AT236401B - Verfahren zur Herstellung von neuen Benzolsulfonyl-semicarbaziden - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen Benzolsulfonyl-semicarbaziden 
Es ist bekannt, dass gewisse Benzolsulfonylharnstoff-Derivate blutzuckersenkende Eigenschaften aufweisen und als per os verabreichbare Antidiabetika geeignet sind (vgl. z. B. Arzneimittelforschung, Band 8 [1958], S. 444-454). 



   Es wurde nun gefunden, dass Benzolsulfonyl-semicarbazide der allgemeinen Formel : 
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 worin X und Y gleiche oder verschiedene Halogenatome,   1 - 6   Kohlenstoffatome enthaltende Alkyl- oder Alkoxyreste und   Z-Z'-eine 3-7   Kohlenstoffatome enthaltende Alkylenkette, die gegebenenfalls durch weitere niedrigmolekulare Alkylreste substituiert sein kann, bedeuten, und deren Salze blutzuckersenkende Eigenschaften besitzen. 



   Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung derartiger   Benzolsulfonyl-semicarbazide,   vorzugsweise gemäss den nachstehend aufgeführten Verfahrensvarianten. 



   Man kann beispielsweise entsprechend substituierte Benzolsulfonylisocyanate mit N. N-Alkylen-hydrazinen zur Reaktion bringen. An Stelle der Benzolsulfonylisocyanate können allgemein auch solche Verbindungen Verwendung finden, die im Verlauf der Reaktion derartige Isocyanate bilden oder wie derartige Isocyanate reagieren. Man kann auch entsprechend substituierte Benzolsulfonyl-carbaminsäureester bzw.   entsprechende-monothiocarbaminsäureester,   die in der Esterkomponente einen niedrigmole- 
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 Alkylrest oder Phenylrest enthalten, bzw. entsprechende Hydrazinomonothiokohlensäureester mit Benzolsulfonamiden zur Umsetzung bringen. Auch kann man die gewünschten Verfahrenserzeugnisse aus entsprechend substituierten Benzolsulfonyl-carbaminsäurehalogeniden und   N, N-Alkylen-hydrazinen   erhalten.

   Weiterhin lassen sich auch entsprechende, an der der Sulfonylgruppe abgewendeten Seite des Harnstoffmoleküls unsubstituierte oder durch niedrigmolekulare Alkylreste oder Arylreste ein- oder zweifach substituierte Benzolsulfonylharnstoffe durch Umsetzung mit N, N-Alkylen-hydrazinen, gegebenenfalls in Form von deren Salzen, in die gewünschten Verfahrensprodukte überführen. An Stelle der genannten Benzolsulfonylharnstoffe sind auch entsprechende   N-Benzolsulfonyl-N'-acyl-harnstoffe   bzw. auch Bis- (ben-   zolsulfonyl)-harnstoffe   als Ausgangsstoffe für die Umsetzung mit geeigneten   N, N-Alkylen-hydrazinen   verwendbar.

   Weiterhin ist es möglich,   von N N-Alkylen-semicarbaziden,   die gegebenenfalls an dem   N4-   Stickstoffatom durch einen vorzugsweise niedrigmolekularen aliphatischen oder aromatischen Säurerest substituiert sein können, auszugehen und diese mit entsprechend substituierten Benzolsulfonamiden um- zusetzen. 

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 tuierte   Benzolsulfonsäure-Derivate.   wie entsprechende Amide, Carbaminsäureester, Harnstoffe und Isocyanate, in Betracht.

   Als Substituenten des Benzolkernes, die gleich oder voneinander verschieden sein können, können Halogenatome, wie Fluor, Chlor, Brom und Jod sowie Alkyl- und Alkoxyreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl- und Hexylgruppen sowie Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Butyloxy-,   Pentyloxy-und   Hexyloxygruppen in beliebigen Stellungen vorhanden sein. 



   Beispielsweise seien folgende Umsetzungskomponenten genannt : 
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4-Dimethyl-benzolsulfonsäureamid, 2, 4-Dimethyl-benzolsulfonsäureamid, 3, 5-Dimethyl-benzol-säureamid, 2-Methyl-5-tert.-butyl-benzolsulfonsäureamid, 2-Methyl-5-tert.-amyl-benzolsulfonsäureamid, 2-Methyl-5-hexyl-benzolsulfonsäureamid, sowie die diesen Sulfonamiden entsprechenden N-Ben-   zolsulfonyl-carbaminsäureester,   Benzolsulfonyl-isocyanate,   Benzolsulfonyl-hamstoffe, N-Benzolsulfonyl-   - N'-acyl-harnstoffe. 



   Zur Herstellung dieser Ausgangsstoffe stehen verschiedene aus der Literatur bekannte Methoden zur Verfügung. 



   Zur Umsetzung mit den vorerwähnten Ausgangsstoffen kommen nach dem Verfahren gemäss der Erfindung Hydrazine der allgemeinen Formel : 
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 in Betracht, wobei-Z-Z'-eine 3-7 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylenkette, die gegebenenfalls 
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 thylen-hydrazin, N, N-Pentamethylen-hydrazin, N, N-a-Methyl-pentamethylen-hydrazin, N, N-ss-Me-   thyl-pentamethylen-hydrazin.   N, N-y-Methyl-pentamethylen-hydrazin, N, N- a, a'-Dimethyl-pentamethylen-hydrazin, N, N-Hexamethylen-hydrazin, N,   N-Heptamethylen-hydrazin und N, N-a-Methyl-   - hexamethylen-hydrazin. 



   Die Ausführungsformen des Verfahrens gemäss der Erfindung sind hinsichtlich der Reaktionsbedingungen in weiten Grenzen variierbar. Beispielsweise können die Umsetzungen unter Verwendung von Lösungsmitteln bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden. 



   Um die Verfahrensprodukte in möglichst reiner Form zu erhalten, ist eine möglichst vollständige Abtrennung von den als Ausgangsstoffe eingesetzten oder im Verlauf der Reaktion entstehenden Benzolsulfonamiden notwendig, dievorteilhaftdadurch erreichtwerden kann, dass man die Verfahrensprodukte in stark 

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 verdünntem Ammoniak aufnimmt, von ungelösten Bestandteilen abfiltriert und durch Ansäuern, vorzugsweise mit Hilfe organischer Säuren, wie verdünnter Essigsäure, die gewünschten Verfahrenserzeugnisse wiedergewinnt. 



   Die nach dem Verfahren gemäss der Erfindung erhältlichen   Benzolsulfonyl-semicarbazide   stellen wertvolle Arzneimittel dar, die sich insbesondere durch eine gute blutzuckersenkende Wirksamkeit bei geringer Toxizität auszeichnen. 



   Wie aus der folgenden Tabelle ersichtlich ist, tritt bereits nach peroraler Verabreichung von 4-   (3', 4'-Dichlor-benzolsulfonyl)-l, 1-hexamethylen-semicarbazid   bzw. 4- (3-Methoxy- 5'-Chlor-ben-   zOlsulfonyl) -I, l-hexamethylen-semicarbazid in Me, ngen von 100   mg/kg beim Kaninchen eine Blutzuckersenkung auf, die sich nicht nur durch ihre Höhe, sondern insbesondere auch noch durch ihre lange Dauer auszeichnet. Der Blutzuckerwert wurde in der üblichen Weise nach Hagedorn - Jensen bestimmt. 
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  4- <SEP> (3', <SEP> 4'-Dichlor-benzolsulfonyl)-4- <SEP> (2'-Methoxy-5'-chlorbenzolsulfonyl)- <SEP> 
<tb> - <SEP> 1, <SEP> 1-hexamethylen-semicarbazid-l, <SEP> 1-hexamethylen-semicarbazid <SEP> 
<tb> Zeit <SEP> in <SEP> Blutzuckersenkung <SEP> Zeit <SEP> in <SEP> Blutzuckersenkung
<tb> Stunden <SEP> in <SEP> % <SEP> Stunden <SEP> in <SEP> %
<tb> 1 <SEP> -14 <SEP> 1 <SEP> -26 <SEP> 
<tb> 2 <SEP> -25 <SEP> 2 <SEP> -31 <SEP> 
<tb> 3 <SEP> -28 <SEP> 3 <SEP> -33 <SEP> 
<tb> 4 <SEP> -36 <SEP> 4 <SEP> -37 <SEP> 
<tb> 5 <SEP> -39 <SEP> 5 <SEP> -31 <SEP> 
<tb> 6 <SEP> -40 <SEP> 6 <SEP> -26 <SEP> 
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 Die erfindungsgemäss erhältlichen Produkte wurden in Form der Natriumsalze verabreicht. Auf Grund 
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 zide eine sehr gute Verträglichkeit. 



   Die Verfahrenserzeugnisse sollen vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit hypoglykämischer Wirkung zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen, wobei die Sulfonyl-semicarbazide sowohl als solche oder in Form ihrer Salze mit Basen oder Säuren oder in Gegenwart von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, verwendet werden können. Zur Salzbildung können beispielsweise herangezogen werden : Alkalische Mittel, wie   Alkali-oder Erdalkalihydroxyde,-carbonate,-bicarbonate   sowie physiologisch verträgliche organische Basen ; ferner Säuren wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Amidosulfosäure. 



   Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise Tabletten in Betracht, die neben den in Mengen von 0, 05 bis 0, 5 g pro Verabreichungseinheit enthaltenen Verfahrenserzeugnissen die üblichen   Hilfs- und   Trägerstoffen, wie Talkum, Stärke, Milchzucker, Traganth, Magnesiumstearat, enthalten. 



   Beispiel1 :4-(2'-Methyl-5'-chlor-benzolsulfonyl)-1,1-pentamethylen-semicarbazid
20, 5 g   2-Methyl-5-chlor-benzolsulfonyl-carbaminsäuremethylester   werden mit 10 g N-Amino-piperidin innig vermischt ; die Mischung wird anschliessend auf 1000C erhitzt, wird klar und entwickelt Me- 
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    bis 15minütigem- 5'-chlor-benzolsulfonyl) -l, I-pentamethylen-semicarbazid   vom Schmelzpunkt 192-193 C. 



   In analoger Weise erhält man unter Verwendung von   2-Methoxy-5-chlor-benzolsulfonyl-carbamin-   säuremethylester das 4- (2'-methoxy-5*-chlor-benzolsulfonyl)-1,1-pentamethylen-semicarbazid vom Schmelzpunkt 194 - 1950C (aus Methanol). 

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    Beispiel 2 : 4- (3'-Chlor-4'-methyl-benzolsulfonyl)-1, 1-pentamethylen-semicarbazid   
26, 3   g3-Chlor-4-methyl-benzolsulfonyl-carbaminsäuremethylesterwerdenmit   13   g N-Amino-pipe-   ridin vermischt, die Reaktionsmischung wird 20 min auf 100 - 1100C erhitzt. Man löst die Schmelze in der Wärme in 250 ml loger Ammoniaklösung, klärt mit Kohle und säuert nach dem Erkalten mit Eisessig an. Das ausgefällte   4- (3'-Chlor-4'-methyl-benzolsulfonyl)-1, 1-pentamethylen-semicarbazid   wird nach dem Absaugen aus einem Gemisch aus Dimethylformamid und Wasser umkristallisiert ; der Schmelzpunkt beträgt 161-162 C. 



   In analoger Weise erhält man unter Verwendung von   N-Amino-pyrrolidin4- (3'-Chlor-4'-methyl-     - benzolsulfonyl)- !, 1-tetramethylen-semicarbazid   vom Schmelzpunkt   162 - 1630C   nach Umkristallisieren aus wässerigem Methanol und unter Verwendung von   N-Amino-hexamethylenimin 4- (3'-Chlor-4'-   
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25 g   2-Methyl-5-chlor-benzolsulfonyl-carbaminsäuremethylester   und 8,6 g N-Amino-pyrrolidin werden vermischt ; das Reaktionsgemisch wird 20 min auf 1200C erhitzt. Nach Aufarbeitung entsprechend der in Beispiel 1   angegebenen Vorschrift erhält man 4-(2@-Methyl-5@-chlor-benzolsulfonyl)-1,1-tetra-   methylen-semicarbazid vom Schmelzpunkt 161-163 C. 



   In analoger Weise erhält man unter Verwendung von   2-Methoxy-5-chlor-benzolsulfonyl-carbamin-   säuremethylester das 4-   (2'-Methoxy-5'-chlor-benzolsulfonyl)- !, 1-tetramethylen-semicaibazid   vom Schmelzpunkt   174 - 1760C   (aus Methanol) 
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4 : 4- (3'-Fluor-4'-methyl-benzolsulfonyl)-1, 1-tetramethylen-semicarbazid19, 6 g 4-Methyl-3-chlor-benzolsulfonamid-Natrium werden mit 14, 3 g   l,   1-Pentamethylen-semicarbazid gut vermischt und 2 h auf 120 - 1300C erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird in Essigsäure angesäuert. Der ausgefallene Niederschlag wird nochmals in   verdünntem   Ammoniak gelöst, filtriert und wieder mit Essigsäure gefällt.

   Nach dem Umkristallisieren aus Dimethylformamid/Wasser schmilzt das 4- (3'-   - Chlor-4'-methyl-benzolsulfonyl) -I, I-pentamethylen -semicarbazid   bei 161-162 C. 



    Bei s pie 1 1 7 : 4- (3' - Fluor-4'-methyl- benzolsulfonyl) -1, I-tetramethylen -semicarbazid   
20 g 2,2-Tetramethylenhydrazin-l-kohlensäuremethylester werden in 50 ml Triglykol suspendiert und nach Zugabe von 33 g   3-Fluor-4-methyl-benzolsulfonamid   und 19 g gemahlenem Kaliumcarbonat unter vermindertem Druck und unter Rühren 1 h auf   900C   und anschliessend noch 8 h auf 1100C erhitzt. 



  Die entstandene Reaktionsmischung wird mit 200 ml Wasser versetzt, filtriert und das Filtrat mit verdünnter Essigsäure angesäuert. Der entstandene Niederschlag wird abgesaugt und in 250 ml tige Natriumbicarbonatlösung unter Rühren eingetragen. Man saugt vom ungelösten Rückstand ab und säuert das Filtrat wieder mit verdünnter Essigsäure an. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Methanol schmilzt das 4-(3'-Fluor-4'-methyl-benzolsulfonyl)-1,1-tetramethylen-semicarbazid bei 162-1630C. 



   PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren :zur Herstellung von neuen Benzolsulfonyl-semicarbaziden der allgemeinen Formel : 
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 worin X und Y gleiche oder verschiedene Halogenatome, 1 - 6 Kohlenstoffatome enthaltende Alkyl- oder Alkoxyreste   und -Z-Z@- eine 3-7 Kohlenstoffatome   enthaltende Alkylenkette, die gegebenenfalls 
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 physiologisch verträglichen Säuren oder Basen behandelt.

Claims (1)

1. 2. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff ein Isocyanat der Formel : EMI6.4 EMI6.5 EMI6.6 <Desc/Clms Page number 7> worin X und Y die angegebene Bedeutung haben und R einen niedrigmolekularen Alkylrest oder einen Arylrest bedeutet bzw. entsprechende Benzolsulfonylthiocarbaminsäureester verwendet.

   4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoffe Verbindungen der Formel : EMI7.1 worin X und Y die angegebene Bedeutung haben, verwendet.

   5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoffe im Benzolkern entsprechend substituierte Benzolsulfonylharnstoffe, die an der der Sulfonylgruppe abgewendeten Seite des Harnstoffmoleküls unsubstituiert oder durch niedrigmolekulare Alkylreste oder Arylreste ein-oder zweifach substituiert sind, oder entsprechende N-Benzolsulfonyl-N'-acyl-harnstoffe bzw. auch Bis- (benzol- sulfonyl)-harnstoffe verwendet. EMI7.2