DE1165012B

DE1165012B - Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylsemicarbaziden

Info

Publication number: DE1165012B
Application number: DEF36477A
Authority: DE
Inventors: Dr Gerhard Korger; Dr Rudi Weyer; Dr Walter Aumueller
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1962-04-05
Filing date: 1962-04-05
Publication date: 1964-03-12
Also published as: FR2820M; AT247871B; DK113577B; AT250382B; GB1031361A; AT244985B; DK113576B

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Internat. Kl.: C 07 c

Deutsche Kl.: 12 ο-17/03

Nummer: 1 165 012

Aktenzeichen: F 36477 IV b / 12 ο

Anmeldetag: 5. April 1962

Auslegetag: 12. März 1964

Es ist bekannt, daß gewisse Benzolsulfonylharnstoffderivate blutzuckersenkende Eigenschaften aufweisen und als per os verabreichbare Antidiabetika geeignet sind (vgl. z. B. Arzneimittelforschung, Bd. 8 [1958], S. 444 bis 454).

Es wurde nun gefunden, daß Benzolsulfonyl-semicarbazide der Formel

SO₉-NH-C-NH-N;'

CH₂ C₈H₅

worin R die Methyl- oder Äthylgruppe und X Wasserstoff, Halogen, eine 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthaltende Alkyl- oder Alkoxygruppe, die Azido-, Trifluormethyl-, Trifluormethoxy- oder Trifluormethylmercaptogruppe und Y Wasserstoff, Halogen oder eine 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthaltende Alkyl- oder Alkoxygruppe bedeutet, und deren Salze wertvolle Arzneimittel darstellen und sich vor allem durch blutzuckersenkende Eigenschaften auszeichnen.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Herstellung derartiger Benzolsulfonyl-semicarbazide gemaß den nachstehend offenbarten Verfahren.

Man kann entsprechend substituierte Benzolsulfonylisocyanate mit N-Alkyl-N-benzyl-hydrazinen zur Reaktion bringen. An Stelle der Benzolsulfonylisocyanate können allgemein auch solche Verbindungen Verwendung finden, die im Verlauf der Reaktion derartige Isocyanate bilden oder wie derartige Isocyanate reagieren. Man kann auch entsprechend substituierte Benzolsulfonyl-carbaminsäureester bzw. entsprechende Benzolsulfonyl-monothiocarbaminsäureester, die in der Esterkomponente einen niedrigmolekularen Alkylrest oder Arylrest enthalten, mit N-Alkyl-N-benzylhydrazinen oder in umgekehrter Weise N-Alkyl-N-benzyl-hydrazino-N'-kohlensäureester, die in der Esterkomponente einen niedrigmolekularen Alkylrest oder Phenylrest enthalten, bzw. entsprechende Hydrazino-monothiokohlensäureester mit Benzolsulfonamiden zur Umsetzung bringen. Auch kann man die gewünschten Verfahrenserzeugnisse aus entsprechend substituierten Benzolsulfonyl-carbaminsäurehalogeniden und N-Alkyl-N-benzyl-hydrazinen erhalten. Weiterhin lassen sich auch entsprechende an der der Sulfonylgruppe abgewandten Seite des Harnstoffmoleküls unsubstituierte oder durch niedrigmolekulare Alkylreste oder Arylreste ein- oder zweifach substituierte Benzolsulfonylharnstoffe durch Umsetzung mit N-Alkyl-N-benzyl-hydrazinen, gegebenenfalls in Form Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylsemicarbaziden

Anmelder:

Farbwerke Hoechst Aktiengesellschaft vormals Meister Lucius & Brüning, Frankfurt/M.

Als Erfinder benannt:

Dr. Gerhard Korger, Frankfurt/M.- Höchst, Dr. Rudi Weyer, Frankfurt/M.- Unterliederbach, Dr. Walter Aumüller,

Kelkheim (Taunus)-Münster

von deren Salzen, in die gewünschten Verfahrensprodukte überführen. An Stelle der genannten Benzolsulfonylharnstoffe sind auch entsprechende N-Benzolsulfonyl-N'-acyl-harnstoffe bzw. auch Bis-(benzolsulfonyl)-harnstoffe als Ausgangsstoffe für die Umsetzung mit geeigneten N-Alkyl-N-benzyl-hydrazinen verwendbar. Weiterhin ist es möglich, von 1-Alkyl-1-benzyl-semicarbaziden, die gegebenenfalls an dem N⁴-Stickstoffatom durch einen vorzugsweise niedrigmolekularen aliphatischen oder aromatischen Säurerest, durch eine Nitrogruppe oder durch einen oder zwei gegebenenfalls miteinander verknüpfte aromatische Reste substituiert sein können, auszugehen und diese mit entsprechend substituierten Benzolsulfonamiden umzusetzen. An Stelle der 1-Alkyl-1-benzyl-4-acyl-semicarbazide können auch l,5-Di-alkyl-l,5-dibenzyl-carbohydrazide verwendet werden. Ferner kann man 1 -Benzolsulf onyl-3-(N-alkyl-N-benzyl)-aminoparabansäuren herstellen und zwecks Gewinnung der gewünschten Verfahrensprodukte hydrolytisch spalten. Weiterhin ist es auch möglich, die Verfahrenserzeugnisse aus den entsprechenden Benzolsulfonyl-thiosemicarbaziden durch Entschwefelung, beispielsweise mit Hilfe von Oxyden oder Salzen von Schwermetallen oder auch durch Anwendung von Oxydationsmitteln, wie Wasserstoffperoxyd, Natriumperoxyd und salpetrige Säure, herzustellen.

Als Ausgangsstoffe kommen für das Verfahren gemäß der Erfindung im Benzolkern unsubstituierte, oder ein- bzw. zweifach substituierte Benzolsulfonsäurederivate, nämlich entsprechende Amide, Carbaminsäureester, Harnstoffe, Thioharnstoffe und Isocyanate, in Betracht. Als Substituenten des Benzolkerns, die gegebenenfalls gleich oder voneinander ver-

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schieden sein können, können Halogenatome, wie Fluor, Chlor, Brom oder Jod, die Azido-, Trifluormethyl-, Trifluormethoxy- oder Trifluormethylmercaptogruppe sowie Alkyl- und Alkoxyreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl- und Hexylgruppen sowie Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Butyloxy-, Pentyloxy- und Hexyloxygruppen in beliebigen Stellungen vorhanden sein.

Beispielsweise können folgende Ausgangsstoffe für das Verfahren gemäß der Erfindung herangezogen werden: Benzolsulfonsäureamid; 2-, 3- und 4-Methylbenzolsulfonamid; 2-, 3- oder 4-Methoxy-benzolsulf onsäureamid ; 2-, 3- oder 4-Chlor-benzolsulf onsäureamid; 2-, 3- und 4-Brom-benzolsulfonsäureamid; 4-Äthyl-, 4-Propyl-, 4-Isopropyl-, 4-tert.-Butyl-, 4-Isobutyl-, 4-Isoamyl-, 4-Pentyl-(3)- und 4-Hexyl-benzolsulfonsäureamide; 4-Äthoxy-, 4-Propoxy-, 4-Isopropoxy-, 4-Butoxy-, 4-Pentyloxy- und 4-Hexyloxy-benzolsulfonsäureamide; 4-Trifluormethoxy-benzolsulfonsäureamid; 4 - Trifiuormethyl - benzolsulfonsäureamide; 4-Azido-benzolsulf onsäureamid; 4-Fluor-benzolsulfonsäureamid; 4-Jod-benzolsulfonsäureamid; 3-Fluorbenzolsulf onsäureamid; 3-Azido-benzolsulf onsäureamid; 3-Trifluormethyl-benzolsulfonsäureamid; 3-Jodbenzolsulf onsäureamid ; 3-Äthyl-benzolsulf onsäureamid; 3-Propyl-benzolsuIfonsäureamide; 3-Äthoxybenzolsulf onsäureamid; 3,4-Dimethylbenzolsulf onsäureamid ; 2,4 - Dimethyl - benzolsulf onsäureamid; 2,6-Dimethyl-benzolsulfonsäureamid, 2,5-Dimethylbenzolsulfonsäureamid; 3,4-Dimethoxy-benzolsulfonsäureamid, 2,4 - Dimethoxy - benzolsulf onsäureamid; 3,4-Dichlor-benzolsulfonsäureamid; 2,4-Dichlor-benzolsulf onsäureamid; 2,3 - Dichlor - benzolsulf onsäureamid; 4 - Methyl - 3 - chlor - benzolsulf onsäureamid; 4-Chlor-3-methyl-benzolsulf onsäureamid; 2-Methyl-6-chlor-benzolsulfonsäureamid; 2-Methyl-5-chlor-benzolsulf onsäureamid; 2-Chlor-5-methyl-benzolsulf onsäureamid ; 4-Chlor-3-brom-benzolsulf onsäureamid; 4-Brom-3-chlor-benzolsulfonsäureamid; 2,5-Dibrombenzolsulfonsäureamid; 4-Methyl-3-methoxy-benzolsulf onsäureamid; 3-Methyl-4-methoxy-benzolsulf onsäureamid ; 3 - Methoxy - 4 - chlor - benzolsulf onsäureamid ; 4 - Methoxy - 3 - chlor - benzolsulf onsäureamid; 3 - Methoxy - 4 - chlor - benzolsulf onsäureamid; 4 - Methoxy - 3 - fluor - benzolsulf onsäureamid; 4 - Methyl 3 - fluor - benzolsulf onsäureamid; 4 - Methyl - 3 - brombenzolsulf onsäureamid; 4-Methoxy-3-brom-benzolsulf onsäureamid; 3 - Methyl - 4 - äthoxy - benzolsulf onsäureamid ; 4-(n)-Butoxy-3-methyl-benzolsulfonsäureamid ; 2-Methyl-5-isopropyl-benzolsulf onsäureamid sowie die diesen Sulfonamiden entsprechenden N-Benzolsulfonylcarbaminsäureester, Benzolsulfonyl-isocyanate, Benzolsulfonylharnstoffe, N-Benzolsulfonyl-N'-acyl-harnstoffe, Benzolsulfonyl-thiosemicarbazide und Benzolsulfonylparabansäuren.

Zur Herstellung dieser Ausgangsstoffe stehen verschiedene aus der Literatur bekannte Methoden zur Verfugung. Zur Umsetzung mit den vorerwähnten Ausgangsstoffen kommen nach dem Verfahren gemäß der Erfindung Hydrazine der allgemeinen Formel

η,ν—ν;

—C«H_S

in Betracht, wobei R die Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet. Vorzugsweise werden herangezogen: N-Methyl-N-benzyl-hydrazin, N-Äthyl-N-benzyl-hydrazin. An Stelle dieser Hydrazine können auch entsprechende Kohlensäurederivate, wie Hydrazino-kohlensäureester, Semicarbazide, Arylsemicarbazide und Carbohydrazide verwendet werden. Die genannten Hydrazine können durch Umsetzung entsprechender N-Alkylbenzylamine mit salpetriger Säure und Reduktion der erhaltenen Nitrosoverbindungen mit Zink in saurer Lösung oder Lithiumaluminiumhydrid gewonnen

ίο werden. Aus den Hydrazinen lassen sich die genannten Kohlensäurederivate nach üblichen Methoden gewinnen.

Die Ausführungsformen des Verfahrens gemäß der Erfindung sind hinsichtlich der Reaktionsbedingungen in weiten Grenzen variierbar. Beispielsweise können die Umsetzungen unter Verwendung von Lösungsmitteln bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden.

Um die Verfahrensprodukte in möglichst reiner Form zu erhalten, ist eine möglichst vollständige Abtrennung von den als Ausgangsstoffe eingesetzten oder im Verlauf der Reaktion entstehenden Benzolsulfonamiden notwendig, die vorteilhaft dadurch erreicht werden kann, daß man die Verfahrensprodukte in

as stark verdünntem Ammoniak aufnimmt, von ungelösten Bestandteilen abfiltriert und die gewünschten Verfahrenserzeugnisse durch Ansäuern, vorzugsweise mit Hilfe organischer Säuren, wie verdünnter Essigsäure, wiedergewinnt.

Die nach dem Verfahren gemäß der Erfindung erhältlichen Benzolsulfonyl-semicarbazide stellen wertvolle Arzneimittel dar, die sich bei geringer Toxizität insbesondere durch eine gute blutzuckersenkende Wirksamkeit auszeichnen. So bewirken beispielsweise 4-(4'-Äthyl-benzolsulfonyl)-1 -methyl-1 -benzyl-semicarbazid und 4-(4'-Chlor-benzolsulfonyl)-l-methyl-1-benzyl-semicarbazid nach peroraler Verabfolgung von 100 mg/kg in Form der Natriumsalze am Kaninchen eine Blutzuckersenkung, die nach 6 Stunden für beide Verbindungen 38 bis 40% beträgt. Der Vergleichswert für den bekannten und therapeutisch in ausgedehntem Umfang verwendeten N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-n-butyl-harnstoff beträgt hingegen nur 20 bis 25 %· Ähnliche Verhältnisse findet man auch bei der Prüfung an anderen Versuchstieren, beispielsweise an Hunden. So bewirkt das 4-(4-Chlor-benzolsulfonyl)-1-methyl-1-benzyl-semicarbazid nach peroraler Applikation von 100 mg/kg bei Hunden eine starke Blutzuckersenkung, die nach 4 Stunden 47 bis 48% beträgt. Der Standardvergleichswert für den bekannten N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-n-butyl-harnstoff liegt bei 39 bis 40%.

Die Verfahrenserzeugnisse sollen vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit hypoglykämischer Wirkung zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen, wobei die neuen Benzolsulfonylsemicarbazide sowohl als solche oder in Form ihrer Salze mit Basen oder Säuren oder in Gegenwart von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, verwendet werden können. Zur Salzbildung können beispielsweise herangezogen werden: alkalische Mittel, wie Alkali- oder Erdalkalihydroxyde, -carbonate, -bicarbonate sowie physiologisch verträgliche organische Basen; ferner Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Aminosulfonsäure.

Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise Tabletten in Betracht, die neben den Verfahrenserzeug-

nissen die üblichen Hilf s- und Trägerstoffe, wie Talkum, Stärke, Milchzucker, Tragant und Magnesiumstearat, enthalten.

Beispiel 1

4-(4'- Methyl-benzolsulf onyl)-1 -methyl-1 -benzyl-semicarbazid

In eine Lösung von 20 g p-Toluol-sulfonyl-isocyanat in 200 ml absolutem Benzol werden unter Rühren 14 g N-Methyl-N-benzyl-hydrazin eingetropft. Nach been- ίο digtem Zutropfen wird noch 2 Stunden bei Zimmertemperatur nachgerührt und anschließend 1 Stunde auf dem Dampfbad erhitzt. Man verdünnt die Reakerhitzt. Die resultierende Schmelze behandelt man mit verdünntem Ammoniak, wobei nur ein geringer Teil ungelöst bleibt. Anschließend wird filtriert, das Filtrat auf ph 8 gebracht und mit Kohle geklärt. Der nach dem Ansäuern mit verdünnter Essigsäure erhaltene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 22,4 g 4-(4'-Äthyl-benzolsulfonyl)-1 -methyl-1 -benzyl-semicarbazid vom Schmelzpunkt 160 bis 161⁰C.

In gleicher Weise erhält man aus N-(4-Isopropylbenzolsulfonyl)-methylurethan und N-Methyl-N-benzyl-hydrazin das 4-(4'-Isopropyl-benzolsulfonyl)-l-methyl-1-benzyl-semicarbazid, aus N-(3-Äthyl-benzolsulfonyl)-methylurethan und N-Methyl-N-benzyl-hy-

tionsmischung mit Essigester und schüttelt mehrmals

mit verdünntem Ammoniak (1: 20) durch. Die ver- 15 drazin das 4-(3-Äthyl-benzolsulfonyl)-l-methyl-1-beneinigten ammoniakalischen Auszüge werden auf pn 8 zylsemicarbazid. gestellt und mit Kohle geklärt; das Filtrat wird mit verdünnter Essigsäure angesäuert. Der abgeschiedene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus Methanol umkristallisiert. Die Ausbeute be- 20 trägt 28 g; Schmelzpunkt: 165,5 bis 167⁰C.

In analoger Weise erhält man unter Verwendung von N-Äthyl-N-benzyl-hydrazin das 4-(4'-Methyl-benzolsulf onyl)-1 -äthyl-1 -benzyl-semicarbazid.

Beispiel 2 Beispiel 4

4-(4'-Methoxy-benzolsulf onyl)-1 -methyl-1 -benzyl-semicarbazid

24,5 g N-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-methylurethan werden mit 13,5 g 1-Methyl-l-benzyl-hydrazin gut vermischt und 30 Minuten auf 140° C erhitzt. Das klare Reaktionsprodukt wird in verdünntem Ammoniak (1:25) gelöst, die Lösung mit Kohle geklärt und das Filtrat mit reduzierter Ameisensäure angesäuert. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus Methanol-Wasser umkristallisiert. Ausbeute: 24,9 g; Schmelz-

4-(4'-Chlor-benzolsulf onyl)-1 -methyl-1 -benzyl-semicarbazid

21,3 g4-Chlor-benzolsulfonamid-natrium und 33,2 g 30 punkt: 177 bis 178° C. 4,4-Diphenyl-1 -methyl-1 -benzyl-semicarbazid werden in 400 ml Dimethylformamid 20 Minuten im Dampfbad auf 100°C erhitzt. Man dampft das Reaktionsgemisch im Vakuum ein, versetzt es mit Wasser und etwas 2n-Natronlauge und schüttelt anschließend mit 35 Äther aus. Die wäßrige Phase wird abgetrennt und mit Kohle geklärt; das Filtrat wird mit verdünnter Essigsäure angesäuert. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus Methanol umkristallisiert. Die Ausbeute beträgt 18,2 g; Schmelz- 40 Benzol ab, behandelt den Rückstand mit Wasser und punkt: 160 bis 161⁰C. kristallisiert eine Probe des Ungelösten aus Benzol um.

In analoger Weise erhält man aus dem 4-Fluor- Die l-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-3-(methyl-benzylbenzolsulfonamid-natrium und 4,4-Diphenyl-1 -methyl- amino)-parabansäure schmilzt bei 176 bis 178° C. Die 1 -benzyl-semicarbazid das 4-(4'-Fluor-benzolsulf onyl)- Hauptmenge wird als Rohprodukt mit 150 mg 1-methyl-1-benzyl-semicarbazid, das nach dem Um- 45 2n-Natronlauge auf dem Dampfbad 10 Minuten kristallisieren aus Methanol den Schmelzpunkt 158 bis erhitzt, dann abgekühlt und angesäuert. Man saugt

den ausgefallenen Niederschlag ab und kristallisiert ihn aus Methanol um. Das erhaltene 4-(4-Methylbenzolsulfonyl) - 1 - methyl -1 - benzyl - semicarbazid schmilzt bei 165 bis 167° C, die Ausbeute beträgt 56% der Theorie.

B e i s ρ iel 5

4-(4-Methyl-benzolsulf onyl)-1 -methyl-1 -benzylsemicarbazid

23,3 g l-(Methyl-benzyl-amino)-parabansäure werden in 250 ml Benzol suspendiert. Dazu fügt man 10 g Triäthylamin und 19,1g p-Toluolsulfochlorid und erhitzt 2 Stunden am Rückfluß. Man dampft das

160°C zeigt.

Beispiel 3

4-(4'-Äthyl-benzolsulf onyl)-1 -methyl-1-benzyl-semicarbazid

13,6 g 1-Methyl-l-benzyl-hydrazin werden mit 24,3 g N-(4-Äthyl-benzolsulfonyl)-methylurethan gut vermischt. Das Reaktionsgemisch wird 15 Minuten auf 135⁰C und anschließend noch 10 Minuten auf 15O⁰C

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylsemicarbaziden der allgemeinen Formel

SO₉-NH-CO-NH-C;

CH_a

worin R die Methyl- oder Äthylgruppe und X Wasserstoff, Halogen, eine 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthaltende Alkyl- oder Alkoxygruppe, die Azido-, Trifluormethyl-, Trifluormethoxy- oder Trifluormethylmercaptogruppe und Y Wasserstoff, Halogen oder eine 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthaltende Alkyl- oder Alkoxygruppe bedeutet, und von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entsprechend substituierte Benzolsulf onylisocyanate mit N-Alkyl-N-benzyl-hydrazinen zur Reaktion bringt, wobei an Stelle der genannten Isocyanate allgemein auch solche Verbindungen Verwendung finden können, die im Verlauf der Reaktion der-

artige isocyanate bilden oder unter den Reaktionsbedingungen wie derartige Isocyanate reagieren,
oder daß man entsprechend substituierte Benzolsulfonyl-carbaminsäureester bzw. -thiocarbaminsäureester, die in der Esterkomponente einen 5
niedrigmolekularen Alkylrest oder einen Arylrest
enthalten, mit N-Alkyl-N-benzyl-hydrazinen oder
in umgekehrter Weise N-Alkyl-N-benzyl-hydrazino-N'-kohlensäureester, die in der Esterkomponente einen niedrigmolekularen Alkylrest oder io
Arylrest aufweisen, bzw. entsprechende Hydrazinomonothiokohlensäureester mit Benzolsulfonamiden zur Umsetzung bringt oder daß man entsprechend substituierte Benzolsulfonyl-carbaminsäurehalogenide mit N-Alkyl-N'-benzyl-hydrazinen 15
reagieren läßt oder daß man Benzolsulfonylharnstoffe, die an der der Sulfonylgruppe abgewandten Seite des Harnstoffmoleküls unsubstituiert oder durch niedrigmolekulare Alkylreste
oder Arylreste ein- oder zweifach substituiert sind, 20
mit N-Alkyl-N-benzyl-hydrazinen umsetzt oder

daß man entsprechende N-Benzolsulfonyl-N'-acylharnstoffe bzw. auch Bis-(benzolsulfonyl)-harnstoffe mit geeigneten N-Alkyl-N-benzyl-hydrazinen umsetzt oder daß man 1-Alkyl-1-benzyl-semicarbazide, die gegebenenfalls an dem Stickstoffatom 4 durch einen vorzugsweise niedrigmolekularen aliphatischen oder aromatischen Säurerest, durch eine Nitrogruppe oder durch einen oder zwei, gegebenenfalls miteinander verknüpfte aromatische Reste substituiert sein können, mit entsprechend substituierten Benzolsulfonamiden umsetzt oder daß man 1,5-Dialkyl-benzyl-carbohydrazide mit entsprechend substituierten Benzolsulfonamiden zur Reaktion bringt oder daß man entsprechende l-Benzol-sulfonyl-3-N-alkyl-N-benzyl-amino-parabansäuren hydrolysiert oder daß man aus entsprechenden Benzolsulf onyl-thiosemicarbaziden den Schwefel in üblicher Weise eliminiert und die so erhaltenen Produkte mit physiologisch verträglichen Basen oder Säuren in entsprechende Salze überführt.

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