Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylsemicarbaziden
Es ist bekannt, d'ass gewisse Benzolsulfonylharn- stoff-Derivate blutzuckersenkende Eigenschaften aufweisen und als per os verabreichbare Antidiabetika geeignet sind (vgl. z. B. Arzneimittelforschung, Band 8 [1958], Seiten 444-454).
Es wurde nun gefunden, dass Benzolsulfonyl- semicarbazide der Formel
EMI1.1
worin X und Y gleiche oder verschiedene Halogenatome, 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthaltende Alkyloder Alkoxyreste und Z-Z'-eine 3 bis 7 Kohlen- stoffatome enthaltende Alkylenkette, die gegebenenfalls durch weitere niedrigmolekulare Alkylreste sub ; stituiert sein kann, bedeuten, und deren Salze blut- zuckersenkende Eigenschaften besitzen.
Diese werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man Verbindungen der Formel
EMI1.2
mit Verbindungen der Formel
EMI1.3
umsetzt, in welchen A und B Reste bedeuten, die durch Anlagerung oder Kondensation die Harnstoff- brücke bilden.
Man kann beispielsweise entsprechend substituierte Benzolsulfonylisocyanate mit N, N-Alkylen-hy- drazinen zur Reaktion bringen. Anstelle der Benzol sulfonylisocyanate können allgemein auch solche Verbindungen Verwendung finden, die im Verlauf der Reaktion derartige Isocyanate bilden oder wie derartige Isocyanate reagieren.
Man kann auch entsprechend substituierte Benzolsulfonyll-carbamin- säureester bzw. entsprechende-monothiocarbamin- säureester, die in der Esterkomponente einen niedrig- molekularen Alkylreist oder Arylrest enthalten, mit N, N-Alkylen-hydrazinen oder in umgekehrter Weise N, N-Alkylen-hydrazino-N'-kohlensäureester, die in der Esterkomponente einen niedrignolekularen Alkyl- rest oder Phenylrest enthalten, bzw. entsprechende Hydrazinomonothiokohlensäureester mit Benzolsul- fonamiden zur Umsetzung bringen.
Auch kann man die gewünschten Verfahrenserzeugnisse aus entspre chendt substituierten Benzolsulfonyl-carbaminsäurehalogeniden und N, N-Alkylen-hydrazinen erhalten.
Weiterhin lassen sich auch entsprechende, an der der Sulfonylgruppe abgewandten Seite des Harnstoffmoleküls unsubstituierte oder durch niedrigrnoleku- lare Alkylreste oder Arylreste ein-oder zweifach substituierte Benzolsulfonylharnstoffe durch Umsetzung mit N, N-Alkylen-hydrazinen, gegebenenfalls in Form von deren Salzen, in die gewünschten Ver fahrensprodukte überführen. Anstelle der genannten Benzolsulfonylharnstoffe sind auch entsprechende N Benzolsulfonyl-N'-acyl-harnstoffe bzw. auch Bis- (ben zolsulfonyl)-harnstoffe als Ausgangsstoffe für die Umsetzung mit geeigneten N, N-Alkylen-hydrazinen verwendbar.
Weiterhin ist es möglich, von N1, N'-A1- kylen- emicarbaziden, die gegebenenfalls an dem N4 Sticksto, ffatom durch einen vorzugsweise niedrig- molekularen aliphatischen oder aromatischen Säurerest substituiert sein können, auszugehen und diese mit entsprechend substituierten Benzolsulfonamiden umzusetzen.
Als Ausgangsstoffe kommen für das Verfahren gemäss der Erfindung im Benzolkem zweifach . sub stituierte Benzolsulfonsäure- Derivate, wie entsprechende Amide, Carbaminsäureester, Harnstoffe und Isocyanate, in Betracht. Als Substituenten des Benzolkerns, die gleich oder voneinander verschieden sein können, können Halogenatome, wie Fluor, Chlor, Brom und Jod sowie Alkyl-und Alkoxyreste milt 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-und Hexylgruppen sowie Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Butyloxy-,
Pentyloxy-und Hexyloxygruppen in beliebigen Stellungen vorhanden sein.
Beispielsweise seien folgende Umsetzungskompo- nenten genannt :
3, 4-Dimethyl-benzolsulfonsäureamid,
2, 4-Dimethyl-benzolsulfonsäureamid,
3, 5-Dimethyl-benzolsulfonsäureamid,
2, 6-Dimethyl-benzolsulfonsäureamid,
2, 5-Dimethyl-benzolsulfonsäureamid,
2, 3-Dimethyl-benzolsulfonsäureamid,
3, 4-Dimethoxy-benzolsulfonsäureamidi,
2, 4-Dimethoxy-benzolsulfonsäureamid',
2, 5-Dimethoxy-benzolsulfonsäureamid,
2, 6-Dimethoxy-benzolsulfonsäureamid,
3, 4-Dichlor-benzolsulfonsäureamid,
2, 4-Dichlor-benzolsulfonsäureamid,
2, 6-Dichlor-benzolsulfonsäureamid,
2, 5-Dichlorbenzolsulfonsäureamid,
2, 3-Dichlor-benzolsulfonsäureamid,
3, 5-Dichlor-benzolsulfonsäureamid,
4-Methyl-3-chlor-benzolsulfonsäureamid,
4-Chlor-3-methyl-benzolsulfonsäureamid,
2-Methyl 6-chlor-benzolsulfonsäureamid,
2-Methyl-5-chlor-benzolsulfonsäureamid, 2-Chlor-5-methyl-benzolsulfonsäureamid,
3-Methyl-5-chlor-benzolsulfonsäureamid,
4-Chlor-3-brom-benzalsulfonsäureamid,
4-Brom-3-chlor-benzolsulfonsäureamid,
2, 5-Dibrombenzolusulfonsäureamid,
4-Methyl-3-methoxy-benzolsulfonsäureamid,
3-Methyl-4-methoxy-benzolsulfonsäureamid, 2-Methyl-4-methoxy-benzolBulfonsäureamid,
2-Methoxy-5-methyl-benzoll'sulfonsäureamid,
2-Methyl-5-methoxy-benzolsulfonsäureamid,
4-Methoxy-3-chlor-benzolsulfonsäureamid,
3-Methoxy-4-chlor-benzolsulfonsäureamid,
2-Methoxy-5-chlor-benzolsulfonsäureamid,
4-Methoxy-3-fluor-benzolsulfonsäureamid,
4-Methyl-3-fluor-benzolsulfonsäureamid,
4-Methyl-3-brom-benzolsulfonsäureamid,
4-Methoxy-3-brom-benzolsulfonsäureamid,
4-Methyl-3-jod-benzolsulfonsäureamid,
4-Methyl-3-äthoxy-benzolsulfonsäureamid, 3-Methyl-4-äthoxy-benzolsulfonsäureamid,
2-Methyl-5-äthoxy-benzolsulfonsäureamid,
4-Methyl-3- (n)-propoxy-benzolsulfonsäureamid,
4- (n)-Butoxy-3-methyl-benzolsulfonsäureamid,
2-Methyl-5-isopropyl-benzolsulfonsäureamid,
2-methyl-5-tert.-butyl-benzolsulfonsäureamid, 2-Methyl-5-tert.-amyl-benzolsulfonsäureamid,
2-Methyl-5-hexylbenzolsulfonsäureamid, sowie die diesen Sulfonamiden entsprechenden N
Benzolsulfonylcarbaminsäureester,
Benzolsulfonyl-isocyanate,
Benzolsulfonylharnstoffe, N-Benzolsulfonyl*N'-acyl-harnstoffe.
Zur Herstellung dieser Ausgangsstoffe stehen verschiedene aus der Literatur bekannte Methoden zur Verfügung.
Zur Umsetzung mit den vorerwähnten Ausgangsstoffen kommen nach dem Verfahren gemäss der Erfindung Hydrazine der allgemeinen Formel
EMI2.1
in Beracht, wobei-Z-Z'-eine 3 bis 7 Kohlenstoff- atome enthaltende Alkylenkette, die gegebenenfalls weitere niedrigmolekulare Alkylreste tragen kann, bedeutet.
Vorzugsweise werden herangezogen :
N, N-Trimethylen-hydrazin,
N, N-a-Methyl-trimethyllen-hydrazin,
N, N-a, α;-Dimethyl-trimethylen-hydrazin, N, N-a, a'-Dimethyl-trimethylen-hydtazin,
N, N-Tetramethylen-hydrazin,
N, N-c-Methyl-tetramethylen-hydrazin,
N, N-ss-Methyl-tetramethylen-hydrzaïn,
N, N-a, a'-Dimethyl-tetramethylen-hydrazin,
N, N-Pentamethylen-hydrazin
N, N-α-Methyl-pentamethylen-hydrazin,
N, $N-ss-Methyl-pentamethylen-hydrazin,
N, N-y-Methyl-pentamethylen-hydrazin,
N, N-a, a'-Dimethyl-pentamethylen-hydrazin,
N, N-Hexamethylen-hydrazin,
N, N-Heptamethylen-hydrazin und
N, N-a-Methyl-hexamethylen-hydrazin.
Die Ausführungsformen des Verfahrens gemäss der Erfindung sind hinsichtlich der Reaktionsbedin- gungen in weiten Grenzen variierbar. Beispielsweise können die Umsetzungen unter Verwendung von Löslungsmitteln bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden.
Um die Verfahrensprodukte in möglichst reiner Form zu erhalten, ist eine möglichst vollständige Abtrennung von den als Ausgangsstoffe eingesetzten oder im Verlauf der Reaktion entstehenden Benzol sulfonamiden notwendig, die vorteilhaft dadurch erreicht werden kann, dass man die Verfahrensprodukte in stark verdünntem Ammoniak aufnimmt, von ungelösten Bestandteilen abfiltriert und durch Ansäuern, vorzugsweise mit Hilfe organischer Säuren, wie verdünnter Essigsäure, die gewünschten Verfahrenserzeugnisse wiedergewinnt.
Die nach dem Verfahren gemäss der Erfindung erhältlichen Benzolsulfonyl-semicarbazide stellen wertvole Arzneimittel dar, die sich insbesondere durch eine gute blutzuckersenkende Wirksamkeit bei geringer Toxizität auszeichnen.
Wie aus der folgenden Tabelle ersichtlich ist, tri'tut bereits nach peroraler Verabreichung von 4- (3', 4'-Dichlor-benzolsulfonyl)-1, 1- hexamethylen-semicarbazid bzw.
4-(2-Methoxy-5'-Chlor-benzolsulfonyl)-l, 1- hexamethylen-semicarbazid in Mengen von 100 mg/kg beim Kaninchen eine Blutzuckersenkung auf, die sich nicht nur durch ihre Höhe sondern insbesondere auch noch durch ihre lange Dauer auszeichnet. Der Blutzuckerwert wurde in der üblichen Weise nach Hagedorn/Jensen bestimmt.
4-(3'4'-Dichlor-benzolsulfonyl) 4-(2'-Methoxy-5'-chlorbenzolsulfonyl)- 1, 1-hexamethylensemicarbazid 1,1-hexamethylensemicarbazid
Zeit Blutzuckersenkung Zeit Blutzuckersenkung in Stunden in % in Stunden in % 1-14 1-26
2-25 2-31
3-28 3-33
4-364-37
5-39 5-31
6-40 6-26
24-30
Die erfindungsgemäss erhälitlichen Produkte wurden in Form der Natriumsalze verabreicht.
Auf Grund ihrer geringen Toxizität-die peroral an der Maus ermittelte LDÏo beträgt für 4-(3', 4'-Dicilor-benzolsulfonyl)-1, 1- hexamethylen-semicarbazid 7 g/kNg, für
4- (2'-Methoxy-5'-Chlorbenzolsulfonyl)-1, 1- hexamethylen-semicarbazid 10 g/kg-besitzen die erfindungsgemäss dargestellten Benzolsulfonylsemicarbazide eine sehr gute Verträg- lichkeit.
Die Verfahrenserzeugnisse sollen vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit hypoglykämischer Wirkung zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen, wobei die Sulfonylsemicarb- azide sowohil als solche oder in Form ihrer Salze mit Basen oder Säuren oder in Gegenwart von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, verwendelt werden können.
Zur Salzbildüng können beispielsweise herangezogen werden : Alkalische Mittel, wie Alka4i-oder Erd'alkalihydroxyde,-carbonate,-hicar- bonate sowie physiologisch verträgtichei organische Basen ; ferner Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Amido- sulfonsäure.
Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise Tabletten in Betracht, die neben den in Mengen von 0, 05 bis 0, 5 g pro Verabreichungseinheit enthaltenen Verfahrenserzeugnissen die üblichen Hilfsund Trägerstoffen, wie Talkum, Stärke, Milchzucker, Tragant, Magnesiumstearat, enthalten.
Beispiel 1 4- (2'-Methyl-5'-Chlor-benzolsulfonyl)-
1, 1-pentamethylen-semicarbazid
20, 5 g 2-Methyl-5-chlor-benzolsulfonyl- carbaminsäuremethylester werden mit 10 g N-Amino-piperidin innig vermischt ; die Mischung wird anschliessend auf 100 C erhitzt, wird klar und entwickelt Methanol. Nach 10-bis 15 minutigem Erhitzen ist die Reaktion beendet. Die klare Schmelze wird bei etwa 50 bis 60 C mit 250 ml lprozentigem Ammoniak behandelt, die Lösung wird 'mit Kohle geklärt, und das Filtrat wird nach dem Abkühlen mit verdünnter Essigsäure angesäuert.
Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt und aus einem Gemisch aus Dimethylformami und Wasser umkristallisiert. Man erhält 4-(2'-Methyl-5'-chlor-benzolsulfonyl)-1, 1- pentamethylen-semicarbazid vom Schmelzpunkt 192 bis 193 C.
In analoger Weise erhält man unter Verwendung von 2-Methoxy-5-chlor-benzolsulfonyl- carbaminsäuremethylester das
4-(2'-Methoxy-5'-chlor-benzolsulfonyl)
1, 1-pentamethylen-semicarbazid vom Schmelzpunkt 194 bis 195 C (aus Methanol).
Beispiel 2 4-(3'-Chlor-4'-methyl-benzolsulfonyl)-1, 1- pentamethylen-semicarbazid 26, 3 g 3-Chlor-4-methyl-benzolsulfonyl- carbaminsäuremethylester werden mit 13 g N-Amino-piperidin vermischt, die Reaktionsmischung wird 20 Minuten auf 100 bis 110 C erhitzt. Man löst die Schmelze in der Wärme in 250 ml lprozentiger Ammoniaklösung, klärt mit Kohle und säuert nach dem Erkalten mit Eisessig an. Das ausgefällte 4- (3'-Chlor-4'-methyl-benzolsulfonyl)-1, 1- pentamethylen-semicarbazid wird nach dem Absaugen aus einem Gemisch aus Dimethylformamid und Wasser umkristallisiert ; der Schmelzpunkt beträgt 161 bis 162 C.
In analoger Weise erhält man unter Verwendung von
N-Amino-pyrrolidin-4- (3'-Chlor-4'-methyl- benzolsulfonyl)-1, 1-tetramethylen-semicarbazid vom Schmelzpunkt 162 bis 163 C nach Umkriistaffli- sieren aus wässrigem Methanol und unter Verwendung von
N-Amino-hexamethylenimin-4-(3'-Chlor-4' methyl-benzolsulfonyl)-1, l-hexamethylen semicarbazid, das nach dem Umkristallisieren aus Dimethylform- amid/Wasser bei 145 bis 146 C schmilzt.
Beispiel 3
4-(2'-Methyl-5'-chlor-benzolsulfonyl)-1,1 tetramethylen-semicarbazid
25 g 2-Methyl-5-chlor-benzolsulfonyl- carbaminsäuremethylester und 8, 6 g N-Amino-pyrrolidin werden vermischt ; das Reaktionsgemi'sch wird 20 Minuten auf 120 C erhitzt. Nach Aufarbeitung entsprechend der in Beispiel 1 angegebenen Vorschrift erhält man
4-(2'-Methyl-5'-chlor-benzolsulfonyl)-1,1 tetramethylensemicarbazid vom Schmellzpunkt 161 bis 163 C.
In analoger Weiise erhält man unter Verwendung von 2-Methoxy-5-chlor-benzolsulfonyl- carbaminsäuremethylester das
4-(2'-Methyl-5'-chlor-benzolsulfonyl)-1, 1 tetramethylen-semicarbazid vom Schmelzpunkt 174 bis 176 C (aus Methanol).
Beispiel 4
4- (3'-Fluor-4'-methyl-benzolsulfonyl)-1, 1- tetramethylen-semicarbazid
24, 7 g 3-Fluor-4-methyl-benzolsulfonyl- carbaminsäuremethylester werden mit 9, 5 g N-Amino-pyrrolidin vermischt ; das Reaktionsgemisch wird 10 Minuten auf 100 C erhitzt. Nach Aufarbeitung entsprechend der in Beispiel 1 angegebenen Vorschrift erhält man
4-(3'-Methyl-4'-methyl-benzolsulfonyl)-1,1 tetramethylen-semicarbazid vom Schmelzpunkt 163 C (nach Umkristallisieren aus Methanol).
In analoger Weise erhält man unter Verwendung von N-Amino-piperidin-4-(3'-Fluor-4'-methyl- benzolsulfonyl)-1, 1-pentamethylen semicarbazid vom Schmelzpunkt 158 bis 159 C und bei Verwen- dung von
N-Amino-hexamethylenimin-4-(3'-Fluor-4'0 methyl-benzolsulfonyl)-1, 1-hexamethylen semicarbazid vom Schmelzpunkt 150 bis 151 C.
Beispiel 5
4- (3'-Chlor-4'-methoxy-benzolsulfonyl)-1, 1- tetramethylen-semicarbazid
28 g 3-Chlor-4-methoxy-benzolsulfonyl- carbaminsäuremethylester werden mit 9, 5 g N-Amino-pyrrolidin vermischt und 20 Minuten auf 120 C erhitzt. Die Schmelze wird in der Wärme in verdünntem Ammoniak gelöst ; die Lösung wird mit Kohle geklärt, und das Filtrat wird nach dem Abkühlen mit Eisessig angesäuert. Das ausgefällte
4-(3'-Chlor-4'-methyoxy-benzolsulfonyl)-1,1 tetramethylen-semicarbazid wird abgesaugt und aus wässrigem Methanol umkristallisiert ; Schmelzpunkt 144 bis 145 C.
In analoger Weise erhält man unter Verwendung von N-Amino-piperidin das 4-(3'-Chlor-4'-methoxy-benzolsulfonyl)-1, 1- pentamethylen-semicarbazid vom Schmelzpunkt 145, 5 bis 147 C und unter Verwendung von N-Amino-hexamethylenimitn das
4- (3'-Chlor-4'-methoxy-benzolsulfonyl)-1, 1 hexamethylen-semicarbaizd vom Schmelzpunkt 149 bis 150 C.
Beispiel 6
N-(3', 4'-Dichlor-benzolsulfonyl)-N'-1, 1- pentamethylen-isemicarbazid
34, 7 g 3, 4-Dichlor-benzol'sulfonyl- carbaminsäuremethylester werden in einem Erlenmeyer-Kolben in ein auf 125 C vorgeheiztes Bad gegeben ; 13, 5 cm8 N-Amino- pipenidin werden zugesetzt. Unter stetem Rühren hält man das Reaktionsgemisch 5 Minuten lang bei der angegebenen Temperatur. Nach kurzer Zeit scheide sich Kristalle aus, die aus viel Äthanol umkristallisiert werden und N- (3'-4'-Dichlor-benzolsulfonyl)-N'-1, 1- pentamethylen-semicarbazid vom Schmelzpunkt 178 C darstellen.
Beispiel 7
N-(3'-4'-Dichlor-benzolsulfonyl)-N'-l, 1- hexamethylen-semicarbazid'
5, 66 g 3, 4-Dichlor-benzolsulfonyl- carbamisäurementylester werden bei 110 C 12 Minuten entsprechend der in Beispiel 6 angegebenen Vorschrift mit 2, 28 g 1 Aminohexamethylenimin behandelt. Die Rohsubstanz wird mit wenig Äthanol kristallin gerieben und anschliessend aus dem gleichen Lösungsmittel umkristallisiert. Das erhaltene
N- (3', 4'-DichIor-benzolsulfonyl)-N'-l, l- hexamethylen-semicarbazid schmilzt bei 166 C.
In analoger Weise erhält man bei der Verwendung von 2-Methoxy-5-chlorbenzolsulfonyl- carbaminsäuremethylester das
4-(2'-Methoxy-5'-chlor-benzolsulfonyl)-1, 1- hexamethylen-semicarbazid vom Schmelzpunkt 173 bis 175 C (aus Dimethyll- formamid/Methanol).
Beispiel 8
4- (3'-Methyl-4'-methoxy-benzolsulfonyl)-1, 1- tetramethylen-semicarbazidl
26 g 3-Methyl-4-methoxy-benzolsulfonyl carbaminsäuremethylester werden mit 8, 6 g N-Amino-pyrrolidin im Ölbad auf 115 C erhitzt. Unter Methanol-Entwicklung erfolgt die Umsetzung. Man lässt nach etwa 30 Minuten erkalten und kristallisiert das Reaktionsprodukt aus Äthanol/Wasser um. Das erhaltene
4-(3'-Methyl-4'-methoxy-benzolsulfonyl)-1,1 tetramethylen-semicarbazid schmilzt bei 153 bis 155 C.
In analoger Weise erhält man unter Umsetzung von 3-Methyl-4-methoxy-benzolsulfonyl- carbaminsäuremethylester mit N-Amino-piperid'in
4-(3'-Methyl-4'-methoxy-benzolsulfonyl)-1,1- 1 pentamethylen-semicarbazid vom Schmelzpunkt 158 bis 160 C und durch Umsetzung von 26 g
3-Methyl-4-methoxy-benzolsulfonyl- carbami'nsäuremethylester mit 11, 5 g N-Amino-hexamethylenimin
4- (3'-Methyl-4'-methoxy-benzollsulfonyl)-1, 1 hexamethylen-semicarbazid vom Schmelzpunkt 158 bis 160 C.
Beispiel 9
4-(3'-Methyl-4'-methoxy-benzolsulfonyl)-1, 1- (a, a-dimethyl-trimethylen)-semicarbazid
13 g 3-Methyl-4-methoxy-benzolsulfonylL carbaminsäuremethylester werden mit 5 g N-amino-α,α-dimethyl-acetidin im Ölbad 20 Minuten auf 100 C erhitzt. Man lässt das
Reaktionsgemisch erkalten und kristallisiert das er haltene
4-(3'-Methyl-4'-methoxy-benzolsulifonyl)-1, 1¯ (a, a-dimethyl-trimethylen)-semicarbazid aus Äthanol/Wasser um ; Schmelzpunkt 169 bis 171 C.
Beispiel 10 4-(3', 4'-Dimethoxy-benzolsulfonyl)-1, 1- pentamethylen-semicarbazid
27, 5 g 3, 4-Dimethoxy-benzolsulfonyl'- carbaminsäuremethylester werden mit 10 g N-Amino-piperidin im Ölbad auf
115 C erhitzt ; nach etwa 25 Minuten ist die Reaktion beendet. Man lässt das Reaktionsgemisch erkalten und kristallisiert aus Wasser/Äthanol um. Das erhaltene 4-(3', 4'-Dimethoxy-benzolsulfonyl)-1, 1 pentamethylen-semicarbazid schmilzt bei 154 bis 156 C.
In analoger Weise erhält man aus 27, 5 g
3, 4-Dimethoxy-benzolsulfonyl- carbaminsäuremethylester und 8, 6 g N-Amino-pyrrolidin
4- (3', 4'-Dimethoxy-benzolsulfonyl)-1, 1- tetramethylen-senucarbazid vom Schmelzpunkt 172 bis 174 C.
Beispiel 11 4- 2'-Methyl-4'-methoxy-benzolsulfonyl)-1, 1 tetramethylen-semicarbazid
Aus 26 g 2-Methyl-4-methoxy-benzolsulfonyl- carbaminsäuremethylester und 8, 6 g N-Amino-pyrrolidin erhält man entsprechend der in Beispiel, 8 angegebenen Vorschrift
4-(3'-Methyl-4'-methoxy-benzolsulfonyl)-1,1 tetramethylen-semicarbazid vom Schmelzpunkt 160 bis 162 C und unter Verwendung von 10 g N-Amino-piperidin 4-(2'-Methyl-4'-methoxy-benzolsulfonyl)-1, 1 pentamethylen-semicarbazid vom Schmelzpunkt 161 bis 163 C.
Beispiel 12 4-(4-Methyl-3-chlor-benzolsulfonyl)-1, 1- (a, a-dimethyl-pentamethylen)-semicarb azid
2, 63 g 3-Chlor-4-methyl-benzolsulfonyl carbaminsäuremethylester und 1, 28 g 2, 6-Dimethyl-N-amino-piperidin werden gut gemischt ; das Gemisch wird im Ölbad auf 130 C erhitzt Nach einigen Minuten tritt spontan Kristalli- sation ein. Man löst das Kristallisat in 1 % Ammoniak auf, filtriert und säuert das Filtrat mit Essigsäure an. Das erhaltene Produkt wird aus einem Gemisch von Methanol und Dimethylformamid umkristallisiert.
Das erhaltene
4-(4-Methyl-3-chlor-benzolsulfonyl)-1,1 (a, a-dimethyl-pentamethylen)-semicarbazid schmilzt bei 196 bis 198 C.
Beispiel 13
4-(3, 4-Dimethyl-benzolsulfonyl)-1, 1- (ss-methyl-pentamethylen)-semicarbazid
2, 7 g N- (3, 4-Dimethyl-benzolsulfonyl)- N'-acetyl-harnstoff und 1, 14 g 3-Methyl-N'-amino-piperidin werden nach inniger Mischung 30 Minuten im Ölbad auf 130 C erhitzt. Die klare Schmelze wird nach dem Erkalten in 1 % Ammoniak galöst. Man klärt mit Kohle, filtriert und säuert das Filtrat mit Essigsäure an. Der erhaltene Niederschlag von 4- (3, 4-Dimethyl-benzolsulfonyl)-1, 1- (ss-methyl-pentamethylen)-semicarbazid wird abgesaugt und aus Methanol umkristallisiert.
Das Produkt schmilzt bei 151 bis 153 C.
Beispiel 14
4-(3', 4'-Dimethyl-benzolsulfonyl)-1, 1- hexamethylen-semicarbazid
Eine Lösung von 19 g 3, 4-Dimethyl-benzolsulfo- nylisocyanat in Ather wird mit einer ätherischen Lösung von 10, 3 g N-Amiho-hexamethylenimin versetzt.
Nach einstündigem Stehen wird noch zwei Stunden auf dem Dampfbad gekocht und anschliessend der Äther abdestilliert. Der verbleibende Rückstand wird in verdünntem Ammoniak aufgenommen ; die Lö- sung wird mit Kohle geklärt, und das Filtrat wird mit verdünnter Essigsäure angesäuert. Der Nieder- schlag wird ! abgesaugt und aus methanol umkristallisiert. Man erhält
4-(3',4'-Dimethyl-benzolsulfonyl)-1,1 hexamethylen-semicarbazid vom Schmelzpunkt 145 bis 147 C.
In analoger Weise erhält man unter Verwendung von N-Amino-pieridin das
4-(3',4'-Dimethylbenzolsulfonyl)-1,1 pentamethylen-semicarbazid vom Schmelzpunkt 168 bis 171 C (aus Methanol).
Beispiel 15
4- (3', 4'-Dimethyl-benzolsulfonyl)-1, 1- hexamethylen-semicarbazid
22, 8 g 3, 4-Dimethyl-benzolsulfonyl-harnstoff werden mit 22, 8 g N-Amino-hexamethylenimin in 300 ml Dioxan unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nachdem eine klare Lösung entstanden ist, dampft man d'as Dioxan unter vermindertem Druck ab, behandelt den Rückstand in der Wärme mit verdünntem Ammoniak, filtriert und säuert das Filtrat mit verdünnter Essigsäure an. Der ausgefallene Niedenschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus Methanol umkristaSlisiert. Man erhält den
4-(3', 4'-Dimethyl-benzolsulfonyl)-1, 1 hexamethylen-semicarbazid vom Schmelzpunkt 145 bis 147 C.
Beispiel 16
4-(3'-Chlor-4'-methyl-benzolsulfonyl)-1,1 pentamethylen-. semicarbazid
19, 6 g 4-Methyll-3-chlor-benzolsulfonamid-Na- trium werden mit 14, 3 g 1, 1-Pentamethylen-semicarb- azid gut vermischt und zwei Stunden auf 120 bis 130 C erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird in Essigsäure angesäuert. Der ausgefallene Niederschlag wird nochmals in verdünntem Ammoniak gelöst, filtriert und wiederum mit Essigsäure gefällt. Nach dem Umkristallisieren aus Dimethylformamid/Wasser schmilzt das 4- (3'-Chlbr-4'-methyl-benzolsulfonyl)-1, 1- pentamethylen-semicarbazid bei 161 bis 162 C.
Beispiel 17
4-(3'-Fluor-4'-methyl-benzolsulfonyl)-1,1 tetramethylen-semicarbazid
20 g 2, 2-Tetramethylenhydrazin-l-kohlensäure- methylester werden in 50 ml Triglykoll suspendiert und nach Zugabe von 33 g 3-Fluor-4-methyl-benzol- sulfonamid und 19 g gemahlenem Kaliumcarbonat unter vermindertem Druck und unter Rühren eine Stunde auf 90 C und anschliessend noch acht Stunden auf 110 C erhitzt. Die entstandene Reaktionsmischung wird mit 200 ml Wasser versetzt, filtriert und das Filtrat mit verdünnter Essigsäure angesäuert.
Der entstandene Niederschlag wird abgesaugt und in 250 ml lOprozentige Natriumbicarbonatlösung unter Rühren eingetragen. Mane saugt vom ungelösten Rückstand ab und säuert das Filtrat wieder mit verdünnter Essigsäure an. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Methanol'schmilzt das
4-(3'-Fluor-4'-methyl-benzolsulfonyD)-l, 1- tetramethylen-semicarbazid bei 162 bis 163 C.