DE1156782B

DE1156782B - Process for the preparation of benzenesulfonylureas

Info

Publication number: DE1156782B
Application number: DEF35151A
Authority: DE
Inventors: Dr Walter Aumueller; Dr Gerhard Korger; Dr Rudi Weyer; Dr Alfred Baender; Heinz Herr
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1960-06-30
Filing date: 1960-06-30
Publication date: 1963-11-07

Description

Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen Es ist bereits bekannt, daß Benzolsulfonylharnstofff derivate blutzuckersenkende Eigenschaften aufweisen und somit als per os _ verabreichbare Antidiabetika geeignet sind (vgl. zum Beispiel »Arzneimittelforschung«, Bd. 8 [1958], S. 448 bis 454). Insbesondere der N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-n-butylharnstoff hat auf Grund seiner guten blutzuckersenkenden Eigenschaften und seiner guten Verträglichkeit in der Diabetes-Therapie große Bedeutung erlangt.Process for the preparation of benzenesulfonylureas It is already known that benzenesulfonylureaff derivatives have blood sugar lowering properties and are therefore suitable as antidiabetic agents that can be administered orally (cf. for example "Arzneimittelforschung", Vol. 8 [1958], pp. 448 to 454). In particular the N- (4-methyl-benzenesulfonyl) -N'-n-butylurea has due to its good blood sugar lowering Properties and its good tolerance are of great importance in diabetes therapy attained.

Es wurde nun gefunden, daß auch Verbindungen der allgemeinen Formel worin R einen Phenylrest oder einen Tolylrest und R1 einen gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls durch Sauerstoff und/oder Schwefel unterbrochenen aliphatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen bzw. bei ringförmigen Verbindungen mit 3 bis 8 Kohlenstofatomen oder einen Benzyl- oder Phenyläthylrest bedeutet und deren Salze wertvolle Arzneimittel darstellen und sich insbesondere durch eine starke Senkung des Blutzuckerspiegels auszeichnen.It has now been found that compounds of the general formula where R is a phenyl radical or a tolyl radical and R1 is a saturated or unsaturated, optionally interrupted by oxygen and / or sulfur, aliphatic or cycloaliphatic hydrocarbon radical with 2 to 8 carbon atoms or, in the case of ring-shaped compounds with 3 to 8 carbon atoms, or a benzyl or phenylethyl radical and their Salts are valuable medicines and are particularly characterized by a strong reduction in blood sugar levels.

Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung derartiger Benzolsulfonylharnstoffe, indem man R-CO-substituierte Benzolsulfonylisocyanate mit primären Aminen der Formel Rl-NH2 oder Derivaten solcher Amine zur Reaktion bringt, wobei an Stelle der R-CO-substituierten Benzolsulfonylisocyanate allgemein solche Verbindungen verwendet werden können, die im Verlauf der Reaktion wie derartige Isocyanate reagieren; oder indem man Carbaminsäureester der Formel Ri-NH-COO-R2 worin R2 einen niedrigmolekularen Alkylrest oder den Phenylrest bedeutet, bzw. entsprechende Monothiocarbaminsäureester mit R - Cb-substituierten Benzolsulfonamiden umsetzt; oder indem man R- CO-substituierteBenzolsulfonylcarbaminsäurehalogenide mit primären Aminen der Formel Ri-NH2 behandelt; oder indem man R-CO-substituierte Benzolsulfonylharnstoffe, gegebenenfalls in Form ent sprechender Salze bzw. entsprechende Benzolsulfonyl-N'-acyl-harnstoffe bzw. entsprechende Bis-(benzolsulfonyl)-harnstoffe mit primären Aminen zur Umsetzurig bringt; oder indem man umgekehrt Harnstoffe der Formel Ri-NH-CO-NH2 bzw. acylierte Harnstoffe der Formel Rl-NH-CO-NH-acyl worin »acyl« einen niedrigmolekularen aliphatischen Säurerest, einen aromatischen Säurerest oder die Nitrogruppe bedeutet, bzw. Diphenylhamstoffe der Formel Ri - NH - CO - N = (C6Hs)2 mit R-CO-substituierten Benzolsulfonamiden zur Reaktion bringt; oder indem man R-CO-substituierte Benzolsulfonylguanidine durch Hydrolyse in die gewünschten Benzolsulfonylharnstoffe überführt; oder indem man in R-CO-substituierten Benzolsulfonyl-thioharnstoffen den Schwefel in üblicher Weise gegen Sauerstoff austauscht; oder indem man R--CO-substituierte Benzolsulfenyl- bzw. Benzolsulfinylharnstoffe zu den gewünschten Benzolsulfonylharnstoffen oxydiert.The invention relates to the production of such benzenesulfonylureas, by mixing R-CO-substituted benzenesulfonyl isocyanates with primary amines of the formula Bring Rl-NH2 or derivatives of such amines to the reaction, with instead of the R-CO-substituted Benzene sulfonyl isocyanates generally such compounds can be used which react like such isocyanates in the course of the reaction; or by adding carbamic acid esters of the formula Ri-NH-COO-R2 in which R2 is a low molecular weight alkyl radical or the phenyl radical means, or corresponding monothiocarbamic acid esters with R - Cb-substituted Converts benzenesulfonamides; or by using R-CO substituted benzenesulfonylcarbamic acid halides treated with primary amines of the formula Ri-NH2; or by substituting R-CO- Benzenesulfonylureas, optionally in the form of corresponding salts or corresponding Benzenesulfonyl-N'-acylureas or corresponding bis (benzenesulfonyl) ureas brings about reaction with primary amines; or by reversing the ureas Formula Ri-NH-CO-NH2 or acylated ureas of the formula Rl-NH-CO-NH-acyl in which »Acyl« is a low molecular weight aliphatic acid residue, an aromatic acid residue or denotes the nitro group, or diphenylureas of the formula Ri - NH - CO - N = (C6Hs) 2 reacts with R-CO-substituted benzenesulfonamides; or by converting R-CO-substituted benzenesulfonylguanidines into the desired by hydrolysis Benzenesulfonylureas transferred; or by adding in R-CO-substituted benzenesulfonyl-thioureas exchanging the sulfur for oxygen in the usual way; or by substituting R - CO Benzenesulfenyl or benzenesulphinylureas to the desired benzenesulphonylureas oxidized.

Wie schon erwähnt, kann man R-CO-substituierte Benzolsulfonyl-isocyanate mit Aminen der Formel Rl-NH2 umsetzen; an Stelle dieser Amine kann man auch Derivate dieser Verbindungen, beispielsweise Formylamine einsetzen und die erhaltenen Reaktionsprodukte anschließend durch Verseifung in die gewünschten Sulfonylharnstoite überführen. An Stelle von Benzolsulfonylisoeyanaten können allgemein solche Verbindungen Verwendung finden, die im Verlauf der Reaktion wie derartige Benzolsulfonylisocyanate reagieren, abgesehen von später noch aufgeführten Verbindungen, beispielsweise Umsetzungsprodukte von Benzolsulfonylisocyanaten mit Säureamiden, wie Caprolactam, ferner mit schwach basischen Aminen, wie Carbazolen, Diphenylamin.As already mentioned, one can use R-CO-substituted benzenesulfonyl isocyanates react with amines of the formula Rl-NH2; Instead of these amines, derivatives can also be used of these compounds, for example formylamines, and the reaction products obtained then converted into the desired sulfonyl ureaites by saponification. Instead of of Benzolsulfonylisoeyanaten can generally such Compounds find use in the course of the reaction such as benzene sulfonyl isocyanates react, apart from compounds listed later, for example reaction products of benzenesulfonyl isocyanates with acid amides, such as caprolactam, also with weak basic amines such as carbazoles, diphenylamine.

Man kann, wie oben erwähnt, Bis-(benzolsulfonyl)-harnstoffe mit einem primären Amin der Formel R, - NH2 behandeln und die erhaltenen Salze auf Temperaturen oberhalb 100'C erhitzen. Schließlich kann man in den obenerwähnten R-CO-substituierten Benzolsulfonylthioharnstoffen den Schwefel in üblicher Weise, beispielsweise mit Hilfe von Schwermetalloxyden, Schwermetallsalzen oder von Oxydationsmitteln, z. B. durch Anwendung von Natriumperoxyd oder von Wasserstoffperoxyd, gegen Sauerstoff ersetzen.You can, as mentioned above, bis (benzenesulfonyl) ureas with a primary amine of the formula R, - NH2 treat and the resulting salts to temperatures heat above 100'C. Finally, in the above-mentioned R-CO-substituted Benzenesulfonylthioureas the sulfur in the usual way, for example with The help of heavy metal oxides, heavy metal salts or oxidizing agents, e.g. B. by using sodium peroxide or hydrogen peroxide, against oxygen substitute.

Die Ausführungsformen des Verfahrens gemäß der Erfindung können im allgemeinen hinsichtlich der Reaktionsbedingungen weitgehend variiert und den jeweiligen Verhältnissen angepaßt werden. Beispielsweise können die Umsetzungen unter Verwendung von Lösungsmitteln bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden. Um die Verfahrensprodukte in einer möglichst reinen Form zu erhalten, nimmt man zweckmäßig eine vollständige Abtrennung von den als Ausgangsstoff eingesetzten oder im Verlauf der Reaktion entstehenden Benzolsulfonamiden vor, die vorteilhaft dadurch erreicht werden kann, daß man das Verfahrensprodukt in stark verdünntem Ammoniak aufnimmt, von ungelösten Bestandteilen abfiltriert und durch Ansäuern den gewünschten Benzolsulfonylharnstoff ausfällt.The embodiments of the method according to the invention can be found in generally largely varied with regard to the reaction conditions and the respective To be adapted to the circumstances. For example, the implementations can be made using carried out by solvents at room temperature or at elevated temperature will. In order to obtain the products of the process in as pure a form as possible, takes one expediently a complete separation of the used as starting material or benzenesulfonamides formed in the course of the reaction, which are advantageous can be achieved by the process product in highly diluted Absorbs ammonia, filtered off undissolved constituents and acidified the desired benzenesulfonylurea precipitates.

Als Ausgangsstoffe kommen zur Umsetzung mit primären Aminen, Urethanen die entsprechenden R-CO-substituierten Benzolsulfonylisocyanate, Benzolsulfonamide, Benzolsulfonylcarbaminsäurehalogenide, Benzolsulfonylharnstoffe in Betracht. Beispielsweise seien als primäre Amine genannt: Äthyl-, n-Propyl-, Isopropylamin, Butylamin-(1), Butylamin-(2), 2-Methyl-propylamin-(1), 2-Methyl-propylamin-(2), Pentylamin-(1), Pentylamin-(2), Pentylamin-(3), 3-Methyl-butylamin-(1), Hexylamine, wie Hexylamin-(1) und 2-Methyl-pentylamin-(1), Heptylamine, wie Heptylamin-(1), Heptylamin-(4), Octylamine, wie Octylamin-(1).The starting materials for implementation with primary amines are urethanes the corresponding R-CO-substituted benzenesulfonyl isocyanates, benzenesulfonamides, Benzenesulfonylcarbamic acid halides, benzenesulfonylureas into consideration. For example may be mentioned as primary amines: ethyl-, n-propyl-, isopropylamine, butylamine- (1), Butylamine- (2), 2-methyl-propylamine- (1), 2-methyl-propylamine- (2), pentylamine- (1), Pentylamine- (2), pentylamine- (3), 3-methyl-butylamine- (1), hexylamines, such as hexylamine- (1) and 2-methyl-pentylamine- (1), heptylamines, such as heptylamine- (1), heptylamine- (4), octylamines, such as octylamine- (1).

Weiterhin seien beispielsweise als Alkenylamine Allylamin und Crotylamin, als Cycloalkylamine Cyclopentenylamin, Cyclopentylamin, Cyclohexylamin, Cyclohexenylamin, Cycloheptylamin und 4-Methyl-cyclohexylamin und als Cycloalkylamine Cyclohexylmethylamin und Cyclohexyläthylamin genannt.Furthermore, as alkenylamines, allylamine and crotylamine, as cycloalkylamines cyclopentenylamine, cyclopentylamine, cyclohexylamine, cyclohexenylamine, Cycloheptylamine and 4-methyl-cyclohexylamine and, as cycloalkylamines, cyclohexylmethylamine and called cyclohexylethylamine.

Als aliphatische oder cycloaliphatische Verbindungen, die durch Sauerstoff oder Schwefel unterbrochen sind, kommen beispielsweise in Frage: 3-Methoxypropylamin, 3-Äthoxy-propylamin, 4-Methoxy-butylamin, Tetrahydro-a-furfurylamin, 3-Methylmercaptopropylamin und 3-Äthylmercapto-propylamin.As aliphatic or cycloaliphatic compounds by oxygen or sulfur are interrupted, for example: 3-methoxypropylamine, 3-ethoxy-propylamine, 4-methoxy-butylamine, tetrahydro-a-furfurylamine, 3-methylmercaptopropylamine and 3-ethylmercapto-propylamine.

Als Aralkylamine seien z. B. 2-Phenyl-äthylamin-(1) und Benzylamin erwähnt. Die als Ausgangsstoffe eingesetzten Benzolsulfonsäureamide der allgemeinen Formel werden vorteilhaft in der Weise hergestellt, daß man nach an sich bekannten Verfahren die entsprechenden Amine, beispielsweise 4-Amino-benzophenon diazotiert, die erhaltenen Diazoniumsalze in Gegenwart von Salzsäure und Kupfersalzen mit Schwefeldioxyd behandelt und die so dargestellten Sulfonsäurechloride mit Ammoniak in die entsprechenden Sulfonsäureamide übergeführt. Die nach dem Verfahren hergestellten Sulfonsäureamide der Formel können in der bereits genannten Weise direkt m die gewünschten Benzolsulfonylharnstoffe übergeführt werden. Man kann aber auch daraus entsprechende Benzolsulfonylharnstoffe herstellen und diese, wie bereits erwähnt, durch Umsetzung mit primären Aminen der Formel R,. - NH2 in die gewünschten Benzolsulfonylharnstoffe überführen.As aralkylamines are, for. B. 2-phenyl-ethylamine (1) and benzylamine mentioned. The benzenesulfonic acid amides of the general formula used as starting materials are advantageously prepared in such a way that the corresponding amines, for example 4-amino-benzophenone, are diazotized by processes known per se, the diazonium salts obtained are treated with sulfur dioxide in the presence of hydrochloric acid and copper salts and the sulfonic acid chlorides thus prepared are converted into the corresponding sulfonic acid amides with ammonia . The sulfonic acid amides of the formula prepared by the process the desired benzenesulfonylureas can be converted directly in the manner already mentioned. However, it is also possible to prepare corresponding benzenesulfonylureas from them and, as already mentioned, to react them with primary amines of the formula R,. - Convert NH2 into the desired benzenesulfonylureas.

Die nach dem Verfahren gemäß der Erfindung erhaltenen Sulfonylharnstoffderivate stellen wertvolle Arzneimittel dar, die sich insbesondere durch eine starke blutzuckersenkende Wirksamkeit auszeichnen. Ihre blutzuckersenkende Wirkung konnte z. B. im Versuch an Hunden und Kaninchen dadurch festgestellt werden, daß man die Verfahrensprodukte in einer Dosierung von 400 -oder 50 mg/kg an Kaninchen bzw. in Dosen von 100 oder 5 mg/kg an Hunde verfütterte und den Blutzuckerwert in der üblichen Weise nach Hagedorn-Jensen bestimmte. Beispielsweise bewirkt der N-(Benzophenon-4-sulfonyl)-N'-cycloheptyl-harnstoff am Kaninchen in einer Dosierung von nur 50 mg/kg folgende Blutzuckersenkung: Nach 6 Stunden 20%, 24 Stunden 18%, 48 Stunden 11%, 72 Stunden 0%. Der bekannte N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-n-butyl-harnstoff bewirkt in derselben Dosierung nach 6 Stunden zwar eine momentan stärkere Blutzuckersenkung, jedoch ist die Wirkung schon nach 24 Stunden wieder verschwunden. Demgegenüber sind die Verfahrenserzeugnisse der vorliegenden Erfindung, wie vorstehend angegeben, durch eine viel länger anhaltende Wirkung gekennzeichnet.The sulfonylurea derivatives obtained by the process according to the invention are valuable medicines, which are particularly characterized by a strong blood sugar lowering Distinguish effectiveness. Their blood sugar lowering effect could be B. in the experiment on dogs and rabbits can be determined by looking at the products of the process in a dosage of 400 or 50 mg / kg in rabbits or in doses of 100 or 5 mg / kg fed to dogs and the blood sugar level in the usual way according to Hagedorn-Jensen certain. For example, the effects of N- (benzophenone-4-sulfonyl) -N'-cycloheptyl urea in rabbits in a dose of only 50 mg / kg the following blood sugar reduction: After 6 hours 20%, 24 hours 18%, 48 hours 11%, 72 hours 0%. The well-known N- (4-methyl-benzenesulfonyl) -N'-n-butyl urea causes a momentarily stronger blood sugar lowering after 6 hours in the same dosage, however, the effect has already disappeared after 24 hours. Opposite are the process products of the present invention, as indicated above, characterized by a much longer lasting effect.

Auf Grund des Fehlens einer p-ständigen Aminogruppe weisen die Verfahrensprodukte keine chemotherapeutische Wirksamkeit auf, so daß bei ihrem Einsatz in der Humanmedizin nicht die Gefahr einer Schädigung der Darmflora bzw. einer Resistenzentwicklung pathogener Keime usw. besteht. Infolge dieser Eigenschaften unterscheiden sie sich vorteilhaft von dem ebenfalls als orales Antidiabetikum in der Praxis verwendeten bekannten N-(4-Amino-benzolsulfonyl)-N'-n-butyl-harnstoffi Die Verfahrenserzeugnisse sollen vorzrigsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit blutzuckersenkender Wirksamkeit zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen und können als solche oder in Form ihrer Salze bzw. in Gegenwart von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, appliziert werden. Zur Salzbildung können beispielsweise herangezogen werden: Alkalische Mittel, wie Alkali- oder Erdalkalihydroxyde, Carbonate oder/ Bicarbonate. Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise Tabletten in Betracht, die neben den Verfahrenserzeugnissen die üblichen Hilfs- und Trägerstoffe, wie Talkum, Stärke, Milchzucker, Tiagant, Magnesiumstearat, enthalten. Beispiel 1 N-(Benzophenon-4-sulfonyl)-N'-butyl-harnstoff 30,4 g N-(Benzophenon-4-sulfonyl)-harnstoff (hergestellt aus Benzophenon-4-sulfonamid und Kaliumcyanat durch Erhitzen in wäßrigem Äthanol, Schmelzpunkt 164 bis 166°C) werden in ein Gemisch von 200 cem Toluol, 20 ccm Glykolmonomethyläther, 8 g Butylamin und 6,6 g Eisessig eingetragen. Man erhitzt 2 Stunden unter Rühren und Rückfluß zum gelinden Sieden. Die entstandene klare Lösung wird abgekühlt und dreimal mit je 500 ccm 1%igem Ammoniak extrahiert. Man klärt die ammoniakalischen Auszüge mit Kohle und säuert das Filtrat langsam mit verdünnter Salzsäure an. Man erhält ein Kristallisat von N-(Benzophenon-4-sulfonyl)-N'-n-butyl-harnstoff, das man absaugt, mit Wasser auswäscht und auf dem Dampfbad trocknet. Der N-(Benzophenon-4-sulfonyl)-N'-n-butyl-harnstoff wird in einer Ausbeute von 26,8 g (= 78% der Theorie) erhalten. Die Substanz schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 152 bis 154°C.Due to the lack of a p-amino group, the process products have no chemotherapeutic effectiveness, so that when used in human medicine there is no risk of damage to the intestinal flora or the development of resistance pathogenic germs etc. exists. As a result of these properties, they differ advantageous from that also used as an oral antidiabetic in practice known N- (4-Amino-benzenesulfonyl) -N'-n-butyl-ureai The process products are intended primarily for the production of orally administrable preparations with blood sugar lowering agents Efficacy for the treatment of diabetes mellitus and can serve as such or in the form of their salts or in the presence of substances that lead to salt formation, be applied. For salt formation, for example, the following can be used: Alkaline Agents such as alkali or alkaline earth hydroxides, carbonates or / bicarbonates. As medical Preparations are preferably tablets, which in addition to the process products the usual auxiliaries and carriers, such as talc, starch, lactose, tiagant, Magnesium stearate. Example 1 N- (Benzophenone-4-sulfonyl) -N'-butyl-urea 30.4 g of N- (benzophenone-4-sulfonyl) urea (made from benzophenone-4-sulfonamide and potassium cyanate by heating in aqueous ethanol, melting point 164 to 166 ° C) are in a mixture of 200 cem of toluene, 20 ccm of glycol monomethyl ether, 8 g of butylamine and registered 6.6 g of glacial acetic acid. The mixture is heated for 2 hours with stirring and reflux to a gentle simmer. The resulting clear solution is cooled and three times with Extracts 500 cc of 1% ammonia each time. The ammoniacal extracts are also clarified Charcoal and slowly acidify the filtrate with dilute hydrochloric acid. One receives a Crystals of N- (benzophenone-4-sulfonyl) -N'-n-butyl urea, which are suctioned off, Washed out with water and dried on the steam bath. The N- (Benzophenone-4-sulfonyl) -N'-n-butyl-urea is obtained in a yield of 26.8 g (= 78% of theory). The substance melts after recrystallization from ethanol at 152 to 154 ° C.

In analoger Weise erhält man durch Umsetzung von N-(Benzophenon-4-sulfonyl)-harnstoff und Cyclopentenylaminacetat N-(Benzophenon-4-sulfonyl)-N'-cyclopentyl-harnstoff. Die Substanz schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 195 bis 197°C. Beispiel 2 N-(Benzophenon-4-sulfonyl)-N'-(y-methoxypropyl)-harnstoff 3,46 g N - (Benzophenon - 4 - sulfonyl) - N'- acetylharnstoff [dargestellt aus N-(Benzophenon-4-sulfonyl)-harnstoff und Essigsäureanhydrid in Gegenwart von konzentrierter Schwefelsäure, durch Erhitzen auf dem Dampfbad; Schmelzpunkt 178 bis 180'C] werden mit 0,9 g 3-Methoxy-propylamin übergossen und verrührt. Man erhitzt das erhaltene Salz 1 Stunde im Ölbad auf 130°C. Die erhaltene klare Schmelze wird auf dem Dampfbad mit l%igem Ammoniak behandelt. Man kühlt ab und filtriert unter Zusatz von Kohle. Durch Ansäuern des Filtrats mit verdünnter Salzsäure erhält man ein Kristallisat von N-(Benzophenon-4-sulfonyl)-N'-(y-methoxy-propyl)-harnstoff, der nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 120 bis 122°C schmilzt.In an analogous manner, N- (benzophenone-4-sulfonyl) urea is obtained by reacting and cyclopentenylamine acetate N- (benzophenone-4-sulfonyl) -N'-cyclopentyl urea. The substance melts after recrystallization from ethanol at 195 to 197 ° C. Example 2 N- (Benzophenone-4-sulfonyl) -N '- (γ-methoxypropyl) urea 3.46 g N - (Benzophenone-4-sulfonyl) -N'-acetylurea [prepared from N- (benzophenone-4-sulfonyl) urea and acetic anhydride in the presence of concentrated sulfuric acid, by heating on the steam room; Melting point 178 to 180 ° C.] with 0.9 g of 3-methoxypropylamine poured over and stirred. The salt obtained is heated to 130 ° C. in an oil bath for 1 hour. The clear melt obtained is treated with 1% ammonia on the steam bath. It is cooled and filtered with the addition of charcoal. By acidifying the filtrate with dilute hydrochloric acid gives crystals of N- (benzophenone-4-sulfonyl) -N '- (y-methoxy-propyl) -urea, which melts at 120 to 122 ° C after recrystallization from methanol.

In analoger Weise erhält man aus N-Benzophenonsulfonyl-N'-acetyl-harnstoff und Cycloheptyl-amin N4Benzophenon-4-sulfonyl)-N'-cycloheptyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 189 bis 191'C (nach Umkristallisieren aus Äthanol).In an analogous manner, N-benzophenone-4-sulfonyl) -N'-cycloheptylurea with a melting point of 189 to 191 ° C. is obtained from N-benzophenonesulfonyl-N'-acetylurea and cycloheptylamine (after recrystallization from ethanol).

Ebenso erhält man unter Verwendung von Cyclohexylamin N - (Benzophenon - 4 - sulfonyl)- N'- cyclohexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 211 bis 213'C (nach Umkristallisieren aus Äthanol) und bei Verwendung von 4'-Methyl-cyclohexylamin N-(Benzophenon-4-sulfonyl)-N'-(4'-methyl-cyclohexyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 196 bis 198°C (nach Umkristallisieren aus Äthanol).Likewise, when using cyclohexylamine, N- (benzophenone-4-sulfonyl) -N'-cyclohexylurea is obtained with a melting point of 211 to 213 ° C. (after recrystallization from ethanol) and when using 4'-methyl-cyclohexylamine, N- (benzophenone -4-sulfonyl) -N '- (4'-methyl-cyclohexyl) -urea with a melting point of 196 ° to 198 ° C. (after recrystallization from ethanol).

Beispiel 3 N-(4-Methyl-benzophenon-4'-sulfonyl)-N'-cyclohexyl-harnstoff 5,9 g 4-(Methyl-benzophenon-4'-sulfonylamid-Natrium werden in 50 ml Dimethylformamid suspendiert. Man gibt 12,6 g N,N-Diphenyl-N'-cyclohexyl-harn-Stoff hinzu und erhitzt das Gemisch unter Rühren 6 Stunden lang auf 100°C. Man engt das Reaktionsprodukt im Vakuum ein, behandelt den erhaltenen Rückstand mit 1%igem Ammoniak unter Erwärmen auf dem Dampfbad, läßt erkalten und filtriert. Durch Ansädern des Filtrats erhält man ein Kristallisat von N - (4 - Methyl - benzophenon - 4'- sulfonyl) - N'- cyclohexyl-harnstoff. Die Substanz wird abgesaugt, getrocknet und aus Äthanol umkristallisiert; Schmelzpunkt 164 bis 166°C.Example 3 N- (4-methyl-benzophenone-4'-sulfonyl) -N'-cyclohexylurea 5.9 g of 4- (methyl-benzophenone-4'-sulfonylamide sodium are dissolved in 50 ml of dimethylformamide suspended. 12.6 g of N, N-diphenyl-N'-cyclohexyl urine substance are added and the mixture is heated the mixture with stirring for 6 hours at 100 ° C. The reaction product is concentrated in vacuo, treated the residue obtained with 1% ammonia with heating on the steam bath, let cool and filtered. Obtained by sifting through the filtrate a crystallizate of N - (4 - methyl - benzophenone - 4'-sulfonyl) - N'-cyclohexyl urea. The substance is filtered off with suction, dried and recrystallized from ethanol; Melting point 164 to 166 ° C.

In analoger Weise erhält man durch Erwärmen von Benzophenonsulfonamidnatrium mit zwei äquivalenten N-Acetyl-N'-allyl-harnstoff in Dimethylformamid N - (lienzophenon - 4 - sulfonyl) - N'- allylharnstoff. Die Substanz schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Alkohol bei 125 bis 127°C.In an analogous manner, sodium benzophenonesulfonamide is obtained by heating with two equivalent N-acetyl-N'-allyl urea in dimethylformamide N - (lienzophenon - 4 - sulfonyl) - N'-allylurea. The substance melts after recrystallization from alcohol at 125 to 127 ° C.

Beispiel 4 N-(Benzophenon-4-sulfonyl)-N'-(ß-phenyl-äthyl)-harnstoff 29,8 g N-(Benzophenon-4-sulfonyl)-N'-(ß-phenyläthyl)-thioharnstoff (hergestellt durch Kochen von Benzophenon-4-sulfonamid und ß-Phenyl-äthylsenföl in Aceton in Gegenwart von Kaliumkarbonat; Schmelzpunkt 154 bis 156°C) werden in 550m1 Aceton gelöst. Man kühlt die Lösung auf 0°C ab und versetzt sie innerhalb von 45 Minuten tropfenweise mit einer Lösung von 4,38 g Natriumnitrit in 25 ml Wasser. Anschließend tropft man unter weiterem Rühren und Kühlen 42 ml 5 n-Essigsäure zu und rührt 31/2 Stunden nach. Nach dem Absaugen des ausgeschiedenen Schwefels wird das Filtrat auf die Hälfte seines ursprünglichen Volumens eingeengt. Man filtriert erneut und versetzt vorsichtig mit Wasser. Man erhält ein Kristallisat von N-(Benzophenon-4-sulfonyl)-N'-(ß-phenyl-äthyl)-harnstoff. Die Substanz schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 164 bis 166°C.Example 4 N- (Benzophenone-4-sulfonyl) -N '- (β-phenyl-ethyl) -urea 29.8 g of N- (benzophenone-4-sulfonyl) -N '- (ß-phenylethyl) thiourea (prepared by boiling benzophenone-4-sulfonamide and ß-phenyl-ethyl mustard oil in acetone in Presence of potassium carbonate; Melting point 154 to 156 ° C) are in 550m1 acetone solved. The solution is cooled to 0 ° C. and added within 45 minutes dropwise with a solution of 4.38 g of sodium nitrite in 25 ml of water. Afterward 42 ml of 5N acetic acid are added dropwise with further stirring and cooling and the mixture is stirred 3/2 Hours after. After the precipitated sulfur has been suctioned off, the filtrate is on constricted to half of its original volume. It is filtered again and added careful with water. Crystals of N- (benzophenone-4-sulfonyl) -N '- (β-phenyl-ethyl) -urea are obtained. After recrystallization from methanol, the substance melts at 164 to 166 ° C.

Beispiel 5 N-(4-Methyl-benzophenon-4'-sulfonyl)-N'-cyclopentyl-harnstoff 10,5 g N-(4-Methyl-benzophenon-4'-sulfonyl)-harnstoff (vom Schmelzpunkt 181 bis 183'C), 80 ccm Toluol und 3,2g Cyclopentylamin werden 3 Stunden unter Rühren und Rückfluß zum Sieden erhitzt. Die klare Lösung wird dreimal mit je 200 ccm l%igem Ainmoniak ausgezogen und die ammoniakalische Lösung mit Kohle geklärt. Anschließend säuert man das wasserhelle Filtrat langsam mit verdünnter Salzsäure an und saugt die kristalline Fällung ab. Das so erhaltene Produkt wird mit l%igem Ammoniak und verdünnter Salzsäure behandelt und anschließend aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält den N-(4-Methyl-benzophenon-4'-sulfonyl)-N'-cyclopentyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 162 bis 164°C.Example 5 N- (4-methyl-benzophenone-4'-sulfonyl) -N'-cyclopentylurea 10.5 g of N- (4-methyl-benzophenone-4'-sulfonyl) urea (from melting point 181 to 183'C), 80 ccm of toluene and 3.2 g of cyclopentylamine are stirred for 3 hours and Reflux heated to boiling. The clear solution is three times with 200 ccm l% Stripped ammonia and clarified the ammoniacal solution with charcoal. Afterward the water-white filtrate is slowly acidified with dilute hydrochloric acid and suctioned the crystalline precipitate from. The product thus obtained is with 1% ammonia and Treated dilute hydrochloric acid and then recrystallized from ethanol. Man receives the N- (4-methyl-benzophenone-4'-sulfonyl) -N'-cyclopentylurea from the melting point 162 to 164 ° C.

Claims

PATENT CLAIMS: 1. Process for the preparation of benzenesulfonylureas of the general formula where R is a phenyl radical or a tolyl radical and R is a saturated or unsaturated aliphatic or cycloaliphatic hydrocarbon radical with 2 to 8 carbon atoms or, in the case of ring-shaped compounds, with 3 to 8 carbon atoms or a benzyl or f3-phenylethyl radical, optionally interrupted by oxygen and / or sulfur means, characterized in that R-CO-substituted Benzolsulfonylisocyanate is reacted with primary amines of formula Ri-NH2, or derivatives of such amines wherein substituted in place of the CO-R- Benzolsulfonylisocyanate can be generally used those compounds which in the course of Reaction how such isocyanates react; or that carbamic acid esters of the formula Ri-NH-COO-R2 in which R2 is a low molecular weight alkyl radical or the phenyl radical, or corresponding monothiocarbamic acid esters are reacted with R-Cp-substituted benzenesulfonamides; or that R - CO-substituted benzenesulfonylcarbamic acid halides are treated with primary amines of the formula R, - NH2; or that R-CO-substituted benzenesulfonylureas, optionally in the form of corresponding salts or corresponding benzenesulfonyl-N'-acylureas or corresponding bis (benzenesulfonyl) ureas are reacted with primary amines; or conversely that ureas of the formula Ri-NH-CO-NH2 or acylated ureas of the formula Ri-NH-CO-NH-acyl in which "acyl" means a low molecular weight aliphatic or aromatic acid residue or the nitro group, or diphenylureas of the formula Ri - NH - CO - N = (Ci3H5) -2 reacts with R-CO-substituted benzenesulfonamides; or that R - CO-substituted benzenesulfonylguanidines are converted into the desired benzenesulfonylureas by hydrolysis; or that in R-CO-substituted benzenesulfonyl-thioureas the sulfur is exchanged for oxygen in the usual way; or that R-CO-substituted benzenesulfonyl or benzenesulfonylureas are oxidized to give the desired benzenesulfonylureas.

2. The method according to claim 1, characterized in that as starting materials R-CO-substituted benzenesulfonamides of the formula R - CO - C6H4 - .S02 NH2 are used are obtained by diazotizing appropriately substituted amines of the formula R-CO-C6H4-NH2 and treatment of the diazonium compounds with sulfur dioxide in the presence of copper salts according to Meerwein and conversion of the sulfonic acid chlorides thus obtained with ammonia. German older patents considered Patent No. 1 110 152