KR20180133244A - 설포닐유레아 및 관련 화합물 및 이의 용도 - Google Patents

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KR20180133244A
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group
disorder
syndrome
condition
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루크 오닐
레베카 콜
매튜 쿠퍼
에이브릴 로버트슨
케이트 슈뢰더
앵거스 머레이 매클라우드
데이비드 존 밀러
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더 유니버서티 어브 퀸슬랜드
더 프로보스트, 펠로우스, 파운데이션 스콜라스, 앤드 디 아더 멤버스 오브 보오드 오브 더 칼리지 오브 더 홀리 앤드 언디바이디드 트리니티 오브 퀸 엘리자베스 니어 더블린
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 및 전구약물에 관한 것이다:
Figure pct00090

식 중, Q는 O, S 및 Se로부터 선택되고; J는 S 또는 Se이고; W1 및 W2는, 존재할 때, N 및 C로부터 독립적으로 선택되고; R1 및 R2는 수소, C1-C12 알킬, C2-C12 알켄일, C2-C12 알킨일, 아릴, 헤테로사이크릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 아미노, 아미도, 알킬티오, 아실, 아릴알킬 및 아실아미도로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 모두는 임의로 치환될 수 있고; W1 및 W2 중 적어도 하나는 존재하고, 질소 원자이고, R1 또는 R2가 환식일 때, 각각의 W1 또는 W2는 고리 구조의 일부를 형성할 수 있다. 본 발명은 또한 이러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 특히 NLRP3 인플라마솜 매개된 장애와 관련하여 이러한 화합물을 사용하는 치료 방법, 및 연관된 진단학적 용도에 관한 것이다.

Description

설포닐유레아 및 관련 화합물 및 이의 용도
본 발명은 질환의 의학적 치료 및 진단 분야에 관한 것이다. 보다 특히, 본 발명은 신규 설포닐유레아 및 관련 화합물, 및 NLRP3의 저해 또는 NLRP3 또는 염증 과정의 관련 구성성분의 활성화의 저해에 반응성인 질환 또는 병태를 치료 또는 식별하는 데 있어서의 이의 용도에 관한 것이다.
본 명세서에서 배경 기술에 대한 임의의 참고문헌은 이러한 기술이 호주 또는 다른 국가에서 공통적인 일반적인 지식을 구성한다는 것을 허용하는 것으로서 이해되어서는 안된다.
NOD-유사 수용체(NLR) 패밀리, 피린 도메인-함유 단백질 3(NLRP3) 인플라마솜(inflammasome)은 염증 과정의 구성성분이고, 이의 비정상적 활성화는 유전적 장애, 예컨대, 크라이오피린 연관된 주기적 증후군(cryopyrin-associated periodic syndrome: CAPS) 및 복합 질환, 예컨대, 다발성 경화증, 제2형 당뇨병, 알츠하이머병 및 죽상동맥경화증에서 병원균성이다.
NLRP3은 많은 병원균-유래, 환경 및 숙주-유래 인자를 감지하는 세포내 신호전달 분자이다. 활성화 시, NLRP3은 카스파제 활성화 및 모집 도메인을 함유하는 아폽토시스 연관된 스펙(speck)-유사 단백질(ASC)에 결합한다. 이어서, ASC는 중합하여 ASC 스펙으로서 공지된 큰 응집물을 형성한다. 중합된 ASC는 결국 시스테인 프로테아제 카스파제-1와 상호작용하여 인플라마솜이라 지칭되는 복합체를 형성한다. 이것은 카스파제-1의 활성화를 유발하는데, 이것은 염증전(proinflammatory) 사이토카인 IL-1β 및 IL-18을 이의 활성 형태로 절단하여, 파이롭토시스(pyroptosis)라 공지된 하나의 유형의 염증성 세포사를 매개한다. ASC 스펙은 또한 카스파제-8을 모집하고, 활성화시킬 수 있는데, 이것은 프로-IL-1β 및 프로-IL-18을 가공하고, 아폽토틱 세포사를 촉발시킬 수 있다.
카스파제-1은 프로-IL-1β 및 프로-IL-18을 세포로부터 분비되는 이의 활성 형태로 절단한다. 활성 카스파제-1은 또한 가스더민-D를 절단하여 파이롭토시스를 촉발시킨다. 이것의 파이롭토틱 세포사 경로의 제어를 통해서, 카스파제-1은 또한 알라민(alarmin) 분자, 예컨대, IL-33 및 높은 이동성 집단 박스 1 단백질(high mobility group box 1 protein: HMGB1)의 방출을 매개한다. 카스파제-1은 또한 세포내 IL-1R2를 절단하여 이의 분해를 초래하고, IL-1α의 방출을 가능하게 한다. 인간 세포에서 카스파제-1은 또한 IL-37의 가공 및 분비를 제어할 수 있다. 다수의 다른 카스파제-1 기질, 예컨대, 세포골격 및 해당과정(glycolysis) 경로의 구성성분은 카스파제-1-의존형 염증에 기여할 수 있다.
NLRP3-의존형 ASC 스펙은 세포외 환경으로 방출되는데, 여기서 이것은 카스파제-1을 활성화시키고, 카스파제-1 기질의 가공을 유도하고, 염증을 전파시킬 수 있다.
NLRP3 인플라마솜 활성화로부터 유래된 활성 사이토카인은 염증의 중요한 유도인자이고, 다른 사이토카인 경로와 상호작용하여 면역 반응을 감염 및 상해로 정형화한다. 예를 들어, IL-1β 신호전달은 염증전 사이토카인 IL-6 및 TNF의 분비를 유도한다. IL-1β 및 IL-18은 IL-23과 상승작용하여 T 세포 수용체 관여의 부재 하에서 기억 CD4 Th17 세포 및 γδ T 세포에 의해서 IL-17 제조를 유도한다. IL-18 및 IL-12는 또한 상승작용하여 기억 T 세포 및 NK 세포로부터 IFN-γ 제조를 유도하여 Th1 반응을 구동시킨다.
다른 세포내 패턴 인식 수용체(PRR)는 또한 인플라마솜을 형성할 수 있다. 이것은 다른 NLR 패밀리 구성원, 예컨대, NLRP1 및 NLRC4, 및 비-NLR PRR, 예컨대, 흑색종 2(AIM2) 및 인터페론, 감마 유도성 단백질 16(IFI16)에 존재하지 않는 이중-가닥 DNA(dsDNA) 센서를 포함한다. NLRP3-의존형 IL-1β 가공은 또한 카스파제-11의 하류에서 간접적인 비-표준 경로에 의해서 활성화될 수 있다.
유전적 CAPS 질환 머클-웰스 증후군(Muckle-Wells syndrome: MWS), 가족성 한냉 자가염증성 증후군(familial cold autoinflammatory syndrome) 및 신생아 발생 다기관 염증성 질환(neonatal-onset multisystem inflammatory disease)은 NLRP3에서의 기능 획득 돌연변이(gain-of-function mutation)에 의해서 유발되고, 따라서 염증 과정의 주요 성분으로서 NLRP3을 한정한다. NLRP3은 또한 특히 대사 장애, 예컨대, 제2형 당뇨병, 죽상동맥경화증, 비만 및 통풍을 비롯한, 다수의 복합 질환의 발병기전에 관련되었다.
중추 신경계의 질환에서 NLRP3에 대한 역할이 또한 출현하고 있고, 폐 질환이 또한 NLRP3에 의해서 영향을 받았다. 더구나, NLRP3은 간 질환, 신장 질환 및 노화의 발달에서 역할을 갖는다. 이들 연관성 중 다수는 Nlrp3 -/- 마우스를 사용하여 정의되었지만, 이들 질환에서 NLRP3의 특이적 활성화에 대한 이해가 존재한다. 제2형 당뇨병에서, 췌장에서 섬 아밀로이드 폴리펩타이드의 침착은 NLRP3 및 IL-1β 신호전달을 활성화시켜, 세포사 및 염증을 초래한다.
몇몇 소분자가 NLRP3 인플라마솜을 저해하는 것으로 밝혀져 있다. 글리부라이드는 NLRC4 또는 NLRP1가 아닌 NLRP3의 활성화에 반응하여 마이크로몰 농도에서 IL-1β 제조를 저해한다. 다른 이전의 특징규명된 NLRP3 저해제는 파테놀리드, 3,4-메틸렌다이옥시-β-나이트로스타이렌 및 다이메틸 설폭사이드(DMSO)를 포함하지만, 이들 작용제는 제한된 효력을 갖고, 비특이적이다.
NLRP3-관련 질환을 위한 현재 치료제는 IL-1을 표적으로 하는 생물학적 작용제를 포함한다. 이것은 재조합 IL-1 수용체 길항제 아나킨라, 중화 IL-1β 항체 카나키누맙 및 가용성 디코이(decoy) IL-1 수용체 릴로나셉트이다. 이러한 접근법은 CAPS의 치료에 성공적인 것으로 증명되었고, 이들 생물학적 작용제는 다른 IL-1β-연관된 질환을 위한 임상 시험에서 사용되었다.
특정 다이아릴설포닐유레아-함유 화합물이 사이토카인 방출 저해 약물(CRID)로서 식별되었다(Perregaux et al.; J. Pharmacol. Exp. Ther. 299, 187-197, 2001). CRID는 IL-1β의 번역후 가공을 저해하는 다이아릴설포닐유레아 함유 화합물의 부류이다. IL-1β의 번역후 가공은 카스파제-1 및 세포사의 활성화를 동반한다. CRID는 활성화된 단핵구를 정지시켜 카스파제-1은 불활성으로 유지되고, 원형질막 잠재기(latency)가 보존된다.
특정 설포닐유레아-함유 화합물이 또한 NLRP3의 저해제로서 개시되어 있다(Baldwin et al., J. Med. Chem., 59(5), 1691-1710, 2016).
개선된 약물학적 및/또는 생리학적 및/또는 물리화학적 특성을 갖는 화합물 및/또는 공지된 화합물에 대해서 유용한 대안을 제공하는 것을 제공하는 것이 필요하다.
본 발명의 제1 양태에 따라서, 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 전구약물이 제공된다:
Figure pct00001
식 중, Q는 O, S 및 Se로부터 선택되고;
J는 S 또는 Se이고;
W1 및 W2는, 존재하는 경우, N 및 C로부터 독립적으로 선택되고;
R1 및 R2는 수소, C1-C12 알킬, C2-C12 알켄일, C2-C12 알킨일, 아릴, 복소환식, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 아미노, 아미도, 알킬티오, 아실, 아릴알킬 및 아실아미도로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 모두는 임의로 치환될 수 있고;
식 중, W1 및 W2 중 적어도 하나는 존재하고, 질소 원자이고, R1 또는 R2가 환식인 경우, 각각의 W1 또는 W2는 고리 구조의 부분을 형성할 수 있다.
본 발명의 제2 양태에 따라 제1 양태의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 전구약물, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 및/또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 제3 양태는 유효량의 제1 양태의 화합물 또는 이의 약제학적으로 효과적인 염, 용매화물 또는 전구약물, 또는 제2 양태의 약제학적 조성물을 투여하여, 질환, 장애 또는 병태를 치료 또는 예방하는 단계를 포함하는, 질환, 장애 또는 병태의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.
본 발명의 제4 양태는 질환, 장애 또는 병태의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 제1 양태의 화합물 또는 이의 약제학적으로 효과적인 염, 용매화물 또는 전구약물, 또는 제2 양태의 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 제5 양태는 질환, 장애 또는 병태의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에서의, 제1 양태의 화합물 또는 이의 약제학적으로 효과적인 염, 용매화물 또는 전구약물의 용도를 제공한다.
일 실시형태에 있어서, 질환, 장애 또는 병태는 NLRP3 인플라마솜의 활성화의 저해에 반응성이다.
상기 양태의 특히 비제한적인 실시형태에 있어서, 질환, 장애 또는 병태는 면역계, 심혈관계, 내분비계, 위장관, 신장계, 호흡계, 중추신경계의 질환, 장애 또는 병태이고/이거나, 암 또는 다른 악성종양이고/이거나 병원균에 의해서 유발되거나 병원균과 연관된다.
본 발명의 제6 양태에 있어서, 제1 양태의 표지된 화합물 또는 이의 약제학적으로 효과적인 염, 용매화물 또는 전구약물을 포유류 또는 포유류로부터 획득된 생물학적 샘플에 투여하여 포유류에서 질환, 장애 또는 병태의 진단을 가능하게 하는 단계를 포함하는, 포유류에서 질환, 장애 또는 병태를 진단하는 방법이 제공된다.
본 발명의 제7 양태는 생물학적 표적을 제1 양태의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 노출시키는 단계를 포함하는, 생물학적 표적의 활성도를 조절하는 방법에 관한 것이다.
생물학적 표적은 NLRP3 인플라마솜, IL-1β, IL-17, IL-18, IL-1α, IL-37, IL-33 및 Th17 세포로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
상기 개별 부분에 지칭된, 본 발명의 다양한 특징 및 실시형태는 필요한 부분만 수정하여 적절한 경우 다른 부분에 적용된다. 결론적으로, 하나의 부분에서 명시된 특징은 적절한 경우 다른 부분에서 명시된 특징과 조합될 수 있다.
추가로 본 발명의 특징 및 이점은 하기 발명을 실시하기 위한 구체적인 내용으로부터 명백해질 것이다.
본 발명이 쉽게 이해될 수 있고, 실질적인 효과를 발휘할 수 있게 하기 위해서, 바람직한 실시형태가 이제 첨부된 도면을 참고로 예의 방식으로 기술될 것이다.
도 1은 b) MCC950(나트륨 염)이 Ca2+에 결합하지 않지만(상단 우측), Cu2+에 유의하게 결합하는 것(하단 우측)을 나타내는 데이터와 함께, a) 대조군 실험: EDTA에 대한 Ca2+(상단 좌측) 결합 및 EDTA에 대한 Cu2+(하단 좌측) 결합을 나타내는 일련의 등온 적정 열량법(ITC)을 나타낸 도면.
본 발명은 특정 설포닐 유레아 및 관련된 화합물이 이로운 특성을 갖고, NLRP3 인플라마솜의 활성화의 저해 및/또는 IL-1β 및/또는 IL-17 및/또는 IL-18, 및/또는 IL-1α, 및/또는 IL-37, 및/또는 IL-33의 저해에서 유용한 활성을 나타내고, T 헬퍼 세포, 예컨대, Th17의 활성을 방해하거나 또는 조절한다는 발견에 적어도 부분적으로 근거를 둔다. 특히, 본 발명의 화합물은 염증 과정 또는 NLRP3 인플라마솜 및/또는 IL-1β 및/또는 IL-17 및/또는 IL-18, 및/또는 IL-1α, 및/또는 IL-37, 및/또는 IL-33 및/또는 Th17 세포가 역할을 하는 광범위한 장애의 치료에 유용하다.
인간 CAPS 환자 및 CAPS의 마우스 모델로부터의 증거는 본 발명자들이 NLRP3 저해가 IL-1 생물의약품보다 우수한 치료제일 것이라고 여기도록 하였는데, 그 이유는 모든 NLRP3-의존형 과정의 저해는 단일 NLRP3-의존형 과정, 예컨대 IL-1 신호전달의 저해보다 더 효과적일 것이기 때문이다.
CAPS를 갖는 개체는 IL-1β 및 IL-18 둘 모두의 이상조절된 분비를 나타내고, 항-IL-1 생물의약품으로 치료된 CAPS 환자는 잔류하는 질환을 갖는다. 증상, 예컨대, 골 과성장 및 관절 변형은 IL-1 생물의약품에 의해서 예방되지 않는다. 또한, 중추신경계에 관련된 증상, 예컨대 청력 손실은 IL-1 생물의약품을 사용하는 경우 제어되기 어렵고, 이것은 중추신경계를 저조하게 통과하는 것으로 보인다. CAPS의 마우스 모델에서의 연구는, IL-1 신호전달 또는 IL-18 단독 중 어느 하나에서의 결핍이 특히 고연령 동물에서 전신 염증을 차단하기에 불충분하다는 것을 나타낸다. CAPS의 중증 모델에서, 카스파제-1 신호전달의 완전한 손실 만이 질환을 완전히 구제한다.
설포닐유레아-함유 화합물, 예컨대, 제1 양태의 것에 의한 NLRP3의 특이적 저해는 ASC 스펙 형성 및 카스파제-8 및 카스파제-1 활성화를 비롯한, 모든 NLRP3의 하류에서의 모든 과정을 차단할 수 있다. 결론적으로, NLRP3 저해는 모든 카스파제-1 의존형 과정, 예컨대, IL-1β, IL-18 및 IL-37 가공 및 분비, 가스더민 D 절단, 파이롭토시스, 및 IL-1α, IL-33 및 HMGB의 방출을 차단할 것이다. 더구나, ASC 스펙의 NLRP3-의존형 세포외 방출이 차단될 것이고, 카스파제-8-의존형 프로-IL-1β 및 프로-IL-18 절단 및 아폽토틱 세포사가 예방될 것이다. 따라서, 제1 양태의 화합물에 의한 NLRP3의 특이적 저해는 다양한 하류 염증 신호를 예방할 것이고, 따라서 IL-1 차단 단독보다 항-염증성 요법으로서 보다 효과적임이 입증될 것이다.
항-IL-1 생물의약품은 NLRP3-독립형 공급원으로부터 유래된 IL-1, 예컨대, 다른 인플라마솜(예를 들어 NLRC4, NLRP1, NLRP6, AIM2)에 의해서 생산된 IL-1을 차단하고, 후자 경로에 의해서 생산된 IL-1은 병원균에 대한 숙주 방어에 중요할 수 있다. 예를 들어, IL-1/IL-1R 길항제가 제공된 환자는 상기도 감염의 증가된 발생률을 나타낸다. 따라서, 본 발명의 화합물에 의한 NLRP3의 특이적 저해는 항-IL-1 생물의약품에 비해서 덜 일반화된 면역억제를 발휘할 수 있다.
NLRP3/카스파제-1 축에 의해서 생성된 IL-1β 및 IL-18은 CD4 Th17 세포 및 γδ T 세포에 의해서 IL-17 제조를 유도하는 데 중요한 역할을 한다. IL-1β 및 IL-18은 IL-23과 상승작용하여 TCR 관여의 부재 하에서 기억 CD4 Th17 세포 및 γδ T 세포에 의해서 IL-17 제조를 유도한다. IL-1-유도된 IL-17은 또한 건선, 제I형 당뇨병, 류마티스성 관절염, 제2형 진성 당뇨병, 죽상동맥경화증, 비만, 통풍, 및 최근에는 천식에 관련되었다.
본질적으로, 이들 질환 각각은 세포외에 축적된 대사산물의 충족되지 못한 식세포작용에 의해서 유도되는, 조직 대식세포, 수지상 세포, 또는 뇌 미세아교세포의 활성화에 관련되는 것으로 밝혀져 있다. NLRP3은 이러한 식세포 사건을 감지하는데, 이것은 IL-1 방출로 이어지고, 공격적 물질을 제거하기 위한 염증을 촉발시킨다. 이러한 과정이 만성 또는 과활성이 되면 질환이 유발될 것이고, 이것은 상당히 많은 질환이 NLRP3에 관련되는 것으로 나타나는 이유를 설명한다. 따라서 NLRP3 활성화를 예방하도록 작용하는 저해제가 IL-17 유도, 및 IL-1 유도 질환에서 유용성을 가질 수 있다.
본 특허 명세서에서, 용어 '포함한다', '포함하는', '포함하다', '비롯한', 또는 유사한 용어는 철저하지 않은 포함을 의미하도록 의도되어, 요소의 목록을 포함하는 방법 또는 조성물은 이들 요소만을 포함하지 않고, 열거되지 않은 다른 요소를 상당히 포함할 수 있다.
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 모든 기술 용어 및 과학 용어는 본 발명이 속한 관련 기술 분야의 통상의 기술자에게 널리 이해될 바와 동일한 의미를 갖는다.
용어 "약제학적으로 허용 가능한 염"은 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 전신 또는 국소 투여를 위해서 독성학적으로 안전한 염, 예컨대, 무기 또는 유기 염기 및 무기산 또는 유기산을 비롯한, 약제학적으로 허용 가능한 비독성 염기 또는 산으로부터 제조된 염을 지칭한다. 약제학적으로 허용 가능한 염은 알칼리 및 알칼리 토류, 암모늄, 알루미늄, 철, 글루코사민, 클로라이드, 설페이트, 설포네이트, 비스설페이트, 나이트레이트, 시트레이트, 타르트레이트, 바이타르트레이트, 포스페이트, 카보네이트, 바이카보네이트, 말레이트, 말레에이트, 납실레이트, 퓨마레이트, 숙시네이트, 아세테이트, 벤조에이트, 테레프탈레이트, 팔모에이트, 피페라진, 펙티네이트 및 S-메틸 메티오닌 염 등을 포함하는 군으로부터 선택될 수 있다.
용어 "알킬"은 예를 들어 1 내지 약 12개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 약 9개의 탄소 원자, 더 바람직하게는 1 내지 약 6개의 탄소 원자, 보다 더 바람직하게는 1 내지 약 4개의 탄소 원자, 더욱 더 바람직하게는 1 내지 2개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄형 또는 분지형 알킬 치환기를 지칭한다. 알킬기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 아이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 아이소아밀, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 헥실, 헵틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 2-에틸부틸, 3-에틸부틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실 등으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 지칭된 탄소의 수는 탄소 골격 및 탄소 분자에 관련되지만, 임의의 치환기에 속한 탄소 원자, 예를 들어, 주 탄소 사슬이 아닌 분지의 알콕시 치환기의 탄소 원자를 포함하지 않는다. 치환된 알킬은 할로(예를 들어, Cl, F, Br, 및 I); 할로겐화 알킬(예를 들어, CF3, 2-Br-에틸, CH2F, CH2Cl, CH2CF3, 또는 CF2CF3); 하이드록실; 아미노; 카복실레이트; 카복스아미도; 알킬아미노; 아릴아미노; 알콕시; 아릴옥시; 나이트로; 아지도; 사이아노; 티오; 설폰산; 설페이트; 포스폰산; 포스페이트; 및 포스포네이트 및 "임의로 치환된"의 정의 하에 기재된 것으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 모이어티로 치환된 알킬을 포함한다. "알킬렌"기는 2가 알킬기로서 유사하게 정의된다.
용어 "알켄일"은 2 내지 12개의 탄소 원자, 바람직하게는 2 내지 9개의 탄소 원자, 더 바람직하게는 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖고, 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는, 불포화 선형 또는 분지형 탄화수소기를 지칭한다. 적절한 경우, 알켄일기는 명시된 수의 탄소 원자를 가질 수 있고, 예를 들어 C2-C6 알켄일은 선형 또는 분지형 배열의 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 알켄일기를 포함한다. 지칭된 탄소의 수는 탄소 골격 및 탄소 분지에 관련되지만, 임의의 치환기에 속한 탄소 원자를 포함하지 않는다. 알켄일기의 예는 에텐일, 프로펜일, 아이소프로펜일, 부텐일, s- 및 t-부텐일, 펜텐일, 헥센일, 헵타-1,3-다이엔일, 헥사-1,3-다이엔일, 노나-1,3,5-트라이엔일 등으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 치환된 알켄일은 할로(예를 들어, Cl, F, Br, 및 I); 할로겐화 알킬(예를 들어, CF3, 2-Br-에틸, CH2F, CH2Cl, CH2CF3, 또는 CF2CF3); 하이드록실; 아미노; 카복실레이트; 카복스아미도; 알킬아미노; 아릴아미노; 알콕시; 아릴옥시; 나이트로; 아지도; 사이아노; 티오; 설폰산; 설페이트; 포스폰산; 포스페이트; 및 포스포네이트, 및 "임의로 치환된"의 정의 하에 기재된 것으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 모이어티로 치환된 알켄일을 포함한다. "알켄일렌"기는 2가 알켄일기와 유사하게 정의된다.
용어 "알킨일"은 2 내지 12개의 탄소 원자, 바람직하게는 2 내지 9개의 탄소 원자, 더 바람직하게는 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖고, 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 포화 선형 또는 분지형 탄화수소기를 지칭한다. 적절한 경우, 알킨일기는 명시된 수의 탄소 원자를 가질 수 있고, 예를 들어 C2-C6 알킨일은 선형 또는 분지형 배열로 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 알킨일기를 포함한다. 지칭된 탄소의 수는 탄소 골격 및 탄소 분지에 관련되지만, 임의의 치환기에 속한 탄소 원자를 포함하지 않는다. 알킨일기의 예는 에티닐, 프로파길, 부트-1-인일, 부트-2-인일 등으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 치환된 알킨일은 할로(예를 들어, Cl, F, Br, 및 I); 할로겐화 알킬(예를 들어, CF3, 2-Br-에틸, CH2F, CH2Cl, CH2CF3, 또는 CF2CF3); 하이드록실; 아미노; 카복실레이트; 카복스아미도; 알킬아미노; 아릴아미노; 알콕시; 아릴옥시; 나이트로; 아지도; 사이아노; 티오; 설폰산; 설페이트; 포스폰산; 포스페이트; 및 포스포네이트, 및 "임의로 치환된"의 정의 하에 기재된 것으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 모이어티로 치환된 알킨일을 포함한다. "알킨일렌"기는 2가 알킨일기와 유사하게 정의된다.
용어 "알콕시"는 본 명세서에 사용되는 바와 같이 산소 원자에 의해서 연결된 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬기(즉, -O-알킬)를 의미하고, 여기서 알킬은 상기에 기재된 바와 같다. 특정한 실시형태에서, 알콕시는 1 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 산소-연결된 기("C1-10 알콕시")를 지칭한다. 추가의 실시형태에서, 알콕시는 1 내지 8개의 탄소 원자("C1-8 알콕시"), 1 내지 6개의 탄소 원자("C1-6 알콕시"), 1 내지 4개의 탄소 원자("C1-4 알콕시") 또는 1 내지 3개의 탄소 원자("C1-3 알콕시")를 포함하는 산소-연결된 기를 지칭한다.
용어 "사이클로알킬" 및 "사이클로알켄일"은 포화 및 불포화 단환식, 이환식 또는 삼환식 탄소기를 지칭한다. 적절한 경우, 사이클로알킬 또는 사이클로알켄일기는 명시된 수의 탄소 원자를 가질 수 있고, 예를 들어 C3-C6 사이클로알킬 또는 사이클로알켄일은 이의 범주 내에서 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 탄소환식기를 포함한다. 사이클로알킬 및 사이클로알켄일기의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜텐일, 사이클로헥실, 사이클로헥센일, 사이클로헥사다이엔일 등으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 치환된 사이클로알킬 또는 사이클로알켄일은 할로(예를 들어, Cl, F, Br, 및 I); 할로겐화 알킬(예를 들어, CF3, 2-Br-에틸, CH2F, CH2Cl, CH2CF3, 또는 CF2CF3); 하이드록실; 아미노; 카복실레이트; 카복스아미도; 알킬아미노; 아릴아미노; 알콕시; 아릴옥시; 나이트로; 아지도; 사이아노; 티오; 설폰산; 설페이트; 포스폰산; 포스페이트; 및 포스포네이트, 및 "임의로 치환된"의 정의 하에 기재된 것으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 모이어티를 갖는 치환기를 포함한다.
용어 "알킬티오"는 본 명세서에 사용되는 바와 같이 하나의 알킬 치환기를 갖는 티오기(즉, -S-알킬)를 의미하고, 여기서 알킬은 상기에 정의되어 있다.
용어 "아미노"는 본 명세서에 사용되는 바와 같이 구조 NR23으로 표현되는 모이어티를 의미하고, 1차 아민, 및 알킬에 의해서 치환된 2차 및 3차 아민(즉, 알킬아미노)을 포함한다. 따라서, R23은 예를 들어, 2개의 수소 원자, 2개의 알킬 모이어티, 또는 1개의 수소 원자 및 1개의 알킬 모이어티를 나타낼 수 있다.
용어 "아릴"은 각각의 고리 내에 최대 8개의 구성원의 단환식, 이환식, 삼환식 또는 다른 다환식 탄소 고리를 지칭하는데, 여기서 적어도 하나의 고리는 휘켈(Hueckel) 4n+2 규칙에 정의된 바와 같은 방향족이다. 이 용어는 적어도 하나의 고리가 기재된 바와 같은 아릴인 한, 포화 탄소 고리 또는 헤테로아릴 또는 복소환식기를 포함하는 다환식 시스템을 포함한다. "아릴렌"기는 2가 아릴기와 유사하게 정의된다.
용어 "아르알킬" 및 "아릴알킬"은 본 명세서에 사용되는 바와 같이 상기에 정의된 바와 같이 알킬렌기를 통해서 분자에 연결된 상기에 정의된 바와 같은 아릴기를 의미한다.
본 발명의 목적을 위해서, 기의 조합, 예를 들어, 아릴알킬, 아릴알켄일, 아릴알킨일, 알킬아릴, 알켄일아릴 또는 알킨일아릴이 하나의 모이어티를 지칭하는 경우, 마지막에 언급된 기는 그 모이어티가 분자의 나머지 부분에 부착된 원자를 함유한다. 아릴알킬기의 전형적인 예는 벤질이다.
용어 "헤테로아릴"은 하나 이상의(특히 1 내지 4개의) 비-탄소 고리 원자(들)(특히 N, O 또는 S) 또는 이들의 조합물을 함유하는 아릴기를 지칭한다. 헤테로아릴기는 하나 이상의 탄소 또는 질소 원자(들)에서 임의로 치환될 수 있다. 헤테로아릴 고리는 또한 하나 이상의 환식 탄화수소, 복소환식, 아릴, 또는 헤테로아릴 고리와 융합될 수 있다. 헤테로아릴은 하나의 헤테로 원자를 갖는 5-원 헤테로아릴; 1,2 또는 1,3 위치 내에 2개의 이종원자를 갖는 5-원 헤테로아릴(예를 들어, 옥사졸, 피라졸, 이미다졸, 티아졸, 퓨린); 3개의 이종원자를 갖는 5-원 헤테로아릴(예를 들어, 트라이아졸, 티아다이아졸); 4개의 이종원자를 갖는 5-원 헤테로아릴(예를 들어, 테트라졸); 1개의 이종원자를 갖는 6-원 헤테로아릴(예를 들어, 피리딘, 퀴놀린, 아이소퀴놀린, 페난트린, 5,6-사이클로헵테노피리딘); 2개의 이종원자를 갖는 6-원 헤테로아릴(예를 들어, 피리다진, 시놀린, 프탈라진, 피라진, 피리미딘, 퀴나졸린); 3개의 이종원자를 갖는 6-원 헤테로아릴(예를 들어, 1,3,5-트라이아진); 및 4개의 이종원자를 갖는 6-원 헤테로아릴을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. "치환된 헤테로아릴"은 치환기로서 하나 이상의 기를 갖고, "임의로 치환된" 하에 정의된 것을 포함하는 헤테로아릴을 의미한다. "헤테로아릴렌"기는 2가 헤테로아릴기와 유사하게 정의된다.
"복소환식"은 본 명세서에 사용되는 바와 같이 고리 내에 3 내지 8개의 원자, 바람직하게는 고리 내에 5 내지 8개의 원자를 갖는 비-방향족 고리를 지칭하고, 이 원자 중에서 1 내지 4개는 이종원자(특히 N, O 또는 S)이다. 복소환식 고리는 또한 하나 이상의 환식 탄화수소, 복소환식, 아릴, 또는 헤테로아릴 고리와 융합될 수 있다. 복소환식은 부분적으로 및 완전히 포화된 복소환식기를 포함한다. 복소환식 시스템은 라디칼의 임의의 수의 탄소 원자 또는 이종원자를 통해서 또 다른 모이어티에 부착될 수 있고, 포화 및 불포화될 수 있다. 복소환식기의 비제한적인 예는 C4-C6 셀레노사이클, 피롤리딘일, 피롤린일, 피란일, 피페리딘일, 피페라진일, 몰폴린일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로티오페닐, 피라졸린일, 다이티올릴, 옥사티올릴, 다이옥산일, 다이옥신일, 옥사진일, 아제핀일, 다이아제핀일, 티아제핀일, 옥세핀일 및 티아핀일, 이미다졸린일, 티오몰폴린일 등을 포함한다.
용어 "아실"은 본 명세서에 사용되는 바와 같이 C(O)R19를 의미하며, 식 중, R19는 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 복소환식이다.
용어 "할로"는 본 명세서에 사용되는 바와 같이 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도기를 지칭한다. 유사하게 용어 "할로겐"은 본 명세서에 사용되는 바와 같이 플루오린, 염소, 브로민 및 아이오딘을 지칭한다.
치환기와 관련하여 "임의로 치환된"은 하나 이상의 모이어티, 예를 들어 임의로 치환된 C1-10 알킬(예를 들어, 임의로 치환된 C1-6 알킬); 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬(예를 들어, 임의로 치환된 사이클로프로필), 임의로 치환된 하이드록실알킬; 임의로 치환된 C1-10 알콕시(예를 들어, 임의로 치환된 C1-6 알콕시); 임의로 치환된 C2-10 알켄일; 임의로 치환된 C2-10 알킨일; 임의로 치환된 C6-12 아릴; 아릴옥시; 임의로 치환된 헤테로아릴; 임의로 치환된 복소환식; 할로(예를 들어, Cl, F, Br, 및 I); 하이드록실; 할로겐화 알킬(예를 들어, CF3, 2-Br-에틸, CH2F, CH2CF3, 및 CF2CF3); 아미노(예를 들어, NH2, NR24H, 및 NR24R25); 알킬아미노; 아릴아미노; 아실; 아미도; CN; NO2; N3; CH2OH; CONH2; CONR24R25; CO2R24; CH2OR24; NHCOR24; NHCO2R24; C1-3 알킬티오; 설페이트; 설폰산; 설포네이트 에스터, 예컨대, 메탄설포닐을 비롯한 알킬 또는 아르알킬 설포닐; 포스폰산; 포스페이트; 포스포네이트; 모노-, 다이-, 또는 트라이포스페이트 에스터; 트라이틸 또는 모노메톡시트라이틸; R24SO; R24SO2; CF3S; 및 CF3SO2; 트라이알킬실릴, 예컨대, 다이메틸-t-부틸실릴 또는 다이페닐메틸실릴로 이루어진 군으로부터 선택된 것으로 임의로 치환된 치환기를 지칭하고; R24 및 R25는 H 또는 임의로 치환된 C1-10 알킬, C1-6 알킬 또는 C1-4 알킬로부터 각각 독립적으로 선택된다. 임의적인 치환기는 또한 모 모이어티에 융합된 환식 구조, 예컨대, 환식 탄화수소(예를 들어 사이클로알킬, 사이클로알켄일), 복소환식, 아릴 및 헤테로아릴 고리를 포함한다.
구조 내의 다양한 수의 원자가 제시되는 경우(예를 들어, C1-C12, C1-C10, C1-C9, C1-C6, C1-C4, 또는 C2-C20, C2-C12, C2-C10, C2-C9, C2-C8, C2-C6, C2-C4 알킬, 알켄일 등), 제시된 범위 내에 포함되는 탄소 원자의 임의의 하위범위 또는 개별 수가 또한 사용될 수 있다는 것이 구체적으로 이해된다. 따라서, 예를 들어, 본 명세서에서 언급되는 임의의 화학기(예를 들어, 알킬 등)와 관련하여 사용되는 경우 1 내지 12개의 탄소 원자(예를 들어, C1-C12), 1 내지 9개의 탄소 원자(예를 들어, C1-C9), 1 내지 6개의 탄소 원자(예를 들어, C1-C6), 1 내지 4개의 탄소 원자(예를 들어, C1-C4), 1 내지 3개의 탄소 원자(예를 들어, C1-C3), 또는 2 내지 8개의 탄소 원자(예를 들어, C2-C8)의 범위의 언급은 적절한 경우 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 및/또는 12개의 탄소 원자 및 이의 임의의 하위범위(적절한 경우, 예를 들어, 1 내지 2개의 탄소 원자, 1 내지 3개의 탄소 원자, 1 내지 4개의 탄소 원자, 1 내지 5개의 탄소 원자, 1 내지 6개의 탄소 원자, 1 내지 7개의 탄소 원자, 1 내지 8개의 탄소 원자, 1 내지 9개의 탄소 원자, 1 내지 10개의 탄소 원자, 1 내지 11개의 탄소 원자, 1 내지 12개의 탄소 원자, 2 내지 3개의 탄소 원자, 2 내지 4개의 탄소 원자, 2 내지 5개의 탄소 원자, 2 내지 6개의 탄소 원자, 2 내지 7개의 탄소 원자, 2 내지 8개의 탄소 원자, 2 내지 9개의 탄소 원자, 2 내지 10개의 탄소 원자, 2 내지 11개의 탄소 원자, 2 내지 12개의 탄소 원자, 3 내지 4개의 탄소 원자, 3 내지 5개의 탄소 원자, 3 내지 6개의 탄소 원자, 3 내지 7개의 탄소 원자, 3 내지 8개의 탄소 원자, 3 내지 9개의 탄소 원자, 3 내지 10개의 탄소 원자, 3 내지 11개의 탄소 원자, 3 내지 12개의 탄소 원자, 4 내지 5개의 탄소 원자, 4 내지 6개의 탄소 원자, 4 내지 7개의 탄소 원자, 4 내지 8개의 탄소 원자, 4 내지 9개의 탄소 원자, 4 내지 10개의 탄소 원자, 4 내지 11개의 탄소 원자, 및/또는 4 내지 12개의 탄소 원자 등)를 포함하고, 구체적으로 기재한다.
본 발명의 제1 양태에 따라, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다:
Figure pct00002
식 중, Q는 O, S 및 Se로부터 선택되고;
J는 S 또는 Se이며;
W1 및 W2는, 존재하는 경우 N 및 C로부터 독립적으로 선택되고;
R1 및 R2는 수소, C1-C12 알킬, C2-C12 알켄일, C2-C12 알킨일, 아릴, 복소환식, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 아미노, 아미도, 알킬티오, 아실, 아릴알킬 및 아실아미도로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 모두는 임의로 치환될 수 있고;
식 중, W1 및 W2 중 적어도 하나가 존재하고, 질소 원자이고, R1 또는 R2가 환식인 경우, 각각의 W1 또는 W2는 고리 구조의 부분을 형성할 수 있다.
통상의 기술자에게 화학식 (I)의 구조가 W1 또는 W2가 질소인 화합물, 및 W1 또는 W2 둘 모두가 질소인 화합물을 포함하는 것임은 자명할 것이다. 추가로, W1 및/또는 W2가 질소인 경우, 그 질소는 R1 또는 R2에 연결된 사슬의 부분일 수 있거나 또는 고리 구조의 부분을 형성하는 원자일 수 있다.
바람직한 실시형태에서, R1W1-은 (R1)2N- 또는 (R1)HN- 또는 (R1)-이고, -W2R2는 -N(R2)2 또는 -NH(R2) 또는 -(R2)이되, 단 R1W1-의 질소 원자 및/또는 -W2R2의 질소 원자는 분자의 잔여부에 연결(즉 결합)된다.
일 실시형태에 있어서, R1W1-의 sp3 혼성화 질소 원자는 J에 연결된다.
다른 실시형태에 있어서, -W2R2의 sp3 혼성화 질소 원자는 화학식 (I)의 분자의 잔여부에 연결된다.
바람직한 실시형태에 있어서, Q는 O이고, J는 S이다.
일 실시형태에 있어서, R1 및 R2는 독립적으로 임의로 치환될 수 있는 C1-C10 알킬이다.
일 실시형태에 있어서, R1 및 R2는 독립적으로 임의로 치환될 수 있는 C1-C8 알킬이다.
추가의 실시형태에 있어서, R1 및 R2는 독립적으로 임의로 치환될 수 있는 C1-C6 알킬이다.
일 실시형태에 있어서, R1 및 R2는 독립적으로 임의로 치환될 수 있는 C1-C10 알켄일이다.
추가의 실시형태에 있어서, R1 및 R2는 독립적으로 임의로 치환될 수 있는 C1-C8 알켄일이다.
일 실시형태에 있어서, R1 및 R2는 독립적으로 임의로 치환될 수 있는 C1-C6 알켄일이다.
일 실시형태에 있어서, R1 및 R2는 독립적으로 임의로 치환될 수 있는 C1-C10 알킨일이다.
추가의 실시형태에 있어서, R1 및 R2는 독립적으로 임의로 치환될 수 있는 C1-C8 알킨일이다.
일 실시형태에 있어서, R1 및 R2는 독립적으로 임의로 치환될 수 있는 C1-C6 알킨일이다.
일 실시형태에 있어서, 알킬, 알켄일 또는 알킨일기 중 하나 이상의 수소는 중수소화된다.
소정의 실시형태에 있어서, R1 및 R2는 독립적으로 각각 임의로 치환될 수 있는 C3-C8 사이클로알킬 또는 사이클로알켄일이다.
일 실시형태에 있어서, R1 및 R2는 독립적으로 각각 임의로 치환될 수 있는 C4-C7 사이클로알킬 또는 사이클로알켄일이다.
일 실시형태에 있어서, R1 및 R2는 독립적으로 각각 임의로 치환될 수 있는 C5 또는 C6 사이클로알킬 또는 사이클로알켄일로부터 선택된다.
일 실시형태에 있어서, R1 및 R2는 독립적으로 임의로 치환될 수 있는 C6-C8 아릴이다.
일 실시형태에 있어서, R1 및 R2는 독립적으로 임의로 치환될 수 있는 C6-C7 아릴이다.
일 실시형태에 있어서, W2 및 R2는 인다센기를 형성할 수 있고, 이것은 이의 치환된, 예를 들어 할로겐화된 변이체 및 수소화된 변이체를 포함한다.
일 실시형태에 있어서, W2 및 R2는 헥사하이드로-인다센기, 바람직하게는 헥사하이드로-s-인다센기를 형성할 수 있다.
일 실시형태에 있어서, R1 및 R2는 독립적으로 임의로 치환될 수 있는 C5-C8 헤테로아릴이다.
일 실시형태에 있어서, R1 및 R2는 독립적으로 임의로 치환될 수 있는 C5-C7 헤테로아릴이다.
일 실시형태에 있어서, R1 및 R2는 독립적으로 각각 임의로 치환될 수 있는 C5 또는 C6 헤테로아릴로부터 선택된다.
일 실시형태에 있어서, R1 및 R2는 독립적으로 임의로 치환될 수 있는 C3-C8 복소환식이다.
일 실시형태에 있어서, R1 및 R2는 독립적으로 임의로 치환될 수 있는 C4-C7 복소환식이다.
일 실시형태에 있어서, R1 및 R2는 각각 임의로 치환될 수 있는 C5 또는 C6 복소환식으로부터 독립적으로 선택된다.
W1 및 W2는 독립적으로 R1이 갖는 치환도에 따라서 -N- 또는 -NH를 나타낼 수 있다는 것이 이해될 것이다. 즉, R1이 예를 들어 C3 알킬이면, W1은 C3 알킬로 일치환 또는 이치환될 수 있다. 따라서, 모든 정의에서, R1 또는 R2가 예를 들어, 알킬, 알켄일 등으로 기재되면, 이것은 또한 다이알킬, 다이알켄일 등으로 기술될 수 있다.
일 실시형태에 있어서 W1/R1 또는 W2/R2는 셀레노사이클을 형성할 수 있다.
일 실시형태에 있어서 -W2R2는 아릴 또는 헤테로아릴기이고, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴기는 α 및 α' 위치에서 치환되고, 식 중, -W2R2는 임의로 추가로 치환될 수 있다. 예를 들어, -W2R2는 2- 및 6-위치에서 치환된 페닐기일 수 있다. α 및 α' 위치에서의 전형적인 치환기는 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 사이클로알콕시, 알켄일, 사이클로알켄일, 알킨일, 아실, 아릴, 알킬아릴, 알콕시아릴, 헤테로아릴, 복소환식, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬기를 포함한다. 보다 전형적으로, α 및 α' 위치에서의 치환기는 알킬 및 사이클로알킬기, 예컨대, C3-C6 분지형 또는 C3-C6 환식 알킬기, 예를 들어 아이소프로필, 사이클로프로필, 사이클로헥실 또는 t-부틸기로부터 독립적으로 선택된다. α 및 α' 위치에서의 다른 전형적인 치환기는 환식 탄화수소, 복소환식, 아릴 또는 헤테로아릴 고리를 포함하며, 이것은 각각 α,β 및/또는 α',β' 위치에 걸쳐서 모 아릴 또는 헤테로아릴에 융합된다. 이러한 융합된 아릴 및 융합된 헤테로아릴기는 하기에 보다 상세하게 기재된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 명명법 α,β, α', β'는 분자의 잔여부에 대한 -W2R2 -모이어티의 부착점에 상대적인 아릴 또는 헤테로아릴기의 원자의 위치를 지칭한다. 예를 들어, -W2R2가 1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일 모이어티인 경우, α, β, α' 및 β' 위치는 다음과 같다:
Figure pct00003
.
일 실시형태에 있어서 -W2R2는 융합된 아릴 또는 융합된 헤테로아릴기이고, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴기는 하나 이상의 환식 탄화수소, 복소환식, 아릴 또는 헤테로아릴 고리에 융합되고, 여기서 -W2R2는 임의로 치환될 수 있다.
다른 실시형태에 있어서, -W2R2는 융합된 아릴 또는 융합된 헤테로아릴기이고, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴기는 2개 이상의 환식 탄화수소, 복소환식, 아릴 또는 헤테로아릴 고리에 융합되고, 여기서 -W2R2는 임의로 치환될 수 있다. 전형적으로, 2개 이상의 환식 탄화수소, 복소환식, 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 각각 아릴 또는 헤테로아릴기에 대해서 오쏘-융합되고, 즉, 각각의 융합된 환식 탄화수소, 복소환식, 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 아릴 또는 헤테로아릴기와 마찬가지로 단지 2개의 원자 및 하나의 결합을 갖는다.
또 다른 실시형태에 있어서, -W2R2는 융합된 아릴 또는 융합된 헤테로아릴기이고, 여기서 제1 환식 탄화수소, 복소환식, 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 α,β 위치를 통해서 아릴 또는 헤테로아릴기에 융합되고, 제2 환식 탄화수소, 복소환식, 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 α',β' 위치를 통해서 아릴 또는 헤테로아릴기에 융합되고, 여기서 -W2R2는 임의로 치환될 수 있다.
전형적으로 임의의 실시형태에 있어서 -W2R2가 융합된 아릴 또는 융합된 헤테로아릴기인 경우, R1W1-은 (R1)2N- 또는 R1NH-이고, J는 S이고, Q는 O이고, 식 중, R1 은 상기에 정의된 바와 같다.
일 실시형태에 있어서, -W2R2는 하기로부터 선택된 화학식을 갖는다:
Figure pct00004
식 중, A1 및 A2는 이의 탄소 골격 내에 하나 이상의 이종원자 N, O 또는 S를 임의로 포함할 수 있는, 임의로 치환된 알킬렌 또는 알켄일렌기로부터 각각 독립적으로 선택되고, 식 중, B1은 수소 또는 임의의 임의적인 치환기이다. B1, 및 A1 또는 A2에 부착된 임의의 임의적인 치환기는 이들이 부착된 원자와 함께, 그 자체로 임의로 치환될 수 있는 추가로 융합된 환식 탄화수소, 복소환식, 아릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있다. 유사하게, A1에 부착된 임의의 임의적인 치환기 및 A2에 부착된 임의의 임의적인 치환기는 또한 이들이 부착된 원자와 함께, 그 자체로 임의로 치환될 수 있는 추가로 융합된 환식 탄화수소, 복소환식, 아릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있다.
전형적으로, B1은 수소 또는 할로, 하이드록실, -CN, -NO2, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시 또는 C1-C4 할로알콕시기이다.
전형적으로, A1 또는 A2를 함유하는 임의의 고리는 5원 또는 6원 고리이다.
추가의 실시형태에 있어서, -W2R2는 하기로부터 선택된 화학식을 갖는다:
Figure pct00005
Figure pct00006
-W2R2가 융합된 아릴 또는 융합된 헤테로아릴기인 화합물의 예는 하기 실시예 1 내지 43의 화합물 및 하기 화합물을 포함한다:
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
일 실시형태에 있어서, R1W1-은 헤테로아릴기를 포함하고, 여기서, R1W1-은 임의로 치환될 수 있다. 전형적으로 임의의 실시형태에 있어서, R1W1-이 헤테로아릴기를 포함하는 경우, R1W1-의 질소 원자는 J에 연결된다. 전형적으로, 임의의 실시형태에 있어서, R1W1-이 헤테로아릴기를 포함하고 R1W1-의 질소 원자가 J에 연결되는 경우, J는 S이고, Q는 O이고, -W2R2는 -R2이고, 식 중, R2는 상기에 정의된 바와 같다. 전형적으로 임의의 실시형태에 있어서 R1W1-이 헤테로아릴기를 포함하는 경우, -W2R2는 아릴 또는 헤테로아릴기이고, 식 중, 아릴 또는 헤테로아릴기는 α 및 α' 위치 및 임의로 다른 위치에서 치환된다. 보다 전형적으로, 임의의 실시형태에 있어서, R1W1-이 헤테로아릴기를 포함하는 경우, R1W1-의 질소 원자는 J에 연결되고, -W2R2는 아릴기이고, 식 중, 아릴기는 α 및 α' 위치 및 임의로 다른 위치에서 치환된다.
일 실시형태에 있어서, R1W1-는 R1NH- 또는 (R1)2N-이고, 식 중, 적어도 하나의 R1은 헤테로아릴를 포함하거나, 또는 2개의 R1은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로아릴기 또는 헤테로아릴기로 치환된 환식기를 형성하고, 여기서, R1W1-은 임의로 치환될 수 있다.
일 실시형태에 있어서, R1W1-은 Het-L-NH- 또는 Het-L-NR1-이고, 식 중, Het는 임의로 치환된 헤테로아릴기이고, -L-은 결합 또는 임의로 치환된 알킬렌, 알켄일렌, 알킨일렌 또는 아릴렌기이고, 이것은 이의 탄소 골격 내에 하나 이상의 이종원자 N, O 또는 S를 임의로 포함할 수 있고, R1은 상기에 정의된 바와 같다. 전형적으로, -L-은 결합 또는 C1-C2 알킬렌기이다.
일 실시형태에 있어서, Het는 임의로 치환된 단환식 또는 이환식 헤테로아릴기이다. 전형적으로, 이러한 기는 비치환되거나 또는 1개 이상의 할로, 알킬, 알콕시, 아릴, 알킬아릴, 알콕시아릴, 헤테로아릴 또는 할로겐화 알킬기로 치환된다.
추가의 실시형태에 있어서, Het는 임의로 치환된 퓨란일, 티오페닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 아미다졸릴, 피라졸릴, 아이소옥사졸릴, 아이소티아졸릴, 옥사다이아졸릴, 트라이아졸릴, 티아다이아졸릴, 피리딘일, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일, 트라이아진일, 인돌리진일, 인돌릴, 아이소인돌릴, 벤조퓨란일, 벤조티오페닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퓨린일, 퀴놀린일, 아이소퀴놀린일, 신놀린일, 프탈라진일, 퀴나졸린일, 퀴녹사일린일, 나프티리딘일 또는 프테리딘일기로부터 선택된다. 전형적으로, 이러한 기는 비치환되거나 또는 1개 이상의 할로, 알킬, 알콕시, 아실, 아릴, 알킬아릴, 알콕시아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 또는 할로겐화 알킬기로 치환된다.
R1W1-이 헤테로아릴기를 포함하는 화합물의 예는 하기 실시예 4, 8, 13, 14, 15, 17 내지 23, 27, 29, 30, 35, 39, 42 및 43의 화합물 및 하기 화합물을 포함한다:
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
일 실시형태에 있어서, R1W1-은 복소환식 고리 내에 질소 원자 및 적어도 하나의 추가 이종원자를 함유하는 복소환식기를 포함되고, 여기서, R1W1-은 임의로 치환될 수 있다. 예를 들어, R1W1-은 복소환식 고리 내에 적어도 2개의 질소 원자를 함유하는 복소환식기를 포함할 수 있고, 여기서 R1W1-은 임의로 치환될 수 있다. 전형적으로 임의의 실시형태에 있어서 R1W1-이 복소환식 고리 내에 질소 원자 및 적어도 하나의 추가로 이종원자를 함유하는 복소환식기를 포함하는 경우, R1W1-의 질소 원자는 J에 연결되고, J는 S이고, Q는 O이고, -W2R2는 -R2이고, 식 중, R2는 상기에 정의된 바와 같다. 전형적으로 임의의 실시형태에 있어서 R1W1-이 복소환식 고리 내에 질소 원자 및 적어도 하나의 추가로 이종원자, 예컨대, 질소 원자를 함유하는 복소환식기를 포함하는 경우, -W2R2는 아릴 또는 헤테로아릴기이고, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴기는 α 및 α' 위치, 및 임의로 다른 위치에서 치환된다.
일 실시형태에 있어서, R1W1-는 (R1)2N-이고, 식 중, R1 둘 모두 및 이들이 부착된 질소 원자는 함께 복소환식 고리 내에 적어도 하나의 추가로 이종원자 N, O 또는 S를 함유하는 임의로 치환된 복소환식기를 형성한다. 전형적으로, R1W1-은 (R1)2N-이고, 식 중, R1 둘 모두 및 이들이 부착된 질소 원자는 함께 복소환식 고리 내에 적어도 하나의 추가로 질소 원자를 함유하는 임의로 치환된 복소환식기를 형성한다. 전형적으로, 복소환식기는 단환식 또는 이환식이다.
일 실시형태에 있어서, R1W1-은 (R1)2N-이고, 식 중, (R1)2N-는 임의로 치환된 피페라진일, 몰폴린일 또는 티오몰폴린일기이다. 전형적으로 이러한 기는 비치환되거나 또는 1개 이상의 할로, 알킬, 알콕시, 아실, 아릴, 알킬아릴, 알콕시아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 또는 할로겐화 알킬기로 치환된다.
R1W1-이 복소환식 고리 내에 질소 원자 및 적어도 하나의 추가로 이종원자를 함유하는 복소환식기를 포함하는 화합물의 예는 하기 실시예 1, 2, 13, 16, 17 및 41의 화합물 및 하기 화합물을 포함한다:
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
일 실시형태에 있어서, R1W1-은 R1NH- 또는 (R1)2N-이고, 식 중, 적어도 하나의 R1은 융합된 이환식기를 포함하거나, 또는 2개의 R1은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 융합된 이환식기를 형성하고, 여기서, R1W1-은 임의로 치환될 수 있다. 융합된 이환식기는 임의로 치환될 수 있고, 탄소환식 또는 복소환식일 수 있다. 이환식기의 두 고리 모두는 방향족일 수 있거나, 또는 하나의 고리는 방향족이고, 나머지는 비방향족일 수 있거나, 또는 두 고리 모두는 비방향족일 수 있다. 전형적으로 임의의 실시형태에 있어서, R1W1-가 R1NH- 또는 (R1)2N-이고, 적어도 하나의 R1이 융합된 이환식기이거나, 또는 2개의 R1이 이들이 부착된 질소 원자와 함께 융합된 이환식기를 형성하는 경우, J는 S이고, Q는 O이고, -W2R2는 -R2이고, R2는 상기에 정의된 바와 같다. 전형적으로 임의의 실시형태에 있어서 R1W1-이 R1NH- 또는 (R1)2N-이고, 식 중, 적어도 하나의 R1이 융합된 이환식기를 포함하거나, 또는 2개의 R1이 이들이 부착된 질소 원자와 함께 융합된 이환식기를 형성하는 경우, -W2R2는 아릴 또는 헤테로아릴기이고, 식 중, 아릴 또는 헤테로아릴기는 α 및 α' 위치 및 임의로 다른 위치에서 치환된다.
일 실시형태에 있어서, R1W1-은 Bic-L-NH- 또는 Bic-L-NR1-이고, 식 중, Bic는 임의로 치환된 융합된 이환식기이고, -L-은 결합 또는 임의로 치환된 알킬렌, 알켄일렌, 알킨일렌 또는 아릴렌기이고, 이것은 이의 탄소 골격 내에 하나 이상의 이종원자 N, O 또는 S를 임의로 포함할 수 있고, R1은 상기에 정의된 바와 같다. 전형적으로, -L-은 결합 또는 C1-C2 알킬렌기이다.
일 실시형태에 있어서, Bic는 6-원 고리에 융합된 5-원 고리를 포함한다. 전형적으로 이러한 실시형태에 있어서, 6-원 고리는 방향족이다. 이러한 기의 예는 임의로 치환된 인돌릴, 아이소인돌릴, 인돌린일, 인다졸릴, 인덴일, 인단일 및 1,3-벤조다이옥솔릴기를 포함한다.
R1W1-이 R1NH- 또는 (R1)2N-이고, 식 중, 적어도 하나의 R1은 융합된 이환식기를 포함하거나, 또는 2개의 R1은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 융합된 이환식기를 형성하는 화합물의 예는 하기 실시예 8, 28, 34, 36, 37, 38, 40, 42 및 43의 화합물 및 하기 화합물을 포함한다:
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
일 실시형태에 있어서, R1W1-은 할로-치환된다. 전형적으로 이러한 실시형태에 있어서, R1W1-은 하나 이상의 플루오로 및/또는 클로로기로 치환된다. 전형적으로 임의의 실시형태에 있어서, R1W1-이 할로-치환된 경우, R1W1-의 질소 원자는 J에 연결되고, J는 S이고, Q는 O이고, -W2R2는 -R2이고, 식 중, R2는 상기에 정의된 바와 같다. 전형적으로 임의의 실시형태에 있어서, R1W1-이 할로-치환된 경우, -W2R2는 아릴 또는 헤테로아릴기이고, 식 중, 아릴 또는 헤테로아릴기는 α 및 α' 위치 및 임의로 다른 위치에서 치환된다.
일 실시형태에 있어서, R1W1-은 Har-L-NH- 또는 Har-L-NR1-이고, 식 중, Har은 1개 이상의 할로, 할로겐화 알킬 또는 할로겐화 알콕시기로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴기이고, Har은 추가로 임의로 치환될 수 있고, -L-은 결합이거나 또는 임의로 치환된 알킬렌, 알켄일렌, 알킨일렌 또는 아릴렌기이고, 이것은 이의 탄소 골격 내에 하나 이상의 이종원자 N, O 또는 S를 임의로 포함할 수 있고, R1은 상기에 정의된 바와 같다. 전형적으로, -L-은 결합, -O-(C1-C2 알킬렌)-기 또는 C1-C2 알킬렌기이다.
일 실시형태에 있어서, Har은 하나 이상의 클로로, 플루오로, 트라이플루오로메틸 및/또는 트라이플루오로메톡시기로 치환된 페닐 또는 톨루일기이다.
R1W1-이 할로-치환된 화합물의 예는 하기 실시예 5, 6, 9 내지 11 및 32의 화합물 및 하기 화합물을 포함한다:
Figure pct00038
Figure pct00039
일 실시형태에 있어서, R1W1-은 Het-X-(CH2)m-NH-, Ar-X-(CH2)m-NH-, Het-X-(CH2)m-NR1- 또는 Ar-X-(CH2)m-NR1-이고; 식 중, Het는 상기에 정의된 바와 같고; Ar은 임의로 치환된 아릴기이고; -X-는 결합, - NH-, -S- 또는 -O-이고; m은 2 내지 6이다. 전형적으로 m은 2 내지 4이다. 더 전형적으로, m은 2이다. 전형적으로 이러한 실시형태에서, J는 S이고, Q는 O이고, -W2R2는 -R2이고, 식 중, R2는 상기에 정의된 바와 같다. 전형적으로 이러한 실시형태에 있어서, -W2R2는 아릴 또는 헤테로아릴기이고, 식 중, 아릴 또는 헤테로아릴기는 α 및 α' 위치 및 임의로 다른 위치에서 치환된다. R1W1-이 Het-X-(CH2)m-NH-, Ar-X-(CH2)m-NH-, Het-X-(CH2)m-NR1- 또는 Ar-X-(CH2)m-NR1-인 화합물의 예는 하기 실시예 5, 15, 21 및 24 내지 26의 화합물을 포함한다.
일 실시형태에 있어서, R1W1-는 알킬설포닐 또는 사이아노기로 치환된다. 예를 들어, R1W1-은 R1NH- 또는 (R1)2N-일 수 있고, 식 중, 적어도 하나의 R1은 사이아노- 또는 알킬설포닐-치환된 아릴 또는 아릴알킬기이고, 이것은 추가 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 전형적으로 이러한 실시형태에 있어서, R1W1-의 질소 원자는 J에 연결되고, J는 S이고, Q는 O이고, -W2R2는 -R2이고, 식 중, R2는 상기에 정의된 바와 같다. 전형적으로 이러한 실시형태에 있어서, -W2R2는 아릴 또는 헤테로아릴기이고, 식 중, 아릴 또는 헤테로아릴기는 α 및 α' 위치 및 임의로 다른 위치에서 치환된다. R1W1-이 알킬설포닐 또는 사이아노기로 치환된 화합물의 예는 하기 실시예 7 및 33의 화합물을 포함한다.
일 실시형태에 있어서, R1W1-은 R1N(Me)-이고, 식 중, R1은 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴기이다. 전형적으로 이러한 실시형태에 있어서, J는 S이고, Q는 O이고, -W2R2는 -R2이고, 식 중, R2는 상기에 정의된 바와 같다. 전형적으로 이러한 실시형태에 있어서, -W2R2는 아릴 또는 헤테로아릴기이고, 식 중, 아릴 또는 헤테로아릴기는 α 및 α' 위치 및 임의로 다른 위치에서 치환된다. 이러한 화합물의 예는 하기 실시예 31의 화합물이다.
일 실시형태에 있어서, R1W1-은 Am-M-NH- 또는 Am-M-NR1-이고, 식 중, Am은 1차, 2차 또는 3차 아미노기이고, -M-은 분지형 알킬렌, 사이클로알킬렌 또는 사이클로알킬-치환된 알킬렌기이고, R1은 상기에 정의된 바와 같다. 전형적으로, Am은 다이알킬아미노기이고, -M-은 사이클로알킬-치환된 알킬렌기이다. 전형적으로 이러한 실시형태에 있어서, J는 S이고, Q는 O이고, -W2R2는 -R2이고, 식 중, R2는 상기에 정의된 바와 같다. 전형적으로 이러한 실시형태에 있어서, -W2R2는 아릴 또는 헤테로아릴기이고, 식 중, 아릴 또는 헤테로아릴기는 α 및 α' 위치 및 임의로 다른 위치에서 치환된다. 이러한 화합물의 예는 하기 실시예 12의 화합물이다.
일 실시형태에 있어서, R1W1-은 복소환식기를 포함하고, 여기서, 복소환식기는 하나 이상의 하이드록실, 할로, 알킬, 알콕시, 할로겐화 알킬 또는 할로겐화 알콕시기로 치환된다. 임의로 치환된 복소환식기는 복소환식 고리 내에 단일 이종원자, 예컨대 질소를 함유한다. 대안적으로 치환된 복소환식기는 복소환식 고리 내에 2개 이상의 이종우너자, 예컨대 질소 원자 및 O, N 또는 S로부터 선택된 하나 이상의 추가 이종원자를 함유할 수 있다. 전형적으로, 치환된 복소환식기는 하나 이상의 하이드록실 또는 C1-C4 알킬기로 치환된다. 전형적으로 임의의 실시형태에 있어서, R1W1-이 치환된 복소환식기를 포함하는 경우, R1W1-의 질소 원자는 J에 연결된다. 전형적으로, 임의의 실시형태에 있어서, R1W1-이 치환된 복소환식기를 함유하고, R1W1-의 질소 원자가 J에 연결된 경우, J는 S이고, Q는 O이고, -W2R2는 -R2이고, 식 중, R2는 상기에 정의된 바와 같다. 전형적으로, 임의의 실시형태에 있어서, R1W1-이 치환된 복소환식기를 포함하는 경우, -W2R2는 아릴 또는 헤테로아릴기이고, 식 중, 아릴 또는 헤테로아릴기는 α 및 α' 위치 및 임의로 다른 위치에서 치환된다. 이러한 화합물의 구체적인 예는 하기 실시예 2 및 41의 화합물 및 하기 화합물을 포함한다:
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
일 실시형태에 있어서, -W2R2가 아릴 또는 헤테로아릴기이고, 식 중, 아릴 또는 헤테로아릴기는 α 및 α' 위치 및 임의로 다른 위치에서 치환되고, -W2R2는 아릴 또는 헤테로아릴기의 α 및 α' 위치가 아닌 위치에서 할로 치환된다. 예를 들어, -W2R2는 페닐기일 수 있고, 여기서, 페닐기는 3-, 4- 및 5- 위치 중 하나 이상에서 플루오로, 클로로 및/또는 브로모 치환되고, 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 사이클로알콕시, 알켄일, 사이클로알켄일, 알킨일, 아실, 아릴, 알킬아릴, 알콕시아릴, 헤테로아릴, 복소환식, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬기로부터 독립적으로 선택된 기로 2- 및 6-위치에서 치환된다. 이러한 화합물의 예는 하기 화합물을 포함한다:
Figure pct00044
일 실시형태에 있어서, -W2R2는 임의로 치환된 -NHR2 또는 -N(R2)2기이고, 식 중, 임의로 2개의 R2는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 환식기를 형성할 수 있고, R1W1-은 Het이고, 식 중, Het는 상기에 정의된 바와 같다. 전형적으로 이러한 실시형태에 있어서, J는 S이고, Q는 O이다. 전형적으로 이러한 실시형태에 있어서, Het는 임의로 치환된 단환식 또는 이환식 헤테로아릴기이다. 더 전형적으로, Het는 임의로 치환된 5원의 단환식 헤테로아릴기 또는 5원 및 6원 고리를 함유하는 임의로 치환된 이환식 헤테로아릴기이다.
다른 실시형태에 있어서, -W2R2는 임의로 치환된 -N(R2)2기이고, 식 중, 2개의 R2는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 임의로 치환된 환식 방향족기, 예컨대, 임의로 치환된 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴 또는 트라이아졸릴기를 형성한다. 전형적으로 이러한 실시형태에 있어서, J는 S이고, Q는 O이고, R1W1-은 R1-이고, 식 중, R1은 상기에 정의된 바와 같다. 전형적으로, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴 또는 트라이아졸릴기는 적어도 2- 및 5-위치에서 치환되고, 여기서, 2,5-이치환기는 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 사이클로알콕시, 알켄일, 사이클로알켄일, 알킨일, 아실, 아릴, 알킬아릴, 알콕시아릴, 헤테로아릴, 복소환식, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬기로부터 각각 독립적으로 선택된다. 더 전형적으로, 2,5-이치환기는 알킬 또는 사이클로알킬기, 예컨대, C3-C6 분지형 또는 C3-C6 환식 알킬기, 예를 들어 아이소프로필, 사이클로프로필, 사이클로헥실 또는 t-부틸기로부터 각각 독립적으로 선택된다. 대안적으로, -W2R2는
Figure pct00045
일 수 있고,
식 중, A1 및 A2는 임의로 치환된 알킬렌 또는 알켄일렌기로부터 각각 독립적으로 선택되고, 이것은 이의 탄소 골격 내에 하나 이상의 이종원자 N, O 또는 S를 임의로 포함할 수 있다. 전형적으로, A1 또는 A2를 함유하는 각각의 고리는 5 또는 6원 고리이다.
추가의 실시형태에 있어서, -W2R2는 하기로부터 선택된 화학식을 갖는다:
Figure pct00046
하기 실시예 4는 -W2R2가 임의로 치환된 -N(R2)2기인 화합물의 예이고, 식 중, 2개의 R2는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 환식 방향족기를 형성한다.
일 실시형태에 있어서, R1W1-은 복소환식기를 포함하고, 여기서, 복소환식기는 복소환식 고리 내에 단일 이종원자, 예컨대, 질소 원자를 함유하고, 여기서 R1W1-은 임의로 치환될 수 있고, -W2R2는 융합된 아릴 또는 융합된 헤테로아릴기이고, 식 중, 아릴 또는 헤테로아릴기는 하나 이상의 환식 탄화수소, 복소환식, 아릴 또는 헤테로아릴 고리에 융합되고, 여기서 -W2R2는 임의로 치환될 수 있다.
다른 실시형태에 있어서, R1W1-은 복소환식 고리 내에 질소 원자 및 적어도 하나의 추가 이종원자를 함유하는 복소환식기를 포함하고, 여기서 R1W1-은 임의로 치환될 수 있고, 여기서 R1W1-의 질소 원자는 J에 연결되고, 여기서 -W2R2는 단환식 아릴 또는 단환식 헤테로아릴기이며, 여기서 단환식 아릴 또는 단환식 헤테로아릴기는 α 및 α' 위치에서 치환되고, 여기서 α 및 α' 위치에서의 치환기는 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 사이클로알콕시, 알켄일, 사이클로알켄일, 알킨일, 아실, 아릴, 알킬아릴, 알콕시아릴, 헤테로아릴, 복소환식, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬기로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 W2R2는 임의로 추가로 치환될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물의 일 실시형태에 있어서, W1 및 R1 또는 W2 및 R2 중 적어도 하나는 조합되어 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 모이어티를 형성한다:
Figure pct00047
Figure pct00048
식 중, 각각의 파선은 독립적으로 결합일 수 있고;
T는 O 또는 S이며;
A, B, D, E, W, X, Y 및 Z는, 존재하는 경우, O, C(R3), C(R3)2, N, N(R3) 및 S로부터 각각 독립적으로 선택될 수 있고;
R3의 각각의 발생은 수소, 할라이드, 사이아노, C1-C6 알킬, C1-C6 트라이플루오로알킬, C1-C6 알콕시, C=O, SO2, 아실, 아미노, 하이드록실, C5-C6 헤테로아릴, C5-C6 복소환식 및 C3-C6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 적절한 경우 임의로 치환될 수 있고;
n은 0, 1, 2 또는 3이다.
구조로부터 연장된 R3기를 갖는 상기 구조에 나타낸 각각의 고리는, R3기가 치환을 위해서 상기 고리 상의 사용 가능한 위치 중 하나 이상 또는 모두로부터 연장될 수 있다는 것을 나타내는 것으로 인식될 것이다.
이들 '질소-연결된' 모이어티 각각은 제1 양태의 화합물에 대해서 기재된 '탄소-연결된' 모이어티 중 임의의 것과 조합되어 각각의 R1 및 R2 조합을 형성하여 최종 구조를 형성할 수 있다.
일 실시형태에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (II), (III), (IV), (V) 또는 (VI)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 전구약물로부터 선택된다:
Figure pct00049
식 중, 존재하는 경우, W1 및 W2, 및 R1 및 R2는 제1 양태에 대해서 기재된 실시형태 중 임의의 하나 이상에 기재된 것과 같고;
R15 각각의 발생은 C1 내지 C4 알킬, C1 내지 C4 하이드록실알킬 및 C3 내지 C5 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되며;
A는 고리 질소를 통해서 설포닐 황에 연결된, 상기에 정의된 바와 같은, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 복소환이다.
화학식 II 내지 VI의 임의의 하나의 일 실시형태에 있어서, R1 또는 A는 피라졸, 이미다졸, 트라이아졸, 테트라졸, 피롤, 몰폴린, 피페라진, 4-메틸 피페라진, 및 적어도 하나의 5-원 복소환과 융합된 벤젠 고리를 포함하는 융합된 이환식 화합물 또는 삼환식 화합물, 일 실시형태에 있어서 인돌(이들 각각은 치환되거나 또는 비치환될 수 있음)로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
화학식 II 내지 VI의 임의의 하나의 소정의 실시형태에 있어서, R1 또는 A는 할로, 아이소프로필, 몰폴린일, 피페리딘일, 및 피페라진일(이들 기 각각 그 자체는 C1-C6 알킬로 임의로 치환될 수 있음)로부터 선택된 기로 고리 원자에서 임의로 치환된 피라졸 또는 트라이아졸일 수 있다.
일 실시형태에 있어서, R15는 아이소프로필, 사이클로프로필 및 C3 내지 C5 하이드록실알킬로부터 선택된다.
일 실시형태에 있어서, A는 C3-C8 헤테로아릴 또는 복소환식이고, 이들 각각은 임의로 치환될 수 있다.
일 실시형태에 있어서, A는 C4-C7 헤테로아릴 또는 복소환식이고, 이들 각각은 임의로 치환될 수 있다.
일 실시형태에 있어서, A는 C5 또는 C6 헤테로아릴 또는 복소환식로부터 선택되고, 이들 각각은 임의로 치환될 수 있다.
A는 피라졸, 이미다졸, 트라이아졸, 테트라졸, 피롤, 몰폴린, 피페라진, 4-메틸 피페라진, 및 적어도 하나의 5-원 복소환과 융합된 벤젠 고리를 포함하는 융합된 이환식 화합물 또는 삼환식 화합물, 예컨대 인돌로부터 선택될 수 있고, 이들기 모두는 할로, 아이소프로필, 몰폴린일, 피페리딘일, 및 피페라진일(이들 기 각각 그 자체는 C1-C6 알킬로 임의로 치환될 수 있음)로부터 선택된 기로 고리 원자에서 임의로 치환될 수 있다.
일 실시형태에 있어서, 화학식 (I), (II), (III), (IV) (V) 또는 (VI)의 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
제1 양태의 일 실시형태에 있어서, J가 황이고, Q가 옥소이고, W2가 탄소이고, R2가 사이클로알칸, 복소환 또는 아릴인 경우, R2는 단환식 사이클로알칸, 복소환 또는 아릴기가 아니다.
제1 양태의 일 실시형태에 있어서, J가 황이고, Q가 옥소이고, W2가 탄소인 경우, R2는 알킬기가 아니다.
제1 양태의 일 실시형태에 있어서, J가 황이고, Q가 옥소이고, W2가 고리 시스템의 부분인 탄소인 경우, R2는 치환된 페닐기가 아니다.
제1 양태의 일 실시형태에 있어서, J가 황이고, Q가 옥소이고, W1 및 R1이 함께 알킬아민 또는 다이알킬아민을 형성하고, W2가 고리 시스템의 일부인 탄소일 때, R2는 치환된 또는 비치환된 페닐, 테트라하이드로벤조티오펜, 또는 다른 이환식 티오펜, 피리딘 또는 피리미딘기가 아니다.
제1 양태의 일 실시형태에 있어서, J가 황이고, Q가 옥소이고, W1이 피페리딘 또는 몰폴린 R1 기의 부분으로서 질소이고, W2가 고리 시스템의 일부인 탄소일 때, R2는 피리딘 또는 피리미딘기가 아니다.
제1 양태의 일 실시형태에 있어서, J가 황이고, Q가 옥소이고, W1이 피페리딘, 피페라진, 몰폴린, 피라졸, 이미다졸, 피롤리딘, 아이소퀴놀린 또는 티에노피리딘 R1 기의 일부로서 질소이고, W2가 고리 시스템의 일부인 탄소일 때, R2는 테트라하이드로벤조티오펜, 또는 다른 이환식 티오펜, 또는 메틸-치환된 피리딘기가 아니다.
제1 양태의 일 실시형태에 있어서, J가 황이고, Q가 옥소이고, W1이 질소이고, W2가 고리 시스템의 일부인 탄소일 때, R2는 인다센, 또는 이의 치환된 또는 수소화된 변이체, 또는 할로, C1-C4 알킬 및 C3-C5 사이클로알킬로부터 선택된 적어도 하나의 기에 의해 치환된 페닐일 수 있다.
소정의 실시형태에 있어서, 인다센은 헥사하이드로인다센일 수 있고, 치환된 페닐기는 2,6-다이아이소프로필-4-클로로페닐, 2,6-다이사이클로프로필페닐 및 2,6-다이사이클로프로필-4-클로로-페닐로부터 선택될 수 있다.
제1 양태의 일 실시형태에 있어서, J가 황이고, Q가 옥소이고, W1 및 R1이 함께 알킬아민, 다이알킬아민, 아릴아민, 다이아릴아민, 피페리딘, 몰폴린, 티오몰폴린, 피리딘, 피라졸, 아제핀, 하이드로아제핀, 이미다졸, 피롤리딘, 아이소퀴놀린 또는 티에노피리딘으로부터 선택될 때, W2 및 R2는 함께 치환된 또는 비치환된 페닐, 알킬, 사이클로알킬, 피리미딘 및 트라이아진기로부터 독립적으로 선택된 임의의 기가 아니다.
하나의 구체적인 실시형태에서, 화학식 (I), (II), (III), (ⅳ), (V) 또는 (VI)의 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물일 수 없다:
Figure pct00053
일 실시형태에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 200 내지 2000Da의 분자량을 갖는다. 바람직하게는, 화학식 (I)의 화합물은 300 내지 1000Da의 분자량을 갖는다. 더 바람직하게는, 화학식 (I)의 화합물은 350 내지 500Da의 분자량을 갖는다.
본 발명의 화합물은 마이크로솜 안정성 개선; 투과성 개선; Pgp 책임 감소; 혈장 단백질 결합 감소; 반감기 증가; 경구 생체이용률 개선; AUC 개선; Cmax 개선; Cyp 저해 개선; 및 용해도 개선으로부터 선택된 선행 기술 설포닐 유레아에 비해 하나 이상의 이익을 제공할 수 있다.
일 실시형태에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 개선된 약동학적 특징을 제공한다. 공지된 설포닐유레아인 CRID3은 3.2시간(마우스)의 반감기를 갖고, 이는 t1/2가 사람에게 외삽될 때 QD 또는 BD 투약으로부터 실질적인 트로프(trough) 수준을 발생시킬 수 있다. 화학식 (I)의 화합물은 예를 들어 이의 단백질 결합, 대사 및 경구 이용률이 다를 수 있다.
일 실시형태에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 90Å2 미만의 tPSA를 갖는다.
하나의 추가의 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 90Å2 미만의 tPSA 및 405 미만의 분자량을 갖는다.
본 발명의 몇몇 실시형태에서, 치료학적 불활성 전구약물이 제공된다. 전구약물은 포유류에게 투여될 때 전체로 또는 부분적으로 본 발명의 화합물로 전환되는 화합물이다. 대부분의 실시형태에서, 전구약물은 치료학적 효과를 발휘하도록 생체내 활성 약물 분자로 전환될 수 있는 약물학적 불활성 화학 유도체이다. 본 명세서에 기재된 임의의 화합물은 화합물의 활성, 생체이용률 또는 안정성을 증가시키거나 그렇지 않으면 화합물의 특성을 변경하도록 전구약물로서 투여될 수 있다. 전구약물의 통상적인 예는 활성 화합물의 기능적 모이어티에서 생물학적으로 불안정한 보호기를 갖는 화합물을 포함한다. 전구약물은 활성 화합물을 생성하기 위해 산화, 환원, 아미노화, 탈아미노화, 하이드록실화, 탈하이드록실화, 가수분해화, 탈가수분해화, 알킬화, 탈알킬화, 아실화, 탈아실화, 인산화 및/또는 탈인산화될 수 있는 화합물을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
소정의 실시형태에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 공지된 항-당뇨병 약물과 비교하여 개선된 특성을 나타낼 수 있다. 이러한 화학식 (I)의 화합물은 현재의 설포닐유레아 항-당뇨병 약물의 매우 강력한 버전으로서 바라봐질 수 있다. 공지된 당뇨병 약물은 임의의 치료학적으로 유의미한 정도로 NLRP3을 표적화하지 않고, 그래서 NLRP3 인플라마솜에 대한 어떠한 유의미한 효과를 갖도록 매우 높은 용량을 사용하는 것이 필요할 것이다. 화학식 (I)의 화합물은 NLRP3 인플라마솜에 비해 유의미한 IC50 감소에서의 유리하게 개선된 특성을 보여주고, NLRP3 저해와 연관된 기존의 당뇨병 약물에 의해 실현되지 않은 이익, 예컨대 상처 치유의 개선 및 본 명세서에 기재된 다른 이점을 추가로 갖는다.
일 실시형태에 있어서, 이 개선된 특성을 나타내는 화학식 (I)의 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00054
추가의 실시형태에 있어서, 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물은 인슐린 방출(이것으로 제한되지는 않음)을 포함하는 용도의 범위에서 적용될 수 있는 광 전환 가능한 화합물로서 유용할 수 있다.
본 발명의 소정의 실시형태에서, 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물은 프로브, 예컨대 광친화도 프로브로서, 또는 직접적으로 또는 바이오티닐화된, 형광성 또는 광친화도 프로브를 제공하기 위해 연결 모이어티에 의해 변형될 수 있는 반응성 중간체로서 사용하기에 적절할 수 있다. 화학식 (I)의 화합물은 분자, 예컨대 바이오틴, 또는 형광성 기 또는 광친화도 라벨에 대한 연결을 허용하도록 당해 분야에 널리 이해되는 수단에 의해 변형되거나 유도체화될 수 있는 것으로 이해될 것이다.
다수의 전구약물 리간드는 공지되어 있다. 일반적으로, 유리 아민 또는 카복실산 잔기와 같은 화합물의 하나 이상의 이종원자의 알킬화, 아실화, 또는 다른 친유성 변형은 극성을 감소시키고 세포로의 화합물의 통과를 허용할 수 있다. 유리 아민 및/또는 카복실산 모이어티에서 하나 이상의 수소 원자를 대체할 수 있는 치환기의 예는 하기를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다: 아릴; 스테로이드; 탄수화물(당 포함); 1,2-다이아실글라이세롤; 알코올; 아실(저급 아실 포함); 알킬(저급 알킬 포함); 설포네이트 에스터(알킬 또는 아릴알킬 설포닐, 예컨대 메탄설포닐 및 벤질(여기서, 페닐기는 본 명세서에서 주어진 아릴의 정의에서 제공된 바대로 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환됨) 포함); 임의로 치환된 아릴설포닐; 지질(인지질 포함); 포스파티딜콜린; 포스포콜린; 아미노산 잔기 또는 유도체; 아미노산 아실 잔기 또는 유도체; 펩타이드; 콜레스테롤; 또는 생체내 투여될 때 유리 아민을 제공하는 다른 약제학적으로 허용 가능한 이탈기. 임의의 이러한 모이어티는 원하는 효과를 달성하도록 개시된 활성제와 조합되어 사용될 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 하나 이상의 키랄 중심을 갖는 화합물이 제공된다. 본 발명의 화합물의 라세미 혼합물이 활성이고 선택적이고 생체 이용 가능할 수 있지만, 단리된 이성질체는 또한 관심 대상일 수 있다.
활성제로서의 본 명세서에 개시된 화합물은 (R) 또는 (S) 입체배좌일 수 있거나, 이의 혼합물을 포함할 수 있는 키랄 중심을 함유할 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한, 적용 가능한 경우, 개별적으로 또는 임의의 비율로 혼합되어, 본 명세서에 기재된 화합물의 입체이성질체를 포함한다. 입체이성질체는 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미 혼합물, 및 이들의 조합을 포함할 수 있지만, 이들로 제한되지는 않는다. 이러한 입체이성질체는 거울상이성질체 출발 물질을 반응시킴으로써, 또는 본 발명의 화합물 및 전구약물의 이성질체를 분리함으로써 종래의 기법을 이용하여 제조되고 분리될 수 있다. 이성질체는 기하 이성질체를 포함할 수 있다. 기하 이성질체의 예는 이중 결합에 걸쳐 시스 이성질체 또는 트랜스 이성질체를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 다른 이성질체는 본 발명의 화합물 중에서 고려된다. 이성질체는 순수한 형태로 또는 본 명세서에 기재된 화합물의 다른 이성질체와의 혼합물로 사용될 수 있다.
다양한 방법은 광학 활성 형태를 제조하고 활성을 결정하기 위해 당해 분야에 공지되어 있다. 이러한 방법은 본 명세서에 기재된 표준 시험 및 당해 분야에 널리 공지된 다른 유사한 시험을 포함한다.
본 발명에 따른 화합물의 광학 이성질체를 얻기 위해 사용될 수 있는 방법의 예는 하기를 포함한다:
ⅰ) 결정의 물리적 분리, 이로써 개별 거울상이성질체의 거시적인 결정은 수동으로 분리된다. 이 기법은 별개의 거울상이성질체의 결정이 존재할 때(즉, 재료는 덩어리임), 및 결정이 가시적으로 구별될 때 특히 사용될 수 있다;
ⅱ) 동시 결정화, 이로써 개별 거울상이성질체는 라세미체의 용액으로부터 별개로 결정화된다(가능하게는 오직 후자가 고체 상태로 덩어리인 경우);
ⅲ) 효소 분할, 이로써 라세미체의 부분 또는 완전 분리는 효소와의 거울상이성질체에 대한 반응의 상이한 속도에 의해 달성된다;
ⅳ) 효소 비대칭 합성, 합성 기법, 이로써 합성의 적어도 하나의 단계는 원하는 거울상이성질체의 거울상이성질체로 순수한 또는 농후화된 합성 전구체를 얻기 위해 효소 반응을 이용한다;
ⅴ) 화학 비대칭 합성, 이로써 원하는 거울상이성질체는 생성물 중에 비대칭(즉, 키랄성)을 생성하는 조건 하에 비키랄 전구체로부터 합성되고, 이는 키랄 촉매 또는 키랄 보조제를 사용하여 달성될 수 있다;
ⅵ) 부분입체이성질체 분리, 이로써 라세미 화합물은 개별 거울상이성질체를 부분입체이성질체로 전환시키는 거울상이성질체로 순수한 시약(키랄 보조제)과 반응한다. 이후, 생성된 부분입체이성질체는 이의 이제 더 구별되는 구조 차이에 의해 크로마토그래피 또는 결정화에 의해 분리되고, 키랄 보조제는 후에 원하는 거울상이성질체를 얻도록 제거된다;
ⅶ) 1차 및 2차 비대칭 변환, 이로써 라세미체로부터의 부분입체이성질체는 평형화하여 원하는 거울상이성질체로부터의 부분입체이성질체의 용액에서의 우세함을 생성시키거나, 원하는 거울상이성질체로부터의 부분입체이성질체의 우선적 결정화는 평형을 동요시켜서, 결국 원칙적으로 모든 재료는 원하는 거울상이성질체로부터 결정질 부분입체이성질체로 전환된다. 이후, 원하는 거울상이성질체는 부분입체이성질체로부터 방출된다;
ⅷ) 역학적 조건 하에 키랄, 비라세미 시약 또는 촉매와의 거울상이성질체의 비동등한 반응 속도에 의해 라세미체의 부분 또는 완전 분할(또는 부분적으로 분할된 화합물의 추가의 분할)을 포함하는 역학적 분할;
ⅸ) 비라세미 전구체로부터의 에난티오머특이적 합성, 이로써 원하는 거울상이성질체는 비키랄 출발 물질로부터 얻어지고, 입체화학 통합성은 합성의 과정에 걸쳐 손상되지 않거나 오직 최소로 손상된다;
ⅹ) 키랄 액체 크로마토그래피, 이로써 라세미체의 거울상이성질체는 정지상과의 이의 상이한 상호작용에 의해 액체 이동상에서 분리된다. 정지상은 키랄 재료로부터 제조될 수 있거나, 이동상은 상이한 상호작용을 촉발하도록 추가 키랄 재료를 함유할 수 있다;
xi) 키랄 가스 크로마토그래피, 이로써 라세미체는 휘발성화되고, 거울상이성질체는 고정된 비라세미 키랄 흡착제 상을 함유하는 칼럼에 의해 가스 이동상 중에 이의 상이한 상호작용에 의해 분리된다;
xii) 키랄 용매에 의한 추출, 이로써 거울상이성질체는 특정한 키랄 용매로 하나의 거울상이성질체의 우선적 용해에 의해 분리된다; 그리고
xⅲ) 키랄 막을 통한 수송, 이로써 라세미체는 얇은 막 장벽과 접촉에 있다. 장벽은 전형적으로 2개의 혼화성 유체를 분리하고(하나는 라세미체를 함유함), 추진력, 예컨대 농도 또는 압력 차이는 막 장벽을 통한 우선적 수송을 발생시킨다. 분리는 라세미체의 오직 하나의 거울상이성질체가 통과하게 하는 막의 비라세미 키랄 성질의 결과로서 발생한다.
화합물은 임의로 거울상이성질체로 농후화된 조성물, 예컨대 하나의 거울상이성질체가 과량으로, 특히 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상, 예컨대 100%의 정도로 존재하는 거울상이성질체의 혼합물에 제공될 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같은, 용어 (R), (S), (R,R), (S,S), (R,S) 및 (S,R)은 조성물이 다른 이성질체와 관련하여 화합물의 명명된 이성질체의 더 큰 비율을 함유한다는 것을 의미한다. 바람직한 실시형태에서, 이 용어는 조성물이 명명된 이성질체의 적어도 90중량% 및 10중량% 이하의 하나 이상의 다른 이성질체; 또는 더 바람직하게는 명명된 이성질체의 약 95중량% 및 5% 이하의 하나 이상의 다른 이성질체를 함유한다는 것을 나타낸다. 몇몇 실시형태에서, 조성물은 명명된 이성질체의 적어도 99중량% 및 1중량% 이하의 하나 이상의 다른 이성질체를 함유할 수 있거나, 명명된 이성질체의 100중량% 및 0중량%의 하나 이상의 다른 이성질체를 함유할 수 있다. 이 백분율은 조성물에 존재하는 본 발명의 화합물의 전체 양에 기초한다.
본 발명의 화합물은 자체로 또는 약제학적으로 허용 가능한 에스터, 아마이드, 염, 용매화물, 전구약물 또는 이성질체의 형태로 사용될 수 있다. 예를 들어, 화합물은 약제학적으로 허용 가능한 염으로서 제공될 수 있다. 사용되는 경우, 약물 화합물의 염은 약물학적으로 및 약제학적으로 둘 다 허용 가능해야 하지만, 약제학적으로 허용 불가능한 염은 편리하게는 유리 활성 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제조하기 위해 사용될 수 있고, 본 발명의 범위로부터 배제되지 않는다. 이러한 약물학적으로 및 약제학적으로 허용 가능한 염은 문헌에 기재된 표준 방법을 이용하여 약물과 유기 또는 무기 산의 반응에 의해 제조될 수 있다.
본 발명에 따라 유용한 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염의 예는 산 부가염을 포함한다. 그러나, 약제학적으로 허용 불가능한 산의 염은 예를 들어 화합물의 제조 및 정제에서 유용할 수 있다. 본 발명에 따른 적합한 산 부가염은 유기 및 무기 산을 포함한다. 바람직한 염은 염산, 브롬산, 황산, 인산, 시트르산, 타르타르산, 락트산, 피루브산, 아세트산, 숙신산, 퓨마르산, 말레산, 옥살로아세트산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 벤젠설폰산 및 이세티온산으로부터 형성된 것을 포함한다. 다른 유용한 산 부가염은 프로피온산, 글라이콜산, 옥살산, 말산, 말론산, 벤조산, 신남산, 만델산, 살리실산 등에 의해 형성된 것을 포함한다. 약제학적으로 허용 가능한 염의 특정한 예는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 포스페이트, 모노수소포스페이트, 다이하이드로겐포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 폼에이트, 아이소뷰티레이트, 카프로에이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 퓨마레이트, 말레에이트, 뷰틴-1,4-다이오에이트, 헥신-1,6-다이오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 다이나이트로벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 설포네이트, 자일렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐뷰티레이트, 시트레이트, 락테이트, γ-하이드록시뷰티레이트, 글라이콜레이트, 타르트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 및 만델레이트를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
산 부가염은 적합한 염기에 의한 처리에 의해 유리 염기로 재전환될 수 있다. 본 발명에 따라 유용한 화합물 또는 전구약물에 존재할 수 있는 산 모이어티의 염기성 염의 제조는 약제학적으로 허용 가능한 염기, 예컨대 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화암모늄, 수산화칼슘, 트라이에틸아민 등을 사용하여 유사한 방식으로 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 활성제 화합물의 에스터는 화합물의 분자 구조 내에 존재할 수 있는 하이드록실 및/또는 카복실기의 작용기화를 통해 제조될 수 있다. 아마이드 및 전구약물은 당해 분야의 숙련자에게 공지된 기법을 이용하여 또한 제조될 수 있다. 예를 들어, 아마이드는 적합한 아민 반응물질을 사용하여 에스터로부터 제조될 수 있거나, 이것은 암모니아 또는 저급 알킬 아민과의 반응에 의해 무수물 또는 산 클로라이드로부터 제조될 수 있다. 더구나, 본 발명의 화합물의 에스터 및 아마이드는 0℃ 내지 60℃의 온도에서 적합한 유기 용매(예를 들어, 테트라하이드로퓨란, 아세톤, 메탄올, 피리딘, N,N-다이메틸폼아마이드) 중에 카보닐화제(예를 들어, 에틸 폼에이트, 아세트산 무수물, 메톡시아세틸 클로라이드, 벤조일 클로라이드, 메틸 아이소사이아네이트, 에틸 클로로폼에이트, 메탄설포닐 클로라이드) 및 적합한 염기(예를 들어, 4-다이메틸아미노피리딘, 피리딘, 트라이에틸아민, 탄산칼륨)와의 반응에 의해 제조될 수 있다. 전구약물은 전형적으로 모이어티의 공유 부착에 의해 제조되고, 이것은 개인의 대사 시스템에 의해 변형될 때까지 치료학적으로 불활성인 화합물을 발생시킨다. 약제학적으로 허용 가능한 용매화물의 예는 물, 아이소프로판올, 에탄올, 메탄올, DMSO, 에틸 아세테이트, 아세트산, 또는 에탄올아민과 조합된 본 발명에 따른 화합물을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
고체 조성물의 경우에, 본 발명의 방법에서 사용된 화합물은 상이한 형태로 존재할 수 있다고 이해된다. 예를 들어, 화합물은 안정한 및 준안정한 결정질 형태 및 등방성 및 비결정질 형태(이들 모두 본 발명의 범위 내인 것으로 의도됨)로 존재할 수 있다.
본 발명에 따른 활성제로서 유용한 화합물이 염기인 경우, 원하는 염은 무기 산, 예컨대 염산, 브롬산, 황산, 질산, 인산 등, 또는 유기 산, 예컨대 아세트산, 말레산, 숙신산, 만델산, 퓨마르산, 말론산, 피류브산, 옥살산, 글라이콜산, 살리실산, 피라노시딜 산, 예컨대 글루쿠론산 및 갈락투론산, 알파-하이드록시 산, 예컨대 시트르산 및 타르타르산, 아미노산, 예컨대 아스파르트산 및 글루탐산, 방향족 산, 예컨대 벤조산 및 신남산, 설폰산, 예컨대 p-톨루엔설폰산 또는 에탄설폰산 등에 의한 유리 염기의 처리를 포함하는 당해 분야에 공지된 임의의 적합한 방법에 의해 제조될 수 있다.
활성제로서의 본 명세서에 기재된 화합물이 산인 경우, 원하는 염은 무기 또는 유기 염기, 예컨대 아민(1차, 2차 또는 3차), 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물 등에 의한 유리 산의 처리를 포함하는 당해 분야에 공지된 임의의 적합한 방법에 의해 제조될 수 있다. 적합한 염의 예시적인 예는 아미노산, 예컨대 글라이신 및 아르기닌, 암모니아, 1차, 2차 및 3차 아민, 및 환식 아민, 예컨대 피페리딘, 몰폴린 및 피페라진으로부터 유래된 유기 염, 및 나트륨, 칼슘, 칼륨, 마그네슘, 망간, 철, 구리, 아연, 알루미늄 및 리튬으로부터 유래된 무기 염을 포함한다.
본 발명의 제2 양태에 따라, 본 명세서에 개시된 제1 양태의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 전구약물, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 및/또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
적합하게, 약제학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 및/또는 부형제는 희석제, 용매, pH 완충제, 결합제, 필러, 유화제, 붕해제, 중합체, 활택제, 오일, 지방, 왁스, 코팅, 점도 개질제, 유동화제 등 중 하나 이상이거나 이를 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물의 염 형태는 이의 개선된 용해도로 인해 특히 유용하다.
일 실시형태에 있어서, 약제학적 조성물은 사이클로덱스트린을 포함한다.
사이클로덱스트린은 알파, 베타 또는 감마 사이클로덱스트린으로부터 선택될 수 있다.
일 실시형태에 있어서, 사이클로덱스트린은 메틸 사이클로덱스트린, 하이드록시프로필 사이클로덱스트린 및 설포부틸에터 사이클로덱스트린으로부터 선택된다.
사이클로덱스트린이 본 발명의 화합물의 제조 및 전달에서 유의미한 이점을 제공한다는 것이 발견되었다.
예를 들어 하이드록시프로필 베타 사이클로덱스트린 또는 메틸 베타 사이클로덱스트린을 갖는 하나 이상의 본 발명의 화합물과 같은 사이클로덱스트린 제제는 콜레스테롤 봉쇄/콜레스테롤 저하에서 또는 비알코올성 지방간염(NASH)에 대해 NLRP3 저해를 통해 및 또한 알츠하이머병(AD)에서 용도를 가질 수 있다.
희석제는 미결정질 셀룰로스, 락토스, 만니톨, 인산칼슘, 황산칼슘, 카올린, 건조 전분, 분말화 당 등 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 결합제는 포비돈, 전분, 스테아르산, 검, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 등 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 붕해제는 전분, 크로스카르멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 나트륨 전분 글라이콜레이트 등 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 용매는 에탄올, 메탄올, 아이소프로판올, 클로로폼, 아세톤, 메틸에틸 케톤, 메틸렌 클로라이드, 물 등 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 활택제는 스테아르산마그네슘, 스테아르산아연, 스테아르산칼슘, 스테아르산, 나트륨 스테아릴 퓨마레이트, 수소화된 식물성 오일, 글라이세릴 베헤네이트 등 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 유동화제는 콜로이드성 이산화규소, 탈크 또는 옥수수 전분 등 중 하나 이상일 있다. 완충제는 인산염 완충제, 붕산염 완충제 및 탄산염 완충제를 포함할 수 있지만, 이들에 제한되지는 않는다. 필러는 젤라틴, 전분 및 합성 중합체 겔을 포함하는 하나 이상의 겔을 포함할 수 있지만, 이들에 제한되지는 않는다. 코팅은 필름 형성제, 용매, 가소제 등 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 적합한 필름 형성제는 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스, 메틸 하이드록시에틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 포비돈, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 폴리에틸렌 글라이콜, 아크릴레이트 등 중 하나 이상일 있다. 적합한 용매는 물, 에탄올, 메탄올, 아이소프로판올, 클로로폼, 아세톤, 메틸에틸 케톤, 메틸렌 클로라이드 등 중 하나 이상일 있다. 가소제는 프로필렌 글라이콜, 캐스터유, 글라이세린, 폴리에틸렌 글라이콜, 폴리소르베이트 등 중 하나 이상일 있다.
문헌[Handbook of Excipients 6th Edition, Eds. Rowe, Sheskey & Quinn (Pharmaceutical Press)]을 참조하고, 이것은 본 발명에 따라 유용할 수 있는 부형제의 비제한적인 예를 제공한다.
약제학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 및/또는 부형제의 선택이, 적어도 부분적으로, 제제의 투여의 방식에 따라 달라질 것이라고 이해될 것이다. 오직 예로서, 조성물은 정제, 캡슐, 당의정, 분말, 흡입성 액체(예를 들어, 용액, 현탁액), 주사용 액체, 좌제, 서방 방출 제제, 삼투 펌프 제제의 형태 또는 투여에 효과적이고 안전한 임의의 다른 형태일 수 있다.
적합하게, 약제학적 조성물은 포유류에서 질환, 장애 또는 병태의 치료 또는 예방을 위한 것이다.
본 발명의 제3 양태는 유효량의 제1 양태의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 효과적인 염, 용매화물 또는 전구약물, 또는 제2 양태의 약제학적 조성물을 투여하고, 이로써 질환, 장애 또는 병태를 치료하거나 예방하는 단계를 포함하는 질환, 장애 또는 병태의 치료 또는 예방의 방법에 있다.
본 발명의 제4 양태는 질환, 장애 또는 병태의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 제1 양태의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 효과적인 염, 용매화물 또는 전구약물, 또는 제2 양태의 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 제5 양태는 질환, 장애 또는 병태의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에 있어서 제1 양태의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 효과적인 염, 용매화물 또는 전구약물의 용도를 제공한다.
일반적으로 본 명세서에 사용된 바와 같은, 용어 "투여하는" 또는 "투여" 등은 예컨대 특정한 경로 또는 비히클에 의한 포유류에 대한 화합물 또는 조성물의 도입을 기재한다. 투여 경로는 경구, 협측, 설하, 비강, 항문, 위장, 피하, 근육내 및 피내 투여 경로를 포함하는 국소, 비경구 및 장관을 포함할 수 있지만, 이들로 제한되지는 않는다.
"치료한다", "치료" 또는 "치료하는"이란 대상체가 경험하는 질환, 장애 또는 병태의 기존의 징후 또는 증상을 적어도 경감시키거나 감소시키거나 억제하기 위한 대상체에 대한 화합물 또는 조성물의 투여를 의미한다.
"예방한다", "예방하는" 또는 "예방학적"은 질환, 장애 또는 병태의 징후 또는 증상을 나타내지 않지만, 예방의 부재 하에 이러한 징후 또는 증상을 나타내는 것으로 에상되거나 나타낼 것으로 기대되는 대상체, 예컨대 포유류에게 제제를 예방적으로 투여하는 것을 의미한다. 예방학적 치료는 예상된 증상 또는 징후를 적어도 줄이거나 부분적으로 경감시킬 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은, "유효량"은 치료하고자 하는 병태의 발생을 예방하거나, 또는 증상의 악화의 정지를 불러 일으키거나, 또는 증상의 중증도를 치료하거나 경감시키거나 적어도 감소시키기에 충분한 관련 활성제의 양의 투여를 의미한다. 유효량은 환자 연령, 성별, 체중 등에 의해 당해 분야의 숙련자에 이해되는 방식으로 변할 것이다. 적절한 투약량 또는 투약량 섭생은 일상적인 실험을 통해 확인될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은, 용어 "대상체" 또는 "개인" 또는 "환자"는 임의의 포유류 대상체를 의미할 수 있다. 포유류는 영장류, 가축 동물(예를 들어, 양, 소, 말, 당나귀, 돼지), 실험실 시험 동물(예를 들어, 토끼, 마우스, 랫트, 기니아 피그, 햄스터), 반려 동물(예를 들어, 고양이, 개) 및 억류 야생 동물(예를 들어, 여우, 사슴, 딩고)을 포함할 수 있지만, 이들로 제한되지는 않는다. 바람직한 대상체는 본 명세서에 기재된 바와 같은 질환, 장애 또는 병태에 대한 치료를 요하는 인간이다. 그러나, 상기 언급된 용어는 증상이 반드시 존재한다는 것을 함축하지 않는 것으로 이해될 것이다.
하나의 특정한 실시형태에서, 질환, 장애 또는 병태는 NLRP3 인플라마솜의 활성화의 저해에 반응성인 것이다.
이 실시형태에 따라, 제1 양태의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 효과적인 염, 용매화물 또는 전구약물은 NLRP3의 특정한 저해제이다.
추가의 실시형태에 있어서, 질환, 장애 또는 병태는 IL-1β, IL-17, IL-18, IL-1α, IL-37, IL-33 및 Th17 세포의 하나 이상의 조정에 반응성이다.
일 실시형태에 있어서, 조정은 IL-1β, IL-17, IL-18, IL-1α, IL-37 및 IL-33 중 하나 이상의 저해이다.
일 실시형태에 있어서, Th17 세포의 조정은 IL-17의 생성 및/또는 분비의 저해에 의한다.
일반적인 실시형태에서, 질환, 장애 또는 병태는 면역계, 심혈관계, 내분비계, 위장관, 신장계, 호흡계, 중추 신경계의 질환, 장애 또는 병태이고, 암 또는 다른 악성종양이고/이거나, 병원균에 의해 야기되거나 이와 연관된다.
질환, 장애 및 병태의 광범위한 카테고리에 따라 한정된 이 일반적인 실시형태가 상호 배타적이 아닌 것으로 이해될 것이다. 이와 관련하여, 임의의 특정한 질환, 장애 또는 병태는 상기 일반적인 실시형태 중 하나 초과에 따라 카테고리화될 수 있다. 비제한적인 예는 자가면역 질환 및 내분비계의 질환인 I형 당뇨병이다.
일 실시형태에 있어서, 질환, 장애 또는 병태는 면역계이다. 특정한 실시형태에서, 질환, 장애 또는 병태는 염증성 질환, 장애 또는 병태 또는 자가면역 질환, 장애 또는 병태이다.
일 실시형태에 있어서, 질환, 장애 또는 병태는 피부이다.
일 실시형태에 있어서, 질환, 장애 또는 병태는 심혈관계이다.
일 실시형태에 있어서, 질환, 장애 또는 병태는 암, 종양 또는 다른 악성종양이다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은, 암 종양 및 악성종양은, 하나 이상의 유전적 돌연변이 또는 종양발생과 연관된 다른 유전적 변경, 종양 마커의 발현, 종양 억제자 발현 또는 활성의 소실 및/또는 비정상 또는 비정상 세포 표면 마커 발현을 포함하는, 비정상 또는 비정상 분자 표현형이 대개 동반되는, 비정상 또는 이상 세포 증식, 분화 및/또는 이동을 특징으로 하는, 질환 장애 또는 병태, 또는 질환, 장애 또는 병태와 연관된 세포 또는 조직을 의미한다. 일반적인 실시형태에서, 암, 종양 및 악성종양은 육종, 림프종, 백혈병, 고체 종양, 아세포종, 신경교종, 암종, 흑색종 및 전이성 암을 포함할 수 있지만, 이들로 제한되지는 않는다. 암 종양 및 악성종양의 더 포괄적인 목록은 National Cancer Institute's website http://www.cancer.gov/cancertopics/types/alphalist에서 발견될 수 있다.
일 실시형태에 있어서, 질환, 장애 또는 병태는 신장계이다.
일 실시형태에 있어서, 질환, 장애 또는 병태는 위장관이다.
일 실시형태에 있어서, 질환, 장애 또는 병태는 호흡계이다.
추가의 실시형태에 있어서, 질환, 장애 또는 병태는 내분비계이다.
일 실시형태에 있어서, 질환, 장애 또는 병태는 중추 신경계(CNS)이다.
일 실시형태에 있어서, 질환, 장애 또는 병태는 병원균에 의해 야기되거나 이와 연관된다. 병원균은 바이러스, 박테리아, 원생동물, 유충 또는 진균 또는 포유류를 감염시킬 수 있는 임의의 다른 유기체일 수 있지만, 이들로 제한되지는 않는다.
바이러스의 비제한적인 예는 인플루엔자 바이러스(influenza virus), 사이토메갈로바이러스(cytomegalovirus), 엡스타인 바 바이러스(Epstein Barr Virus), 인간 면역결핍증 바이러스(human immunodeficiency virus: Hiv), 알파바이러스, 예컨대 치쿤구니야(Chikungunya) 및 로스 리버(Ross River) 바이러스, 플라비바이러스(flavivirus), 예컨대 뎅기 바이러스(Dengue virus), 지카 바이러스(Zika virus) 및 파필로마바이러스(papillomavirus)를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
병원균성 박테리아의 비제한적인 예는 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 헬리코박터 파일로리(pylori), 바실러스 안트라시스(Bacillus anthracis), 보르다텔라 페르투시스(Bordatella pertussis), 코리네박테륨 디프테리아에(Corynebacterium diptheriae), 클로스트리듐 테타니(Clostridium tetani ), 클로스트리듐 보툴리늄(Clostridium botulinum), 스트렙토코커스 뉴모니아에(Streptococcus pneumoniae), 스트렙토코커스 파이오게네스(Streptococcus pyogenes), 리스테리아 모노사이토게네스(Listeria monocytogenes), 헤모필루스 인플루엔자에(Hemophilus influenzae), 파스퇴렐라 물티시다(Pasteurella multicida), 쉬겔라 디센테리아에(Shigella dysenteriae), 마이코박테륨 튜베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis), 마이코박테륨 레프라에(Mycobacterium leprae), 마이코플라즈마 뉴모니아에(Mycoplasma pneumoniae), 마이코플라즈마 호미니스(Mycoplasma hominis), 니세리아 메닌기티디스(Neisseria meningitidis), 니세리아 고노르호에아에(Neisseria gonorrhoeae), 리케치아 리케치시(Rickettsia rickettsⅱ), 레지오넬라 뉴모필라(Legionella pneumophila), 클레브시엘라 뉴모니아에(Klebsiella pneumoniae), 클레브시엘라 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa), 프로피오니박테륨 아크네스(Propionibacterium acnes), 트레포네마 팔리듐(Treponema pallidum), 클라마이디아 트라초마티스(Chlamydia trachomatis), 비브리오 콜레라에(Vibrio cholerae), 살로넬라 티피무리움(Salmonella typhimurium), 살로넬라 티피(Salmonella typhi ), 보렐리아 부르그도르페리(Borrelia burgdorferi ) 및 예르시니아 페스티스(Yersinia pestis)를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
원생동물의 비제한적인 예는 플라스모디움(Plasmodium), 바베시아(Babesia), 지아르디아(Giardia), 엔트아메바(Entamoeba), 리슈마니아(Leishmania) 및 트리파노솜(Trypanosome)을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
유충의 비제한적인 예는 연충, 예를 들어 주혈흡충, 회충, 촌충 및 흡충을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
진균의 비제한적인 예는 칸디다 및 아스퍼질러스 종을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
추가의 관련 질환, 장애 또는 병태는 http://onlinelibrary.wiley.com/store/10.1111/j.1365-2249.2011.04440.x/asset/j.1365-2249.2011.04440.x.pdf?v=1&t=i60c1phf&s=d26f50a2622926cc6b4bc855bd911ae9dc9750cf에서 발견되는, 저널 논문 Menu et al., Clinical and Experimental Immunology, 166, 1-15, 2011에 기재된 것으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
특정한 실시형태에서, 질환, 장애 또는 병태는 구성적 염증, 예를 들어 크라이오피린 연관된 주기적 증후군(CAPS), 머클-웰스 증후군(Muckle-Wells syndrome: MWS), 가족성 한냉 자가염증성 증후군(FCAS) 및 신생아 발병 다기관 염증성 질환(NOMID), 자가염증성 질환, 가족성 지중해 열(familial Mediterranean fever: FMF), TNF 수용체 연관된 주기적 증후군(TNF receptor associated periodic syndrome: TRAPS), 메발로네이트 키나제 결핍증(mevalonate kinase deficiency: MKD), 과면역글로불린혈증 D 및 주기적 열 증후군(hyperimmunoglobulinemia D and periodic fever syndrome: HIDS), 인터류킨 1 수용체의 결핍증(deficiency of interleukin 1 receptor: DIRA) 길항제, 마예드 증후군(Majeed syndrome), 화농성 관절염, 괴저성 농피증 및 여드름 증후군(PAPA), A20의 단상부족(HA20), 소아 육아종 관절염(pediatric granulomatous arthritis: PGA), PLCG2 연관된 항체 결핍증 및 면역 기능이상(PLCG2-associated antibody deficiency and immune dysregulation: PLAID), PLCG2 연관된 자가염증, 항체 결핍증 및 면역 기능이상(antibody deficiency and immune dysregulation: APLAID) 및 B 세포 면역결핍증을 동반한 철적혈모구빈혈, 주기적 열 및 발육 지연(SIFD); 자가면역 질환, 예를 들어 다발성 경화증(multiple sclerosis: MS), 1형 당뇨병, 건선, 류마티스성 관절염, 베체트병, 쇼그렌 증후군 및 슈니츨러 증후군; 대식세포 활성화 증후군; 블라우 증후군(Blau syndrome); 호흡기 질환, 예를 들어 만성 폐쇄성 폐 장애(chronic obstructive pulmonary disorder: COPD), 천식, 예컨대 알레르기성 천식 및 스테로이드 내성 천식, 석면증, 규폐증 및 낭성 섬유증; 피부염, 예를 들어 접촉 피부염; 중추 신경계 질환, 예를 들어 파킨슨병, 알츠하이머병, 운동 뉴런 질환, 헌팅턴병, 뇌 말라리아 및 폐렴 구균성 수막염으로부터의 뇌 손상; 대사 질환, 예를 들어 2형 당뇨병, 죽상동맥경화증, 비만, 통풍, 유사통풍; 눈 질환, 예를 들어 눈 상피의 것, 연령 관련 황반변성(age-related macular degeneration: AMD), 포도막염, 각막 감염 및 안구건조증; 신장 질환, 예를 들어 만성 신장 질환, 옥살레이트 신장병증, 신석화증 및 당뇨병성 신장병증; 간 질환, 예를 들어 비알코올성 지방간염(non-alcoholic steatohepatitis: NASH) 및 알코올성 간 질환; 피부에서의 염증성 반응, 예를 들어 접촉 과민증 및 일광화상; 관절에서의 염증성 반응, 예를 들어 골관절염, 전신 소아 특발성 관절염, 성인 발병 스틸병, 재발성 다발연골염; 바이러스 감염, 예를 들어 알파 바이러스(치쿤구니야, 로스 리버) 및 플라비바이러스(뎅기, 지카), 독감, HIV; 화농성 한선염(hidradenitis suppurativa: HS) 및 다른 낭종 야기 피부 질환; 암, 예를 들어 폐암 전이, 췌장암, 위암, 골수형성이상 증후군, 백혈병; 다발성근염; 뇌졸중, 예를 들어 허혈성 뇌졸중; 심근경색, 예를 들어 재발성 심근경색; 울혈성 심부전; 색전증; 심혈관계 질환; 이식편 대 숙주 질환; 고혈압; 대장염; 연충 감염; 박테리아 감염; 복부 대동맥류; 상처 치유; 우울증, 심리적 스트레스; 허혈성 재관류 손상 및 개인이 NLRP3에서의 생식선 또는 체강 비침묵 돌연변이를 보유한다고 결정된 임의의 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 실시형태에 있어서, 질환, 장애 또는 병태는 자가염증성 질환, 예컨대 크라이오피린 연관된 주기적 증후군(CAPS), 머클-웰스 증후군(MWS), 가족성 한냉 자가염증성 증후군(FCAS), 가족성 지중해 열(FMF), 신생아 발병 다기관 염증성 질환(NOMID), 종양 괴사 인자(TNF) 수용체 연관된 주기적 증후군(TRAPS), 과면역글로불린혈증 D 및 주기적 열 증후군(HIDS), 인터류킨 1 수용체의 결핍증 길항제(DIRA), 마예드 증후군 또는 화농성 관절염, 괴저성 농피증 및 여드름 증후군(PAPA)이다.
다른 실시형태에 있어서, 질환, 장애 또는 병태는 파킨슨병 또는 헌팅턴병이다.
다른 실시형태에 있어서, 질환, 장애 또는 병태는 통풍 또는 소아 특발성 관절염이다.
다른 실시형태에 있어서, 질환, 장애 또는 병태는 비알코올성 지방간염(NASH)이다.
다른 실시형태에 있어서, 질환, 장애 또는 병태는 옥살레이트 신장병증 또는 신석화증이다.
다른 실시형태에 있어서, 질환, 장애 또는 병태는 포도막염이다.
다른 실시형태에 있어서, 질환, 장애 또는 병태는 화농성 한선염(HS)이다.
다른 실시형태에 있어서, 질환, 장애 또는 병태는 골수형성이상 증후군, 대식세포 활성화 증후군, 슈니츨러 증후군, 성인 발병 스틸병, 또는 베체트병이다.
기재된 것의 하나의 비제한적인 예에서, 치료되는 질환, 장애 또는 병태는 NASH이다. NLRP3 인플라마솜 활성화는 NASH에서 염증성 동원에 중요하고, NLRP3의 저해는 간 섬유증을 방지하면서 반전시킬 수 있다. 본 발명의 화합물은, 간 조직에서 NLRP3 인플라마솜의 기능을 방해함으로써, 간 염증에서의 조직학적 감소, 대식세포 및 호중구의 동원의 감소, 및 NF-κB 활성화의 억제를 야기할 수 있다. NLRP3의 저해는 프로-IL-1β의 간 발현 및 정상화된 간 및 순환 IL-1β, IL-6 및 MCP-1 수준을 감소시키고, 이로써 질환의 치료를 도울 수 있다.
기재된 것의 추가의 비제한적인 예에서, 치료되는 질환, 장애 또는 병태는 중증 스테로이드 내성(SSR) 천식이다. 호흡기 감염은 SSR 천식을 촉진하는 폐에서 NLRP3 인플라마솜/카스파제-1/IL-1β 신호전달 축을 유도한다. NLRP3 인플라마솜은 프로-카스파제-1을 동원하고 활성화하여서 IL-1β 반응을 유도한다. NLRP3 인플라마솜 유도된 IL-1β 반응은 따라서 감염의 제어에서 중요하지만, 과도한 활성화는 비정상 염증을 발생시키고, SSR 천식 및 COPD의 발병과 연관된다. 특정한 질환 과정을 표적화하는 제1 양태의 화합물의 투여는 스테로이드 또는 IL-1β와의 염증성 반응을 비특이적으로 저해하는 것보다 더 치료학적으로 매력적이다. 제1 양태의 화합물과의 NLRP3 인플라마솜/카스파제-1/IL-1β 신호전달 축의 표적화는 따라서 SSR 천식 및 다른 스테로이드 내성 염증성 병태의 치료에서 유용할 수 있다.
기재된 것의 하나의 추가의 비제한적인 예에서, 치료되는 질환, 장애 또는 병태는 파킨슨병이다. 파킨슨병은 가장 흔한 신경퇴행성 이동 장애이고, 질환의 병리학적 특징인 루이소체로의 미스폴딩된 α-사이누클레인(Syn)의 축적을 수반하는, 도파민성 뉴런의 선택적 소실을 특징으로 한다. 만성 소교세포 신경염증은 질환에서 초기 분명하고, 병리학을 추지시키는 것으로 제안된다.
소교세포 NLRP3에 대한 중추적 역할은 파킨슨병 진행에서 상정된다. NLRP3 인플라마솜은 Syk 키나제 독립적 기전을 통해 원섬유 Syn에 의해 활성화되고, 또한 도파민성 퇴행의 초기 단계에서 Syn 병리학의 부재에서 발생하고, 뉴런 소실을 추진시킨다. 제1 양태의 화합물은 원섬유 Syn에 의한 NLRP3 인플라마솜 활성화 또는 미토콘드리아 기능이상을 차단하고, 이로써 흑질-선상계 도파민성 시스템의 효과적인 신경보호를 부여하고 파킨슨병의 치료를 도울 수 있다.
본 발명의 제6 양태에서 여기서 포유류에서 질환, 장애 또는 병태의 진단을 촉진하기 위해 제1 양태의 표지된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 효과적인 염, 용매화물 또는 전구약물을 포유류 또는 포유류로부터 얻은 생물학적 샘플에 투여하는 단계를 포함하는 포유류에서 질환, 장애 또는 병태르르 진단하는 방법이 제공된다.
인플라마솜 활성화, 특히 NLRP3 인플라마솜의 것은 매우 다수의 염증성 질환의 개시, 진행 및 만성 진행을 추진시키는 것으로 공지되어 있다. 제1 양태의 설포닐유레아 및 관련 화합물은 NLRP3의 강력하고 특정한 직접적인 저해제이다. 따라서, 염증 동안 면역 세포에 존재하는 NLRP3에 특이적인 화학 프로브는 염증성 및 다른 관련 질환을 진단하는 데 있어서 잠재적인 이용성을 갖는다. 제1 양태의 화합물을 포함하는 NRLP3 활성화 프로브는 세포외(혈액) 또는 생체내(MRI, PET 등) 진단학을 위해 염증성 질환의 효과적인 대리 바이오마커로서 작용할 수 있다. 제1 양태의 화합물(또는 이의 약제학적으로 효과적인 염, 용매화물 또는 전구약물)은 다른 생체외 및/또는 시험관내 진단학적 방법에서 또한 사용될 수 있다.
염증성 및 다른 관련 질환을 진단하는 데 있어서의 화학식 (I)의 화합물의 사용은 IL-1베타의 저해, 프로-카스파제 1 절단 및 IL-18 수준의 정도에 의해 면역 세포의 근적외선 형광성 영상화 및 세포외 규명에 의해 달성될 수 있다. 특히, 말초 혈액 단핵구(PMBC), 대식세포, 수지상 세포, CD4+ T 세포, Th17 세포, Th1 세포 및 Th2 세포는 관련된다. 생체내 진단학은 환자에게 IV, IM, SC, PO, 국소, IT 등으로 주어진 본 발명의 화합물의 2H(중수소), 13C, 19F 및/또는 15N 표지된 변이체를 이용하여 자기 공명 영상화(MRI)를 이용할 수 있다.
양성자 방출 단층 촬영(PET)을 이용한 생체내 진단학이 또한 적절하다. PET는 짧게 사는 양성자 방출 방사성핵종에 의해 방사선 표지된 특이적 프로브를 요하는 분자 영상화 기법이다. 통상적인 동위원소는 11C, 13N, 15O, 18F, 64Cu, 62Cu, 124I, 76Br, 82Rb 및 68Ga를 포함하고, 18F는 가장 임상적으로 사용된다. 특히 상기 화합물의 나트륨(또는 다른 1가 양이온) 염과의 단순한 이온 교환에 의해 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물의 안정한 64Cu 또는 62Cu 염을 단순한 방식으로 제조할 수 있다. 이것은 방사성 촬영, PET 등에 대한 진단학적 프로브의 신속한 제조가 가능하게 하고, 이로써 진단학적 프로브의 강도, 위치 및 일시적인 부착은 신체 내의 염증의 부위 및 환자 염증성 상태의 대리 바이오마커로서 활성화된 NLRP3에 의한 면역 세포의 정도 및/또는 위치를 확인할 수 있다. 이것은 또한 신체로부터 제거되는 생물학적 샘플에 대한 분야, 즉 시험관내 진단에 유용할 것이다.
도 1은 등온 적정 열량법(ITC)을 이용함으로써 MCC950(CRID3)의 나트륨 형태, 설포닐유레아 및 염화구리 사이의 복합체 형성을 입증한다. 결과는 구리(II) 이온이 EDTAx2Na와의 복합체에 필적하고 EDTA 유리 산에 의한 것보다 훨씬 더 강한 MCC950과의 강한 복합체를 형성한다는 것을 보여준다. MCC950:Cu(II) 복합체의 형성은 양성인 엔탈피에 의해 흡열성이고, 이로써 공정이 강한 소수성 상호작용의 존재에 의해 추진된 엔탈피라는 것을 제안한다. 이것은 동일한 코어 작용성 설포닐 및 유레아 모이어티를 보유하는 화학식 (I)의 화합물이 동일한 정도의 복합체화를 달성하고, 이로써 상기 기재된 바대로 진단학에서 이의 사용에 대해 입증한다는 강항 표시이다.
본 발명의 제7 양태는 생물학적 표적을 제1 양태의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 효과적인 염, 용매화물 또는 전구약물에 노출시키는 단계를 포함하는 생물학적 표적의 활성을 조정하는 방법에 있다. 상기 방법은 생체외 또는 시험관내 방법일 수 있다.
생물학적 표적은 NLRP3 인플라마솜, IL-1β, IL-17, IL-18, IL-1α, IL-37, IL-33 및 Th17 세포로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 바람직하게는, 표적은 NLRP3 인플라마솜이다.
조정은 제3 내지 제5 양태에 대해 이전에 기재된 바와 같을 수 있다.
본 명세서에서 일반적으로 사용된 것처럼, 생물학적 샘플은 포유류로부터 얻거나 얻을 수 있는 세포, 조직, 유체, 분자 또는 다른 생물학적 재료를 포함할 수 있다. 비제한적인 예는 뇨, 혈액 및 이의 분획, 예컨대 혈청, 혈장, 림프구 및 적혈구, 뇌척수액, PAP 스미어, 코 및 눈 분비물, 양수, 대변, 정액, 조직 및/또는 장기 생검 및 핵산(예를 들어, DNA, RNA) 또는 단백질 샘플을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
하기 실험 부문은 본 발명의 화합물의 일부 및 이의 효능의 규명을 더 자세히 기재한다. 의도는 임의의 방식으로 본 발명을 제한하지 않으면서 본 발명의 화합물 및 이의 효능의 소정의 구체적인 실시형태를 예시하는 것이다.
실험
일반 방법
방법 A:
Figure pct00055
방법 A :
A1: 무수 비양성자성 용매, 예컨대 테트라하이드로퓨란 또는 다이클로로메탄(배타적은 아님) 중의 염기, 예컨대 트라이에틸아민(1.2당량)(배타적은 아님)의 존재 또는 부재 하 R2 아민 중간체(1당량)의 용액에 트라이포스겐(0.4 내지 1.1당량)을 첨가한다. 반응물을 상온에서 또는 필요한 경우, 교반하고, 완료, 전형적으로 2시간 내지 18시간까지 환류에서 가열한다.
A2: 무수 아세토나이트릴 또는 THF 중의 다이-t-부틸다이카보네이트(1.2 내지 1.4당량)에 DMAP(15 내지 100㏖%)를 첨가하고, 5분 후, 아세토나이트릴 중의 R2 아민 중간체(1.0당량)의 용액을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 30 내지 60분 동안 교반한다.
방법 B :
B1: R2 카복실산 중간체(1당량)를 2방울의 DMF의 존재 또는 부재 하 비양성자성 용매, 예컨대 톨루엔 중에 용해시키고, 클로르화제, 예컨대 티오닐 클로라이드(2당량)를 첨가한다. 반응 혼합물을 완료까지 환류에서 가열하고, 이후 진공 하에 농축시켜 상응하는 R2 산 클로라이드 중간체를 얻는다.
대안적인 방법 또는 산 클로라이드의 형성은 또한 여기서 동등하게 유용하고, 예를 들어 상기 절차는 톨루엔 및 DMF 없이 이로써 용매 및 클로르화제 둘 다로서 티오닐 클로라이드를 사용하여 수행될 수 있다.
R2 산 클로라이드 중간체를 아세톤 중에 용해시키고, 0℃에서의 물:아세톤(50:50) 용액 중의 나트륨 아자이드(1.5당량)의 용액에 적하로 첨가한다. 아주 차가운 물을 첨가하여 생성된 R2 아실아자이드 중간체를 침전시키고, 이것을 톨루엔 중에 용해시키고 건조시킨 후(MgSO4), 불활성 가스의 일정한 흐름을 유지시키면서 환류에서 무수 톨루엔에 적하식 방식으로 용액을 첨가한다. 반응물을 완료, 전형적으로 2시간까지 가열하여 R2 아이소사이아네이트를 얻는다.
B2: 건조 CH2Cl2 중의 (방법 B1에서 표시된 바대로 형성된) R2 산 클로라이드를 0℃에서의 NaN3(2.0당량)에 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, EtOAc로 추출한다. 유기 층을 H2O(15㎖)에 의해 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 조심스럽게 증발시켜 아실 아자이드를 얻는다. 아실 아자이드를 건조 톨루엔 중에 용해시키고, 2시간 동안 100℃로 가열한다. 용매를 제거하여 미정제 R2 아이소사이아네이트를 얻는다.
방법 C :
C1: R1 설폰아마이드 중간체(1당량)를 무수 THF 중에 용해시키고, 감압 하에 NaH(1당량)에 의해 처리한다. 혼합물을 2시간 동안 환류로 가열한 후, 실온으로 냉각시키고, THF 중의 R2 아이소사이아네이트 중간체를 질소 분위기 하에 첨가한다. 반응 혼합물을 완료까지 환류에서 교반한다.
C2: R1 설폰아마이드 중간체(1당량)를 무수 THF 또는 무수 메탄올 중에 용해시키고, 감압 하에 NaH(1당량)에 의해 처리한다. 발포성(effervescence)이 중단되면, R2 아이소사이아네이트 중간체를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 상온에서 교반한다.
C3: 무수 THF(5㎖/m㏖) 중의 R1 설폰아마이드 중간체(1당량)에 0℃에서 NaH(1당량)를 첨가하고, 질소 분위기 하에 30분 내지 2시간 동안, 또는 완료까지, 상온에서 교반한다. 다시 0℃로 냉각시키고, THF 중의 R2 아이소사이아네이트(1.0당량)를 첨가하고, 완료, 전형적으로 2 내지 16시간까지 상온에서 교반한다.
C4: 무수 THF 또는 DCM(5 내지 11㎖/m㏖) 중의 미정제 R2 아이소사이아네이트(1.0당량)에 R1 설폰아마이드(1.0당량), 이어서 염기, 예컨대 트라이에틸아민, DIPEA 또는 DBU(1 내지 2당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 상온에서 교반한다.
C5: 무수 MeOH(5㎖/m㏖) 중의 R1 설폰아마이드 중간체(1당량)에 NaOMe(1당량)를 첨가한다[대안적으로: 1.0mM 용액의 새로 제조된 나트륨 메톡사이드(1당량)를 무수 메탄올 중의 R1 설폰아마이드(1당량)의 1.0mM 용액에 첨가한다]. 이후, 용매를 진공 하에 제거한다. 염을 무수 비양성자성 용매, 예컨대 아세토나이트릴 또는 THF 중에 현탁시키고, 무수 비양성자성 용매, 예컨대 아세토나이트릴 또는 THF 중의 R2 아이소사이아네이트(1.0당량)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 상온에서 교반한다. 이후, 용액을 완료, 전형적으로 90분까지 환류에서 가열한다.
C6: R1 설폰아마이드(1.0당량)를 질소 분위기 하에 무수 THF 중에 용해시킨다. 고체 나트륨 메톡사이드(1.0 당량m㏖)를 일 부분으로 첨가한다. 이 혼합물을 상온에서 3시간 동안 교반한다. THF 중의 R2 아이소사이아네이트(1.17당량)의 용액을 적하로 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다.
Figure pct00056
방법 D :
0℃에서의 아세토나이트릴(7 내지 12㎖/m㏖) 중의 아민(1.0당량)의 용액을 H2O(0.5 내지 1.2㎖/m㏖) 중의 농축 HCl(1.25-2.25㎖/m㏖), 이어서 H2O(0.3 내지 0.5㎖/mmol의 NaNO2) 중에 용해된 NaNO2(1.2당량)의 수성 용액에 의해 처리한다. 생성된 용액을 0℃에서 45분 동안 교반한다. AcOH(0.5 내지 1.2㎖/m㏖), CuCl2.2H2O(0.5당량) 및 CuCl(0.05당량)을 상기 혼합물에 순차적으로 첨가하고, 0℃에서 20분 동안 SO2 가스에 의해 퍼징한다. 생성된 반응 혼합물을 완료까지 0℃ 내지 10℃에서 교반한다.
방법 E :
E1: THF(10 내지 20㎖/m㏖) 중의 설포닐 클로라이드(1당량)의 용액을 -78℃로 냉각시키고, 암모니아 가스를 15분 동안 용액을 통해 버블링시키고, 추가로 30분 동안 계속해서 교반하여, 이후 상온으로 가온되게 하고, 2시간 동안 또는 완료까지 교반한다.
E2: 아세톤(20㎖/m㏖) 중의 설포닐 클로라이드(1당량)의 용액을 상온에서 물(1.5㎖/mmol의 NH4HCO3) 중에 용해된 NH4HCO3(4당량)의 용액에 의해 처리하고, 4시간 동안 또는 완료까지 교반한다.
방법 F :
Figure pct00057
트라이아졸의 합성을 위한 일반 절차
DMSO(500㎕) 중의 알킨(1당량) 및 아자이드(1.2당량), 5㏖% CuSO4, 10㏖% NaAsc 용액을 완료, 전형적으로 12시간까지 실온에서 교반한다.
R 1 설폰아마이드 중간체의 합성 :
몰폴린-4-설폰아마이드
Figure pct00058
몰폴린(1.98㎖, 22.9m㏖)을 상온에서 아세토나이트릴(15㎖) 중의 설푸릴 클로라이드(5.5㎖, 68.8m㏖)의 혼합물에 천천히 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 24시간 동안 환류로 가열한다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 톨루엔에 의해 2회 공비시켜 밝은 황색의 오일(2.8g, 67%)로서 몰폴린-4-설포닐 클로라이드를 얻는다. 미정제 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 직접적으로 사용한다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.79 (t, J = 4.0 Hz, 4H), 3.28 (t, J = 4.0 Hz, 4H).
아세톤(0.5㎖) 중의 몰폴린-4-설포닐 클로라이드(0.5g, 4.3m㏖)를 0℃에서의 수성 NH3(H2O 중의 1.5㎖, NH4OH, 28% NH3 기준)에 첨가하고, 동일한 온도에서 2시간 동안 교반한다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 톨루엔에 의해 2회 공비시킨다. 잔류물을 2% MeOH-DCM 용리제를 사용하여 실리카 겔에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 몰폴린-4-설폰아마이드를 백색의 고체(270㎎, 60%)로서 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.82 (bs, 2H), 3.65 (t, J = 4.0 Hz, 4H), 2.92 (t, J = 4.0 Hz, 4H).
4- 메틸피페라진 -1- 설폰아마이드
Figure pct00059
1-메틸피페라진(2.0g, 19.9m㏖)을 실온에서의 아세토나이트릴(15㎖) 중의 설푸릴 클로라이드(4.83㎖, 59.9m㏖)의 혼합물에 천천히 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 24시간 동안 환류로 가열한다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 톨루엔에 의해 2회 공비시켜 4-메틸피페라진-1-설포닐 클로라이드 하이드로클로라이드 염을 갈색의 고체(2.1g, 미정제)로서 얻는다. 미정제 생성물을 정제 없이 다음 단계에서 직접적으로 사용한다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ = 3.95 (bs, 2H), 3.60 (bs, 4H), 3.39-3.34 (m, 2H), 2.81 (3H, s).
아세톤(5.0㎖) 중의 4-메틸피페라진-1-설포닐 클로라이드 하이드로클로라이드의 용액에 0℃에서의 수성 NH3(5.0㎖, H2O 중의 NH4OH, 28% NH3 기준)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 약 2시간 동안 실온에서 교반한다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 톨루엔에 의해 2회 공비시킨다. 잔류물을 이동상으로서 아세토나이트릴/물을 사용하여 역상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-메틸피페라진-1-설폰아마이드를 미백색의 고체(125㎎, 21%)로서 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ = 6.71 (bs, 2H), 2.91 (t, J = 4.0 Hz, 4H), 2.34 (t, J = 4.0 Hz, 4H), 2.15 (s, 3H).
1- 아이소프로필 -1 H - 피라졸 -3- 설폰아마이드
Figure pct00060
1-아이소프로필-1H-피라졸-3-아민을 일반 방법 D를 이용하여 갈색의 액체인 1-아이소프로필-1H-피라졸-3-설포닐 클로라이드와 반응시킨다(0.5g, 43%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.55 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.66-4.63 (m, 1H), 3.6 (br.s., 2H), 1.59 (d, J = 6.8 Hz, 6H). LCMS (m/z): 209.0 (M+1)+. 일반 방법 E1을 이용하여 설포닐 클로라이드를 전환시켜 표제의 화합물을 황색의 고체(0.45g, 82%)로서 얻는다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.9 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.36 (s, 2H), 6.55 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.57-4.53 (m, 1H), 1.42 (d, J = 6.9 Hz, 6H). LCMS (m/z): 190.0 (M+1)+.
다른 R1 설폰아마이드 중간체는 상업적으로 입수 가능하고/하거나 일상적인 합성 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, WO 2016/131098(90 내지 130페이지 참조)은 본 발명의 화합물의 합성에서 사용될 수 있는 하기 R1 설폰아마이드 중간체의 합성을 개시한다:
사이클로헥산설폰아마이드
사이클로펜탄설폰아마이드
5-((다이메틸아미노)메틸)퓨란-2-설폰아마이드
퓨란-2-설폰아마이드
5-메틸퓨란-2-설폰아마이드
5-에틸-N-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카바모일)퓨란-2-설폰아마이드
4-(프로프-1-엔-2-일)퓨란-2-설폰아마이드
d 6-4-(프로프-1-엔-2-일)퓨란-2-설폰아마이드
4-(프로프-1-엔-2-일)퓨란-2-설폰아마이드
4-(2-하이드록시프로판-2-일)-5-메틸퓨란-2-설폰아마이드
d 6-4-(2-하이드록시프로판-2-일)-5-메틸퓨란-2-설폰아마이드
1-벤질-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설폰아마이드
1-메틸-1H-피라졸-3-설폰아마이드
1-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-설폰아마이드
1-아이소프로필-1H-피라졸-4-설폰아마이드
1-사이클로프로필-1H-피라졸-3-설폰아마이드
1-(tert-부틸)-1H-피라졸-3-설폰아마이드
1-사이클로헥실-1H-피라졸-3-설폰아마이드
1-페닐-1H-피라졸-3-설폰아마이드
1-벤질-1H-피라졸-3-설포닐 클로라이드
1-(1-페닐에틸)-1H-피라졸-3-설폰아마이드
1-(2-(피페리딘-1-일)에틸)-1H-피라졸-3-설폰아마이드
1,5-다이메틸-1H-피라졸-3-설폰아마이드
1-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-설폰아마이드
1-아이소프로필-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-설폰아마이드
5-아이소프로필-1-메틸-1H-피라졸-3-설폰아마이드
5-(2-하이드록시프로판-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-설폰아마이드
1-벤질-5-(2-하이드록시프로판-2-일)-1H-피라졸-3-설폰아마이드
5-(2-하이드록시프로판-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-3-설폰아마이드
5-(다이메틸아미노)나프탈렌-1-설폰아마이드
N-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카바모일)-2,3-다이하이드로벤조[b]티오펜-6-설폰아마이드 1,1-다이옥사이드
3-아지도벤젠설폰아마이드
N-(3-설파모일페닐)펜트-4-인아마이드
벤젠-1,3-다이설폰아마이드
N 1,N 1-다이메틸벤젠-1,3-다이설폰아마이드
메틸 3-설파모일벤조에이트
3-(4-페닐-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)벤젠설폰아마이드
N-(프로프-2-인-1-일)-3-(4-설파모일페닐)프로판아마이드
벤조[d][1,3]다이옥솔-5-설폰아마이드
피리딘-4-설폰아마이드
피리딘-3-설폰아마이드
피리딘-2-설폰아마이드
4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-설폰아마이드
3-(3-(트라이플루오로메틸)-3H-다이아지린-3-일)벤젠설폰아마이드
2-(메틸(7-나이트로벤조[c][1,2,5]옥사다이아졸-4-일)아미노)-N-(4-설파몰리페네틸)아세트아마이드
4-(2-(7-나이트로벤조[c][1,2,5]옥사다이아졸-4-일아미노)에틸)벤젠설폰아마이드
2-(7-(다이메틸아미노)-2-옥소-2H-크로멘-4-일)-N-(4-설파몰리페네틸)아세트아마이드
R 1 및 R 2 아민 중간체의 합성 :
9H- 카바졸 -9- 아민
9H-카바졸(2.0g, 12m㏖)을 아세토나이트릴(80㎖) 및 아세트산(20㎖) 중에 용해시키고, 이후 0℃로 냉각시키고, 농축 HCl:물(4:2, 6㎖)을 첨가한다. 용액을 물(4㎖) 중의 아질산나트륨(1g, 14.4m㏖)의 용액에 의해 적하로 10분에 걸쳐 처리한다. 반응물을 3시간 동안 또는 완료까지 0℃ 내지 10℃에서 교반하고, 이후 물에 의해 희석하고, 에틸 아세테이트를 사용하여 추출한다. 유기물을 물, 염수에 의해 세척하고, 이후 건조시키고(Na2SO4), 진공 하에 농축시켜 9-나이트로-9H-카바졸을 황색의 고체로서 얻고, 이것을 다음 반응 단계에서 직접적으로 사용한다.
THF(50㎖) 및 물(15㎖) 중의 아연(9.7g, 150m㏖) 및 염화암모늄(8g, 150m㏖)을 0℃로 냉각시키고, THF(5㎖) 중의 9-나이트로-9H-카바졸을 적하로 첨가하고, 2시간 동안 또는 완료까지 계속해서 교반한다. 반응물을 에틸 아세테이트를 사용하여 희석하고, 셀라이트를 통해 여과시키고, 이후 유기 상을 물, 염수를 사용하여 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공 하에 농축시킨다. 미정제 생성물을 5% 에틸 아세테이트:헥산 용리제를 사용하여 실리카에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제의 화합물을 반고체(3.3g, 42%)로서 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.10 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H).
다른 R1 및 R2 아민 중간체는 상업적으로 이용 가능하고/하거나, 일상적인 합성 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, WO 2016/131098(130 내지 157페이지 참조)은 본 발명의 화합물의 합성에서 사용될 수 있는 하기 R1 및 R2 아민 중간체의 합성을 개시한다:
1-메틸-1H-피라졸-3-아민 HCl
1-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-아민
1-아이소프로필-1H-피라졸-3-아민
1-사이클로프로필-1H-피라졸-3-아민
1-(tert-부틸)-1H-피라졸-3-아민
1-사이클로헥실-1H-피라졸-3-아민
1-페닐-1H-피라졸-3-아민
1-벤질-1H-피라졸-3-아민
1-(1-페닐에틸)-1H-피라졸-3-아민
1-(2-(피페리딘-1-일)에틸)-1H-피라졸-3-아민
1,5-다이메틸-1H-피라졸-3-아민
1-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-아민
1-메틸-5-(프로프-1-엔-2-일)-1H-피라졸-3-아민
에틸 1-벤질-3-나이트로-1H-피라졸-5-카복실레이트
에틸 1-벤질-3-나이트로-1H-피라졸-5-카복실레이트
3-(2,5-다이메틸-1H-피롤-1-일)-1-페닐-1H-피라졸
8-브로모-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-아민
8-클로로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-아민
8-메틸-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-아민
3,5,6,7-테트라하이드로-2H-인데노[5,6-b]퓨란-8-아민
4-브로모-3,5,6,7-테트라하이드로-2H-인데노[5,6-b]퓨란-8-아민
3,5,6,7-테트라하이드로-2H-인데노[5,6-b]퓨란-4-아민
벤조[1,2-b:4,5-b']다이퓨란-4-아민
3-(3-(트라이플루오로메틸)-3H-다이아지린-3-일)아닐린
R 2 산 중간체의 합성 :
R2 산 중간체는 상업적으로 이용 가능하고/하거나, 일상적인 합성 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, WO 2016/131098(166 내지 169페이지 참조)은 본 발명의 화합물의 합성에서 사용될 수 있는 하기 R2 산 중간체의 합성을 개시한다:
2,3,6,7-테트라하이드로벤조[1,2-b:4,5-b']다이퓨란-4-카복실산
벤조[d][1,3]다이옥솔-4-카복실산
화합물
실시예 1: N-((1,2,3,5,6,7- 헥사하이드로 -s- 인다센 -4-일) 카바모일 ) 몰폴린 -4-설폰아마이드
Figure pct00062
4-아이소사이아네이토-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센(일반 방법 A2를 사용하여 제조됨) 및 몰폴린-4-설폰아마이드를 일반 방법 C2에서 사용하여 표제의 화합물을 백색의 고체(25㎎, 24%)로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.98 (bs, 1H), 6.94 (s, 1H), 3.63 (t, J = 4.0 Hz, 4H), 3.18 (t, J = 4.0 Hz, 4H), 2.81 (t, J = 8.0 Hz, 4H), 2.68 (t, J = 8.0 Hz, 4H), 2.02-1.95 (m, 4H); LCMS 순도: >95%; LCMS (m/z): 366 [M+H]+.
실시예 2: N -((1,2,3,5,6,7- 헥사하이드로 -s- 인다센 -4-일) 카바모일 )-4- 메틸피페라진 -1-설폰아마이드
Figure pct00063
4-아이소사이아네이토-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센(일반 방법 A2를 사용하여 제조됨) 및 4-메틸피페라진-1-설폰아마이드를 일반 방법 C3에서 사용하여 표제의 화합물을 백색의 고체(60㎎, 55%)로서 얻는다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6): δ = 7.96 (bs, 1H), 6.94 (s, 1H), 3.20 (t, J = 6.0 Hz, 4H), 2.80 (t, J = 6.0 Hz, 4H), 2.69 (t, J = 6.0 Hz, 4H), 2.37 (t, J = 6.0 Hz, 4H), 2.19 (s, 3H), 2.00-1.95 (m, 4H). 13C NMR (150 MHz, DMSO-d 6): δ = 150.6, 143.5, 137.4, 129.6, 118.1, 54.3, 46.5, 45.9, 32.9, 30.7, 25.5. LCMS 순도: >95%; LCMS (m/z): 379 [M+H] +. C18H27N4O3S1에 대해 계산된 HRMS (M+H)+ 379.1798, 발견치 379.1795.
실시예 3: N -[1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일]- N '-[(다이메틸아미노) 설포닐]유레아
Figure pct00064
4-아이소사이아네이토-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센(일반 방법 A2를 사용하여 제조됨) 및 N,N-다이메틸설프아마이드를 일반 방법 C2에서 사용하여 표제의 화합물을 백색의 고체(29㎎, 31%)로서 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.96 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 2.81 (t, J = 8 Hz, 4H), 2.79 (s, 6H), 2.70 (t, J = 8 Hz, 4H), 2.02-1.96 (m, 4H). 13C NMR (150 MHz, DMSO-d6): δ = 143.4, 142.9, 137.4, 125.1 117.9, 38.6, 32.9, 30.7, 25.5; LCMS (m/z): 324 [M +H] +; C15H21N3O3S1에 대해 계산된 HRMS (M+H) + , 324.13764, 발견치 324.13891.
실시예 4: N -((9 H - 카바졸 -9-일) 카바모일 )-1- 아이소프로필 -1 H - 피라졸 -3- 설폰 아마이드
Figure pct00065
THF(20㎖) 중의 9H-카바졸-9-아민(1.0g, 5.5m㏖)을 0℃로 냉각시키고, 수소화나트륨(0.45g, 11m㏖)을 분획으로 첨가한다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고, 이후 페닐클로로폼에이트(1.72g, 11m㏖)를 적하로 첨가한다. 용액을 상온으로 가온되게 하고, 추가로 5시간 동안 교반한다. 반응물을 NaHCO3(수성)을 사용하여 급냉시키고, 용액을 에틸 아세테이트를 사용하여 추출한다. 유기 상을 물, 염수를 사용하여 세척하고, 이후 건조시키고(Na2SO4), 진공 하에 농축시킨다. 미정제 페닐(9H-카바졸-9-일)카바메이트를 10% EtOAc:헥산 용리제를 사용하여 실리카에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 생성된 백색의 고체를 다음 합성 단계에서 직접적으로 사용한다.
THF(10㎖) 중의 1-아이소프로필-1H-피라졸-3-설폰아마이드(0.1g, 0.53m㏖)를 NaH(60㎎, 1.06m㏖)에 의해 처리하고, 반응물을 2시간 동안 80℃로 가열한다. 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 페닐(9H-카바졸-9-일)카바메이트(2당량)를 첨가하고, 반응물을 2시간 동안 80℃로 한 번 더 가열한다. 완료 시, 반응물을 포화 수성 NH4Cl을 사용하여 희석하고, 에틸 아세테이트(2 x 25㎖)를 사용하여 추출한다. 합한 유기물을 물, 염수에 의해 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공 하에 농축시킨다. 생성물을 50% EtOAc:헥산에 의해 실리카에서 분취용 박층 크로마토그래피를 이용하여 정제하여 표제의 생성물을 백색의 고체(15㎎, 7%)로서 얻는다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.02 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.41 - 7.27 (m, 4H), 7.19 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 6.70 (s, 1H), 4.59 (m, 1H), 1.48 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
MCC950의 구리 복합체화
MCC950의 나트륨 형태와 염화구리 사이의 착물 형성을 시험하고, 등온 적정 열량법(isothermal titration calorimetry: ITC)을 이용하여 검출하였다. (CRID3으로도 공지된) MCC950은 하기 식을 갖는 설포닐유레아이다:
Figure pct00066
오토-ITC 200(GE life sciences)을 사용하여 Cu2 +_MCC950 상호작용에 의해 유도된 열의 변화를 측정하고, 오토-ITC 데이터 분석에 적응된 MicroCal Origin 버전 7.0 소프트웨어 패키지를 이용하여 데이터를 분석한다.
물(miliQ 물; Elga) 중에 용해된 염화구리(5 또는 2.5mM의 CuCl2)를 물 중에 또한 용해된 0.4mM MCC950Na를 함유하는 세포로 적정한다. 적정은 25℃에서 19x2㎕의 주입으로 이루어진다. 대조군으로서 EDTA를 0.4mM의 농도로 유리 산 형태로 또는 나트륨 다이-염으로서 사용한다. 실험을 3회 반복하고, 결과를 평균한다. 온도기록도 및 결합 등온선을 이용하여, 단일-부위 결합 모델을 이용하여 엔탈피(ΔH), 결합 상수(K), 화학량론(N) 및 엔탈피(TΔS)를 결정한다. Gibbs-Helmholz 열역학 식을 이용하여 표준 깁스 자유 에너지(ΔG)의 변화를 계산한다: ΔG = -RTlnK(식 중, R은 이상 기체 상수(1.985 cal ㏖-1K-1)이고, T는 온도(298K)임)
구리(II) 이온은, EDTAx2Na와의 복합체에 필적하고 EDTA 유리 산에 의한 것보다 훨씬 더 강한, MCC950과의 강한 복합체를 형성하는 것으로 보인다. MCC950:Cu(II) 복합체의 형성은 양성인 엔탈피에 의해 흡열성이고, 이로써 공정이 강한 소수성 상호작용의 존재에 의해 추진된 엔탈피라는 것을 제안한다. 열역학은 하기 표에 기재되어 있고, 결과는 또한 도 1에 도시되어 있다:
Figure pct00067
생물학적 시험 방법론
NLRP3 저해 검정
하기 검정은 일반 자극, 예컨대 아데노신 트라이포스페이트, 니게리신, LeuLeu-OMe 또는 일나트륨 유레이트 결정(MSU)을 이용하여 NLRP3 인플라마솜에서 시험 화합물의 저해 활성을 결정하기 위해 이용될 수 있다.
세포 배양
HMDM(인간 단핵구 유래 대식세포)을 생성하기 위해, 인간 단핵구를 Ficoll-Plaque Plus(GE Healthcare) 및 밀도 원심분리를 이용하여 버피 코트 혈액으로부터 단리한다. CD14+ 세포 선택을 MACS 자기 비드(Miltenyl Biotec)를 사용하여 수행한다. 단리된 CD14+ 단핵구를 문헌[Croker et al 2013 Immunol Cell Biol 91: 625]에 기재된 바와 같은 10% FBS 및 1% 페니실린/스트렙타비딘 (Life Technologies)이 보충된 L-글루타민을 함유하는 이스코브 변형 둘베코 배지(IMDM) 중에 10ng/㎖의 인간 CSF-1(Miltenyl Biotec)에 의해 7일 동안 배양물 중에 분화시킨다. Hett 등(Nat. Chem. Biol., 9, 398-405, 2013)에 의해 기재된 바대로 안정하게 형질감염된 ASC-세룰리언(cerulean) 대식세포를 10% FCS 및 1% P/S가 보충된 DMEM 중에 배양한다.
NLRP3 인플라마솜 활성화 검정
HMDM을 1x105/㎖로 시딩한다. 다음날 밤새 배지를 대체하고, 세포를 3시간 동안 에스체리치아 콜라이 혈청형 0111:B4(Sigma Aldrich)에 의해 자극한다. 배지를 제거하고, NLRP3 자극 전 30분에 시험 화합물을 함유하는 혈청 비함유 배지(SFM)에 의해 대체한다. 이후, 세포를 아데노신 5'-트라이포스페이트 이나트륨염 수화물(5mM 1시간), 니게리신(10μM 1시간), LeuLeu-OMe(1mM 2시간) 또는 MSU(200㎍/㎖ 15시간)에 의해 자극한다. ATP는 Sigma Aldrich로부터, 니게리신 및 MSU는 Invivogen로부터, LeuLeu-Ome는 Chem-Impex International로부터 소싱될 수 있다.
IL- 1β , IL-18, TNFα 및 세포사의 측정
ELISA 및 세포사 검정을 위해, 세포를 96웰 플레이트에 시딩한다. 상청액을 제거하고, 제조사의 지시(DuoSet(등록상표) R&D Systems, ReadySetGo!(등록상표) eBioscience, BD OptEIA(상표명) 또는 Perkin Elmer AlphaLISA(등록상표))에 따라 ELISA 키트를 사용하여 분석한다. CytoTox96(등록상표) 비방사성 세포독성 검정(Promega)을 이용하여 100% 세포 용해 대조군에 대한 LDH 방출의 측정에 의해 세포사를 평가한다.
혈액 혈장 및 뇌에서의 화합물 수준에 대한 쥣과 연구
일반 실험: 카부타마이드를 Sigma Aldrich(카탈로그 381578호)로부터 구입한다. 아세토나이트릴은 Chromasolv(등록상표) HPLC 등급(Sigma Aldrich(호주 시드니)이고, 폼산은 AR 등급 99% 내지 100% Normapur(VWR International Pty Ltd, 호주 브리스반)이고, DMSO는 ReagentPlus(등록상표) 등급(D5879, Sigma Aldrich, 호주 시드니)이고, H2O Milli-Q를 여과시킨다. HPLC 바이알 및 폴리프로필렌 인서트는 Agilent Technologies(호주 맬버른)로부터인 한편, 1.5㎖의 에펜도르프(Eppendorf) 관 Protein LoBind Tube은 VWR International Pty Ltd(호주 브리스반)로부터이다.
침전 용액의 준비: DMSO 중의 100㎖의 ACN 및 5㎕의 10mM 카르부타마이드(ACN과 함께 135ng/㎖의 카르부타마이드 MS 내부 표준품).
혈장 중의 표준 곡선의 준비: 10mM NH4HCO3 중의 1㎎/㎖의 시험 화합물을 제조하고, 10배 희석하여 100,000ng/㎖의 스톡 용액을 얻는다. 10mM NH4HCO3에 의한 100,000ng/㎖의 스톡 용액의 10배 희석의 시리즈는 10,000, 1,000, 100 및 10ng/㎖의 농도를 제공한다. 100,000ng/㎖의 스톡 용액을 10 mM NH4HCO3에 의해 3:7로 희석하여 30,000ng/㎖의 농도를 제공하고, 10배 희석의 시리즈는 3,000, 300, 30 및 3ng/㎖의 농도를 제공한다.
20㎕의 시험 화합물 함유 용액 및 160㎕의 침전 용액을 저 결합 에펜도르프 관에서 20㎕의 마우스 혈장에 첨가한다. 샘플을 와류시키고, 4℃에서 10분 동안 정치되게 하고, 14,000 x g에서 8분 동안 원심분리한다. 150㎕의 상청액을 HPLC 바이알 인서트로 옮긴다. 샘플을 분석까지 4℃에서 저장한다.
뇌 균질액에서의 표준 곡선의 준비: 뇌 균질액 표준 곡선에 혈장 표준 곡선에 대해 준비된 샘플 용액을 사용한다.
식염수 대조군으로부터의 마우스 뇌 균질액을 해동하고, 3분 동안 또는 균질화까지 와류시키고, 1분 동안 음파처리한다. 폼이 침강될 때, 50㎕의 마우스 뇌 균질액, 이어서 10mM NH4HCO3 중의 50㎕의 시험 화합물, 150㎕의 H2O 및 500㎕의 얼음 차가운 침전 용액을 첨가마다 후 와류에 의해 에펜도르프 관으로 옮긴다. 표준품이 4℃에서 10분 동안 정치되게 하고, 이후 14,000 x g에서 8분 동안 원심분리한다. 200㎕의 상청액을 HPLC 바이알 인서트로 옮겨서, 공기 버블이 존재하지 않도록 보장하고, 샘플을 분석까지 4℃에서 저장한다.
마우스의 투약 및 심장관통 관류
투약: 20㎎/㎏에서의 경구 위관영양
시점: 2시간
무균 PBS 중에 4㎎/㎖에서 투약에 대해 스톡 화합물을 준비한다. 마우스를 칭량하고, 각각의 화합물에 대해 20㎎/㎏에서 경구 위관영양에 의해 투약한다. 2시간 후, 마우스를 Zoletil(50㎎/㎏) 및 Xylazine(10㎎/㎏)의 조합을 이용하여 마취시키고, 혈액을 20㎕의 100mM EDTA를 함유하는 관으로 심장 천자에 의해 수집한다. 혈액을 2000 x g에서 4℃에서 15분 동안 원심분리하여 혈장을 수집한다.
분석에 대한 혈장 샘플의 준비: 20㎕의 NH4HCO3 및 160㎕의 침전 용액을 저 결합 에펜도르프 관에서 20㎕의 마우스 혈장에 첨가한다. 샘플을 와류시키고, 10분 동안 4℃에서 정치되게 하고, 14,000 x g에서 8분 동안 원심분리한다. 150㎕의 상청액을 HPLC 바이알 인서트로 옮겨서, 공기 버블이 존재하지 않도록 보장한다. 샘플을 분석까지 4℃에서 저장한다.
뇌 균질액 준비: 마우스의 뇌를 PBS에 의해 5분 동안 관류시키고, 이후 절제하고 칭량한다. 뇌 균질액을 4 용적(2㎖)의 탈이온수에 의해 전체 뇌(0.5g)를 균질화함으로써 제조하고, 분석 전에 -20℃에서 저장한다. 균질액을 해동하고, 3분 또는 균질화까지 와류시키고, 1분 동안 음파처리한다. 폼이 침강될 때, 50㎕의 마우스 뇌 균질액, 이어서 50㎕의 10mM NH4HCO3, 150㎕의 H2O 및 500㎕의 얼음 차가운 침전 용액을 첨가마다 후 와류에 의해 에펜도르프 관으로 옮긴다. 200㎕의 상청액을 HPLC 바이알 인서트로 옮겨서, 공기 버블이 존재하지 않도록 보장하고, 샘플을 분석까지 4℃에서 저장한다.
분석에 대한 뇌 샘플의 준비: 50㎕의 마우스 뇌, 이어서 50㎕의 10mM NH4HCO3, 150㎕의 H2O 및 500㎕의 얼음 차가운 침전 용액을 첨가마다 후 와류에 의해 에펜도르프 관으로 옮긴다. 용액이 10분 동안 4℃에서 정치되게 하고, 이후 14,000 x g에서 8분 동안 원심분리한다. 200㎕의 상청액을 HPLC 바이알 인서트로 옮겨서, 공기 버블이 존재하지 않도록 보장하고, 샘플을 분석까지 4℃에서 저장한다.
LC-MS/MS: 2 Shimadzu Nexera LC-30AD Solvent Delivery Units, Shimadzu Nexera SIL-30AC Auto-Sampler, Shimadzu Prominence DGU-20A5 Degasser, Shimadzu Prominence CBM-20A System Controller 및 Shimadzu Prominence CTO-20A 칼럼 오븐에 의해 AB Sciex 4000QTrap MS에서 샘플을 분석한다. 칼럼 오븐을 40℃로 설정하는 한편, 오토샘플러를 15℃로 설정한다. 2㎕의 주입액을 만들고, 저 분할 Q1 및 저 분할 Q3에 의해 Turbo Spray (-)-ESI를 이용하여 선택된 반응 모니터링(SRM) 방식에서 MS 분석을 수행한다. MS 매개변수: CUR: 30.00, IS: -4300.00, TEM: 500.00, GS1: 50.00, GS2: 50.00, ihe: ON, CAD: 높은, DP -60.00, EP -10.00, CXP -15.00. MCC950 SRM: Q1 403.2 내지 Q3 204.3Da, 체류 150msec, CE -27 및 카르부타마이드(IS) SRM: Q1 270.0 내지 Q3 171.0Da, 체류 100msec, CE -25. HPLC 칼럼: Waters Atlantis(등록상표) T3 5㎛ 2.1 x 50mm with Atlantis(등록상표) T3 5㎛ 2.1 x 10㎜ 가드 칼럼. 유속 및 용매: 0.35㎖/분, 용매 A: H2O 중의 0.1% 폼산, 용매 B: ACN 중의 0.1% 폼산; 0→2분의 등용매 2% B, 2→5분의 구배 2%→100% B, 5→9분의 등용매 100%, 9→9.1분의 구배 100%→2% B 및 9.1→13분의 등용매 2% B. Quantitation Wizard를 사용하여 AB Sciex's Analyst 소프트웨어를 이용하여 카르부타마이드 및 시험 화합물에 대해 SRM 데이터로부터의 피크 면적을 분석한다. 20㎕의 3 내지 30,000ng/㎖의 시험 화합물 용액 중에 ng/㎖ 농도에 대해 피크 면적을 작도하고, 선형 반응의 하부 및 상부 범위를 결정한다. 이후, 이 데이터를 마이크로소프트 엑셀에서 작도하고, 선형 반응식을 이용하여 20㎕의 혈장 용액 중의 시험 화합물 농도를 결정한다. 유사하게, 뇌 균질액 샘플에 대해, 50㎕의 3 내지 3,000ng/㎖의 시험 화합물 용액의 피크 면적을 이용하여 50㎕의 뇌 균질액 용액 중의 시험 화합물 농도를 결정한다.
결과
Figure pct00068
Figure pct00069
실시예 5 내지 43
핵 자기 공명(NMR) 스펙트럼을 400MHZ에서 기록한다; 화학 이동은 백만분율로 기록된다. BBO 5㎜ 액체 프로브로 핏팅된 400MHz에서의 Bruker Avance III 분광기를 사용하여 스펙트럼을 기록한다.
Acquity UPLC BEH가 장착된 Waters Acquity UPLC 시스템에 의해 질량 스펙트럼을 기록한다. 이동상은 전형적으로 10mM 중탄산암모늄을 함유하는 물과 혼합된 아세토나이트릴로 이루어진다.
수성 10mM 중탄산암모늄 중의 구배 MeCN을 이용하여 Waters Xbridge BEH C18, 5㎛, 19x50㎜ 칼럼을 사용하여 분취용 HPLC을 수행한다. Waters FractionalLynx LCMS에서 양이온 및 음이온 전기분무 검출기에 의해 질량으로 검출 후 분획을 수집한다.
((1,2,3,5,6,7- 헥사하이드로 -s- 인다센 -4-일) 카바모일 ) 설파모일 클로라이드
Figure pct00070
다이에틸 에터(20㎖) 중의 클로로설포닐 아이소사이아네이트(2.63㎖, 30.3m㏖)의 교반된 용액을 -20℃로 냉각시키고, 이후 다이에틸 에터(100㎖) 중의 1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-아민(5g, 28.9m㏖)의 용액을 10분에 걸쳐 천천히 첨가한다. 반응물을 1시간 동안 교반하고, 이후 대부분의 에터를 진공 하에 제거한다. 아이소-헥산(200㎖)을 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 음파처리한다. 고체를 여과시키고, 밤새 건조시켜 표제 화합물(7.5g)을 얻는다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.95 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 2.93 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 2.86 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.11 (p, J = 7.4 Hz, 4H) (보이지 않는 교환 가능한 양성자).
일반 절차
Figure pct00071
아민(0.1m㏖)을 DMA(0.5㎖) 중에 예비용해시키고, 이후 4-메틸몰폴린(0.040g, 0.400m㏖)을 첨가한다. THF(1㎖) 중의 ((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카바모일)설파모일 클로라이드(0.025 g, 0.08m㏖)의 용액을 각각의 웰에 첨가하고, 반응물을 캡핑하고, 실온에서 밤새 진탕시킨다. 샘플을 RPHPLC에 의해 정제한다; Waters X-Bridge BEH C18 prep 칼럼, 5㎛, 10x50㎜, 염기성(0.1% 중탄산암모늄) 6.5분 방법, 10 내지 40% 아세토나이트릴. 하기 표 3에 기재된 실시예 5 내지 40을 이러한 방식으로 제조한다.
Figure pct00072
Figure pct00073
Figure pct00074
Figure pct00075
Figure pct00076
Figure pct00077
Figure pct00078
Figure pct00079
Figure pct00080
Figure pct00081
실시예 41: N-((1,2,3,5,6,7- 헥사하이드로 -s- 인다센 -4-일) 카바모일 )-4- 메틸 -피페라진-1-설폰아마이드
Figure pct00082
1-메틸피페라진(70㎕, 0.631m㏖)을 THF(1㎖) 중의 ((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카바모일)설파모일 클로라이드(50㎎, 0.159m㏖)의 현탁액에 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. DMF(1㎖)를 첨가하여 용해도를 돕고, 혼합물을 추가로 1시간 동안 교반하고, 이후 면 울의 프러그를 통해 여과시키고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(2.8㎎)을 무색의 고체로서 얻는다.
1H NMR (400 MHz, D2O/NaOD) δ 6.82 (s, 1H), 2.89 (br s, 4H), 2.59 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 2.48 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 2.26 (br s, 4H), 1.97 (s, 3H), 1.76 (p, J = 7.5 Hz, 4H).
LCMS m/z 379 (M+H)+ (ES+); 377 (M-H)- (ES-)
실시예 42: 1 -(1,2,3,5,6,7- 헥사하이드로 -s- 인다센 -4-일)-3-[(1- 메틸 -1H-인다졸-6-일)설파모일]유레아
Figure pct00083
((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카바모일)설파모일 클로라이드(75㎎, 0.238m㏖)를 THF(2㎖) 중의 1-메틸-1H-인다졸-6-아민(105㎎, 0.715m㏖)의 용액에 첨가한다. 혼합물을 6시간 동안 교반하고, 여과시키고, 이후 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(2.3㎎)을 얻는다.
1H NMR (400 MHz, D2O/NaOD) δ 7.53 (s, 1H), 7.19 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.46 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 2.37 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 2.36 (s, 3H), 1.97 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 1.41 (p, J = 7.5 Hz, 4H).
LCMS m/z 426 (M+H)+ (ES+); 424 (M-H)- (ES-)
실시예 43: 3 -(1,2,3,5,6,7- 헥사하이드로 -s- 인다센 -4-일)-1-[(1H-인돌-5-일)설파모일]유레아
Figure pct00084
1H-인돌-5-아민(84㎎, 0.635m㏖) 및 트라이에틸아민(150㎕, 1.076m㏖)을 THF(2㎖) 중에 용해시킨다. 이후, ((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카바모일) 설파모일 클로라이드(100㎎, 0.318m㏖)를 고체로서 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하고, 여과시키고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 옅은 갈색의 고체로서 표제 화합물(7㎎)을 얻는다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.41 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.39 - 6.36 (m, 1H), 2.81 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.58 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 1.95 (p, J = 7.5 Hz, 4H).
LCMS m/z 411 (M+H)+ (ES+); 409 (M-H)- (ES-)
생물학적 검정
NLRP3 및 파이롭토시스
NLRP3의 활성화가 세포 파이롭토시스를 발생시키고, 이 특징이 임상 질환의 표출에 중요한 부분을 한다고 널리 확립되어 있다(Yan-gang Liu et al., Cell Death & Disease, 2017, 8(2), e2579; Alexander Wree et al., Hepatology, 2014, 59(3), 898-910; Alex Baldwin et al., Journal of Medicinal Chemistry, 2016, 59(5), 1691-1710; Ema Ozaki et al., Journal of Inflammation Research, 2015, 8, 15-27; Zhen Xie & Gang Zhao, Neuroimmunology Neuroinflammation, 2014, 1(2), 60-65; Mattia Cocco et al., Journal of Medicinal Chemistry, 2014, 57(24), 10366-10382; T. Satoh et al., Cell Death & Disease, 2013, 4, e644). 따라서, NLRP3의 저해제가 파이롭토시스, 및 세포로부터 전염증성 사이토카인(예를 들어, IL-1β)의 방출을 차단할 것으로 기대된다.
THP-1 세포: 배양 및 제조
THP-1 세포(ATCC TIB-202호)를 10% 소 태아 혈청(FBS)(Sigma F0804호) 중에 1mM 나트륨 피류베이트(Sigma S8636호) 및 페니실린(100단위/㎖)/스트렙타비딘(0.1㎎/㎖)(Sigma P4333호)이 보충된 L-글루타민(Gibco 11835호)을 함유하는 RPMI 중에 성장시킨다. 세포를 일상적으로 계대배양하고, 포화상태(약 106개 세포/㎖)로 성장시킨다. 실험의 날짜에, THP-1 세포를 수확하고, RPMI 배지(FBS 없음)로 재성장시킨다. 이후, 세포를 계수하고, 생존능력(90% 초과)을 트립판 블루(Sigma T8154호)에 의해 확인한다. 적절한 희석액을 만들어서 625,000개 세포/㎖의 농도를 만든다. 이 희석된 세포 용액에 LPS(Sigma L4524호)를 첨가하여 1㎍/㎖의 최종 검정 농도(FAC)를 얻는다. 40㎕의 최종 제제를 96웰 플레이트의 각각의 웰에 분취한다. 이렇게 제조된 플레이트를 화합물 스크리닝에 사용한다.
THP -1 세포 파이롭토시스 검정
하기 방법 단계별 검정은 화합물 스크리닝에 후행한다.
1. 폴리-D-라이신(VWR # 734-0317)으로 코팅된 96웰 검정 벽의 깨끗한 바닥 세포 배양 플레이트에서 40㎕의 RPMI 배지(FBS 없음) 중의 1.0㎍/㎖ LPS를 함유하는 THP-1 세포(25,000개 세포/웰)를 시딩한다.
2. 적절한 웰에 5㎕의 화합물(8점 반로그 희석, 10μM 상부 용량에 의해) 또는 비히클(DMSO 0.1% FAC)을 첨가한다.
3. 5% CO2 중에 37℃에서 3시간 동안 항온처리한다.
4. 모든 웰에 5㎕의 니게리신(Sigma # N7143)(FAC 5μM)을 첨가한다.
5. 37℃ 및 5% CO2에서 1시간 동안 항온처리한다.
6. 항온처리 기간의 종료 시, 300xg에서 3분 동안 스핀 플레이팅하고 상청액을 제거한다.
7. 이후, 50㎕의 레사주린(Sigma # R7017)(FBS가 없는 RPMI 배지 중의 FAC 100μM 레사주린)을 첨가하고, 37℃ 및 5% CO2에서 추가로 1 내지 1.5h시간 동안 플레이트를 항온처리한다.
8. Ex 560㎚ 및 Em 590㎚에서 Envision 판독기에서 플레이트를 판독한다.
9. IC50 데이터를 비선형 회귀 식(로그 저해제 대 반응-변수 기울기 4-매개변수)으로 핏팅한다.
Figure pct00085
수행된 파이롭토시스 검정의 결과는 하기 표 4에 요약되어 있다.
Figure pct00086

Claims (20)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 전구약물:
    Figure pct00087

    식 중, Q는 O, S 및 Se로부터 선택되고;
    J는 S 또는 Se이고;
    W1 및 W2는, 존재할 때, N 및 C로부터 독립적으로 선택되고;
    R1 및 R2는 수소, C1-C12 알킬, C2-C12 알켄일, C2-C12 알킨일, 아릴, 헤테로사이크릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 아미노, 아미도, 알킬티오, 아실, 아릴알킬 및 아실아미도로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 모두는 임의로 치환될 수 있고;
    W1 및 W2 중 적어도 하나는 존재하고 질소 원자이고, R1 또는 R2가 환식일 때, 각각의 W1 또는 W2는 상기 고리 구조의 부분을 형성할 수 있다.
  2. 제1항에 있어서, R1W1-은 (R1)2N- 또는 (R1)HN- 또는 (R1)-이고, -W2R2는 -N(R2)2 또는 -NH(R2) 또는 -(R2)이고, 단 R1W1-의 질소 원자 및/또는 -W2R2의 질소 원자는 상기 분자의 나머지에 연결된, 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, -W2R2는 융합된 아릴 또는 융합된 헤테로아릴기이고, 상기 아릴 또는 헤테로아릴기는 하나 이상의 환식 탄화수소, 복소환식, 아릴 또는 헤테로아릴 고리에 융합되고, -W2R2는 임의로 치환될 수 있는, 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1W1-은 헤테로아릴기를 포함하고, R1W1-은 임의로 치환될 수 있고;
    R1W1-의 질소 원자는 J에 연결되고;
    -W2R2는 아릴 또는 헤테로아릴기이고, 상기 아릴 또는 상기 헤테로아릴기는 α 및 α' 위치에서 치환되고, -W2R2는 임의로 추가로 치환될 수 있는, 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R1W1-은 R1NH- 또는 (R1)2N-이고, 적어도 하나의 R1은 융합된 이환식기를 형성하거나, 이것이 부착된 질소 원자와 함께 2개의 R1은 융합된 이환식기를 형성하고, R1W1-은 임의로 치환될 수 있는, 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, W1 및 R1 또는 W2 및 R2 중 적어도 하나는 조합되어 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 모이어티를 형성하는, 화합물:
    Figure pct00088

    식 중, 각각의 파선은 독립적으로 결합일 수 있고;
    T는 O 또는 S이고;
    A, B, D, E, W, X, Y 및 Z는, 존재할 때, 각각 O, C(R3), C(R3)2, N, N(R3) 및 S로부터 독립적으로 선택될 수 있고;
    R3의 각각의 경우는 수소, 할라이드, 사이아노, C1-C6 알킬, C1-C6 트라이플루오로알킬, C1-C6 알콕시, C=O, SO2, 아실, 아미노, 하이드록실, C5-C6 헤테로아릴, C5-C6 헤테로사이크릴 및 C3-C6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이들의 각각은 적절한 바대로 임의로 치환될 수 있고;
    n은 0, 1, 2 또는 3이다.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (II), (III), (ⅳ), (V) 또는 (VI)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 전구약물로부터 선택되는, 화합물:
    Figure pct00089

    식 중, 존재할 때, W1 및 W2, 및 R1 및 R2는 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 기재된 바와 같고;
    R15의 각각의 경우는 C1 내지 C4 알킬, C1 내지 C4 하이드록실알킬 및 C3 내지 C5 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    A는, 고리 질소를 통해 설포닐 황에 연결된, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 복소환이다.
  8. 제7항에 있어서,
    (ⅰ) R1 또는 A는 피라졸, 이미다졸, 트라이아졸, 테트라졸, 피롤, 몰폴린, 피페라진, 4-메틸 피페라진, 및 적어도 하나의 5원 복소환과 융합된 벤젠 고리를 포함하는 융합된 이환식 화합물 또는 삼환식 화합물, 예컨대 인돌로부터 선택되고, 이들 기의 각각은 할로, 아이소프로필, 몰폴린일, 피페리딘일 및 피페라진일로부터 선택된 기에 의해 고리 원자에서 임의로 치환될 수 있고, 이들 기의 각각은 자체가 C1-C6 알킬에 의해 임의로 치환될 수 있고; 또는
    (ⅱ) R1 또는 A는 할로, 아이소프로필, 몰폴린일, 피페리딘일 및 피페라진일로부터 선택된 기에 의해 고리 원자에서 임의로 치환된 피라졸 또는 트라이아졸로부터 독립적으로 선택되고, 이들 기의 각각은 자체가 C1-C6 알킬에 의해 임의로 치환될 수 있는, 화합물.
  9. 제7항 또는 제8항에 있어서, R15는 아이소프로필, 사이클로프로필 및 C3 내지 C5 하이드록실알킬로부터 선택된, 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 전구약물은 NLRP3 인플라마솜의 저해제인, 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 전구약물, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 및/또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  12. 질환, 장애 또는 병태의 치료 또는 예방 방법으로서, 유효량의 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 전구약물, 또는 제11항의 약제학적 조성물을 투여하고, 이로써 상기 질환, 장애 또는 병태를 치료하거나 예방하는 단계를 포함하는, 질환, 장애 또는 병태의 치료 또는 예방 방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 질환, 장애 또는 병태는
    (ⅰ) 상기 NLRP3 인플라마솜의 활성화의 저해; 및/또는
    (ⅱ) IL-1β, IL-17, IL-18, IL-1α, IL-37, IL-33 및 Th17 세포의 하나 이상의 조정에 반응성인 것인, 질환, 장애 또는 병태의 치료 또는 예방 방법.
  14. 제12항 또는 제13항에 있어서, 상기 질환, 장애 또는 병태는,
    (ⅰ) 면역계의 질환, 장애 또는 병태;
    (ⅱ) 염증성 질환, 장애 또는 병태 또는 자가면역 질환, 장애 또는 병태;
    (ⅲ) 피부의 질환, 장애 또는 병태;
    (ⅳ) 심혈관계의 질환, 장애 또는 병태;
    (ⅴ) 암, 종양 또는 다른 악성종양;
    (ⅵ) 신장계의 질환, 장애 또는 병태;
    (ⅶ) 위장관의 질환, 장애 또는 병태;
    (ⅷ) 호흡계의 질환, 장애 또는 병태;
    (ⅸ) 내분비계의 질환, 장애 또는 병태; 및/또는
    (ⅹ) 중추 신경계(CNS)의 질환, 장애 또는 병태인, 질환, 장애 또는 병태의 치료 또는 예방 방법.
  15. 제12항 또는 제13항에 있어서, 상기 질환, 장애 또는 병태는 구성적 염증, 예를 들어 크라이오피린 연관된 주기적 증후군(cryopyrin-associated periodic syndrome: CAPS), 머클-웰스 증후군(Muckle-Wells syndrome: MWS), 가족성 한냉 자가염증성 증후군(familial cold autoinflammatory syndrome: FCAS) 및 신생아 발병 다기관 염증성 질환(neonatal-onset multisystem inflammatory disease: NOMID), 자가염증성 질환, 가족성 지중해 열(familial Mediterranean fever: FMF), TNF 수용체 연관된 주기적 증후군(TNF receptor associated periodic syndrome: TRAPS), 메발로네이트 키나제 결핍증(mevalonate kinase deficiency: MKD), 과면역글로불린혈증 D 및 주기적 열 증후군(hyperimmunoglobulinemia D and periodic fever syndrome: HIDS), 인터류킨 1 수용체의 결핍증(deficiency of interleukin 1 receptor: DIRA) 길항제, 마예드 증후군(Majeed syndrome), 화농성 관절염, 괴저성 농피증 및 여드름 증후군(PAPA), A20의 단상부족(HA20), 소아 육아종 관절염(pediatric granulomatous arthritis: PGA), PLCG2 연관된 항체 결핍증 및 면역 기능이상(PLCG2-associated antibody deficiency and immune dysregulation: PLAID), PLCG2 연관된 자가염증, 항체 결핍증 및 면역 기능이상(antibody deficiency and immune dysregulation: APLAID) 및 B 세포 면역결핍증을 동반한 철적혈모구빈혈, 주기적 열 및 발육 지연(SIFD); 자가면역 질환, 예를 들어 다발성 경화증(multiple sclerosis: MS), 1형 당뇨병, 건선, 류마티스성 관절염, 베체트병, 쇼그렌 증후군 및 슈니츨러 증후군; 대식세포 활성화 증후군; 블라우 증후군(Blau syndrome); 호흡기 질환, 예를 들어 만성 폐쇄성 폐 장애(chronic obstructive pulmonary disorder: COPD), 천식, 예컨대 알레르기성 천식 및 스테로이드 내성 천식, 석면증, 규폐증 및 낭성 섬유증; 피부염, 예를 들어 접촉 피부염; 중추 신경계 질환, 예를 들어 파킨슨병, 알츠하이머병, 운동 뉴런 질환, 헌팅턴병, 뇌 말라리아 및 폐렴 구균성 수막염으로부터의 뇌 손상; 대사 질환, 예를 들어 2형 당뇨병, 죽상동맥경화증, 비만, 통풍, 유사통풍; 눈 질환, 예를 들어 눈 상피의 것, 연령 관련 황반변성(age-related macular degeneration: AMD), 포도막염, 각막 감염 및 안구건조증; 신장 질환, 예를 들어 만성 신장 질환, 옥살레이트 신장병증, 신석화증 및 당뇨병성 신장병증; 간 질환, 예를 들어 비알코올성 지방간염(non-alcoholic steatohepatitis: NASH) 및 알코올성 간 질환; 피부에서의 염증성 반응, 예를 들어 접촉 과민증 및 일광화상; 관절에서의 염증성 반응, 예를 들어 골관절염, 전신 소아 특발성 관절염, 성인 발병 스틸병, 재발성 다발연골염; 바이러스 감염, 예를 들어 알파 바이러스(치쿤구니야, 로스 리버) 및 플라비바이러스(뎅기, 지카), 독감, HIV; 화농성 한선염(hidradenitis suppurativa: HS) 및 다른 낭종 야기 피부 질환; 암, 예를 들어 폐암 전이, 췌장암, 위암, 골수형성이상 증후군, 백혈병; 다발성근염; 뇌졸중, 예를 들어 허혈성 뇌졸중; 심근경색, 예를 들어 재발성 심근경색; 울혈성 심부전; 색전증; 심혈관계 질환; 이식편 대 숙주 질환; 고혈압; 대장염; 연충 감염; 박테리아 감염; 복부 대동맥류; 상처 치유; 우울증, 심리적 스트레스; 허혈성 재관류 손상 및 개인이 NLRP3에서의 생식선 또는 체강 비침묵 돌연변이를 보유한다고 결정된 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된, 질환, 장애 또는 병태의 치료 또는 예방 방법.
  16. 제12항 또는 제13항에 있어서, 상기 질환, 장애 또는 병태는,
    (ⅰ) 자가염증성 질환, 예컨대 크라이오피린 연관된 주기적 증후군(CAPS), 머클-웰스 증후군(MWS), 가족성 한냉 자가염증성 증후군(FCAS), 가족성 지중해 열(FMF), 신생아 발병 다기관 염증성 질환(NOMID), 종양 괴사 인자(TNF) 수용체 연관된 주기적 증후군(TRAPS), 과면역글로불린혈증 D 및 주기적 열 증후군(HIDS), 인터류킨 1 수용체의 결핍증 길항제(DIRA), 마예드 증후군, 또는 화농성 관절염, 괴저성 농피증 및 여드름 증후군(PAPA);
    (ⅱ) 파킨슨병 또는 헌팅턴병;
    (ⅲ) 통풍 또는 소아 특발성 관절염;
    (ⅳ) 비알코올성 지방간염(NASH);
    (ⅴ) 옥살레이트 신장병증 또는 신석화증;
    (ⅵ) 포도막염;
    (ⅶ) 화농성 한선염(HS); 또는
    (ⅷ) 골수형성이상 증후군, 대식세포 활성화 증후군, 슈니츨러 증후군, 성인 발병 스틸병 또는 베체트병인, 질환, 장애 또는 병태의 치료 또는 예방 방법.
  17. 제12항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질환, 장애 또는 병태의 치료 또는 예방은 포유류, 예컨대 인간 대상체에서 수행되는, 질환, 장애 또는 병태의 치료 또는 예방 방법.
  18. 포유류에서 질환, 장애 또는 병태를 진단하는 방법으로서, 상기 포유류에서의 질환, 장애 또는 병태의 진단을 수월하게 하도록 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 표지된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 전구약물, 또는 이의 금속 이온 킬레이트 복합체를 상기 포유류 또는 상기 포유류로부터 얻은 생물학적 샘플에 투여하는 단계를 포함하는, 포유류에서 질환, 장애 또는 병태를 진단하는 방법.
  19. 생물학적 표적의 활성을 조정하는 방법으로서, 상기 생물학적 표적을 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 전구약물에 노출시키는 단계를 포함하는, 생물학적 표적의 활성을 조정하는 방법.
  20. 제19항에 있어서, 상기 생물학적 표적은 NLRP3 인플라마솜, IL-1β, IL-17, IL-18, IL-1α, IL-37, IL-33 및 Th17 세포로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있는, 생물학적 표적의 활성을 조정하는 방법.
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