Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen
Es ist bereits bekannt, dass Benzolsulfonylharnstoff-Derivate blutzuckersenkende Eigenschaften aufweisen und somit als per os verabreichbare Antidiabetika geeignet sind [vgl. z. B. Arzneimittel-Forschung , Band 8 (1958), Seiten 448-454]. Insbesondere der N - (4- Methyl - benzolsulfonyl)-N'-n-butyl- harnstoff hat auf Grund seiner guten blutzuckersenkenden Eigenschaften und seiner guten Verträglichkeit in der Diabetes-Therapie grosse Bedeutung erlangt.
Es wurde nun gefunden, dass auch Verbindungen der Formel
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worin R einen Alkykest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder den Tolylrest und R, einen gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls durch Sauerstoff undloder Schwefel unterbrochenen aliphatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen bzw. bei ringförmigen Verbindungen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, oder den Benzyl- oder Phenyläthylrest bedeutet, und deren Salze wertvolle Arzneimittel darstellen und sich insbesondere durch eine starke Senkung des Blutzuckerspiegels auszeichnen.
Gegenstand der Erfindung ist nun ein Verfahren zur Herstellung von blutzuckersenkend wirksamen Benzolsulfonylharnstoffen der obigen Formel, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man Verbindungen der Formel
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und R1-B, worin A und B zwei durch Anlagerung oder Kondensation die Harnstoffgruppe bildende Reste bedeuten, miteinander umsetzt.
Die erhaltenen Verbindungen lassen sich mit alkalischen Mitteln, wie Alkali- oder Erdalkalihydroxyden, -carbonaten bzw. -bicarbonaten, oder organischen Basen in ihre nichttoxischen basischen Salze überführen.
Man kann beispielsweise R-CO-substituierte Benzolsulfonylisocyanate mit primären Aminen der Formel R1-NH2 oder Derivate solcher lt-CO-substi- tau inerten Benzolsulfonsäureamiden, zweckmässig in Form entsprechender Salze, zur Reaktion bringen, wobei anstelle der R-CO-substituierten Benzolsulfonylisocyanate sowie der Isocyanate der Formel R-N=C=O allgemein solche Verbindungen verwendet werden können die im Verlauf der Reaktion wie derartige Isocyanate reagieren;
oder man kann R-CO- substituierten Benzolsulfonylcarbaminsäureester bzw. entsprechende Benzolsulfonylmonothiocarbaminsäureester mit primären Aminen der Formel Rl-NH2 bzw. umgekehrt Carbaminsäureester der Formel Rl-NH-COO-R2, worin R2 einen niedrigmolekularen Alkylrest oder den Phenylrest bedeutet bzw. entsprechende Monothiocarbaminsäureester mit R-CO-substituierten Benzolsulfonamiden umsetzen; oder man kann R-CO-substituierte Benzolsulfonylcarbaminsäurehalogenide mit primären Aminen der Formel R1-NH2 bzw. umgekehrt Carbaminsäure halogenide der Formel R1-NH-CO-Hal mit entsprechenden R-CO-substituierten Benzolsulfonamiden behandeln;
oder man kann R-CO-substituierte Benzolsulfonylharnstoffe, die an der der Sulfonylgruppe abgewandten Seite des Harnstoffmoleküls unsubstituiert oder durch niedere von dem Substi tuenten Rt des Produktes verschiedene Alkylreste oder Arylreste ein-- oder zweifach substituiert sind bzw. entsprechende B enzolsulfonyl-N'-acylharnstoffe bzw. entsprechende Bis-(benzolsulfonyl)-harnstoffe mit primären Aminen, gegebenenfalls in Form entsprechender Salze, zur Umsetzung bringen; oder man kann umgekehrt Harnstoffe der Formel Rl-NH-CO-NH2 bzw. acylierter Harnstoffe der
Formel R1-NH-CO-NH-acyl, worin acyl einen niedrigmolekularen, aliphatischen Säurerest, einen aromatischen Rest oder die Nitrogruppe bedeutet bzw.
Diphenylharnstoffe der Formel Rl-NH-CO-NH= (C0H5)2 mit R-CO-substituierten Benzolsulfonamiden zur
Reaktion bringen.
Bei der Umsetzung von R-CO-substituierten Benzolsulfonyl-isocyanaten mit Aminen der Formel R-NH2 kann man anstelle dieser Amine auch Derivate dieser Verbindungen, beispielsweise Formyl arnine, einsetzen und die erhaltenen Reaktionsprodukte anschliessend durch Verseifung in die gewünschten Sulfonylharnstoffe überführen. Anstelle von Benzolsulfonylisocyanaten können allgemein auch solche Verbindungen Verwendung finden, die im Verlauf der Reaktion wie derartige Benzolsulfonylisocyanate reagieren, abgesehen von den bereits aufgeführten Verbindungen, beispielsweise Umsetzungsprodukte von Benzolsulfonylisocyanaten mit Säureamiden wie Caprolactam usw., ferner mit schwach basischen Aminen wie Carbazolen, Diphenylamin usw.
Auch anstelle eines Isocyanates der Formel Rl-N=C=O können solche Verbindungen als Ausgangsstoffe eingesetzt werden, die im Verlauf der Reaktion wie derartige Isocyanate reagieren.
Weiterhin lassen sich auch R-CO-substituierte Benzolsulfonylharnstoffe durch Umsetzung mit einem pnmären Amin, gegebenenfalls in Form entsprechender Salze, der Formel R1-NH2 in die gewünschten Benzolsulfonylharnstoffe überführen, wobei Ammoniak-Abspaltung eintritt. Anstelle der einseitig-substituierten Benzolsulfonylharnstoffe sind auch N-Benzolsulfonyl-N'-acylharnstoffe bzw. auch Bis-(benzolsulfonyl)-harnstoffe verwendbar. Man kann- beispielsweise derartige Bis-(benzolsulfonyi)-harnstoffe mit einem primären Amin der Formel R1-NH2 behandeln und die erhaltenen Salze auf Temperaturen oberhalb 100@ C erhitzen.
Man kann umgekehrt auch von einem Harnstoff der Formel- R1-NH-CO-NH2 ausgehen und diese Verbindungen mit einem R-CO--substituierten Benzolsuifon-amid umsetzen.
Anstelle solcher unter Ammoniak-Abspaltungen verlaufenen Reaktionen können die Umsetzungskomponenten auch so gewählt werden, dass sie unter Ab- spaltung von- - Ammoniak-Derivaten, beispielsweisevon Säureamiden, sowie von primären und sekun dären Aminen reagieren, so kann man beispielsweisedie R-CO-substituierten Benzolsulfonamide auch mit einem Harnstoff der Formel Rl-NH-CO-NH-acyl zur Reaktion bringen. Als Acylreste sind beispielsweise niedrigmolekulare aliphatische Säurereste, insbesondere der Acetylrest, aber auch aromatische Reste, und die Nitrogruppe geeignet.
Die Ausführungsformen des Verfahrens gemäss der Erfindung können im allgemeinen hinsichtlich der Reaktionsbedingungen weitgehend variiert und den jeweiligen Verhältnissen angepasst werden. Beispielsweise können die Umsetzungen unter Verwendung von Lösungsmitteln bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden. Um die Verfahrensprodukte in einer möglichst reinen Form zu erhalten, nimmt man zweckmässig eine vollständige Abtrennung von den als Ausgangsstoff eingesetzten oder im Verlauf der Reaktion entstehenden Benzolsulfonamiden vor, die vorteilhaft dadurch erreicht werden kann, dass man das Verfahrenspro dukt in stark verdünntem Ammoniak aufnimmt, von ungelösten Bestandteilen abfiltriert und durch Ansäuern den gewünschten Benzolsulfonylharnstoff ausfällt.
Als Ausgangsstoffe verwendet man einerseits solche Verbindungen, die einen R-CO-substituierten Benzolrest enthalten, wobei als Reste R beispielsweise in Betracht kommen Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek. Butyl, tert. Butyl, Isoamyl sowie Phenyl und Tolyl. Vorzugsweise werden entsprechende Acetophenon- und Benzophenon Verbindungen zur Umsetzung herangezogen. Als Reaktionskomponenten dieser Verbindungen kommen solche primären Amine in Betracht, welche den Rest Rl enthalten.
Beispielsweise seien genannt: Äthyl-, n-Propyl-, Isopropylamin,
Butylamin-(l), Butylamin-(2),
2-Methyl-propylamin-(l),
2-Methyl-propylamin-(2),
Pentylamin-(l), Pentylamin-(2), Pentylamin-(3),
3-Methyl-butylamin-(l),
Hexylamine, wie
Hexylamin-(l) und 2-Methyl-pentylamin-( 1),
Heptylamine, wie Heptylamin-(l), Heptylamin-(4),
Octylamine, wie Octylamin-(l).
Weiterhin seien beispielsweise als Alkenylamine Allylamin und Crotylamin, als Cycloalkylamine Cyclopentenylamin,
Cyclopentylamin, Cyclohexylamin,
Cyclohexenylamin, Cycloheptylamin und
4-Methylcyclohexylamin und als Cycloalkylalkylamine Cyclohexylmethylainin und Cyclohexyläthylamin genannt.
Als aliphatische oder cycloaliphatische Verbindungen, die durch Sauerstoff oder Schwefel unterbrochen sind, kommen beispielsweise in Frage: 3 -Methoxy-propylamin,
3 -Äthoxy-propylamin, drMethoxy-butylamin,
Tetrahydro-a-furfurylamin,
3-Methylmercapto-propylamin und 3-Äthylmercapto-propylamin.
Als Aralkylamine seien z. B. 2-Phenyl-äthylamin-(l) und Benzylamin erwähnt.
Die als Ausgangsstoffe eingesetzten Benzolsulfonsäurechloride bzw. Benzolsuifonsäureamide der Formel
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werden vorteilhaft in der Weise hergestellt, drall man nach an sich bekannten Verfahren die entsprechenden Amine, beispielsweise SAmino-acetophenon bzw. 4-Amino-benzophenon, diazotiert, die erhaltenen Diazoniumsalze in Gegenwart von Salzsäure und Kupfersalzen mit Schwefeldioxyd behandelt und die so dargestellten Sulfonsäurechloride, gegebenenfalls mit Ammoniak, in die entsprechenden Sulfonsäureamide überführt. Die nach dem Verfahren hergestellten Sulfonsäureamide der Formel
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können in der bereits genannten Weise direkt in die gewünschten Benzolsulfonylharnstoffe überführt werden.
Man kann aber auch daraus entsprechende B enzolsulfonyl-isocyanate, -urethane oder -harnstoffe herstellen und diese, wie bereits erwähnt, durch Umsetzung mit primären Aminen der Formel R,-NH2 in die gewünschten Benzolsulfonylharnstoffe überführen.
Die nach dem Verfahren gemäss der Erfindung erhaltenen Sullonylharnstoff-Derivate stellen wertvolle Arzneimittel dar, die sich insbesondere durch eine starke blutzuckersenkende Wirksamkeit auszeichnen. Ihre blutzuckersenkende Wirkung konnte z. B. im Versuch an Hunden und Kaninchen dadurch festgestellt werden, dass man die Verfahrensprodukte in einer Dosierung von 400 mglkg an Kaninchen bzw. in Dosen von 5 mg/kg an Hunde verfütterte und den Blutzuckerwert in der üblichen Weise nach HagedornlJensen bestimmte.
So zeigen beispielsweise der N-(4-Acetyl-benzol suTfonyl)-N'-cyclohexylharnstoff (I) und der N-(4 Propionyl-benzolsulfonyl)-N'-cyclohexyl-harnstoff (11) bei der Prüfung am Kaninchen bei Applikation von 400 mg/kg die in der nachstehenden Tabelle I angegebenen Blutzuckerwerte [prozentuale Senkung, im Vergleich dazu sind auch die blutzuckersenkenden Werte für den bekannten N-(SMethyl-benzolsulfo- nyl)-N'-butylharnstoff (III) wiedergegeben]. Die Verbindungen wurden in Form der Natriumsalze appliziert.
Tabelle I Präparat Blutzuckerreaktion in % nach Stunden 123456
1 -35 -35- -35 -25 -25 -25
II -30 -45 -50- -50 -50 -50
III -25 -40 -40 -40 -35 -40
Die im Versuch am Hund in einer Dosis von 5 mg/kg per os ermittelten Werte der neuen Verfahrensprodukte (I) und (II) im Vergleich zu dem bekannten N - (4- Methyl-benzolsulfonyl)-N'-n-butyl- harnstoff (III) sind aus der nachstehenden Tabelle II ersichtlich:
Tabelle II Präparat Blutzuckerreaktion in % nach Stunden Präparat r-15-16 +11 0
II 0 -24 -12 0 III -22 -24 - 7 0
Die akute Toxizität (LDSo) an der weissen Maus beträgt nach peroraler Gabe für den N-(4-Acetylbenzolsulfonyl)-N'-cyclohexyl-harnstoff (I) mehr als 10 g/kg. Für den bekannten N-(4-Methyl-benzol- sulfonyl)-N'-n-butyl-harnstoff (III) liegt der entspre chende Wert bei 2,5 glkgt Die vorstehenden Versuchsergebnisse zeigen, dass der N-(4-Acetylwbenzol- sulfonyl)-N'-cyclohexyl-harnstoff (1) im Vergleich zu dem bekannten N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)
-N'-n- butyl-harnstoff (III) zwar etwas schwächer blutzuckersenkend wirksam, dagegen aber auch etwa viermal weniger giftig ist, während die stärkere blutzuckersenkende Wirksamkeit des N-(SPropionyl- benzolsulfonyl)-N'-cyclohexyl-harnstoffe (II) signifikant ist.
Auf Grund des Fehlens einer p-ständigen Aminogruppe weisen die Verfahrensprodukte keine chemotherapeutische Wirksamkeit auf, so dass bei ihrem Einsatz in der Humanmedizin nicht die Gefahr einer Schädigung der Darmflora bzw. einer Resistenzentwicklung pathogener Keim : usw. besteht.
Infolge dieser Eigenschaften unterscheiden sie- sich vorteilhaft von dem ebenfalls als orales Antidiabetikum in der Praxis verwendeten bekannten N-(4 Amino-benzolsulfonyl) -N'-n-butylh arustoft.
Die Verfahrens erzeugnisse sollen vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit blutzuckersenkender- Wirksamkeit zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen und können als solche oder in Form ihrer Salze bzw. in Gegenwart von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, appliziert werden. Zur Salzbildung können beispielsweise herangezogen werden: Alkalische. Mittel, wie Alkalioder Erdalkalihydroxyde, Carbonate oder Bicarbonate. Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise Tabletten in Betracht, die neben den Verfahrenserzeugnissen die üblichen Hilfs- und Träger stoffe, wie Talkum, Stärke, Milchzucker, Traganth, Magnesiumstearat usw., enthalten.
Beispiel 1 N-(4-Acetyl-benzolsulfonyl)-N'-cyclohexyl- harnstoff a) 135 g (1 Mol) 4-Amino-acetophenon werden in 700 cm3 250/einer Salzsäure unter mechanischem Rühren eingetragen. Man rührt 30 Minuten lang nach. Nach vorübergehender Lösung tritt Ausfällung von 4-Amino-acetophenon-hydrachlorid ein. Bei einer Temperatur von P8"C werden 69 g Natriumnitrit, gelöst in 300 cm3 Wasser, langsam zugetropft. Man erhält eine klare Lösung von Acetophenon-diazo- niumchlorid. In einem Weithalskolben mit Rührvorrichtung werden 800 cm3 Eisessig mit Schwefeldioxyd gesättigt.
Nachdem man 4 g Kupfer-(l)chlorid zugesetzt hat, lässt man die entsprechend der angegebenen Vorschrift hergestellte Diazoniumsalz- lösung langsam unter Rühren einfliessen. Unter lebhafter Stickstoffentwicklung findet Ausscheidung von Acetophenon-4-sulfons äurechlorid statt. Man rührt noch 30 Minuten nach, setzt etwa 500 cm8 Wasser zu und saugt ab. Die mit Wasser gewaschene, auf Ton getrocknete Substanz wird in einer Ausbeute von 203 g = 92,90/0 der Theorie, bezogen auf eingesetztes 4-Amino-acetophenon erhalten. Der Schmelzpunkt liegt bei 82-840. b) Das so erhaltene Sulfonsäurechlorid wird unter Rühren in 700 cm3 konzentriertes wässriges Ammoniak eingetragen. Die Temperatur steigt auf 45-500 an.
Nach einstündigem Nachrühren wird das erhaltene Acetophenon-4-sulfonsäureamid abgesaugt.
Die Ausbeute liegt bei 150 g = 81,50/o der Theorie.
Die Substanz schmilzt bei 172-174". c) 40 g 4-Acetyl-benzolsulfonamid (0,2 Mol) werden in 200 cm3 Aceton suspendiert. Anschliessend setzt man 300 cm3 Natronlauge (aus 8 g NaOH bereitet) zu. Es tritt Lösung ein. Danach tropft man unter mechanischem Rühren 30 g Cyclohexyl-isocyanat zu und rührt eine Stunde bei Zimmertemperatur nach. Man saugt von geringen Ausscheidungen unter Klären mit Tierkohle ab und säuert das Filtrat mit verdünnter Salzsäure an. Die Substanz wird in 1 /o igem Ammoniak gelöst und durch vorsichtige Zugabe von Salzsäure bis zur sauren Reaktion kristallin ausgefällt. Die Rohausbeute beträgt etwa 90 /o der Theorie. Die Substanz schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 187-189 .
Beispiel 2 N- (4-Acetyl-benzolsulfonyl) -N'-cyclopentyl- harnstoff
Entsprechend der in Beispiel 1 angegebenen Vorschrift erhält man durch Umsetzung von 4-Acetyl- benzolsulfonsäureamid mit Cyclopentyl4socyanat in Gegenwart von Natronlauge den N-(4-Acetyl-benzolsulfonyl)-N'- cyclopentyl-harnstoff. Die Substanz schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 167-169 .
Beispiel 3 N-(4-Acetyl-benzolsuifonyl) -N'-4'-methyl- cyclohexyl-harnstoff a) 24 g 4-Acetyl-benzolsulfonsäureamid, hergestellt entsprechend der in Beispiel 1 b) angegebenen Vorschrift, werden in 500 cm3 Aceton suspendiert.
Nach Zugabe von 31 g fein gepulvertem trockenem Kaliumcarbonat erhitzt man zwei Stunden unter Rühren zum Sieden. Man setzt nun zu dem entstandenen dicken Brei weitere 250 cm3 Aceton zu und tropft während einer Stunde 12,4 g Chlorameisensäuremethylester zu. Nach abermaligem einstündigem Nachrühren lässt man erkalten und saugt ab.
Der erhaltene Rückstand wird in Wasser aufgelöst; durch Zusatz von Salzsäure werden 19 g N-(4-Acetyl- benzolsulfonyl)-methyl-urethan vom Schmelzpunkt 138-140 erhalten. b) 19 g N - (4- Acetyl - benzolsulfonyl) -methyl- urethan werden mit 8 g 4-Amino-hexahydro-toluol verrührt. Unter Erwärmung tritt Salzbildung ein. Das erhaltene Salz wird im Ölbad eine Stunde auf 1300 erhitzt. Man behandelt das Reaktionsprodukt unter Verwendung von Tierkohle mit 1 0/obigem Ammoniak, filtriert und säuert das Filtrat mit Salzsäure an.
Der in einer Ausbeute von 10 g kristallin erhaltene N-(4 Acetyl-benzolsulfonyi)-N1- 4'-methyl-cyclohexyl-harn- stoff schmilzt nach nochmaligem Umfällen aus Ammoniak/Salzsäure bei 188-190 .
Beispiel 4 N-(4-Propionyl-benzolsulfonyl)-N'-cyclohexyl- harnstoff
Entsprechend der in Beispiel 1 angegebenen Vorschrift erhält man durch Diazotieren von 4-Amino- propiophenon und Eintropfen des Diazoniumsalzes in eine gesättigte Lösung von Schwefeldioxyd in Eis essig in Gegenwart von Kupfersalzen 4-Propionylbenzolsulfonsäurechlorid, aus dem entsprechend der in Beispiel 1 b) angegebenen Vorschrift durch Behandeln mit konzentriertem Ammoniak das 4-Pro pionyl-benzolsulfonsäureamid vom Schmelzpunkt 132 bis 134" erhalten wird.
5,4 g 4-Propionyl-benzolsulfonsäureamid werden in 20 cm8 Aceton suspendiert und mit 40 cm3 einer wässrigen Lösung von 1 g Ätznatron versetzt. Zu der erhaltenen Lösung tropft man bei 10-15 unter mechanischem Rühren 3,3 g Cyclohexyl-isocyanat zu und rührt 30 Minuten nach. Man klärt mit Tierkohle, filtriert und säuert das Filtrat mit verdünnter Salzsäure an. Der in guter Ausbeute erhaltene rohe N- (4-Propionyl-benzolsulfonyl)-N'-cyclohexyl-harnstoff wird aus Methanol umkristallisiert und schmilzt dann bei 183-1850.
Beispiel 5 N-(Benzophenon-4-sulfonyl)-N'-cyclohexyl- harnstoff a) 98,5 g 4-Amino-benzophenon werden unter Rühren in 700 cm3 250/obige Salzsäure eingetragen.
Man rührt 30 Minuten nach und tropft anschliessend zu dem erhaltenen kristallinen Brei von 4-Aminobenzophenon-hydrochlorid 35 g in 100 cm3 gelöstes Natriumnitrit zu. Man erhält eine leicht braun gefärbte Lösung von Benzophenon-4diazoniumchlorid.
In einem Weithalskolben werden 400 cm3 Eisessig, dem man 4 g Kupfer-(l)-chlorid zugesetzt hat, mit Schwefeldioxyd gesättigt. Man lässt die eingangs bereitete Diazoniumsalzlösung zufliessen und erhält eine Fällung von Benzophenon-Psulfonsäurechlond. Das Produkt wird abgesaugt und auf Ton getrocknet. Die Ausbeute ist quantitativ. Der Schmelzpunkt der Substanz liegt bei 83-86 . b) 137,5 g Benzophenon-4-sulfonsäurechlorid werden unter Rühren in 1500 cm3 konzentriertes Ammoniak eingetragen, wobei Temperaturerhöhung eintritt. Man rührt 1/2 Stunde unter Erhitzen auf dem Dampfbad nach und saugt das erhaltene Benzophenon-4-sulfonsäureamid ab.
Das Produkt schmilzt nach dem Trocknen auf Ton bei 163-166 . Die Ausbeute beträgt 101,5 g (= 78 /o der Theorie). c) 13 g Benzophenon-4-sulfonsäureamid werden in 40 cm3 Aceton suspendiert und mit 2 g Atznatron in 40 cm3 Wasser versetzt. Man lässt bei Raumtemperatur 7 g Cyclohexyl-isocyanat zutropfen, filtriert nach einstündigem Nachrühren von geringen Ausscheidungen ab, klärt mit Kohle und säuert das Filtrat mit verdünnter Salzsäure an. Der erhaltene N- (Benzophenon-4-sulfonyl)-N'-cyclohexyl-harnstoff wird nochmals in 1 1 /oigem Ammoniak gelöst und durch vorsichtigen Zusatz von verdünnter Salzsäure kristallin ausgefällt.
Die in guter Ausbeute erhaltene Substanz schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 211-2130.
Beispiel 6 N-(Benzophenon-4-sulfonyl)-N'-cyclopentyl- harnstoff
Entsprechend der in Beispiel 5 angegebenen Vorschrift erhält man aus. Benzophenon-4-sulfonamid und Cyclopentyl-isocyanat den N-(Benzophenon-4sulfonyl)-N'-cyclopentyl-harnstoff, der nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 195-197 schmilzt.
Beispiel 7
N-(Benzophenon-4-sulfonyl)-N'-4'-methyl cyclohexyl-harnstoff
32 g N-(Benzophenon-4-sulfonyl)-methylcarbamsin- säureester (hergestellt aus Benzophenon-4-sulfonamid und Chlorameisensäuremethylester, Schmelzpunkt 106106 ) werden mit 11,4 g 4-Amino-hexahydrotoluol verrührt. Unter Erwärmung tritt Salzbildung ein. Man erhitzt das Salz während 21/Stunden im Ölbad auf 130" Die erhaltene Schmelze wird mit 1010 igem Ammoniak behandelt. Man filtriert vom Ungelösten ab und säuert das Filtrat an. Der zunächst schmierig ausfallende N-(Benzophenon-C sulfonyl)-N'-4'-methylcyclohexyl-harnstoff kristallin siert langsam durch.
Er wird aus Äthanol umkristallisiert und schmilzt dann bei 196-198 .
Beispiel 8
N-(4-Methyl-benzophenon-4'-sulfonyl)-N'- cyclohexyl-harnstoff
Entsprechend der in Beispiel 1 angegebenen Vorschrift erhält man aus 4-Methyl-4'-amino-benzophenon das 4-Methyl-benzophenon-4'-sulfonsäurechlorid, das mit konzentriertem Ammoniak in das 4- Methyl - benzophenon -4' - sulfonamid übergeführt wird. Der hieraus mit Cyclohexyl-isocyanat erhältliche N-(4-Methyl-benzophenon-4'-sulfonyl)-N'-cyclo- hexyl-harnstoff schmilzt nach dem Umlösen aus Äthanol bei 164-166 .
Beispiel 9 N- (B enzophenon-4-sulfonyl) -N'-butyl-harnstoff
30,4 g N-(Benzophenon-4- sulfonyl)-harnstoff (hergestellt aus Benzophenon-4-sulfonamid und Kaliumcyanat durch Erhitzen in wässrigem Äthanol, Schmelzpunkt l6166O) werden in ein Gemisch von 200 cm3 Toluol, 20 cm3 Glykolmonomethyl äther, 8 g Butylamin und 6,6 g Eisessig eingetragen.
Man erhitzt zwei Stunden unter Rühren und Rückfluss zum gelinden Sieden. Die entstandene klare Lösung wird abgekühlt und dreimal mit je 500 cm3 1 0/obigem Ammoniak extrahiert. Man klärt die ammoniakalischen Auszüge mit Kohle und säuert das Filtrat langsam mit verdünnter Salzsäure an.
Man erhält ein Kristallisat von N-(Benzophenon-4 sulfonyl)-N'-n-butyl-harnstoff, das man absaugt, mit Wasser auswäscht und auf dem Dampfbad trocknet.
Der N-(Benzophenon-Ssulfonyl)-N'-butyl-harnstoff wird in einer Ausbeute von 26,8 g (= 7861o der Theorie) erhalten. Die Substanz schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 152-154".
Process for the preparation of benzenesulfonylureas
It is already known that benzenesulfonylurea derivatives have blood sugar-lowering properties and are therefore suitable as antidiabetic agents that can be administered orally [cf. z. B. Pharmaceutical Research, Volume 8 (1958), pages 448-454]. In particular, N - (4-methylbenzenesulfonyl) -N'-n-butyl urea has gained great importance in diabetes therapy because of its good blood sugar-lowering properties and its good tolerance.
It has now been found that compounds of the formula
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wherein R is an alkyl radical with 1 to 6 carbon atoms, the phenyl radical or the tolyl radical and R is a saturated or unsaturated, optionally interrupted by oxygen and / or sulfur aliphatic or cycloaliphatic hydrocarbon radical with 2 to 8 carbon atoms or in the case of ring-shaped compounds with 3 to 8 carbon atoms, or denotes the benzyl or phenylethyl radical, and their salts are valuable drugs and are characterized in particular by a strong lowering of the blood sugar level.
The invention now relates to a process for the preparation of benzenesulfonylureas of the above formula which are effective in lowering blood sugar and which is characterized in that compounds of the formula
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and R1-B, in which A and B are two radicals which form the urea group by addition or condensation, are reacted with one another.
The compounds obtained can be converted into their non-toxic basic salts with alkaline agents, such as alkali metal or alkaline earth metal hydroxides, carbonates or bicarbonates, or organic bases.
For example, R-CO-substituted benzenesulfonyl isocyanates can be reacted with primary amines of the formula R1-NH2 or derivatives of such lt-CO-substituted benzenesulfonic acid amides, expediently in the form of corresponding salts, with the R-CO-substituted benzenesulfonyl isocyanates and of the isocyanates of the formula RN = C = O, it is generally possible to use compounds which react like such isocyanates in the course of the reaction;
or one can use R-CO- substituted benzenesulfonylcarbamic acid esters or corresponding benzenesulfonylmonothiocarbamic acid esters with primary amines of the formula Rl-NH2 or, conversely, carbamic acid esters of the formula Rl-NH-COO-R2, in which R2 is a low molecular weight alkyl radical or the phenyl radical or corresponding monothiocarbamic acid esters with R. Convert -CO-substituted benzenesulfonamides; or R-CO-substituted benzenesulfonylcarbamic acid halides can be treated with primary amines of the formula R1-NH2 or, conversely, carbamic acid halides of the formula R1-NH-CO-Hal with corresponding R-CO-substituted benzenesulfonamides;
or one can use R-CO-substituted benzenesulfonylureas which are unsubstituted on the side of the urea molecule facing away from the sulfonyl group or which are mono- or disubstituted by lower alkyl or aryl radicals different from the substituent Rt of the product, or corresponding benzene-sulfonyl-N'- bring acylureas or corresponding bis (benzenesulfonyl) ureas to react with primary amines, if appropriate in the form of corresponding salts; or conversely, ureas of the formula Rl-NH-CO-NH2 or acylated ureas can be used
Formula R1-NH-CO-NH-acyl, in which acyl is a low molecular weight, aliphatic acid residue, an aromatic residue or the nitro group or
Diphenylureas of the formula Rl-NH-CO-NH = (C0H5) 2 with R-CO-substituted benzenesulfonamides for
Bring reaction.
In the reaction of R-CO-substituted benzenesulfonyl isocyanates with amines of the formula R-NH2, derivatives of these compounds, for example formyl amines, can also be used instead of these amines and the reaction products obtained can then be converted into the desired sulfonylureas by saponification. Instead of benzenesulfonyl isocyanates, it is generally also possible to use compounds which react like such benzenesulfonyl isocyanates in the course of the reaction, apart from the compounds already listed, for example reaction products of benzenesulfonyl isocyanates with acid amides such as caprolactam, etc., and also with weakly basic amines such as carbazoles, diphenylamine, etc.
Instead of an isocyanate of the formula Rl-N = C = O, it is also possible to use as starting materials compounds which react like such isocyanates in the course of the reaction.
Furthermore, R-CO-substituted benzenesulfonylureas can also be converted into the desired benzenesulfonylureas by reaction with a primary amine, optionally in the form of corresponding salts, of the formula R1-NH2, with ammonia being split off. Instead of the one-sided substituted benzenesulfonylureas, N-benzenesulfonyl-N'-acylureas or bis- (benzenesulfonyl) ureas can also be used. Such bis (benzenesulfonyi) ureas, for example, can be treated with a primary amine of the formula R1-NH2 and the salts obtained can be heated to temperatures above 100 °. Heat C.
Conversely, it is also possible to start from a urea of the formula R1-NH-CO-NH2 and react these compounds with an R-CO - substituted benzene sulfonamide.
Instead of such reactions proceeding with elimination of ammonia, the reaction components can also be chosen so that they react with elimination of ammonia derivatives, for example acid amides, and primary and secondary amines, for example the R-CO substituted ones Benzenesulfonamides also react with a urea of the formula Rl-NH-CO-NH-acyl. Suitable acyl radicals are, for example, low molecular weight aliphatic acid radicals, in particular the acetyl radical, but also aromatic radicals, and the nitro group.
The embodiments of the process according to the invention can generally be varied widely with regard to the reaction conditions and adapted to the particular conditions. For example, the reactions can be carried out using solvents at room temperature or at elevated temperature. In order to obtain the process products in as pure a form as possible, it is expedient to completely separate off the benzenesulfonamides used as starting materials or formed in the course of the reaction, which can advantageously be achieved by taking up the process product in highly dilute ammonia undissolved components are filtered off and the desired benzenesulfonylurea is precipitated by acidification.
The starting materials used are on the one hand those compounds which contain an R-CO-substituted benzene radical, with the radicals R being, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec. Butyl, tert. Butyl, isoamyl as well as phenyl and tolyl. Corresponding acetophenone and benzophenone compounds are preferably used for the reaction. Possible reaction components of these compounds are those primary amines which contain the radical R1.
Examples include: ethyl, n-propyl, isopropylamine,
Butylamine- (1), butylamine- (2),
2-methyl-propylamine- (l),
2-methyl-propylamine- (2),
Pentylamine- (1), pentylamine- (2), pentylamine- (3),
3-methyl-butylamine- (l),
Hexylamines, like
Hexylamine- (l) and 2-methylpentylamine- (1),
Heptylamines, such as heptylamine- (l), heptylamine- (4),
Octylamines, such as octylamine- (l).
Furthermore, as alkenylamines, allylamine and crotylamine, as cycloalkylamines, cyclopentenylamine,
Cyclopentylamine, cyclohexylamine,
Cyclohexenylamine, Cycloheptylamine and
4-methylcyclohexylamine and, as cycloalkylalkylamines, cyclohexylmethylainine and cyclohexylethylamine.
As aliphatic or cycloaliphatic compounds which are interrupted by oxygen or sulfur, for example: 3-methoxypropylamine,
3 -ethoxy-propylamine, drMethoxy-butylamine,
Tetrahydro-a-furfurylamine,
3-methylmercapto-propylamine and 3-ethylmercapto-propylamine.
As aralkylamines such. B. 2-phenyl-ethylamine (l) and benzylamine mentioned.
The benzenesulfonic acid chlorides or benzenesulfonic acid amides of the formula used as starting materials
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are advantageously prepared in such a way that the corresponding amines, for example SAmino-acetophenone or 4-amino-benzophenone, are diazotized according to processes known per se, the diazonium salts obtained are treated with sulfur dioxide in the presence of hydrochloric acid and copper salts and the sulfonic acid chlorides thus prepared, optionally with ammonia, converted into the corresponding sulfonic acid amides. The sulfonic acid amides of the formula prepared by the process
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can be converted directly into the desired benzenesulfonylureas in the manner already mentioned.
However, corresponding benzene sulfonyl isocyanates, urethanes or ureas can also be prepared therefrom and, as already mentioned, these can be converted into the desired benzenesulfonylureas by reaction with primary amines of the formula R, -NH2.
The sullonylurea derivatives obtained by the process according to the invention are valuable medicaments which are characterized in particular by a strong blood sugar-lowering activity. Their blood sugar lowering effect could be B. in tests on dogs and rabbits can be determined by feeding the process products in a dosage of 400 mg / kg to rabbits or in doses of 5 mg / kg to dogs and determining the blood sugar level in the usual manner according to HagedornlJensen.
For example, N- (4-acetyl-benzene suTfonyl) -N'-cyclohexylurea (I) and N- (4-propionyl-benzenesulfonyl) -N'-cyclohexylurea (11) when tested on rabbits when administered 400 mg / kg the blood sugar values given in Table I below [percentage lowering, in comparison the blood sugar lowering values for the known N- (SMethylbenzenesulfonyl) -N'-butylurea (III) are shown]. The compounds were applied in the form of the sodium salts.
Table I Preparation blood sugar reaction in% after hours 123456
1 -35 -35- -35 -25 -25 -25
II -30 -45 -50- -50 -50 -50
III -25 -40 -40 -40 -35 -40
The values of the new process products (I) and (II) determined in a test on the dog at a dose of 5 mg / kg per os compared to the known N - (4-methylbenzenesulfonyl) -N'-n-butyl urea (III) can be seen in Table II below:
Table II Preparation Blood sugar reaction in% after hours Preparation r-15-16 +11 0
II 0 -24 -12 0 III -22 -24 - 7 0
The acute toxicity (LDSo) in the white mouse after oral administration for N- (4-acetylbenzenesulfonyl) -N'-cyclohexylurea (I) is more than 10 g / kg. For the known N- (4-methylbenzenesulfonyl) -N'-n-butylurea (III) the corresponding value is 2.5. The above test results show that the N- (4-acetylwbenzene- sulfonyl) -N'-cyclohexyl urea (1) compared to the known N- (4-methyl-benzenesulfonyl)
-N'-n- butyl urea (III) is somewhat less effective in lowering blood sugar, but is also about four times less toxic, while the stronger blood sugar lowering effect of N- (SPropionyl-benzenesulfonyl) -N'-cyclohexyl urea (II) is significant.
Due to the lack of a p-amino group, the products of the process have no chemotherapeutic effectiveness, so that when they are used in human medicine there is no risk of damage to the intestinal flora or the development of resistance to pathogenic germs, etc.
As a result of these properties, they advantageously differ from the known N- (4-amino-benzenesulfonyl) -N'-n-butylh arustoft, which is also used as an oral antidiabetic agent in practice.
The products of the method should preferably be used for the production of orally administrable preparations with blood sugar lowering effectiveness for the treatment of diabetes mellitus and can be applied as such or in the form of their salts or in the presence of substances that lead to salt formation. For example, the following can be used for salt formation: Alkaline. Agents such as alkali or alkaline earth hydroxides, carbonates or bicarbonates. Tablets which, in addition to the products of the process, contain the usual auxiliaries and carriers, such as talc, starch, lactose, tragacanth, magnesium stearate, etc., are preferably used as medical preparations.
Example 1 N- (4-acetyl-benzenesulfonyl) -N'-cyclohexyl urea a) 135 g (1 mol) 4-amino-acetophenone are introduced into 700 cm3 of 250 / one hydrochloric acid with mechanical stirring. The mixture is subsequently stirred for 30 minutes. After a temporary solution, precipitation of 4-amino-acetophenone-hydrachloride occurs. 69 g of sodium nitrite, dissolved in 300 cm3 of water, are slowly added dropwise at a temperature of P8 "C. A clear solution of acetophenone diazonium chloride is obtained. 800 cm3 of glacial acetic acid are saturated with sulfur dioxide in a wide-necked flask with a stirrer.
After 4 g of copper (l) chloride have been added, the diazonium salt solution prepared in accordance with the instructions given is allowed to flow in slowly with stirring. Acetophenone-4-sulfonic acid chloride is excreted with vigorous evolution of nitrogen. The mixture is stirred for a further 30 minutes, about 500 cm8 of water is added and suction is carried out. The substance washed with water and dried on clay is obtained in a yield of 203 g = 92.90 / 0 of theory, based on the 4-aminoacetophenone used. The melting point is 82-840. b) The sulfonic acid chloride thus obtained is introduced into 700 cm3 of concentrated aqueous ammonia with stirring. The temperature rises to 45-500.
After stirring for one hour, the acetophenone-4-sulfonic acid amide obtained is filtered off with suction.
The yield is 150 g = 81.50 / o of theory.
The substance melts at 172-174 ". C) 40 g of 4-acetylbenzenesulfonamide (0.2 mol) are suspended in 200 cm3 of acetone. 300 cm3 of sodium hydroxide solution (prepared from 8 g of NaOH) are then added. Solution occurs 30 g of cyclohexyl isocyanate are then added dropwise with mechanical stirring and the mixture is stirred for one hour at room temperature. Small excretions are filtered off with suction while clarifying with animal charcoal, and the filtrate is acidified with dilute hydrochloric acid. The substance is dissolved in 1 /% ammonia and precipitated in crystalline form by careful addition of hydrochloric acid until an acidic reaction. The crude yield is about 90 / o of theory. After recrystallization from methanol, the substance melts at 187-189.
Example 2 N- (4-Acetyl-benzenesulfonyl) -N'-cyclopentylurea
In accordance with the procedure given in Example 1, N- (4-acetylbenzenesulfonyl) -N'-cyclopentylurea is obtained by reacting 4-acetylbenzenesulfonic acid amide with cyclopentyl4socyanate in the presence of sodium hydroxide solution. After recrystallization from ethanol, the substance melts at 167-169.
Example 3 N- (4-Acetyl-benzenesulfonyl) -N'-4'-methyl-cyclohexyl-urea a) 24 g of 4-acetyl-benzenesulfonic acid amide, prepared according to the instructions given in Example 1 b), are suspended in 500 cm3 of acetone .
After adding 31 g of finely powdered dry potassium carbonate, the mixture is heated to boiling for two hours while stirring. A further 250 cm3 of acetone are then added to the thick paste formed and 12.4 g of methyl chloroformate are added dropwise over the course of one hour. After stirring for another hour, it is allowed to cool and suctioned off.
The residue obtained is dissolved in water; by adding hydrochloric acid, 19 g of N- (4-acetylbenzenesulfonyl) methyl urethane with a melting point of 138-140 are obtained. b) 19 g of N - (4-acetyl-benzenesulfonyl) -methyl urethane are stirred with 8 g of 4-amino-hexahydro-toluene. Salt formation occurs when heated. The salt obtained is heated to 1300 for one hour in an oil bath. The reaction product is treated with the above ammonia using animal charcoal, filtered and the filtrate is acidified with hydrochloric acid.
The N- (4 acetylbenzenesulfonyi) -N1-4'-methyl-cyclohexylurea obtained in crystalline form in a yield of 10 g melts at 188-190 after repeated reprecipitation from ammonia / hydrochloric acid.
Example 4 N- (4-propionyl-benzenesulfonyl) -N'-cyclohexylurea
According to the procedure given in Example 1, 4-propionylbenzenesulfonic acid chloride is obtained by diazotizing 4-aminopropiophenone and dropping the diazonium salt into a saturated solution of sulfur dioxide in glacial acetic acid in the presence of copper salts, from the procedure given in Example 1b) Treating with concentrated ammonia the 4-propionyl-benzenesulfonic acid amide of melting point 132 to 134 "is obtained.
5.4 g of 4-propionyl-benzenesulfonic acid amide are suspended in 20 cm8 of acetone and 40 cm3 of an aqueous solution of 1 g of caustic soda are added. 3.3 g of cyclohexyl isocyanate are added dropwise to the resulting solution at 10-15 with mechanical stirring, and the mixture is stirred for a further 30 minutes. It is clarified with animal charcoal, filtered and the filtrate is acidified with dilute hydrochloric acid. The crude N- (4-propionyl-benzenesulfonyl) -N'-cyclohexylurea obtained in good yield is recrystallized from methanol and then melts at 183-1850.
Example 5 N- (Benzophenone-4-sulfonyl) -N'-cyclohexylurea a) 98.5 g of 4-aminobenzophenone are introduced into 700 cm3 of 250 / above hydrochloric acid with stirring.
The mixture is stirred for a further 30 minutes and then 35 g of sodium nitrite dissolved in 100 cm3 are added dropwise to the resulting crystalline paste of 4-aminobenzophenone hydrochloride. A slightly brown colored solution of benzophenone-4diazonium chloride is obtained.
In a wide-necked flask, 400 cm3 of glacial acetic acid to which 4 g of copper (l) chloride has been added are saturated with sulfur dioxide. The initially prepared diazonium salt solution is allowed to flow in and a precipitation of benzophenone-psulfonic acid chloride is obtained. The product is filtered off with suction and dried on clay. The yield is quantitative. The melting point of the substance is 83-86. b) 137.5 g of benzophenone-4-sulfonic acid chloride are introduced into 1500 cm3 of concentrated ammonia with stirring, the temperature increasing. The mixture is stirred for 1/2 hour with heating on the steam bath and the benzophenone-4-sulfonic acid amide obtained is filtered off with suction.
The product, after drying on clay, melts at 163-166. The yield is 101.5 g (= 78 / o of theory). c) 13 g of benzophenone-4-sulfonic acid amide are suspended in 40 cm3 of acetone, and 2 g of caustic soda in 40 cm3 of water are added. 7 g of cyclohexyl isocyanate are added dropwise at room temperature, after stirring for one hour small precipitations are filtered off, clarified with charcoal and the filtrate is acidified with dilute hydrochloric acid. The N- (benzophenone-4-sulfonyl) -N'-cyclohexylurea obtained is dissolved again in 1 1 /% ammonia and precipitated in crystalline form by carefully adding dilute hydrochloric acid.
The substance obtained in good yield melts at 211-2130 after recrystallization from ethanol.
Example 6 N- (Benzophenone-4-sulfonyl) -N'-cyclopentyl urea
According to the procedure given in Example 5, from. Benzophenone-4-sulfonamide and cyclopentyl isocyanate N- (benzophenone-4sulfonyl) -N'-cyclopentylurea, which melts at 195-197 after recrystallization from ethanol.
Example 7
N- (Benzophenone-4-sulfonyl) -N'-4'-methyl cyclohexyl urea
32 g of N- (benzophenone-4-sulfonyl) -methylcarbamsin- acid ester (prepared from benzophenone-4-sulfonamide and methyl chloroformate, melting point 106106) are stirred with 11.4 g of 4-aminohexahydrotoluene. Salt formation occurs when heated. The salt is heated in an oil bath to 130 "for 21 / hours. The melt obtained is treated with 1010 strength ammonia. Undissolved material is filtered off and the filtrate is acidified. The initially greasy N- (benzophenone-C sulfonyl) -N'- 4'-methylcyclohexyl urea slowly crystallizes through.
It is recrystallized from ethanol and then melts at 196-198.
Example 8
N- (4-methyl-benzophenone-4'-sulfonyl) -N'-cyclohexyl urea
According to the procedure given in Example 1, 4-methyl-4'-aminobenzophenone is obtained from 4-methyl-benzophenone-4'-sulfonic acid chloride, which is converted into 4-methyl-benzophenone -4'-sulfonamide with concentrated ammonia . The N- (4-methylbenzophenone-4'-sulfonyl) -N'-cyclohexylurea obtainable therefrom with cyclohexyl isocyanate melts at 164-166 after being redissolved from ethanol.
Example 9 N- (Benzophenone-4-sulfonyl) -N'-butylurea
30.4 g of N- (benzophenone-4-sulfonyl) urea (prepared from benzophenone-4-sulfonamide and potassium cyanate by heating in aqueous ethanol, melting point 16166O) are dissolved in a mixture of 200 cm3 toluene, 20 cm3 glycol monomethyl ether, 8 g Butylamine and 6.6 g of glacial acetic acid entered.
The mixture is heated to gentle boiling with stirring and reflux for two hours. The resulting clear solution is cooled and extracted three times with 500 cm3 10 / above ammonia each time. The ammoniacal extracts are clarified with charcoal and the filtrate is slowly acidified with dilute hydrochloric acid.
Crystals of N- (benzophenone-4-sulfonyl) -N'-n-butylurea are obtained, which are filtered off with suction, washed with water and dried on a steam bath.
The N- (benzophenone-Ssulfonyl) -N'-butylurea is obtained in a yield of 26.8 g (= 7861o of theory). After recrystallization from ethanol, the substance melts at 152-154 ".