DE1034618B

DE1034618B - Process for the preparation of sulfonylureas

Info

Publication number: DE1034618B
Application number: DEF21007A
Authority: DE
Inventors: Dr Gerhard Korger; Dr Hans Wagner; Dr Walter Aumueller; Dr Heinrich Ruschig
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1956-08-10
Filing date: 1956-08-10
Publication date: 1958-07-24
Also published as: NL109250C; CH363652A; NL109090C; NL219667A; NL296383A; CH371107A; CH371108A

Description

Verfahren zur Herstellung von Sulfonylharnstoffen Es wurden bereits Verbindungen der allgemeinen Formel R-S02-NH-CO-NH-R1, worin R einen Phenylrest, in dem 1 oder 2 Wasserstoffatome durch vorzugsweise 6 Kohlenstoffatome enthaltende Alkyl- oder Alkoxygruppen -und bzw. oder durch Halogenatome ersetzt sein können, oder einen aliphatischen, cycloaliphatischen bzw. cycloalipliatisch-aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder einen Naphthahn-2-, 5,6,7,8-Tetrahydronaphthalin-2- oder einen 4-Phenoxyphenylrest und R, einen Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, als wertvolle Arzneimittel mit blutzuckersenkender Wirkung vorgeschlagen.Process for the preparation of sulfonylureas There have already been Compounds of the general formula R-S02-NH-CO-NH-R1, in which R is a phenyl radical, in which 1 or 2 hydrogen atoms by preferably 6 carbon atoms Alkyl or alkoxy groups and / or can be replaced by halogen atoms, or an aliphatic, cycloaliphatic or cycloaliphatic-aliphatic Hydrocarbon radical with 3 to 8 carbon atoms or a naphthane-2-, 5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-2- or a 4-phenoxyphenyl radical and R, an alkyl, alkenyl, cycloalkyl or cycloalkylalkyl radical with 2 to 8 carbon atoms means as valuable drugs with blood sugar lowering Suggested effect.

Es wurde nun gefunden, daß auch Verbindungen der allgemeinen Formel R-S02-NH-CO-NH-(CHZ)n-C,Hs, worin R einen Phenylrest, in dem 1 oder 2 Wasserstoffatome durch vorzugsweise 6 Kohlenstoffatome enthaltende Alkyl- oder Alkoxygruppen und bzw. oder durch Halogenatome ersetzt sein können, oder einen aliphatischen, cycloaliphatischen bzw. cycloaliphatisch-aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, oder einen Naphthalin-2-, 5,6,7,8-Tetrahydronaphthaän-2- oder einen 4-Phenoxyphenylrest und n die Zahlen 2 bis 4 bedeutet, und deren Salze wertvolle Arzneimittel darstellen und sich insbesondere durch eine starke und langanhaltende Senkung des Blutzuckerwertes sowie durch eine sehr geringe Toxizität auszeichnen.It has now been found that compounds of the general formula R-SO2-NH-CO-NH- (CHZ) n-C, Hs, where R is a phenyl radical in which 1 or 2 hydrogen atoms by alkyl or alkoxy groups preferably containing 6 carbon atoms and or can be replaced by halogen atoms, or an aliphatic, cycloaliphatic or cycloaliphatic-aliphatic hydrocarbon radical with 3 to 8 carbon atoms, or a naphthalene-2-, 5,6,7,8-tetrahydronaphthaene-2- or a 4-phenoxyphenyl radical and n represents the numbers 2 to 4, and the salts thereof are valuable drugs and in particular through a strong and long-lasting lowering of the blood sugar value as well as being characterized by a very low toxicity.

Im einzelnen kann R beispielsweise folgende Reste bedeuten: Phenyl und substituierte Phenylreste, wie Methylphenyl, insbesondere p-Methylphenyl, Äthylphenyl, Propylphenyl, Butylphenyl, Pentylphenyl und Hexylphenyl. Die Substituenten können sowohl geradkettig als auch verzweigt sein; außer in p-Stellung kann der Substituent auch an anderen Stellen, insbesondere in m-Stellung, des Phenylrestes gebunden sein. Weiterhin kommen füi R in Betracht Halogenphenylreste, wie Chlorphenyl und Bromphenyl. Ferner seien disubstituierte Phenylreste, wie Dialkyl-, Dialkoxy- oder Alkylalkoxy-phenylreste, erwähnt. Außerdem können auch Phenylreste, die sowohl eine Alkyl- als auch eine Alkoxygruppe und ein Halogenatom gleichzeitig enthalten, beispielsweise Methyl-chlor-phenyl, herangezogen werden. Die Substituenten können sich in beliebiger Stellung am Benzolkern befinden. R kann auch einen Diphenyläther-, Naphthalin- bzw. Tetrahydronaphthalinrest bedeuten. Schließlich kann R einen Alkyl-, beispielsweise einen Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexylrest, einen Cycloalkylrest, beispielsweise Cyclohexyl- und einen Cycloalkylalkylrest, beispielsweise Hexahydrobenzyl, bedeuten. Soweit es sich dabei um aliphatische Reste handelt, können diese sowohl geradkettig als auch verzweigt sein.In detail, R can mean, for example, the following radicals: Phenyl and substituted phenyl radicals, such as methylphenyl, in particular p-methylphenyl, ethylphenyl, Propylphenyl, butylphenyl, pentylphenyl and hexylphenyl. The substituents can be both straight chain and branched; except in the p-position, the substituent also be bound at other points, in particular in the m-position, of the phenyl radical. Halophenyl radicals, such as chlorophenyl and bromophenyl, are also suitable for R. Furthermore, disubstituted phenyl radicals, such as dialkyl, dialkoxy or alkylalkoxyphenyl radicals, mentioned. In addition, phenyl radicals, which are both an alkyl and a Contain an alkoxy group and a halogen atom at the same time, for example methyl-chlorophenyl, can be used. The substituents can be in any position on the benzene nucleus are located. R can also be a diphenyl ether, naphthalene or tetrahydronaphthalene radical mean. Finally, R can be an alkyl, for example a propyl, butyl, Pentyl, hexyl, cycloalkyl, for example cyclohexyl and cycloalkylalkyl, for example hexahydrobenzyl. As far as these are aliphatic residues acts, these can be straight-chain as well as branched.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Herstellung der genannten Sulfonylhamstoffe, wobei als Herstellungsverfahren solche in Betracht kommen, die allgemein zur Gewinnung von Sulfonylharnstoffen herangezogen werden können. Beispielsweise seien nachstehende Ausführungsformen angeführt Man kann entsprechende Sulfonylisocyanate mit ß-Phenyläthylamin oder einem anderen Phenylalkylamin umsetzen. Man kann aber auch in umgekehrter Reaktion die gewünschten Sulfonylharnstoffe dadurch gewinnen, daß man ß-Phenyläthylisocyanat oder ein entsprechendes Phenylalkylisocyanat mit entsprechenden Sulforsäureamiden, zweckmäßig in Form ihrer Salze, zur Reaktion bringt. An Stelle von Sulfonylisocyanaten können auch solche Verbindungen Verwendung finden, die im Verlaufe der Reaktion in Sulfonylisocyanate übergehen, z. B. Additionsverbindungen von Benzolsulfonylisocyanaten mit cyclischen Säureamiden, wie Caprolactam, Butyrolactam usw., ferner mit schwach basischen Aminen, wie Carbazol usw. In analoger Weise ist es auch möglich, an Stelle von Phenylalkylisocyanaten solche Verbindungen zu verwenden, die im Verlaufe der Reaktion in Phenylalkyhsocyanate übe@gehen, z. B. Säureazide, beispielsweise Hydrozimtsäureazid. Ein weiteres Verfahren, die neuen Verbindungen herzustellen, besteht darin, daß man z. B. Sulfonylurethane verwendet, wobei beliebige Carbaminsäureester, wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Arylester, eingesetzt werden können. Man kann z. B. Benzolsulfonylurethane bzw. im Benzolkern alkylierte oder alkoxylierte Verbindungen mit beispielsweise ß-Phenyläthylamin oder einem anderen Phenylalkylamin umsetzen oder in umgekehrter Reaktion N-Phenylalkylurethane mit den entsprechenden Benzolsulfamiden, zweckmäßig in Form ihrer Salze, umsetzen. Auch Carbaminsäurehalogenide können mit Erfolg Verwendung finden. So entstehen die neuen Sulfonylharnstoffe z. B. aus Bsnzolsulfonvlcarbaminsäurechlorid und beispielsweise ß-Phenyläthylamin oder aus ß-Phenyläthyl-carbaminsäurachlorid und entsprechenden Sulfamiden. Eine weitere Möölichksit zur Synthese besteht darin, daß man von in d,3r NH,- Gruppe unsubstituierten oder durch Acylreste, wie Acetyl, Propionyl oder Benzoyl, sowie durch Sulfonylrzst° substituierten Sulfonylharnstoffen ausgeht und diese durch Aralkylierung, beispielsweise durch ß-Phenyläthylierung, gegebenenfalls mit ß-Phenyläthylamin, in Sulfonylharnstoffe übzrführt. Man kann auch von Aralkylharnstoffen ausgehen und diese mit entsprechenden Sulfamiden umsetzen. An Stelle der Aralkylharnstoffe kann man auch die entsprechenden Isoharnstoffl.ther, zweckmäßig in Form ihrer Salze, verwenden, diese mit entsprechenden Sulfonsäurechloriden zur Umsetzung bringen und die so erhaltenen Produkte anschließend durch saure Hydrolyse in die gewünschten Sulfonylharnstoffe überführen. An Stelle von Aralkylharnstoffen oder den entsprechenden Isoharnstoffäthern können auch andere entsprechende Derivate Verwendung finden.The present invention relates to the production of the aforementioned Sulphonylureas, the manufacturing process being those which can generally be used for the production of sulfonylureas. For example the following embodiments are given. Corresponding sulfonyl isocyanates can be used react with ß-phenylethylamine or another phenylalkylamine. But you can also obtain the desired sulfonylureas in the reverse reaction, that one ß-phenylethyl isocyanate or a corresponding phenylalkyl isocyanate with corresponding sulforamides, expediently in the form of their salts, to react. In place of sulfonyl isocyanates, it is also possible to use compounds that which pass in the course of the reaction in sulfonyl isocyanates, z. B. addition compounds of benzenesulfonyl isocyanates with cyclic acid amides, such as caprolactam, butyrolactam etc., furthermore with weakly basic amines such as carbazole etc. in an analogous manner it is also possible to use such compounds instead of phenylalkyl isocyanates, which in the course of the reaction in Phenylalkyhsocyanate übe @ go, z. B. Acid azides, for example, hydrocinnamic acid azide. Another process, the new compounds to produce, consists in that z. B. sulfonyl urethanes used, with any Carbamic acid esters, such as methyl, ethyl, propyl, butyl, aryl esters, are used can be. You can z. B. Benzolsulfonylurethane or alkylated in the benzene nucleus or alkoxylated compounds with, for example, ß-phenylethylamine or another Reacting phenylalkylamine or, in reverse reaction, N-phenylalkylurethane with the corresponding benzenesulfamides, expediently in the form of their salts. Even Carbamic acid halides can be used with success. This is how the new ones are created Sulfonylureas e.g. B. from Bsnzolsulfonvlcarbaminsäurechlorid and for example ß-phenylethylamine or from ß-phenylethyl-carbamic acid chloride and the corresponding Sulfamides. Another possibility for the synthesis is that from in d, 3r NH, - group unsubstituted or by acyl radicals, such as acetyl, propionyl or Benzoyl, as well as sulfonylureas substituted by sulfonyl radicals and these by aralkylation, for example by ß-phenylethylation, if appropriate with ß-phenylethylamine, transferred to sulfonylureas. One can also use aralkyl ureas go out and implement these with appropriate sulfamides. Instead of the aralkyl ureas you can also use the corresponding Isourstofffl.ther, expediently in the form of their salts, use, bring them to reaction with appropriate sulfonic acid chlorides and the products thus obtained are then converted into the desired products by acid hydrolysis Transfer sulfonylureas. Instead of aralkyl ureas or the corresponding Isourea ethers can also be used with other corresponding derivatives.

Weitere Methoden zur Synthese der neuen Verbindungen bestehen darin, daß man zunächst die entsprechenden Thioharnstoffe herstellt und aus diesen den Schwefel in üblicher Weise eliminiert, oder darin, daß man z. B. N-Benzolsulfonyl-N'-aralkyl-guanidine in bekannter Weise, z. B. durch Umsetzung von Benzolsulfonyl-cyanamiden mit ß-Phenyläthylamin oder einem anderen Phenylalkylamin herstellt und die erhaltenen Guanidine hydrolysiert oder daß man Sulfenylverbindungen der Formel R-S-NH-CO-NH-(CHz)n-C,H5 herstellt und diese zu den Sulfonylharnstoffen oxydiert. Als Alkylreste, die ein- oder zweimal als Substituent im Phenylrest, gegebenenfalls über eine Sauerstoffbindung auftreten können, kommen vorzugsweise Reste mit niederem Molekulargewicht in Betracht. Mit besonderem Vorteil verwendet man Reste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Man kann jedoch auch Reste mit höherer Kohlenstoffanzahl heranziehen, jedoch geht die Wirksamkeit der Verfahrenserzeugnisse dann stark zurück. An Stelle der gegebenenfalls durch Alkyl- oder Alkoxyreste substituierten Benzolsulfonylverbindungen kann man auch solche aromatische Verbindungen heranziehen, die im Phenylrest ein- oder zweimal durch Halogenatome, vorzugsweise Chlor oder Brom, bzw. durch ein Halogenatom, neben einem Alkyl- oder Alkoxyrest substituiert sind. Die einzelnen Methoden zur Herstellung der gewünschten Sulfonvlharnstoffe sind auch bei halogensubstituierten Benzolsulfonylverbindungen die gleichen, wie sie oben beschrieben sind.Further methods for the synthesis of the new compounds consist of that one first produces the corresponding thioureas and from these the Sulfur eliminated in the usual way, or in that z. B. N-benzenesulfonyl-N'-aralkyl-guanidines in a known manner, e.g. B. by reacting benzenesulfonyl cyanamides with ß-phenylethylamine or another phenylalkylamine and hydrolyzes the guanidines obtained or that sulfenyl compounds of the formula R-S-NH-CO-NH- (CHz) n-C, H5 are prepared and oxidizes these to the sulfonylureas. As alkyl radicals once or twice occur as a substituent in the phenyl radical, optionally via an oxygen bond radicals with a low molecular weight are preferred. With It is particularly advantageous to use radicals with 1 to 6 carbon atoms. However, one can also use residues with a higher carbon number, but the effectiveness goes of the process products then strongly back. Instead of, if necessary, by Benzene sulfonyl compounds substituted by alkyl or alkoxy radicals can also be used Use those aromatic compounds that appear in the phenyl radical once or twice by halogen atoms, preferably chlorine or bromine, or by a halogen atom, in addition to are substituted by an alkyl or alkoxy radical. The individual methods of manufacture The desired sulfonic ureas are also in the case of halogen-substituted benzenesulfonyl compounds the same as described above.

Bei den vorstehenden Darlegungen ist insbesondere auf Benzolsulfonylverbindungen als Ausgangsstoffe verwiesen worden. Nach der Erfindung können jedoch auch aliphatische und cycloaliphatische Sulfonylverbindungen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen als Ausgangsverbindungen dienen. Auch hier können die gewünschten Sulfonylharnstoffe nach solchen Methoden gewonnen werden, wie sie allgemein zur Herstellung vo:r Sulfonylharnstoffen herangezogen werden können, b2ispi°lsweis2 nach den oben im einzelnen angegebenen Ausführungsformen des Verfahrens. Auch zur Herstellung von Sulfonylharnstoffen der angegebenen allgemeinen Formel, worin R einen Diphenyläther-, Naphthalin- oder Tetrahydroaaphthalinrest bedeutet, können beispielsweiss die erwähnten Ausführungsformen herangezogen werden. Die angegebenen Verfahren können in ihren Reaktionsbedingungen weitgehend variiert und den jeweiligen Verhältnissen angepaßt werden. Beispielsweise können die Umsetzungen unter Verwendung von Lösungsmitteln bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden. Insbesondere sind nachstehende Verfahren zur Herstellung der gewünschten Produkte geeignet 1. Die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel R - S 02 - N H., worin R die bereits erwähnte Bedeutung besitzt, zweckmäßig in Form entsprechender Alkalisalze, mit Isocyanaten der allgemeinen Formel C8 H5 - (C H,), - N = C = 0 , wobei man in Gegenwart eines Lösungsmittels, beispielsweise von Nitrobenzol, Aceton oder wäßrigem Aceton, und bei gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur arbeitet.In the above discussion, particular emphasis is placed on benzenesulfonyl compounds have been referred to as starting materials. According to the invention, however, can also be aliphatic and cycloaliphatic sulfonyl compounds having 3 to 8 carbon atoms as starting compounds to serve. Here, too, the desired sulfonylureas can be obtained by such methods are obtained as they are generally used for the production of sulfonylureas can be, b2ispi ° lsweis2 according to the embodiments detailed above of the procedure. Also for the preparation of sulfonylureas of the general specified Formula in which R is a diphenyl ether, naphthalene or tetrahydroaaphthalene radical means, the embodiments mentioned can be used, for example. The specified processes can vary widely in terms of their reaction conditions and adapted to the respective conditions. For example, the implementations using solvents at room temperature or at elevated temperature be performed. In particular, the following methods for producing the desired products suitable 1. Implementation of compounds of general Formula R - S 02 - N H., in which R has the meaning already mentioned, is expedient in the form of corresponding alkali salts, with isocyanates of the general formula C8 H5 - (C H,), - N = C = 0, in the presence of a solvent, for example from nitrobenzene, acetone or aqueous acetone, and at ordinary or increased Temperature works.

2. Die Umsetzung von Sulfonylcarbaminsäureestern der allgemeinen Formel R - SO, - N H - C O - O R" , worin R die bereits erwähnte Bedeutung besitzt und R$ einen beliebigen, vorzugsweise niedrigmolekularen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, mit Arri nen der Formel CBHS - (CH,), - NH2 in äquivalenter Menge. Dabei kann man in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels arbeiten. Als Lösungsmittel sind aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Toluol, Xylol, Äthylbenzol, Cumol, 1,2-Dichlorbenzol, ferner Glykolmonoalkyläther geeignet. Man führt die Reaktionen vorteilhaft bei Temperaturen zwischen 100 und 140°C durch.2. The reaction of sulfonylcarbamic acid esters of the general formula R - SO, - N H - C O - O R ", where R has the meaning already mentioned and R $ is any, preferably low molecular weight hydrocarbon radical, with arrays of the formula CBHS - (CH,), - NH2 in an equivalent amount. You can work in the presence or absence of a solvent or diluent. Aromatic hydrocarbons such as toluene, xylene, ethylbenzene, Cumene, 1,2-dichlorobenzene, and glycol monoalkyl ethers are also suitable. You lead the reactions advantageous at temperatures between 100 and 140 ° C.

Um die Verfahrensprodukte in möglichst reiner Form zu erhalten, nimmt man zweckmäßig eine möglichst vollständige Abtrennung von den als Ausgangsstoffen eingesetzten oder im Verlauf der Reaktion entstehenden Sulfamiden vor, die vorteilhaft dadurch erreicht werden kann, daß die Verfahrensprodukte in verdünntem Ammoniak (1 Volumteil konzentriertes Ammoniak auf 20 bis 100 Volumteile Wasser) aufgenommen werden, da die Sulfamide in diesem Medium bei Zimmertemperatur im allgemeinen schwer löslich sind.In order to obtain the products of the process in as pure a form as possible, takes it is expedient to have as complete a separation as possible from the starting materials sulfamides used or formed in the course of the reaction, which are advantageous can be achieved in that the process products in dilute ammonia (1 part by volume of concentrated ammonia to 20 to 100 parts by volume of water) because the sulfamides are generally difficult in this medium at room temperature are soluble.

Bei den nach dem Verfahren gemäß der Erfindung verwendeten Ausgangsstoffen handelt es sich vielfach um literaturbekannte Verbindungen. Als Ausgangsstoffe seien beispielsweise genannt: Benzolsulfamid, 4-Methyl-benzolsulfamid, 4-Äthyl-benzolsulfamid, 4-n-Propyl-benzolsulfamid, 4-Isopropylbenzolsulfamid, 4-n-Butyl-benzolsulfamid, 4-Isobutyl-benzolsulfamid, 4-Pentyl-(3)-benzolsulfamid, 4-n-Hexyl-bcnzolsulfamid, 4-Methoxy-benzolsulfamid, 4-Äthoxy-b.nzolsulfamid, 4-n-Butoxy-benzolsulfamid. Ebenso können auch die entsprechenden Sulfonylisocyanate oder Sulfonylcarbaminsäureester verwendet werden, von denen beispielsweise erwähnt seien: Benzolsulfonylisocyanat, 4-Methyl-b°nzolsulfonylisocyanat, 4 - Äthyl - benzolsulfonylisocyanat, 4 - Äthoxy - benzolsulfonyl-isocyanat, 4-Methyl-benzolsulfonyl-carbaminsäure-methylester, 4-Isopropyl-benzolsulforryl-carbaminsäure - methyiester, 4 - Methoxy - benzolsulfonyl - carbaminsäure-methylester sowie die entsprechenden -äthylester. An Stelle solcher Verbindungen, die im Benzolkern in 4-Stellung substituiert sind, können auch die entsprechenden in 2- oder besser 3-Stellung substituierten Verbindungen eingesetzt werden.In the starting materials used in the process according to the invention it is often a matter of compounds known from the literature. As starting materials are named for example: benzenesulfamide, 4-methylbenzenesulfamide, 4-ethylbenzenesulfamide, 4-n-propylbenzenesulfamide, 4-isopropylbenzenesulfamide, 4-n-butylbenzenesulfamide, 4-isobutylbenzenesulfamide, 4-pentyl- (3) -benzenesulfamide, 4-n-hexylbenzenesulfamide, 4-methoxy-benzenesulfamide, 4-ethoxy-b.nzenesulfamide, 4-n-butoxy-benzenesulfamide. as well can also use the corresponding sulfonyl isocyanates or sulfonyl carbamic acid esters can be used, of which, for example, the following may be mentioned: benzenesulfonyl isocyanate, 4-methylbenzenesulfonyl isocyanate, 4 - ethylbenzenesulfonyl isocyanate, 4 - ethoxy - benzenesulfonyl isocyanate, 4-methylbenzenesulfonylcarbamic acid methyl ester, 4-isopropylbenzenesulforrylcarbamic acid - methyiester, 4 - methoxy - benzenesulfonyl - carbamic acid methyl ester and the corresponding ethyl ester. Instead of those compounds that are found in the benzene nucleus in Are substituted in the 4-position, the corresponding in the 2- or better 3-position substituted compounds are used.

Weiterhin kommen als Ausgangsstoffe in Betracht: Halogen -benzolsulfonylisocyanate, vorzugsweise die Chlor- und Bromverbindungen, wobei sich das Halogenatom in beliebiger Stellung im Benzolkern befinden kann; entsprechend substituierte Benzolsulfonsäureamide; entsprechend substituierte Benzolsulfonylurethane, die in der Urethankomponente einen niedrigmolekularen Alkylrest, beispielsweise einen Methyl-, Äthyl-, Propyl- und Butylrest, oder einen Arylrest enthalten; entsprechend substituierte Benzolsulfonylharnstoffe; entsprechend substituierte Benzolsulfonsäurehalogenide.Also suitable as starting materials are: halogen benzenesulfonyl isocyanates, preferably the chlorine and bromine compounds, the halogen atom in any Position in the benzene nucleus; appropriately substituted benzenesulfonic acid amides; appropriately substituted benzenesulfonyl urethanes in the urethane component a low molecular weight alkyl radical, for example a methyl, ethyl, propyl and butyl radical, or contain an aryl radical; corresponding substituted Benzenesulfonylureas; appropriately substituted benzenesulfonic acid halides.

Weiterhin können als Ausgangsstoffe dienen: Dihalogenbenzolsulfonylisocyanate, wobei sich die Halogenatome in beliebiger Stellung am Benzolkern befinden können; entsprechend disubstituierte Benzolsulfonsäureamide; entsprechend disubstituierte Benzolsulfonylurethane; entsprechend disubstituierte Benzolsulfonylharnstoffe; entsprechend disubstituierte Benzolsulfonylcarbaminsäurehalogenide; entsprechend disubstituierte Benzolsulfonsäurehalogenide.The following can also serve as starting materials: dihalobenzenesulfonyl isocyanates, it being possible for the halogen atoms to be in any position on the benzene nucleus; correspondingly disubstituted benzenesulfonic acid amides; appropriately disubstituted Benzenesulfonyl urethanes; correspondingly disubstituted benzenesulfonylureas; corresponding disubstituted benzenesulfonylcarbamic acid halides; appropriately disubstituted Benzenesulfonic acid halides.

Ebenso können beispielsweise Dimethylbenzolsulfonylverbindungen in Form der Chloride, Amide, Isocyanate, Carbaminsäurehalogenide, Carbaminsäureester und Harnstoffe oder auch die entsprechenden Dimethoxybenzolsulfonylverbindungen oder Methyl-chlor-benzol-, Methoxy-chlor-benzol- und Methoxy-methyl-benzolsulfonylderivate als Ausgangsstoffe verwendet werden.Likewise, for example, dimethylbenzenesulfonyl compounds in Form of chlorides, amides, isocyanates, carbamic acid halides, carbamic acid esters and ureas or the corresponding dimethoxybenzenesulfonyl compounds or methyl chlorobenzene, methoxy chlorobenzene and methoxymethyl benzenesulfonyl derivatives can be used as starting materials.

Ferner werden als Ausgangsstoffe genannt: Alkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Naphthalin-(2)-, 5,6,7,8-Tetrahydronaphthalin-(2)- und 4-Phenoxyphenylsulfonsäureamide bzw. Sulfonylisocyanate. Als Alkyl-, Cycloalkyl- und Cycloalkylalkylsulfonylverbindungen seien Substanzen genannt, die beispielsweise folgende Reste enthalten: Propyl, Butyl-(1), Butyl-(2), 2-Methyl-propyl-(1), Pentyl-(2), Pentyl-(3), 3-Methylbutyl-(1), 2-Methylbutyl-(2), Hexyl-(1), Cyclohexyl, Cyclohexylmethyl. Selbstverständlich können auch die entsprechenden Sulfonylurethane, die in der Urethankomponente einen niedrigmolekularen Alkylrest, beispielsweise einen Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butylrest oder einen Arylrest enthalten, Verwendung finden.The following are also mentioned as starting materials: alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, Naphthalene- (2) -, 5,6,7,8-tetrahydronaphthalene- (2) - and 4-phenoxyphenylsulfonic acid amides or sulfonyl isocyanates. As alkyl, cycloalkyl and cycloalkylalkylsulfonyl compounds substances that contain, for example, the following radicals: propyl, butyl- (1), Butyl- (2), 2-methyl-propyl- (1), pentyl- (2), pentyl- (3), 3-methylbutyl- (1), 2-methylbutyl- (2), Hexyl- (1), cyclohexyl, cyclohexylmethyl. Of course, the corresponding Sulfonyl urethanes, which contain a low molecular weight alkyl radical in the urethane component, contain, for example, a methyl, ethyl, propyl, butyl radical or an aryl radical, Find use.

Für die Umsetzung mit den vorstehend genannten Verbindungen können erfindungsgemäß ß-Phenyläthylamin, y-Phenylpropylamine und $-Phenylbutylamine herangezogen werden.For the reaction with the abovementioned compounds you can according to the invention ß-phenylethylamine, γ-phenylpropylamine and $ -phenylbutylamine are used will.

An Stelle der genannten Amine können nach dem Verfahren gemäß der Erfindung auch entsprechende und aus diesen Aminen herstellbare Isocyanate, Urethane, Carbaminsäurehalogenide, Harnstoffe und Isoharnstoffäther zur Umsetzung mit den entsprechend substituierten Benzolsulfonsäureamiden oder -halogeniden bzw. Alkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Naphthalin-, Tetrahydronaphthalin- oder Diphenyläthersulfonsäureamiden oder -halogeniden verwendet werden.Instead of the amines mentioned, according to the method according to Invention also corresponding isocyanates, urethanes, which can be prepared from these amines, Carbamic acid halides, ureas and isourea ethers for reaction with the appropriately substituted benzenesulfonic acid amides or halides or alkyl, Cycloalkyl, cycloalkylalkyl, naphthalene, tetrahydronaphthalene or diphenyl ether sulfonic acid amides or halides can be used.

Wenn man zur Darstellung der gewünschten Sulfonylharnstoffe von den entsprechenden Sulfonylthioharnstoffen ausgeht, beispielsweise von N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-(ß-phenyläthyl)-thioharnstoff, kann man zur Eliminierung des Schwefels Schwermetalloxyde oder deren Salze, beispielsweise Blei-, Kupfer- oder Silberverbindungen, in wäßriger oder alkoholischer Lösung verwenden.If you want to represent the desired sulfonylureas from the corresponding sulfonylthioureas starts, for example from N- (4-methyl-benzenesulfonyl) -N '- (ß-phenylethyl) thiourea, you can to eliminate the sulfur heavy metal oxides or their salts, for example Use lead, copper or silver compounds in aqueous or alcoholic solution.

Ebenso können die gewünschten Sulfonylharnstoffe auch durch Hydrolyse entsprechend aufgebauter Guanidine mit verdünnten Säuren oder Laugen erhalten werden.Likewise, the desired sulfonylureas can also be obtained by hydrolysis Correspondingly structured guanidines can be obtained with dilute acids or alkalis.

Die nach dem Verfahren gemäß der Erfindung erhältlichen Verbindungen zeichnen sich durch große Stabilität aus. Gegenüber den in der Chemotherapie zur Bedeutung gelangten Aminobenzolsulfonamiden ist insbesondere ihre Beständigkeit gegenüber oxydierenden Einflüssen bemerkenswert.The compounds obtainable by the process according to the invention are characterized by great stability. Compared to those used in chemotherapy Aminobenzenesulfonamides that have become important are their resistance remarkable against oxidizing influences.

Die nach dem Verfahren gemäß der Erfindung erhältlichen Verbindungen sind wertvolle Arzneimittel und zeichnen sich insbesondere durch eine beachtliche blutzuckersenkende Wirkung aus. Sie unterscheiden sich von den bekannten Aminobenzolsulfonamiden vor allem auch dadurch, daß sie infolge Fehlens einer p-ständigen Aminogruppe keine den Sulfanilamiden vergleichbare bakteriostatische Wirkung besitzen. So wird beispielsweise die Darmflora nicht beeinflußt, und weiterhin ist eine bei dem Dauergebrauch zu befürchtende Gewöhnung pathogener Keime nicht beobachtet worden. Die neuen Verbindungen lassen sich auf einfachere Weise herstellen als die bekannten Aminobenzolsulfonylharnstoffe.The compounds obtainable by the process according to the invention are valuable medicinal products and are characterized in particular by a considerable blood sugar lowering effect. They differ from the well-known aminobenzenesulfonamides above all also in that they do not have any due to the lack of an amino group in the p-position have bacteriostatic effects comparable to sulfanilamides. For example does not affect the intestinal flora, and continues to be one with long-term use fearful habituation to pathogenic germs was not observed. The new connections can be prepared in a simpler manner than the known aminobenzenesulfonylureas.

Pharmakologische Versuche am Kaninchen haben ergeben, daß beispielsweise die Verfütterung von 400 mg N-Cyclohexansulfonyl-N'-(ß-phenyläthyl)-harnstoff in Form des Natriumsalzes pro kg und per os eine Senkung des Blutzuckerspiegels um durchschnittlich 45 % bewirkt. Nach Verfütterung von beispielsweise N-(3,4-Dimethyl-benzolsulfonyl)-N'-(ß-phenyläthyl)-harnstoff beobachtet man eine Senkung des Blutzuckerspiegels um durchschnittlich 400/,. Die am Kaninchen gemachten Beobachtungen konnten durch Untersuchungen an anderen Versuchstieren bestätigt werden. Verfüttert man beispielsweise den nach dem Verfahren gemäß der Erfindung erhältlichen N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-(ß-phenyläthyl)-harnstoff in einer Dosis von 100 mg pro kg und per os am nüchternen Hund, so beobachtet man folgende Senkungen des Blutzuckerwertes in °/o: 33°/o nach 2 Stunden 37°/o nach 3 Stunden 37% nach 6 Stunden 15 bis 200/a nach 24 Stunden 0°/o nach 48 bzw. 72 Stunden Die obigen Werte wurden durch Vergleich mit Blutzuckerwerten gleichartig gehaltener, nicht behandelter Kontrolltiere ermittelt. Die Blutzuckerwerte können durch stündliche Analysen nach Hagedorn-Jensen ermittelt werden.Pharmacological tests on rabbits have shown that, for example, feeding 400 mg of N-cyclohexanesulfonyl-N '- (ß-phenylethyl) urea in the form of the sodium salt per kg and per os reduces the blood sugar level by an average of 45 % . After feeding with, for example, N- (3,4-dimethyl-benzenesulfonyl) -N '- (ß-phenylethyl) -urea, a decrease in the blood sugar level by an average of 400% is observed. The observations made on rabbits could be confirmed by studies on other test animals. If, for example, the N- (4-methylbenzenesulfonyl) -N '- (ß-phenylethyl) urea obtainable by the process according to the invention is fed to an empty dog in a dose of 100 mg per kg and per os, the following is observed Decreases in the blood sugar value in%: 33% after 2 hours 37% after 3 hours 37% after 6 hours 15 to 200 / a after 24 hours 0 ° / o after 48 and 72 hours respectively Comparison with blood sugar values of similarly kept, untreated control animals determined. The blood sugar values can be determined by hourly analyzes according to Hagedorn-Jensen.

Die nach dem Verfahren der vorliegenden Erfindung erhältlichen Produkte sind sehr wenig toxisch. So beträgt beispielsweise die LDSO an der weißen Maus für den nach dem Verfahren gemäß der Erfindung erhältlichen N- (4-Methyl-benzolsiilfonyl) -N'-(ß-phenyläthyl)-harnstoff 5,5 bis 6 g/kg.The products obtainable by the process of the present invention are very little toxic. For example, the LDSO on the white mouse is for the N- (4-methylbenzenesilfonyl) obtainable by the process according to the invention -N '- (ß-phenylethyl) urea 5.5 to 6 g / kg.

Die Verfahrensprodukte sollen vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit blutzuckersenkender Wirkung zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen.The products of the process should preferably be used for the preparation of orally administrable preparations with a blood sugar lowering effect for the treatment of diabetes serve mellitus.

Die genannten Verfahrensprodukte können als solche oder in Form ihrer Salze bzw. in Gegenwart von Stoffen die zu einer Salzbildung führen, Verwendung finden. Zur Salzbildung können beispielsweise herangezogen werden: Ammoniak, alkalische Mittel wie Alkali- oder Erdalkalihydroxyde, Alkalicarbonate oder -bicarbonate, ferner physiologisch verträgliche organische Basen.The process products mentioned can be used as such or in the form of them Salts or in the presence of substances that lead to salt formation, use Find. For example, the following can be used for salt formation: ammonia, alkaline Agents such as alkali or alkaline earth hydroxides, alkali carbonates or bicarbonates, furthermore physiologically compatible organic bases.

In der britischen Patentschrift 604259 wurden Sulfonylharnstoffe der allgemeinen Formel worin X eine Aminogruppe oder einen in eine Aminogruppe überführbaren Rest und Aryl einen substituierten oder unsubstituierten Benzylrest bedeuten, beschrieben. Die Prüfung dieser Verbindungen, insbesondere des N-(4-Aminobenzol-sulfonyl)-N'-benzyl-harnstoffes, hat ergeben, daß ihnen keine analoge blutzuckersenkende Wirkung zukommt, wie sie die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in eindeutiger Weise besitzen. Es wurde festgestellt, daß auch der N-Benzylsulfonyl-N'-butyl-harnstoff keine blutzuckersenkende Wirkung besitzt.In British patent specification 604259 sulfonylureas of the general formula in which X is an amino group or a radical which can be converted into an amino group and aryl is a substituted or unsubstituted benzyl radical. The examination of these compounds, in particular N- (4-aminobenzene-sulfonyl) -N'-benzyl-urea, has shown that they have no blood sugar-lowering effect analogous to that which the compounds of the present invention clearly have. It was found that N-benzylsulfonyl-N'-butyl-urea also has no blood sugar-lowering effect.

Daher war nicht zu erwarten, daß den vorliegenden Verfahrenserzeugnissen eine so gute antidiabetische Wirkung zukommen würde. Vor allem war nicht damit zu rechnen, daß die vorliegenden Verbindungen trotz des Vorhandenseins eines Arylalkylrestes eine so geringe Toxizität besitzen würden.Therefore it was not expected that the present process products would have such a good anti-diabetic effect. Most of all it wasn't with it to reckon that the present compounds in spite of the presence of an arylalkyl radical would have such low toxicity.

Beispiel 1 N-Cyclohexansulfonyl-N'-(ß-phenyläthyl)-harnstoff 23,5 g Cyclohexansulfonyl-carbaminsäure-äthylester (dargestellt aus Cyclohexansulfandd und Chlorameisensäureäthylester in Aceton in Gegenwart von gemahlenem Kauumcarbonat) und 12,2 g ß-Phenyläthylamin werden unter Kühlung vereinigt und im offenen Kolben 1 Stunde auf 130' C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Schmelze in verdünntem Ammoniak gelöst, die Lösung mit Kohle geklärt und mit verdünnter Salzsäure wieder angesäuert. Der erhaltene N-Cyclohexan-sulfonyl-N'-(ß-phenyläthyl)-harnstoff wird abgesaugt, gut mit Wasser gewaschen und nach dem Trocknen aus Essigester umkristallisiert. Schmelzpunkt 128 bis 130° C; Ausbeute 16,5 g (53°/o der Theorie).Example 1 N-Cyclohexanesulfonyl-N '- (β-phenylethyl) urea 23.5 g cyclohexanesulfonyl-carbamic acid ethyl ester (prepared from cyclohexanesulfandd and ethyl chloroformate in acetone in the presence of ground chewing carbonate) and 12.2 g of β-phenylethylamine are combined with cooling and in an open flask Heated to 130 ° C. for 1 hour. After cooling, the melt is in dilute ammonia dissolved, the solution clarified with charcoal and acidified again with dilute hydrochloric acid. The N-cyclohexane-sulfonyl-N '- (ß-phenylethyl) urea obtained is filtered off with suction, washed well with water and, after drying, recrystallized from ethyl acetate. Melting point 128 to 130 ° C; Yield 16.5 g (53% of theory).

Beispiel 2 N-Cyclohexansulfonyl-N'-[3-phenylpropyl-(1)]-harnstoff Zu einer Lösung von 25 g Cyclohexansulfonylisocyanat (Kp.o,S 88 bis 94' C; dargestellt aus Cyclohexansulfamid und Phosgen) in 250 ccm absolutem Benzol werden unter Rühren 18 g 3-Phenyl-propylamin-(1) langsam zugetropft und das Reaktionsgemisch anschließend noch 1 Stunde unter Rückfluß gekocht. Der nach dem Abdestillieren des Benzols erhaltene feste Rückstand wird in verdünntem Ammoniak gelöst, die Lösung mit Kohle geklärt und mit Salzsäure angesäuert. Der ausfallende N-Cyclohexansulfonyl-N'-[3-phenylpropyl-(1)]-harnstoff schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Acetonitril bei 125° C; Ausbeute 29 g (68% der Theorie).Example 2 N-Cyclohexanesulfonyl-N '- [3-phenylpropyl- (1)] - urea To a solution of 25 g of cyclohexanesulfonyl isocyanate (Kp.o, S 88 to 94 'C; shown from cyclohexanesulfamide and phosgene) in 250 cc of absolute benzene are stirred with stirring 18 g of 3-phenyl-propylamine- (1) were slowly added dropwise and then the reaction mixture refluxed for another hour. The one obtained after distilling off the benzene solid residue is dissolved in dilute ammonia, the solution is clarified with charcoal and acidified with hydrochloric acid. The precipitating N-cyclohexanesulfonyl-N '- [3-phenylpropyl- (1)] - urea after recrystallization from acetonitrile, melts at 125 ° C .; Yield 29 g (68% the theory).

Beispiel 3 N-(4-Methoxy-3-methyl-benzolsulfonyl)-N'-(ß-phenyläthyl)-harnstoff 34g 4-Methoxy-3-methyl-benzolsulfonylcarbaminsäureäthylester (Schmelzpunkt 112° C; dargestellt aus 4-Methoxy-3-methyl-benzolsulfamid und Chlorameisensäureäthylester in Aceton und in Gegenwart von gemahlenem Kaliumcarbonat) und 15,5 g ß-Phenyläthylamin werden unter Kühlung vereinigt, das Reaktionsgemisch im offenen Kolben langsam auf 130° C erhitzt und schließlich noch 1 Stunde bei dieser Temperatur gehalten. Man löst den erhaltenen Kristallkuchen in verdünntem Ammoniak, klärt die Lösung mit Kohle und säuert sie mit Salzsäure vorsichtig an. Der erhaltene N-(4-Methoxy-3-methylbenzolsulfonyl)-N'-(ß-phenyläthyl)-harnstoff wird abgesaugt, gut mit Wasser gewaschen und getrocknet. Schmelzpunkt 151° C (nach dem Urr3nistallisierer, aus Acetonitril) ; Ausbeute 30 g (69°/o der Theorie).Example 3 N- (4-methoxy-3-methyl-benzenesulfonyl) -N '- (β-phenylethyl) urea 34g of 4-methoxy-3-methyl-benzenesulfonylcarbamic acid ethyl ester (melting point 112 ° C; prepared from 4-methoxy-3-methylbenzenesulfamide and ethyl chloroformate in acetone and in the presence of ground potassium carbonate) and 15.5 g of ß-phenylethylamine are combined with cooling, the reaction mixture slowly in the open flask Heated to 130 ° C and finally held at this temperature for 1 hour. Man dissolves the resulting crystal cake in dilute ammonia and clarifies the solution Charcoal and carefully acidify it with hydrochloric acid. The N- (4-methoxy-3-methylbenzenesulfonyl) -N '- (β-phenylethyl) urea obtained is suctioned off, washed well with water and dried. Melting point 151 ° C (according to the crystallizer, made of acetonitrile); Yield 30 g (69% of theory).

Beispiel 4 N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-((ß-phenyläthyl)-hamstoff -40g N-4-Methyl-benzolsulfonylisocyanat werden in 120 ccm absolutem Benzol gelöst und unter Rühren und unter Durchleiten von Stickstoff innerhalb von 45 Minuten die Lösung von 24 g ß-Phenyläthylamin in 30 ccm absolutem Benzol eingetropft. Man rührt anschließend 2 bis 3 Stunden bei 70° C nach und dampft das Benzol unter vermindertem Druck ab. Der verbleibende kristallisierte Rückstand wird in 250 ccm verdünntem Ammoniak (1 : 30) aufgenommen, die erhaltene Lösung mit etwa 500 ccm Wasser verdünnt und mehrmals durch eine Tierkohleschicht filtriert. Durch Ansäuern des klaren Filtrates mit 2 n-Salzsäure erhält man einen zunächst halbfesten Niederschlag, der bei längerem Stehen durchkristallisiert. Er wird abgesaugt, mit Wasser gut gewaschen und aus etwa 700 ccm 50°/@gem Äthanol umkristallisiert. Man erhält auf diese Weise den N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-(ß-phenyläthyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 145 bis 147° C; Ausbeute 39,4 g (62% der Theorie).Example 4 N- (4-methyl-benzenesulfonyl) -N '- ((ß-phenylethyl) urea -40 g of N-4-methylbenzenesulfonyl isocyanate are dissolved in 120 ccm of absolute benzene and while stirring and bubbling through nitrogen within 45 minutes the A solution of 24 g of ß-phenylethylamine in 30 cc of absolute benzene was added dropwise. One stirs then 2 to 3 hours at 70 ° C and the benzene evaporated under reduced Pressure off. The remaining crystallized residue is diluted in 250 ccm Ammonia (1:30) added, the resulting solution diluted with about 500 ccm of water and filtered several times through a layer of animal charcoal. By acidifying the clear filtrate with 2N hydrochloric acid, an initially semi-solid precipitate is obtained Stand through crystallized. It is suctioned off, washed well with water and off about 700 ccm 50 ° / @ according to ethanol recrystallized. In this way, N- (4-methylbenzenesulfonyl) -N '- (β-phenylethyl) urea is obtained from melting point 145 to 147 ° C; Yield 39.4 g (62% of theory).

Beispiel 5 N-(4-Methyl-benzolsulfony 1)-N'-(ß-phenyläthyl)-harnstoff 23 g N-4-Methyl-benzolsulfonylcarbamidsäuremethylester vom Schmelzpunkt 112 bis 113°C (hergestellt durch Umsetzung von p-Toluolsulfamid und Chlorameisensäuremetnylester in Gegenwart von wasserfreiem Kaliumcarbonat und Aceton) werden mit 12,1 g ß-Phenyläthylamin und 40 ccm 1,2-Dichlorbenzol 7 Stunden auf 100° C erhitzt. Man verdünnt die Reaktionsmischung nach dem Abkühlen reit Äther und schüttelt sie mehrmals mit verdünnter Natronlauge aus. Die vereinigten alkalischen Auszüge werden mit verdünnter Salzsäure angesäuert, der ausfallende halbfeste Niederschlag wird von der Mutterlauge abgetrennt, in verdünntem Ammoniak (1 :50) aufgenommen und die so erhaltene Lösung mit Kohle geklärt. Nach dem erneuten Ansäuern mit 2 n-Salzsäure erhält man einen langsam kristallisierenden Niederschlag von rohem Sulfonylharnstoff, der nach Absaugen, Waschen mit Wasser und Umkristallisieren aus 50°/jgem Äthanol den Schmelzpunkt 145 bis 147° C zeigt; Ausbeute 22,3 g (70% der Theorie).Example 5 N- (4-methylbenzenesulfony 1) -N '- (β-phenylethyl) urea 23 g of N-4-methyl-benzenesulfonylcarbamic acid methyl ester with a melting point of 112 to 113 ° C (produced by reacting p-toluenesulfamide and methyl chloroformate in the presence of anhydrous potassium carbonate and acetone) with 12.1 g of ß-phenylethylamine and 40 cc of 1,2-dichlorobenzene heated to 100 ° C for 7 hours. The reaction mixture is diluted After cooling, ether rides and shakes it several times with dilute sodium hydroxide solution the end. The combined alkaline extracts are acidified with dilute hydrochloric acid, the resulting semi-solid precipitate is separated from the mother liquor, in dilute Ammonia (1:50) was added and the resulting solution was clarified with charcoal. To renewed acidification with 2N hydrochloric acid gives a slowly crystallizing one Precipitation of crude sulfonylurea, which after suction, washing with water and recrystallization from 50 ° / jgem ethanol shows the melting point 145 to 147 ° C; Yield 22.3 g (70% of theory).

Die Ausbeute an N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-(ßphenyläthyl)-harnstoff beträgt 70°/o der Theorie. Beispiel 6 N-(3,4-Dimethyl-benzolsulfonyl)-N'-(ß-phenyläthyl)-harnstoff 18g N-(3,4-Dimethyl-benzolsulfonyl)-carbamidsäuremethylester vom Schmelzpunkt 90 bis 92° C (hergestellt durch Umsetzung von 3,4-Dimethyl-benzolsulfamid mit Chlorameisensäuremethylester in Gegenwart von Kaliumcarbonat und Aceton) und 9 g ß-Phenyläthylamin werden vermischt und in einem Ölbad 30 Minuten auf 130° C erhitzt. Die nach dem Abkühlen resultierende klare Schmelze wird zweimal aus je etwa 80 ccm Essigester umkristallisiert und liefert so den N-(3,4-Dimethyl-benzolsulfonyl)-N'-(ß-phenyläthyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 147,5 bis 149° C; Ausbeute 18 g (73°/o der Theorie).The yield of N- (4-methylbenzenesulfonyl) -N '- (ßphenylethyl) urea is 70% of theory. Example 6 N- (3,4-Dimethyl-benzenesulfonyl) -N '- (β-phenylethyl) urea 18 g of N- (3,4-dimethyl-benzenesulfonyl) -carbamic acid methyl ester, melting point 90 up to 92 ° C (produced by reacting 3,4-dimethylbenzenesulfamide with methyl chloroformate in the presence of potassium carbonate and acetone) and 9 g of ß-phenylethylamine are mixed and heated to 130 ° C in an oil bath for 30 minutes. The resulting after cooling clear melt is recrystallized twice from about 80 cc of ethyl acetate each time and delivers so the N- (3,4-dimethyl-benzenesulfonyl) -N '- (ß-phenylethyl) -urea from the melting point 147.5 to 149 ° C; Yield 18 g (73% of theory).

Beispiel 7 N-(Naphthalin-2-sulfonyl)-N'-(ß-phenyläthyl)-harnstoff 18,5 g N - (Naphthalin -2 -sulfonyl) - ca.rbamidsäuremethylester vom Schmelzpunkt 139 bis 14111 C (hergestellt durch Umsetzung von Naphthalin 2-sulfamid und Chlorameisensäuremethylester in üblicher Weise) und 8,5 g ß-Phenyläthylamin werden zusammen 40 Minuten auf 130° C erhitzt und die erhaltene Schmelze nach dem Abkühlen durch Anreiben mit Äthylalkohol und langsames Verdünnen reit Wasser zur Kristallisation gebracht. Man saugt den Niederschlag ab, wäscht mit Wasser nach, löst in einer Mischung von 150 ccm verdünntem Ammoniak (1 : 25) und 400 ccm Wasser, klärt mit Kohle und säuert das klare farblose Filtrat mit verdünnter Salzsäure an. Durch Absaugen, Waschen mit Wasser und Umkristallisieren aus 700 ccm 800/jgem Äthanol erhält man den N-(Naphthalirr-2-sulfonyl)-N'-(ß-phenyläthvl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 167 bis 169° C; Ausbeute 14,9 g (60°1o der Theorie).Example 7 N- (naphthalene-2-sulfonyl) -N '- (ß-phenylethyl) -urea 18.5 g of N - (naphthalene-2-sulfonyl) - approx Naphthalene 2-sulfamide and methyl chloroformate in the usual way) and 8.5 g of ß-phenylethylamine are heated together to 130 ° C for 40 minutes and, after cooling, the resulting melt is brought to crystallization by rubbing with ethyl alcohol and slowly diluting it with water. The precipitate is filtered off with suction, washed with water, dissolved in a mixture of 150 cc of dilute ammonia (1:25) and 400 cc of water, clarified with charcoal and the clear, colorless filtrate is acidified with dilute hydrochloric acid. Filtering off with suction, washing with water and recrystallization from 700 ccm 800 / jgem ethanol gives N- (naphthalene-2-sulfonyl) -N '- (β-phenylethyl) urea with a melting point of 167 to 169 ° C; Yield 14.9 g (60 ° 1o of theory).

Beispiel 8 N-(4-Isopropyl-benzolsulfonyl)-N'-(/3-phenyläthyl)-harnstoff 25,7g N-(4-Isopropyl-benzolsulfonyl)-carbamidsäuremethylester vom Schmelzpunkt 99 bis 102° C (hergestellt durch Umsetzung von 4-Isopropyl-benzolsulfamid und Chlorameisensäuremethylester in üblicher Weise) und 12,1 g ß-Plrenyläthylamin werden 50 ;Minuten auf 130°C erhitzt, das Reaktionsprodukt auf 60° C abgekühlt und in 40 ccm Äthanol gelöst. Die alkoholische Lösung wird mit Wasser versetzt, das ausgefallene Öl von der Mutterlauge abgetrennt, in etwa 180 ccm verdünntem Ammoniak (1 :25) gelöst, diese Lösung mit 100 ccm Wasser verdünnt, und zweimal durch eine Kohleschicht filtriert. Das farblose und klare Filtrat säuert man langsam mit 1 n-Salzsäure an. Der ausfallende und zunächst noch halbfeste Niederschlag kristallisiert nach längerem Stehen durch. Er wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus etwa 170 ccm 60°/oigem Äthanol umkristallisiert. Der erhaltene N-(4-Isopropyl-benzolsulfonyl)-N'-(ß-phenyläthyl)-harnstoff schmilzt bei 128 bis 130° C; Ausbeute 17,3 g (50°/o der Theorie).Example 8 N- (4-Isopropyl-benzenesulfonyl) -N '- (/ 3-phenylethyl) -urea 25.7 g of N- (4-isopropyl-benzenesulfonyl) -carbamic acid methyl ester of melting point 99 to 102 ° C (prepared by reacting 4 Isopropyl-benzenesulfamide and methyl chloroformate in the usual way) and 12.1 g of β-plrenylethylamine are heated to 130 ° C. for 50 minutes, the reaction product is cooled to 60 ° C. and dissolved in 40 cc of ethanol. The alcoholic solution is mixed with water, the precipitated oil is separated from the mother liquor, dissolved in about 180 cc of dilute ammonia (1:25 ) , this solution is diluted with 100 cc of water and filtered twice through a layer of carbon. The colorless and clear filtrate is slowly acidified with 1N hydrochloric acid. The precipitating and initially still semi-solid precipitate crystallizes out after prolonged standing. It is filtered off with suction, washed with water and recrystallized from about 170 ccm of 60% ethanol. The N- (4-isopropyl-benzenesulfonyl) -N '- (β-phenylethyl) urea obtained melts at 128 to 130 ° C .; Yield 17.3 g (50% of theory).

Beispiel 9 N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-(3-phenyipropyl)-harnstoff 17 g N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-carbamidsäureäthylester vom Schmelzpunkt 82 bis 84° C (hergestellt durch Umsetzung von p-Toluolsulfamid und Chlorameisensäureäthylester in Gegenwart von Kaliumcarbonat und Aceton) und 9,4 g 3-Phenylpropylamin-(1) werden vermischt und 40 Minuten auf 130° C erhitzt. Die beim Abkühlen kristallisierende Schmelze wird zerkleinert und durch Behandeln mit etwa 300 ccm verdünntem Ammoniak (1:25) in Lösung gebracht. Unmittelbar nach dem Auflösen fällt das in Wasser schwer löslich Ammoniumsalz des Sulfonvlharnstoffes aus. Durch Zusatz von 2,51 Wasser erhält man eine klare Lösung, die mit Kohle entfärbt und anschließend mit verdünnter Salzsäure angesäuert wird. Nach dem Absaugen des ausgefällten Niederschlages, Waschen mit Wasser und Umkristallisation aus 60°/oigem Äthanol erhält man den N- (4-Methyl-benzolsulfonyl) -N'- (3-phenylpropyl) -harnstoff vom Schmelzpunkt 155 bis 157° C; Ausbeute 16,6 g (71°/o der Theorie).Example 9 N- (4-Methyl-benzenesulfonyl) -N '- (3-phenyipropyl) -urea 17 g of N- (4-methyl-benzenesulfonyl) -carbamic acid ethyl ester with a melting point of 82 to 84 ° C (produced by reacting p-toluenesulfamide and ethyl chloroformate in the presence of potassium carbonate and acetone) and 9.4 g of 3-phenylpropylamine- (1) mixed and heated to 130 ° C for 40 minutes. The one that crystallizes on cooling Melt is crushed and treated with about 300 ccm of diluted ammonia (1:25) brought into solution. Immediately after dissolving it is difficult to do in water soluble ammonium salt of sulphonic urea. Obtained by adding 2.51 of water you get a clear solution, which is decolorized with charcoal and then with dilute hydrochloric acid is acidified. After suctioning off the precipitated precipitate, washing with Water and recrystallization from 60% ethanol give the N- (4-methylbenzenesulfonyl) -N'- (3-phenylpropyl) urea of melting point 155 to 157 ° C; Yield 16.6 g (71 ° / o of theory).

In analoger Weise erhält man unter Verwendung von 4-Phenyl-butylamin-(1) den N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-(4-phenylbutyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 128 bis 130° C (aus 70°/oigem Äthanol). Die Ausbeute beträgt 710/, der Theorie.In an analogous manner, using 4-phenyl-butylamine- (1), N- (4-methyl-benzenesulfonyl) -N '- (4-phenylbutyl) urea with a melting point of 128 to 130 ° C (from 70 ° / oigem ethanol). The yield is 710% of theory.

Beispiel 10 N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-(ß-phenyläthyl)-harnstoff 34 g p-Toluolsulfamid, 60 g gemahlenes Kaliumcarbonat und 400 ccm Aceton werden 1 Stunde lang bei 52° C verrührt. Man tropft dann innerhalb von einer Stunde 32 g ß-Phenyläthylisocyanat zu und rührt 5 Stunden bei 55° C nach. Der nach dem Abdestillieren des Acetons verbleibende Rückstand wird in etwa 31 Wasser gelöst, die Lösung zweimal mit Kohle geklärt und anschließend vorsichtig mit 2 n-Salzsäure angesäuert. Der zunächst in halbfester Form ausfallende Niederschlag kristallisiert nach kurzer Zeit durch. Er wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus 60°/@gem Äthanol umkristallisiert. Man erhält auf diese Weise den N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-(ß-phenyläthyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 145 bis 147° C; Ausbeute 51 g (80% der Theorie).Example 10 N- (4-methylbenzenesulfonyl) -N '- (β-phenylethyl) urea 34 g of p-toluenesulfamide, 60 g of ground potassium carbonate and 400 cc of acetone are used Stirred for 1 hour at 52 ° C. 32 are then added dropwise over the course of one hour g ß-Phenylethylisocyanat and stirred at 55 ° C for 5 hours. The one after distilling off of the acetone remaining residue is dissolved in about 31% of water, the solution twice Clarified with charcoal and then carefully acidified with 2N hydrochloric acid. Of the Precipitate initially precipitating out in semi-solid form crystallizes after a short time Time through. It is filtered off with suction, washed with water and recrystallized from 60 ° / @ gem ethanol. In this way, N- (4-methylbenzenesulfonyl) -N '- (β-phenylethyl) urea is obtained from melting point 145 to 147 ° C; Yield 51 g (80% of theory).

Beispiel 11 N-(3-Cl@lor-4-methy l-benzolsulfonyl) -N'- (ß-phenyläthy 1)-harnstoff 25 g 3-Chlor -4-methyl-benzolsulfonylcarbaminsäureäthylester (Schmelzpunkt 83' C; dargestellt durch Umsetzung von 3-Chlor-4-methyl-benzolsulfamid mit Chlorameisensäureäthylester in Aceton in Gegenwart von gemahlener Pottasche) werden unter Kühlung mit 11 g ß-Phenyläthylamin vereinigt. Die Mischung wird im offenen Kolben langsam auf 130° C erhitzt und 3 Stunden bei dieser Temperatur gehalten. Nach dem Erkalten löst man die Schmelze in 400 ml verdünntem Ammoniak, klärt die Lösung mit Kohle und säuert sie mit Salzsäure an. Der zunächst teigige, bald kristallisierende Niederschlag wird abgesaugt, gut mit Wasser gewaschen und getrocknet. Zur Reinigung kristallisiert man den so in einer Rohausbeute von 70°/o der Theorie erhaltenen N-(3-Chlor-4-methyl-benzolsulfonyl)-N'-(ß-phenyläthyl)-harnstoff aus Essigsäureäthylester um. Schmelzpunkt 124° C; Ausbeute 13 g (410/, der Theorie).Example 11 N- (3-Cl @ lor-4-methyl-benzenesulfonyl) -N'- (β-phenylethy 1) -urea 25 g of 3-chloro-4-methyl-benzenesulfonylcarbamic acid ethyl ester (melting point 83 'C; represented by the reaction of 3-chloro-4-methyl-benzenesulfamide with ethyl chloroformate in acetone in the presence of ground potash) are cooled with 11 g of ß-phenylethylamine united. The mixture is slowly heated to 130 ° C. in an open flask and 3 Held at this temperature for hours. After cooling, the melt is dissolved in 400 ml of dilute ammonia, clarify the solution with charcoal and acidify it with hydrochloric acid at. The initially doughy, soon crystallizing precipitate is filtered off with suction, good washed with water and dried. For purification, it is crystallized in N- (3-chloro-4-methylbenzenesulfonyl) -N '- (β-phenylethyl) urea obtained in a crude yield of 70% of theory from ethyl acetate to. Melting point 124 ° C; Yield 13 g (410 /, of theory).

Beispiel 12 N-(Pentan-3-sulfonyl)-N'-(ß-phenyläthyl)-harnstoff 23g Pentan - 3 - sulfonylcarbaminsäureäthylester (Öl; dargestellt durch Umsetzung von Pentan-3-sulfamid mit Chlorameisensäureäthylester in Aceton in Gegenwart von gemahlener Pottasche) und 12,5 g ß-Phenyläthylamin werden unter Kühlung vereinigt und im Vakuum 3 Stunden auf 130° C erhitzt. Nach dem Erkalten löst man die Schmelze in Äther und schüttelt die ätherische Lösung zweimal mit verdünntem Ammoniak aus. Die vereinigten wäßrigen Auszüge werden mit Kohle geklärt und mit Salzsäure angesäuert. Der ausgefallene ölige Niederschlag kristallisiert beim Digerieren in der Kälte. Er wird abgesaugt, gut mit Wasser gewaschen und getrocknet. Zur Reinigung kristallisiert man den in einer Rohausbeute von 40°/o der Theorie erhaltenen N-(Pentan-3-sulfonyl)-N'-(ß-phenyläthyl)-hamstoff aus Diisopropyläther um. Schmelzpunkt 81 ° C ; Ausbeute 7,5 g (250,;', der Theorie).Example 12 N- (pentane-3-sulfonyl) -N '- (β-phenylethyl) urea 23g Pentane-3-sulfonylcarbamic acid ethyl ester (oil; prepared by reaction of Pentane-3-sulfamide with ethyl chloroformate in acetone in the presence of ground Potash) and 12.5 g of ß-phenylethylamine are combined with cooling and in vacuo Heated to 130 ° C for 3 hours. After cooling down, the melt is dissolved in ether and shakes out the ethereal solution twice with dilute ammonia. The United aqueous extracts are clarified with charcoal and acidified with hydrochloric acid. The unusual one oily precipitate crystallizes on cold digestion. He is sucked off washed well with water and dried. For purification, the in N- (pentane-3-sulfonyl) -N '- (β-phenylethyl) urea obtained in a crude yield of 40% of theory from diisopropyl ether. Melting point 81 ° C; Yield 7.5 g (250% of theory).

Claims

Claim Process for the preparation of sulfonylureas of the general formula R-SOZ-NH-CO-NH- (CH2) nC "HS, in which R is a phenyl radical in which 1 or 2 hydrogen atoms are replaced by alkyl or alkoxy groups preferably containing 6 carbon atoms and / or can be replaced by halogen atoms, or an aliphatic, cycloaliphatic or cycloaliphatic-aliphatic hydrocarbon radical with 3 to 8 carbon atoms, or a naphthalene-2-, 5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-2- or a 4-phenoxyphenyl radical and n Numbers 2 to 4 mean, and their salts, characterized in that a) compounds of the formula R - S 0z - N Ha, advantageously in the form of their alkali metal salts with isocyanates of the formula (C, HS) "- NCO or such compounds, which convert into isocyanates in the course of the reaction; or that b) in the reverse reaction, compounds of the formula R - S 02 - NCO or those compounds which convert into such sulfonyl isocyanates in the course of the reaction, amines of the formula C6Hs - (C HZ). - brings N HZ to implementation; or that c) sulfonyl urethanes of the formula R-SO, -NH-COORZ, in which R2 is any, preferably low molecular weight, hydrocarbon radical or an aryl radical, with amines of the formula C, H5 - (CH,) "- N HZ Or that d), conversely, sulfamides of the formula R - SO .. - N HZ are reacted with urethanes of the formula CBHS- (CH,) n -NH-CO-ORz; or that e) compounds of the formula C are reacted «H, - (C H,), # - NH - C O-halogen with sulfamides of the formula R - S OZ - N HZ; or that f) compounds of the formula R - S OZ -NH - C O-halogen with amines of the formula C, H, - (C H,) "- NH, or that g) sulfonylureas of the formula R-SO, -NH-CO-NH-R3, in which R3 is hydrogen, an acyl radical or represents an R - S OZ radical, with amines of the formula C, Hs- (CH2) n-NH, reacted; or that h) compounds of the formula C6Hs- (CH,) n-NH-CO-NH, are reacted with sulfamides of the formula R - SO, - N HZ; or i) corresponding isourea ethers are reacted with sulfonic acid halides of the formula R - S 02 halogen and the sulfonylisourea ethers obtained are then acid hydrolyzed; or that k) the corresponding sulfonylthioureas are prepared and desulfurized; or that 1) the corresponding sulfonylguanidines are prepared and then saponified to give the sulfonylureas; or that m) sulfenyl compounds of the formula RS-NH-CO-NH- (CHZ) nC, Hs are prepared and these are oxidized to the sulphonylureas.