DE1032734B

DE1032734B - Process for the preparation of sulfonylureas

Info

Publication number: DE1032734B
Application number: DEF21860A
Authority: DE
Inventors: Dr Gerhard Korger; Dr Hans Wagner; Dr Walter Aumueller
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1956-12-06
Filing date: 1956-12-06
Publication date: 1958-06-26
Also published as: CH367483A; CH379486A; CH380717A

Description

Verfahren zur Herstellung von Sulfonylharnstoffen Es wurden bereits Sulfonylharnstoffe der allgemeinen Formel R-S02-NH-CO-NH-Rl, worin R einen gegebenenfalls durch ein oder zwei Alkyl-oder Alkoxyreste, deren Alkylgruppe vorzugsweise bis zu 6 Kohlenstoffatome aufweist, bzw. durch Halogenatome substituierten Phenylrest oder einen aliphatischen bzw. cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder einen Naphthalin-2-, 5,6,7,8-Tetrahydronaphthalin-2- oder einen Biphenyl- oder 4-Phenoxyphenylrest und R1 einen aliphatischen bzw. cycloaliphatischen, gegebenenfalls durch Sauerstoff oder Schwefel unterbrochenen Rest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, bzw. einen Aralkylrest, dessen Alkylgruppe 2 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, bedeutet, als wertvolle Arzneimittel mit blutzuckersenkender Wirksamkeit vorgeschlagen.Process for the preparation of sulfonylureas There have already been Sulphonylureas of the general formula R-SO2-NH-CO-NH-Rl, in which R is an optionally by one or two alkyl or alkoxy radicals, the alkyl group of which is preferably up to Has 6 carbon atoms, or phenyl radical substituted by halogen atoms or an aliphatic or cycloaliphatic hydrocarbon radical with 3 to 8 carbon atoms or a naphthalene-2-, 5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-2- or a biphenyl- or 4-Phenoxyphenylrest and R1 an aliphatic or cycloaliphatic, optionally residue with 2 to 8 carbon atoms interrupted by oxygen or sulfur, or an aralkyl radical whose alkyl group contains 2 to 4 carbon atoms, Proposed as valuable drugs with hypoglycemic activity.

Es wurde nun gefunden, daß auch Verbindungen der allgemeinen Formel C,HS-(CH2)n-S02-NH-CO-NH-Ri, worin n die Zahlen 2 bis 4 und R1 einen aliphatischen oder cycloaliphatischen, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest bzw. einen gesättigten oder ungesättigten, offenkettigen oder ringförmigen, durch Sauerstoff und bzw. oder Schwefel unterbrochenen Kohlenwasserstoffrest oder den Rest - (C H2).. - C6H5 (n = 2 bis 4) bedeutet, sowie deren Salze, wertvolle Arzneimittel darstellen und sich insbesondere durch eine starke und langanhaltende Senkung des Blutzuckerwertes auszeichnen.It has now been found that compounds of the general formula C, HS- (CH2) n-SO2-NH-CO-NH-Ri, where n is the numbers 2 to 4 and R1 is an aliphatic or cycloaliphatic, saturated or unsaturated hydrocarbon radical or a saturated or unsaturated, open-chain or ring-shaped, by oxygen and / or sulfur-interrupted hydrocarbon radical or the radical - (C H2) .. - C6H5 (n = 2 to 4) means, as well as their salts, are valuable drugs and in particular through a strong and long-lasting lowering of the blood sugar value distinguish.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Herstellung solcher Verbindungen, wobei als Herstellungsverfahren solche in Betracht kommen, die allgemein zur Gewinnung von Sulfonylharnstoffen herangezogen werden können. Beispielsweise seien nachstehende Ausführungsformen des Verfahrens erwähnt Man kann Aralkylsulfonylisocyanate der Formel C6H5(CH2)n-S02NC0 mit Verbindungen der Formel R1 - N H2 oder Verbindungen der Formel R1 - N = C = 0 oder solche Verbindungen, die im Verlaufe der Reaktion in Isocyanate übergehen oder wie Isocyanate reagieren, mit Aralkylsulfonsäureamiden umsetzen. Man kann aber auch Aralkylsulfonylurethane mit Verbindungen der Formel R, - N H2 oder Urethane, die den Rest R1 enthalten, mit Aralkylsulfonsäureamiden zur Reaktion bringen. Man kann weiterhin Verbindungen der Formel Rl-NH-CO-Hal mit Aralkylsulfonsäureamiden oder Aralkyl-sulfonylcarbamidsäurehalogenide mit Verbindungen der Formel R1 - N H2 umsetzen. Die gewünschten Verbindungen lassen sich auch dadurch gewinnen, daß man von in der N HZ Gruppe unsubstituierten oder durch Acylreste, wie Acetyl, Butyryl oder Benzoyl, sowie durch Sulfonylreste substituierten Sulfonylharnstoffen ausgeht und diese mit Aminen der Formel R1 - N H2 in Sulfonylharnstoffe überführt oder daß man Verbindungen der Formel R1 - N H - C O - N H2 mit Aralkylsulfonsäureamiden umsetzt. Man kann auch entsprechende Isoharnstoffäther mit Aralkylsulfonsäurehalogeniden zur Reaktion bringen und die erhaltenen Produkte anschließend sauer hydrolysieren. Schließlich kann man die gewünschten Verbindungen auch dadurch erhalten, daß man entsprechende Thioharnstoffe entschwefelt oder daß man entsprechend substituierte Guanidine herstellt und diese hydrolysiert.The subject of the present invention is the production of such Compounds, the production methods being considered that are generally can be used to obtain sulfonylureas. For example the following embodiments of the process may be mentioned. One can use aralkylsulfonyl isocyanates of the formula C6H5 (CH2) n-SO2NC0 with compounds of the formula R1 - N H2 or compounds of the formula R1 - N = C = 0 or those compounds which in the course of the reaction convert into isocyanates or react like isocyanates with aralkyl sulfonic acid amides realize. But you can also use aralkylsulfonyl urethanes with compounds of the formula R, - N H2 or urethanes containing the radical R1 with aralkyl sulfonic acid amides to react. You can also use compounds of the formula Rl-NH-CO-Hal Aralkyl sulfonic acid amides or aralkyl sulfonyl carbamic acid halides with compounds the formula R1 - N H2 implement. The desired connections can also be made thereby win that one is unsubstituted in the N HZ group or by acyl radicals, such as acetyl, butyryl or benzoyl, as well as sulfonylureas substituted by sulfonyl radicals goes out and these are converted into sulfonylureas with amines of the formula R1 - N H2 or that compounds of the formula R1 - N H - C O - N H2 with aralkyl sulfonic acid amides implements. Corresponding isourea ethers can also be used with aralkyl sulfonic acid halides bring to reaction and then hydrolyze the products obtained under acidic conditions. Finally, the desired compounds can also be obtained by corresponding thioureas are desulfurized or substituted accordingly Manufactures guanidines and hydrolyzes them.

Die angegebenen Verfahren können in ihren Reaktionsbedingungen weitgehend variiert und den jeweiligen Verhältnissen angepaßt werden. Beispielsweise können die Umsetzungen unter Verwendung von Lösungsmitteln bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden. Als durch einfache Verfahrensweise und durch hohe Ausbeuten besonders geeignete Methoden sind die hervorzuheben, die auf der Umsetzung von Aralkylsulfamiden mit den aus den obengenannten Aminen herstellbaren Isocyanaten und auf der Umsetzung von Aralkyl-sulfonylurethanen mit den genannten Aminen beruhen.The specified processes can largely be used in their reaction conditions can be varied and adapted to the respective conditions. For example, can the reactions using solvents at room temperature or at be carried out at an elevated temperature. Than by simple procedure and Particularly suitable methods due to high yields are those which are to be emphasized the reaction of aralkyl sulfamides with those which can be prepared from the above-mentioned amines Isocyanates and the reaction of aralkyl-sulfonyl urethanes with those mentioned Amines based.

Als Ausgangsstoffe kommen nach dem Verfahren gemäß der Erfindung folgende Sulfonylverbindungen in Betracht: 2-Phenyl-äthan-l-sulfamid, 3-Phenyl-propan-l-sulfamid, 4-Phenyl-butan-l-sulfamid; 2-Phenyl-äthan-i-sulfonylurethane, die in der Urethankomponente einen niedrigmolekularen Alkylrest, beispielsweise einen Methyl- oder Äthylrest enthalten, sowie die entsprechenden Urethane der 3-Phenyl-propan-l-sulfonsäure und der 4-Phenyl-butan-l-sulfonsäure ; 2-Phenyl-äthan-l-sulfonylisocyanat, 3-Plienyl-propan-l-sulfonyl-isocyanat und 4-Phenyl-butan-l-sulfonyl-isocyanat, N-(2-Phenyl-äthan-1-sulfonyl)-N'-acetyl-harnstoff; N,N'-Bis-(2-Phenyläth an-l-sulf ony l)-harnstoff.The following are starting materials for the process according to the invention Sulfonyl compounds into consideration: 2-phenyl-ethane-l-sulfamide, 3-phenyl-propane-l-sulfamide, 4-phenyl-butane-1-sulfamide; 2-phenyl-ethane-i-sulfonyl urethanes, which are in the urethane component a low molecular weight alkyl radical, for example a methyl or ethyl radical contain, as well as the corresponding urethanes of 3-phenyl-propane-l-sulfonic acid and 4-phenyl-butane-1-sulfonic acid; 2-phenyl-ethane-1-sulfonyl isocyanate, 3-plienyl-propane-1-sulfonyl-isocyanate and 4-phenyl-butane-1-sulfonyl-isocyanate, N- (2-phenyl-ethane-1-sulfonyl) -N'-acetyl-urea; N, N'-bis (2-phenylethane-1-sulfonyl) -urea.

Für die Umsetzung mit den vorstehend genannten Verbindungen können erfindungsgemäß beispielsweise folgende primären Amine verwendet werden Als Alkylamine seien beispielsweise genannt: Äthyl-, n-Propyl-, Isopropylamin; Butylamin-(1), Butylamin-(2), 2-Methylpropylamin-(1), 2-Methylpropylamin-(2), Pentylamin-(1), Pentylamin-(2), Pentylamin-(3), 3-Methylbutylamin-(1), Hexylamine, wie Hexylamin-(1) und 2-Metliylpentylamin-(1), Heptylamine, wie Heptylamin-(1), Heptylamin-(4), Octylamine, wie Octylamin-(1).For the reaction with the abovementioned compounds you can According to the invention, for example, the following primary amines are used as alkylamines are for example: ethyl, n-propyl, isopropylamine; Butylamine- (1), butylamine- (2), 2-methylpropylamine- (1), 2-methylpropylamine- (2), pentylamine- (1), pentylamine- (2), Pentylamine- (3), 3-methylbutylamine- (1), hexylamines, such as hexylamine- (1) and 2-methylpentylamine- (1), Heptylamines such as heptylamine- (1), heptylamine- (4), octylamines such as octylamine- (1).

Weiterhin seien beispielsweise als Alkenylamine Allylamin und Crotylamin, als Cycloalkylamine, Cyclopentylamin, Cyclohexylamin und Cycloheptylamin und als Cycloalkylalkylamine Cyclohexylmethylamin und Cyclohexyläthylamin genannt.Furthermore, as alkenylamines, allylamine and crotylamine, as cycloalkylamines, cyclopentylamine, cyclohexylamine and cycloheptylamine and as Cycloalkylalkylamines called cyclohexylmethylamine and cyclohexylethylamine.

Als aliphatische oder cycloaliphatische Verbindungen, die durch Sauerstoff oder Schwefel unterbrochen sind, kommen beispielsweise in Frage: 2-Methoxy-äthylamin, 2-Äthoxy-äthylamin, 2-Propoxy-äthylamin, 3-Methoxypropylamin, 3-Äthoxy-propylamin, 4-Methoxy-butylamin, Tetrahydro-a-furfurylamin, 3-Methylmercaptopropylamin und 3-Äthylmercapto-propylamin. Als Aralkylamine seien genannt: 2-Phenyl-äthylamin-(1), 3-Phenyl-propylaniin-(1) und 4-Phenyl-butylamin-(1).As aliphatic or cycloaliphatic compounds by oxygen or sulfur are interrupted, for example: 2-methoxyethylamine, 2-ethoxy-ethylamine, 2-propoxy-ethylamine, 3-methoxypropylamine, 3-ethoxy-propylamine, 4-methoxy-butylamine, tetrahydro-a-furfurylamine, 3-methylmercaptopropylamine and 3-ethylmercapto-propylamine. As aralkylamines are mentioned: 2-phenyl-ethylamine- (1), 3-phenyl-propylaniin- (1) and 4-phenyl-butylamine- (1).

An Stelle der vorstehend genannten Amine können nach dem Verfahren gemäß der Erfindung auch die entsprechenden und aus diesen Aminen herstellbaren Isocyanate, Urethane und Carbamidsäurehalogenide zur Umsetzung mit den Aralkylsulfonylverbindungen herangezogen werden.Instead of the amines mentioned above, according to the process according to the invention also the corresponding amines which can be prepared from these amines Isocyanates, urethanes and carbamic acid halides for reaction with the aralkylsulfonyl compounds can be used.

Die nach dem Verfahren gemäß der Erfindung erhältlichen Verbindungen zeichnen sich durch große Stabilität aus. Gegenüber den in der Chemotherapie zur Bedeutung gelangten Aminobenzolsulfonamiden ist insbesondere ihre Beständigkeit gegenüber oxydierenden Einflüssen bemerkenswert.The compounds obtainable by the process according to the invention are characterized by great stability. Compared to those used in chemotherapy Aminobenzenesulfonamides that have become important are their resistance remarkable against oxidizing influences.

Die nach dem Verfahren gemäß der Erfindung erhältlichen Verbindungen sind wertvolle Arzneimittel und zeichnen sich insbesondere durch eine beachtliche blutzuckersenkende Wirkung aus. Sie unterscheiden sich von den bekannten Aminobenzolsulfonamiden vor allem auch dadurch, daß sie infolge des Fehlens einer p-ständigen Aminogruppe keine den Sulfanilylamiden vergleichbare bakteriostatische Wirkung besitzen. So wird beispielsweise die Darmflora nicht beeinflußt, und weiterhin ist eine bei dem Dauergebrauch zu befürchtende Gewöhnung pathogener Keime nicht beobachtet worden. Die neuen Verbindungen lassen sich auf einfachere Weise herstellen als die bekannten Aminobenzolsulfonamide.The compounds obtainable by the process according to the invention are valuable medicinal products and are characterized in particular by a considerable blood sugar lowering effect. They differ from the well-known aminobenzenesulfonamides especially in that they are due to the lack of a p-amino group have no bacteriostatic effect comparable to that of sulfanilylamides. So For example, the intestinal flora is not affected, and furthermore one is with that Long-term use, fear of habituation to pathogenic germs, has not been observed. The new compounds can be produced in a simpler manner than the known ones Aminobenzenesulfonamides.

Die blutzuckersenkende Wirkung am Kaninchen einiger der nach dem Verfahren gemäß der Erfindung herstellbaren Sulfonylharnstoffe und bei einer Dosierung von 400 mg/kg ist aus der nachfolgenden Tabelle ersichtlich Nr. Präparat Senkung in °/o, bezogen auf den Normalblutzuckerwert 1. N-(3-Phenyl-propan-(1)-sulfonyl)-N'-isobutyl-harnstoff .. 30°/0 2. N-(3-Phenyl-propan-(1)-sulfonyl)-N'-cyclohexyl-harnstoff 350/0 3. N-(2-Phenyl-äthan-(1)-sulfonyl)-N'-isobutyl-harnstoff ... 300j0 Die Verfahrensprodukte sollen vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit blutzuckersenkender Wirkung zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen.The blood sugar-lowering effect in rabbits of some of the sulfonylureas which can be prepared by the process according to the invention and at a dosage of 400 mg / kg can be seen from the table below No. Preparation reduction in ° / o, based on the normal blood sugar value 1. N- (3-Phenyl-propane (1) -sulfonyl) -N'-isobutyl-urea .. 30% 2. N- (3-Phenyl-propane (1) -sulfonyl) -N'-cyclohexyl-urea 350/0 3. N- (2-phenyl-ethane- (1) -sulfonyl) -N'-isobutyl-urea ... 300j0 The products of the process should preferably be used for the production of orally administrable preparations with a blood sugar-lowering effect for the treatment of diabetes mellitus.

Die genannten Verfahrensprodukte können als solche oder in Form ihrer Salze bzw. in Gegenwart von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, Verwendung finden. Zur Salzbildung können beispielsweise herangezogen werden: Ammoniak, alkalische Mittel, wie Alkali- oder Erdalkalihydroxyde, Alkalicarbonate oder -bicarbonate, ferner physiologisch verträgliche organische Basen.The process products mentioned can be used as such or in the form of them Salts or in the presence of substances that lead to salt formation, use Find. For example, the following can be used for salt formation: ammonia, alkaline Agents such as alkali or alkaline earth hydroxides, alkali carbonates or bicarbonates, also physiologically compatible organic bases.

Beispiel 1 N-(2-Phenyl-äthan-(1)-snlfony 1)-N'-isobutyl-harnstoff 16g 2-Phenyl-äthan-(1)-sulfamid vom Schmelzpunkt 121 bis 123°C, 27g wasserfreies Kaliumcarbonat und 150 ccm Aceton werden 11/, Stunden bei 55"C verrührt und anschließend die Lösung von 10 g Isobutylisocyanat in 20 ccm Aceton unter Rühren zugetropft. Man rührt 12 Stunden nach, dampft das Aceton unter vermindertem Druck möglichst vollständig ab und nimmt den verbleibenden Rückstand in 500 ccm Wasser auf. Die erhaltene Lösung wird mit Kohle geklärt und mit 2 n-Salzsäure vorsichtig angesäuert. Man saugt den ausgefallenen Niederschlag ab und kristallisiert ihn aus 250 ccm Methanol um. -Man erhält so den N-(2-Phenyläthan-(1)-sulfonyl)-N'-isobutyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 180 bis 181'C. Ausbeute: 18,3 g (75 0/0 der Theorie).Example 1 N- (2-phenyl-ethane- (1) -snlfony 1) -N'-isobutylurea 16g of 2-phenyl-ethane- (1) -sulfamide with a melting point of 121 to 123 ° C, 27g of anhydrous Potassium carbonate and 150 cc of acetone are stirred for 11½ hours at 55 ° C. and then the solution of 10 g of isobutyl isocyanate in 20 cc of acetone was added dropwise with stirring. The mixture is stirred for 12 hours, and the acetone is evaporated under reduced pressure if possible completely and takes up the remaining residue in 500 ccm of water. the The solution obtained is clarified with charcoal and carefully acidified with 2N hydrochloric acid. The precipitate which has separated out is filtered off with suction and crystallized from 250 cc of methanol around. -Man receives the N- (2-phenylethane- (1) -sulfonyl) -N'-isobutyl-urea from Melting point 180 to 181 ° C. Yield: 18.3 g (75% of theory).

In analoger Weise erhält man unter Verwendung von n-Butylisocyanat den N-(2-Phenyl-äthan-(1)-sulfonyl)-N'-n-butylharnstoff vom Schmelzpunkt 164 bis 166°C (aus Metha:ol). Ausbeute: 82,20j0 der Theorie. Beispiel 2 N-(2-Phenyl-äthan-(1)-sulfonyl)-N'-cyclohexyl-harnstoff 16 g 2-Phenyl-äthan-(1)-sulfamid, 27 g gemahlenes Kaliumcarbonat und 250 ccm Aceton werden 1 Stunde bei 55°C verrührt. Man tropft dann unter Rühren die acetonische Lösung von 11,5 g Cyclohexylisocyanat zu und rührt anschließend noch 9 Stunden bei 55 bis 60'C nach. Das Aceton wird unter vermindertem Druck möglichst vollständig abdestilliert, der Rückstand in 1,51 Wasser gelöst und die Lösung nach dem Klären mit Kohle mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Den weißen kristallisierten Niederschlag saugt man ab und löst ihn aus 1750 ccm Methanol um. Der erhaltene N-(2-Phenyl-äthan-(1)-sulfonyl)-N'-cyclohexyl-harnstoff zeigt einen Schmelzpunkt von 204 bis 205°C. Ausbeute: 19 g (710/0 der Theorie).In an analogous manner, using n-butyl isocyanate, N- (2-phenyl-ethane- (1) -sulfonyl) -N'-n-butylurea with a melting point of 164 ° to 166 ° C. (from metha: ol) is obtained. Yield: 82.20% of theory. Example 2 N- (2-phenyl-ethane- (1) -sulfonyl) -N'-cyclohexyl-urea 16 g of 2-phenyl-ethane- (1) -sulfamide, 27 g of ground potassium carbonate and 250 cc of acetone are added for 1 hour 55 ° C stirred. The acetone solution of 11.5 g of cyclohexyl isocyanate is then added dropwise with stirring, and the mixture is then stirred for a further 9 hours at 55 to 60.degree. The acetone is distilled off as completely as possible under reduced pressure, the residue is dissolved in 1.5 liters of water and, after clarifying with charcoal, the solution is acidified with dilute hydrochloric acid. The white crystallized precipitate is filtered off with suction and redissolved in 1750 cc of methanol. The N- (2-phenyl-ethane- (1) -sulfonyl) -N'-cyclohexylurea obtained has a melting point of 204 to 205.degree. Yield: 19 g (710/0 of theory).

In analoger Weise erhält man unter Verwendung von n-Hexylisocyanat den N-(2-Phenyl-äthan-(1)-sulfonyl)-N'-n-hexyl-harnstoff, der nach dem Umkristallisieren aus Methanol den Schmelzpunkt 106 bis 108°C zeigt. Ausbeute: 80,30/0 der Theorie. Beispiel 3 N-(2-Phenyl-äthan-(1)-sulfonyl)-N'-(3'-methoxypropyl)-harnstoff 12,1g N-(2-Phenyl-äthan-(1)-sulfonyl)-carbamidsäuremethylester (hergestellt durch Umsetzung von 2-Phenyläthan-(1)-sulfamid mit Chlorameisensäuremethylester in Gegenwart von Kaliumcarbonat und Aceton; Schmelzpunkt 98 bis 101'C) und 4,5 g 3-Methoxypropylamin werden 1 Stunde lang auf 130'C erhitzt. Die erkaltete Schmelze kristallisiert man aus etwa 80 ccm 70°/jgem wäßrigem Äthanol um. Der erhaltene N-(2-Phenyl-äthan-(1)-sulfonyl)-N'-(3'-methoxypropyl)-harnstoff schmilztbei 133 bis 135°C. Ausbeute: 10,5 g (70°/o der Theorie).In an analogous manner, using n-hexyl isocyanate, N- (2-phenyl-ethane- (1) -sulfonyl) -N'-n-hexylurea, which has a melting point of 106 to 108 ° C. after recrystallization from methanol, is obtained shows. Yield: 80.30 / 0 of theory. Example 3 N- (2-phenyl-ethane- (1) -sulphonyl) -N '- (3'-methoxypropyl) -urea 12.1 g of N- (2-phenyl-ethane- (1) -sulphonyl) -carbamic acid methyl ester ( produced by reacting 2-phenylethane- (1) -sulfamide with methyl chloroformate in the presence of potassium carbonate and acetone; melting point 98 to 101 ° C.) and 4.5 g of 3-methoxypropylamine are heated to 130 ° C. for 1 hour. The cooled melt is recrystallized from about 80 ccm 70 ° / jgem aqueous ethanol. The obtained N- (2-phenyl-ethane- (1) -sulfonyl) -N '- (3'-methoxypropyl) -urea melts at 133-135 ° C. Yield: 10.5 g (70% of theory).

In analoger Weise erhält man unter Verwendung von 2-Phenyl-äthylamin-(1) den N-(2-Phenyl-äthan-(1)-sulfonyl)-N'-(2'-phenyläthyl)-harnstoff, der nach dem Umkristallisieren aus 70°/oigem Äthanol den Schmelzpunkt 130 bis 132°C zeigt. Ausbeute: 80°/o der Theorie.In an analogous manner, using 2-phenylethylamine- (1) the N- (2-phenyl-ethane- (1) -sulfonyl) -N '- (2'-phenylethyl) -urea, which according to the Recrystallization from 70% ethanol has a melting point of 130 to 132 ° C. Yield: 80 per cent of theory.

Unter Verwendung von Allylamin erhält man den N-(2-Phenyl-äthan-(1)-sulfonyl)-N'-allyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 151 bis 153°C. Ausbeute: 67,60.1. der Theorie. Beispiel 4 N-(3-Phenyl-propan-(1)-sulfonyl)-N'-cycloliexylharnstoff Zu einem Gemisch von 20g 3-Phenyl-propan-(1)-sulfonamid vom Schmelzpunkt 63 bis 64°C (hergestellt durch Umsetzung von Benzol mit Propansulton in Gegenwart von wasserfreiem Aluminiumchlorid und Überführung der isolierten 3-Phenyl-propan-(1)-sulfonsäure über das entsprechende Säurechlorid in das Sulfonsäureamid) und 50 g wasserfreies Kaliumcarbonat in 600 ccm Aceton werden unter Rühren bei Siedetemperatur 14 g Cyclohexylisocyanat langsam zugetropft und die Reaktionsmischung anschließend bei 55 bis 60°C 10 Stunden nachgerührt. Man kühlt ab und arbeitet, wie im Beispiel e beschrieben, auf. Der erhaltene N-(3-Phenylpropan-(1)-sulfonyl)-N'-cyclohexyl-harnstoff zeigt nach dem Umkristallisieren aus Acetonitril den Schmelzpunkt 158 bis 159°C. Ausbeute: 25 g (77°/o der Theorie).Using allylamine, N- (2-phenyl-ethane- (1) -sulfonyl) -N'-allyl urea is obtained from melting point 151 to 153 ° C. Yield: 67.60.1. the theory. Example 4 N- (3-Phenyl-propane (1) -sulfonyl) -N'-cycloliexylurea To a mixture of 20 g of 3-phenyl-propane (1) -sulfonamide with a melting point of 63 to 64 ° C (produced by reacting benzene with propane sultone in the presence of anhydrous Aluminum chloride and conversion of the isolated 3-phenylpropane (1) sulfonic acid via the corresponding acid chloride into the sulfonic acid amide) and 50 g of anhydrous Potassium carbonate in 600 cc of acetone is added to 14 g of cyclohexyl isocyanate while stirring at the boiling point slowly added dropwise and the reaction mixture then at 55 to 60 ° C for 10 hours stirred. It is cooled and worked on, as described in example e. Of the N- (3-phenylpropane- (1) -sulfonyl) -N'-cyclohexylurea obtained shows after Recrystallization from acetonitrile has a melting point of 158 to 159 ° C. Yield: 25 g (77% of theory).

In gleicher Weise erhält man unter Verwendung von Isobutyl-isocyanat den N-(3-Phenyl-propan-(1)-sulfonyl)-N'-isobutylharnstoff vom Schmelzpunkt 129 bis 131'C (aus Acetonitril). Ausbeute: 68°/o der Theorie.In the same way, using isobutyl isocyanate, N- (3-phenyl-propane (1) -sulfonyl) -N'-isobutylurea with a melting point of 129 to 131 ° C. (from acetonitrile) is obtained. Yield: 68% of theory.

Beispiel 5 N-(4-Phenyl-butaii-(1)-sulfonyl)-N'-isobutyl-harnstoff 21,3 g 4-Phenyl-butan-(1)-sulfonamid (hergestellt durch Umsetzung von Benzol mit Butansulton in Gegenwart von wasserfreiem Aluminiumchlorid und Überführung der 4-Phenyl-butan-(1)-sulfonsäure über das entsprechende Sulfonsäurechlorid in das Sulfonsäureamid) werden in 40 ccm Aceton suspendiert und durch Zugabe von 80 ccm einer wäßrigen Natronlauge, die 4 g Ätznatron enthält, versetzt. Zu dieser Lösung tropft man bei etwa 20°C 10 g Isobutylisocyanat langsam zu. Es wird 30 Minuten nachgerührt, die Lösung mit Kohle geklärt und anschließend mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Der ausgefallene kristallisierte Niederschlag wird in verdünntem Ammoniak (1:25) gelöst, von wenig Ungelöstem abfiltriert und das Filtrat wieder mit Salzsäure angesäuert. Der _ ausgefallene Sulfonylharnstoff wird abgesaugt, mit Wasser gut gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält so den N-(4-Phenylbutan-(1)-sulfonyl)-N'-isobutyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 115 bis 117°C. Ausbeute: 18,7 g (60 0/a der Theorie).Example 5 N- (4-Phenyl-butaii- (1) -sulfonyl) -N'-isobutylurea 21.3 g of 4-phenyl-butane (1) sulfonamide (produced by reacting benzene with Butane sultone in the presence of anhydrous aluminum chloride and conversion of 4-phenyl-butane (1) sulfonic acid via the corresponding sulfonic acid chloride into the sulfonic acid amide) in 40 ccm Suspended acetone and by adding 80 ccm of an aqueous sodium hydroxide solution, the 4 g contains caustic soda. 10 g of isobutyl isocyanate are added dropwise to this solution at about 20.degree slowly to. Stirring is continued for 30 minutes, and the solution is clarified with charcoal and then acidified with dilute hydrochloric acid. The precipitated crystallized precipitate is dissolved in dilute ammonia (1:25), filtered off from a little undissolved material and the filtrate was acidified again with hydrochloric acid. The _ precipitated sulfonylurea is suctioned off, washed well with water and recrystallized from ethanol. You get so the N- (4-phenylbutane (1) -sulfonyl) -N'-isobutylurea with a melting point of 115 up to 117 ° C. Yield: 18.7 g (60% of theory).

Claims

PATENT CLAIM: Process for the preparation of sulfonylureas of the general formula CBH6- (CH2) n-SO2-NH-CO-NH-Ri, where n is the numbers 2 to 4 and R1 is an aliphatic or cycloaliphatic, saturated or unsaturated hydrocarbon radical or a saturated or unsaturated, open-chain or ring-shaped hydrocarbon radical interrupted by oxygen and / or sulfur or the radical - (CH2) ,, - C, Hs (n = 2 to 4), and salts thereof, characterized in that aralkylsulfonyl isocyanates of the formula C6 H6 - (C H2). "- S 02N CO with compounds of the formula R, -NH2 or compounds of the formula Ri-N = C = O or those compounds which convert into isocyanates or react like isocyanates in the course of the reaction, with aralkylsulphonic acid amides; or that aralkylsulphonyl urethanes are reacted with compounds of the formula Ri-NH2 or urethanes which contain the radical R 1, with aralkylsulphonic acid amides; or that compounds of the formula R, -NH-CO-Hal with aralkylsulphonic acid amides or aralkylsulphonylcarbamic acid halides with compounds of the formula Ri-NH2; or that aralkylsulfonylureas which are unsubstituted in the amino group or are substituted by acyl radicals, such as acetyl, butyryl or benzoyl, or substituted by sulfonyl radicals, are converted into sulfonylureas of the general formula given by alkylation, in particular with amines of the formula R 1, -NH2; or that compounds of the formula Ri-NH-CO-NH2 are reacted with aralkylsulfonic acid amides; or that corresponding isourea ethers are reacted with aralkyl sulfonic acid halides and the products obtained are acid hydrolyzed; or that one prepares corresponding thiolar substances and desulfurizes them; or that corresponding guanidines are prepared and saponified to give the sulfonylureas of the general formula given.