Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylsemicarbaziden
Es ist bekannt, d'ass gewisse Benzolsulfonylharn- stoff-Derivate blutzuckersenkende Eigenschaften aufweisen und als per os verabreichbare Antidiabetika geeignet sind (vgl. z. B. Arzneimittelforschung, Band 8 [1958], Seiten 444-454).
Es wurde nun gefunden, dass Benzolsulfonyl- semicarbazide der Formel
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worin X und Y gleiche oder verschiedene Halogenatome, 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthaltende Alkyloder Alkoxyreste und Z-Z'-eine 3 bis 7 Kohlen- stoffatome enthaltende Alkylenkette, die gegebenenfalls durch weitere niedrigmolekulare Alkylreste sub ; stituiert sein kann, bedeuten, und deren Salze blut- zuckersenkende Eigenschaften besitzen.
Diese werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man Verbindungen der Formel
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mit Verbindungen der Formel
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umsetzt, in welchen A und B Reste bedeuten, die durch Anlagerung oder Kondensation die Harnstoff- brücke bilden.
Man kann beispielsweise entsprechend substituierte Benzolsulfonylisocyanate mit N, N-Alkylen-hy- drazinen zur Reaktion bringen. Anstelle der Benzol sulfonylisocyanate können allgemein auch solche Verbindungen Verwendung finden, die im Verlauf der Reaktion derartige Isocyanate bilden oder wie derartige Isocyanate reagieren.
Man kann auch entsprechend substituierte Benzolsulfonyll-carbamin- säureester bzw. entsprechende-monothiocarbamin- säureester, die in der Esterkomponente einen niedrig- molekularen Alkylreist oder Arylrest enthalten, mit N, N-Alkylen-hydrazinen oder in umgekehrter Weise N, N-Alkylen-hydrazino-N'-kohlensäureester, die in der Esterkomponente einen niedrignolekularen Alkyl- rest oder Phenylrest enthalten, bzw. entsprechende Hydrazinomonothiokohlensäureester mit Benzolsul- fonamiden zur Umsetzung bringen.
Auch kann man die gewünschten Verfahrenserzeugnisse aus entspre chendt substituierten Benzolsulfonyl-carbaminsäurehalogeniden und N, N-Alkylen-hydrazinen erhalten.
Weiterhin lassen sich auch entsprechende, an der der Sulfonylgruppe abgewandten Seite des Harnstoffmoleküls unsubstituierte oder durch niedrigrnoleku- lare Alkylreste oder Arylreste ein-oder zweifach substituierte Benzolsulfonylharnstoffe durch Umsetzung mit N, N-Alkylen-hydrazinen, gegebenenfalls in Form von deren Salzen, in die gewünschten Ver fahrensprodukte überführen. Anstelle der genannten Benzolsulfonylharnstoffe sind auch entsprechende N Benzolsulfonyl-N'-acyl-harnstoffe bzw. auch Bis- (ben zolsulfonyl)-harnstoffe als Ausgangsstoffe für die Umsetzung mit geeigneten N, N-Alkylen-hydrazinen verwendbar.
Weiterhin ist es möglich, von N1, N'-A1- kylen- emicarbaziden, die gegebenenfalls an dem N4 Sticksto, ffatom durch einen vorzugsweise niedrig- molekularen aliphatischen oder aromatischen Säurerest substituiert sein können, auszugehen und diese mit entsprechend substituierten Benzolsulfonamiden umzusetzen.
Als Ausgangsstoffe kommen für das Verfahren gemäss der Erfindung im Benzolkem zweifach . sub stituierte Benzolsulfonsäure- Derivate, wie entsprechende Amide, Carbaminsäureester, Harnstoffe und Isocyanate, in Betracht. Als Substituenten des Benzolkerns, die gleich oder voneinander verschieden sein können, können Halogenatome, wie Fluor, Chlor, Brom und Jod sowie Alkyl-und Alkoxyreste milt 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-und Hexylgruppen sowie Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Butyloxy-,
Pentyloxy-und Hexyloxygruppen in beliebigen Stellungen vorhanden sein.
Beispielsweise seien folgende Umsetzungskompo- nenten genannt :
3, 4-Dimethyl-benzolsulfonsäureamid,
2, 4-Dimethyl-benzolsulfonsäureamid,
3, 5-Dimethyl-benzolsulfonsäureamid,
2, 6-Dimethyl-benzolsulfonsäureamid,
2, 5-Dimethyl-benzolsulfonsäureamid,
2, 3-Dimethyl-benzolsulfonsäureamid,
3, 4-Dimethoxy-benzolsulfonsäureamidi,
2, 4-Dimethoxy-benzolsulfonsäureamid',
2, 5-Dimethoxy-benzolsulfonsäureamid,
2, 6-Dimethoxy-benzolsulfonsäureamid,
3, 4-Dichlor-benzolsulfonsäureamid,
2, 4-Dichlor-benzolsulfonsäureamid,
2, 6-Dichlor-benzolsulfonsäureamid,
2, 5-Dichlorbenzolsulfonsäureamid,
2, 3-Dichlor-benzolsulfonsäureamid,
3, 5-Dichlor-benzolsulfonsäureamid,
4-Methyl-3-chlor-benzolsulfonsäureamid,
4-Chlor-3-methyl-benzolsulfonsäureamid,
2-Methyl 6-chlor-benzolsulfonsäureamid,
2-Methyl-5-chlor-benzolsulfonsäureamid, 2-Chlor-5-methyl-benzolsulfonsäureamid,
3-Methyl-5-chlor-benzolsulfonsäureamid,
4-Chlor-3-brom-benzalsulfonsäureamid,
4-Brom-3-chlor-benzolsulfonsäureamid,
2, 5-Dibrombenzolusulfonsäureamid,
4-Methyl-3-methoxy-benzolsulfonsäureamid,
3-Methyl-4-methoxy-benzolsulfonsäureamid, 2-Methyl-4-methoxy-benzolBulfonsäureamid,
2-Methoxy-5-methyl-benzoll'sulfonsäureamid,
2-Methyl-5-methoxy-benzolsulfonsäureamid,
4-Methoxy-3-chlor-benzolsulfonsäureamid,
3-Methoxy-4-chlor-benzolsulfonsäureamid,
2-Methoxy-5-chlor-benzolsulfonsäureamid,
4-Methoxy-3-fluor-benzolsulfonsäureamid,
4-Methyl-3-fluor-benzolsulfonsäureamid,
4-Methyl-3-brom-benzolsulfonsäureamid,
4-Methoxy-3-brom-benzolsulfonsäureamid,
4-Methyl-3-jod-benzolsulfonsäureamid,
4-Methyl-3-äthoxy-benzolsulfonsäureamid, 3-Methyl-4-äthoxy-benzolsulfonsäureamid,
2-Methyl-5-äthoxy-benzolsulfonsäureamid,
4-Methyl-3- (n)-propoxy-benzolsulfonsäureamid,
4- (n)-Butoxy-3-methyl-benzolsulfonsäureamid,
2-Methyl-5-isopropyl-benzolsulfonsäureamid,
2-methyl-5-tert.-butyl-benzolsulfonsäureamid, 2-Methyl-5-tert.-amyl-benzolsulfonsäureamid,
2-Methyl-5-hexylbenzolsulfonsäureamid, sowie die diesen Sulfonamiden entsprechenden N
Benzolsulfonylcarbaminsäureester,
Benzolsulfonyl-isocyanate,
Benzolsulfonylharnstoffe, N-Benzolsulfonyl*N'-acyl-harnstoffe.
Zur Herstellung dieser Ausgangsstoffe stehen verschiedene aus der Literatur bekannte Methoden zur Verfügung.
Zur Umsetzung mit den vorerwähnten Ausgangsstoffen kommen nach dem Verfahren gemäss der Erfindung Hydrazine der allgemeinen Formel
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in Beracht, wobei-Z-Z'-eine 3 bis 7 Kohlenstoff- atome enthaltende Alkylenkette, die gegebenenfalls weitere niedrigmolekulare Alkylreste tragen kann, bedeutet.
Vorzugsweise werden herangezogen :
N, N-Trimethylen-hydrazin,
N, N-a-Methyl-trimethyllen-hydrazin,
N, N-a, α;-Dimethyl-trimethylen-hydrazin, N, N-a, a'-Dimethyl-trimethylen-hydtazin,
N, N-Tetramethylen-hydrazin,
N, N-c-Methyl-tetramethylen-hydrazin,
N, N-ss-Methyl-tetramethylen-hydrzaïn,
N, N-a, a'-Dimethyl-tetramethylen-hydrazin,
N, N-Pentamethylen-hydrazin
N, N-α-Methyl-pentamethylen-hydrazin,
N, $N-ss-Methyl-pentamethylen-hydrazin,
N, N-y-Methyl-pentamethylen-hydrazin,
N, N-a, a'-Dimethyl-pentamethylen-hydrazin,
N, N-Hexamethylen-hydrazin,
N, N-Heptamethylen-hydrazin und
N, N-a-Methyl-hexamethylen-hydrazin.
Die Ausführungsformen des Verfahrens gemäss der Erfindung sind hinsichtlich der Reaktionsbedin- gungen in weiten Grenzen variierbar. Beispielsweise können die Umsetzungen unter Verwendung von Löslungsmitteln bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden.
Um die Verfahrensprodukte in möglichst reiner Form zu erhalten, ist eine möglichst vollständige Abtrennung von den als Ausgangsstoffe eingesetzten oder im Verlauf der Reaktion entstehenden Benzol sulfonamiden notwendig, die vorteilhaft dadurch erreicht werden kann, dass man die Verfahrensprodukte in stark verdünntem Ammoniak aufnimmt, von ungelösten Bestandteilen abfiltriert und durch Ansäuern, vorzugsweise mit Hilfe organischer Säuren, wie verdünnter Essigsäure, die gewünschten Verfahrenserzeugnisse wiedergewinnt.
Die nach dem Verfahren gemäss der Erfindung erhältlichen Benzolsulfonyl-semicarbazide stellen wertvole Arzneimittel dar, die sich insbesondere durch eine gute blutzuckersenkende Wirksamkeit bei geringer Toxizität auszeichnen.
Wie aus der folgenden Tabelle ersichtlich ist, tri'tut bereits nach peroraler Verabreichung von 4- (3', 4'-Dichlor-benzolsulfonyl)-1, 1- hexamethylen-semicarbazid bzw.
4-(2-Methoxy-5'-Chlor-benzolsulfonyl)-l, 1- hexamethylen-semicarbazid in Mengen von 100 mg/kg beim Kaninchen eine Blutzuckersenkung auf, die sich nicht nur durch ihre Höhe sondern insbesondere auch noch durch ihre lange Dauer auszeichnet. Der Blutzuckerwert wurde in der üblichen Weise nach Hagedorn/Jensen bestimmt.
4-(3'4'-Dichlor-benzolsulfonyl) 4-(2'-Methoxy-5'-chlorbenzolsulfonyl)- 1, 1-hexamethylensemicarbazid 1,1-hexamethylensemicarbazid
Zeit Blutzuckersenkung Zeit Blutzuckersenkung in Stunden in % in Stunden in % 1-14 1-26
2-25 2-31
3-28 3-33
4-364-37
5-39 5-31
6-40 6-26
24-30
Die erfindungsgemäss erhälitlichen Produkte wurden in Form der Natriumsalze verabreicht.
Auf Grund ihrer geringen Toxizität-die peroral an der Maus ermittelte LDÏo beträgt für 4-(3', 4'-Dicilor-benzolsulfonyl)-1, 1- hexamethylen-semicarbazid 7 g/kNg, für
4- (2'-Methoxy-5'-Chlorbenzolsulfonyl)-1, 1- hexamethylen-semicarbazid 10 g/kg-besitzen die erfindungsgemäss dargestellten Benzolsulfonylsemicarbazide eine sehr gute Verträg- lichkeit.
Die Verfahrenserzeugnisse sollen vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit hypoglykämischer Wirkung zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen, wobei die Sulfonylsemicarb- azide sowohil als solche oder in Form ihrer Salze mit Basen oder Säuren oder in Gegenwart von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, verwendelt werden können.
Zur Salzbildüng können beispielsweise herangezogen werden : Alkalische Mittel, wie Alka4i-oder Erd'alkalihydroxyde,-carbonate,-hicar- bonate sowie physiologisch verträgtichei organische Basen ; ferner Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Amido- sulfonsäure.
Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise Tabletten in Betracht, die neben den in Mengen von 0, 05 bis 0, 5 g pro Verabreichungseinheit enthaltenen Verfahrenserzeugnissen die üblichen Hilfsund Trägerstoffen, wie Talkum, Stärke, Milchzucker, Tragant, Magnesiumstearat, enthalten.
Beispiel 1 4- (2'-Methyl-5'-Chlor-benzolsulfonyl)-
1, 1-pentamethylen-semicarbazid
20, 5 g 2-Methyl-5-chlor-benzolsulfonyl- carbaminsäuremethylester werden mit 10 g N-Amino-piperidin innig vermischt ; die Mischung wird anschliessend auf 100 C erhitzt, wird klar und entwickelt Methanol. Nach 10-bis 15 minutigem Erhitzen ist die Reaktion beendet. Die klare Schmelze wird bei etwa 50 bis 60 C mit 250 ml lprozentigem Ammoniak behandelt, die Lösung wird 'mit Kohle geklärt, und das Filtrat wird nach dem Abkühlen mit verdünnter Essigsäure angesäuert.
Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt und aus einem Gemisch aus Dimethylformami und Wasser umkristallisiert. Man erhält 4-(2'-Methyl-5'-chlor-benzolsulfonyl)-1, 1- pentamethylen-semicarbazid vom Schmelzpunkt 192 bis 193 C.
In analoger Weise erhält man unter Verwendung von 2-Methoxy-5-chlor-benzolsulfonyl- carbaminsäuremethylester das
4-(2'-Methoxy-5'-chlor-benzolsulfonyl)
1, 1-pentamethylen-semicarbazid vom Schmelzpunkt 194 bis 195 C (aus Methanol).
Beispiel 2 4-(3'-Chlor-4'-methyl-benzolsulfonyl)-1, 1- pentamethylen-semicarbazid 26, 3 g 3-Chlor-4-methyl-benzolsulfonyl- carbaminsäuremethylester werden mit 13 g N-Amino-piperidin vermischt, die Reaktionsmischung wird 20 Minuten auf 100 bis 110 C erhitzt. Man löst die Schmelze in der Wärme in 250 ml lprozentiger Ammoniaklösung, klärt mit Kohle und säuert nach dem Erkalten mit Eisessig an. Das ausgefällte 4- (3'-Chlor-4'-methyl-benzolsulfonyl)-1, 1- pentamethylen-semicarbazid wird nach dem Absaugen aus einem Gemisch aus Dimethylformamid und Wasser umkristallisiert ; der Schmelzpunkt beträgt 161 bis 162 C.
In analoger Weise erhält man unter Verwendung von
N-Amino-pyrrolidin-4- (3'-Chlor-4'-methyl- benzolsulfonyl)-1, 1-tetramethylen-semicarbazid vom Schmelzpunkt 162 bis 163 C nach Umkriistaffli- sieren aus wässrigem Methanol und unter Verwendung von
N-Amino-hexamethylenimin-4-(3'-Chlor-4' methyl-benzolsulfonyl)-1, l-hexamethylen semicarbazid, das nach dem Umkristallisieren aus Dimethylform- amid/Wasser bei 145 bis 146 C schmilzt.
Beispiel 3
4-(2'-Methyl-5'-chlor-benzolsulfonyl)-1,1 tetramethylen-semicarbazid
25 g 2-Methyl-5-chlor-benzolsulfonyl- carbaminsäuremethylester und 8, 6 g N-Amino-pyrrolidin werden vermischt ; das Reaktionsgemi'sch wird 20 Minuten auf 120 C erhitzt. Nach Aufarbeitung entsprechend der in Beispiel 1 angegebenen Vorschrift erhält man
4-(2'-Methyl-5'-chlor-benzolsulfonyl)-1,1 tetramethylensemicarbazid vom Schmellzpunkt 161 bis 163 C.
In analoger Weiise erhält man unter Verwendung von 2-Methoxy-5-chlor-benzolsulfonyl- carbaminsäuremethylester das
4-(2'-Methyl-5'-chlor-benzolsulfonyl)-1, 1 tetramethylen-semicarbazid vom Schmelzpunkt 174 bis 176 C (aus Methanol).
Beispiel 4
4- (3'-Fluor-4'-methyl-benzolsulfonyl)-1, 1- tetramethylen-semicarbazid
24, 7 g 3-Fluor-4-methyl-benzolsulfonyl- carbaminsäuremethylester werden mit 9, 5 g N-Amino-pyrrolidin vermischt ; das Reaktionsgemisch wird 10 Minuten auf 100 C erhitzt. Nach Aufarbeitung entsprechend der in Beispiel 1 angegebenen Vorschrift erhält man
4-(3'-Methyl-4'-methyl-benzolsulfonyl)-1,1 tetramethylen-semicarbazid vom Schmelzpunkt 163 C (nach Umkristallisieren aus Methanol).
In analoger Weise erhält man unter Verwendung von N-Amino-piperidin-4-(3'-Fluor-4'-methyl- benzolsulfonyl)-1, 1-pentamethylen semicarbazid vom Schmelzpunkt 158 bis 159 C und bei Verwen- dung von
N-Amino-hexamethylenimin-4-(3'-Fluor-4'0 methyl-benzolsulfonyl)-1, 1-hexamethylen semicarbazid vom Schmelzpunkt 150 bis 151 C.
Beispiel 5
4- (3'-Chlor-4'-methoxy-benzolsulfonyl)-1, 1- tetramethylen-semicarbazid
28 g 3-Chlor-4-methoxy-benzolsulfonyl- carbaminsäuremethylester werden mit 9, 5 g N-Amino-pyrrolidin vermischt und 20 Minuten auf 120 C erhitzt. Die Schmelze wird in der Wärme in verdünntem Ammoniak gelöst ; die Lösung wird mit Kohle geklärt, und das Filtrat wird nach dem Abkühlen mit Eisessig angesäuert. Das ausgefällte
4-(3'-Chlor-4'-methyoxy-benzolsulfonyl)-1,1 tetramethylen-semicarbazid wird abgesaugt und aus wässrigem Methanol umkristallisiert ; Schmelzpunkt 144 bis 145 C.
In analoger Weise erhält man unter Verwendung von N-Amino-piperidin das 4-(3'-Chlor-4'-methoxy-benzolsulfonyl)-1, 1- pentamethylen-semicarbazid vom Schmelzpunkt 145, 5 bis 147 C und unter Verwendung von N-Amino-hexamethylenimitn das
4- (3'-Chlor-4'-methoxy-benzolsulfonyl)-1, 1 hexamethylen-semicarbaizd vom Schmelzpunkt 149 bis 150 C.
Beispiel 6
N-(3', 4'-Dichlor-benzolsulfonyl)-N'-1, 1- pentamethylen-isemicarbazid
34, 7 g 3, 4-Dichlor-benzol'sulfonyl- carbaminsäuremethylester werden in einem Erlenmeyer-Kolben in ein auf 125 C vorgeheiztes Bad gegeben ; 13, 5 cm8 N-Amino- pipenidin werden zugesetzt. Unter stetem Rühren hält man das Reaktionsgemisch 5 Minuten lang bei der angegebenen Temperatur. Nach kurzer Zeit scheide sich Kristalle aus, die aus viel Äthanol umkristallisiert werden und N- (3'-4'-Dichlor-benzolsulfonyl)-N'-1, 1- pentamethylen-semicarbazid vom Schmelzpunkt 178 C darstellen.
Beispiel 7
N-(3'-4'-Dichlor-benzolsulfonyl)-N'-l, 1- hexamethylen-semicarbazid'
5, 66 g 3, 4-Dichlor-benzolsulfonyl- carbamisäurementylester werden bei 110 C 12 Minuten entsprechend der in Beispiel 6 angegebenen Vorschrift mit 2, 28 g 1 Aminohexamethylenimin behandelt. Die Rohsubstanz wird mit wenig Äthanol kristallin gerieben und anschliessend aus dem gleichen Lösungsmittel umkristallisiert. Das erhaltene
N- (3', 4'-DichIor-benzolsulfonyl)-N'-l, l- hexamethylen-semicarbazid schmilzt bei 166 C.
In analoger Weise erhält man bei der Verwendung von 2-Methoxy-5-chlorbenzolsulfonyl- carbaminsäuremethylester das
4-(2'-Methoxy-5'-chlor-benzolsulfonyl)-1, 1- hexamethylen-semicarbazid vom Schmelzpunkt 173 bis 175 C (aus Dimethyll- formamid/Methanol).
Beispiel 8
4- (3'-Methyl-4'-methoxy-benzolsulfonyl)-1, 1- tetramethylen-semicarbazidl
26 g 3-Methyl-4-methoxy-benzolsulfonyl carbaminsäuremethylester werden mit 8, 6 g N-Amino-pyrrolidin im Ölbad auf 115 C erhitzt. Unter Methanol-Entwicklung erfolgt die Umsetzung. Man lässt nach etwa 30 Minuten erkalten und kristallisiert das Reaktionsprodukt aus Äthanol/Wasser um. Das erhaltene
4-(3'-Methyl-4'-methoxy-benzolsulfonyl)-1,1 tetramethylen-semicarbazid schmilzt bei 153 bis 155 C.
In analoger Weise erhält man unter Umsetzung von 3-Methyl-4-methoxy-benzolsulfonyl- carbaminsäuremethylester mit N-Amino-piperid'in
4-(3'-Methyl-4'-methoxy-benzolsulfonyl)-1,1- 1 pentamethylen-semicarbazid vom Schmelzpunkt 158 bis 160 C und durch Umsetzung von 26 g
3-Methyl-4-methoxy-benzolsulfonyl- carbami'nsäuremethylester mit 11, 5 g N-Amino-hexamethylenimin
4- (3'-Methyl-4'-methoxy-benzollsulfonyl)-1, 1 hexamethylen-semicarbazid vom Schmelzpunkt 158 bis 160 C.
Beispiel 9
4-(3'-Methyl-4'-methoxy-benzolsulfonyl)-1, 1- (a, a-dimethyl-trimethylen)-semicarbazid
13 g 3-Methyl-4-methoxy-benzolsulfonylL carbaminsäuremethylester werden mit 5 g N-amino-α,α-dimethyl-acetidin im Ölbad 20 Minuten auf 100 C erhitzt. Man lässt das
Reaktionsgemisch erkalten und kristallisiert das er haltene
4-(3'-Methyl-4'-methoxy-benzolsulifonyl)-1, 1¯ (a, a-dimethyl-trimethylen)-semicarbazid aus Äthanol/Wasser um ; Schmelzpunkt 169 bis 171 C.
Beispiel 10 4-(3', 4'-Dimethoxy-benzolsulfonyl)-1, 1- pentamethylen-semicarbazid
27, 5 g 3, 4-Dimethoxy-benzolsulfonyl'- carbaminsäuremethylester werden mit 10 g N-Amino-piperidin im Ölbad auf
115 C erhitzt ; nach etwa 25 Minuten ist die Reaktion beendet. Man lässt das Reaktionsgemisch erkalten und kristallisiert aus Wasser/Äthanol um. Das erhaltene 4-(3', 4'-Dimethoxy-benzolsulfonyl)-1, 1 pentamethylen-semicarbazid schmilzt bei 154 bis 156 C.
In analoger Weise erhält man aus 27, 5 g
3, 4-Dimethoxy-benzolsulfonyl- carbaminsäuremethylester und 8, 6 g N-Amino-pyrrolidin
4- (3', 4'-Dimethoxy-benzolsulfonyl)-1, 1- tetramethylen-senucarbazid vom Schmelzpunkt 172 bis 174 C.
Beispiel 11 4- 2'-Methyl-4'-methoxy-benzolsulfonyl)-1, 1 tetramethylen-semicarbazid
Aus 26 g 2-Methyl-4-methoxy-benzolsulfonyl- carbaminsäuremethylester und 8, 6 g N-Amino-pyrrolidin erhält man entsprechend der in Beispiel, 8 angegebenen Vorschrift
4-(3'-Methyl-4'-methoxy-benzolsulfonyl)-1,1 tetramethylen-semicarbazid vom Schmelzpunkt 160 bis 162 C und unter Verwendung von 10 g N-Amino-piperidin 4-(2'-Methyl-4'-methoxy-benzolsulfonyl)-1, 1 pentamethylen-semicarbazid vom Schmelzpunkt 161 bis 163 C.
Beispiel 12 4-(4-Methyl-3-chlor-benzolsulfonyl)-1, 1- (a, a-dimethyl-pentamethylen)-semicarb azid
2, 63 g 3-Chlor-4-methyl-benzolsulfonyl carbaminsäuremethylester und 1, 28 g 2, 6-Dimethyl-N-amino-piperidin werden gut gemischt ; das Gemisch wird im Ölbad auf 130 C erhitzt Nach einigen Minuten tritt spontan Kristalli- sation ein. Man löst das Kristallisat in 1 % Ammoniak auf, filtriert und säuert das Filtrat mit Essigsäure an. Das erhaltene Produkt wird aus einem Gemisch von Methanol und Dimethylformamid umkristallisiert.
Das erhaltene
4-(4-Methyl-3-chlor-benzolsulfonyl)-1,1 (a, a-dimethyl-pentamethylen)-semicarbazid schmilzt bei 196 bis 198 C.
Beispiel 13
4-(3, 4-Dimethyl-benzolsulfonyl)-1, 1- (ss-methyl-pentamethylen)-semicarbazid
2, 7 g N- (3, 4-Dimethyl-benzolsulfonyl)- N'-acetyl-harnstoff und 1, 14 g 3-Methyl-N'-amino-piperidin werden nach inniger Mischung 30 Minuten im Ölbad auf 130 C erhitzt. Die klare Schmelze wird nach dem Erkalten in 1 % Ammoniak galöst. Man klärt mit Kohle, filtriert und säuert das Filtrat mit Essigsäure an. Der erhaltene Niederschlag von 4- (3, 4-Dimethyl-benzolsulfonyl)-1, 1- (ss-methyl-pentamethylen)-semicarbazid wird abgesaugt und aus Methanol umkristallisiert.
Das Produkt schmilzt bei 151 bis 153 C.
Beispiel 14
4-(3', 4'-Dimethyl-benzolsulfonyl)-1, 1- hexamethylen-semicarbazid
Eine Lösung von 19 g 3, 4-Dimethyl-benzolsulfo- nylisocyanat in Ather wird mit einer ätherischen Lösung von 10, 3 g N-Amiho-hexamethylenimin versetzt.
Nach einstündigem Stehen wird noch zwei Stunden auf dem Dampfbad gekocht und anschliessend der Äther abdestilliert. Der verbleibende Rückstand wird in verdünntem Ammoniak aufgenommen ; die Lö- sung wird mit Kohle geklärt, und das Filtrat wird mit verdünnter Essigsäure angesäuert. Der Nieder- schlag wird ! abgesaugt und aus methanol umkristallisiert. Man erhält
4-(3',4'-Dimethyl-benzolsulfonyl)-1,1 hexamethylen-semicarbazid vom Schmelzpunkt 145 bis 147 C.
In analoger Weise erhält man unter Verwendung von N-Amino-pieridin das
4-(3',4'-Dimethylbenzolsulfonyl)-1,1 pentamethylen-semicarbazid vom Schmelzpunkt 168 bis 171 C (aus Methanol).
Beispiel 15
4- (3', 4'-Dimethyl-benzolsulfonyl)-1, 1- hexamethylen-semicarbazid
22, 8 g 3, 4-Dimethyl-benzolsulfonyl-harnstoff werden mit 22, 8 g N-Amino-hexamethylenimin in 300 ml Dioxan unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nachdem eine klare Lösung entstanden ist, dampft man d'as Dioxan unter vermindertem Druck ab, behandelt den Rückstand in der Wärme mit verdünntem Ammoniak, filtriert und säuert das Filtrat mit verdünnter Essigsäure an. Der ausgefallene Niedenschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus Methanol umkristaSlisiert. Man erhält den
4-(3', 4'-Dimethyl-benzolsulfonyl)-1, 1 hexamethylen-semicarbazid vom Schmelzpunkt 145 bis 147 C.
Beispiel 16
4-(3'-Chlor-4'-methyl-benzolsulfonyl)-1,1 pentamethylen-. semicarbazid
19, 6 g 4-Methyll-3-chlor-benzolsulfonamid-Na- trium werden mit 14, 3 g 1, 1-Pentamethylen-semicarb- azid gut vermischt und zwei Stunden auf 120 bis 130 C erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird in Essigsäure angesäuert. Der ausgefallene Niederschlag wird nochmals in verdünntem Ammoniak gelöst, filtriert und wiederum mit Essigsäure gefällt. Nach dem Umkristallisieren aus Dimethylformamid/Wasser schmilzt das 4- (3'-Chlbr-4'-methyl-benzolsulfonyl)-1, 1- pentamethylen-semicarbazid bei 161 bis 162 C.
Beispiel 17
4-(3'-Fluor-4'-methyl-benzolsulfonyl)-1,1 tetramethylen-semicarbazid
20 g 2, 2-Tetramethylenhydrazin-l-kohlensäure- methylester werden in 50 ml Triglykoll suspendiert und nach Zugabe von 33 g 3-Fluor-4-methyl-benzol- sulfonamid und 19 g gemahlenem Kaliumcarbonat unter vermindertem Druck und unter Rühren eine Stunde auf 90 C und anschliessend noch acht Stunden auf 110 C erhitzt. Die entstandene Reaktionsmischung wird mit 200 ml Wasser versetzt, filtriert und das Filtrat mit verdünnter Essigsäure angesäuert.
Der entstandene Niederschlag wird abgesaugt und in 250 ml lOprozentige Natriumbicarbonatlösung unter Rühren eingetragen. Mane saugt vom ungelösten Rückstand ab und säuert das Filtrat wieder mit verdünnter Essigsäure an. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Methanol'schmilzt das
4-(3'-Fluor-4'-methyl-benzolsulfonyD)-l, 1- tetramethylen-semicarbazid bei 162 bis 163 C.
Process for the preparation of benzenesulfonylsemicarbazides
It is known that certain benzenesulfonylurea derivatives have blood sugar-lowering properties and are suitable as antidiabetic agents that can be administered orally (cf., for example, Arzneimittelforschung, Volume 8 [1958], pages 444-454).
It has now been found that benzenesulfonyl semicarbazides of the formula
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wherein X and Y are identical or different halogen atoms, alkyl or alkoxy radicals containing 1 to 6 carbon atoms and Z-Z'-an alkylene chain containing 3 to 7 carbon atoms, which is optionally substituted by further low molecular weight alkyl radicals; can be substituted, mean, and the salts thereof have blood sugar-lowering properties.
According to the invention, these are prepared by adding compounds of the formula
EMI1.2
with compounds of the formula
EMI1.3
converts, in which A and B represent radicals which form the urea bridge through addition or condensation.
For example, appropriately substituted benzenesulfonyl isocyanates can be reacted with N, N-alkylene-hydrazines. In place of the benzene sulfonyl isocyanates, it is also generally possible to use compounds which form such isocyanates in the course of the reaction or react like such isocyanates.
Correspondingly substituted benzenesulfonyl carbamic acid esters or corresponding monothiocarbamic acid esters which contain a low molecular weight alkyl or aryl radical in the ester component can also be used with N, N-alkylene hydrazines or, conversely, with N, N-alkylene hydrazino -N'-carbonic acid esters which contain a low molecular weight alkyl radical or phenyl radical in the ester component, or reacting corresponding hydrazinomonothiocarbonic acid esters with benzenesulfonamides.
The desired process products can also be obtained from appropriately substituted benzenesulfonyl carbamic acid halides and N, N-alkylene hydrazines.
Corresponding benzenesulfonylureas which are unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by low molecular weight alkyl radicals or aryl radicals on the side of the urea molecule facing away from the sulfonyl group can also be converted into the desired by reaction with N, N-alkylene hydrazines, optionally in the form of their salts Transfer process products. Instead of the benzenesulfonylureas mentioned, corresponding N-benzenesulfonyl-N'-acylureas or bis (benzenesulfonyl) ureas can also be used as starting materials for the reaction with suitable N, N-alkylene hydrazines.
It is also possible to start from N1, N'-alkylenemicarbazides, which can optionally be substituted on the N4 nitrogen by a preferably low molecular weight aliphatic or aromatic acid radical, and to react these with appropriately substituted benzenesulfonamides.
There are two starting materials in the benzene nucleus for the process according to the invention. substituted benzenesulfonic acid derivatives, such as corresponding amides, carbamic acid esters, ureas and isocyanates, into consideration. Halogen atoms, such as fluorine, chlorine, bromine and iodine and alkyl and alkoxy radicals with 1 to 6 carbon atoms, in particular methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, can be used as substituents of the benzene nucleus, which can be identical or different from one another. and hexyl groups as well as methoxy, ethoxy, propoxy, butyloxy,
Pentyloxy and hexyloxy groups can be present in any positions.
For example, the following implementation components are mentioned:
3, 4-dimethylbenzenesulfonic acid amide,
2, 4-dimethylbenzenesulfonic acid amide,
3, 5-dimethylbenzenesulfonic acid amide,
2,6-dimethylbenzenesulfonic acid amide,
2, 5-dimethylbenzenesulfonic acid amide,
2, 3-dimethylbenzenesulfonic acid amide,
3, 4-dimethoxy-benzenesulfonic acid amide,
2, 4-Dimethoxy-benzenesulfonic acid amide ',
2, 5-dimethoxy-benzenesulfonic acid amide,
2,6-Dimethoxy-benzenesulfonic acid amide,
3, 4-dichlorobenzenesulfonic acid amide,
2, 4-dichlorobenzenesulfonic acid amide,
2, 6-dichlorobenzenesulfonic acid amide,
2, 5-dichlorobenzenesulphonic acid amide,
2, 3-dichlorobenzenesulphonic acid amide,
3, 5-dichlorobenzenesulphonic acid amide,
4-methyl-3-chlorobenzenesulfonic acid amide,
4-chloro-3-methyl-benzenesulphonic acid amide,
2-methyl 6-chlorobenzenesulphonic acid amide,
2-methyl-5-chlorobenzenesulfonic acid amide, 2-chloro-5-methyl-benzenesulfonic acid amide,
3-methyl-5-chlorobenzenesulfonic acid amide,
4-chloro-3-bromobenzalsulfonic acid amide,
4-bromo-3-chlorobenzenesulfonic acid amide,
2, 5-dibromobenzenesulfonic acid amide,
4-methyl-3-methoxy-benzenesulphonic acid amide,
3-methyl-4-methoxy-benzenesulfonic acid amide, 2-methyl-4-methoxy-benzenesulfonic acid amide,
2-methoxy-5-methyl-benzene sulfonic acid amide,
2-methyl-5-methoxy-benzenesulphonic acid amide,
4-methoxy-3-chlorobenzenesulfonic acid amide,
3-methoxy-4-chlorobenzenesulphonic acid amide,
2-methoxy-5-chlorobenzenesulphonic acid amide,
4-methoxy-3-fluoro-benzenesulphonic acid amide,
4-methyl-3-fluoro-benzenesulfonic acid amide,
4-methyl-3-bromo-benzenesulphonic acid amide,
4-methoxy-3-bromo-benzenesulphonic acid amide,
4-methyl-3-iodo-benzenesulphonic acid amide,
4-methyl-3-ethoxy-benzenesulfonic acid amide, 3-methyl-4-ethoxy-benzenesulfonic acid amide,
2-methyl-5-ethoxybenzenesulfonic acid amide,
4-methyl-3- (n) -propoxy-benzenesulphonic acid amide,
4- (n) -Butoxy-3-methyl-benzenesulfonic acid amide,
2-methyl-5-isopropyl-benzenesulfonic acid amide,
2-methyl-5-tert.-butyl-benzenesulfonic acid amide, 2-methyl-5-tert.-amyl-benzenesulfonic acid amide,
2-methyl-5-hexylbenzenesulfonic acid amide, as well as the N corresponding to these sulfonamides
Benzenesulfonylcarbamic acid ester,
Benzenesulfonyl isocyanate,
Benzenesulfonylureas, N-benzenesulfonyl * N'-acylureas.
Various methods known from the literature are available for the production of these starting materials.
In the process according to the invention, hydrazines of the general formula are used for reaction with the aforementioned starting materials
EMI2.1
in consideration, where -Z-Z'-denotes an alkylene chain containing 3 to 7 carbon atoms which may optionally carry further low molecular weight alkyl radicals.
The following are preferably used:
N, N-trimethylene hydrazine,
N, N-a-methyl-trimethyllene-hydrazine,
N, N-a, α; - dimethyl-trimethylene-hydrazine, N, N-a, a'-dimethyl-trimethylene-hydrazine,
N, N-tetramethylene hydrazine,
N, N-c-methyl-tetramethylene-hydrazine,
N, N-ss-methyl-tetramethylene-hydrzaïn,
N, N-a, a'-dimethyl-tetramethylene-hydrazine,
N, N-pentamethylene hydrazine
N, N-α-methylpentamethylene hydrazine,
N, $ N-ss-methyl-pentamethylene-hydrazine,
N, N-y-methyl-pentamethylene-hydrazine,
N, N-a, a'-dimethylpentamethylene hydrazine,
N, N-hexamethylene hydrazine,
N, N-heptamethylene hydrazine and
N, N-a-methyl-hexamethylene hydrazine.
The embodiments of the method according to the invention can be varied within wide limits with regard to the reaction conditions. For example, the reactions can be carried out using solvents at room temperature or at elevated temperature.
In order to obtain the process products in as pure a form as possible, the most complete possible separation of the benzene sulfonamides used as starting materials or formed in the course of the reaction is necessary, which can advantageously be achieved by taking up the process products in highly diluted ammonia from undissolved constituents filtered off and the desired process products are recovered by acidification, preferably with the aid of organic acids such as dilute acetic acid.
The benzenesulfonyl-semicarbazides obtainable by the process according to the invention are valuable medicaments which are distinguished, in particular, by good blood sugar-lowering effectiveness with low toxicity.
As can be seen from the following table, already after oral administration of 4- (3 ', 4'-dichlorobenzenesulfonyl) -1, 1- hexamethylene semicarbazide or
4- (2-Methoxy-5'-chloro-benzenesulfonyl) -l, 1- hexamethylene-semicarbazide in amounts of 100 mg / kg in rabbits leads to a reduction in blood sugar, which is not only due to its height but also especially its long duration excels. The blood sugar value was determined in the usual way according to Hagedorn / Jensen.
4- (3'4'-dichloro-benzenesulfonyl) 4- (2'-methoxy-5'-chlorobenzenesulfonyl) -1, 1-hexamethylene semicarbazide 1,1-hexamethylene semicarbazide
Time blood sugar reduction Time blood sugar reduction in hours in% in hours in% 1-14 1-26
2-25 2-31
3-28 3-33
4-364-37
5-39 5-31
6-40 6-26
24-30
The products obtainable according to the invention were administered in the form of the sodium salts.
Due to its low toxicity, the LDo determined perorally on the mouse is 7 g / kNg for 4- (3 ', 4'-diciloro-benzenesulfonyl) -1, 1- hexamethylene semicarbazide for
4- (2'-methoxy-5'-chlorobenzenesulfonyl) -1, 1- hexamethylene-semicarbazide 10 g / kg-the benzenesulfonylsemicarbazides prepared according to the invention are very well tolerated.
The products of the process should preferably be used for the production of orally administrable preparations with hypoglycemic action for the treatment of diabetes mellitus, the sulfonylsemicarbazides being used either as such or in the form of their salts with bases or acids or in the presence of substances that lead to salt formation can be.
For salt formation, for example, the following can be used: alkaline agents, such as alkali or alkaline earth metal hydroxides, carbonates, hicarbonates and physiologically compatible organic bases; also acids, such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid and amidosulfonic acid.
Tablets which, in addition to the process products contained in quantities of 0.05 to 0.5 g per administration unit, contain the usual auxiliaries and carriers, such as talc, starch, lactose, tragacanth, magnesium stearate, are preferred medical preparations.
Example 1 4- (2'-methyl-5'-chloro-benzenesulfonyl) -
1, 1-pentamethylene semicarbazide
20.5 g of methyl 2-methyl-5-chloro-benzenesulfonylcarbamate are intimately mixed with 10 g of N-aminopiperidine; the mixture is then heated to 100 ° C., becomes clear and develops methanol. The reaction is complete after 10 to 15 minutes of heating. The clear melt is treated with 250 ml of 1% ammonia at about 50 to 60 ° C., the solution is clarified with charcoal, and the filtrate is acidified with dilute acetic acid after cooling.
The precipitated product is filtered off with suction and recrystallized from a mixture of dimethylformami and water. 4- (2'-Methyl-5'-chlorobenzenesulfonyl) -1, 1- pentamethylene semicarbazide with a melting point of 192 to 193 ° C. is obtained.
In an analogous manner, using methyl 2-methoxy-5-chloro-benzenesulfonyl-carbamic acid, the
4- (2'-methoxy-5'-chloro-benzenesulfonyl)
1,1-pentamethylene semicarbazide with a melting point of 194 to 195 C (from methanol).
Example 2 4- (3'-chloro-4'-methyl-benzenesulfonyl) -1, 1- pentamethylene-semicarbazide 26, 3 g of 3-chloro-4-methyl-benzenesulfonyl-carbamic acid methyl ester are mixed with 13 g of N-aminopiperidine , the reaction mixture is heated to 100 to 110 ° C. for 20 minutes. The melt is dissolved in 250 ml of 1 percent ammonia solution in the heat, clarified with charcoal and, after cooling, acidified with glacial acetic acid. The precipitated 4- (3'-chloro-4'-methyl-benzenesulfonyl) -1, 1- pentamethylene-semicarbazide is recrystallized from a mixture of dimethylformamide and water after suction filtration; the melting point is 161 to 162 C.
In an analogous manner, using
N-Amino-pyrrolidine-4- (3'-chloro-4'-methylbenzenesulfonyl) -1, 1-tetramethylene semicarbazide with a melting point of 162 to 163 ° C. after circulating from aqueous methanol and using
N-Amino-hexamethyleneimine-4- (3'-chloro-4 'methyl-benzenesulfonyl) -1, l-hexamethylene semicarbazide, which melts at 145 to 146 ° C. after recrystallization from dimethylformamide / water.
Example 3
4- (2'-methyl-5'-chlorobenzenesulfonyl) -1,1 tetramethylene semicarbazide
25 g of methyl 2-methyl-5-chlorobenzenesulfonylcarbamate and 8.6 g of N-aminopyrrolidine are mixed; the reaction mixture is heated to 120 ° C. for 20 minutes. After working up according to the instructions given in Example 1, one obtains
4- (2'-Methyl-5'-chlorobenzenesulfonyl) -1,1 tetramethylene semicarbazide from melting point 161 to 163 C.
In an analogous manner, using methyl 2-methoxy-5-chloro-benzenesulfonyl-carbamic acid, the
4- (2'-methyl-5'-chlorobenzenesulfonyl) -1, 1 tetramethylene semicarbazide with a melting point of 174 to 176 ° C. (from methanol).
Example 4
4- (3'-Fluoro-4'-methyl-benzenesulfonyl) -1, 1- tetramethylene semicarbazide
24.7 g of 3-fluoro-4-methyl-benzenesulfonyl-carbamic acid methyl ester are mixed with 9.5 g of N-amino-pyrrolidine; the reaction mixture is heated to 100 ° C. for 10 minutes. After working up according to the instructions given in Example 1, one obtains
4- (3'-Methyl-4'-methyl-benzenesulfonyl) -1,1 tetramethylene-semicarbazide with a melting point of 163 ° C. (after recrystallization from methanol).
In an analogous manner, using N-amino-piperidine-4- (3'-fluoro-4'-methylbenzenesulfonyl) -1, 1-pentamethylene semicarbazide with a melting point of 158 ° to 159 ° C. and using
N-Amino-hexamethyleneimine-4- (3'-fluoro-4'0 methyl-benzenesulfonyl) -1, 1-hexamethylene semicarbazide with a melting point of 150 to 151 C.
Example 5
4- (3'-chloro-4'-methoxy-benzenesulfonyl) -1, 1- tetramethylene semicarbazide
28 g of methyl 3-chloro-4-methoxy-benzenesulfonylcarbamate are mixed with 9.5 g of N-aminopyrrolidine and heated to 120 ° C. for 20 minutes. The melt is dissolved in dilute ammonia when heated; the solution is clarified with charcoal and, after cooling, the filtrate is acidified with glacial acetic acid. The precipitated one
4- (3'-chloro-4'-methoxy-benzenesulfonyl) -1,1 tetramethylene-semicarbazide is filtered off with suction and recrystallized from aqueous methanol; Melting point 144 to 145 C.
In an analogous manner, using N-amino-piperidine, 4- (3'-chloro-4'-methoxy-benzenesulfonyl) -1, 1-pentamethylene semicarbazide with a melting point of 145.5 to 147.degree. C. and using N. -Amino-hexamethyleneimitn das
4- (3'-chloro-4'-methoxy-benzenesulfonyl) -1, 1 hexamethylene-semicarbaizd with a melting point of 149 to 150 C.
Example 6
N- (3 ', 4'-dichloro-benzenesulfonyl) -N'-1, 1-pentamethylene isemicarbazide
34.7 g of 3, 4-dichlorobenzenesulfonylcarbamic acid methyl ester are placed in an Erlenmeyer flask in a bath preheated to 125 ° C .; 13.5 cm8 of N-amino pipenidine are added. The reaction mixture is kept at the stated temperature for 5 minutes with constant stirring. After a short time, crystals separate out, which are recrystallized from a lot of ethanol and represent N- (3'-4'-dichlorobenzenesulfonyl) -N'-1,1-pentamethylene semicarbazide with a melting point of 178 ° C.
Example 7
N- (3'-4'-dichlorobenzenesulfonyl) -N'-l, 1- hexamethylene-semicarbazid '
5.66 g of 3,4-dichlorobenzenesulfonylcarbamisate are treated with 2.28 g of 1-aminohexamethyleneimine at 110 ° C. for 12 minutes in accordance with the instructions given in Example 6. The raw substance is rubbed crystalline with a little ethanol and then recrystallized from the same solvent. The received
N- (3 ', 4'-dichlorobenzenesulfonyl) -N'-l, l-hexamethylene semicarbazide melts at 166 C.
In an analogous manner, when using methyl 2-methoxy-5-chlorobenzenesulfonyl carbamic acid, the
4- (2'-Methoxy-5'-chlorobenzenesulfonyl) -1, 1- hexamethylene semicarbazide of melting point 173 to 175 ° C. (from dimethyllformamide / methanol).
Example 8
4- (3'-methyl-4'-methoxy-benzenesulfonyl) -1, 1- tetramethylene-semicarbazidl
26 g of methyl 3-methyl-4-methoxy-benzenesulfonyl carbamate are heated to 115 ° C. with 8.6 g of N-aminopyrrolidine in an oil bath. The conversion takes place with evolution of methanol. After about 30 minutes, the mixture is allowed to cool and the reaction product is recrystallized from ethanol / water. The received
4- (3'-Methyl-4'-methoxy-benzenesulfonyl) -1,1 tetramethylene-semicarbazide melts at 153 to 155 C.
In an analogous manner, methyl 3-methyl-4-methoxy-benzenesulfonyl-carbamate is obtained with N-aminopiperid'in
4- (3'-Methyl-4'-methoxy-benzenesulfonyl) -1,1-1-pentamethylene-semicarbazide with a melting point of 158 to 160 ° C. and by reacting 26 g
3-methyl-4-methoxy-benzenesulfonyl-carbami'nsäuremethylester with 11.5 g of N-amino-hexamethyleneimine
4- (3'-methyl-4'-methoxy-benzenesulfonyl) -1, 1 hexamethylene semicarbazide with a melting point of 158 to 160 C.
Example 9
4- (3'-methyl-4'-methoxy-benzenesulfonyl) -1, 1- (a, a-dimethyl-trimethylene) -semicarbazide
13 g of 3-methyl-4-methoxy-benzenesulfonylL carbamic acid methyl ester are heated with 5 g of N-amino-α, α-dimethyl-acetidine in an oil bath at 100 ° C. for 20 minutes. You leave that
The reaction mixture cools and crystallizes
4- (3'-methyl-4'-methoxy-benzenesulifonyl) -1, 1¯ (a, a-dimethyl-trimethylene) -semicarbazide from ethanol / water; Melting point 169 to 171 C.
Example 10 4- (3 ', 4'-Dimethoxy-benzenesulfonyl) -1, 1- pentamethylene semicarbazide
27.5 g of 3, 4-dimethoxy-benzenesulfonyl'-carbamic acid methyl ester are made up with 10 g of N-aminopiperidine in an oil bath
115 C heated; the reaction has ended after about 25 minutes. The reaction mixture is allowed to cool and recrystallized from water / ethanol. The 4- (3 ', 4'-dimethoxy-benzenesulfonyl) -1, 1-pentamethylene-semicarbazide melts at 154 to 156 C.
In an analogous manner, from 27.5 g is obtained
3, 4-Dimethoxy-benzenesulfonyl-carbamic acid methyl ester and 8.6 g of N-amino-pyrrolidine
4- (3 ', 4'-Dimethoxy-benzenesulfonyl) -1, 1- tetramethylene-senucarbazide from melting point 172 to 174 C.
Example 11 4- 2'-methyl-4'-methoxy-benzenesulfonyl) -1,1 tetramethylene-semicarbazide
From 26 g of methyl 2-methyl-4-methoxy-benzenesulfonyl-carbamate and 8.6 g of N-aminopyrrolidine, according to the instructions given in Example 8, are obtained
4- (3'-methyl-4'-methoxy-benzenesulfonyl) -1,1 tetramethylene-semicarbazide with a melting point of 160 to 162 ° C and using 10 g of N-amino-piperidine 4- (2'-methyl-4'- methoxy-benzenesulfonyl) -1, 1 pentamethylene semicarbazide with a melting point of 161 to 163 C.
Example 12 4- (4-Methyl-3-chloro-benzenesulfonyl) -1, 1- (a, a-dimethyl-pentamethylene) -semicarb azide
2.63 g of methyl 3-chloro-4-methyl-benzenesulfonyl carbamic acid and 1.28 g of 2,6-dimethyl-N-aminopiperidine are mixed well; the mixture is heated to 130 ° C. in an oil bath. After a few minutes, spontaneous crystallization occurs. The crystals are dissolved in 1% ammonia, filtered and the filtrate is acidified with acetic acid. The product obtained is recrystallized from a mixture of methanol and dimethylformamide.
The received
4- (4-Methyl-3-chlorobenzenesulfonyl) -1,1 (a, a-dimethyl-pentamethylene) -semicarbazide melts at 196 to 198 C.
Example 13
4- (3, 4-Dimethyl-benzenesulfonyl) -1, 1- (ss-methyl-pentamethylene) -semicarbazide
2.7 g of N- (3, 4-dimethylbenzenesulfonyl) -N'-acetylurea and 1.14 g of 3-methyl-N'-aminopiperidine are heated to 130 ° C. in an oil bath for 30 minutes after thorough mixing. After cooling, the clear melt is dissolved in 1% ammonia. It is clarified with charcoal, filtered and the filtrate is acidified with acetic acid. The resulting precipitate of 4- (3, 4-dimethyl-benzenesulfonyl) -1, 1- (ss-methyl-pentamethylene) -semicarbazide is filtered off with suction and recrystallized from methanol.
The product melts at 151 to 153 C.
Example 14
4- (3 ', 4'-Dimethyl-benzenesulfonyl) -1, 1- hexamethylene-semicarbazide
A solution of 19 g of 3,4-dimethylbenzenesulfonyl isocyanate in ether is mixed with an ethereal solution of 10.3 g of N-amihohexamethyleneimine.
After standing for one hour, boil for two hours on the steam bath and then distill off the ether. The remaining residue is taken up in dilute ammonia; the solution is clarified with charcoal and the filtrate is acidified with dilute acetic acid. The precipitation will! suctioned off and recrystallized from methanol. You get
4- (3 ', 4'-Dimethyl-benzenesulfonyl) -1,1 hexamethylene-semicarbazide with a melting point of 145 to 147 C.
In an analogous manner, using N-amino-pieridin, the
4- (3 ', 4'-Dimethylbenzenesulfonyl) -1,1 pentamethylene semicarbazide of melting point 168 to 171 ° C (from methanol).
Example 15
4- (3 ', 4'-Dimethyl-benzenesulfonyl) -1, 1- hexamethylene-semicarbazide
22.8 g of 3,4-dimethylbenzenesulfonylurea are heated to boiling under reflux with 22.8 g of N-aminohexamethyleneimine in 300 ml of dioxane. After a clear solution has formed, the dioxane is evaporated off under reduced pressure, the residue is treated while warm with dilute ammonia, filtered and the filtrate is acidified with dilute acetic acid. The precipitated precipitate is filtered off with suction, washed with water and recrystallized from methanol. You get the
4- (3 ', 4'-Dimethyl-benzenesulfonyl) -1, 1 hexamethylene-semicarbazide with a melting point of 145 to 147 C.
Example 16
4- (3'-chloro-4'-methyl-benzenesulfonyl) -1,1-pentamethylene-. semicarbazid
19.6 g of sodium 4-methyll-3-chlorobenzenesulfonamide are mixed well with 14.3 g of 1,1-pentamethylene semicarbazide and heated to 120 to 130 ° C. for two hours. The reaction product is acidified in acetic acid. The deposited precipitate is dissolved again in dilute ammonia, filtered and again precipitated with acetic acid. After recrystallization from dimethylformamide / water, the 4- (3'-Chlbr-4'-methyl-benzenesulfonyl) -1, 1- pentamethylene-semicarbazide melts at 161 to 162 C.
Example 17
4- (3'-Fluoro-4'-methyl-benzenesulfonyl) -1,1 tetramethylene semicarbazide
20 g of 2,2-tetramethylene hydrazine-1-carbonic acid methyl ester are suspended in 50 ml of triglycol and, after the addition of 33 g of 3-fluoro-4-methylbenzenesulfonamide and 19 g of ground potassium carbonate, under reduced pressure and with stirring for one hour 90 C and then heated to 110 C for eight hours. The resulting reaction mixture is mixed with 200 ml of water, filtered and the filtrate is acidified with dilute acetic acid.
The resulting precipitate is filtered off with suction and introduced into 250 ml of 10 percent sodium bicarbonate solution with stirring. Mane sucks off the undissolved residue and acidifies the filtrate again with dilute acetic acid. After recrystallizing twice from methanol, the melts
4- (3'-Fluoro-4'-methyl-benzenesulfonyD) -l, 1- tetramethylene-semicarbazide at 162 to 163 C.