JP2024508728A - Nlrp3阻害剤としての化合物 - Google Patents
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Abstract
本発明はNLRP3阻害剤としての化合物を、具体的に、下記式(I)で表される化合物、またはその光学異性体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、重水素置換誘導体、水和物、溶媒和物を提供する。前記の化合物はNLRP3の活性または発現量に関連する疾患または病症の治療または予防に有用である。【化1】JPEG2024508728000078.jpg3568
Description
本発明は、薬物化学の分野に関する。具体的に、新規な三環式ヘテロアリール基含有誘導体、その合成方法およびNLRP3阻害剤としての、腫瘍などの複数の関連疾患を治療するための薬物の製造における使用に関する。
NLRP3(NOD様受容体ファミリーピリンドメイン含有タンパク質3、nod-like receptor family, pyrin domain-containing protein 3)炎症小体は、複数のタンパク質からなる複合体で、コアメンバーであるヌクレオチド結合オリゴマー化ドメイン様受容体(NLRP3)、リンカータンパク質であるアポトーシス関連スペック様タンパク質(ASC、apoptosis-associated speck-like protein containing a caspase activation and recruitment domain)およびアスパラギン酸特異的システインプロテアーゼ(caspase-1)前駆体を含み、主に生体の炎症反応の過程に関与する。細胞内受容体タンパク質として、NLRP3は特定の炎症シグナルを認識する。刺激を受けると、NLRP3はリンカータンパク質ASCに結合し、NLRP3-ASC複合体になる。多量体化したNLRP3-ASCはcaspase-1前駆体とより大きい複合体を形成するが、この複合体は炎症小体である。炎症小体の生成はcaspase-1の活性化につながり、caspase-1はさらに炎症性因子であるIL-1βおよびIL-18前駆体を切断し、加工して活性のあるIL-1βおよびIL-18を分泌し、炎症反応の発生を促進し、そして炎症性の細胞死、すなわち、パイロトーシスにつながる。ASCは、caspase-8を招集して活性化させ、IL-1βおよびIL-18前駆体を切断し、アポトーシスを引き起こすこともできる。
Caspase-1はIL-1βおよびIL-18前駆体を切断し、活性のあるIL-1βおよびIL-18を生成させ、細胞外に分泌する。活性化したcaspase-1は、GSDMD(ガスダーミンD、gasdermin-D)を切断し、細胞のパイロトーシスを誘導することもできる。パイロトーシスという細胞死の経路を調節することにより、caspase-1はアラーミン、たとえば、IL-33やHMGB1(高移動度群ボックス1、high mobility group box 1)の放出を仲介することもできる。Caspase-1は細胞内のIL-1R2受容体を切断し、それを分解させ、IL-1αを放出させることもできる。そのほか、caspase-1のほかの基質、たとえば、細胞骨格タンパク質および解糖シグナル経路に関与するタンパク質も、caspase-1に依存する炎症反応に関与することがある。
NLRP3炎症小体によって活性化されるサイトカインは炎症反応の発生を促進し、そしてほかのサイトカインシグナル経路とともに、生体の感染および損傷に対する免疫反応を築く。たとえば、IL-1βシグナル経路は炎症促進因子であるIL-6および腫瘍壊死因子の放出を誘導する。T細胞受容体の関与がない場合、IL-1β、IL-18はIL-23と協同作用し、メモリーCD4 Th17細胞およびγδT細胞がIL-17を産生するように誘導する。IL-18およびIL-12も協同作用し、メモリーT細胞およびナチュラルキラー細胞がIFN-γを分泌するように誘導し、Th1の免疫応答を促進することができる。
ほかの細胞内パターン認識受容体、たとえば、NLR(NOD様受容体、nod-like receptor)ファミリーのメンバーであるNLRP1やNLRP4、およびNLRファミリーのメンバーでない二本鎖DNAセンサーAIM2(アブセントインメラノーマ2、absent in melanoma 2)やIFI16(インターフェロンγ誘導タンパク質、interferon, gamma inducible protein 16)なども炎症小体を形成することができる。Caspase-11下流の間接的で、非典型的なシグナル経路もNLRP3に依存するIL-1βを活性化させることができる。
NLRP3の異常活性化は、多くの疾患、たとえば、包括マックル・ウェルズ症候群(MWS、Muckle-Wells syndrome)、家族性寒冷自己炎症性症候群(FCAS、familial cold autoinflammatory syndrome)、新生児期発症多臓器系炎症性疾患(neonatal-onset multisystem inflammatory disease)を含むNLRP3獲得性突然変異による遺伝性疾患であるクリオピリン関連周期熱症候群(CAPS、cryopyrin-associated periodic syndrome)の発生につながる。さらに、NLRP3は、たとえば、多発性硬化症、2型糖尿病、肥満症、アルツハイマー病、痛風やアテローム性動脈硬化など、多くの複雑な疾患の発生の仲介にも関与し、中枢神経系、肺、肝臓および腎臓の疾患において発揮する作用も注目および重要視されてきた。そのため、NLRP3阻害剤の開発は幅広い臨床応用の将来性がある。
本発明の目的は、新規なNLRP3阻害剤を提供することである。
本発明の第一の側面では、下記式(I)で表される化合物、またはその光学異性体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、重水素置換誘導体、水和物、溶媒和物を提供する。
(式(I)において、
A環は、置換または無置換の8-15員二環または三環式縮合環系からなる群から選ばれる。ここで、前記の置換とは基における水素原子が一つまたは複数のReで置換されることである。前記の二環または三環式縮合環系には、少なくとも一つの芳香環構造、および前記の芳香環構造と縮合した1個または2個の飽和または不飽和環が含まれ、かつA環とXの連結部位が前記の芳香環に位置する。
A環は、置換または無置換の8-15員二環または三環式縮合環系からなる群から選ばれる。ここで、前記の置換とは基における水素原子が一つまたは複数のReで置換されることである。前記の二環または三環式縮合環系には、少なくとも一つの芳香環構造、および前記の芳香環構造と縮合した1個または2個の飽和または不飽和環が含まれ、かつA環とXの連結部位が前記の芳香環に位置する。
B環は、無し、置換または無置換のアリール基、置換または無置換の5-12員複素環(部分不飽和または飽和複素環を含む)、あるいは置換または無置換のヘテロアリール基からなる群から選ばれる。ここで、前記の置換とは基における水素原子が一つまたは複数のRfで置換されることである。かつBが無しの場合、EおよびGは存在しない。
Xは、-NR5-、-CR6R7-から選ばれる。
Yは、O、-NR5-から選ばれる。
Tは、化学結合、-NR5-、-(CRaRb)1-2-、C3-6シクロアルキル基、3-8員複素環基、アリール基、またはヘテロアリール基から選ばれる。
Yは、O、-NR5-から選ばれる。
Tは、化学結合、-NR5-、-(CRaRb)1-2-、C3-6シクロアルキル基、3-8員複素環基、アリール基、またはヘテロアリール基から選ばれる。
Rは、水素、C1-4アルキル基、C1-4ハロアルキル基、C2-4 アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、またはNR8R9からなる群から選ばれる。ここで、前記のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、またはヘテロアリール基は、任意に、ハロゲン、C1-4アルキル基、C1-4ハロアルキル基、C2-4 ハロアルケニル基、C1-4アルコキシ基、C1-4ハロアルコキシ基、NR8R9、CN、NO2、SRh、C(O)Rt、C(O)ORh、C(O)NRhRh、NRhC(O)Rt、NRhS(O)2Rt、またはS(O)2Rtからなる群から選ばれる一つまたは複数の基で置換されている。あるいは、前記のシクロアルキル基または複素環基は=Mで置換されており、ここで、MはOまたはCR10R11から選ばれる。
Eは、化学結合、-O-、-O(CRaRb)1-2-、-(CRaRb)1-2O-、-S-、-S(CRaRb)1-2-、-(CRaRb)1-2S-、-NR5-、-(CRaRb)1-2NR5-、-NR5(CRaRb)1-2-、C1-2アルキレン基、-C=C-、-C≡C-、C3-6シクロアルキル基からなる群から選ばれる。
Gは、水素、C1-4アルキル基、C1-4ハロアルキル基、C2-4 アルケニル基、C2-4アルキニル基、飽和C3-8シクロアルキル基、不飽和C3-8シクロアルキル基、飽和3-12員複素環基、不飽和3-12員複素環基、アリール基、またはヘテロアリール基、NR8R9からなる群から選ばれる。ここで、前記のシクロアルキル基、複素環基、アリール基、またはヘテロアリール基は、任意に、ハロゲン、C1-4アルキル基、C1-4ハロアルキル基、C2-4 ハロアルケニル基、C1-4アルコキシ基、C1-4ハロアルコキシ基、NR8R9、CN、NO2、SRh、C(O)Rt、C(O)ORh、C(O)NRhRh、NRhC(O)Rt、NRhS(O)2Rt、またはS(O)2Rtからなる群から選ばれる一つまたは複数の基で置換されている。
R5は、水素、C1-C4アルキル基、またはC3-6シクロアルキル基からなる群から選ばれる。
R6およびR7は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、C1-4アルキル基、またはC3-6シクロアルキル基からなる群から選ばれるか、あるいはR6およびR7はこれらに連結した炭素原子とともにC3-6シクロアルキル基、または4-6員複素環基を形成しており、当該複素環基はN、O、Sから選ばれる1または2個のヘテロ原子を含有する。
R6およびR7は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、C1-4アルキル基、またはC3-6シクロアルキル基からなる群から選ばれるか、あるいはR6およびR7はこれらに連結した炭素原子とともにC3-6シクロアルキル基、または4-6員複素環基を形成しており、当該複素環基はN、O、Sから選ばれる1または2個のヘテロ原子を含有する。
R8およびR9は、それぞれ独立に、水素、C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、または4-8員複素環基からなる群から選ばれる。前記のシクロアルキル基または複素環基は、任意に、「=M」で置換されており、ここで、MはOまたはCR10R11から選ばれる。あるいは、R8およびR9はこれらに連結した窒素原子とともに4-8員複素環基を形成しており、当該複素環基は1または2個のN原子およびO、Sから選ばれる0または1個のヘテロ原子を含有する。
R10およびR11は、それぞれ独立に、水素、重水素、ハロゲン、またはC1-4アルキル基からなる群から選ばれる。ここで、前記のアルキル基は、任意に、水素、ハロゲン、C1-4アルキル基、C1-4ハロアルキル基、C1-4アルコキシ基、C1-4ハロアルコキシ基、NR8R9、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基、アリール基、またはヘテロアリール基からなる群から選ばれる一つまたは複数の基で置換されている。あるいは、R10およびR11はこれらに連結した炭素原子とともに3-6員のシクロアルキル基、または4-8員の複素環基を形成しており、当該複素環基はN、O、Sから選ばれる1または2個的ヘテロ原子を含有する。
RaおよびRbは、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、C1-4アルキル基、またはC3-6シクロアルキル基からなる群から選ばれる。
ReおよびRfは、それぞれ独立に、重水素、ハロゲン、C1-4アルキル基、C1-4ハロアルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、4-8員複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、CN、NO2、ORh、SRh、NRhRh、C(O)Rt、 C(O)NRhRhからなる群から選ばれる。
ReおよびRfは、それぞれ独立に、重水素、ハロゲン、C1-4アルキル基、C1-4ハロアルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、4-8員複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、CN、NO2、ORh、SRh、NRhRh、C(O)Rt、 C(O)NRhRhからなる群から選ばれる。
Rtは、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-8シクロアルキル基、4-8員複素環基、アリール基、またはヘテロアリール基である。
各Rhは、それぞれ独立に、水素、またはC1-4アルキル基であるか、あるいは2つのRhはこれらに連結した窒素原子とともに3-8員複素環基を形成しており、当該複素環基は1または2個のN原子およびO、Sから選ばれる0または1個のヘテロ原子を含有する。
各Rhは、それぞれ独立に、水素、またはC1-4アルキル基であるか、あるいは2つのRhはこれらに連結した窒素原子とともに3-8員複素環基を形成しており、当該複素環基は1または2個のN原子およびO、Sから選ばれる0または1個のヘテロ原子を含有する。
ここで、各上記のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基およびヘテロアリール基は、任意にかつそれぞれ独立に、1-3個の、それぞれ独立に、ハロゲン、C1-4アルキル基、C1-4ハロアルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、CN、NO2、ORh、SRh、NRhRh、C(O)Rt、C(O)ORh、C(O)NRhRh、NRhC(O)Rt、NRhS(O)2Rt、またはS(O)2Rtからなる群から選ばれる置換基で置換されており、前提条件は形成する化学構造が安定して有意なものであることである。ここで、RhおよびRtの定義は前記の通りである。
特別に説明しない限り、上記のアリール基は6-12個の炭素原子を含有する芳香族基で、ヘテロアリール基は5-15員(好ましくは5-12員)ヘテロ芳香族基である。)
もう一つの好適な例において、A環は三環式縮合環系で、かつRは不飽和のC3-8シクロアルキル基(非芳香性)または不飽和の3-8員複素環基(非芳香性)である。
もう一つの好適な例において、A環は三環式縮合環系で、かつRはC3-8シクロアルキル基または3-8員複素環基で、かつ前記のRは少なくとも一つの=Mで置換されている。
もう一つの好適な例において、A環は三環式縮合環系で、かつRはC3-8シクロアルキル基または3-8員複素環基で、かつ前記のRは少なくとも一つの=Mで置換されている。
もう一つの好適な例において、RはC3-8シクロアルキル基または3-8員複素環基で、かつTは-NR5-で、かつ前記のRはフッ素、C1-4フルオロアルキル基、C2-4フルオロアルケニル基からなる群から選ばれる少なくとも一つの置換基で置換されている。
もう一つの好適な例において、A環は二環式縮合環系で、Gは不飽和3-12員複素環基(非芳香性)、スピロ環飽和3-12員複素環基、縮合環飽和3-12員複素環基、架橋環飽和3-12員複素環基である。
もう一つの好適な例において、RはC3-8シクロアルキル基または3-8員複素環基で、かつ前記のRは少なくとも一つの=Mで置換されている。
もう一つの好適な例において、RはC3-8シクロアルキル基または3-8員複素環基で、かつ前記のRは少なくとも一つの=Mで置換されている。
もう一つの好適な例において、RはC3-8シクロアルキル基または3-8員複素環基で、かつTは-NR5-で、かつ前記のRはフッ素、C1-4フルオロアルキル基、C2-4フルオロアルケニル基からなる群から選ばれる少なくとも一つの置換基で置換されている。
もう一つの好適な例において、RはC3-8シクロアルキル基または3-8員複素環基から選ばれ、ここで、前記のシクロアルキル基または複素環基は、任意に、ハロゲン、C1-4アルキル基、C1-4ハロアルキル基、C2-4ハロアルケニル基、C1-4アルコキシ基、C1-4ハロアルコキシ基、NR8R9、または=Mからなる群から選ばれる一つまたは複数の基で置換されており、ここで、MはOまたはCR10R11から選ばれ、
A、B、E、G、X、Y、T、R8、R9、R10、R11の定義は上記の通りである。
A、B、E、G、X、Y、T、R8、R9、R10、R11の定義は上記の通りである。
もう一つの好適な例において、RはC3-8シクロアルキル基または3-8員複素環基から選ばれ、ここで、前記のシクロアルキル基または複素環基は、任意に、=Mで置換されており、ここで、MはCR10R11から選ばれ、ここで、R10およびR11の定義は前記の通りである。
もう一つの好適な例において、
は、
から選ばれ、
は、上記構造断片の式(IIa)または式(IIb)と式(I)におけるほかの構造の連結部位を表し、
R1およびR2は、それぞれ独立に、水素、重水素、ハロゲン、C1-4アルキル基、C1-4ハロアルキル基、C1-4アルコキシ基、C1-4ハロアルコキシ基から選ばれ、
各R3は、それぞれ独立に、水素、重水素、ハロゲン、C1-4アルキル基から選ばれ、
mは、0、1、2、または3で、
は、ピリジル基、ピリミジル基、またはピリダジル基で、
Eは、化学結合、-O-、-O(CRaRb)1-2-、-(CRaRb)1-2O-、-S-、-S(CRaRb)1-2-、-(CRaRb)1-2-、-NR5-、-(CRaRb)1-2NR5-、-NR5(CRaRb)1-2-、C1-2アルキレン基、-C=C-、-C≡C-からなる群から選ばれ、ここで、RaおよびRbは、それぞれ独立に、水素またはC1-4アルキル基から選ばれ、
Gは、不飽和C3-8シクロアルキル基または不飽和3-12員複素環基から選ばれ、ここで、前記のシクロアルキル基または複素環基は、任意に、ハロゲン、C1-4アルキル基、C1-4ハロアルキル基、C2-4ハロアルケニル基、C1-4アルコキシ基、C1-4ハロアルコキシ基、NR8R9、CN、NO2、SRh、C(O)Rt、C(O)ORh、C(O)NRhRh、NRhC(O)Rt、NRhS(O)2Rt、またはS(O)2Rtからなる群から選ばれる一つまたは複数の基で置換されており、
R5、R8、R9、Rh、Rtの定義は前記の通りである。
R1およびR2は、それぞれ独立に、水素、重水素、ハロゲン、C1-4アルキル基、C1-4ハロアルキル基、C1-4アルコキシ基、C1-4ハロアルコキシ基から選ばれ、
各R3は、それぞれ独立に、水素、重水素、ハロゲン、C1-4アルキル基から選ばれ、
mは、0、1、2、または3で、
Eは、化学結合、-O-、-O(CRaRb)1-2-、-(CRaRb)1-2O-、-S-、-S(CRaRb)1-2-、-(CRaRb)1-2-、-NR5-、-(CRaRb)1-2NR5-、-NR5(CRaRb)1-2-、C1-2アルキレン基、-C=C-、-C≡C-からなる群から選ばれ、ここで、RaおよびRbは、それぞれ独立に、水素またはC1-4アルキル基から選ばれ、
Gは、不飽和C3-8シクロアルキル基または不飽和3-12員複素環基から選ばれ、ここで、前記のシクロアルキル基または複素環基は、任意に、ハロゲン、C1-4アルキル基、C1-4ハロアルキル基、C2-4ハロアルケニル基、C1-4アルコキシ基、C1-4ハロアルコキシ基、NR8R9、CN、NO2、SRh、C(O)Rt、C(O)ORh、C(O)NRhRh、NRhC(O)Rt、NRhS(O)2Rt、またはS(O)2Rtからなる群から選ばれる一つまたは複数の基で置換されており、
R5、R8、R9、Rh、Rtの定義は前記の通りである。
もう一つの好適な例において、前記の式(I)は式(III)で、
R1およびR2は、それぞれ独立に、水素、重水素、ハロゲン、C1-4アルキル基、C1-4ハロアルキル基、C1-4アルコキシ基、C1-4ハロアルコキシ基から選ばれ、
各R3は、それぞれ独立に、水素、重水素、ハロゲン、C1-4アルキル基から選ばれ、
mは、0、1、または2で、
Eは、化学結合、-O-、-O(CRaRb)1-2-、-(CRaRb)1-2O-、-S-、-S(CRaRb)1-2-、-(CRaRb)1-2S-、-NR5-、-(CRaRb)1-2NR5-、-NR5(CRaRb)1-2-、C1-2アルキレン基、-C=C-、-C≡C-からなる群から選ばれ、ここで、RaおよびRbは、それぞれ独立に、水素またはC1-4アルキル基から選ばれ、
Gは、不飽和C3-8シクロアルキル基または不飽和3-12員複素環基から選ばれ、ここで、前記のシクロアルキル基または複素環基は、任意に、ハロゲン、C1-4アルキル基、C1-4ハロアルキル基、C2-4ハロアルケニル基、C1-4アルコキシ基、C1-4ハロアルコキシ基、NR8R9、CN、NO2、SRh、C(O)Rt、C(O)ORh、C(O)NRhRh、NRhC(O)Rt、NRhS(O)2Rt、またはS(O)2Rtからなる群から選ばれる一つまたは複数の基で置換されており、
X、Y、T、R、R5、R8、R9、Rh、Rtの定義は前記の通りである。
各R3は、それぞれ独立に、水素、重水素、ハロゲン、C1-4アルキル基から選ばれ、
mは、0、1、または2で、
Eは、化学結合、-O-、-O(CRaRb)1-2-、-(CRaRb)1-2O-、-S-、-S(CRaRb)1-2-、-(CRaRb)1-2S-、-NR5-、-(CRaRb)1-2NR5-、-NR5(CRaRb)1-2-、C1-2アルキレン基、-C=C-、-C≡C-からなる群から選ばれ、ここで、RaおよびRbは、それぞれ独立に、水素またはC1-4アルキル基から選ばれ、
Gは、不飽和C3-8シクロアルキル基または不飽和3-12員複素環基から選ばれ、ここで、前記のシクロアルキル基または複素環基は、任意に、ハロゲン、C1-4アルキル基、C1-4ハロアルキル基、C2-4ハロアルケニル基、C1-4アルコキシ基、C1-4ハロアルコキシ基、NR8R9、CN、NO2、SRh、C(O)Rt、C(O)ORh、C(O)NRhRh、NRhC(O)Rt、NRhS(O)2Rt、またはS(O)2Rtからなる群から選ばれる一つまたは複数の基で置換されており、
X、Y、T、R、R5、R8、R9、Rh、Rtの定義は前記の通りである。
もう一つの好適な例において、前記のGは、
からなる群から選ばれ、かつ前記のGは、任意に、ハロゲン、C1-4アルキル基、C1-4ハロアルキル基、C2-4ハロアルケニル基、C1-4アルコキシ基、C1-4ハロアルコキシ基、NR8R9、CN、NO2、SRh、C(O)Rt、C(O)ORh、C(O)NRhRh、NRhC(O)Rt、NRhS(O)2Rt、またはS(O)2Rtからなる群から選ばれる一つまたは複数の基で置換されている。
もう一つの好適な例において、Eは、化学結合、-O-、-O(CRaRb)1-2-、-(CRaRb)1-2O-、-NR5-、-(CRaRb)1-2NR5-、-NR5(CRaRb)1-2-、-C≡C-からなる群から選ばれ、ここで、RaおよびRbは、それぞれ独立に、水素またはC1-4アルキル基から選ばれる。
もう一つの好適な例において、前記の式(I)は式(IV)で、
Mは、CR10R11から選ばれ、ここで、R10およびR11の定義は前記の通りで、
Uは、NまたはCR12から選ばれ、ここで、R12は、水素、ハロゲン、またはC1-4アルキル基から選ばれ、
Wは、化学結合、-NR13(CRcRd)1-2-、-O(CRcRd)1-2-から選ばれ、ここで、R13は、水素、C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、C(O)Rt、またはS(O)2Rtから選ばれ、RcおよびRdは、それぞれ独立に、水素またはC1-4アルキル基から選ばれ、
pおよびqは、それぞれ独立に、0、1、2、3、4、5、または6から選ばれ、前提条件は、pおよびqが同時に0であることはなく、
A、B、E、G、X、Y、T、Rtの定義は前記の通りである。
Uは、NまたはCR12から選ばれ、ここで、R12は、水素、ハロゲン、またはC1-4アルキル基から選ばれ、
Wは、化学結合、-NR13(CRcRd)1-2-、-O(CRcRd)1-2-から選ばれ、ここで、R13は、水素、C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、C(O)Rt、またはS(O)2Rtから選ばれ、RcおよびRdは、それぞれ独立に、水素またはC1-4アルキル基から選ばれ、
pおよびqは、それぞれ独立に、0、1、2、3、4、5、または6から選ばれ、前提条件は、pおよびqが同時に0であることはなく、
A、B、E、G、X、Y、T、Rtの定義は前記の通りである。
もう一つの好適な例において、前記の式(I)は式(Va)または式(Vb)で、
Tは、化学結合、-NR5-、アリール基、またはヘテロアリール基から選ばれ、
M、U、W、p、qの定義は前記の通りで、
R1、R2、R3、mの定義は前記の通りで、
E、G、R5の定義は前記の通りである。
M、U、W、p、qの定義は前記の通りで、
R1、R2、R3、mの定義は前記の通りで、
E、G、R5の定義は前記の通りである。
もう一つの好適な例において、式(I)は式(VIa)または式(VIb)で、
R5は、水素またはC1-4アルキル基から選ばれ、
Uは、CR12から選ばれ、ここで、R12は、水素またはC1-4アルキル基から選ばれ、
M、W、p、qの定義は前記の通りで、
R1、R2、R3、mの定義は前記の通りで、
E、Gの定義は前記の通りである。
Uは、CR12から選ばれ、ここで、R12は、水素またはC1-4アルキル基から選ばれ、
M、W、p、qの定義は前記の通りで、
R1、R2、R3、mの定義は前記の通りで、
E、Gの定義は前記の通りである。
もう一つの好適な例において、式(I)は式(VIIa)または式(VIIb)で、
Uは、CR12から選ばれ、ここで、R12は、水素またはC1-4アルキル基から選ばれ、
M、W、p、qの定義は前記の通りで、
R1、R2、R3、mの定義は前記の通りで、
E、Gの定義は前記の通りである。
M、W、p、qの定義は前記の通りで、
R1、R2、R3、mの定義は前記の通りで、
E、Gの定義は前記の通りである。
もう一つの好適な例において、前記の式(I)は式(VIIIa)または式(VIIIb)で、
M、U、W、R1、R2、R3、E、G、m、p、qの定義は前記の通りである。
もう一つの好適な例において、前記の式(I)は式(IXa)または式(IXb)で、
kおよびjは、それぞれ独立に、0、1、または2から選ばれ、
R14およびR15は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、C1-4アルキル基、またはC3-6シクロアルキル基からなる群から選ばれ、
T、U、W、R1、R2、R3、E、G、m、pの定義は前記の通りである。
R14およびR15は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、C1-4アルキル基、またはC3-6シクロアルキル基からなる群から選ばれ、
T、U、W、R1、R2、R3、E、G、m、pの定義は前記の通りである。
もう一つの好適な例において、前記の式(I)は式(X)で、
Zは、NまたはCR16から選ばれ、ここで、R16は、水素、ハロゲン、またはC1-4アルキル基から選ばれ、
pおよびqは、それぞれ独立に、0、1、2、3、4、5、または6で、
Uは、CR12から選ばれ、ここで、R12は、水素またはC1-4アルキル基から選ばれ、
Mは、CR10R11から選ばれ、ここで、R10およびR11の定義は前記の通りで、
A、B、E、Gの定義は前記の通りである。
pおよびqは、それぞれ独立に、0、1、2、3、4、5、または6で、
Uは、CR12から選ばれ、ここで、R12は、水素またはC1-4アルキル基から選ばれ、
Mは、CR10R11から選ばれ、ここで、R10およびR11の定義は前記の通りで、
A、B、E、Gの定義は前記の通りである。
もう一つの好適な例において、前記の式(I)は式(XIa)または式(XIb)で、
は、ピリジル基、ピリミジル基、またはピリダジル基で、
Z、U、M、p、qの定義は前記の通りで、
R1、R2、R3、mの定義は前記の通りで、
E、Gの定義は前記の通りである。
Z、U、M、p、qの定義は前記の通りで、
R1、R2、R3、mの定義は前記の通りで、
E、Gの定義は前記の通りである。
もう一つの好適な例において、前記の式(I)は式(XII)で、
pおよびqは、それぞれ独立に、0、1、2、3、4、5、または6で、
Mは、CR10R11から選ばれ、ここで、R10およびR11は、それぞれ独立に、水素、フッ素、またはC1-4アルキル基からなる群から選ばれ、ここで、前記のアルキル基は、任意に、水素、ハロゲン、C1-4アルキル基、C1-4ハロアルキル基、C1-4アルコキシ基、C1-4ハロアルコキシ基、NR8R9、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基からなる群から選ばれる一つまたは複数の基で置換されており、
R1およびR2は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、C1-4アルキル基、C1-4ハロアルキル基、C1-4アルコキシ基、C1-4ハロアルコキシ基から選ばれ、
各R3は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、C1-4アルキル基から選ばれ、
mは、0、1、または2で、
Eは、化学結合、-O-、-O(CRaRb)1-2-、-(CRaRb)1-2O-、-S-、-NR5-、-(CRaRb)1-2NR5-、-NR5(CRaRb)1-2-、C1-2アルキレン基、-C≡C-、C3-6シクロアルキル基からなる群から選ばれ、ここで、RaおよびRbは、それぞれ独立に、水素、またはC1-4アルキル基から選ばれ、R5は、水素、C1-4アルキル基、またはからC3-6シクロアルキル基からなる群から選ばれ、
Gは、水素、C1-4アルキル基、C1-4ハロアルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、飽和C3-8シクロアルキル基、不飽和C3-8シクロアルキル基、飽和3-12員複素環基、不飽和3-12員複素環基、アリール基、またはヘテロアリール基、NR8R9からなる群から選ばれ、ここで、前記のシクロアルキル基、複素環基、アリール基、またはヘテロアリール基は、任意に、ハロゲン、C1-4アルキル基、C1-4ハロアルキル基、C1-4アルコキシ基、C1-4ハロアルコキシ基、NR8R9、CN、C(O)Rt、またはS(O)2Rtからなる群から選ばれる一つまたは複数の基で置換されており、ここで、Rtは、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-8シクロアルキル基、4-8員複素環基、アリール基、またはヘテロアリール基で、
R8およびR9は、それぞれ独立に、水素、C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、または4-8員複素環基からなる群から選ばれる。
Mは、CR10R11から選ばれ、ここで、R10およびR11は、それぞれ独立に、水素、フッ素、またはC1-4アルキル基からなる群から選ばれ、ここで、前記のアルキル基は、任意に、水素、ハロゲン、C1-4アルキル基、C1-4ハロアルキル基、C1-4アルコキシ基、C1-4ハロアルコキシ基、NR8R9、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基からなる群から選ばれる一つまたは複数の基で置換されており、
R1およびR2は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、C1-4アルキル基、C1-4ハロアルキル基、C1-4アルコキシ基、C1-4ハロアルコキシ基から選ばれ、
各R3は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、C1-4アルキル基から選ばれ、
mは、0、1、または2で、
Eは、化学結合、-O-、-O(CRaRb)1-2-、-(CRaRb)1-2O-、-S-、-NR5-、-(CRaRb)1-2NR5-、-NR5(CRaRb)1-2-、C1-2アルキレン基、-C≡C-、C3-6シクロアルキル基からなる群から選ばれ、ここで、RaおよびRbは、それぞれ独立に、水素、またはC1-4アルキル基から選ばれ、R5は、水素、C1-4アルキル基、またはからC3-6シクロアルキル基からなる群から選ばれ、
Gは、水素、C1-4アルキル基、C1-4ハロアルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、飽和C3-8シクロアルキル基、不飽和C3-8シクロアルキル基、飽和3-12員複素環基、不飽和3-12員複素環基、アリール基、またはヘテロアリール基、NR8R9からなる群から選ばれ、ここで、前記のシクロアルキル基、複素環基、アリール基、またはヘテロアリール基は、任意に、ハロゲン、C1-4アルキル基、C1-4ハロアルキル基、C1-4アルコキシ基、C1-4ハロアルコキシ基、NR8R9、CN、C(O)Rt、またはS(O)2Rtからなる群から選ばれる一つまたは複数の基で置換されており、ここで、Rtは、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-8シクロアルキル基、4-8員複素環基、アリール基、またはヘテロアリール基で、
R8およびR9は、それぞれ独立に、水素、C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、または4-8員複素環基からなる群から選ばれる。
もう一つの好適な例において、前記の式(I)化合物は、以下の群から選ばれ、
「*」はキラル中心を表す。
もう一つの好適な例において、前記の薬学的に許容される塩は、アルカリ金属塩、好ましくは、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩である。
本発明の第二の側面では、本発明の第一の側面に記載の化合物、またはその光学異性体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、重水素置換誘導体、水和物、溶媒和物と、薬学的に許容される担体とを含む薬物組成物を提供する。
本発明の第三の側面では、本発明の第一の側面に記載の化合物、またはその光学異性体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、重水素置換誘導体、水和物、溶媒和物の使用であって、NLRP3の活性または発現量に関連する疾患、障害または病状を治療する薬物組成物の製造における使用を提供する。
もう一つの好適な例において、前記疾患、障害または病状は、炎症、自己免疫性疾患、膝関節炎、癌、感染、中枢神経系疾患、代謝性疾患、心血管疾患、呼吸系疾患、肝臓疾患、腎臓疾患、眼疾患、皮膚病、リンパ障害、心理障害、移植片対宿主病、異常性疼痛、クリオピリン関連周期熱症候群(CAPS)、マックル-ウェルズ症候群(MWS)、家族性寒冷自己炎症性症候群(FCAS)、新生児期発症多臓器系炎症性疾患(NOMID)、家族性地中海熱(FMF)、化膿性関節炎、化膿性無菌性関節炎・壊疽性膿皮症・アクネ症候群(PAPA)、高IgD周期性発熱症候群(HIDS)、腫瘍壊死因子(TNF)受容体関連周期性症候群(TRAPS)、全身型若年性特発性関節炎、成人スティル病(AOSD)、再発性多発軟骨炎、シュニッツラー症候群、ダウン症候群、ベーチェット病、抗合成酵素症候群、インターロイキン1受容体拮抗分子欠損症(DIRA)およびA2o(HA2o)ハプロ不全症からなる群から選ばれる。
本発明者は長期間にわたって深く研究したところ、意外に、新規な構造の三環式ヘテロアリール基含有化合物であるNLRP3阻害剤、およびこれらの製造方法と使用を見出した。本発明の化合物は、前記キナーゼの活性に関連する様々な疾患の治療に有用である。上記の知見に基づき、発明者らは本発明を完成させた。
用語
特別に説明しない限り、本明細書に記載の「または」は「および/または」と同じ意味を有する(「または」ならびに「および」を指す)。
特別に説明しない限り、本発明のすべての化合物において、各キラル炭素原子(キラル中心)は任意にR配置またはS配置でもよく、あるいはR配置とS配置の混合物でもよい。
特別に説明しない限り、本明細書に記載の「または」は「および/または」と同じ意味を有する(「または」ならびに「および」を指す)。
特別に説明しない限り、本発明のすべての化合物において、各キラル炭素原子(キラル中心)は任意にR配置またはS配置でもよく、あるいはR配置とS配置の混合物でもよい。
本明細書で用いられるように、単独またはほかの置換基の一部である場合、用語「アルキル基」とは炭素原子を有する直鎖(すなわち、無分岐鎖)または分岐鎖の飽和炭化水素基、あるいは直鎖と分岐鎖を組み合わせた基をいう。アルキル基の前に炭素原子数の限定がある(たとえばC1-10)場合、前記のアルキル基が1~10個の炭素原子を有することをいう。たとえば、C1-8アルキル基とは、炭素原子を1~8個有するアルキル基で、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、t-ブチル基、または類似の基を含む。
本明細書で用いられるように、単独またはほかの置換基の一部である場合、用語「アルケニル基」とは直鎖または分岐鎖で、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を有する炭素鎖の基をいう。アルケニル基は置換のものでも無置換のものでもよい。アルケニル基の前に炭素原子数の限定がある(たとえばC2-8)場合、前記のアルケニル基が2~8個の炭素原子を有することをいう。たとえば、C2-8アルケニル基とは、炭素原子を2~8個有するアルケニル基で、ビニル基、プロペニル基、1,2-ブテニル基、2,3-ブテニル基、ブタジエニル基、または類似の基を含む。
本明細書で用いられるように、単独またはほかの置換基の一部である場合、用語「アルキニル基」とは少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を有する脂肪族炭化水素基をいう。前記のアルキニル基は直鎖または分岐鎖のもの、あるいはこれらの組み合わせでもよい。アルキニル基の前に炭素原子数の限定がある(たとえばC2-8アルキニル基)場合、前記のアルキニル基が2~8個の炭素原子を有することをいう。たとえば、用語「C2-8アルキニル基」とは、炭素原子を2~8個有する直鎖または分岐鎖のアルキニル基で、エチニル基、プロピニル基、イソプロピニル基、ブチニル基、イソブチニル基、sec-ブチニル基、t-ブチニル基、または類似の基を含む。
本明細書で用いられるように、単独またはほかの置換基の一部である場合、用語「シクロアルキル基」とは飽和または部分飽和の単環、二環または多環(縮合環、橋架け環またはスピロ環を含む)の環系基をいう。あるシクロアルキル基の前に炭素原子数の限定がある(たとえばC3-10)場合、前記のシクロアルキル基が3~10個の炭素原子を有することをいう。一部の好適な実施例において、用語「C3-8シクロアルキル基」とは3~8個の炭素原子を有する飽和または部分飽和の単環または二環のアルキル基をいい、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘプチル基、または類似の基を含む。「スピロシクロアルキル基」とは、単環の間で一つの炭素原子(スピロ原子と呼ぶ)を共有する二環または多環基をいい、これらの基は一つまたは複数の二重結合を含んでもよいが、完全共役のπ電子系を有する環がない。「縮合シクロアルキル基」とは、系における各環が系におけるほかの環と隣接する一対の炭素原子を共有する全炭素二環または多環基をいい、その一つまたは複数の環は一つまたは複数の二重結合を含んでもよいが、完全共役のπ電子系を有する環がない。「架橋シクロアルキル基」とは、任意の二つの環が直接連結しない二つの炭素原子を共有する全炭素多環基をいい、これらの基は一つまたは複数の二重結合を含んでもよいが、完全共役のπ電子系を有する環がない。前記シクロアルキル基に含まれる原子はすべて炭素原子である。以下はシクロアルキル基の一部の例で、本発明は下記のシクロアルキル基に限定されない。
相反する陳述がない限り、以下の明細書と請求の範囲で使用される用語は下記の意味となります。「アリール基」とは共役のπ電子系を有する、全炭素の単環または縮合多環(すなわち隣接する炭素原子対を共有する環)基で、たとえばフェニル基やナフチル基が挙げられる。前記アリール基の環はほかの環状基に縮合してもよいが(飽和および不飽和の環を含む)、窒素、酸素、または硫黄のようなヘテロ原子を含有せず、同時に母体と連結する部位は共役のπ電子系を有する環における炭素原子でなければならない。アリール基は置換のものでも無置換のものでもよい。以下はアリール基の一部の例で、本発明は下記のアリール基に限定されない。
「ヘテロアリール基」とは、一つまたは複数のヘテロ原子(任意に、窒素、酸素および硫黄から選ばれる)を含む、芳香性を有する単環または多環の基、あるいは複素環基(任意に、窒素、酸素および硫黄を選ばれる一つまたは複数のヘテロ原子を含む)とアリール基が縮合してなる多環基で、かつ連結部位がアリール基に位置する。ヘテロアリール基は任意に置換のものまたは無置換のものでもよい。以下はヘテロアリール基の一部の例で、本発明は下記のヘテロアリール基に限定されない。
「複素環基」とは、飽和または部分飽和の単環または多環の環状炭化水素の置換基で、そのうちの一つまたは複数の環原子が窒素、酸素または硫黄から選ばれ、残りの環原子が炭素である基をいう。単環の複素環基の非制限的な実施例は、ピロリジル基、ピペリジル基、ピペラジル基、モルホリル基、チオモルホリル基、ホモピペラジル基を含む。多環式複素環基とは、スピロ環、縮合環および架橋環の複素環基を含む。「スピロ環式複素環基」とは、系における各環が系におけるほかの環との間で一つの原子(スピロ原子と呼ぶ)を共有する多環式複素環基で、そのうちの一つまたは複数の環原子が窒素、酸素または硫黄から選ばれ、残りの環原子が炭素である基をいう。「縮合環式複素環基」とは、系における各環が系におけるほかの環と隣接する一対の原子を共有する多環式複素環基をいい、一つまたは複数の環は一つまたは複数の二重結合を含んでもよいが、完全共役のπ電子系を有する環がなく、かつそのうちの一つまたは複数の環原子が窒素、酸素または硫黄から選ばれ、残りの環原子が炭素である。「架橋環式複素環基」とは、任意の二つの環が直接連結しない二つの炭素原子を共有する多環式複素環基をいい、これらの環は一つまたは複数の二重結合を含んでもよいが、完全共役のπ電子系を有する環がなく、かつそのうちの一つまたは複数の環原子が窒素、酸素または硫黄から選ばれ、残りの環原子が炭素である。複素環基に飽和環と芳香族環が同時に存在する(たとえば飽和環と芳香族環が縮合した)場合、母体に連結する部位は必ず飽和の環に位置する。注:母体に連結する部位が芳香族環に位置する場合、複素環基ではなく、ヘテロアリール基と呼ぶ。以下は複素環基の一部の例で、本発明は下記の複素環基に限定されない。
本明細書で用いられるように、単独またはほかの置換基の一部である場合、用語「ハロゲン」とはF、Cl、BrおよびIをいう。
本明細書で用いられるように、用語「置換」(「任意に」修飾された場合またはない場合)とは特定の基における1個または複数の水素原子が特定の置換基で置換されることをいう。特定の置換基は前記における相応する置換基、または各実施例に記載の置換基である。特別に説明しない限り、ある任意に置換されてもよい基は当該基の任意の置換可能な部位に特定の群から選ばれる1つの置換基があってもよく、前記の置換基は各位置で同じでもよく異なってもよい。環状置換基、たとえば複素環基は、もう一つの環、たとえばシクロアルキル基と結合することで、スピロ二環系を形成し、すなわち、二つの環が一つの共通の炭素原子を有してもよい。当業者にわかるように、本発明で想定される置換基の組み合わせは安定した組み合わせまたは化学的に実現可能な組み合わせである。前記置換基はたとえばC1-8アルキル基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、C3-8シクロアルキル基、3-12員複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、ハロゲン、ヒドロキシ基、カルボキシ基(-COOH)、C1-8アルデヒド基、C2-10アシル基、C2-10エステル基、アミノ基であるが、これらに限定されない。
便宜上、そして通常の理解に合うように、用語「任意に置換される」は置換基で置換されることが可能な部位だけに適用し、化学的に実現不可能な置換を含まない。
本明細書で用いられるように、特別に説明しない限り、用語「薬学的に許容される塩」とは対象(たとえば、ヒト)の組織との接触に適し、不適度な副作用が生じない塩をいう。一部の実施例において、本発明のある化合物の薬学的に許容される塩は、酸性基を有する本発明の化合物の塩(たとえば、カリウム塩、ナトリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩)または塩基性基を有する本発明の化合物の塩(たとえば、硫酸塩、塩酸塩、リン酸塩、硝酸塩、炭酸塩)を含む。
用途:
本発明は、式(I)の化合物、あるいはこれらの重水素置換誘導体、これらの塩、異性体(存在する場合、エナンチオマーまたはジアステレオマー)、水和物、薬用可能な担体または賦形剤の使用であって、NLRP3を阻害するための使用を提供する。
本発明の化合物はNLRP3阻害剤として有用である。
本発明は、式(I)の化合物、あるいはこれらの重水素置換誘導体、これらの塩、異性体(存在する場合、エナンチオマーまたはジアステレオマー)、水和物、薬用可能な担体または賦形剤の使用であって、NLRP3を阻害するための使用を提供する。
本発明の化合物はNLRP3阻害剤として有用である。
本発明は、NLRP3の単一阻害剤で、NLRP3の酵素活性を調整することによって疾患を予防、緩和または治癒する目的を実現する。ここでいう疾患は、クリオピリン関連周期熱症候群(CAPS)を含み、CAPSは主にNLRP3獲得性突然変異によるもので、マックル-ウェルズ症候群(MWS)、家族性寒冷自己炎症性症候群(FCAS)および新生児期発症多臓器系炎症性疾患(NOMID)などの種類が含まれている。
また、ここでいう疾患は、さらに、以下に挙げられるものを含む:
遺伝性疾患、たとえば、鎌状赤血球貧血症やバロシン含有蛋白質疾患など;
自己免疫疾患で、関節リウマチ、膝関節炎、化膿性関節炎、壊疽性膿皮症、急性熱性好中球性皮膚症、慢性非感染性骨髄炎、全身性エリテマトーデス、炎症性腸炎(潰瘍性大腸炎やクローン病)、ベーチェット病、シュニッツラー症候群、家族性地中海熱、腫瘍壊死因子受容体関連周期熱症候群、高IgD症候群やマクロファージ活性化症候群などを含むが、これらに限定されない;
中枢神経系疾患で、アルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症、認知症などを含むが、これらに限定されない;
代謝関連疾患で、1型糖尿病、2型糖尿病、肥満、痛風、偽痛風、アテローム性動脈硬化や代謝症候群などを含むが、これらに限定されない;
肺部疾患で、喘息、肺線維化、特発性肺線維化、肺虚血再灌流障害、慢性閉塞性肺疾患、石綿肺や珪肺などを含むが、これらに限定されない;
眼部疾患で、加齢黄斑変性、糖尿病網膜症や視神経損傷などを含むが、これらに限定されない;
肝臓疾患で、非アルコール性脂肪肝、肝臓虚血再灌流障害、急性発作型肝炎、肝線維化や肝不全などを含むが、これらに限定されない;
腎臓疾患で、腎石灰沈着症や腎線維化などを含むが、これらに限定されない;
心臓疾患で、心臓肥大および線維化、心不全、大動脈瘤と大動脈解離、代謝異常による心臓損傷、心房細動や高血圧などを含むが、これらに限定されない;
皮膚疾患で、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性アレルギー反応、化膿性汗腺炎、尋常性ざ瘡やサルコイドーシスなどを含むが、これらに限定されない;
また、NLRP3酵素活性を抑制することによって緩和または治癒することができる疾患の種類は、さらに、炎症性痛覚過敏、神経痛を含み、そして多くの細菌、ウイルス、真菌や蠕虫などの感染を抑える。
遺伝性疾患、たとえば、鎌状赤血球貧血症やバロシン含有蛋白質疾患など;
自己免疫疾患で、関節リウマチ、膝関節炎、化膿性関節炎、壊疽性膿皮症、急性熱性好中球性皮膚症、慢性非感染性骨髄炎、全身性エリテマトーデス、炎症性腸炎(潰瘍性大腸炎やクローン病)、ベーチェット病、シュニッツラー症候群、家族性地中海熱、腫瘍壊死因子受容体関連周期熱症候群、高IgD症候群やマクロファージ活性化症候群などを含むが、これらに限定されない;
中枢神経系疾患で、アルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症、認知症などを含むが、これらに限定されない;
代謝関連疾患で、1型糖尿病、2型糖尿病、肥満、痛風、偽痛風、アテローム性動脈硬化や代謝症候群などを含むが、これらに限定されない;
肺部疾患で、喘息、肺線維化、特発性肺線維化、肺虚血再灌流障害、慢性閉塞性肺疾患、石綿肺や珪肺などを含むが、これらに限定されない;
眼部疾患で、加齢黄斑変性、糖尿病網膜症や視神経損傷などを含むが、これらに限定されない;
肝臓疾患で、非アルコール性脂肪肝、肝臓虚血再灌流障害、急性発作型肝炎、肝線維化や肝不全などを含むが、これらに限定されない;
腎臓疾患で、腎石灰沈着症や腎線維化などを含むが、これらに限定されない;
心臓疾患で、心臓肥大および線維化、心不全、大動脈瘤と大動脈解離、代謝異常による心臓損傷、心房細動や高血圧などを含むが、これらに限定されない;
皮膚疾患で、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性アレルギー反応、化膿性汗腺炎、尋常性ざ瘡やサルコイドーシスなどを含むが、これらに限定されない;
また、NLRP3酵素活性を抑制することによって緩和または治癒することができる疾患の種類は、さらに、炎症性痛覚過敏、神経痛を含み、そして多くの細菌、ウイルス、真菌や蠕虫などの感染を抑える。
また、NLRP3は多くの癌の発生と発展の過程に関与し、骨髄線維化、関節リウマチ、B細胞性リンパ腫、単球性白血病、真性赤血球増加症、好酸球増加症候群、本態性血小板減少症、全身性巨細胞疾患、肝臓癌、直腸癌、膀胱癌、喉頭癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、肺腺癌、肺扁平上皮癌、乳癌、前立腺癌、神経膠細胞腫、卵巣癌、頭頸部扁平上皮癌、子宮頸癌、食道癌、腎臓癌、膵臓腺癌、結腸癌、皮膚癌、リンパ腫、胃癌、多発性骨髄腫などの多くの固形腫瘍および血液腫瘍を含む。
本発明およびその重水素置換誘導体、ならびに薬学的に許容される塩またはその異性体(存在する場合)またはその水和物および/または組成物を薬学的に許容される賦形剤または担体と配合し、得られた組成物を体内で哺乳動物、たとえば男性、女性や動物に投与することによって、病症、症状および疾患の治療に使用することができる。組成物は、錠剤、丸剤、懸濁剤、溶液材、乳剤、カプセル、噴霧剤、無菌注射溶液でもよい。無菌粉末など。一部の実施例において、薬学的に許容される賦形剤は、微晶質セルロース、乳糖、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、マンニトール、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン、β-シクロデキストリン(増加)、グリシン、崩壊剤(たとえばデンプン、クロスカルメロース、複合ケイ酸塩や高分子ポリエチレングリコール)、造粒バインダー(たとえばポリビニルピロリドン、ショ糖、ゼラチンやアラビアゴム)および潤滑剤(たとえばステアリン酸マグネシウム、グリセリンやタルク粉)を含む。好適な実施形態において、前記薬物組成物は経口投与の剤形に適し、錠剤、溶液剤、懸濁液、カプセル剤、顆粒剤、粉剤を含むが、これらに限定されない。患者に施用する本発明の化合物または薬物組成物の量は一定のものではなく、通常、薬用有効量で投与する。同時に、実際に投与する化合物の量は医師によって治療する病症、選択する投与経路、投与する実際の化合物、患者の個体の状況などを含む実際の状況から決まる。本発明の化合物の投与量は治療の具体的な用途、投与形態、患者の状態、医師の判断によって決まる。本発明の化合物の薬物組成物における比率または濃度は、投与量、物理・化学的性質、投与経路などを含む多くの要素によって決まる。
もちろん、本発明の範囲内において、本発明の上記の各技術特徴および下記(たとえば実施例)の具体的に記述された各技術特徴は互いに組合せ、新しい、または好適な技術方案を構成できることが理解される。
化合物の共通の合成方法
本発明の式III-Aの化合物は、以下の方法によって製造することができる。
上記反応式におけるm、E、G、R1、R2およびR3の表記は上記式IIIの表記と同様である。TおよびRの表記は請求項1における式Iの表記と同様である。
不活性溶媒において、III-A-1を出発原料とし、置換反応して中間体III-A-2が得られ、そして活性化合物III-A-3と反応して目的の化合物III-Aが得られる。
本発明の式III-Aの化合物は、以下の方法によって製造することができる。
不活性溶媒において、III-A-1を出発原料とし、置換反応して中間体III-A-2が得られ、そして活性化合物III-A-3と反応して目的の化合物III-Aが得られる。
本発明の式I-Aの化合物は、以下の方法によって製造することができる。
上記反応式におけるR1の表記は上記式IIaのR1の表記と同様で、TおよびRは上記式IのTおよびRの表記と同様である。
不活性溶媒において、I-A-1を出発原料とし、III-A-3と置換反応して目的の化合物I-Aが得られる。
不活性溶媒において、I-A-1を出発原料とし、III-A-3と置換反応して目的の化合物I-Aが得られる。
本発明の式XII-Aの化合物は、以下の方法によって製造することができる。
上記反応式におけるp、q、m、E、G、R1、R2およびR3の表記は上記式XIIの表記と同様である。
不活性溶媒において、XII-A-1を原料とし、XII-A-2と置換反応して化合物XII-A-3が得られ、さらに試薬XII-A-4と反応してジフルオロ化合物XII-A-5が得られ、そして酸性の条件下で保護基を脱離させて中間体XII-A-6が得られる。不活性溶媒において、III-A-1を出発原料とし、置換反応して中間体III-A-2が得られ、そしてトリホスゲンと反応してイソシアネート化合物XII-A-7が得られ、さらにXII-A-6と付加反応して目的の化合物XII-Aが得られる。
本発明の式XII-Bの化合物は、以下の方法によって製造することができる。
上記反応式におけるp、q、m、E、G、R1、R2およびR3の表記は上記式XIIの表記と同様である。
不活性溶媒において、XII-A-1を原料とし、XII-A-2と置換反応して化合物XII-A-3が得られ、さらにウィッティヒ反応してXII-B-1が得られ、エステル基を還元させて化合物XII-B-2が得られ、そしてスルホニル化反応して活性エステル化合物XII-B-3が得られ、アミンと置換反応して化合物XII-B-4が得られ、保護基を脱離させて中間体XII-B-5が得られる。不活性溶媒において、III-A-1を出発原料とし、置換反応して中間体III-A-2が得られ、そしてトリホスゲンと反応してイソシアネート化合物XII-A-7が得られ、さらにXII-B-5と付加反応して目的の化合物XII-Bが得られる。
薬物組成物および施用方法
本発明化合物は、優れた一連のタンパク質キナーゼに対する抑制活性を有するため、本発明化合物およびその各種の結晶型、薬学的に許容される無機・有機塩、水和物もしくは溶媒和物、並びに本発明化合物を主要活性成分として含有する薬物組成物はNLRP3の活性または発現量に関連する疾患の治療、予防および緩和に有用である。
本発明化合物は、優れた一連のタンパク質キナーゼに対する抑制活性を有するため、本発明化合物およびその各種の結晶型、薬学的に許容される無機・有機塩、水和物もしくは溶媒和物、並びに本発明化合物を主要活性成分として含有する薬物組成物はNLRP3の活性または発現量に関連する疾患の治療、予防および緩和に有用である。
本発明の薬物組成物は、安全な有効量の範囲にある本発明の化合物または薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤または担体と含む。ここで、「安全有効量」とは、化合物の量が病状の顕著な改善に充分で、重度な副作用が生じないことを指す。通常、薬物組成物は、本発明の化合物を1-2000mg/製剤で、好ましくは5-200mg/製剤で含有する。好ましくは、前記の「製剤」は、カプセルまたは錠である。
「薬学的に許容される担体」とは、ヒトに適用でき、且つ十分な純度および充分に低い毒性を持たなければならない、一種または複数種の相溶性固体または液体フィラーまたはゲル物質を指す。「相溶性」とは、組成物における各成分が本発明の化合物と、またその同士の間で配合することができ、化合物の効果を顕著に低下させないことを指す。薬学的に許容される担体の例の一部として、セルロースおよびその誘導体(たとえばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースナトリウム、セルロースアセテートなど)、ゼラチン、タルク、固体潤滑剤(たとえばステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム)、硫酸カルシウム、植物油(たとえば大豆油、ゴマ油、落花生油、オリーブオイルなど)、多価アルコール(たとえばプロピレングリコール、グリセリン、マンニトール、ソルビトールなど)、乳化剤(たとえばツインR)、湿潤剤(たとえばドデシル硫酸ナトリウム)、着色剤、調味剤、安定剤、酸化防止剤、防腐剤、発熱性物質除去蒸留水などがある。
本発明の薬物組成物の施用様態は、特に限定されないが、代表的な施用様態は、経口投与、腫瘍内、直腸、胃腸外(静脈内、筋肉内、または皮下)投与、および局部投与を含むが、これらに限定されない。
経口投与に用いられる固体剤形は、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤を含む。これらの固体剤形において、活性化合物は通常、少なくとも一種の不活性賦形剤(または担体)、たとえばクエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムと混合されるが、あるいは、(a)フィラーまたは相溶剤、たとえば、でん粉、乳糖、ショ糖、グルコース、マンニトールやケイ酸、(b)バインダー、たとえば、ヒドロメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖やアラビアゴム、(c)保湿剤、たとえば、グリセリン、(d)崩壊剤、たとえば、寒天、炭酸カルシウム、馬鈴薯澱粉やタピオカ澱粉、アルギン酸、ある複合ケイ酸塩や炭酸ナトリウム、(e)溶液遅延剤、たとえばパラフィン、(f)吸収促進剤、たとえば、アンモニウム化合物、(g)湿潤剤、たとえばセタノール、グリセリンモノステアレート、(h)吸着剤、たとえば、カオリン、また(i)潤滑剤、たとえば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ドデシル硫酸ナトリウム、またはこれらの混合物、のような成分と混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤において、剤形に緩衝剤を含んでもよい。
固体剤形、たとえば錠剤、ピル、カプセル剤、丸剤や顆粒剤は、コーディングやシェル剤、たとえば、腸衣および他の本分野で公知の材料で製造することができる。不透明剤を含んでもよく、且つこのような組成物において、活性物または化合物の放出は遅延の様態で消化管のある部分で放出してもよい。使用できる包埋成分の実例として、重合物質やワックス系物質が挙げられる。必要な場合、活性化合部も上記賦形剤のうちの一種または複数種とマイクロカプセルの様態に形成してもよい。
経口投与に用いられる液体剤形は、薬学的に許容される乳液、溶液、懸濁液、シロップまたはチンキ剤を含む。活性化合物の他、液体剤形は、本分野で通常使用される不活性希釈剤、たとえば、水または他の溶媒、相溶剤および乳化剤、たとえば、エタノール、イソプロパノール、炭酸エチル、酢酸エチル、プロピレングリコール、1,3-ブタンジオール、ジメチルホルムアミドおよび油、特に、綿実油、落花生油、コーン油、オリーブ油、ヒマシ油やゴマ油またはこれらの物質の混合物などを含んでもよい。
これらの不活性希釈剤の他、組成物は助剤、たとえば、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味料、矯味剤や香料を含んでもよい。
活性化合物のほか、懸濁液は、懸濁剤、たとえば、エトキシ化イソオクタデカノール、ポリオキシエチレンソルビトールやソルビタンエステル、微晶質セルロース、メトキシアルミニウムや寒天またはこれらの物質の混合物などを含んでもよい。
活性化合物のほか、懸濁液は、懸濁剤、たとえば、エトキシ化イソオクタデカノール、ポリオキシエチレンソルビトールやソルビタンエステル、微晶質セルロース、メトキシアルミニウムや寒天またはこれらの物質の混合物などを含んでもよい。
胃腸外注射用組成物は、生理的に許容される無菌の水含有または無水溶液、分散液、懸濁液や乳液、および再溶解して無菌の注射可能な溶液または分散液にするための無菌粉末を含む。適切な水含有または非水性担体、希釈剤、溶媒または賦形剤は、水、エタノール、多価アルコールおよびその適切な混合物を含む。
局所投与のための本発明の化合物の剤形は、軟膏剤、散剤、湿布剤、噴霧剤や吸入剤を含む。活性成分は、無菌条件で生理学的に許容される担体および任意の防腐剤、緩衝剤、または必要よって駆出剤と一緒に混合される。
本発明の化合物は、単独で投与してもよいし、あるいは他の薬学的に許容される化合物と併用して投与してもよい。
本発明の化合物は、単独で投与してもよいし、あるいは他の薬学的に許容される化合物と併用して投与してもよい。
薬物組成物を使用する場合、安全な有効量の本発明の化合物を治療の必要のある哺乳動物(たとえばヒト)に使用し、使用の際の用量は薬学上で効果があるとされる投与量で、体重60kgのヒトの場合、毎日の投与量は、通常1~2000mg、好ましくは5~500mgである。勿論、具体的な投与量は、さらに投与の様態、患者の健康状況などの要素を考えるべきで、すべて熟練の医者の技能範囲以内である。
本発明の主な利点は以下の通りである。
1.式Iで表される化合物を提供する。
2.新規な構造のNLRP3阻害剤および、その製造と使用を提供し、前記の阻害剤は非常に低い濃度でもNLRP3の活性を抑制することができる。
3.NLRP3の活性に関連する疾患を治療する薬物組成物を提供する。
4.経口投与で吸収が良いNLRP3阻害剤を提供する。
1.式Iで表される化合物を提供する。
2.新規な構造のNLRP3阻害剤および、その製造と使用を提供し、前記の阻害剤は非常に低い濃度でもNLRP3の活性を抑制することができる。
3.NLRP3の活性に関連する疾患を治療する薬物組成物を提供する。
4.経口投与で吸収が良いNLRP3阻害剤を提供する。
以下、具体的な実施例によって、さらに本発明を説明する。これらの実施例は本発明を説明するために用いられるものだけで、本発明の範囲の制限にはならないと理解されるものである。以下の実施例において、具体的な条件が記載されていない実験方法は、通常、通常の条件、あるいはメーカーの薦めの条件で行われた。特に断らない限り、%と部は、重量で計算された。
実施例1:化合物1の製造
化合物1aおよび1dは特許WO2020035465における方法によって製造した。
化合物1b(18 mg,0.14 mmol)をDMF(1.5 mL)に溶解させ、氷浴の条件下で60%水素化ナトリウム (6 mg,0.14 mmol)を入れた。窒素ガスの保護下において反応液を1時間撹拌した後、化合物1a (14 mg, 0.06 mmol)のDMF(0.8 mL)溶液を入れた。反応混合液を窒素ガスの保護下において60℃で2時間撹拌した。反応混合液を室温に冷却し、そして水を入れてをクエンチングした。混合物を酢酸エチル(3×10 mL)で抽出し、合併した有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した後、減圧で濃縮した。得られた粗製品1cをそのまま次の工程の反応に使用した。LCMS: m/z 350.5 [M+H]+。
粗製品1c(20 mg、0.06 mmol)および化合物1d(14 mg、 0.06 mmol)をアセトニトリル(2.5 mL)に溶解させた。反応混合物を60℃で1時間撹拌した。室温に冷却すると、反応混合物を減圧で濃縮した。得られた粗製品を分取薄層クロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール = 8:1、2%アンモニア水)によって分離・精製して灰白色固体の化合物1を得た(9 mg、収率33%)。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.16 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.86 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.78 (s, 1H), 4.94 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.67-3.52 (m, 2H), 3.28-3.13 (m, 2H), 2.98-2.89 (m, 3H), 2.88-2.84 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 2.53-2.38 (m, 2H), 2.14-2.07 (m, 2H), 2.06 (s, 3H) ppm. LCMS: m/z 471.5 [M+H]+。
実施例2:化合物2の製造
(1-メチル-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル)メタノール 2a (20 mg,0.16 mmol)をDMF (2 mL)に溶解させ、氷浴において60%水素化ナトリウム(7 mg, 0.17 mmol)を入れ、続いて0.5時間撹拌した。さらに、化合物1a (20 mg, 0.08 mmol)のDMF(1 mL)溶液を入れた。窒素ガスの保護下で反応混合物を60℃で4時間撹拌した。TLCによるモニタリングで反応が終了したことが示された。反応混合物を減圧で蒸留し、得られた粗製品を分取薄層プレート(ジクロロメタン:メタノール = 15:1)によって分離・精製してオフホワイト固体の化合物2bを得た(13 mg、45%)。LCMS: m/z 350.5 [M+H]+ 。
化合物2b(13 mg、 0.04 mmol)および1d(10 mg、 0.04 mmol)をアセトニトリル(5 mL)に溶解させ、混合物を60で3時間撹拌した。TLCによるモニタリング反応が終了したことが示された。反応混合物を減圧で濃縮し、得られた粗製品を分取薄層プレート(ジクロロメタン:メタノール:アンモニア水 = 10:1:0.1)によって分離・精製してオフホワイト固体の化合物2を得た(3 mg、17%)。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.14 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.84 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.00 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.66 (s, 2H), 3.22-3.08 (m, 2H), 2.99-2.74 (m, 10H), 2.51-2.41 (m, 2H), 2.12-2.00 (m, 5H) ppm. LCMS: m/z 471.4 [M+H]+ 。
実施例3:化合物3の製造
化合物3fは特許WO2020035465における方法によって製造した。
4-ブロモピリジン(1.12 g, 7.09 mmol)をジクロロメタン(5 mL)に溶解させ、撹拌の条件下において0℃でヨードメタン(2.01 g, 14.18 mmol)を滴下した後、反応物を室温16時間撹拌した。反応混合物をろ過し、固体を少量の石油エーテルで洗浄して乾燥し、褐色固体の産物3bを得た(1.70 g、収率80%)。1H NMR (500 MHz, D2O) δ 8.59 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 8.24 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 4.28 (s, 3H) ppm.
4-ブロモピリジン(1.12 g, 7.09 mmol)をジクロロメタン(5 mL)に溶解させ、撹拌の条件下において0℃でヨードメタン(2.01 g, 14.18 mmol)を滴下した後、反応物を室温16時間撹拌した。反応混合物をろ過し、固体を少量の石油エーテルで洗浄して乾燥し、褐色固体の産物3bを得た(1.70 g、収率80%)。1H NMR (500 MHz, D2O) δ 8.59 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 8.24 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 4.28 (s, 3H) ppm.
3b (0.70 g, 2.33 mmol)、4-ブロモ-2-ヒドロキシピリジン(0.40 g, 2.33 mmol)をアセトニトリル(10 mL)に溶解させ、撹拌の条件下において室温で炭酸セシウム(1.14 g, 3.50 mmol)を分けて入れた後、反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物をろ過し、固体を少量のアセトニトリルで洗浄して乾燥し、中間体3cの粗製品を得た(2.0 g)。LCMS: m/z 265.2 & 267.2 [M+H]+ 。
中間体3cの粗製品(2.0 g)をメタノール(30 mL)に溶解させ、撹拌の条件下において0℃で水素化ホウ素ナトリウム(173 mg, 4.6 mmol)を分けて入れた後、反応混合物を0℃で1時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で慎重にpH値が8になるように調整し、続いて5分間撹拌した。混合物を酢酸エチル(50 mL)で希釈し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過した。ろ液を蒸発させて粗製品を得た。当該粗製品をシリルゲルカラムクロマトグラフィー(0-10%メタノール/ジクロロメタン)によって精製して褐色固体の製品3dを得た(0.3 g、収率50%)。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.44 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 7.0, 2.0 Hz, 1H), 5.93-5.80 (m, 1H), 3.19 (dd, J = 6.0 Hz, J = 3.0 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.54 (td, J = 6.0 Hz, J = 3.0 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H) ppm.
3d(120 mg、0.445 mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(169 mg、 0.668 mmol)、酢酸カリウム(131 mg、1.34 mmol)および[1,1‘-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロリドジクロロメタン錯体(36 mg、0.045 mmol)を1,4-ジオキサン(1 mL)に入れ、窒素ガスで置換した後、90℃で16時間撹拌した。冷却後、得られた混合物3eをそのまま次の工程に使用した。得られた3e混合物に化合物3f(50 mg、0.22 mmol)、炭酸カリウム(123 mg、0.891 mmol)、水(0.1 mL)および[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロリドジクロロメタン錯体(18 mg、0.022 mmol)を入れ、窒素ガスで置換した後、60℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(20 mL)で希釈し、飽和食塩水(1 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を蒸発させて得られた粗製品をシリルゲルカラムクロマトグラフィー(0-20%メタノール/ジクロロメタン、1%アンモニア水含有)によって精製して褐色固体の製品3gを得た(70 mg、収率46%)。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.56 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.38 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.27 (dd, J = 7.0 Hz, J = 1.5 Hz, 1H), 5.98-5.87 (m, 1H), 3.25-3.23 (m, 2H), 2.86-2.82 (m, 4H), 2.76-2.68 (m, 2H), 2.66-2.60 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.11-2.04 (m, 2H), 2.04 (s, 3H) ppm. LCMS: m/z 336.4 [M+H]+ 。
化合物3g(25 mg、0.07 mmol)および化合物1d(18 mg、 0.07 mmol)をアセトニトリル(5 mL)に溶解させた。反応混合物を60℃で加熱して3時間撹拌した。TLCによるモニタリング反応が終了したことが示された。反応混合物を減圧で濃縮し、得られた粗製品を分取薄層プレート(ジクロロメタン:メタノール:アンモニア水 = 10:2:0.1、V:V:V)によって分離・精製して白色固体の化合物3を得た(5 mg、収率15%)。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.52 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.31 (dd, J = 7.0 Hz, J = 1.0 Hz, 1H), 5.95-5.91 (m, 1H), 3.39-3.34 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 3.01-2.93 (m, 4H), 2.90-2.84 (m, 2H), 2.69-2.62 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.12-2.06 (m, 2H) ppm. LCMS: m/z 457.6 [M+H]+ 。
化合物3 (1.72 mg, 0.0038 mmoL)をアセトニトリル(1 mL)に溶解させ、室温で0.01 mol/L NaOH水溶液(0.38 mL)を入れ、反応液を5分間撹拌した後、凍結乾燥して化合物3の白色固体のナトリウム塩を得た(1.8 mg, 收率100%)。MS m/z 457.5 [M+H]+。
実施例4:化合物4の製造
化合物4a (1.00 g, 4.22 mmol)、化合物4b (1.31 g, 4.22 mmol) 、炭酸ナトリウム(894 mg,8.44 mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(487 mg, 0.42 mmol)をトルエン/エタノール/水(8:4:2, v:v:v)の混合溶媒(14 mL)に溶解させた。反応混合物を窒素ガスの保護下において100℃で加熱して2時間撹拌した。TLCによるモニタリングで反応が終了したことが示された。反応混合物を室温に冷却し、珪藻土でろ過し、ろ液を減圧で濃縮し、得られた粗製品をシリカカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル=10:1、v/v)によって分離・精製して白色固体の化合物4cを得た(815 mg,収率57%)。LCMS: m/z 340.2 [M+H]+ 。
化合物4c(180 mg、0.53 mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(139 mg、 0.55 mmol)、酢酸カリウム(208 mg、2.12 mmol)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロリドジクロロメタン錯体(41 mg、0.05 mmol)を1,4-ジオキサン(5 mL)に溶解させた。反応混合物を窒素ガスの雰囲気において100℃で加熱して1時間撹拌した。LCMSによるモニタリング反応が終了したことが示された。反応液混合物を室温に冷却し、さらに順に化合物3f (80 mg,0.35 mmol)の1,4-ジオキサン(2mL)溶液、炭酸カリウム(219 mg,1.59 mmol)水溶液(1mL)を入れた。反応混合物において窒素ガスの雰囲気において100℃で加熱して一晩撹拌した。LCMSによるモニタリング反応が終了したことが示された。反応混合物を室温に冷却し、珪藻土でろ過し、ろ液を減圧で濃縮し、得られた粗製品を分取薄層プレート(ジクロロメタン:メタノール=20:1)によって精製して白色固体の化合物4eを得た(27 mg,収率19%)。LCMS: m/z 406.5 [M+H]+ 。
化合物4e(27 mg、0.07 mmol)および化合物1d(16 mg、 0.07 mmol)をアセトニトリル(5 mL)に溶解させた。反応混合物を60℃で加熱して3時間撹拌した。TLCによるモニタリング反応が終了したことが示された。反応混合物を減圧で濃縮し、得られた粗製品を分取薄層プレート(ジクロロメタン:メタノール:アンモニア水 = 15:1:0.1、v:v:v)によって分離・精製してオフホワイト固体の化合物4fを得た(22 mg、収率63%)。LCMS: m/z 527.6 [M+H]+ 。
化合物4f (22 mg,0.04 mmol)をメタノール(5mL)に溶解させ、さらに4M塩化水素のメタノール溶液(0.5 mL)を入れた。反応液を50℃で加熱して2時間撹拌した。TLCによるモニタリングで反応が終了したことが示されると、反応液を減圧で濃縮し、得られた粗製品を分取薄層プレート(ジクロロメタン:メタノール = 10:1)によって分離・精製して白色固体の化合物4gを得た(15 mg、収率83%)。LCMS: m/z 427.5 [M+H]+ 。
化合物4g (15 mg,0.04 mmol)をメタノール(5 mL)に溶解させ、順にパラホルムアルデヒド(2 mg,0.07mmol)、無水塩化亜鉛(14 mg,0.11 mmol)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(7 mg,0.11 mmol)を入れた。反応混合物を60℃で加熱して2時間撹拌した。TLCによるモニタリングで反応が終了したことが示された。反応混合物を減圧で濃縮し、ジクロロメタン(5 mL)で溶解させ、ろ過し、ろ液を減圧で濃縮し、粗製品を分取薄層プレート(ジクロロメタン:メタノール:アンモニア水 = 15:1:0.1、v:v:v)によって精製して灰色固体の化合物4を得た(3 mg、収率19%)。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.57 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.20 (dd, J = 5.0, 1.5 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.68-6.63 (m, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.47 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.03 (s, 3H), 3.01-2.95 (m, 6H), 2.93-2.84 (m, 3H), 2.15-2.08 (m, 2H), 2.04 (s, 3H) ppm. LCMS: m/z 441.4 [M+H]+ 。
実施例5:化合物5の製造
実施例2における方法によって化合物1a (30 mg, 0.12 mmol)および化合物5a (28 mg, 0.24 mmol)から黄色固体の化合物5bを得た(15 mg, 収率26%)。LCMS: m/z 337.4 [M+H]+ 。
実施例2における方法によって化合物5b (15 mg, 0.04 mmol)および化合物1d (11 mg, 0.04 mmol)から白色固体の化合物5を得た(12 mg, 収率59%)。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.14 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.81 (dd, J = 5.0, 1.0 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.87-5.83 (m, 1H), 4.79-4.69 (m, 2H), 4.16-4.12 (m, 2H), 3.84-3.80 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.94 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.24 -2.18 (m, 2H), 2.12-2.04 (m, 2H), 2.06 (s, 3H) ppm。LCMS: m/z 458.4 [M+H]+ 。
実施例6:化合物6の製造
シクロプロピルスルホンアミド6a (2.00 g, 16.51 mmol)、4-ジメチルアミノピリジン(4.03 g, 33.02 mmol)をアセトニトリル(28 mL)に溶解さえ、室温で10分間撹拌した。さらに炭酸ジフェニル(3.89 g、18.16 mmol)を入れ、反応液を室温48時間撹拌した。得られた6bを含有する反応液をそのまま次の工程の反応に使用した。
化合物2b(40 mg、0.11 mmol)および化合物6b(0.5 mL 上記反応液)をアセトニトリル(5 mL)に溶解させた。反応混合物を60℃で加熱して3時間撹拌した。TLCによるモニタリングで反応が終了したことが示された。反応混合物を減圧で濃縮し、得られた粗製品を分取薄層プレート(ジクロロメタン:メタノール:アンモニア水 = 10:1:0.1)によって分離・精製して白色固体の化合物6を得た(17 mg、収率30%)。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.14 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.83 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 4.94 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.53 (s, 2H), 3.03 (dd, J = 10.9, 5.6 Hz, 2H), 2.94 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.90-2.84 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.65-2.59 (m, 1H), 2.48-2.39 (m, 2H), 2.13-2.06 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.04-0.97 (m, 2H), 0.91-0.84 (m, 2H) ppm。MS m/z 497.5 [M+H]+。
化合物6 (14.36 mg, 0.0289 mmoL)をアセトニトリル(2 mL)に溶解させ、室温で0.01 mol/L NaOH水溶液(2.89 mL)を入れ、化合物を5分間撹拌した後、凍結乾燥して化合物6の白色固体のナトリウム塩を得た(15 mg, 收率100%)。MS m/z 497.5 [M+H]+。
実施例7:化合物7の製造
N,N-ジメチルアミノスルホンアミド (2.00 g, 16.11 mmol)および4-ジメチルアミノピリジン(3.94 g, 32.22 mmol)をアセトニトリル(28 mL)に溶解させ、室温で10分間撹拌した。さらに炭酸ジフェニル(3.80 g、17.72 mmol)を入れ、反応液を室温で一晩撹拌し、白色固体が析出した。反応混合物をろ過し、をメチル-t-ブチルエーテルで洗浄し、固体を減圧で乾燥して化合物7bを得た(1.20 g,収率27%)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.25 (s, 6H), 2.66 (s, 6H) ppm。
実施例2における方法によって化合物2b (40 mg, 0.11 mmol)および化合物7b (63 mg, 0.23 mmol)から白色固体の化合物7を得た(15 mg, 収率26%)。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.16 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.81 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.89 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.49-3.39 (m, 2H), 2.98-2.90 (m, 4H), 2.87-2.82 (m, 2H), 2.70-2.63 (m, 9H), 2.46-2.34 (m, 2H), 2.12-2.06 (m, 2H), 2.05 (s, 3H) ppm。MS m/z 500.5 [M+H]+ 。
化合物7 (13.41 mg, 0.0268 mmoL)をアセトニトリル(2 mL)に溶解させ、室温で0.01 mol/L NaOH水溶液(2.68 mL)を入れ、化合物を5分間撹拌した後、凍結乾燥して化合物7のナトリウム塩を得た。MS m/z 500.7 [M+H]+。
実施例8:化合物8の製造
化合物8a(1.00 g、7.41 mmol)およびチオ酢酸カリウム(1.69 g、 14.81 mmol)をDMF(10 mL)に溶解させた。反応混合物を60℃で加熱して4時間撹拌した。TLCによるモニタリングで反応が終了したことが示された。反応液に飽和食塩水(30 mL)を入れ、さらに酢酸エチル(3×50 mL)で抽出した。合併した有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧で濃縮した。得られた粗製品をさらにシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)、黄色油状物の製品8bを得た(670 mg,69%)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4.15-4.06 (m, 1H), 2.49-2.38 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.11-1.93 (m, 4H) ppm。
NCS (824 mg,6.17 mmol)をアセトニトリル (10 mL)に溶解させ、さらに濃塩酸(1.5mL)を入れ、室温で10分間撹拌した。氷浴において化合物8b (670 mg,5.15 mmol)のアセトニトリル溶液 (5 mL)を入れ、反応混合物を氷浴において10分間撹拌した。TLCによるモニタリングで反応が終了したことが示された。飽和炭酸水素ナトリウム溶液(20 mL)を入れて反応をクエンチングし、メチル-t-ブチルエーテル(3×30 mL)で抽出した。合併した有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧で濃縮して黄色油状物8cの粗製品(548 mg,69%)を得たが、そのまま次の工程の反応に使用した。
化合物8c(548 mg,3.56 mmol)をジクロロメタン(5 mL)に溶解させ、さらに濃アンモニア水(2 mL)を入れ、反応混合物を室温1時間撹拌した。TLCによってモニタリングで反応が終了したことが示されると、反応液を減圧で濃縮した。得られた粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し(石油エーテル:酢酸エチル=2:1)、化合物8dを得た(234 mg、34%)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 6.72 (s, 2H), 3.75-3.70 (m, 1H), 2.34-2.16 (m, 4H), 1.97-1.82 (m, 2H) ppm。
化合物8d (234 mg, 1.73 mmol)および4-ジメチルアミノピリジン(423 mg, 3.46 mmol)をアセトニトリル(3 mL)に溶解させ、室温で10分間撹拌した。さらに炭酸ジフェニル(408 mg、1.90 mmol)を入れ、反応液を室温48時間撹拌した。得られた8eを含有する反応液をそのまま次の工程の反応に使用した。
化合物2b(40 mg、0.11 mmol)および化合物8e(0.5 mL反応液)をアセトニトリル(5 mL)に溶解させた。反応混合物を60℃で加熱して3時間撹拌した。TLCによるモニタリングで反応が終了したことが示された。反応混合物を減圧で濃縮し、得られた粗製品を分取薄層プレート(ジクロロメタン:メタノール:アンモニア水 = 10:1:0.1)によって分離・精製して白色固体の化合物8を得た(11 mg、収率19%)。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.15 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.82 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.93 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.98-3.91 (m, 1H), 3.55 (s, 2H), 3.12-3.00 (m, 2H), 2.93 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.88-2.82 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.48-2.40 (m, 2H), 2.40-2.32 (m, 2H), 2.21-2.13 (m, 2H), 2.11-2.05 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 2.00-1.85 (m, 2H)。MS m/z 511.6 [M+H]+ 。
化合物8 (9.59 mg, 0.0188 mmoL)をアセトニトリル(2 mL)に溶解させ、室温で0.01 mol/L NaOH水溶液(1.88 mL)を入れ、化合物を5分間撹拌した後、凍結乾燥して化合物8の白色固体のナトリウム塩を得た(10 mg, 收率100%)。MS m/z 511.5 [M+H]+。
実施例9:化合物9の製造
実施例6における方法によって化合物3g (40 mg, 0.12 mmol)および化合物6b (0.5 mL反応液)から白色固体の化合物9を得た(11 mg, 収率19%)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.74 (brs, 1H), 7.29 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 6.13 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 5.77 (s, 1H), 4.80 (brs, 1H), 3.19-3.04 (m, 2H), 2.98-2.77 (m, 6H), 2.74-2.61 (m, 2H), 2.59-2.50 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.10-2.00 (m, 2H), 1.20-1.10 (m, 2H), 0.90-0.80 (m, 2H) ppm。MS m/z 483.5 [M+H]+ 。
化合物9 (10.52 mg, 0.0218 mmoL)をアセトニトリル(2 mL)に溶解させ、室温で0.01 mol/L NaOH水溶液(2.18 mL)を入れ、化合物を5分間撹拌した後、凍結乾燥して化合物9の白色固体のナトリウム塩を得た(11.0 mg, 收率100%)。MS m/z 483.6 [M+H]+。
実施例10:化合物10の製造
実施例1における方法によって化合物1a (30 mg, 0.12 mmol)および10a (66 mg, 0.31 mmol)から化合物10bの粗製品を得た(97 mg, 収率55%)。MS m/z 436.5 [M+H]+.
実施例1における方法によって化合物10b (97 mg, 純度:約55%)および1d (30 mg, 0.12 mmol)から白色固体の化合物10cを得た(20 mg, 収率29%)。MS m/z 557.7 [M+H]+.
実施例1における方法によって化合物10b (97 mg, 純度:約55%)および1d (30 mg, 0.12 mmol)から白色固体の化合物10cを得た(20 mg, 収率29%)。MS m/z 557.7 [M+H]+.
化合物10c(20 mg、0.04 mmol)をメタノール(3 mL)に溶解させ、そして4M塩酸水素のメタノール溶液(4 M/0.5 mL)を入れた。反応化合物を40 ℃に加熱して1時間反応させた。反応液が冷却した後、pHが中性になるようにアンモニア水を入れて調節し、反応混合物を減圧で濃縮し、得られた粗製品を分取薄層プレート(ジクロロメタン:メタノール:アンモニア水 = 2:1:0.02)によって分離・精製して白色固体の化合物10を得た(7 mg、収率43%)。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.15 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.83 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.07-5.01 (m, 1H), 4.16 (s, 2・H), 4.10 (s, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.95 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.90-2.82 (m, 4H), 2.46-2.36 (m, 2H), 2.13-2.07 (m, 2H), 2.06 (s, 3H) ppm。MS m/z 457.4 [M+H]+。
化合物10 (3.82 mg, 0.0084 mmoL)をアセトニトリル(1 mL)に溶解させ、室温で0.01 mol/L NaOH水溶液(0.84 mL)を入れ、化合物を5分間撹拌した後、凍結乾燥して化合物10の白色固体のナトリウム塩を得た(4.0 mg, 收率100%)。MS m/z 457.6 [M+H]+。
実施例11:化合物11の製造
化合物11a (4.00 g, 29.39mmol)およびヨードベンゼンジアセタート (14.20 g, 44.09mmol)をジクロロメタンに溶解させ、さらに臭化カリウム (5.95 g, 49.96mmol)を入れた。反応混合物を365nm蛍光灯で照射しながら、室温で48時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を70℃、留分がなくなるまで常圧で蒸留し、さらに60℃で減圧で蒸留し、留分が淡黄色液体の化合物11b (2.07 g, 收率41%)であった。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4.28-4.13 (m, 1H), 3.38-3.19 (m, 2H), 3.06-2.89 (m, 2H) ppm。
実施例8における方法によって化合物11b (1.00 g, 5.85 mmol)およびチオ酢酸カリウム (1.27 g, 7.41 mmol)から黄色油状物の化合物11cを得た(150 mg, 収率15%)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 3.87-3.75 (m, 1H), 3.18-3.05(m, 2H), 2.64-2.50 (m, 2H), 2.33 (s, 3H) ppm。
実施例8の方法によって化合物11c (100 mg, 0.60 mmol)および化合物11e (20 mg, 収率17%)(20 mg, 収率17%)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.11 (s, 2H), 3.76-3.66 (m, 1H), 3.02-2.83 (m, 4H). ppm。
化合物11e (20 mg, 0.12 mmol)および4-ジメチルアミノピリジン(29 mg, 0.23 mmol)をアセトニトリル(1 mL)に溶解させ、室温で10分間撹拌した。得られた11fを含有する反応液をそのまま次の工程の反応に使用した。
実施例6における方法によって化合物2b (20 mg, 0.06 mmol)および化合物11f (1.0 mL反応液)から白色固体の化合物11を得た(5 mg, 収率13%)。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.14 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.83 (dd, J = 5.2, 1.1 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.07 (s, 1H), 5.01 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.88-3.79 (m, 1H), 3.72 (m, 2H), 3.27-3.18 (m, 2H), 2.96-2.84 (m, 6H), 2.87 (s, 3H), 2.80-2.70 (m, 2H), 2.52-2.46 (m, 2H), 2.12-2.02 (m, 2H), 2.05 (s, 3H).MS m/z 547.6 [M+H]+。
化合物11 (4.58 mg, 0.0084 mmoL)をアセトニトリル(1 mL)に溶解させ、室温で0.01 mol/L NaOH水溶液(0.84 mL)を入れ、化合物を5分間撹拌した後、凍結乾燥して化合物11の白色固体のナトリウム塩を得た(4.76 mg, 收率100%)。MS m/z 547.8 [M+H]+。
実施例12:化合物12の製造
化合物12aは特許WO2020104657における方法によって製造した。
実施例6における方法によって化合物2b (21 mg, 0.06 mmol)および化合物12a (40 mg, 0.12 mmol)から白色固体の化合物12を得た(30 mg, 収率90%)。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.15 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.79 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.04 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.61 (dt, J = 13.4, 6.7 Hz, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.41-3.35 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.92 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.64-2.51 (m, 4H), 2.06 (s, 3H), 2.04-1.97 (m, 2H), 1.51 (d, J = 6.7 Hz, 6H) ppm. MS m/z 565.8 [M+H]+。
化合物12 (24 mg, 0.0426 mmoL)をアセトニトリル(2 mL)に溶解させ、室温で0.01 mol/L NaOH水溶液(4.26 mL)を入れ、化合物を5分間撹拌した後、凍結乾燥して化合物12の白色固体のナトリウム塩を得た(25 mg, 收率100%)。MS m/z 565.7 [M+H]+。
実施例13:化合物13の製造
化合物13a(100 mg,0.59 mmol)をジクロロメタン(1 mL)に溶解させ、さらにアンモニア水(1 mL)を入れ。反応混合物を室温で2時間撹拌した。完全に反応したことがTLCによって検出された。反応混合物を減圧で濃縮し、得られた粗製品をシリカカラムクロマトグラフィーによって分離・精製して白色固体の化合物13bを得た(71 mg、収率80%)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 6.70 (s, 2H), 3.43-3.35 (m, 1H), 1.94-1.81 (m, 4H), 1.70-1.60 (m, 2H), 1.59- 1.50 (m, 2H) ppm。
化合物13b (70 mg, 0.47 mmol)および4-ジメチルアミノピリジン (115 mg, 0.94 mmol)をアセトニトリル(3 mL)に溶解させ、室温で5分間撹拌した。さらに炭酸ジフェニル(120 mg、0.56 mmol)を入れ、反応液を室温48時間撹拌した。得られた13cを含有する反応液をそのまま次の工程の反応に使用した。
実施例6における方法によって化合物2b (6 mg, 0.02 mmol)および化合物11f (0.4 mL反応液)から白色固体の化合物13を得た(2.8 mg, 収率32%)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.16 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.74 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.83 (s, 1H), 4.70 (s, 2H), 3.71-3.63 (m, 1H), 2.94-2.85 (m, 3H), 2.74 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.65-2.62 (m, 1H), 2.44 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.38-2.34 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.14 (s, 2H), 2.03-2.00 (m, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.80-1.71 (m, 4H), 1.64-1.56 (m, 2H), 1.56-1.48 (m, 2H) ppm. MS m/z 525.7 [M+H]+。
化合物13 (1.27 mg, 0.0024 mmoL)をアセトニトリル(0.2 mL)に溶解させ、室温で0.01 mol/L NaOH水溶液(0.24 mL)を入れ、化合物を5分間撹拌した後、凍結乾燥して化合物13の白色固体のナトリウム塩を得た(1.32 mg, 收率100%)。MS m/z 525.5 [M+H]+。
実施例14:化合物14の製造
スルホンアミド (353 mg, 3.68 mmol)を1,4-ジオキサン (4 mL)に溶解させ、さらに化合物14a (200 mg, 3.50 mmol)を入れ、反応混合物を90℃で加熱して24時間撹拌した。完全に反応したことがTLCによって検出された。反応液を減圧で濃縮し、得られた粗製品をクロロホルムで溶解させ、反応液をさらに減圧で濃縮して白色固体の化合物14bの粗製品を得たが、そのまま次の工程の反応に使用した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 6.84 (s, 2H), 3.67 (t, J = 7.7 Hz, 4H), 2.11-2.03 (m, 2H) ppm。
化合物14b ( 477 mg)および4-ジメチルアミノピリジン (855 mg, 7.00 mmol)をアセトニトリル(5 mL)に溶解させ、室温で5分間撹拌した。さらに炭酸ジフェニル(900 mg、4.20 mmol)を入れ、反応液を室温3日撹拌した。得られた14cを含有する反応液をそのまま次の工程の反応に使用した。
実施例6における方法によって化合物2b (12 mg, 0.03 mmol)および化合物14c (1 mL反応液)から白色固体の化合物14を得た(6.37 mg, 収率35%)。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.17 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.84 (dd, J = 5.2, 1.2 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 4.96 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.76-3.65 (m, 4H), 3.60-3.46 (m, 2H), 3.09-3.00 (m, 2H), 2.95 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.51-2.35 (m, 2H), 2.13-2.07 (m, 4H), 2.06 (s, 3H) ppm. MS m/z 512.6 [M+H]+。
化合物14 (2.34 mg, 0.0046 mmoL)をアセトニトリル(0.5 mL)に溶解させ、室温で0.01 mol/L NaOH水溶液(0.46 mL)を入れ、化合物を5分間撹拌した後、凍結乾燥して化合物14の白色固体のナトリウム塩を得た(2.44 mg, 收率100%)。MS m/z 512.6 [M+H]+。
実施例15:化合物15の製造
氷水浴において、化合物15a(200 mg, 1.08 mmol)をジクロロメタン(5 mL)に溶解させ、さらにゆっくり三フッ化ジエチルアミノ硫黄15b(261 mg, 1.62 mmol)を滴下した。反応混合液を室温で一晩撹拌した。反応完了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を入れて反応をクエンチングした。混合液をジクロロメタン(3×15 mL)で抽出した。合併した有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧で濃縮した。得られた粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離・精製して(石油エーテル:酢酸エチル=8:1)、白色固体の化合物15cを得た(45 mg、収20%)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.52 (s, 1H), 5.90 (t, J = 57.1 Hz, 1H), 1.38 (s, 9H), 0.97-0.91 (m, 2H), 0.84-0.76 (m, 2H) ppm。
化合物15c(45 mg, 0.22 mmol)をジクロロメタン(4 mL)に溶解させ、さらに塩化水素の1,4-ジオキサン溶液(4M、1 mL)を入れた。反応混合液を室温で一晩撹拌した。反応完了後、反応液をそのまま減圧で濃縮して褐色固体の産物15dを得た(31 mg、収率100%)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.11 (brs, 3H), 5.96 (t, J = 53.8 Hz, 1H), 1.21-1.14 (m, 2H), 1.04-1.00 (m, 2H) ppm。
氷水浴において、イソシアン酸クロロスルホニル15f(7 mg, 0.05 mmol)をジクロロメタン(3 mL)に溶解させ、さらに化合物15e(8 mg, 0.05 mmol)を入れた。反応混合液を氷水浴において10分間撹拌した。TLCによるモニタリングで反応が終了したことが示されると、さらに反応液にゆっくり化合物15d(13 mg, 0.09 mmol)とジイソプロピルエチルアミン(2滴)のジクロロメタン(2 mL)混合物を滴下した。反応混合液を室温で1時間撹拌した。反応完了後、反応液を減圧で濃縮して粗製品を得た。得られた粗製品を分取薄層クロマトグラフィーィーによって分離・精製して(ジクロロメタン:メタノール = 15:1、2%アンモニア水)白色固体の化合物15を得た(4 mg、収率22%)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.29 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.12 (t, J = 57.6 Hz, 1H), 2.80 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 2.70 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 2.02-1.92 (m, 4H), 1.10-1.05 (m, 2H), 0.96-0.91 (m, 2H) ppm。MS m/z 386.5 [M+H]+。
化合物15 (2.89 mg, 0.0075 mmoL)をアセトニトリル(1 mL)に溶解させ、室温で0.01 mol/L NaOH水溶液(0.75 mL)を入れ、化合物を5分間撹拌した後、凍結乾燥して化合物15の白色固体のナトリウム塩を得た(3.05 mg, 收率100%)。MS m/z 386.3 [M+H]+。
実施例16:化合物16の製造
カリウム-t-ブトキシド(549 mg, 4.89 mmol)をDMF (5 mL)に溶解させ、-50℃に冷却し、窒素ガスの雰囲気において化合物16a (503 mg, 2.72 mmol)および化合物16b (472 mg, 2.44 mmol)のDMF (5 mL)溶液を滴下した。反応混合物を-50℃で1時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム(10 mL)、濃塩酸(5 mL)を入れ、室温で3時間撹拌した。完全に反応したことがTLCによって検出された。30 mLの水を入れ、酢酸エチル(3×30 mL)で抽出した。合併した有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧で濃縮し、得られた粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=20:1)によって分離・精製して白色固体の化合物16cを得た(353 mg、収率59%)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 5.01 (s, 1H), 4.54 (d, J = 24.5 Hz, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.04-0.90 (m, 4H) ppm。
化合物16c(353 mg, 1.61 mmol)をジクロロメタン(10 mL)に溶解させ、さらに塩化水素のジオキサン溶液(4M、3 mL)を入れ、反応液を40℃で加熱して一晩撹拌した。完全に反応したことがTLCによって検出された。反応液を減圧で濃縮し、得られた粗製品の化合物16dをそのまま次の工程の反応に使用した。
化合物16d (250 mg, 1.61 mmol)をエチレングリコールジメチルエーテル (5 mL)に溶解させ、ジイソプロピルエチルアミン(5滴)を滴下し、さらにスルホアミド(185 mg, 1.93 mmol)を入れた。反応混合物を90℃で加熱して一晩撹拌した。TLCによる測定で反応が終了したことが示されると、反応液を減圧で濃縮し、得られた粗製品をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル = 2:1)によって分離・精製して白色固体の化合物16eを得た(82 mg、収率26%)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.30 (s, 1H), 6.63 (s, 2H), 4.90 (dd, J = 25.9, 3.3 Hz, 1H), 1.12 (q, J = 4.8 Hz, 2H), 0.78 (q, J = 5.0 Hz, 2H) ppm。
化合物16e (82 mg, 0.41 mmol)および4-ジメチルアミノピリジン(101 mg, 0.83 mmol)をアセトニトリル(2 mL)に溶解させ、室温で5分間撹拌した。さらに炭酸ジフェニル(98 mg、0.46 mmol)を入れ、反応液を室温48時間撹拌した。得られた16fを含有する反応液をそのまま次の工程の反応に使用した。
実施例6における方法によって化合物15e (10 mg, 0.06 mmol)および化合物16f (1.0 mL反応液)から白色固体の化合物16を得た(3 mg, 収率13%)。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 6.98 (s, 1H), 4.82 (dd, J = 24.8, 2.4 Hz, 1H), 2.87 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 2.79 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 2.11 - 2.02 (m, 4H), 1.24 (q, J = 5.0 Hz, 2H), 0.94 (q, J = 5.0 Hz, 2H) ppm. MS m/z 398.4 [M+H]+。
化合物16 (2.41 mg, 0.0061 mmoL)をアセトニトリル(1 mL)に溶解させ、室温で0.01 mol/L NaOH水溶液(0.61 mL)を入れ、化合物を5分間撹拌した後、凍結乾燥して化合物16の白色固体のナトリウム塩を得た(2.54 mg, 收率100%)。MS m/z 398.3 [M+H]+。
実施例17:化合物17の製造
実施例16における方法によって化合物17a (1.00 g, 5.40 mmol)、化合物16b (939 mg, 4.86 mmol)およびカリウム-t-ブトキシド(1.09 g, 9.72 mmol)から白色固体の化合物17bを得た(384 mg, 収率32%)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4.79 (brs, 1H), 4.23 (brs, 1H), 3.13-2.99 (m, 2H), 2.60-2.48 (m, 2H), 1.44 (s, 9H) ppm。
実施例16における方法によって化合物17b (148 mg, 0.68 mmol)から化合物17cの粗製品を得たが、そのまま次の工程の反応に使用した。
実施例16における方法によって化合物17c (105 mg, 0.67 mmol)およびスルホアミド (78 mg, 0.81 mmol)から白色固体の化合物17dを得た(50 mg, 収率37%)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.16 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.62 (s, 2H), 3.92-3.76 (m, 1H), 3.03-2.91 (m, 2H), 2.74-2.62 (m, 2H) ppm。
実施例16における方法によって化合物17c (105 mg, 0.67 mmol)およびスルホアミド (78 mg, 0.81 mmol)から白色固体の化合物17dを得た(50 mg, 収率37%)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.16 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.62 (s, 2H), 3.92-3.76 (m, 1H), 3.03-2.91 (m, 2H), 2.74-2.62 (m, 2H) ppm。
化合物17d (50 mg, 0.25 mmol)および4-ジメチルアミノピリジン(62 mg, 0.50 mmol)をアセトニトリル(2 mL)に溶解させ、室温で5分間撹拌した。さらに炭酸ジフェニル(59 mg、0.28 mmol)を入れ、反応液を室温48時間撹拌した。得られた17eを含有する反応液をそのまま次の工程の反応に使用した。
実施例6における方法によって化合物15e (15 mg, 0.09 mmol)および化合物17e (1.0 mL反応液)から白色固体の化合物17を得た(7 mg, 収率20%)。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 6.98 (s, 1H), 4.10-4.02 (m, 1H), 3.11-3.03 (m, 2H), 2.87 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.79 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.77-2.72 (m, 2H), 2.09-2.03 (m, 4H) ppm。MS m/z 398.4 [M+H]+。
化合物17 (6.4 mg, 0.0161 mmoL)をアセトニトリル(1 mL)に溶解させ、室温で0.01 mol/L NaOH水溶液(1.61 mL)を入れ、化合物を5分間撹拌した後、凍結乾燥して化合物17の白色固体のナトリウム塩を得た(6.74 mg, 收率100%)。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 6.88 (s, 1H), 3.99-3.90 (m, 1H), 3.05-2.94 (m, 2H), 2.88-2.74 (m, 8H), 2.74-2.61 (m, 2H), 2.11-1.95 (m, 4H) ppm。MS m/z 398.3 [M+H]+。
実施例18:化合物18の製造
化合物18a(90 mg, 0.53 mmol)を1,4-ジオキサン(1.5 mL)に溶解させ、2滴のジイソプロピルエチルアミンを滴下して混合液のpHが塩基性になるように調整した。さらに、それにスルホアミド(62 mg, 0.64 mmol)を入れた。反応混合液を95℃で一晩撹拌した。室温に冷却すると、反応液をろ過して洗浄した。得られたろ液を減圧で濃縮して白色固体の粗製品18bを得たが、当該粗製品をそのまま次の工程の反応に使用した。
白色固体の粗製品18b ( 111 mg)および4-ジメチルアミノピリジン (96 mg, 0.78 mmol)をアセトニトリル(3 mL)に溶解させ、室温で5分間撹拌した。さらに炭酸ジフェニル(123 mg、0.58 mmol)を入れ、反応混合液を室温2日撹拌した。得られた18cを含有する反応液をそのまま次の工程の反応に使用した。
実施例6における方法によって化合物15e (10 mg, 0.06 mmol)および化合物18c (0.5 mL反応液)から白色固体の化合物17を得た(7.30 mg, 収率31%)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.00 (s, 1H), 3.41-3.22 (m, 4H), 2.93-2.81 (m, 4H), 2.81-2.68 (m, 4H), 2.39-2.19 (m, 4H), 2.13-1.96 (m, 4H)ppm。MS m/z 412.4 [M+H]+。
化合物18 (6.93 mg, 0.0168 mmoL)をアセトニトリル(1 mL)に溶解させ、室温で0.01 mol/L NaOH水溶液(1.68 mL)を入れ、化合物を5分間撹拌した後、凍結乾燥して化合物18の白色固体のナトリウム塩を得た(7.30 mg, 收率100%)。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 6.87 (s, 1H), 3.22 (t, J = 5.5 Hz, 4H), 2.87-2.77 (m, 8H), 2.27 (t, J = 5.5 Hz, 4H), 2.08-1.98 (m, 4H)。MS m/z 412.4 [M+H]+。
実施例19:化合物19の製造
水素化ナトリウム(642 mg, 60%, 16.06 mmol)を窒素ガスの雰囲気においてテトラヒドロフラン(25 mL)に溶解させ、反応混合物が-78℃に冷却すると、2-(ジエトキシホスファニル)酢酸エチル(3.60 g, 16.06 mmol)を滴下した。滴下完了後、反応液をゆっくり室温に昇温させて0.5時間撹拌した。氷浴において化合物19a(2.50 g, 14.60 mmol)を入れ、反応液が室温に昇温して一晩撹拌した。TLCによるモニタリングで反応が終了したことが示されると、反応液を氷浴において炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチングし、酢酸エチル(15 mL × 3)で抽出し、有機相を合併して飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で濃縮し、得られた粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離・精製して化合物19bを得た(2.50 g,収率71%)。
化合物19b(590 mg、2.45 mmol)をテトラヒドロフラン(10 mL)に溶解させ、窒素ガスの雰囲気において-78℃に冷却し、1.0 Mの水素化ジイソブチルアルミニウムのテトラヒドロフラン溶液(5.1 mL,5.10 mmol)を滴下した。滴下終了後、反応液を-78に維持して1時間撹拌した。TLCによるモニタリングで反応が終了したことが示されると、反応液を0℃に昇温させ、順に水(0.2 mL)、15%水酸化ナトリウム水溶液(0.2 mL)、水(0.4 mL)を滴下し、さらに反応混合物を室温に昇温させて15分間撹拌し、活量の無水硫酸ナトリウムを入れ、15分間撹拌し、ろ過し、ろ液を減圧で濃縮し、得られた粗製品をシリカゲルクロマトグラフィーによって分離・精製して化合物19cを得た(372 mg, 76%)。
化合物19c (200 mg, 1.00 mmol)をジクロロメタン (5 mL)に溶解させ、氷浴においてジイソプロピルエチルアミン(388 mg, 3.01 mmol)、メタンスルホニルクロリド(172 mg, 1.51 mmol)を滴下した。反応液を室温に昇温させて2時間撹拌した。TLCによるモニタリングで反応が終了したことが示された。反応液に飽和食塩水を入れ、ジクロロメタン(20 mL×3)で抽出し、有機層を合併した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、減圧で濃縮し、得られた粗製品の化合物19d(208 mg、75%)をそのまま次の工程の反応に使用した。
化合物19d(100 mg, 0.36 mmol)、ヨウ化ナトリウム(5 mg, 0.04 mmol)、1.0Mのジメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液(2 mL, 2.00 mmol)をアセトニトリル(2 mL)に溶解させた。反応混合物を密封管において60℃で加熱して3時間撹拌した。TLCによるモニタリングで反応が終了したことが示された。反応混合物を減圧で濃縮し、シリカカラムクロマトグラフィーによって分離・精製して化合物19eを得た(51 mg、率63%)。MS m/z 227.4 [M+H]+。
化合物19e(30 mg,0.13 mmol)をジクロロメタン(1 mL)に溶解させ、さらにトリフルオロ酢酸(0.5 mL)を入れ、反応液を40℃で加熱して3時間撹拌した。TLCによるモニタリングで反応が終了したことが示された。反応液を減圧で濃縮し、アセトニトリル(1 mL)で溶解させ、濃塩酸(0.1 mL)を滴下し、凍結乾燥して化合物19fを得た(21 mg, 97%)。MS m/z 127.2 [M+H]+。
イソシアン酸クロロスルホニル(6 mg, 0.04 mmol)をジクロロメタン(1 mL)に溶解させ、氷浴において化合物19g(8 mg, 0.04 mmol)を入れた。反応液を氷浴において10 分間撹拌し、さらに化合物19f(11 mg、0.09 mmol)を入れ、室温で1時間撹拌した。完全に反応したことがTLCによって検出された。反応液に水を入れてクエンチングし、ジクロロメタン(15 mL × 3)で抽出し、有機層を合併して飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で濃縮し、得られた粗製品を逆相カラムクロマトグラフィーによって分離・精製して化合物19を得た(0.7 mg,4%)。MS m/z 405.4 [M+H]+ 。
実施例20:化合物20の製造
カリウム-t-ブトキシド(163 mg, 1.46 mmol)をDMF (2 mL)に溶解させ、窒素ガスの雰囲気において-50℃に冷却し、さらに化合物20a (150 mg, 0.81 mmol)、化合物20b (140 mg, 0.73 mmol)のDMF (2 mL)混合溶液を入れた。反応液を-50℃に維持して1時間撹拌した。TLCによるモニタリングで反応が終了したことが示された。反応液を濃塩酸(1 mL)でクエンチングし、室温で2時間撹拌した。反応混合物に水(20 mL)を入れ、酢酸エチル(30 mL × 3)で抽出し、有機層を合併して飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で濃縮し、得られた粗製品をリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離・精製して化合物20cを得た(63 mg,36%)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 5.01 (s, 1H), 4.54 (d, J = 24.5 Hz, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.02-0.96 (m, 2H), 0.94-0.89 (m, 2H) ppm。
化合物20c(45 mg, 0.29 mmol)をジクロロメタン(2 mL)に溶解させ、さらに4.0Mの塩酸のジオキサン溶液(1 mL)を入れ、反応液を室温で一晩撹拌した。TLCによるモニタリングで反応が終了したことが示された。反応液を減圧で濃縮し、得られた粗製品の化合物20dをそのまま次の工程の反応に使用した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (s, 3H), 4.94 (dd,J = 1.4 Hz, J = 25.1 Hz, 1H), 1.22 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 0.94 (t, J = 6.3 Hz, 2H) ppm。
化合物20d (45 mg, 0.29 mmol)をジクロロメタン (2 mL)に溶解させ、氷浴において順にジイソプロピルエチルアミン(148 mg, 1.15 mmol)、アミノスルホニルクロリド(40 mg, 0.35 mmol)を順に滴下した。反応液を氷浴において0.5時間撹拌した。TLCによるモニタリングで反応が終了したことが示されると、反応液を減圧で濃縮し、分取薄層プレートによって分離・精製して化合物20eを得た(27 mg、収率47%)。
化合物20e (27 mg、 0.14 mmol)、DMAP(33 mg、 0.27 mmol)をアセトニトリル(1 mL)に溶解させ、室温で10分間撹拌した。さらに炭酸ジフェニル(32 mg、0.15 mmol)を入れ、反応液を室温48時間撹拌した。得られた化合物20fを含有する反応液をそのまま次の工程の反応に使用した。
化合物20gは特許WO20190211463における方法によって製造した。
化合物20gは特許WO20190211463における方法によって製造した。
化合物20g(14 mg、0.06 mmol)および化合物20f(1 mL反応液)をアセトニトリル(1 mL)に溶解させた。反応混合物を60℃で加熱して3時間撹拌した。TLCによるモニタリングで反応が終了したことが示された。反応混合物を減圧で濃縮し、得られた粗製品を分取薄層プレート(ジクロロメタン:メタノール:アンモニア水 = 10:1:0.1)によって分離・精製して白色固体の化合物20を得た(3 mg、11%)。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.17 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.78 (dd, J = 5.2, 1.3 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.68 (dd, J = 24.6, 2.4 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.95 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.86-2.81 (m, 2H), 2.12-2.05 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.32-1.26 (m, 2H), 1.10-1.03 (m, 2H) ppm。MS m/z 479.5 [M+H]+ 。
実施例21:化合物21の製造
化合物21aは特許WO2019034690における方法によって合成した。
化合物21a(700 mg、1.81 mmol)をテトラヒドロフラン(14 mL)に溶解させ、さらに3-ブロモシクロブタノン(404 mg、2.71 mmol)、炭酸カリウム(499 mg、3.61 mmol)を入れた。反応混合物を室温で3時間撹拌した。TLCによるモニタリングで反応が終了したことが示された。反応混合物に水(30 mL)を入れ、酢酸エチル(30 mL × 3)で抽出し、有機層を合併して飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で濃縮し、得られた粗製品をリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離・精製して化合物21bを得た(505 mg,61%)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.54 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.12-7.07 (m, 4H), 6.80-6.76 (m, 4H), 6.72 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.08-4.99 (m, 1H), 4.33 (s, 4H), 3.79 (s, 6H), 3.74-3.65 (m, 2H), 3.61-3.52 (m, 2H)。MS m/z 456.3 [M+H]+ 。
カリウム-t-ブトキシド(111 mg, 0.99 mmol)をDMF (3 mL)に溶解させ、窒素ガスの雰囲気において-50℃に冷却し、さらに化合物20b (95 mg, 0.49 mmol)および化合物21b (250 mg, 0.55 mmol)のDMF (2 mL)混合溶液を入れた。反応液を-50℃に維持して1時間撹拌した。TLCによるモニタリングで反応が終了したことが示された。反応液を濃塩酸(1 mL)でクエンチングし、室温で2時間撹拌した。反応混合物に水(20 mL)を入れ、酢酸エチル(30 mL × 3)で抽出し、有機層を合併して飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で濃縮し、得られた粗製品をリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離・精製して化合物21cを得た(72 mg,27%)。MS m/z 490.4 [M+H]+
化合物21c(72 mg、 0.15 mmol)をジクロロメタン(2 mL)に溶解させ、さらにトリフルオロ酢酸(2 mL)を入れた。反応液を室温で一晩撹拌した。TLCによるモニタリングで反応が終了したことが示された。反応液を減圧で濃縮し、分取薄層プレートによって分離・精製して化合物21dを得た(10 mg、27%)。
化合物19g(15 mg、0.09 mmol)をテトラヒドロフラン(1 mL)に溶解させ、さらにジイソプロピルエチルアミン(22 mg、0.17 mmol)、トリホスゲン(13 mg、0.04 mmol)を入れた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。TLCによるモニタリングで反応が終了したことが示された。反応液を減圧で濃縮し、石油エーテルで混ぜ、ろ過し、ろ液を減圧で濃縮し、得られた粗製品21eをそのまま次の工程の反応に使用した。
化合物21d(5 mg、0.02 mmol)をテトラヒドロフラン(0.5 mL)に溶解させ、ナトリウムt-ブトキシド(2 mg、0.02 mmol)を入れた。反応混合物を室温でを10 分間撹拌し、さらに化合物21e(4 mg、0.02 mmol)を入れた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。TLCによるモニタリングで反応が終了したことが示された。反応混合物を減圧で濃縮し、得られた粗製品を分取薄層プレートによって分離・精製して白色固体の化合物21を得た(8 mg、89%)。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.87 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.83 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.16-5.08 (m, 1H), 3.29-3.24 (m, 4H), 2.89-2.80 (m, 4H), 2.74-2.63 (m, 4H), 2.07-1.97 (m, 4H) ppm。MS m/z 449.3 [M+H]+ 。
実施例22:化合物22の製造
化合物20g(12 mg、0.05 mmol)をテトラヒドロフラン(1 mL)に溶解させ、さらにジイソプロピルエチルアミン(12 mg、0.10 mmol)、トリホスゲン(7 mg、0.02 mmol)を入れた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。TLCによるモニタリングで反応が終了したことが示された。反応液を減圧で濃縮し、石油エーテルで混ぜ、ろ過し、ろ液を減圧で濃縮し、得られた粗製品22aをそのまま次の工程の反応に使用した。
化合物21d(6 mg、0.02 mmol)をテトラヒドロフラン(0.5 mL)に溶解させ、ナトリウムt-ブトキシド(2 mg、0.02 mmol)を入れた。反応混合物を室温でを10 分間撹拌し、さらに化合物22a(7 mg、0.02 mmol)を入れた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。TLCによるモニタリングで反応が終了したことが示された。反応混合物を減圧で濃縮し、得られた粗製品を分取薄層プレートによって分離・精製して白色固体の化合物22を得た(6 mg、51%)。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.09 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.72 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.13-5.06 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.28-3.24 (m, 4H), 2.92 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.72-2.66 (m, 2H), 2.05-1.99 (m, 5H) ppm。MS m/z 530.5 [M+H]+ 。
化合物22(100 mg, 0.19 mmol)を水(5 mL)に分散させ、室温で0.1 mol/L NaOH水溶液(1.9 mLの、0.19 mmol)を入れた。反応液を室温で10分間撹拌し、凍結乾燥して白色固体の化合物22のナトリウム塩を得た(104 mg,收率100%)。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.07 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.76 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.49 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.07-4.97 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.29-3.26 (m, 2H), 3.24-3.15 (m, 2H), 2.89 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.04-1.95 (m, 5H)。MS m/z 530.2 [M+H]+ 。
実施例23:化合物23の製造
水素化ナトリウム(26 mg, 60%, 0.64 mmol)を窒素ガスの雰囲気においてテトラヒドロフラン(2 mL)に溶解させ、反応混合物を-78℃に冷却し、2-(ジエトキシホスファニル)酢酸エチル(143 mg, 0.64 mmol)を滴下した。滴下完了後、反応液をゆっくり室温に昇温させて0.5時間撹拌した。氷浴において化合物21b(264 mg, 0.58 mmol)を入れ、反応液が室温に昇温させて3時間撹拌した。TLCによるモニタリングで反応が終了したことが示されると、反応液を氷浴において炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチングし、酢酸エチル(20 mL × 3)で抽出し、有機相を合併して飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で濃縮し、得られた粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離・精製して化合物23a(179 mg,59%)。MS m/z 526.5 [M+H]+。
化合物23a(179 mg、0.34 mmol)をテトラヒドロフラン(5 mL)に溶解させ、窒素ガスの雰囲気において-78℃に冷却し、1.0 Mの水素化ジイソブチルアルミニウムのテトラヒドロフラン溶液(0.85 mL,0.85 mmol)を滴下した。滴下終了後、反応液を-78に維持して1時間撹拌した。TLCによるモニタリングで反応が終了したことが示されると、反応液を0℃に昇温させ、順に水(0.05 mL)、15%水酸化ナトリウム水溶液(0.05 mL)、水(0.10 mL)を滴下し、さらに反応混合物を室温に昇温させて15分間撹拌し、活量の無水硫酸ナトリウムを入れ、15分間撹拌し、ろ過し、ろ液を減圧で濃縮して化合物23bを得た(116 mg, 70%)。MS m/z 484.4 [M+H]+。
化合物23b (116 mg, 0.24 mmol)をジクロロメタン (3 mL)に溶解させ、氷浴においてジイソプロピルエチルアミン(93 mg, 0.72 mmol)、メタンスルホニルクロリド(55 mg, 0.48 mmol)を滴下した。反応液を室温に昇温させて1時間撹拌した。TLCによるモニタリングで反応が終了したことが示された。反応液を減圧で濃縮し、得られた粗製品の化合物23cを(134 mg)そのまま次の工程の反応に使用した。
化合物23c(134 mg, 0.24 mmol)、ヨウ化ナトリウム(2 mg, 0.01 mmol)、1.0Mのジメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液(2 mL, 2.00 mmol)をアセトニトリル(2 mL)に溶解させた。反応混合物を密封管において60℃で加熱して2時間撹拌した。TLCによるモニタリングで反応が終了したことが示された。反応混合物を減圧で濃縮し、シリカカラムクロマトグラフィーによって分離・精製して化合物23dを得た(54 mg、率44%)。MS m/z 511.7 [M+H]+。
化合物23d(54 mg, 0.11 mmol)をジクロロメタン(1 mL)に溶解させ、さらにトリフルオロ酢酸(1 mL)を入れ、反応液を室温で一晩撹拌した。TLCによるモニタリングで反応が終了したことが示された。反応液を減圧で濃縮し、分取薄層プレートによって分離・精製して化合物23eを得た(16 mg、56%)。
化合物23e(8 mg、0.03 mmol)をテトラヒドロフラン(1 mL)に溶解させ、ナトリウムt-ブトキシド(3 mg、0.03 mmol)を入れた。反応混合物を室温でを10 分間撹拌し、さらに化合物21e(6 mg、0.03 mmol)を入れた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。TLCによるモニタリングで反応が終了したことが示された。反応混合物を減圧で濃縮し、得られた粗製品を分取薄層プレートによって分離・精製して白色固体の化合物23を得た(8 mg、56%)。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.84 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.79 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.54-5.48 (m, 1H), 5.10-5.04 (m, 1H), 3.62 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 3.43-3.33 (m, 4H), 2.86-2.81 (m, 10H), 2.67 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 2.01 (p, J = 7.4 Hz, 4H) ppm。MS m/z 470.5 [M+H]+ 。
実施例24:化合物24の合成
化合物23e(8 mg、0.03 mmol)をテトラヒドロフラン(1 mL)に溶解させ、ナトリウムt-ブトキシド(3 mg、0.03 mmol)を入れた。反応混合物を室温でを10 分間撹拌し、さらに化合物22a(8 mg、0.03 mmol)を入れた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。TLCによるモニタリングで反応が終了したことが示された。反応混合物を減圧で濃縮し、得られた粗製品を分取薄層プレートによって分離・精製して白色固体の化合物24を得た(8 mg、52%)。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.08 (d, J = 5.0 Hz,1H), 7.82 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.71 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.55-5.49 (m, 1H), 5.11-5.04 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.65 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 3.43-3.30 (m, 4H), 2.92 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.86 (s, 6H), 2.72-2.65 (m, 2H), 2.07-1.99 (m, 5H) ppm。MS m/z 551.6 [M+H]+ 。
実施例25:化合物のNLRP3活性への抑制の研究
工程1:IL1βの誘導
60 μL/ウェルのポリリジンを96ウェルプレートの細胞培養プレートに入れ、37℃で30分間インキュベートした。プレートにおける溶液を捨て、PBSで細胞培養プレートを2回洗浄した。THP1(50000細胞/ウェル/95 μL)を細胞培養プレートに接種し、各ウェルに5 μLのPMA(最終濃度50 ng/mL)を入れ、37℃で恒温恒湿箱において一晩撹拌した。慎重に上清を吸い取り、PBSで細胞培養プレートを洗浄し、各ウェルに80μLのFBSを含まない培地を入れ、さらに5 μL/ウェルのLPS (最終濃度500 ng/mL)を入れ、37℃恒温培養箱で3時間培養した。100%のDMSOで化合物(10 mMストック液、DMSOで溶解)で相応する希釈を行った。2 μLの勾配で希釈された化合物を98 μLの培地に入れ、均一に混合した。5 μL/ウェルで希釈された化合物を細胞プレートに入れ、37℃恒温インキュベーターで1時間培養した。そして、10 μL/ウェルのニゲリシン(Nigericin)(最終濃度10 μg/mL)を細胞プレートに入れ、37℃恒温インキュベーターで0.5時間培養した。細胞上清を新たな細胞プレートに収集し、-80℃で冷凍保存して使用に備えた。
工程1:IL1βの誘導
60 μL/ウェルのポリリジンを96ウェルプレートの細胞培養プレートに入れ、37℃で30分間インキュベートした。プレートにおける溶液を捨て、PBSで細胞培養プレートを2回洗浄した。THP1(50000細胞/ウェル/95 μL)を細胞培養プレートに接種し、各ウェルに5 μLのPMA(最終濃度50 ng/mL)を入れ、37℃で恒温恒湿箱において一晩撹拌した。慎重に上清を吸い取り、PBSで細胞培養プレートを洗浄し、各ウェルに80μLのFBSを含まない培地を入れ、さらに5 μL/ウェルのLPS (最終濃度500 ng/mL)を入れ、37℃恒温培養箱で3時間培養した。100%のDMSOで化合物(10 mMストック液、DMSOで溶解)で相応する希釈を行った。2 μLの勾配で希釈された化合物を98 μLの培地に入れ、均一に混合した。5 μL/ウェルで希釈された化合物を細胞プレートに入れ、37℃恒温インキュベーターで1時間培養した。そして、10 μL/ウェルのニゲリシン(Nigericin)(最終濃度10 μg/mL)を細胞プレートに入れ、37℃恒温インキュベーターで0.5時間培養した。細胞上清を新たな細胞プレートに収集し、-80℃で冷凍保存して使用に備えた。
工程2:IL1βの検出
コーティング緩衝液でIL1β抗体を60倍希釈し、ELISAプレートに希釈された抗体を100 μL/ウェルで入れ、4℃で一晩インキュベートした。ELISAプレートにおける液体を捨て、溶離液で4回洗浄した。300 μL/ウェルの試薬希釈剤を入れてELISAプレートをブロッキングし、室温で1.5時間インキュベートした。溶離液で4回洗浄した。100 μL/ウェルのサンプルをIL1βがコーティングされたELISAプレートに入れ、室温で2時間インキュベートした。溶離液で4回洗浄した。各ウェルに100 μLの検出抗体を入れ、37℃で2時間インキュベートした。溶離液で4回洗浄した。各ウェルに100 μLのHRPで標識されて二次抗体を入れた。37℃で1時間インキュベートした。溶離液で4回洗浄した。各ウェルに100 μLのA+B基質を入れた。37℃で30分間インキュベートした。各ウェルに100 μLのSTOP溶液を入れた。軽く数秒振とうした。EnVision多機能プレートリーダーにおいて450 nmにおける吸収値を読み取り、以下の公式によって抑制率を計算した:抑制率%=(Ave_H-Sample)/(Ave_H-Ave_L)。ここで、Ave_HはDMSOウェルの平均読み取り値を、Sampleは化合物ウェルの平均読み取り値を、Ave_Lは10 μMの陽性対照群の平均読み取り値を表す。濃度のlog値をX軸とし、百分率抑制率をY軸とし、分析ソフトGraphPad Prism 5のlog(inhibitor) vs. response -Variable slopeで用量効果曲線をフィッティングすることにより、各化合物IC50値を得た。計算公式:Y=Bottom + (Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))。
MCC950
コーティング緩衝液でIL1β抗体を60倍希釈し、ELISAプレートに希釈された抗体を100 μL/ウェルで入れ、4℃で一晩インキュベートした。ELISAプレートにおける液体を捨て、溶離液で4回洗浄した。300 μL/ウェルの試薬希釈剤を入れてELISAプレートをブロッキングし、室温で1.5時間インキュベートした。溶離液で4回洗浄した。100 μL/ウェルのサンプルをIL1βがコーティングされたELISAプレートに入れ、室温で2時間インキュベートした。溶離液で4回洗浄した。各ウェルに100 μLの検出抗体を入れ、37℃で2時間インキュベートした。溶離液で4回洗浄した。各ウェルに100 μLのHRPで標識されて二次抗体を入れた。37℃で1時間インキュベートした。溶離液で4回洗浄した。各ウェルに100 μLのA+B基質を入れた。37℃で30分間インキュベートした。各ウェルに100 μLのSTOP溶液を入れた。軽く数秒振とうした。EnVision多機能プレートリーダーにおいて450 nmにおける吸収値を読み取り、以下の公式によって抑制率を計算した:抑制率%=(Ave_H-Sample)/(Ave_H-Ave_L)。ここで、Ave_HはDMSOウェルの平均読み取り値を、Sampleは化合物ウェルの平均読み取り値を、Ave_Lは10 μMの陽性対照群の平均読み取り値を表す。濃度のlog値をX軸とし、百分率抑制率をY軸とし、分析ソフトGraphPad Prism 5のlog(inhibitor) vs. response -Variable slopeで用量効果曲線をフィッティングすることにより、各化合物IC50値を得た。計算公式:Y=Bottom + (Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))。
実施例26:ラット体内における薬物動態学の研究
装置: Waters製のXEVO TQ-S相質量分析装置で、すべての測定データはMasslynx V4.1ソフトによって採集して処理し、Microsoft Excelによってデータを計算および処理した。WinNonLin 8.0ソフトを使用し、統計モーメント法によって薬物動態学パラメーターの計算を行った。主に動態学パラメーターのTmax、T1/2、Cmax、AUClastなどを含む。クロマトグラフィーカラム:ACQUITY UPLC BEH C18(2.1 mm×50 mm,1.7 μm);カラム温度:40 ℃;移動相Aは水(0.1%ギ酸)、移動相Bはアセトニトリルで、流速が0.350 mL/分で、勾配溶離が使用され、溶離勾配は、0.50min:10%B;1.50min:90%B;2.50min:90% B;2.51 min:10%B;3.50min:停止である。仕込み量:1μL。
装置: Waters製のXEVO TQ-S相質量分析装置で、すべての測定データはMasslynx V4.1ソフトによって採集して処理し、Microsoft Excelによってデータを計算および処理した。WinNonLin 8.0ソフトを使用し、統計モーメント法によって薬物動態学パラメーターの計算を行った。主に動態学パラメーターのTmax、T1/2、Cmax、AUClastなどを含む。クロマトグラフィーカラム:ACQUITY UPLC BEH C18(2.1 mm×50 mm,1.7 μm);カラム温度:40 ℃;移動相Aは水(0.1%ギ酸)、移動相Bはアセトニトリルで、流速が0.350 mL/分で、勾配溶離が使用され、溶離勾配は、0.50min:10%B;1.50min:90%B;2.50min:90% B;2.51 min:10%B;3.50min:停止である。仕込み量:1μL。
動物:SD雄ラット3匹で、体重の範囲200-220 gで、購入後、実験動物センターの実験室で2日飼育してから使用し、投与の12時間前から投与の4時間後まで食事を禁じ、試験期間中で自由に水を飲ませた。ラットは、胃内投与後、所定の時点で血液サンプルを採取した。
溶媒:0.4%エタノール+0.4%Tween 80+99.2%(0.5%メチルセルロースM450)。胃内投与溶液の調製:精密に化合物を量り、溶媒に入れ、薬品が完全に溶解するように常温で5分間超音波処理し、0.3 mg/mLの薬液に調製した。
薬物サンプル:一般的に、複数の構造が類似するサンプル(分子量の差は2単位以上である)を使用し、精確に量り、ともに投与した(cassette PK)。このように、同時に複数の化合物を選別し、これらの経口投与吸収率を比較した。単一投与で薬物サンプルのラット体内における薬物動態学を研究した。
胃内投与後、それぞれ0.25、0.5、1、2、4、8、10および24時間で目縁から採血した。血漿サンプルを50 μL取り、200 μLのアセトニトリル(内部標準であるベラパミル2 ng/mL含有)を入れ、ボルテックス振とう3 min後、20000 rcf、4℃で10 min遠心し、上清液を取ってLC-MS/MS分析を行った。
精確に化合物を量って異なる濃度に調製し、質量分析で定量分析を行うことによって、標準曲線を構築し、さらに上記血漿における化合物の濃度を測定し、異なる時点における化合物濃度を得た。すべての測定データは関連ソフトによって採集して処理し、統計モーメント法で薬物動態学パラメーターの計算を行った(主に動態学パラメーターのTmax、T1/2、Cmax、AUClastなどを含む)。一部の代表的な化合物の動態学パラメーターを表2に示す。
各文献がそれぞれ単独に引用されるように、本発明に係るすべての文献は本出願で参考として引用する。また、本発明の上記の内容を読み終わった後、当業者が本発明を各種の変動や修正をすることができるが、それらの等価の形態のものは本発明の請求の範囲に含まれることが理解されるはずである。
Claims (20)
- 下記式(I)で表される化合物、またはその光学異性体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、重水素置換誘導体、水和物、溶媒和物。
A環は、置換または無置換の8-15員二環または三環式縮合環系からなる群から選ばれる。ここで、前記の置換とは基における水素原子が一つまたは複数のReで置換されることである。前記の二環または三環式縮合環系には、少なくとも一つの芳香環構造、および前記の芳香環構造と縮合した1個または2個の飽和または不飽和環が含まれ、かつA環とXの連結部位が前記の芳香環に位置する。
B環は、無し、置換または無置換のアリール基、置換または無置換の5-12員複素環(部分不飽和または飽和複素環を含む)、あるいは置換または無置換のヘテロアリール基からなる群から選ばれる。ここで、前記の置換とは基における水素原子が一つまたは複数のRfで置換されることである。かつBが無しの場合、EおよびGは存在しない。
Xは、-NR5-、-CR6R7-から選ばれる。
Yは、O、-NR5-から選ばれる。
Tは、化学結合、-NR5-、-(CRaRb)1-2-、C3-6シクロアルキル基、3-8員複素環基、アリール基、またはヘテロアリール基から選ばれる。
Rは、水素、C1-4アルキル基、C1-4ハロアルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、またはNR8R9からなる群から選ばれる。ここで、前記のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、またはヘテロアリール基は、任意に、ハロゲン、C1-4アルキル基、C1-4ハロアルキル基、C2-4ハロアルケニル基、C1-4アルコキシ基、C1-4ハロアルコキシ基、NR8R9、CN、NO2、SRh、C(O)Rt、C(O)ORh、C(O)NRhRh、NRhC(O)Rt、NRhS(O)2Rt、またはS(O)2Rtからなる群から選ばれる一つまたは複数の基で置換されている。あるいは、前記のシクロアルキル基または複素環基は=Mで置換されており、ここで、MはOまたはCR10R11から選ばれる。
Eは、化学結合、-O-、-O(CRaRb)1-2-、-(CRaRb)1-2O-、-S-、-S(CRaRb)1-2-、-(CRaRb)1-2S-、-NR5-、-(CRaRb)1-2NR5-、-NR5(CRaRb)1-2-、C1-2アルキレン基、-C=C-、-C≡C-、C3-6シクロアルキル基からなる群から選ばれる。
Gは、水素、C1-4アルキル基、C1-4ハロアルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、飽和C3-8シクロアルキル基、不飽和C3-8シクロアルキル基、飽和3-12員複素環基、不飽和3-12員複素環基、アリール基、またはヘテロアリール基、NR8R9からなる群から選ばれる。ここで、前記のシクロアルキル基、複素環基、アリール基、またはヘテロアリール基は、任意に、ハロゲン、C1-4アルキル基、C1-4ハロアルキル基、C2-4 ハロアルケニル基、C1-4アルコキシ基、C1-4ハロアルコキシ基、NR8R9、CN、NO2、SRh、C(O)Rt、C(O)ORh、C(O)NRhRh、NRhC(O)Rt、NRhS(O)2Rt、またはS(O)2Rtからなる群から選ばれる一つまたは複数の基で置換されている。
R5は、水素、C1-C4アルキル基、またはC3-6シクロアルキル基からなる群から選ばれる。
R6およびR7は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、C1-4アルキル基、またはC3-6シクロアルキル基からなる群から選ばれるか、あるいはR6およびR7はこれらに連結した炭素原子とともにC3-6シクロアルキル基、または4-6員複素環基を形成しており、当該複素環基はN、O、Sから選ばれる1または2個のヘテロ原子を含有する。
R8およびR9は、それぞれ独立に、水素、C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、または4-8員複素環基からなる群から選ばれる。前記のシクロアルキル基または複素環基は、任意に、「=M」で置換されており、ここで、MはOまたはCR10R11から選ばれる。あるいは、R8およびR9はこれらに連結した窒素原子とともに4-8員複素環基を形成しており、当該複素環基は1または2個のN原子およびO、Sから選ばれる0または1個のヘテロ原子を含有する。
そして、A環が三環式縮合環系で、かつRが不飽和のC3-8シクロアルキル基(非芳香性)または不飽和の3-8員複素環基(非芳香性)でない場合、RはC3-8シクロアルキル基または3-8員複素環基で、かつ前記のRは少なくとも一つの=Mで置換されているか、あるいはRはC3-8シクロアルキル基または3-8員複素環基で、かつTは-NR5-で、かつ前記のRはフッ素、C1-4フルオロアルキル基、C2-4 フルオロアルケニル基からなる群から選ばれる一つまたは複数の置換基で置換されている。
そして、A環が二環式縮合環系で、かつGが不飽和3-12員複素環基(非芳香性)、スピロ環飽和3-12員複素環基、縮合環飽和3-12員複素環基、架橋環飽和3-12員複素環基でない場合、RはC3-8シクロアルキル基または3-8員複素環基で、かつ前記のRは少なくとも一つの=Mで置換されているか、あるいはRはC3-8シクロアルキル基または3-8員複素環基で、かつTは-NR5-で、かつ前記のRはフッ素、C1-4フルオロアルキル基、C2-4フルオロアルケニル基からなる群から選ばれる一つまたは複数の置換基で置換されている。
R10およびR11は、それぞれ独立に、水素、重水素、ハロゲン、またはC1-4アルキル基からなる群から選ばれる。ここで、前記のアルキル基は、任意に、水素、ハロゲン、C1-4アルキル基、C1-4ハロアルキル基、C1-4アルコキシ基、C1-4ハロアルコキシ基、NR8R9、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基、アリール基、またはヘテロアリール基からなる群から選ばれる一つまたは複数の基で置換されている。あるいは、R10およびR11はこれらに連結した炭素原子とともに3-6員のシクロアルキル基、または4-8員の複素環基を形成しており、当該複素環基はN、O、Sから選ばれる1または2個的ヘテロ原子を含有する。
RaおよびRbは、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、C1-4アルキル基、またはC3-6シクロアルキル基からなる群から選ばれる。
ReおよびRfは、それぞれ独立に、重水素、ハロゲン、C1-4アルキル基、C1-4ハロアルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、4-8員複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、CN、NO2、ORh、SRh、NRhRh、C(O)Rt、 C(O)NRhRhからなる群から選ばれる。
Rtは、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-8シクロアルキル基、4-8員複素環基、アリール基、またはヘテロアリール基である。
各Rhは、それぞれ独立に、水素、またはC1-4アルキル基であるか、あるいは2つのRhはこれらに連結した窒素原子とともに3-8員複素環基を形成しており、当該複素環基は1または2個のN原子およびO、Sから選ばれる0または1個のヘテロ原子を含有する。
ここで、各上記のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基およびヘテロアリール基は、任意にかつそれぞれ独立に、1-3個の、それぞれ独立に、ハロゲン、C1-4アルキル基、C1-4ハロアルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、CN、NO2、ORh、SRh、NRhRh、C(O)Rt、C(O)ORh、C(O)NRhRh、NRhC(O)Rt、NRhS(O)2Rt、またはS(O)2Rtからなる群から選ばれる置換基で置換されており、前提条件は形成する化学構造が安定して有意なものであることである。ここで、RhおよびRtの定義は前記の通りである。
特別に説明しない限り、上記のアリール基は6-12個の炭素原子を含有する芳香族基で、ヘテロアリール基は5-15員(好ましくは5-12員)ヘテロ芳香族基である。) - RはC3-8シクロアルキル基または3-8員複素環基から選ばれ、ここで、前記のシクロアルキル基または複素環基は、任意に、ハロゲン、C1-4アルキル基、C1-4ハロアルキル基、C2-4ハロアルケニル基、C1-4アルコキシ基、C1-4ハロアルコキシ基、NR8R9、または=Mからなる群から選ばれる一つまたは複数の基で置換されており、ここで、MはOまたはCR10R11から選ばれ、
A、B、E、G、X、Y、T、R8、R9、R10、R11の定義は請求項1に記載の通りである
ことを特徴とする請求項1に記載の化合物、またはその光学異性体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、重水素置換誘導体、水和物、溶媒和物。 - RはC3-8シクロアルキル基または3-8員複素環基から選ばれ、ここで、前記のシクロアルキル基または複素環基は少なくとも一つの=Mで置換されており、ここで、MはCR10R11から選ばれ、ここで、R10およびR11の定義は請求項2に記載の通りであることを特徴とする化合物、またはその光学異性体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、重水素置換誘導体、水和物、溶媒和物。
-
R1およびR2は、それぞれ独立に、水素、重水素、ハロゲン、C1-4アルキル基、C1-4ハロアルキル基、C1-4アルコキシ基、C1-4ハロアルコキシ基から選ばれ、
各R3は、それぞれ独立に、水素、重水素、ハロゲン、C1-4アルキル基から選ばれ、
mは、0、1、2、または3で、
Eは、化学結合、-O-、-O(CRaRb)1-2-、-(CRaRb)1-2O-、-S-、-S(CRaRb)1-2-、-(CRaRb)1-2、-NR5-、-(CRaRb)1-2NR5-、-NR5(CRaRb)1-2-、C1-2アルキレン基、-C=C-、-C≡C-からなる群から選ばれ、ここで、RaおよびRbはそれぞれ独立に、水素またはC1-4アルキル基から選ばれ、
Gは、不飽和C3-8シクロアルキル基または不飽和3-12員複素環基から選ばれ、ここで、前記のシクロアルキル基または複素環基は、任意に、ハロゲン、C1-4アルキル基、C1-4ハロアルキル基、C2-4ハロアルケニル基、C1-4アルコキシ基、C1-4ハロアルコキシ基、NR8R9、CN、NO2、SRh、C(O)Rt、C(O)ORh、C(O)NRhRh、NRhC(O)Rt、NRhS(O)2Rt、またはS(O)2Rtからなる群から選ばれる一つまたは複数の基で置換されており、
R5、R2、R9、R4およびR9の定義は、請求項1に記載の通りである
ことを特徴とする請求項1-3のいずれかに記載の化合物、またはその光学異性体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、重水素置換誘導体、水和物、溶媒和物。 - 式(I)は式(III)であることを特徴とする請求項1-4のいずれかに記載の化合物、またはその光学異性体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、重水素置換誘導体、水和物、溶媒和物:
各R3は、それぞれ独立に、水素、重水素、ハロゲン、C1-4アルキル基から選ばれ、
mは、0、1、または2で、
Eは、化学結合、-O-、-O(CRaRb)1-2-、-(CRaRb)1-2O-、-S-、-S(CRaRb)1-2-、-(CRaRb)1-2S-、-NR5-、-(CRaRb)1-2NR5-、-NR5(CRaRb)1-2-、C1-2アルキレン基、-C=C-、-C≡C-からなる群から選ばれ、ここで、RaおよびRbは、それぞれ独立に、水素またはC1-4アルキル基から選ばれ、
Gは、不飽和C3-8シクロアルキル基または不飽和3-12員複素環基から選ばれ、ここで、前記のシクロアルキル基または複素環基は、任意に、ハロゲン、C1-4アルキル基、C1-4ハロアルキル基、C2-4ハロアルケニル基、C1-4アルコキシ基、C1-4ハロアルコキシ基、NR8R9、CN、NO2、SRh、C(O)Rt、C(O)ORh、C(O)NRhRh、NRhC(O)Rt、NRhS(O)2Rt、またはS(O)2Rtからなる群から選ばれる一つまたは複数の基で置換されており、
X、Y、T、R、R5、R8、R9、Rh、Rtの定義は請求項1に記載の通りである。 - Eは、化学結合、-O-、-O(CRaRb)1-2-、-(CRaRb)1-2O-、-NR5-、- (CRaRb)1-2NR5-、- NR5(CRaRb)1-2-、-C≡C-からなる群から選ばれ、ここで、Rbはそれぞれ独立に水素またはC1-4アルキル基から選ばれる
ことを特徴とする請求項5に記載の化合物、またはその光学異性体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、重水素置換誘導体、水和物、溶媒和物。 - 式(I)は式(IV)であることを特徴とする請求項1-6のいずれかに記載の化合物、またはその光学異性体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、重水素置換誘導体、水和物、溶媒和物:
Uは、NまたはCR12から選ばれ、ここで、R12は、水素、ハロゲン、またはC1-4アルキル基から選ばれ、
Wは、化学結合、-NR13(CRcRd)1-2-、-O(CRcRd)1-2-から選ばれ、ここで、R13は、水素、C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、C(O)Rt、またはS(O)2Rtから選ばれ、RcおよびRdは、それぞれ独立に、水素またはC1-4アルキル基から選ばれ、
pおよびqは、それぞれ独立に、0、1、2、3、4,5または6から選ばれ、前提条件は、pおよびqが同時に0であることはなく、
A、B、E、G、X、Y、T、Rtの定義は請求項1に記載の通りである。 - 式(I)は式(Va)または(Vb)であることを特徴とする請求項7に記載の化合物、またはその光学異性体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、重水素置換誘導体、水和物、溶媒和物:
M、U、W、p、q定義は、請求項7に記載の通りで、
R1、R2、R3の定義は請求項4に記載の通りで、
E、G、R1の定義は請求項1の通りである。 - 式(I)は式(VIa)または式(VIb)であることを特徴とする請求項7に記載の化合物、またはその光学異性体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、重水素置換誘導体、水和物、溶媒和物:
Uは、CR12から選ばれ、ここで、R12は、水素またはC1-4アルキル基から選ばれ、
M、W、p、q定義は、請求項7に記載の通りで、
R1、R2、R3の定義は請求項4に記載の通りで、
E、Gの定義は請求項1の通りである。 - 式(I)は式(VIIa)または式(VIb)であることを特徴とする請求項7に記載の化合物、またはその光学異性体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、重水素置換誘導体、水和物、溶媒和物:
M、W、p、q定義は、請求項7に記載の通りで、
R1、R2、R3の定義は請求項4に記載の通りで、
E、Gの定義は請求項1の通りである。 - 式(I)は式(VIIIa)または式(VIIb)であることを特徴とする請求項8に記載の化合物、またはその光学異性体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、重水素置換誘導体、水和物、溶媒和物:
- 式(I)は式(VIXa)または式(VIXb)であることを特徴とする請求項1に記載の化合物、またはその光学異性体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、重水素置換誘導体、水和物、溶媒和物:
R14およびR15は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、C1-4アルキル基、またはC3-6シクロアルキル基からなる群から選ばれ、
T、U、W、R1、R2、R3、E、G、m、pの定義は請求項8に記載の通りである。 - 式(I)は、式(X)であることを特徴とする請求項1に記載の化合物、またはその光学異性体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、重水素置換誘導体、水和物、溶媒和物:
pおよびqは、それぞれ独立に、0、1、2、3、4、5、または6で、
Uは、CR12から選ばれ、ここで、R12は、水素またはC1-4アルキル基から選ばれ、
Mは、CR10R11から選ばれ、ここで、R10およびR11の定義は請求項1に記載の通りで、
A、B、E、Gの定義は請求項1の通りである。 - 式(I)は式(XIa)または式(XIb)であることを特徴とする請求項1に記載の化合物、またはその光学異性体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、重水素置換誘導体、水和物、溶媒和物:
Z、U、M、p、qの定義は、請求項13に記載の通りで、
R1、R2、R3の定義は請求項4に記載の通りで、
E、Gの定義は請求項1の通りである。 - 式(I)は、式(XIII)であることを特徴とする請求項1に記載の化合物、またはその光学異性体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、重水素置換誘導体、水和物、溶媒和物:
Mは、CR10R11から選ばれ、ここで、R10およびR11は、それぞれ独立に、水素、フッ素、またはC1-4アルキル基からなる群から選ばれ、ここで、前記のアルキル基は、任意に、水素、ハロゲン、C1-4アルキル基、C1-4ハロアルキル基、C1-4アルコキシ基、C1-4ハロアルコキシ基、NR8R9、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基からなる群から選ばれる一つまたは複数の基で置換されており、
R1およびR2は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、C1-4アルキル基、C1-4ハロアルキル基、C1-4アルコキシ基、C1-4ハロアルコキシ基から選ばれ、
各R3は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、C1-4アルキル基から選ばれ、
mは、0、1、または2で、
Eは、化学結合、-O-、-O(CRaRb)1-2-、-(CRaRb)1-2O-、-S-、-NR5-、-(CRaRb)1-2NR5-、-NR5(CRaRb)1-2-、C1-2アルキレン基、-C≡C-、C3-6シクロアルキル基からなる群から選ばれ、ここで、RaおよびRbは、それぞれ独立に、水素、またはC1-4アルキル基から選ばれ、R5は、水素、C1-4アルキル基、またはからC3-6シクロアルキル基からなる群から選ばれ、
Gは、水素、C1-4アルキル基、C1-4ハロアルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、飽和C3-8シクロアルキル基、不飽和C3-8シクロアルキル基、飽和3-12員複素環基、不飽和3-12員複素環基、アリール基、またはヘテロアリール基、NR8R9からなる群から選ばれ、ここで、前記のシクロアルキル基、複素環基、アリール基、またはヘテロアリール基は、任意に、ハロゲン、C1-4アルキル基、C1-4ハロアルキル基、C1-4アルコキシ基、C1-4ハロアルコキシ基、NR8R9、CN、C(O)Rt、またはS(O)2Rtからなる群から選ばれる一つまたは複数の基で置換されており、ここで、Rtは、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-8シクロアルキル基、4-8員複素環基、アリール基、またはヘテロアリール基で、
R8およびR9は、それぞれ独立に、水素、C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、または4-8員複素環基からなる群から選ばれる。 - 前記の式(I)化合物は以下の群から選ばれることを特徴とする請求項1に記載の化合物。
- 前記の薬学的に許容される塩はアルカリ金属塩で、好ましくはとナトリウム塩、カリウム以下のものから選ばれることを特徴とする請求項1-16のいずれかに記載の化合物、またはその光学異性体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、重水素置換誘導体、水和物、溶媒和物。
- 請求項1-17のいずれかに記載の化合物で、またはその光学異性体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、重水素置換誘導体、水和物、溶媒和物と、薬学的に許容される担体とを含むことを特徴とする薬物組成物。
- 請求項1-17に記載の化合物、または光学異性体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、重水素置換誘導体、水和物、溶媒和物の使用であって、NLRP3の活性または発現量に関連する疾患、障害または病状を治療する薬物組成物の製造に使用されることを特徴とする使用。
- 前記疾患、障害または病状は、炎症、自己免疫性疾患、膝関節炎、癌、感染、中枢神経系疾患、代謝性疾患、心血管疾患、呼吸系疾患、肝臓疾患、腎臓疾患、眼疾患、皮膚病、リンパ障害、心理障害、移植片対宿主病、異常性疼痛、クリオピリン関連周期熱症候群(CAPS)、マックル-ウェルズ症候群(MWS)、家族性寒冷自己炎症性症候群(FCAS)、新生児期発症多臓器系炎症性疾患(NOMID)、家族性地中海熱(FMF)、化膿性関節炎、化膿性無菌性関節炎・壊疽性膿皮症・アクネ症候群(PAPA)、高IgD周期性発熱症候群(HIDS)、腫瘍壊死因子(TNF)受容体関連周期性症候群(TRAPS)、全身型若年性特発性関節炎、成人スティル病(AOSD)、再発性多発軟骨炎、シュニッツラー症候群、ダウン症候群、ベーチェット病、抗合成酵素症候群、インターロイキン1受容体拮抗分子欠損症(DIRA)およびA2o(HA2o)ハプロ不全症からなる群から選ばれることを特徴とする請求項19の使用。
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