de reação foi aquecida em seguida a 20 °C e a agitação prosseguiu por três horas. Adicionou-se lentamente água (10 ml) à mistura de reação e a mistura resultante foi lavada com EtOAc (10 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas. O resíduo bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna de sílica gel (20% éter de petróleo em EtOAc) para gerar o composto título (450 mg, 1,28 mmol, rendimento de 72%) na forma de óleo amarelo claro. NMR 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,71 - 7,64 (m, 4H), 7,44 - 7,36 (m, 6H), 3,96 - 3,84 (m, 4H), 1,86 (s, 1H), 1,06 (s, 9H).
[00241] Etapa 2: trifluorometanossulfonato de 3-(terc- butildifenilsilil)óxi)-2,2-difluoropropila.
Figure img0120
[00242] A uma solução agitada de 3-[terc-butil(difenil)silil]óxi-2,2- difluoropropan-1-ol (da Etapa 1, 400 mg, 1,14 mmol) e 2,6-lutidina (0,39 ml, 3,42 mmol) em DCM (8 ml), adicionou-se Tf2O (0,38 ml, 2,28 mmol) em gotas sobre um banho de gelo. A mistura de reação foi agitada a 20 °C por duas horas. A mistura de reação foi lentamente despejada em água com gelo (20 ml) em seguida e a mistura foi extraída com DCM (20 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 1 N HCl (20 ml), NaHCO3 saturado (20 ml) e salmoura. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada. O resíduo bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna de sílica gel (10% éter de petróleo em EtOAc) para gerar o produto desejado (500 mg, 1,04 mmol, 91%) na forma de óleo amarelo claro. NMR 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,66 - 7,64 (m, 4H), 7,47 - 7,41 (m, 6H), 4,76 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 3,89 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,08 (s, 9H).
[00243] Etapa 3: (R)-N-(1-(1H-indol-3-il)propan-2-il)-3-((terc- butildifenilsilil)óxi)-2,2-difluoropropan-1-amina.
Figure img0121
[00244] Uma mistura de trifluorometanossulfonato de [3-[terc- butil(difenil)silil]óxi-2,2-difluoropropila] (da Etapa 2, 8,31 g, 17,22 mmol), DIPEA (6,1 ml, 34,44 mmol) e (2R)-1-(1H-indol-3-il)propan-2-amina (3 g, 17,22 mmol) em dioxano (60 ml) foi agitada a 90 °C por doze horas. Após resfriamento à temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com água (100 ml) e lavada com EtOAc (100 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas. O resíduo bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna de sílica gel (20% EtOAc em éter de petróleo) para gerar o composto título (7,6 g, 87%) na forma de óleo amarelo. LCMS: 507,2 [M+H]+.
[00245] Etapa 4: (R)-3-((1-(1H-indol-3-il)propan-2-il)amino)-2,2- difluoropropan-1-ol.
Figure img0122
[00246] A uma solução agitada de (R)-N-(1-(1H-indol-3-il)propan- 2-il)-3-((terc-butildifenilsilil)óxi)-2,2-difluoropropan-1-amina (da Etapa 3, 7,6 g, 15 mmol) em THF (100 ml), adicionou-se TBAF (1,0 M em THF, 30 ml, 30 mmol). A mistura de reação foi agitada a 25 °C por quatro horas, diluída em seguida com água (200 ml) e extraída com EtOAc (200 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas. O resíduo bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna de sílica gel (70% EtOAc em éter de petróleo) para gerar o composto título (3,5 g, 87%) na forma de óleo amarelo claro. LCMS: 268,9 [M+H]+.
[00247] Etapa 5: 3-((1R,3R)-1-(2,6-difluoro-4-iodofenil)-3-metil- 3,4-di-hidro-1H-pirido[3,4-b]indol-2(9H)-il)-2,2-difluoropropan-1-ol.
Figure img0123
[00248] Uma mistura de (R)-3-((1-(1H-indol-3-il)propan-2- il)amino)-2,2-difluoropropan-1-ol (da Etapa 4, 2 g, 7,45 mmol), HOAc (1,29 ml, 22,36 mmol) e 2,6-difluoro-4-iodobenzaldeído (2 g, 7,45 mmol) em tolueno (30 ml) foi agitada a 90 °C por doze horas. Após resfriamento à temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com água (50 ml) e lavada com EtOAc (50 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas. O resíduo bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna de sílica gel (20% éter de petróleo em EtOAc) para gerar o composto título (2,8 g, 73%) na forma de sólido amarelo claro. NMR 1H (400 MHz, CDCI3) δ 7,53 - 7,49 (m, 2H), 7,30 - 7,22 (m, 3H), 7,18 - 7,13 (m, 2H), 5,25 (s, 1H), 3,72 - 3,68 (m, 3H), 3,24 - 3,06 (m, 3H), 2,85 - 2,75 (m, 1H), 2,70 - 2,66 (m, 1H), 1,18 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
[00249] Etapa 6: uma mistura de 3-((1R,3R)-1-(2,6-difluoro-4- iodofenil)-3-metil-3,4-di-hidro-1H-pirido[3,4-b]indol-2(9H)-il)-2,2-difluoropropan- 1-ol (da Etapa 5, 1,5 g, 2,89 mmol), 2-[3-(fluorometil)azetidin-1-il]etanol (1,93 g, 14,47 mmol), CuI (1,65 g, 8,68 mmol) e K2CO3 (1,2 g, 8,68 mmol) em n-PrCN (20 ml) foi agitada sob atmosfera de N2 a 135 °C por três horas.Após resfriamento à temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com água (50 ml) e lavada com DCM (50 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de fase reversa (acetonitrila 50-80%/0,05% NH4OH em água) para gerar 286 (170 mg, 11%) na forma de sólido branco. NMR 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,41 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,03 - 6,94 (m, 2H), 6,54 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 5,24 (s, 1H), 4,49 (dd, J = 47,6, 6,0 Hz, 2H), 4,00 - 3,98 (m, 2H), 3,83 - 3,72 (m, 1H), 3,63 - 3,45 (m, 4H), 3,22 - 3,13 (m, 3H), 3,02 - 2,60 (m, 6H), 1,17 (d, J = 6,0 Hz, 3H). LCMS: 524,1 [M+H]+. EXEMPLO 303
[00250] (1R,3R)-2-(2,2-difluoroetil)-1-[2,6-difluoro-4-[1-(3- fluoropropil)azetidin-3-il]oxifenil]-3-metil-1,3,4,9-tetra-hidropirido[3,4-b]indol 303.
[00251] Seguindo os procedimentos do Exemplo 305, preparou-se 303. LCMS: 494,2 [M+H]+. EXEMPLO 304
[00252] N-(3,5-difluoro-4-((1R,3R)-3-metil--2-(2,2,2-trifluoroetil)- 2,3,4,9-tetra-hidro-1H-pirido[3,4-b]indol-1-il)fenil)-1-(3-fluoropropil)azetidin-3- amina 304.
[00253] Etapa 1: (R)-1-(1H-indol-3-il)-N-(2,2,2-trifluoroetil)propan- 2-amina.
Figure img0124
[00254] A uma solução de (2R)-1-(1H-indol-3-il)propan-2-amina (10,0 g, 57,39 mmol) em 1,4-dioxano (100 ml), adicionou-se trifluorometanossulfonato de 2,2,2-trifluoroetila (13,3 g, 57,39 mmol) e DIPEA (22,2 g, 172,18 mmol). A mistura resultante foi agitada a 80 °C por 15 horas. A mistura de reação foi concentrada e purificada por meio de cromatografia de coluna em eluição com 0-30% EtOAc em hexanos, para gerar o composto título (14 g, 95,2%) na forma de óleo amarelo claro. NMR 1H (400MHz, CDCl3) δ 8,02 (br, s, 1H), 7,60 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,21 (t, J = 8,0Hz, 1H), 7,16 - 7,09 (m, 1H), 7,05 (s, 1H), 3,24 - 3,11 (m, 3H), 2,84 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 1,14 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
[00255] Etapa 2: (1R,3R)-1-(4-bromo-2,6-difluorofenil)-3-metil-2- (2,2,2-trifluoroetil)-2,3,4,9-tetra-hidro-1H-pirido[3,4-b]indol.
Figure img0125
[00256] Uma mistura de (R)-1-(1H-indol-3-il)-N-(2,2,2- trifluoroetil)propan-2-amina (da Etapa 1, 14,0 g, 54,63 mmol), 4-bromo-2,6- difluorobenzaldeído (11,5 g, 51,9 mmol) e ácido acético (6,25 ml, 109,26 mmol) em tolueno (150 ml) e agitada a 90 °C por 16 horas. A mistura de reação foi resfriada a 25 °C, concentrada e purificada por meio de cromatografia de coluna de sílica gel (0-5% EtOAc em éter de petróleo) para gerar o composto título e seu isômero cis (24 g, rendimento de 95,7%) (trans:cis = 4:1) na forma de sólido amarelo. NMR 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,52 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,19 - 7,05 (m, 4H), 5,69 (s, 0,2H), 5,31 (s, 0,8H), 3,64 - 3,50 (m, 1H), 3,45 - 3,17 (m, 1H), 3,10-3,06 (m, 1H), 2,98 - 2,81 (m, 1H), 2,78 - 2,59 (m, 1H), 1,41 (d, J = 6,4 Hz, 0,6 H), 1,18 (d, J = 6,4 Hz, 2,4 H).
[00257] Etapa 3: 3-((3,5-difluoro-4-((1R,3R)-3-metil-2-(2,2,2- trifluoroetil)-2,3,4,9-tetra-hidro-1H-pirido[3,4-b]indol-1-il)fenil)amino)azetidino-1-
Figure img0126
[00258] Uma mistura de (1R,3R)-1-(4-bromo-2,6-difluorofenil)-3- metil-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,4,9-tetra-hidro-1H-pirido[3,4-b]indol (trans:cis = 4:1) (da etapa 2, 23,0 g, 50,08 mmol), Pd2(dba)3 (4,59 g, 5,01 mmol), 3- aminoazetidino-1-carboxilato de terc-butila (12,9 g, 75,12 mmol), Xantphos (5,8 g, 10,02 mmol) e Cs2CO3 (48,9 g, 150,25 mmol) em 1,4-dioxano (250 ml) foi agitada a 115 °C sob atmosfera de N2 por 16 horas. A mistura de reação foi filtrada através de Celite e o filtrado foi concentrado e purificado por meio de cromatografia de coluna (0-30% EtOAc em éter de petróleo) para gerar o composto título (25 g, rendimento de 90,7%) (trans: cis = 4:1) na forma de sólido marrom claro. NMR 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,56 - 7,37 (m, 1H), 7,24 - 7,19 (m, 1H), 7,15 - 7,06 (m, 2H), 6,04 - 5,94 (m, 2H), 5,57 (s, 0,2H), 5,21 (s, 0,8H), 4,50 - 4,38 (m, 1H), 4,31 - 4,21 (m, 2H), 3,74-3,72 (m, 2H), 3,61 - 3,47 (m, 1H), 3,35 - 3,17 (m, 1H), 3,10-3,07 (m, 1H), 3,02 - 2,78 (m, 1H), 2,77 - 2,55 (m, 1H), 1,44 (s, 9H), 1,39 (d, J = 6,4 Hz, 0,6H), 1,16 (d, J = 6,4 Hz, 2,4H).
[00259] Etapa 4: N-(3,5-difluoro-4-((1R,3R)-3-metil-2-(2,2,2- trifluoroetil)-2,3,4,9-tetra-hidro-1H-pirido[3,4-b]indol-1-il)fenil)azetidin-3-amina.
Figure img0127
[00260] A uma solução de 3-((3,5-difluoro-4-((1R,3R)-3-metil-2- (2,2,2-trifluoroetil)-2,3,4,9-tetra-hidro-1H-pirido[3,4-b]indol-1- il)fenil)amino)azetidino-1-carboxilato de terc-butila (da Etapa 3, 10,0 g, 18,16 mmol) (trans:cis = 4:1) em 1,4-dioxano (120 ml), adicionou-se ácido sulfúrico (4,87 ml, 90,82 mmol) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada a 0 °C por meia hora. A mistura de reação foi despejada em NaHCO3 aquoso saturado (250 ml) e a mistura foi extraída com EtOAc (200 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 e concentradas para gerar o composto título (8 g, rendimento de 97,8%) (trans:cis = 4:1) na forma de sólido amarelo. O composto bruto foi utilizado diretamente para a etapa seguinte.
[00261] Etapa 5: a uma mistura de N-(3,5-difluoro-4-((1R,3R)-3- metil-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,4,9-tetra-hidro-1H-pirido[3,4-b]indol-1- il)fenil)azetidin-3-amina (da Etapa 4, trans:cis = 4:1, 8,0 g, 17,76 mmol) e DIPEA (8,83 ml, 53,28 mmol) em DMF (80 ml), adicionou-se 1-fluoro-3- iodopropano (3,34 g, 17,76 mmol) em gotas. A mistura de reação foi agitada a 20 °C por 16 horas. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (400 ml) e lavada com salmoura (200 ml x 5). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas, concentradas e purificadas por meio de cromatografia de coluna (10-40% EtOAc em DCM) para gerar o produto desejado (7 g, rendimento de 77,2%) na forma de sólido marrom. Este produto foi combinado com outra batelada (total de 12,3 g) e purificado por meio de HPLC preparativa (Phenomenex Synergi Max-RP 250*80 mm*10 μm de acetonitrila 50-80/10 mM de NH4HCO3 em água) para gerar 10 g de produto (trans:cis = 4:1, inseparável sobre HPLC) na forma de sólido branco. Este produto (trans:cis = 4:1) foi adicionalmente purificado em seguida por meio de SFC (AD (250 mm*30 mm, 10 μm) base-EtOH 40%) para gerar 304 puro (5,9 g, rendimento de 59%) na forma de sólido branco. NMR 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,40 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,05 - 6,91 (m, 2H), 6,09 (d, J = 12 Hz, 2H), 5,22 (s, 1H), 4,58 - 4,35 (m, 2H), 4,07-4,02 (m, 1H), 3,77 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 3,62 - 3,50 (m, 1H), 3,39 - 3,32 (m, 1H), 3,06 - 2,90 (m, 4H), 2,66 - 2,55 (m, 3H), 1,87 - 1,66 (m, 2H), 1,17 (d, J = 6,4 Hz, 3H). EXEMPLO 305
[00262] (1R,3R)-2-(2,2-difluoroetil)-1-[2,6-difluoro-4-[2-[3- (fluorometil)azetidin-1-il]etóxi]fenil]-3-metil-1,3,4,9-tetra-hidropirido[3,4-b]indol 305.
[00263] Etapa 1: (R)-N-(2,2-difluoroetil)-1-(1H-indol-3-il)propan-2- amina.
Figure img0128
[00264] Uma mistura de (2R)-1-(1H-indol-3-il)propan-2-amina (4,2 g, 24,1 mmol), trifluorometanossulfonato de 2,2-difluoroetila (5,16 g, 24,1 mmol) e di-isopropilamina (8,41 ml, 48,2 mmol) foi aquecida a 80 °C por três horas. A reação foi resfriada à temperatura ambiente, diluída com iPrOAc (150 ml) e lavada com água, salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna de flash sobre sílica gel, em eluição com 0-5% MeOH/DCM para gerar o composto título (5,6 g, rendimento de 97%). NMR 1H (400 MHz, clorofórmio-d) δ 8,03 (s, 1H), 7,63 - 7,54 (m, 1H), 7,36 (dt, J = 8,1, 0,9 Hz, 1H), 7,27 - 7,17 (m, 1H), 7,12 (ddd, J = 8,0, 7,1, 1,1 Hz, 1H), 5,78 (tdd, J = 56,6, 4,7, 4,1 Hz, 1H), 3,11 - 2,76 (m, 5H), 1,12 (d, J = 6,2 Hz, 3H); LCMS: 239,15 [M+H]+.
[00265] Etapa 2: (1R,3R)-2-(2,2-difluoroetil)-1-(2,6-difluoro-4- iodofenil)-3-metil-1,3,4,9-tetra-hidropirido[3,4-b]indol.
Figure img0129
[00266] A uma solução de (R)-N-(2,2-difluoroetil)-1-(1H-indol-3- il)propan-2-amina (5,0 g, 21 mmol) e 2,6-difluoro-4-iodobenzaldeído (5,2 g, 19 mmol) em tolueno (70 ml), adicionou-se ácido acético (2,4 ml) e a mistura foi aquecida a 90 °C por vinte horas sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi resfriada e concentrada. O resíduo foi dissolvido em iPrOAc e lavado com solução saturada de bicarbonato de sódio, água, salmoura, seco sobre sulfato de sódio e concentrado. Purificação por meio de cromatografia de flash (sílica gel, 0-15% iPrOAc/heptanos) gerou o composto título (7,8 g, 76%) na forma de mistura 3:1 de isômeros trans:cis. LCMS: 489,0 [M+H]+. A mistura foi conduzida para a etapa seguinte como se encontrava.
[00267] Etapa 3: uma mistura de (1R,3R)-2-(2,2-difluoroetil)-1- (2,6-difluoro-4-iodofenil)-3-metil-1,3,4,9-tetra-hidropirido[3,4-b]indol (8,0 g, 16,4 mmol), 2-[3-(fluorometil)azetidin-1-il]etanol (2,62 g, 19,7 mmol), iodeto cuproso (0,94 g, 4,9 mmol), carbonato de potássio (4,5 g, 32,8 mmol) e butironitrila (33 ml) teve gases retirados por cinco minutos e foi aquecida em seguida a 140 °C por uma noite. A mistura de reação foi filtrada através de Celite, em eluição com iPrOAc. O filtrado foi concentrado e purificado por meio de HPLC de fase reversa e os isômeros cis:trans foram separados por meio de SFC quiral para gerar 305 (3,77 g, rendimento de 44%). NMR 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,59 (s, 1H), 7,40 (dd, J = 7,9, 1,3 Hz, 1H), 7,22 - 7,14 (m, 1H), 7,04 - 6,88 (m, 2H), 6,66 (d, J = 11,1 Hz, 2H), 6,05 - 5,61 (m, 1H), 5,17 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 4,50 (dd, J = 47,6, 6,2 Hz, 2H), 3,94 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,41 - 3,32 (m, 2H), 3,15 - 2,90 (m, 3H), 2,90 - 2,52 (m, 7H), 1,09 (d, J = 6,5 Hz, 3H). LCMS: 494,2 [M+H]+. EXEMPLO 306
[00268] (1SR,3R)-2-(2,2-difluoroetil)-1-[2,6-difluoro-4-[2-[3- (fluorometil)azetidin-1-il]etóxi]fenil]-3-metil-1,3,4,9-tetra-hidropirido[3,4-b]indol 306.
[00269] Seguindo os procedimentos do Exemplo 305, preparou-se 306. LCMS: 494,2 [M+H]+. EXEMPLO 340
[00270] 3-[(1R,3R)-1-[2,6-difluoro-4-[[1-(3-fluoropropil)azetidin-3- il]amino]fenil]-3-metil-1,3,4,9-tetra-hidropirido[3,4-b]indol-2-il]-2,2- difluoropropan-1-ol 340.
[00271] Etapa 1: (R)-N-(1-(1H-indol-3-il)propan-2-il)-3-((terc- butildifenilsilil)óxi)-2,2-difluoropropan-1-amina.
Figure img0130
[00272] Uma mistura de (2R)-1-(1H-indol-3-il)propan-2-amina (29 g, 166,44 mmol), trifluorometanossulfonato de [3-[terc-butil(difenil)silil]óxi-2,2- difluoropropila] (80,31 g, 166,44 mmol) e DIPEA (55,01 ml, 332,87 mmol) em 1,4-dioxano (600 ml) foi agitada a 90 °C por doze horas. A mistura de reação foi diluída em água (600 ml) e extraída com EtOAc (600 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas. O resíduo bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna de sílica gel (40% EtOAc em éter de petróleo) para gerar o composto título (69 g, 82%) na forma de óleo amarelo claro. NMR 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,88 (s, 1H), 7,66 (d, J=7,2 Hz, 4H), 7,60 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,48 - 7,33 (m, 7H), 7,22 - 7,08 (m, 2H), 7,01 (s, 1H), 3,86 - 3,79 (m, 2H), 3,23 - 3,09 (m, 3H), 2,86 - 2,80 (m, 2H), 1,13 (d, J=6,4 Hz, 3H), 1,05 (s, 9H). MS: [M+H]+ 507,1.
[00273] Etapa 2: (R)-3-((1-(1H-indol-3-il)propan-2-il)amino)-2,2- difluoropropan-1-ol.
Figure img0131
[00274] A uma solução agitada de (R)-N-(1-(1H-indol-3-il)propan- 2-il)-3-((terc-butildifenilsilil)óxi)-2,2-difluoropropan-1-amina (da Etapa 1, 69 g, 136,18 mmol) em THF (690 ml), adicionou-se 1 M TBAF (272,35 ml, 272,35 mmol) em THF. A mistura foi agitada a 25 °C por quatro horas. A mistura de reação foi diluída com água (800 ml) e extraída com EtOAc (800 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas e o resíduo bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna de sílica gel (50% EtOAc em éter de petróleo) para gerar o composto título (29 g, 79%) na forma de óleo amarelo claro.
[00275] Etapa 3: 3-((1R,3R)-1-(4-bromo-2,6-difluorofenil)-3-metil- 3,4-di-hidro-1H-pirido[3,4-b]indol-2(9H)-il)-2,2-difluoropropan-1-ol.
Figure img0132
[00276] Uma mistura de (R)-3-((1-(1H-indol-3-il)propan-2- il)amino)-2,2-difluoropropan-1-ol (da Etapa 2, 20 g, 74,54 mmol), ácido acético (12,91 ml, 223,63 mmol) e 4-bromo-2,6-difluorobenzaldeído (16,47 g, 74,54 mmol) em tolueno (400 ml) foi agitada a 90 °C por doze horas. A mistura de reação foi diluída com água (500 ml) e extraída com EtOAc (500 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas. O resíduo bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna de sílica gel (20% EtOAc em éter de petróleo) para gerar o composto título (24,8 g, 71%, trans/cis = 20/1) na forma de sólido amarelo claro. MS: [M+H]+ 470,9.
[00277] Etapa 4: 3-((4-((1R,3R)-2-(2,2-difluoro-3-hidroxipropil)-3- metil-2,3,4,9-tetra-hidro-1H-pirido[3,4-b]indol-1-il)-3,5- difluorofenil)amino)azetidino-1-carboxilato de terc-butila.
Figure img0133
[00278] Uma mistura de 3-((1R,3R)-1-(4-bromo-2,6-difluorofenil)- 3-metil-3,4-di-hidro-1H-pirido[3,4-b]indol-2(9H)-il)-2,2-difluoropropan-1-ol (da etapa 3, 24,8 g, 52,62 mmol), Pd2(dba)3 (4,82 g, 5,26 mmol), Xantphos (6,09 g, 10,52 mmol), Cs2CO3 (51,44 g, 157,86 mmol) e 3-aminoazetidino-1-carboxilato de terc-butila (13,59 g, 78,93 mmol) em 1,4-dioxano (300 ml) foi agitada a 110 °C por três horas sob atmosfera de N2. A mistura de reação foi resfriada a 25 °C, diluída com água (500 ml) e extraída com EtOAc (500 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas. O resíduo bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna de sílica gel (20% éter de petróleo em EtOAc) para gerar o composto título (20,5 g, 69%, trans/cis = 20/1) na forma de sólido amarelo. MS: [M+H]+ 563,0.
[00279] Etapa 5: 3-((1R,3R)-1-(4-(azetidin-3-ilamino)-2,6- difluorofenil)-3-metil-3,4-di-hidro-1H-pirido[3,4-b]indol-2(9H)-il)-2,2- difluoropropan-1-ol.
Figure img0134
[00280] A uma solução de 3-((4-((1R,3R)-2-(2,2-difluoro-3- hidroxipropil)-3-metil-2,3,4,9-tetra-hidro-1H-pirido[3,4-b]indol-1-il)-3,5- difluorofenil)amino)azetidino-1-carboxilato de terc-butila (da etapa 4, 20,5 g, 36,44 mmol) em 1,4-dioxano (194 ml), adicionou-se ácido sulfúrico (19,42 ml, 364,38 mmol) em gotas em banho de gelo. A mistura de reação foi agitada a 25 °C por meia hora. A mistura de reação foi despejada em solução aquosa saturada de NaHCO3 (800 ml) e extraída com EtOAc (600 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas para gerar o composto título (18 g, bruto, trans/cis = 20/1) na forma de sólido amarelo. O resíduo bruto foi conduzido diretamente para a etapa seguinte. MS: [M+H]+ 463,0.
[00281] Etapa 6: uma mistura de 3-((1R,3R)-1-(4-(azetidin-3- ilamino)-2,6-difluorofenil)-3-metil-3,4-di-hidro-1H-pirido[3,4-b]indol-2(9H)-il)-2,2- difluoropropan-1-ol (da etapa 5, 18 g, 38,92 mmol), DIPEA (19,3 ml, 116,76 mmol) e 1-fluoro-3-iodopropano (7,32 g, 38,92 mmol) em DMF (180 ml) foi agitada a 25 °C por doze horas. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (500 ml) e lavada com salmoura (500 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas. O resíduo bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna de sílica gel (10% MeOH em DCM) para gerar o produto desejado (7,1 g, 85% pureza) na forma de óleo amarelo. O resíduo resultante foi adicionalmente purificado por meio de cromatografia de fase reversa (acetonitrila 40-75/0,05% NH4OH em água) e SFC quiral (AD 250 mm*50 mm, 10 μm; CO2 supercrítico/EtOH (0,1% NH3H2O) = 40/40 a 200 ml/min) para gerar 340 (2,85 g, 14%) na forma de sólido amarelo claro. NMR 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,39 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,01 - 6,93 (m, 2H), 6,11 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 5,16 (s, 1H), 4,52 - 4,38 (m, 2H), 4,05 - 4,03 (m, 1H), 3,80 - 3,74 (m, 3H), 3,63 - 3,42 (m, 2H), 3,20 - 3,10 (m, 1H), 2,96 - 2,92 (m, 3H), 2,82 - 2,71 (m, 1H), 2,64 - 2,58 (m, 3H), 1,81 - 1,68 (m, 2H), 1,14 (d, J = 6,4 Hz, 3H); MS: [M+H]+ 523,2. EXEMPLO 365
[00282] 3-((1R,3R)-1-(2,6-difluoro-4-((1-(3-fluoropropil)azetidin-3- il)amino)fenil)-6-fluoro-3-metil-1,3,4,9-tetra-hidro-2H-pirido[3,4-b]indol-2-il)-2,2- difluoropropan-1-ol 365.
[00283] Etapa 1: ([3-(terc-butildifenilsilanilóxi)-2,2-difluoropropil]- [2-(5-fluoro-1H-indol-3-il)-1-metiletil]-amina.
Figure img0135
[00284] Uma mistura de triflluorometanossulfonato de [3-[terc- butil(difenil)silil]óxi-2,2-difluoropropila] (do Exemplo 286, Etapa 2, 43,22 g, 89,6 mmol), DIPEA (19,5 ml, 112,0 mmol) e 2-(5-fluoro-1H-indol-3-il)-1- metiletilamina (CAS N° 712-08-3, 14,7 g, 74,7 mmol) em dioxano (140 ml) foi agitada a 90 °C por três horas. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente, diluída com EtOAc, lavada com água (x2) e salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada. O resíduo bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna de sílica gel (fase móvel: DCM) para gerar o composto título (32,8 g, 96%) na forma de óleo amarelo. NMR 1H (400 MHz, CDCla): δ 7,89 (s, 1H), 7,69-7,61 (m, 4H), 7,48 - 7,34 (m, 6H), 7,26-7,19 (m, 2H), 7,03 - 7,02 (m, 1H), 6,93 (dt, J = 2,5, 9,0 Hz, 1H), 3,88 - 3,78 (m, 2H), 3,22 - 3,03 (m, 3H), 2,84 - 2,70 (m, 2H), 1,11 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,04 (s, 9H). LCMS: 525,3 [M+H]+.
[00285] Etapa 2: 2-[3-(terc-butildifenilsilanilóxi)-2,2-difluoropropil]- 1-(2,6-difluoro-4-iodofenil)-6-fluoro-3-metil-2,3,4,9-tetra-hidro-1H-betacarbolina.
Figure img0136
[00286] A uma solução de [3-(terc-butildifenilsilanilóxi)-2,2- difluoropropil]-[2-(5-fluoro-1H-indol-3-il)-1-metiletil]-amina (32,8 g, 62,5 mmol) em tolueno (65 ml), adicionou-se 4-iodo-2,6-difluorobenzaldeído (20,1 g, 75,0 mmol) e ácido acético (7,2 ml, 125,0 mmol). Mediante adição completa, a mistura de reação foi agitada a 90 °C por 14 horas. A mistura foi mantida em resfriamento à temperatura ambiente, diluída com EtOAc, lavada com NaHCO3 aquoso saturado (x3) e salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia sobre sílica (fase móvel: tolueno em ciclo-hexano, gradiente 10-50%) para gerar o composto título (34,9 g, 72%) na forma de espuma branca. NMR 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,65 - 7,60 (m, 4H), 7,46 - 7,33 (m, 7H), 7,21 - 7,08 (m, 4H), 6,90 - 6,84 (m, 1H), 5,27 (s, 1H), 3,99 - 3,88 (m, 1H), 3,65 - 3,54 (m, 2H), 3,33 - 3,20 (m, 1H), 2,93 (ddd, J = 1,4, 4,9, 15,2 Hz, 1H), 2,81 - 2,69 (m, 1H), 2,56 - 2,51 (m, 1H), 1,14 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,05 (s, 9H). LCMS: 775,2 [M+H]+.
[00287] Etapa 3: terc-butil éster de ácido 3-(4-{2-[3-(terc- butildifenilsilanilóxi)-2,2-difluoropropil]-6-fluoro-3-metil-2,3,4,9-tetra-hidro-1H- betacarbolin-1-il}-3,5-difluorofenilamino)-azetidino-1-carboxílico.
Figure img0137
[00288] Uma mistura de 2-[3-(terc-butildifenilsilanilóxi)-2,2- difluoropropil]-1-(2,6-difluoro-4-iodofenil)-6-fluoro-3-metil-2,3,4,9-tetra- hidro-1H-betacarbolina (30,8 g, 39,8 mmol), XantPhos (4,60 g, 7,9 mmol), Pd2(dba)3 (3,64 g, 4,0 mmol), Cs2CO3 (25,9 g, 79,4 mmol) e 3- aminoazetidino-1-carboxilato de t-butila (10,3 g, 59,6 mmol) em 1,4- dioxano (192 ml) foi agitada a 115 °C em um recipiente vedado sob argônio por uma hora e meia. A mistura de reação foi mantida em resfriamento à temperatura ambiente, o sólido residual foi removido por meio de filtragem através de uma almofada de Celite® e o filtrado foi concentrado. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de flash sobre sílica gel (fase móvel: EtOAc em DCM, gradiente 0-5%) para gerar o composto título (27,9 g, 76%) na forma de espuma bege. NMR 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,67 - 7,58 (m, 4H), 7,48 - 7,32 (m, 6H), 7,15 - 7,06 (m, 2H), 6,88 - 6,80 (m, 1H), 5,88 - 5,80 (m, 2H), 5,15 (s, 1H), 4,26 - 4,09 (m, 2H), 4,03 - 3,91 (m, 2H), 3,69 - 3,50 (m, 3H), 3,26 - 3,14 (m, 1H), 2,95 - 2,90 (m, 1H), 2,83 - 2,70 (m, 1H), 2,50 (dd, J = 3,3, 15,1 Hz, 1H), 1,44 (s, 9H), 1,13 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,04 (s, 9H). LCMS: 819,4 [M+H]+.
[00289] Etapa 4: azetidin-3-il-(4-{2-[3-(terc-butildifenilsilanilóxi)- 2,2-difluoropropil]-6-fluoro-3-metil-2,3,4,9-tetra-hidro-1H-betacarbolin-1-il}-3,5- difluorofenil)-amina.
Figure img0138
[00290] Uma solução resfriada em gelo previamente misturada de ácido sulfúrico concentrado (9,1 ml, 170,2 mmol) em dioxano (100 ml) foi lentamente adicionada a uma solução de terc-butil éster de ácido 3-(4-{2-[3- (terc-butildifenilsilanilóxi)-2,2-difluoropropil]-6-fluoro-3-metil-2,3,4,9-tetra-hidro- 1H-betacarbolin-1-il}-3,5-difluorofenilamino)-azetidino-1-carboxílico (27,9 g, 34,0 mmol) em dioxano (275 ml) sob nitrogênio à temperatura ambiente. Mediante adição completa, a mistura de reação foi agitada por uma hora à temperatura ambiente. EtOAc e água foram adicionados e o pH da fase aquosa foi ajustado em pH 9 por meio de adição de Na2CO3 sólido. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura (x3), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada a vácuo para gerar o composto título (mistura de diaestereoisômeros (R,R) e (S,S)) na forma de espuma laranja clara (26,6 g, quantidade aproximada). LCMS: 719,4 [M+H]+.
[00291] Etapa 5: (4-{2-[3-(terc-butildifenilsilanilóxi)-2,2- difluoropropil]-6-fluoro-3-metil-2,3,4,9-tetra-hidro-1H-betacarbolin-1-il}-3,5- difluorofenil)-[1-(3-fluoropropil)-azetidi]-3-il}-amina.
Figure img0139
[00292] O composto título foi preparado a partir de azetidin-3-il-(4- {2-[3-(terc-butildifenilsilanilóxi)-2,2-difluoropropil]-6-fluoro-3-metil-2,3,4,9-tetra- hidro-1H-betacarbolin-1-il}-3,5-difluorofenil)-amina (26,6 g, 34,0 mmol) e 1-iodo- 3-fluoropropano (9,60 g, 51,1 mmol; CAS n° 462-40-8) seguindo o procedimento descrito para a preparação do Exemplo 101. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia de sílica gel (fase móvel: diclorometano/metanol, gradiente de 0% a 5%) para gerar o composto título na forma de espuma marrom clara (14,9 g, 56%). NMR 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,69 - 7,56 (m, 4H), 7,50 (s, 1H), 7,47 - 7,30 (m, 6H), 7,16 - 7,01 (m, 2H), 6,87 - 6,81 (m, 1H), 5,92 - 5,78 (m, 2H), 5,14 (s, 1H), 4,54 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,42 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,18 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 4,06 - 3,86 (m, 2H), 3,74 - 3,47 (m, 4H), 3,30 - 3,10 (m, 1H), 3,00 - 2,70 (m, 3H), 2,56 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,53 - 2,45 (m, 1H), 1,85 - 1,50 (m, 3H), 1,12 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,04 (s, 9H). LCMS: 779,4 [M+H]+.
[00293] Etapa 6: 3-(1-{2,6-difluoro-4-[1-(3-fluoropropil)-azetidin-3- ilamino]-fenil}-6-fluoro-3-metil-1,3,4,9-tetra-hidrobetacarbolin-2-il)-2,2-
Figure img0140
[00294] A uma mistura de 4-{2-[3-(terc-butildifenilsilanilóxi)-2,2- difluoropropil]-6-fluoro-3-metil-2,3,4,9-tetra-hidro-1H-betacarbolin-1-il}-3,5- difluorofenil)-[1-(3-fluoropropil)-azetidin-3-il]-amina (12,1 g, 15,5 mmol) em THF (150 ml) sob argônio, adicionou-se uma solução de 1 M TBAF em THF (23,3 ml) e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por cinco horas. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada com água (x4). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia de sílica gel (fase móvel: 2 M amônia em metanol/TBME, gradiente de 0,5% a 5%) para gerar uma mistura de (R,R) e (S,S) 3-(1-{2,6-difluoro- 4-[1-(3-fluoropropil)-azetidin-3-ilamino]-fenil}-6-fluoro-3-metil-1,3,4,9-tetra- hidrobetacarbolin-2-il)-2,2-difluoropropan-1-ol. O par de diaestereoisômeros foi separado por meio de HPLC quiral (ChiralPak IB, 15% EtOH em heptano + 0,1% dietilamina). 365 foi o segundo pico isolado por meio de HPLC quiral (1,90 g, 23%). Pico 2, temperatura ambiente = 15 minutos. NMR 1H (400 MHz, CDCI3): δ 7,46 (s, 1H), 7,16 - 7,08 (m, 2H), 6,86 (dt, J = 2,5, 9,0 Hz, 1H), 6,08 - 6,00 (m, 2H), 5,09 (s, 1H), 4,54 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 4,43 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 4,38 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 4,07 - 3,97 (m, 1H), 3,80 - 3,56 (m, 6H), 3,28 - 3,16 (m, 1H), 3,11 - 3,02 (m, 1H), 2,97 - 2,82 (m, 3H), 2,64 - 2,55 (m, 3H), 1,82 - 1,67 (m, 2H), 1,16 (d, J = 6,5 Hz, 3H). LCMS: 541,4 [M+H]+. EXEMPLO 366
[00295] 3-((1S,3S)-1-(2,6-difluoro-4-((1-(3-fluoropropil)azetidin-3- il)amino)fenil)-6-fluoro-3-metil-1,3,4,9-tetra-hidro-2H-pirido[3,4-b]indol-2-il)-2,2- difluoropropan-1-ol 366.
[00296] Seguindo os procedimentos do Exemplo 365, o primeiro pico isolado por meio de HPLC quiral foi 366 (1,95 g, 24%). Pico 1, temperatura ambiente = 12 minutos. NMR 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,46 (s, 1H), 7,16 - 7,08 (m, 2H), 6,86 (dt, J = 2,5, 9,0 Hz, 1H), 6,08 - 6,00 (m, 2H), 5,09 (s, 1H), 4,54 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 4,43 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 4,38 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 4,07 - 3,97 (m, 1H), 3,80 - 3,56 (m, 6H), 3,28 - 3,16 (m, 1H), 3,11 - 3,02 (m, 1H), 2,97 - 2,82 (m, 3H), 2,64 - 2,55 (m, 3H), 1,82 - 1,67 (m, 2H), 1,16 (d, J = 6,5 Hz, 3H). LCMS: 541,4 [M+H]+. EXEMPLO 368
[00297] 3-((1R,3R)-1-(2,6-difluoro-4-((1-(3-fluoropropil)azetidin-3- il)óxi)fenil)-6-fluoro-3-metil-1,3,4,9-tetra-hidro-2H-pirido[3,4-b]indol-2-il)-2-fluoro- 2-metilpropan-1-ol 368.
[00298] Etapa 1: [3-(terc-butildifenilsilanilóxi)-2-fluoro-2- metilpropil]-[2-(5-fluoro-1H-indol-3-il)-1-metiletil]-amina.
Figure img0141
[00299] A uma solução de 2-(5-fluoro-1H-indol-3-il)-1- metiletilamina (CAS n° 712-08-3, 3,61 g, 18,7 mmol) e DIPEA (4,9 ml, 28,1 mmol) em dioxano (43 ml) sob argônio, adicionou-se 3-(terc- butildifenilsilanilóxi)-2-fluoro-2-metilpropil éster de ácido trifluorometanossulfônico, intermediário XX (3,09 g, 9,48 mmol). A mistura resultante foi agitada a 90 °C por seis horas. A mistura de reação foi repartida entre EtOAc e água. A fase orgânica foi separada e adicionalmente lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia de sílica gel (fase móvel: diclorometano/metanol, gradiente de 0% a 5%) para gerar uma mistura de diaestereoisômeros do composto título na forma de óleo amarelo (8,0 g, 82%). NMR 1H (300 MHz, CDCla): δ 7,82 (br, s, 1H), 7,68 - 7,63 (m, 4H), 7,52 - 7,38 (m, 6H), 7,25 - 7,18 (m, 2H), 7,02 - 6,98 (m, 1H), 6,92 (dt, J = 2,4, 9,1 Hz, 1H), 3,82 - 3,57 (m, 5H), 3,02 - 2,65 (m, 6H), 1,33 (d, J = 22,0 Hz, 3H), 1,1 - 1,0 (m, 9H); LCMS: 521,3 [M+H]+.
[00300] Etapa 2: terc-butil éster de ácido 3-(4-{2-[3-(terc- butildifenilsilanilóxi)-2-fluoro-2-metilpropil]-6-fluoro-3-metil-2,3,4,9-tetra-hidro- 1H-betacarbolin-1-il}-3,5-difluorofenóxi)-azetidino-1-carboxílico.
Figure img0142
[00301] O composto título foi preparado a partir de [3-(terc- butildifenilsilanilóxi)-2-fluoro-2-metilpropil]-[2-(5-fluoro-1H-indol-3-il)-1-metiletil]- amina, intermediário 1a (8 g, 15,3 mmol) e terc-butil éster de ácido 3-(3,5- difluoro-4-formilfenóxi)-azetidino-1-carboxílico 101c (5,6 g, 18,1 mmol) seguindo o procedimento descrito para a preparação do intermediário 101e. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia de sílica gel (fase móvel: ciclo-hexano/acetato de etila, gradiente de 0% a 20%) para gerar uma mistura de diaestereoisômeros do composto título na forma de espuma branca (8,0 g, 64%). NMR 1H (300 MHz, CDCI3): δ 7,65 - 7,54 (m, 4H), 7,47 - 7,30 (m, 7H), 7,17 - 7,08 (m, 2H), 6,84 (dt, J = 2,4, 9,0 Hz, 1H), 6,23 - 6,07 (m, 2H), 5,16 (s, 1H), 4,71 - 4,63 (m, 1H), 4,29 - 4,18 (m, 2H), 3,99 - 3,88 (m, 2H), 3,79 (dd, J = 11,5, 16,8 Hz , 1H), 3,64 - 3,54 (m, 1H), 3,50 - 3,29 (m, 1H), 3,10 - 2,83 (m, 2H), 2,69 - 2,39 (m, 2H), 1,54 (s, 3H), 1,46 - 1,40 (m, 9H), 1,29 - 0,98 (m, 12H); LCMS: 816,5 [M+H]+.
[00302] Etapa 3: 1-[4-(azetidin-3-ilóxi)-2,6-difluorofenil]-2-[3-(terc- butildifenilsilanilóxi)-2-fluoro-2-metilpropil]-6-fluoro-3-metil-2,3,4,9-tetra-hidro- 1H-betacarbolina.
Figure img0143
[00303] A uma mistura de terc-butil éster de ácido 3-(4-{2-[3-(terc- butildifenilsilanilóxi)-2-fluoro-2-metilpropil]-6-fluoro-3-metil-2,3,4,9-tetra-hidro- 1H-betacarbolin-1-il}-3,5-difluorofenóxi)-azetidino-1-carboxílico, intermediário 2a (8,0 g, 9,80 mmol) em dioxano (80 ml) sob argônio a 0 °C, adicionou-se em gotas uma solução de ácido sulfúrico concentrado (2,62 ml, 49,0 mmol) em dioxano (27 ml) e a mistura, protegida da luz, foi mantida em aquecimento à temperatura ambiente e agitada por 3,5 horas. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e NaHCO3 saturado, agitada por dez minutos e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi adicionalmente lavada com NaHCO3 saturado, salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada a vácuo para gerar uma mistura de diaestereoisômeros do composto título na forma de espuma amarela clara (7,05 g, quantidade aproximada). NMR 1H (300 MHz, CDCl3): NMR 1H (300 MHz, CDCI3): δ 7,66 - 7,54 (m, 4H), 7,47 - 7,30 (m, 7H), 7,17 - 7,06 (m, 2H), 6,84 (dt, J = 2,4, 9,0 Hz, 1H), 6,25 - 6,09 (m, 2H), 5,16 (s, 1H), 4,86 - 4,76 (m, 1H), 3,94 - 3,65 (m, 3H), 3,63 - 3,54 (m, 1H), 3,49 - 3,24 (m, 1H), 3,11 - 2,83 (m, 2H), 2,69 - 2,39 (m, 2H), 1,54 (s, 3H), 1,27 - 1,12 (m, 3H), 1,11 - 0,98 (m, 12H); LCMS: 716,4 [M+H]+.
[00304] Etapa 4: 2-[3-(terc-butildifenilsilanilóxi)-2-fluoro-2- metilpropil]-1-{2,6-difluoro-4-[1-(3-fluoropropil)-azetidin-3-ilóxi]-fenil}-6-fluoro-3- metil-2,3,4,9-tetra-hidro-1H-betacarbolina.
Figure img0144
[00305] O composto título foi preparado a partir de 1-[4-(azetidin- 3-ilóxi)-2,6-difluorofenil]-2-[3-(terc-butildifenilsilanilóxi)-2-fluoro-2-metilpropil)-6- fluoro-3-metil-2,3,4,9-tetra-hidro-1H-betacarbolina, intermediário 3a (7,05 g, 9,84 mmol) e 1-iodo-3-fluoropropano (2,77 g, 14,7 mmol; CAS n° 462-40-8) seguindo o procedimento descrito para a preparação do Exemplo 101. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia de sílica gel (fase móvel: diclorometano/metanol, gradiente de 0% a 3%) para gerar o composto título na forma de espuma branca (5,7 g, 75%). LCMS: 776,4 [M+H]+.
[00306] Etapa 5: 3-(1-{2,6-difluoro-4-[1-(3-fluoropropil)-azetidin-3- ilóxi]-fenil}-6-fluoro-3-metil-1,3,4,9-tetra-hidrobetacarbolin-2-il)-2-fluoro-2- metilpropan-1-ol racêmico.
Figure img0145
[00307] A uma mistura de 2-[3-(terc-butildifenilsilanilóxi)-2-fluoro- 2-metilpropil]-1-{2,6-difluoro-4-[1-(3-fluoropropil)-azetidin-3-ilóxi]-fenil}-6-fluoro- 3-metil-2,3,4,9-tetra-hidro-1H-betacarbolina, intermediário 4a (5,17 g, 6,66 mmol) em THF (80 ml) sob argônio, adicionou-se uma solução de 1 M TBAF em THF (10 ml) e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 24 horas. A mistura de reação foi despejada em uma mistura de água e salmoura e extraída com EtOAc. A camada aquosa foi adicionalmente extraída com EtOAc e as camadas orgânicas combinadas foram adicionalmente lavadas com água e salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas a vácuo. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia de sílica gel (fase móvel: diclorometano/metanol, gradiente 0% a 6%) para gerar dois pares de diaestereoisômeros (diaestereoisômeros 1 e diaestereoisômeros 2). O par de diaestereoisômeros 1 foi adicionalmente purificado por meio de HPLC quiral (ChiralPak IB, 25% IPA em heptano 0,1% dietilamina). Primeiro pico isolado (temperatura ambiente = 8,2 min) = 368 isolado na forma de sólido branco (467 mg, 13%). NMR 1H (400 MHz, CDCl3): 7,32 (br s, 1H), 7,17 - 7,09 (m, 2H), 6,89 - 6,83 (m, 1H), 6,38 - 6,33 (m, 2H), 5,03 (s, 1H), 4,76 - 4,69 (m, 1H), 4,55 (t, 1H, J = 5,9 Hz), 4,47 - 4,41 (m, 2H), 4,00 (t, 1H, J = 4,9 Hz), 3,83 - 3,76 (m, 2H), 3,60 (q, 1H, J = 10,3 Hz), 3,46 - 3,34 (m, 1H), 3,23 - 3,09 (m, 4H), 2,67 - 2,57 (m, 4H), 1,84 - 1,69 (m, 2H), 1,14 - 1,08 (m, 6H); LCMS: 538,3 [M+H]+. EXEMPLO 369
[00308] 3-((1S,3S)-1-(2,6-difluoro-4-((1-(3-fluoropropil)azetidin-3- il)óxi)fenil)-6-fluoro-3-metil-1,3,4,9-tetra-hidro-2H-pirido[3,4-b]indol-2-il)-2-fluoro- 2-metilpropan-1-ol 369.
[00309] Seguindo os procedimentos do Exemplo 368, o segundo pico isolado por meio de HPLC quiral (temperatura ambiente = 15,5 min) = 369 isolado na forma de sólido branco (480 mg, 13,5%). EXEMPLO 370
[00310] 3-((1R,3R)-1-(2,6-difluoro-4-((1-(3-fluoropropil)azetidin-3- il)óxi)fenil)-6-fluoro-3-metil-1,3,4,9-tetra-hidro-2H-pirido[3,4-b]indol-2-il)-2-fluoro- 2-metilpropan-1-ol 370.
[00311] Seguindo os procedimentos do Exemplo 368, o par de diaestereoisômeros 2 foi purificado por meio de HPLC quiral (ChiralPak IC, 35% IPA em heptano, 0,1% dietilamina). O primeiro pico isolado foi adicionalmente purificado por meio de HPLC quiral (ChiralPak IA, 25% IPA em heptano 0,1% dietilamina). Primeiro pico isolado (temperatura ambiente = 8,5 min) = 370 isolado na forma de sólido branco (165 mg, 5%). NMR 1H (400 MHz, CDCl3): 7,53 (br, s, 1H), 7,16 - 7,12 (m, 2H), 6,90 - 6,84 (m, 1H), 6,33 - 6,28 (m, 2H), 5,35 (s, 1H), 4,76 - 4,68 (m, 1H), 4,55 (t, 1H, J = 5,9 Hz), 4,45 - 4,41 (m, 1H), 3,85 - 3,54 (m, 6H), 3,16 - 2,92 (m, 4H), 2,79 (t, 1H, J = 15,7 Hz), 2,68 - 2,56 (m, 3H), 1,77 (tdd, J = 6,7, 19,3, 19,3 Hz, 2H), 1,23 - 1,15 (m, 6H); LCMS: 538,3 [M+H]+. EXEMPLO 371
[00312] 3-((1S,3S)-1-(2,6-difluoro-4-((1-(3-fluoropropil)azetidin-3- il)óxi)fenil)-6-fluoro-3-metil-1,3,4,9-tetra-hidro-2H-pirido[3,4-b]indol-2-il)-2-fluoro- 2-metilpropan-1-ol 371.
[00313] Seguindo os procedimentos do Exemplo 368, o par de diaestereoisômeros 2 foi purificado por meio de HPLC quiral (ChiralPak IC, 35% IPA em heptano, 0,1% dietilamina). Segundo pico isolado (temperatura ambiente = 14 min) = 371 isolado na forma de sólido branco (180 mg, 5%).
[00314] Exemplos adicionais de compostos da Fórmula I na Tabela 2a possuem as estruturas, nomes correspondentes (ChemBioDraw, Versão 12.0.2, CambridgeSoft Corp., Cambridge MA) e atividade biológica a seguir. Quando mais de um nome for associado a um composto da Fórmula I ou intermediário, a estrutura química deverá definir o composto. TABELA 2A
Figure img0146
EXEMPLO 431
[00315] (R)-3-((1R,3R)-1-(2,6-difluoro-4-((1-(3- fluoropropil)azetidin-3-il)amino)fenil)-6-fluoro-3-metil-1,3,4,9-tetra-hidro-2H- pirido[3,4-b]indol-2-il)-2-fluoro-2-metilpropan-1-ol 431.
[00316] Etapa 1: 3-((terc-butildifenilsilil)óxi)-2-fluoro-N-(1-(5-fluoro- 1H-indol-3-il)propan-2-il)-2-metilpropan-1-amina.
Figure img0147
[00317] A uma solução de 1-(5-fluoro-1H-indol-3-il)propan-2- amina (5,30 g, 26,2 mmol, 95%, preparada de acordo com Yeung et al, J. Med. Chem. 2010, 53, 5155-5164) em 1,4-dioxano (105 ml) resfriada com banho de gelo, adicionou-se N,N-di-isopropiletilamina (6,85 ml), seguida por trifluorometanossulfonato de [3-[terc-butil(difenil)silil]óxi-2-fluoro-2-metilpropila] (13,80 g, 28,8 mmol) em dioxano (10 ml), seguindo o Exemplo 154, etapa 5. A mistura foi aquecida a 90 °C (banho) por 18 horas. A mistura foi concentrada. Adicionou-se Na2CO3 diluído. O conteúdo foi extraído com DCM (2x). Os extratos combinados foram secos (Na2SO4) e concentrados. O produto bruto foi purificado com cromatografia de flash (0-50% iPrOAc/heptano com 1% TEA) para gerar o produto (10,38 g, 76%).
[00318] Etapas 2-5: N-(4-(2-(3-((terc-butildifenilsilil)óxi)-2-fluoro-2- metilpropil)-6-fluoro-3-metil-2,3,4,9-tetra-hidro-1H-pirido[3,4-b]indol-1-il)-3,5- difluorofenil)-1-(3-fluoropropil)azetidin-3-amina.
Figure img0148
[00319] O composto foi preparado de forma similar ao Exemplo 145.
[00320] Etapa 6: 3-(1-(2,6-difluoro-4-((1-(3-fluoropropil)azetidin-3- il)amino)fenil)-6-fluoro-3-metil-1,3,4,9-tetra-hidro-2H-pirido[3,4-b]indol-2-il)-2- fluoro-2-metilpropan-1-ol racêmico.
Figure img0149
[00321] A uma solução de N-[4-[(1R,3R)-2-[3-[terc- butil(difenil)silil]óxi-2-fluoro-2-metilpropil]-6-fluoro-3-metil-1,3,4,9-tetra- hidropirido[3,4-b]indol-1-il]-3,5-difluorofenil]-1-(3-fluoropropil)azetidin-3-amina (2,231 g, 2,879 mmol) em THF (14,4 ml), adicionou-se TBAF em THF (1,0 M, 4,6 ml). A mistura foi aquecida a 50 °C por 24 horas. A mistura foi concentrada. Diluído com iPrOAc, o conteúdo foi lavado com Na2CO3 diluído (2x) e salmoura, seco (Na2SO4) e concentrado. O produto bruto foi purificado com cromatografia de flash (0-60% B/A, A: DCM, B: 20% 2M NH3 em MeOH/DCM). O produto coletado foi submetido a separação quiral. A estereoquímica atribuída aos compostos 431-434 na Tabela 2 é desconhecida e arbitrária.
[00322] Etapa 1: isolamento de enantiômeros 1 e 4. Os enantiômeros 2 e 3 permaneceram em mistura. Chiralpak AD (250 x 30,0, 5 μm), 32,5% isocrático 0,1% NH4OH em isopropanol a 150 g/min, UV-254 nm, BPR 100 bar, temp. 40 °C, tempo de ciclo de cinco minutos, tempo total de 200 minutos. Etapa 2: resolução dos enantiômeros 2 e 3. Chiralpak OX (150 x 30,0, 5 μm), 30% isocrático 0,1% NH4OH em metanol a 150 g/min, UV-250 nm, BPR 100 bar, temp. 40 °C, tempo de ciclo de três minutos, tempo total de 48 minutos. Os compostos 431-434 foram caracterizados conforme segue. Enantiômero 1: 324,8 mg. NMR 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,59 (s, 1H), 7,19 - 7,08 (m, 2H), 6,85 - 6,75 (m, 1H), 6,68 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 6,17 - 6,06 (m, 2H), 5,01 (s, 1H), 4,81 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 4,51 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 4,39 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,33 (d, J = 4,2 Hz, 0H), 3,99 - 3,87 (m, 1H), 3,82 - 3,72 (m, 0H), 3,67 - 3,56 (m, 2H), 3,55 - 3,40 (m, 2H), 3,19 - 3,05 (m, 1H), 2,95 - 2,68 (m, 4H), 1,74 - 1,56 (m, 2H), 1,14 - 0,99 (m, 6H). LCMS: 537,3 [M+H]+. Enantiômero 2: 251,7 mg. NMR 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,59 (s, 1H), 7,20 - 7,07 (m, 2H), 6,86 - 6,75 (m, 1H), 6,68 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,11 (d, J = 12,1 Hz, 2H), 5,01 (s, 1H), 4,81 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 4,51 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 4,39 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,00 - 3,87 (m, 1H), 3,68 - 3,57 (m, 2H), 3,55 - 3,41 (m, 2H), 3,20 - 3,06 (m, 1H), 2,95 - 2,69 (m, 4H), 1,73 - 1,56 (m, 2H), 1,17 - 0,96 (m, 6H). LCMS: 537,3 [M+H]+. Enantiômero 3: 105,5 mg. NMR 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,55 (s, 1H), 7,17 - 7,08 (m, 2H), 6,84 - 6,75 (m, 1H), 6,67 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,14 - 6,05 (m, 2H), 4,98 (s, 1H), 4,84 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,51 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,39 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 3,99 - 3,87 (m, 1H), 3,67 - 3,57 (m, 2H), 3,57 - 3,47 (m, 1H), 2,92 - 2,79 (m, 2H), 2,77 - 2,69 (m, 2H), 1,73 - 1,56 (m, 2H), 1,13 - 0,96 (m, 6H). LCMS: 537,3 [M+H]+. Enantiômero 4: 151,1 mg. NMR 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,55 (s, 1H), 7,18 - 7,07 (m, 2H), 6,84 - 6,75 (m, 1H), 6,67 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 6,10 (d, J = 12,1 Hz, 2H), 4,97 (s, 1H), 4,84 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,51 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 4,39 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 3,98 - 3,89 (m, 1H), 3,66 - 3,58 (m, 2H), 3,57 - 3,48 (m, 1H), 2,93 - 2,79 (m, 2H), 2,79 - 2,69 (m, 2H), 1,74 - 1,57 (m, 2H), 1,12 - 0,96 (m, 6H). LCMS: 537,3 [M+H]+. EXEMPLO 432
[00323] (S)-3-((1S,3S)-1-(2,6-difluoro-4-((1-(3-fluoropropil)azetidin- 3-il)amino)fenil)-6-fluoro-3-metil-1,3,4,9-tetra-hidro-2H-pirido[3,4-b]indol-2-il)-2- fluoro-2-metilpropan-1-ol 432.
[00324] Seguindo os procedimentos do Exemplo 431, isolou-se o enantiômero 432. EXEMPLO 433
[00325] (S)-3-((1R,3R)-1-(2,6-difluoro-4-((1-(3- fluoropropil)azetidin-3-il)amino)fenil)-6-fluoro-3-metil-1,3,4,9-tetra-hidro-2H- pirido[3,4-b]indol-2-il)-2-fluoro-2-metilpropan-1-ol 433.
[00326] Seguindo os procedimentos do Exemplo 431, isolou-se o enantiômero 433. EXEMPLO 434
[00327] (R)-3-((1R,3R)-1-(2,6-difluoro-4-((1-(3- fluoropropil)azetidin-3-il)amino)fenil)-6-fluoro-3-metil-1,3,4,9-tetra-hidro-2H- pirido[3,4-b]indol-2-il)-2-fluoro-2-metilpropan-1-ol 434.
[00328] Seguindo os procedimentos do Exemplo 431, isolou-se o enantiômero 434. EXEMPLO 901
[00329] Teste de degradação de formação de imagens com alto teor de fluorescência de células de câncer de mama ERa.
[00330] Células de câncer de mama MCF7 foram semeadas no dia 1 em densidade de 10.000 células por cavidade em placa de cultivo de tecidos revestida com polilisina de 384 cavidades (Greiner n° T-3101-4) em 50 μl/cavidade de RPMI (livre de vermelho fenol), 10% FBS (manchas de carvão), que contêm L-glutamina. No dia 2, foram preparados compostos em duas concentrações de fonte de compostos: 100 μM e 1 μM (para gerar, por fim, duas curvas de titulação sobrepostas) em uma placa de baixo volume morto Labcyte, 10 μl/cavidade e 10 μl de DMSO em cavidades designadas para retroenchimento e 5 μM de fulvestrant (composto controle) em cavidades designadas. Os compostos e controles foram liberados utilizando um liberador acústico Labcyte Echo para liberar compostos com diluição em série previamente definida (1,8x, dez pontos, em duplicata) e compostos de controle e retroenchimento apropriados (o volume total final transferido foi de 417,5 nl e o volume liberado de composto varia de 2,5 nl a 417,5 nl; 0,84% DMSO (v/v) final), de forma a produzir, ao final, faixa de concentração de 0,05 nM a 835 nM. As placas celulares foram incubadas a 37 °C por quatro horas. A fixação e a permeabilização foram conduzidas utilizando um dispositivo de lavagem de placas e liberador Biotek EL406 conforme segue. Células foram fixadas por meio da adição de 15 μl de paraformaldeído a 16% (Electron Microscopy Sciences n° 15710-S) diretamente aos 50 μl de meio de cultivo celular em cada cavidade, utilizando o conjunto de 5 μl de bomba peristáltica em um Biotek EL406 (a concentração final de formaldeído foi de 3,7% p/v). As amostras foram incubadas por trinta minutos. O conteúdo das cavidades foi aspirado e foram adicionados 50 μl/cavidade de solução salina tamponada com fosfato (PBS) contendo 0,5% p/v de albumina de soro bovino, 0,5% p/p de Triton X100 (tampão de diluição de anticorpos) a cada cavidade. As amostras foram incubadas por trinta minutos. O conteúdo das cavidades foi aspirado e lavado por três vezes com 100 μl/cavidade de PBS. Manchas por imunofluorescência de receptor de estrogênio alfa (ESR1) foram conduzidas utilizando um lavador de placas e liberador Biotek EL406 conforme segue. O sobrenadante das cavidades foi aspirado das cavidades e foram liberados 25 μl/cavidade de mAb anti-ESR1 (F10) (Santa Cruz sc-8002) diluído 1:1000 em Tampão de Diluição de Anticorpos. As amostras foram incubadas por duas horas à temperatura ambiente. As amostras foram lavadas por quatro vezes com 100 μl/cavidade de PBS. 25 μl/cavidade de solução de anticorpos secundários (anti-IgG de camundongo conjugado Alexafluor 488 (Life Technologies n° A21202) diluído 1:1000 e Hoechst 33342, 1 μg/ml diluído em tampão de diluição de anticorpos) foram liberados em cada cavidade. As amostras foram incubadas por duas horas à temperatura ambiente. As amostras foram lavadas por três vezes com 100 μl/cavidade de PBS utilizando Biotek EL406. Conduziu-se formação de imagens por fluorescência de ESR1 quantitativa utilizando Cellomics Arrayscan V (Thermo). As imagens de fluorescência das amostras (Canal 1: XF53 Hoechst (mancha de DNA); Canal 2: XF53 FITC (mancha de ESR1)) foram obtidas utilizando Cellomics VTI Arrayscan, empregando o bioaplicativo “Análise de Compartimentos” utilizando a configuração de autoexposição (com base em cavidades de controle de DMSO) “percentual alvo de pico” definida em 25% da saturação alvo para os dois canais. Utilizou-se canal 1 (mancha de DNA) para definir a região nuclear (Circ). Medições de “Mean_CircAvgIntCh2”, que é a intensidade de fluorescência Alexafluor 488 (ESR1) na região nuclear, foram realizadas em base por célula e foi calculada a média de todas as células medidas. Conduziu-se análise de dados utilizando software Genedata Screener, com amostras tratadas com 5 nM de fulvestrant e DMSO sendo utilizadas para definir alterações de 0% e 100% em ESR1. O método de “Enquadramento Robusto” foi utilizado para definir o ponto de inflexão da curva (EC50) e o nível estável do efeito máximo (Sinf). Dados de degradação de exemplos de compostos da Fórmula I são relatados como valores ER-alfa MCF7 HCS Sinf(%) na Tabela 1. EXEMPLO 902
[00331] Teste de proliferação celular in vitro.
[00332] A eficácia de compostos moduladores de receptores de estrogênio e compostos quimioterapêuticos é medida por meio de um teste de proliferação celular que emprega o protocolo a seguir (Mendoza et al (2002), Cancer Res. 62: 5485-5488).
[00333] O Teste de Viabilidade Celular Luminescente CellTiter- Glo® é um método homogêneo de determinação da quantidade de células viáveis em cultivo com base na quantificação do ATP presente, que sinaliza a presença de células metabolicamente ativas. O Teste CellTiter-Glo® é projetado para uso com formatos de placas com múltiplas cavidades, que o tornam ideal para testes automáticos de seleção de alto rendimento (HTS), proliferação celular e citotoxicidade. O procedimento de teste homogêneo envolve a adição de um reagente isolado (reagente CellTiter-Glo®) diretamente a células cultivadas em meio suplementado com soro. Lavagem celular, remoção de meio ou diversas etapas de pipetagem não são necessárias. O Teste de Viabilidade Celular Luminescente Cell Titer-Glo®, seus reagentes e protocolo são disponíveis comercialmente (Promega Corp., Madison WI, Boletim Técnico TB288).
[00334] O teste determina a capacidade de compostos de entrar em células e inibir a proliferação celular. O princípio do teste é baseado na determinação da quantidade de células viáveis presentes por meio de quantificação do ATP presente em um teste homogêneo, em que a adição do reagente Cell Titer-Glo® resulta na lise celular e na geração de um sinal luminescente por meio da reação de luciferase. O sinal luminescente é proporcional à quantidade de ATP presente. PROCEDIMENTO
[00335] Dia 1: semear placas celulares (placas TC microtransparentes, com fundo transparente, pretas e com 384 cavidades com tampa da Falcon n° 353962), colher as células, semear as células a 1000 células por 54 μl por cavidade em placas celulares com 384 cavidades por teste de três dias. Meio de cultivo celular: RPMI ou DMEM com alto teor de glicose, 10% soro de feto de bovino, 2 mM de L-glutamina, P/S. Incubar por uma noite a 37 °C, 5% de CO2.
[00336] Dia 2: adicione droga às células, diluição de composto, placas de DMSO (1:2 em série para nove pontos). Adicionar 20 μl de composto a 10 mM na segunda coluna de uma placa com 96 cavidades. Realize 1:2 em série ao longo da placa (10 μl + 20 μl de DMSO a 100%) por um total de nove pontos utilizando placas de polipropileno com fundo cônico e 96 cavidades Precision Media Plates da Nunc (cat. n° 249946) (diluição 1:50). Adicione 147 μl de meio a todas as cavidades. Transfira 3 μl de DMSO + composto de cada cavidade na placa de DMSO para cada cavidade correspondente sobre placa de meios utilizando Rapidplate® (Caliper, empresa da Perkin-Elmer). Para estudos de combinação de duas drogas, transfira uma droga 1,5 μl de DMSO + composto de cada cavidade na placa de DMSO a cada cavidade correspondente sobre placa de meios utilizando Rapidplate. Transfira em seguida outros 1,5 μl de droga para a placa de meio.
[00337] Adição de droga às células, placa celular (diluição 1:10): adicione 6 μl de meios + composto diretamente às células (54 μl de meios já sobre as células). Incube por três dias a 37 °C, 5% de CO2 em um incubador que não será aberto com frequência.
[00338] Dia 5: desenvolva as placas e descongele o tampão Cell Titer Glo à temperatura ambiente: remova as placas celulares de 37 °C e equilibre à temperatura ambiente por cerca de trinta minutos. Adicione tampão Cell Titer-Glo® a substrato Cell Titer-Glo® (garrafa a garrafa). Adicione 30 μl de reagente Cell Titer-Glo® (Promega cat. n° G7572) a cada cavidade de células. Coloque sobre o agitador de placas por cerca de trinta minutos. Leia a luminescência no leitor de placas Analyst HT (meio segundo por cavidade).
[00339] Testes de combinação e testes da viabilidade celular: as células foram semeadas a 1000-2000 células por cavidade em placas com 384 cavidades por dezesseis horas. No dia 2, nove diluições 1:2 de compostos em série foram realizadas em DMSO em uma placa com 96 cavidades. Os compostos foram adicionalmente diluídos em meio de cultivo utilizando um robô Rapidplate® (Zymark Corp., Hopkinton MA). Os compostos diluídos foram adicionados em seguida a cavidades em quatro cópias em placas celulares com 384 cavidades e incubados a 37 °C e CO2 a 5%. Após quatro dias, números relativos de células viáveis foram medidos por meio de luminescência utilizando Cell Titer-Glo® (Promega) de acordo com as instruções do fabricante e leitura em um Leitor de Múltiplas Marcas Wallac® (PerkinElmer, Foster City). Valores EC50 foram calculados utilizando software Prism® 4.0 (GraphPad, San Diego). Drogas em testes de combinação foram dosadas a partir de concentrações 4X EC50. Em casos em que a EC50 da droga foi de > 2,5 μM, a concentração mais alta utilizada foi de 10 μM. Compostos moduladores de receptor de estrogênio e agentes quimioterapêuticos foram adicionados simultaneamente ou separados em quatro horas (um antes do outro) em todos os testes.
[00340] Um exemplo adicional em teste de proliferação celular in vitro inclui as etapas a seguir: 1. Uma parcela de 100 μl de cultivo celular contendo cerca de 104 células (vide a Tabela 3 para linhagens celulares e tipo de tumor) em meio foi depositada em cada cavidade de uma placa com 384 cavidades com paredes opacas; 2. Foram preparadas cavidades de controle contendo meio e sem células; 3. O composto foi adicionado às cavidades experimentais e incubado por três a cinco dias; 4. As placas foram equilibradas à temperatura ambiente por cerca de trinta minutos; 5. Adicionou-se um volume de Reagente CellTiter-Glo® igual ao volume de meio de cultivo celular presente em cada cavidade; 6. O conteúdo foi misturado por dois minutos sobre agitador orbital para induzir a lise celular; 7. A placa foi incubada à temperatura ambiente por dez minutos para estabilizar o sinal de luminescência; 8. A luminescência foi registrada e relatada em gráficos como RLU = unidades de luminescência relativa; 9. Análise utilizando o método de combinação de Chou e Talalay e Análise de Efeito da Dosagem com software CalcuSyn® (Biosoft, Cambridge, Reino Unido), a fim de obter um Índice de Combinação.
[00341] Alternativamente, as células foram semeadas em densidade ideal em uma placa com 96 cavidades e incubadas por quatro dias na presença de composto de teste. Alamar Blue® foi adicionado em seguida ao meio de teste e as células foram incubadas por seis horas antes da leitura em excitação de 544 nm e emissão de 590 nm. Valores EC50 foram calculados utilizando enquadramento de curva de reação à dosagem sigmoidal.
[00342] Alternativamente, analisou-se a proliferação/viabilidade após 48 horas de tratamento com droga utilizando o reagente Cell Titer-Glo® (Promega Inc., Madison WI). Utilizou-se tratamento de DMSO como controle em todos os testes de viabilidade. Os valores IC50 foram calculados utilizando software de adequação XL (IDBS, Alameda CA).
[00343] As linhagens celulares foram obtidas por meio de ATCC (Coleção Norte-Americana de Cultivo de Tipos, Manassas VA) ou DSMZ (Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH, Braunschweig, Alemanha). As células foram cultivadas em meio RPMI 1640 suplementado com 10% de soro de feto bovino, 100 unidades/ml de penicilina, 2 mM de L-glutamina e 100 mg/ml de estreptomicina (Life Technology, Grand Island NY) a 37 °C sob 5% de CO2. EXEMPLO 903
[00344] Teste de proliferação celular in vitro MCF7.
[00345] Células MCF7 foram lavadas com PBS e colocadas em placas em RPMI 1640 (Gibco 11835-030 (-fenol +glutamina)) e 10% FBS com carvão retirado (Gibco 12676-029) em placas de cultivo de tecidos com 384 cavidades revestidas com polilisina (Greiner) a 25.000 células/ml, 40 μl/cavidade e incubadas por uma noite. Os compostos foram preparados em diluição em série em DMSO a 500 vezes a concentração desejada final utilizando Biomek-FX e diluídos por cinquenta vezes em RPMI 1640. O composto controle fulvestrante e o controle negativo sulfóxido de dimetila também foram preparados de forma similar. 5 μl de cada concentração de composto individual e cada composto controle foram transferidos para a placa celular. Adicionou-se fulvestrant a cavidades controle em concentração final de 100 nM. Adicionou-se DMSO a cavidades controle negativo (0,2% v/v). Cinco microlitros (5 μl) de 1 nM estradiol (em RPMI 1640 livre de vermelho fenol (Gibco 11835-030)) foram adicionados a cada cavidade da placa celular (exceto pela ausência de cavidades controle de estradiol). As células foram incubadas por 72 horas e lisadas em seguida utilizando reagente Cell TiterGlo (Promega n° G7572), 40 μl/cavidade, e a luminescência foi medida em um leitor de placas Envision (Perkin Elmer). Os dados foram analisados utilizando software Genedata Screener, utilizando amostras tratadas com DMSO e fulvestrant para definir inibição de 0% e 100% e valores EC50 foram calculados utilizando enquadramento de curvas utilizando método Robust. EXEMPLO 904
[00346] Teste antagonista de peptídeos coativadores de ERa.
[00347] Compostos de teste foram preparados a 1 mM em DMSO e diluídos em série em titulação de uma a três vezes de doze pontos, utilizando Biomek FX em placas de polipropileno com fundo em V transparentes com 384 cavidades (Greiner, cat. n° 781280). Preparou-se diluição intermediária de composto 3x misturando-se 1 ml de cada concentração da diluição serial de composto com 32,3 ml de Tampão Corregulador TR-FRET E (Life Technologies PV4540). 2 ml da diluição intermediária de composto 3x foram transferidos para 1536 cavidades (Placa Preta Aurora Biotechnologies MaKO 1536, n° 00028905), utilizando Biomek FX. Utilizou-se um liberador Bioraptr® (Beckman Coulter) para liberar: 2 ml por cavidade de “solução 3x ERa”: 22 nM de ERa (receptor de estrogênio humano alfa, domíno de ligação de ligante ESR1 marcado por GST, que cobre os resíduos S282-V595, seja sequência do tipo selvagem ou que contém as mutações: Y537S ou D538G) em tampão corregulador TR-FRET E contendo 7,5 mM de ditiotreitol (DTT); e 2 ml de mistura de teste 3x (750 nM de fluoresceína-sequência de peptídeos PGC1a; Life Technologies PV4421), 12 nM de estradiol, 15 nM de anticorpo marcado com Tb anti-GST em tampão corregulador TR-FRET E (com 7,5 mM de DTT). Cavidades controle “sem receptor” receberam tampão sem proteína GST-ERa. As placas foram centrifugadas a 1800 rpm por vinte segundos em centrífuga de centrifugação em V e incubadas por duas horas à temperatura ambiente com as placas cobertas. As medições foram realizadas utilizando um Leitor de Fluorescência Perkin Elmer EnVision utilizando configurações de TR-FRET (espelho superior: emissão dupla Lance/DELFIA Perkin Elmer (PE n° 2100-4160); filtro de excitação: UV Perkin Elmer (TFR), 340 nm (PE n° 2100-5010); filtros de emissão: Chroma 495 nm/10 nm e 520 nm/25 nm (filtros Chroma n° PV003 para LanthaScreen, diâmetro de 25 mm para EnVision); luz de excitação: 100%; atraso: 100 μs; tempo de janela: 200; número de janelas sequenciais: 1; tempo entre as ignições: 2000 μs; número de ignições: 100: número de ignições (segundo detector): 100. Os valores percentuais de inibição foram calculados com relação a controles sem composto (somente DMSO) e “controles sem ERa”. Cálculos de enquadramento de curvas e IC50 foram conduzidos utilizando software Genedata Screener. EXEMPLO 905
[00348] Eficáxia de xenoenxerto de tumor de camundongo in vivo.
[00349] Camundongos: fêmeas de camundongos com severa imunodeficiência combinada (Fox Chase SCID®, C.B-17/IcrHsd, Harlan) ou camundongos brutos (Taconic Farms, Harlan) têm oito a nove semanas de idade e faixa de BW de 15,1 a 21,4 gramas no Dia 0 do estudo. Os animais recebem água à vontade (osmose reversa, 1 ppm de Cl) e Dieta de Laboratório Modfiicada e Irradiada NIH 31® que consiste de 18,0% de proteína bruta, 5,0% de gordura bruta e 5,0% de fibra bruta. Os camundongos são abrigados sobre leitos de animais de laboratório ALPHA-Dri® bed-o’cobs® irradiados em microisoladores estáticos em ciclo de luz de doze horas a 21-22 °C e umidade de 40-60%. PRC atende especificamente às recomendações do Guia de Cuidado e Uso de Animais de Laboratório com relação à restrição, acasalamento, procedimentos cirúrgicos, regulagem de alimentação e fluido e cuidados veterinários. O programa de uso e cuidados com animais em PRC é reconhecido pela Associação Internacional de Determinação e Credenciamento de Cuidados com Animais de Laboratório (AAALAC), que garante o atendimento a padrões aceitos de cuidado e uso de animais de laboratório.
[00350] Implantação de tumores: são iniciados xenoenxertos com células cancerosas. As células são cultivadas em meio RPMI 1640 suplementado com 10% de soro de feto bovino, 2 mM de glutamina, 100 unidades/ml de penicilina, 100 μg/ml de sulfato de estreptomicina e 25 μg/ml de gentamicina. As células são colhidas durante crescimento exponencial e novamente suspensas em solução salina tamponada com fosfato (PBS) em concentração de 5 x 106 ou 10 x 106 células/ml, dependendo do tempo de dobra da linhagem celular. Células de tumor são implantadas por via subcutânea no flanco direito e o crescimento do tumor é monitorado à medida que o tamanho médio se aproximava da faixa alvo de 100 a 150 mm3. Vinte e um dias após o implante de tumor, designado Dia 0 do estudo, os camundongos são colocados em quatro grupos, cada qual consistindo de dez camundongos com volumes de tumor individuais que variam de 75 a 172 mm3 e volumes médios de tumor do grupo de 120 a 121 mm3 (vide o Apêndice A). O volume é calculado utilizando a fórmula: Volume do Tumor (mm3) = (w2 x l)/2, em que w = largura e l = comprimento em mm de tumor. O peso do tumor pode ser estimado considerando que 1 mg é equivalente a 1 mm3 de volume de tumor.
[00351] Agentes terapêuticos: compostos moduladores de receptores de estrogênio e agentes quimioterapêuticos são tipicamente preparados com pós secos, armazenados à temperatura ambiente e protegidos contra a luz. Doses de drogas são preparadas semanalmente em 0,5% de metilcelulose: 0,2% Tween 80 em água deionizada (“Veículo”) e armazenadas a 4 °C. O veículo (+) é solvente/tampão com etinil estradiol (etinil estradiol, EE2) a 0,1 mg/kg. O veículo (-) é solvente/tampão sem etinil estradiol. Doses de compostos são preparadas em cada dia de dosagem por meio de diluição de uma parcela do padrão com solução salina estéril (0,9% de NaCl). Todas as doses são formuladas para fornecer a dosagem em mg/kg indicada em volume de 0,2 ml por 20 gramas de peso do corpo (10 ml/kg).
[00352] Tratamento: todas as doses são escalonadas para o peso do corpo dos animais individuais e fornecidas por meio da via indicada.
[00353] Objetivo: o volume do tumor é medido em duas dimensões (comprimento e largura), utilizando compassos Ultra Cal IV (Modelo 54 10 111; Fred V. Fowler Company), conforme segue: volume de tumor (mm3) = (comprimento x largura2) x 0,5 e analisado utilizando Excel versão 11.2 (Microsoft Corporation). Utiliza-se uma abordagem de modelagem de efeitos misturados linear (LME) para analisar a medição repetida de volumes de tumor dos mesmos animais ao longo do tempo (Pinheiro, J. et al, nlme: linear and nonlinear mixed effects models. R. package version 3.1.92, 2009; Tan, N. et al, Clin. Cancer Res. 2011; 17 (6): 1394-1404). Esta abordagem aborda as medições repetidas e quedas modestas devido à morte de animais não relacionada ao tratamento antes do final do estudo. Eixos de regressão cúbica são utilizados para enquadrar-se em um perfil não linear aos transcursos de tempo de log2 volume do tumor em cada nível de dosagem. Esses perfis não lineares relacionam-se então à dosagem dentro do modelo misturado. A inibição do crescimento de tumores na forma de percentual de veículo controle (% TGI) é calculada como o percentual da área sob a curva enquadrada (AUC) para o grupo de dosagem correspondente por dia com relação ao veículo, utilizando a formula a seguir: % TGI = 100 x (1 - AUCdose/ AUCveh). Utilizando esta fórmula, valor TGI de 100% indica a estase de tumor, valor TGI > 1% mas < 100% indica atraso do crescimento do tumor e valor TGI > 100% indica regressão de tumores. Reação parcial (PR) para um animal é definida como regressão de tumor > 50% mas < 100% do volume de tumor inicial. Reação complete (CR) foi definida como 100% de regressão de tumor (ou seja, sem tumor mensurável) em qualquer dia durante o estudo.
[00354] Toxicidade: os animais são pesados diariamente pelos cinco primeiros dias do estudo e duas vezes por semana em seguida. Os pesos de corpo do animal são medidos utilizando uma balança Adventurer Pro® AV812 (Ohaus Corporation). O percentual de alteração de peso é calculado conforme segue: alteração de peso do corpo (%) = [(pesodia novo - pesodia 0)/pesodia 0] x 100. Os camundongos são frequentemente observados para determinar sinais abertos de quaisquer efeitos colaterais adversos relativos a tratamento e sinais clínicos de toxicidade são registrados quando observados. A toxicidade aceitável é definida como perda média de peso do corpo (BW) do grupo de menos de 20% durante o estudo e não mais de uma morte relativa a tratamento (TR) entre dez animais tratados. Qualquer regime de dosagem que resulte em maior toxicidade é considerado acima da dose tolerada máxima (MTD). A morte é classificada como TR, se puder ser atribuída a efeitos colaterais do tratamento conforme evidenciado por sinais clínicos e/ou necrópsia, ou pode também ser classificada como TR se for devida a causas desconhecidas durante o período de dosagem ou em até dez dias após a última dose. A morte é classificada como NTR se não houver evidência de que a morte foi relacionada a efeitos colaterais de tratamento.
[00355] Modelo de câncer de mama de xenoenxerto in vivo (MCF- 7; sensível a tamoxifen): pelotas de liberação prolongada contendo 0,72 mg de 17-β estradiol são implantadas por via subcutânea em camundongos nu/nu. Células MCF-7 foram cultivadas em RPMI contendo 10% de FBS a 5% CO2, 37 °C. Células tripsinizadas são peletizadas e novamente suspensas em 50% RPMI (livre de soro) e 50% Matrigel a 1 x 107 células/ml. Células MCF-7 são injetadas por via subcutânea (100 μl/animal) sobre o flanco direito em dois a três dias após o implante das pelotas. O volume do tumor (comprimento x largura2/2) é monitorado duas vezes por semana. Quando os tumores atingem volume médio de cerca de 200 mm3, os animais são aleatorizados e o tratamento é iniciado. Os animais são tratados com veículo ou composto diariamente por quatro semanas. O volume do tumor e o peso do corpo são monitorados duas vezes por semana ao longo de todo o estudo.
[00356] Modelo de câncer de mama de xenoenxerto in vivo (modelo resistente a tamoxifen): fêmeas de camundongos nu/nu (com suplemento de pelotas de 17-β estradiol; 0,72 mg; liberação lenta por sessenta dias) portadoras de tumores MCF-7 (volume médio de tumor de 200 mm3) são tratadas com tamoxifen (citrato) por meio de alimentação forçada oral. O volume do tumor (comprimento x largura2/2) e o peso do corpo são monitorados duas vezes por semana. Após reação antitumor significativa na qual o volume do tumor permaneceu estático, observa-se crescimento evidente de tumor em primeiro lugar a cerca de cem dias de tratamento. Após 120 dias de tratamento, a dose de tamoxifen aumenta. Tumores em rápido crescimento são considerados resistentes a tamoxifen e selecionados para passagem in vivo para novos animais hospedeiros. Fragmentos de tumores (cerca de 100 mm3/animal) dos tumores resistentes a tamoxifen são implantados por via subcutânea no flanco direito de fêmeas de camundongos nu/nu (com pelotas de 17-β estradiol (0,72 mg; liberação lenta por sessenta dias)). Tumores que sofreram passagem são mantidos sob seleção constante de tamoxifen e o volume do tumor (comprimento x largura2/2) é monitorado semanalmente. Quando o volume do tumor atingiu cerca de 150 a 250 mm3, os animais são aleatorizados em grupos de tratamento (volume médio de tumor de 200 mm3) e o tratamento com tamoxifen é encerrado. Os animais são tratados com veículo ou composto diariamente por quatro semanas. O volume do tumor e o peso do corpo são monitorados duas vezes por semana pela duração do estudo. EXEMPLO 906
[00357] Teste em peso úmido uterino imaturo.
[00358] Fêmeas de ratos CD-IGS imaturas (21 dias de idade na chegada) são tratadas por três dias. Os animais recebem dose diária por três dias. Para modo antagonista, veículo ou composto de teste é administrado oralmente por meio de administração forçada, seguido, quinze minutos mais tarde, por uma dose oral de 0,1 mg/kg de etinil estradiol. Para modo agonista, administra-se veículo ou composto de teste oralmente por meio de administração forçada. No quarto dia, 24 horas após a dosagem, plasma é coletado para análise farmacocinética. Imediatamente após a coleta de plasma, os animais sofrem eutanásia e o útero é removido e pesado.
[00359] Útero e ovários de dois animais por grupo são fixados em formalina tamponada neutra a 10% e embutidos em parafina, seccionados e manchados para determinar H&E (SDPath). Tecidos manchados são analisados e lidos por um patologista certificado. Útero e ovários de quatro animais por grupo são congelados por ignição em N2 líquido para análise de transcrição, examinando um conjunto selecionado de genes modulados pelo receptor de estrogênio.
[00360] Os camundongos foram tratados com compostos da Fórmula I (1R,3R)-1-(2,6-difluoro-4-((1-(3-fluoropropil)azetidin-3-il)óxi)fenil)-2- (2-fluoro-2-metilpropil)-3-metil-2,3,4,9-tetra-hidro-1H-pirido[3,4-b]indol 101 e (1R,3R)-1-(2,6-difluoro-4-(2-(3-(fluorometil)azetidin-1-il)etóxi)fenil)-2-(2-fluoro-2- metilpropil)-3-metil-2,3,4,9-tetra-hidro-1H-pirido[3,4-b]indol 102, tamoxifen, fulvestrant, AZD9496 (WO 2014/191726, Exemplo 1, pág. 74; US 9.155.727) e dois controles: veículo e veículo mais etinil estradiol (EE). Todos os compostos receberam dosagem de PO, QDx3. Peso líquido uterino (UWW): foram calculadas as razões em peso do corpo. A altura endometrial média de seções cruzadas uterinas foi medida por meio de histologia. A altura das células endometriais foi medida da membrana base até a superfície apical (luminal), utilizando um observador de lâminas em ampliação de 20X. Foram evitadas áreas com corte oblíquo. Em teste de UWW em modo agonista, os compostos da Fórmula I 101 e 102 são antagonistas, enquanto AZD9496 é um agonista parcial. EXEMPLO 907
[00361] Teste de peso líquido uterino em adultos por dez dias.
[00362] Fêmeas de ratos CD-IGS (69 dias de idade, Charles River Laboratories) são adquiridas e divididas em grupos. O grupo 1 é ovariectomizado no fornecedor (Charles River Laboratories) com 60 dias de idade e o estudo é iniciado duas semanas paós a cirurgia, enquanto os grupos 2 a 8 estavam intactos. Veículo ou composto de teste é administrado oralmente por dez dias. Duas horas após a décima e última dose, são realizadas punções cardíacas e o soro é coletado para análises farmacocinéticas e de estradiol. Imediatamente após a coleta do soro, os animais sofrem eutanásia e o útero e os ovários são removidos e pesados. Embora a presente invenção tenha sido descrita com alguns detalhes por meio de ilustração e exemplo para fins de clareza de compreensão, as descrições e os exemplos não deverão ser interpretados como limitando o escopo da presente invenção. As descrições de todas as literaturas científicas e patentes mencionadas no presente são expressamente incorporadas integralmente como referência.

Claims (28)

1. COMPOSTO, caracterizado por possuir a Fórmula Ih:
Figure img0150
e seus estereoisômeros, tautômeros ou sais farmaceuticamente aceitáveis, em que: - Y2 é -(CH2)-, - Ra é selecionado a partir de H, alquila C1-C6, alquenila C2 C8, propargila, cicloalquila C3-C6 e heterociclila C3-C6, opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados a partir de F, Cl, Br, I, CN, OH, OCH3 e SO2CH3; - Rb é independentemente selecionado a partir de H, - O(alquila C1-C3), alquila C1-C6, alquenila C2-C8, propargila, -(alquildi-ila C1- C6)-(cicloalquila C3-C6), cicloalquila C3-C6 e heterociclila C3-C6, opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados a partir de F, Cl, Br, I, CN, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CH2CHF2, -CH2CH2F, OH, OCH3 e SO2CH3; - Rc é selecionado a partir de H, alquila C1-C6, alila, propargila, opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados a partir de F, Cl, Br, I, CN, OH, OCH3 e SO2CH3; - R1, R2, R3 e R4 são independentemente selecionados a partir de H, F, Cl, Br, I, -CN, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, - CH2OH, -CH2OCH3, -CH2CH2OH, -C(CH3)2OH, -CH(OH)CH(CH3)2, - C(CH3)2CH2OH, -CH2CH2SO2CH3, -CH2OP(O)(OH)2, -CH2F, -CHF2, - CH2NH2, -CH2NHSO2CH3, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, -CF3, -CH2CF3, - CH2CHF2, -CH(CH3)CN, -C(CH3)2CN, -CH2CN, -CO2H, -COCH3, -CO2CH3, - CO2C(CH3)3, -COCH(OH)CH3, -CONH2, -CONHCH3, -CONHCH2CH3, - CONHCH(CH3)2, -CON(CH3)2, -C(CH3)2CONH2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, - NHCOCH3, -N(CH3)COCH3, -NHS(O)2CH3, -N(CH3)C(CH3)2CONH2, - N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3, -NO2, =O, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, - OCH2CH2OCH3, -OCH2CH2OH, -OCH2CH2N(CH3)2, -OP(O)(OH)2, - S(O)2N(CH3)2, -SCH3, -S(O)2CH3, -S(O)3H, ciclopropila, ciclopropilamida, ciclobutila, oxetanila, azetidinila, 1-metilazetidin-3-il)óxi, N-metil-N-oxetan-3- ilamino, azetidin-1-ilmetila, benziloxifenila, pirrolidin-1-ila, pirrolidin-1-il- metanona, piperazin-1-ila, morfolinometila, morfolinometanona e morfolino; - R5 é selecionado a partir de H, alquila C1-C9, cicloalquila C3-C9, heterociclo C3-C9, arila C6-C9, heteroarila C6-C9, -(alquildi-ila C1-C6)- (cicloalquila C3-C9), -(alquildi-ila C1-C6)-(heterociclo C3-C9), C(O)Rb, C(O)NRa, SO2Ra e SO2NRa, opcionalmente substituído com um ou mais dentre halogênio, CN, ORa, N(Ra)2, alquila C1-C9, cicloalquila C3-C9, heterociclo C3-C9, arila C6-C9, heteroarila C6-C9, C(O)Rb, C(O)NRa, SO2Ra e SO2NRa; - R6 é selecionado a partir de F, Cl, Br, I, -CN, -CH3, - CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2CH2OH, - C(CH3)2OH, -CH(OH)CH(CH3)2, -C(CH3)2CH2OH, -CH2CH2SO2CH3, - CH2OP(O)(OH)2, -CH2F, -CHF2, -CH2NH2, -CH2NHSO2CH3, -CH2NHCH3, - CH2N(CH3)2, -CF3, -CH2CF3, -CH2CHF2, -CH2CH2F, -CH(CH3)CN, - C(CH3)2CN, -CH2CN, -CO2H, -COCH3, -CO2CH3, -CO2C(CH3)3, - COCH(OH)CH3, -CONH2, -CONHCH3, -CONHCH2CH3, -CONHCH(CH3)2, - CON(CH3)2, -C(CH3)2CONH2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCOCH3, - N(CH3)COCH3, -NHS(O)2CH3, -N(CH3)C(CH3)2CONH2, - N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3, -NO2, =O, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, - OCH2CH2OCH3, -OCH2CH2OH, -OCH2CH2N(CH3)2, -OP(O)(OH)2, - S(O)2N(CH3)2, -SCH3, -S(O)2CH3, -S(O)3H, ciclopropila, ciclopropilamida, ciclobutila, oxetanila, azetidinila, 1-metilazetidin-3-il)óxi, N-metil-N-oxetan-3- ilamino, azetidin-1-ilmetila, benziloxifenila, pirrolidin-1-ila, pirrolidin-1-il- metanona, piperazin-1-ila, morfolinometila, morfolinometanona e morfolino; e - R7 é selecionado a partir de F, Cl, Br, I, -CN, -CH3, - CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2CH2OH, - C(CH3)2OH, -CH(OH)CH(CH3)2, -C(CH3)2CH2OH, -CH2CH2SO2CH3, - CH2OP(O)(OH)2, -CH2F, -CHF2, -CH2NH2, -CH2NHSO2CH3, -CH2NHCH3, - CH2N(CH3)2, -CF3, -CH2CF3, -CH2CHF2, -CH(CH3)CN, -C(CH3)2CN, -CH2CN, -CO2H, -COCH3, -CO2CH3, -CO2C(CH3)3, -COCH(OH)CH3, -CONH2, - CONHCH3, -CONHCH2CH3, -CONHCH(CH3)2, -CON(CH3)2, -C(CH3)2CONH2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCOCH3, -N(CH3)COCH3, -NHS(O)2CH3, - N(CH3)C(CH3)2CONH2, -N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3, -NO2, =O, -OH, -OCH3, - OCH2CH3, -OCH2CH2OCH3, -OCH2CH2OH, -OCH2CH2N(CH3)2, -OP(O)(OH)2, -S(O)2N(CH3)2, -SCH3, -S(O)2CH3, -S(O)3H, ciclopropila, ciclopropilamida, oxetanila, azetidinila, 1-metilazetidin-3-il)oxi, N-metil-N-oxetan-3-ilamino, azetidin-1-ilmetila, benziloxifenila, pirrolidin-1-ila, pirrolidin-1-il-metanona, piperazin-1-ila, morfolinometila, morfolinometanona, e morfolino; - m é selecionado a partir de 0, 1, 2, 3 e 4; e em que alquildi-ila, fluoroalquildi-ila, arildi-ila, carbociclildi-ila, heterociclildi-ila e heteroarildi-ila são opcionalmente substituídos com um ou mais grupos independentemente selecionados a partir de F, Cl, Br, I, -CN, -CH3, - CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2CH2OH, - C(CH3)2OH, -CH(OH)CH(CH3)2, -C(CH3)2CH2OH, -CH2CH2SO2CH3, - CH2OP(O)(OH)2, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CH2CHF2, -CH2CH2F, - CH(CH3)CN, -C(CH3)2CN, -CH2CN, -CH2NH2, -CH2NHSO2CH3, -CH2NHCH3, - CH2N(CH3)2, -CO2H, -COCH3, -CO2CH3, -CO2C(CH3)3, -COCH(OH)CH3, - CONH2, -CONHCH3, -CON(CH3)2, -C(CH3)2CONH2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCOCH3, -N(CH3)COCH3, -NHS(O)2CH3, -N(CH3)C(CH3)2CONH2, - N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3, -NO2, =O, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, - OCH2CH2OCH3, -OCH2CH2OH, -OCH2CH2N(CH3)2, -OP(O)(OH)2, - S(O)2N(CH3)2, -SCH3, -S(O)2CH3, -S(O)3H, ciclopropila, ciclopropilamida, ciclobutila, oxetanila, azetidinila, 1-metilazetidin-3-il)óxi, N-metil-N-oxetan-3- ilamino, azetidin-1-ilmetila, benziloxifenila, pirrolidin-1-ila, pirrolidin-1-il-metanona, piperazin-1-ila, morfolinometila, morfolinometanona e morfolino.
2. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por Rc ser H.
3. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R1 e R2 serem H.
4. COMPOSTO, caracterizado por R3 ser H e R4 ser de acordo -CH3. com a reivindicação 1,
5. COMPOSTO, de acordo caracterizado por R5 ser fluoroalquila C1-C6. com a reivindicação 1,
6. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por m ser 0.
7. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser selecionado a partir N-(3,5-difluoro-4-((1R,3R)-2-(2-fluoro-2-metilpropil)-3-metil- 2,3,4,9-tetrahidro-1H-pirido[3,4-b]indol-1-il)phenil)-1-(3-fluoropropil)azetidin-3- amina; (R)-3-((1R,3R)-1-(2,6-difluoro-4-((1-(3-fluoropropil)azetidin-3- il)amino)fenil)-3-metil-1,3,4,9-tetrahidro-2H-pirido[3,4-b]indol-2-il)-2-fluoro-2- metilpropan-1-ol; (S)-3-((1R,3R)-1-(2,6-difluoro-4-((1-(3-fluoropropil)azetidin-3- il)amino)phenil)-3-metil-1,3,4,9-tetrahidro-2H-pirido[3,4-b]indol-2-il)-2-fluoro-2- metilpropan-1-ol; (R)-2-fluoro-3-((1R,3R)-1-(2-fluoro-4-((1-(3-fluoropropil)azetidin-3- il)amino)fenil)-3-metil-1,3,4,9-tetrahidro-2H-pirido[3,4-b]indol-2-il)-2-metilpropan- 1-ol; (S)-2-fluoro-3-((1R,3R)-1-(2-fluoro-4-((1-(3-fluoropropil)azetidin-3- il)amino)fenil)-3-metil-1,3,4,9-tetrahidro-2H-pirido[3,4-b]indol-2-il)-2-metilpropan- 1-ol; (R)-2-fluoro-3-((1R,3R)-1-(4-((1-(3-fluoropropil)azetidin-3- il)amino)fenil)-3-metil-1,3,4,9-tetrahidro-2H-pirido[3,4-b]indol-2-il)-2-metilpropan- 1-ol; (S)-2-fluoro-3-((1R,3R)-1-(4-((1-(3-fluoropropil)azetidin-3- il)amino)fenil)-3-metil-1,3,4,9-tetrahidro-2H-pirido[3,4-b]indol-2-il)-2-metilpropan- 1-ol; N-(3,5-difluoro-4-((1R,3R)-3-metil-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,4,9- tetrahidro-1H-pirido[3,4-b]indol-1-il)fenil)-1-(3-fluoropropil)azetidin-3-amina; 1-(3-fluoropropi)-N-[4-[(1R,3R)-3-metil-2-metilsulfonil-1,3,4,9- tetrahidropirido[3,4-b]indol-1-il]fenil]azetidin-3-amina; N-[3,5-difluoro-4-[(1R,3R)-3-metil-2-metilsulfonil-1,3,4,9- tetrahidropirido[3,4-b]indol-1-il]fenil]-1-(3-fluoropropil)azetidin-3-amina; 1-(3-fluoropropil)-N-[4-[(1S,3R)-3-metil-2-metilsulfonil-1,3,4,9- tetrahidropirido[3,4-b]indol-1-il]fenil]azetidin-3-amina; N-[3,5-difluoro-4-[(1S,3R)-3-metil-2-metilsulfonil-1,3,4,9- tetrahidropirido[3,4-b]indol-1-il]fenil]-1-(3-fluoropropil)azetidin-3-amina; 3-[(1R,3R)-1-[2,6-difluoro-4-[[1-(3-fluoropropil)azetidin-3- il]amino]fenil]-3-metil-1,3,4,9-tetrahidropirido[3,4-b]indol-2-il]-2,2-difluoro- propan-1-ol; ácido (2R)-3-[(1R,3R)-1-[2,6-difluoro-4-[[1-(3-fluoropropil)azetidin- 3-il]amino]fenil]-3-metil-1,3,4,9-tetrahidropirido[3,4-b]indol-2-il]-2-metil- propanoico; 3-((1R,3R)-1-(2,6-difluoro-4-((1-(3-fluoropropil)azetidin-3- il)amino)fenil)-6-fluoro-3-metil-1,3,4,9-tetrahidro-2H-pirido[3,4-b]indol-2-il)-2,2- difluoropropan-1-ol; 3-((1S,3S)-1-(2,6-difluoro-4-((1-(3-fluoropropil)azetidin-3- il)amino)fenil)-6-fluoro-3-metil-1,3,4,9-tetrahidro-2H-pirido[3,4-b]indol-2-il)-2,2- difluoropropan-1-ol; ácido (2S)-3-[(1R,3R)-1-[2,6-difluoro-4-[[1-(3-fluoropropil)azetidin- 3-il]amino]fenil]-3-metil-1,3,4,9-tetrahidropirido[3,4-b]indol-2-il]-2-metil- propanoico; N-(3,5-difluoro-4-((1R,3R)-6-fluoro-3-metil-2-(2,2,2-trifluoroetil)- 2,3,4,9-tetrahidro-1H-pirido[3,4-b]indol-1-il)fenil)-1-(3-fluoropropil)azetidin-3- amina; N-(3,5-difluoro-4-((1S,3S)-6-fluoro-3-metil-2-(2,2,2-trifluoroetil)- 2,3,4,9-tetrahidro-1H-pirido[3,4-b]indol-1-il)fenil)-1-(3-fluoropropil)azetidin-3- amina; ácido 3-((1R,3R)-1-(2,6-difluoro-4-((1-(3-fluoropropil)azetidin-3- il)amino)fenil)-3-metil-1,3,4,9-tetrahidro-2H-pirido[3,4-b]indol-2-il)-2,2- dimetilpropanoico; N-(3,5-difluoro-4-((1R,3R)-6-fluoro-3-metil-2-(metilsulfonil)-2,3,4,9- tetrahidro-1H-pirido[3,4-b]indol-1-il)fenil)-1-(3-fluoropropil)azetidin-3-amina; N-(3,5-difluoro-4-((1S,3S)-6-fluoro-3-metil-2-(metillsulfonil)-2,3,4,9- tetrahidro-1H-pirido[3,4-b]indol-1-il)fenil)-1-(3-fluoropropil)azetidin-3-amina; N-(4-((1R,3R)-2-(2,2-difluoroetil)-6-fluoro-3-metil-2,3,4,9- tetrahidro-1H-pirido[3,4-b]indol-1-il)-3,5-difluorofenil)-1-(3-fluoropropil)azetidin- 3-amina; N-(4-((1S,3S)-2-(2,2-difluoroetil)-6-fluoro-3-metil-2,3,4,9-tetrahidro- 1H-pirido[3,4-b]indol-1-il)-3,5-difluorofenil)-1-(3-fluoropropil)azetidin-3-amina; N-(3,5-difluoro-4-((1R,3R)-7-fluoro-3-metil-2-(2,2,2-trifluoroetil)- 2,3,4,9-tetrahidro-1H-pirido[3,4-b]indol-1-il)fenil)-1-(3-fluoropropil)azetidin-3- amina; N-(3,5-difluoro-4-((1S,3S)-7-fluoro-3-metil-2-(2,2,2-trifluoroetil)- 2,3,4,9-tetrahidro-1H-pirido[3,4-b]indol-1-il)fenil)-1-(3-fluoropropil)azetidin-3- amina; (S)-3-((1R,3R)-1-(2,6-difluoro-4-((1-(3-fluoropropil)azetidin-3- il)amino)fenil)-5-fluoro-3-metil-3,4-dihidro-1H-pirido[3,4-b]indol-2(9H)-il)-2- fluoro-2-metilpropan-1-ol; (R)-3-((1S,3S)-1-(2,6-difluoro-4-((1-(3-fluoropropil)azetidin-3- il)amino)fenil)-5-fluoro-3-metil-3,4-dihidro-1H-pirido[3,4-b]indol-2(9H)-il)-2- fluoro-2-metilpropan-1-ol; (R)-3-((1R,3R)-1-(2,6-difluoro-4-((1-(3-fluoropropil)azetidin-3- il)amino)fenil)-5-fluoro-3-metil-3,4-dihidro-1H-pirido[3,4-b]indol-2(9H)-il)-2- fluoro-2-metilpropan-1-ol; (S)-3-((1S,3S)-1-(2,6-difluoro-4-((1-(3-fluoropropil)azetidin-3- il)amino)fenil)-5-fluoro-3-metil-3,4-dihidro-1H-pirido[3,4-b]indol-2(9H)-il)-2- fluoro-2-metilpropan-1-ol; N-(3,5-difluoro-4-((1R,3R)-2-(2-fluoro-2-metilpropil)-3-metil- 2,3,4,9-tetrahidro-1H-pirido[3,4-b]indol-1-il)fenil)-1-(3-fluoropropil)-N- metilazetidin-3-amina; (R)-N-(4-(2-(2,2-difluoroetil)-3,3-dimetil-2,3,4,9-tetrahidro-1H- pirido[3,4-b]indol-1-il)-3,5-difluorofenil)-1-(3-fluoropropil)azetidin-3-amina; (S)-N-(4-(2-(2,2-difluoroetil)-3,3-dimetil-2,3,4,9-tetrahidro-1H- pirido[3,4-b]indol-1-il)-3,5-difluorofenil)-1-(3-fluoropropil)azetidin-3-amina; N-(3,5-difluoro-4-((1R,3R)-5-fluoro-3-metil-2-(2,2,2-trifluoroetil)- 2,3,4,9-tetrahidro-1H-pirido[3,4-b]indol-1-il)fenil)-1-(3-fluoropropil)azetidin-3- amina; N-(3,5-difluoro-4-((1S,3S)-5-fluoro-3-metil-2-(2,2,2-trifluoroetil)- 2,3,4,9-tetrahidro-1H-pirido[3,4-b]indol-1-il)fenil)-1-(3-fluoropropil)azetidin-3- amina; N-(3,5-difluoro-4-((1S,3S)-8-fluoro-3-metil-2-(2,2,2-trifluoroetil)- 2,3,4,9-tetrahidro-1H-pirido[3,4-b]indol-1-il)fenil)-1-(3-fluoropropil)azetidin-3- amina; N-(3,5-difluoro-4-((1R,3R)-8-fluoro-3-metil-2-(2,2,2-trifluoroetil)- 2,3,4,9-tetrahidro-1H-pirido[3,4-b]indol-1-il)fenil)-1-(3-fluoropropil)azetidin-3- amina; (S)-3-((1S,3S)-1-(2,6-difluoro-4-((1-(3-fluoropropil)azetidin-3- il)amino)fenil)-7-fluoro-3-metil-3,4-dihidro-1H-pirido[3,4-b]indol-2(9H)-il)-2- fluoro-2-metilpropan-1-ol; (R)-3-((1R,3R)-1-(2,6-difluoro-4-((1-(3-fluoropropil)azetidin-3- il)amino)fenil)-7-fluoro-3-metil-3,4-dihidro-1H-pirido[3,4-b]indol-2(9H)-il)-2- fluoro-2-metilpropan-1-ol; (S)-3-((1R,3R)-1-(2,6-difluoro-4-((1-(3-fluoropropil)azetidin-3- il)amino)fenil)-7-fluoro-3-metl-3,4-dihidro-1H-pirido[3,4-b]indol-2(9H)-il)-2-fluoro- 2-metilpropan-1-ol; (R)-3-((1S,3S)-1-(2,6-difluoro-4-((1-(3-fluoropropil)azetidin-3- il)amino)fenil)-7-fluoro-3-metil-3,4-dihidro-1H-pirido[3,4-b]indol-2(9H)-il)-2- fluoro-2-metilpropan-1-ol; 3-((1R,3R)-1-(2,6-difluoro-4-((1-(3-fluoropropil)azetidin-3- il)amino)fenil)-5-fluoro-3-metil-3,4-dihidro-1H-pirido[3,4-b]indol-2(9H)-il)-2,2- difluoropropan-1-ol; 3-((1S,3S)-1-(2,6-difluoro-4-((1-(3-fluoropropil)azetidin-3- il)amino)fenil)-5-fluoro-3-metil-3,4-dihidro-1H-pirido[3,4-b]indol-2(9H)-il)-2,2- difluoropropan-1-ol; (R)-3-((1R,3R)-1-(2,6-difluoro-4-((1-(3-fluoropropil)azetidin-3- il)amino)fenil)-3-metil-3,4-dihidro-1H-pirido[3,4-b]indol-2(9H)-il)-2-fluoro-2- (hidroximethil)propanonitrila; (S)-3-((1R,3R)-1-(2,6-difluoro-4-((1-(3-fluoropropil)azetidin-3- il)amino)fenil)-3-metil-3,4-dihidro-1H-pirido[3,4-b]indol-2(9H)-il)-2-fluoro-2- (hidroximetil)propanonitrila; (R)-3-(1-(2,6-difluoro-4-((1-(3-fluoropropil)azetidin-3-il)amino)fenil)- 3,3-dimetil-3,4-dihidro-1H-pirido[3,4-b]indol-2(9H)-il)-2,2-difluoropropan-1-ol; (S)-3-(1-(2,6-difluoro-4-((1-(3-fluoropropil)azetidin-3-il)amino)fenil)- 3,3-dimetil-3,4-dihidro-1H-pirido[3,4-b]indol-2(9H)-il)-2,2-difluoropropan-1-ol; 3-((1S,3S)-1-(2,6-difluoro-4-((1-(3-fluoropropil)azetidin-3- il)amino)fenil)-8-fluoro-3-metil-3,4-dihidro-1H-pirido[3,4-b]indol-2(9H)-il)-2,2- difluoropropan-1-ol; 3-((1R,3R)-1-(2,6-difluoro-4-((1-(3-fluoropropil)azetidin-3- il)amino)fenil)-8-fluoro-3-metil-3,4-dihidro-1H-pirido[3,4-b]indol-2(9H)-il)-2,2- difluoropropan-1-ol; 3-((1R,3R)-1-(2,6-difluoro-4-((1-(3-fluoropropil)azetidin-3- il)amino)fenil)-7-fluoro-3-metil-3,4-dihidro-1H-pirido[3,4-b]indol-2(9H)-il)-2,2- difluoropropan-1-ol; 3-((1S,3S)-1-(2,6-difluoro-4-((1-(3-fluoropropil)azetidin-3- il)amino)fenil)-7-fluoro-3-metil-3,4-dihidro-1H-pirido[3,4-b]indol-2(9H)-il)-2,2- difluoropropan-1-ol; N-[4-[(1R,3R)-2-(2,2-difluoroetil)-3-metil-1,3,4,9- tetrahidropirido[3,4-b]indol-1-il]-3,5-difluoro-fenil]-1-(3-fluoropropil)azetidin-3- amina; (R)-3-((1R,3R)-1-(2,6-difluoro-4-((1-(3-fluoropropil)azetidin-3- il)amino)fenil)-6-fluoro-3-metil-1,3,4,9-tetrahidro-2H-pirido[3,4-b]indol-2-il)-2- fluoro-2-metilpropan-1-ol; (S)-3-((1S,3S)-1-(2,6-difluoro-4-((1-(3-fluoropropil)azetidin-3- il)amino)fenil)-6-fluoro-3-metil-1,3,4,9-tetrahidro-2H-pirido[3,4-b]indol-2-il)-2- fluoro-2-metilpropan-1-ol; (S)-3-((1R,3R)-1-(2,6-difluoro-4-((1-(3-fluoropropil)azetidin-3- il)amino)fenil)-6-fluoro-3-metil-1,3,4,9-tetrahidro-2H-pirido[3,4-b]indol-2-il)-2- fluoro-2-metilpropan-1-ol; (R)-3-((1R,3S)-1-(2,6-difluoro-4-((1-(3-fluoropropil)azetidin-3- il)amino)fenil)-6-fluoro-3-metil-1,3,4,9-tetrahidro-2H-pirido[3,4-b]indol-2-il)-2- fluoro-2-metilpropan-1-ol.
8. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser 3-[(1R,3R)-1-[2,6-difluoro-4-[[1-(3-fluoropropil)azetidin-3- il]amino]fenil]-3-metil-1,3,4,9-tetrahidropirido[3,4-b]indol-2-il]-2,2-difluoro- propan-1-ol ou um sal farmaceuticamente aceitável deste
Figure img0151
9. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser 3-[(1R,3R)-1-[2,6-difluoro-4-[[1-(3-fluoropropil)azetidin-3- il]amino]fenil]-3-metil-1,3,4,9-tetrahidropirido[3,4-b]indol-2-il]-2,2-difluoro- propan-1-ol
Figure img0152
10. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, caracterizado por ser 3-((1R,3R)-1-(2,6- difluoro-4-((1-(3-fluoropropil)azetidin-3-il)amino)fenil)-6-fluoro-3-metil-1,3,4,9- tetrahidro-2H-pirido[3,4-b]indol-2-il)-2,2-difluoropropan-1-ol ou um sal farmaceuticamente aceitável deste
Figure img0153
11. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser 3-((1R,3R)-1-(2,6-difluoro-4-((1-(3-fluoropropil)azetidin-3- il)amino)fenil)-6-fluoro-3-metil-1,3,4,9-tetrahidro-2H-pirido[3,4-b]indol-2-il)-2,2- difluoropropan-1-ol
Figure img0154
12. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, caracterizado por ser N-(3,5-difluoro-4- ((1R,3R)-7-fluoro-3-metil-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-pirido[3,4- b]indol-1-il)fenil)-1-(3-fluoropropil)azetidin-3-amina ou um sal farmaceuticamente aceitável deste
Figure img0155
13. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser N-(3,5-difluoro-4-((1R,3R)-3-metil-2-(2,2,2-trifluoroetil)- 2,3,4,9-tetrahidro-1H-pirido[3,4-b]indol-1-il)fenil)-1-(3-fluoropropil)azetidin-3- amina ou um sal farmaceuticamente aceitável deste
Figure img0156
14. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado por ser para uso como substância terapeuticamente ativa.
15. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, caracterizada por compreender um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 13, e um veículo, lubrificante, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
16. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 15, caracterizada por compreender adicionalmente um agente terapêutico.
17. USO DE UM COMPOSTO, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado por ser para a preparação de um medicamento útil no tratamento de distúrbio ou doença relativa a receptor de estrogênio (ER).
18. USO, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pela doença ou distúrbio relativo a ER ser câncer selecionado a partir de câncer de mama, câncer do pulmão, câncer do ovário, câncer endometrial, câncer da próstata e câncer uterino.
19. USO, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo câncer ser câncer de mama.
20. USO, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo câncer de mama ser câncer de mama metastático positivo para receptor de hormônio.
21. USO, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo câncer de mama ser câncer de mama dependente de hormônios.
22. USO, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo câncer de mama ser um câncer de mama dependente de receptores de estrogênio.
23. USO, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo câncer de mama ser um câncer de mama câncer refratário a hormônios.
24. USO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 19 a 23, caracterizado pelo câncer ser resistente a tratamento anti-hormonal.
25. USO, de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo tratamento anti-hormonal compreender tamoxifen, fulvestrant, inibidores da aromatase esteroidal, ou inibidores da aromatase não esteroidal.
26. USO, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo câncer de mama nunca ter sido tratado com quimioterapia.
27. USO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 19 a 26, caracterizado pelo composto ser combinado com um inibidor de CDK 4/6.
28. USO, de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo inibidor de CDK 4/6 ser palbociclib, ribociclib ou LY283519.
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