DE1793111C3 - Acylaminoäthylbenzenesulfonyl-delta hoch 2-Cyclohexenylureas, process for their preparation and pharmaceutical preparations containing them - Google Patents
Acylaminoäthylbenzenesulfonyl-delta hoch 2-Cyclohexenylureas, process for their preparation and pharmaceutical preparations containing themInfo
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Description
Formelformula
Gegenstand der Erfindung sind Acylaminoüthylbenzolsulfonyl- |2-cyclohexenylharnstoffe der allgemeinenThe invention relates to acylaminoethylbenzenesulfonyl- | 2 -cyclohexenylureas of the general
<f^-CO —NH-CH2-CH2- /y ^)-SO2-NH-CO-NH<f ^ -CO -NH-CH 2 -CH 2 - / y ^) - SO 2 -NH-CO-NH
OCH3 OCH 3
die als Substanz oder in Form ihrer Salze blutzuckersenkende Eigenschaften besitzen und die sich durch eine starke und langanhaltende Senkung des Blutzuckerspiegels auszeichnen.which, as a substance or in the form of their salts, have blood sugar-lowering properties and which are characterized by are characterized by a strong and long-lasting decrease in blood sugar levels.
In der Formel bedeutet X Halogen, vorzugsweise Chlor oder Methyl.In the formula, X is halogen, preferably chlorine or methyl.
Gegenstand der Erfindung sind ferner Verfahren zur Herstellung dieser Benzolsulfonylharnstoffe. Diese sind dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter WeiseThe invention also relates to processes for the preparation of these benzenesulfonylureas. This are characterized in that one in a known manner
a) mit der Gruppea) with the group
CO-N-CH2-CH2 CO-N-CH 2 -CH 2
säureestern Carbaminsäurehalogeniden oder Harnstoffen umsetzt,acid esters carbamic acid halides or ureas implements,
c) entsprechend substituierte Benzolsulfonyl-isoharnstoPather, -isoharnstoffester, -isothioharnstoffiither, -parabansäuren oder -halogenameisensäure-c) appropriately substituted benzenesulfonyl-isoharnestoPathers, -isourea ester, -isothioureaiither, -parabanic acids or -haloformic acid-
amidine hydrolysiert,amidine hydrolyzed,
d) an entsprechend substituierte Carbodiimide Wasser anlagen,d) water systems in appropriately substituted carbodiimides,
e) in entsprechend substituierten Benzolsulfonylthioharnstoffen das Schwefelatom durch ein Sauerstoffatom austauscht,e) in appropriately substituted benzenesulfonylthioureas replaces the sulfur atom with an oxygen atom,
f) entsprechende Benzolsulfinyl- oder -Sulfenylharn-f) corresponding benzenesulphinyl or sulfenyl urine
stoffe oxydiert,substances oxidized,
g) in Benzolsulfonylharnstoffe der Formelg) in benzenesulfonylureas of the formula
H2N-CH2-CH2 H 2 N-CH 2 -CH 2
OCH,OCH,
in p-Stellung substituierte Betizolsulfonylisocyanate, -carbaminsäureester, -thiolcarbaminsäureester. -harnstoffe, -semicarbazide oder -semicarbazone mit I2-Cyclohexenylamin oder dessen Salzen umsetzt, b) Sulfonamide der FormelBetizolsulfonylisocyanate, -carbamic acid ester, -thiolcarbamic acid ester substituted in the p-position. -reacts ureas, -semicarbazides or -semicarbazones with I 2 -cyclohexenylamine or its salts, b) sulfonamides of the formula
VsO1-NH2 VsO 1 -NH 2
durch Acylierung, gegebenenfalls stufenweise, den Restby acylation, optionally in stages, the remainder
OCH3 OCH 3
oder deren Salze mit l2-Cyclohexenyl-substituierten Isocyanaten, Carbaminsäureester^ Thiolcarbamincinfiihrt, or salts thereof substituted with -cyclohexenyl-l 2 isocyanates, carbamic acid esters ^ Thiolcarbamincinfiihrt,
h) entsprechend substituierte Benzolsulfonylhalo-5.S genide mit I2-Cyclohexenyl harnstoff oder dessen Alkalisalzen umsetzt,h) reacting appropriately substituted benzenesulfonylhalo-5.S genide with I 2 -cyclohexenyl urea or its alkali metal salts,
i) in entsprechend substituierten Thioamidoalkylbenzolsulfonyl-harnstoffen
das Schwefelatom durch ein Sauerstoffatom ersetzt,
k) Verbindungen der Formeli) in appropriately substituted thioamidoalkylbenzenesulfonylureas, the sulfur atom is replaced by an oxygen atom,
k) compounds of the formula
_.C1J, eil, J -SO2-NH-CO-NH-K_. C1J , eil, J -SO 2 -NH-CO-NH-K
OCH,OCH,
oder deren Parabansäurederivaten oder Verbindungen der Formel Xor their parabanic acid derivatives or compounds of the formula X
C = N-CH2-CH,C = N-CH 2 -CH,
OCH3OCH3
wobei U jeweils O-niedermolek. Alkyl, S-niedrigmolek. Alkyl oder Halogen (vorzugsweise Chlor) bedeutet, verseift, und die Reaktionsprodukte gegebenenfalls zur Salzbildung mit alkalischen Mitteln behandelt oderwhere U is each O-low molecular weight. Alkyl, S-low molecular weight Means alkyl or halogen (preferably chlorine), saponified, and the reaction products optionally treated with alkaline agents for salt formation or
1) entsprechend substituierte Benzolsulfinsäurehalogenide oder, in Gegenwart von saurer Kondensationsmitteln, auch entsprechend substituierte Benzolsulfinsäuren oder deren Alkalisalze, mit N- I2-Cyclohexenyl-N'-hydroxy-harnstoff umsetzt.1) correspondingly substituted benzenesulfinic acid halides or, in the presence of acidic condensing agents, also correspondingly substituted benzenesulfinic acids or their alkali metal salts, with N-I 2 -cyclohexenyl-N'-hydroxyurea.
Die erwähnten Benzolsulfonyl-carbaminsäureester bzw. -thiol-carbaminsäureester können in der Alkoholkomponente einen Alkylrest oder einen Arylrest oder auch einen heterocyclischen Rest aufweisen. Da dieser Rest bei der Reaktion abgespalten wird, hat seine chemische Konstitution keinen Einfluß auf den Charakter des Endprodukts und kann deshalb in weiten Grenzen variiert werden. Das gleiche gilt für die l2-Cyclohexenylamin-substituierten Carbaminsäureester bzw. die entsprechenden Thiol-carbaminsäureester. The benzenesulfonyl-carbamic acid esters or thiol-carbamic acid esters mentioned can have an alkyl radical or an aryl radical or else a heterocyclic radical in the alcohol component. Since this residue is split off during the reaction, its chemical constitution has no influence on the character of the end product and can therefore be varied within wide limits. The same applies to the l 2 -cyclohexenylamine-substituted carbamic acid esters or the corresponding thiol-carbamic acid esters.
Als Carbaminsäurehalogenide eignen sich in erster Linie die Chloride.The chlorides are primarily suitable as carbamic acid halides.
Die als Ausgangsstoffe des Verfahrens in Frage kommenden Benzolsulfonylharnstoffe können an der der Sulfonylgruppe abgewandten Seite des Harnstoffmoleküls unsubstituiert oder ein- oder insbesondere zweifach substituiert sein. Da diese Substituentcn bei der Reaktion mit Aminen abgespalten werden, kann ihr Charakter in weiten Grenzen variiert werden. Neben alkyl-, aryl-, acyl- oder heterocyclisch substituierten Benzolsulfonylharnstoffen kann man auch Benzolsulfonylcarbamoylimidazole und ähnliche Verbindungen oder Bis-(benzolsulfonyl)-harnstoffe, die an einem der Stickstoffatome noch einen weiteren S'jbstituenten, z. B. Methyl, tragen können, verwenden. Man kann beispielsweise derartige Bis-(benzolsulfonyl)-harnstoffe oder auch N-Benzolsulfonyl-N'-acylharnstoffe mit I2-Cyclohexenylamin behandeln und die erhaltenen Salze auf erhöhte Temperaturen, ins- <,o besondere solche oberhalb 1000C, erhitzen.The benzenesulfonylureas which can be used as starting materials for the process can be unsubstituted or monosubstituted or, in particular, doubly substituted on the side of the urea molecule facing away from the sulfonyl group. Since these substituents are split off in the reaction with amines, their character can be varied within wide limits. In addition to alkyl, aryl, acyl or heterocyclic substituted benzenesulfonylureas, benzenesulfonylcarbamoylimidazoles and similar compounds or bis (benzenesulfonyl) ureas which have a further S'jbstituenten on one of the nitrogen atoms, e.g. B. methyl, can use. One can, for example, such bis (benzenesulfonyl) -ureas or N-benzenesulfonyl-N'-acyl ureas with I 2 -Cyclohexenylamin treat and the obtained salts at elevated temperatures, and in <, o particular those above 100 0 C heat.
Weiterhin ist es möglich, vom I2-Cyclohexenylharnstoff oder<von solchen .^-Cyclohexenyl-harnsloffen, die am freiem Stickstoffatom noch ein- oder insbesondere zweifach substituiert sind, auszugehen und diese mitIt is also possible to start from I 2 -cyclohexenylurea or from those
CONH CU, -CH1-CONH CU, -CH 1 -
(K)(K)
OCH,OCH,
in p-Stellung substituierten Bcnzolsulfonamidcn umzusetzen. Als solche Ausgangsstoffe kommen beispielsweise in Frage N- I:-Cyclohcxcnyl harnstoff, die entsprechenden N'-acetyl-, N'-nitro-, N'- !"-cyclohexe- -SO2-NH-C=N-to implement benzene sulfonamides substituted in the p-position. Such starting materials are, for example, N- I : -Cyclohcxcnyl urea, the corresponding N'-acetyl-, N'-nitro-, N'-! "- cyclohexe- -SO 2 -NH-C = N-
nyl-, N',N'-diphenyl- (wobei die beiden Phenylreste auch substituiert sowie direkt oder auch über ein Brückenglied wie — CH2 —, — NH —, — O — oder — S— miteinander verbunden sein können), N'-methyl-N'-phenyl-, Ν',Ν'-dicyclohexyl-harnstoffe sowie ^-cyclohexenyl-carbamoyl-imidazole, -pyrazole oder -triazole.nyl-, N ', N'-diphenyl- (where the two phenyl radicals can also be substituted and linked to one another directly or via a bridge such as - CH 2 -, - NH -, - O - or - S -), N'-methyl-N'-phenyl-, Ν ', Ν'-dicyclohexyl-ureas and ^ -cyclohexenyl-carbamoyl-imidazoles, -pyrazoles or -triazoles.
Die Hydrolyse der als Ausgangsstoffe genannten Benzolsulfonylparabansäure, -isoharnstoffälher, -isothioharnstoffäther, -isoharnstoffester oder -halogenameisensäureamidine erfolgt zweckmäßig in alkalischem Medium. Isoharnstoffäther und Isoharnstoffester können auch in einem sauren Medium mit gutem Erfolg hydrolysiert werden.The hydrolysis of the benzenesulfonylparabanic acid, -isoureaether, -isothioureaether mentioned as starting materials, -isourea esters or -haloformic acid amidines are expediently carried out in alkaline Medium. Isourea ethers and isourea esters can also be used in an acidic medium with good Success to be hydrolyzed.
Der Ersatz des Schwefelatoms durch ein Sauerstoffatom in den entsprechend substituierten Benzolsulfonyl-thioharnstoffen kann in bekannter Weise z. B. mit Hilfe von Oxiden oder Salzen von Schwermetallen oder auch durch Anwendung von Oxydationsmitteln wie Wasserstoffperoxid, Natriumperoxid, salpetriger Säure oder Permanganaten durchgeführt werden.The replacement of the sulfur atom by an oxygen atom in the appropriately substituted benzenesulfonyl thioureas can in a known manner, for. B. with the help of oxides or salts of heavy metals or by using oxidizing agents such as hydrogen peroxide, sodium peroxide, nitrous Acid or permanganates.
Die Thioharnstoffe können auch entschwefelt werden durch Behandlung mit Phosgen oder Phosphorpentachlorid. Als Zwischenstufe erhaltene Chlorameisensäureamidine bzw. -carbodiimide können durch Verseifen oder Anlagerung von Wasser in die Benzolsulfonylharnsloffe übergeführt werden.The thioureas can also be desulfurized by treatment with phosgene or phosphorus pentachloride. Chloroformic acid amidines or carbodiimides obtained as an intermediate can by Saponification or addition of water in the benzenesulfonylureas be transferred.
Die Acylierung von Aminoäthylbünzolsulfonylharnstoffen kann entweder in einem Schritt, z. B. durch Umsetzung entsprechend substituierter Benzoesäurchalogenide erfolgen, sie kann auch in mehreren Schritten ausgeführt werden. Als Beispiel für die zahlreichen Möglichkeiten einer schrittweisen Acylierung sei die Umsetzung von Aminoäthyl-benzolsulfonylharnstoffen mit 2-Methoxy-benzoylchlorid und die nachträgliche Einführung eines Halogenatoms in den Benzolkern der Benzamido-Gruppe genannt.The acylation of Aminoäthylbünzenesulfonylurea can either be done in one step, e.g. B. by reacting appropriately substituted benzoic acid halides it can also be carried out in several steps. As an example of the numerous The implementation of aminoethylbenzenesulfonylureas is said to be possible for stepwise acylation with 2-methoxy-benzoyl chloride and the subsequent introduction of a halogen atom into the Benzene nucleus called the benzamido group.
Die Durchführungsformen des erfindungsgemäßen Verfahrens können im allgemeinen hinsichtlich der Reaktionsbedingungen weitgehend variiert und den jeweiligen Verhältnissen angepaßt werden. Beispielsweise können die Umsetzungen in Abwesenheit oder Anwesenheit von Lösungsmitteln, bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden.The implementation forms of the method according to the invention can generally with regard to the Reaction conditions largely varied and the be adapted to the respective conditions. For example, the reactions in the absence or In the presence of solvents, carried out at room temperature or at elevated temperature will.
Je nach dem Charakter der Ausgangsstoffe kann das eine oder andere der beschriebenen Verfahren in einzelnen Fällen einen gewünschten individuellen Benzolsulfonylharnstoff nur in geringen Ausbeuten liefern oder zu dessen Synthese nicht geeignet sein. In solchen verhältnismäßig selten auftretenden Fällen macht es dem Fachmann keine Schwierigkeiten, das gewünschte Produkt auf einem anderen der beschriebenen Verfahrenswege zu synthetisieren.Depending on the character of the starting materials, one or the other of the processes described in individual cases a desired individual benzenesulfonylurea only in low yields deliver or not be suitable for its synthesis. In such cases, which occur relatively infrequently, the skilled person does not have any problems with the to synthesize the desired product by another of the process routes described.
Die blut/uckerscnkcndc Wirkung der beschriebenen Bcnzolsulfonyl-harnstoffe kann dadurch festgestellt werden, daß man sie in Form der Natriumsalze in Dosen von lOmg/kf! an normal ernährte KaninchenThe blood / uckerscnkcndc effect of the described Bcnzenesulfonylureas can be determined by treating them in the form of the sodium salts in Doses of 10mg / kf! to normally fed rabbits
verfüttert und den Blutzuckerwert nach der bekannten Methode von Hagedorn —Jensen oder mit einem Autoanalyzcr über eine längere Zeitdauer ermittelt.fed and the blood sugar level according to the well-known method of Hagedorn — Jensen or with determined by an auto analyzer over a longer period of time.
So wurde beispielsweise ermittelt, daß der N-[4-(/(-2 - Methoxy - 5 - chlorbcnzamido - üthyi) - benzolsulfonyl] - N'-( I2-cyclohcxenyl)-harnstoff (1) die in der Tabelle aufgeführte Blutzuckersenkung bewirkte.For example, it was found that the N- [4 - (/ (- 2 - methoxy - 5 - chlorobenzamido - üthyi) - benzenesulfonyl] - N '- (I 2 -cyclohcxenyl) urea (1) lower the blood sugar listed in the table caused.
Zum Vergleich ist in der Tabelle die mit dem bekannten N-[4-(/<-<^-Methoxy-5-chlor-benzamido äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - cyclohexyl - harnstoff (H) erhaltene Blutzuckersenkung aufgeführt.For comparison, the table with the known N- [4 - (/ <- <^ - Methoxy-5-chloro-benzamido ethyl) - benzenesulfonyl] - N '- cyclohexyl - urea (H) lower blood sugar levels.
Blutzuckersenkung am Kaninchen in Prozent nach Verabreichung von 10 mg/kg p. o. nach ... Std.Percentage decrease in blood sugar in rabbits after administration of 10 mg / kg p. o. after ... hours
3232
25
1925th
19th
2424
27 2327 23
7272
120120
36 36 25 0
28 13 036 36 25 0
28 13 0
3535
Die beschriebenen Bcnzolsulfonylharnstoffe sollen vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit blutzuckersenkender Wirksamkeit zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen und können als solche oder in Form ihrer Salze bzw. in Gegenwart von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, applizicrt werden. Zur Salzbildung können beispielsweise alkalische Mittel wie Alkali oder Erdalkalihydroxide. -carbonate oder -bicarbonate herangezogen werden.The benzene sulfonylureas described should preferably be used for the preparation of orally administrable products Preparations with blood sugar-lowering effectiveness for the treatment of diabetes mellitus serve and can as such or in the form of their salts or in the presence of substances that lead to salt formation, be applied. For salt formation, for example, alkaline agents such as alkali or alkaline earth metal hydroxides can be used. carbonates or bicarbonates are used.
Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise Tabletten in Betracht, die neben den Verfahrenserzeugnissen die üblichen Hilfs- und Trägerstoffe wie Talkum, Stärke. Milchzucker. Tragant oder Magnesiumstcarat enthalten.As medical preparations, tablets are preferably considered, which in addition to the process products the usual auxiliaries and carriers such as talc, starch. Lactose. Tragacanth or magnesium stcarate contain.
Ein Präparat, das die beschriebenen Benzolsulfonylharnstoffe als Wirkstoff enthält, z. B. eine Tablette oder ein Pulver mit oder ohne Zusätze, ist zweckmäßig in eine geeignet dosierte Form gebracht. Als Dosis ist dabei eine solche zu wählen, die der Wirksamkeit des verwendeten Bcnzolsulfonylharnstoffes und dem gewünschten Effekt angepaßt ist. Zweckmäßig beträgt die Dosierung je Einheit etwa 0.5 bis 100 mg. vorzugsweise 2 bis 10 mg. jedoch können auch erheblich darüber oder darunter liegende Dosicrungseinheiten verwendet werden, die gegebenenfalls vor Applika tion zu teilen bzw. zu vervielfachen sind.A preparation containing the benzenesulfonylureas described as an active ingredient, e.g. B. a tablet or a powder with or without additives is expediently brought into a suitably dosed form. The dose to be chosen is that which is adapted to the effectiveness of the benzene sulfonylurea used and the desired effect. The dosage per unit is expediently about 0.5 to 100 mg. preferably 2 to 10 mg. however, dosage units considerably higher or lower can also be used, which if necessary have to be divided or multiplied before application.
Die nachfolgenden Beispiele zeigen einige der zahl reichen Verfahrensvarianten, die zur Synthese der erfindungsgemäßen Bcnzolsulfonylharnstoffe verwendet werden können. The following examples show some of the numerous process variants which can be used for the synthesis of the benzene sulfonylureas according to the invention.
Ν-[4-(/ΐ- 2-Methoxy-5-methylbenzamido -äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-( l2-cyclohexenyl)-harnstoffΝ- [4 - (/ ΐ- 2-methoxy-5-methylbenzamido-ethyl) -benzenesulfonyl] -N '- (l 2 -cyclohexenyl) -urea
7 g N-[4-(/(- 2-Methoxy-5-methylbenzamido -äthyl) - benzolsulfonyl] - methylurethan (F. 175 bis 177°C) werden in 200 ml Xylol suspendiert und bei 8O0C mit 1,9 g I2-Cyclohexenylamin versetzt. Nach kurzer Zeit wird die Temperatur des Ölbads auf 150' C erhöht und 30 Minuten bei dieser Temperatur gehalten. Das Reaktionsgemisch geht hierbei in Lösung und Methanol destilliert ab. Beim Abkühlen fällt der gebildete N-[4-(^- < Z-Methoxy-S-methylbenzamido - äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - ( I2 - cydohexenyl)- harnstoff in Form von Kristallen aus und schmilzt nach Umkristallisieren aus Methanol/Dimethylformamidbei 194 bis 196' C. 7 g of N- [4 - (/ (- 2-methoxy-5-methylbenzamido ethyl) - benzenesulfonyl] - methyl urethane (F. 175 to 177 ° C) are suspended in 200 ml of xylene and at 8O 0 C with 1.9 g I 2 -cyclohexenylamine are added. After a short time, the temperature of the oil bath is increased to 150 ° C. and kept at this temperature for 30 minutes. The reaction mixture dissolves and methanol is distilled off. The N- [4- ( ^ - < Z-Methoxy-S-methylbenzamido - ethyl) - benzenesulfonyl] - N '- (I 2 - cydohexenyl) - urea in the form of crystals and melts after recrystallization from methanol / dimethylformamide at 194 to 196' C.
N-[4-(/>- 2-Methoxy-5-ch!or-benzamido -äthyl)-benzoisulfonyl]-N'-( l2-cyclohexenyl)-harnstoffN- [4 - (/> - 2-Methoxy-5-ch! Or -benzamido-ethyl) -benzoisulfonyl] -N '- (l 2 -cyclohexenyl) -urea
2.45 g N-[4-(/i- 2-Methoxy-5-chlor-benzamido ίο äthyl)-benzolsulfonyl] - phenylurethan (erhalten aus 4-[/i-(2-Methoxy-5-chlorbenzamido)-äthyl]-benzolsulfonamid und Chlorameisensäurephenylester) wurden mit 0,5 g I2-Cyclohexenylamin in 30 ml Dioxan 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach Verdünnen mit Wasser und Ansäuern mit verd. Salzsäure wurde ein Niederschlag erhalten, der mit 0,5%igem Ammoniak behandelt wurde. Die wäßr. alkalische Lösung wurde angesäuert und der erhaltene Niederschlag aus Methanol umkristallisiert. Man erhielt N-[4-(ff- < 2-Methoxy-5-chlor-benzamido > -äthyl)-benzolsulfonyl] - N' - ( I2 - cyclohexenyl) - harnstoff vom F. 169 bis 170° C.2.45 g of N- [4 - (/ i- 2-methoxy-5-chlorobenzamido ίο ethyl) -benzenesulfonyl] - phenyl urethane (obtained from 4 - [/ i- (2-methoxy-5-chlorobenzamido) -ethyl] - benzenesulfonamide and phenyl chloroformate) were refluxed for 2 hours with 0.5 g of I 2 -cyclohexenylamine in 30 ml of dioxane. After dilution with water and acidification with dilute hydrochloric acid, a precipitate was obtained which was treated with 0.5% strength ammonia. The water. alkaline solution was acidified and the resulting precipitate was recrystallized from methanol. N- [4- (ff- <2-methoxy-5-chlorobenzamido> -ethyl) -benzenesulfonyl] - N '- (I 2 - cyclohexenyl) - urea with a melting point of 169 to 170 ° C. was obtained.
N-[4-(fi-· 2-Methoxy-5-chlor-benzamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-( l2-cyclohexenyl)-harnstoffN- [4- (fi- · 2-methoxy-5-chlorobenzamido> -ethyl) -benzenesulfonyl] -N '- (l 2 -cyclohexenyl) -urea
4.26 g N-[4-(/i- 2-Mcthoxy-5-chlor-benzamido äthyl) - benzolsulfonyl] - methylurethan werden mit 1,6 g l2-Cyclohexenylamin-acetat in 100 ml Dioxan IV2 Stunden am absteigenden Kühler erhitzt.4.26 g of N- [4 - (/ i- 2-methoxy-5-chlorobenzamido ethyl) - benzenesulfonyl] - methyl urethane are heated with 1.6 g of 2- cyclohexenylamine acetate in 100 ml of dioxane IV for 2 hours on the descending condenser.
Nach Versetzen mit Wasser und Umkristallisieren des ausfallenden Produkts aus Methanol erhält man in sehr guter Ausbeute den N-[4-(^- 2-Methoxy-5-chlorbenzamido - äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-( l2-cyclohexenyl)-harnstoff vom F. 169 bis 170" C.After adding water and recrystallizing the precipitated product from methanol, the N- [4 - (^ - 2-methoxy-5-chlorobenzamido-ethyl) -benzenesulfonyl] -N '- (l 2 -cyclohexenyl) - urea from F. 169 to 170 "C.
In analoger Weise erhält man den N - [4 - (/i-2 - Methoxy - 5 - brom - benzamido - äthyl) - benzolsulfonyl]-N'-( 1*-cyclohexyl)-harnstoff vom F. 175 bis 1770C aus Äthanol.In an analogous manner there is obtained N - [4 - (/ i-2 - methoxy - 5 - bromo - benzamido - ethyl) - benzenesulfonyl] -N '- (1 * -cyclohexyl) -urea, melting at 175 to 177 0 C. from ethanol.
N-[4-(^~ 2-Methoxy-5-chlor-benzamido -äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-( l2-cyclohexenyl)-harnstoffN- [4 - (^ ~ 2-methoxy-5-chlorobenzamido-ethyl) -benzenesulfonyl] -N '- (l 2 -cyclohexenyl) -urea
Ein Gemisch aus 10.3 g N - [4 - (fi - 2 - Methoxy-5 - chlorbenzamido> - äthyl - benzolsulfonyl] - harnstoff (F. 171 bis 173° C). 300 ml Toluol. 30 ml Glykolmonomethyläther. 1,65 g Eisessig und 2.8 g !''-Cyclohexenylamin wird 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit Alkohol behandelt. Der als Rohprodukt erhaltene N - [4 - (/* - <2 - Methoxy - 5 - chlor - benzamido) - äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-( 12-cyclohexenyl)-harnstoff wird abgesaugt und aus Methanol umkristallisiert. F. 167 bis 169° C. A mixture of 10.3 g of N - [4 - (fi - 2 - methoxy-5 - chlorobenzamido> - ethyl - benzenesulfonyl] - urea (mp 171-173 ° C.). 300 ml of toluene. 30 ml of glycol monomethyl ether. 1.65 g Glacial acetic acid and 2.8 g! '' - Cyclohexenylamine are heated under reflux for 5 hours. It is then concentrated in vacuo and the residue is treated with alcohol. The N - [4 - (/ * - <2 - methoxy - 5 - chloro - benzamido) -ethyl) -benzenesulfonyl] -N '- (1 2 -cyclohexenyl) -urea is filtered off with suction and recrystallized from methanol. F. 167 to 169 ° C.
N-[4-(/i- l-Methoxy-S-chlor-benzamidoVäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-( l2-cyclohexenyl)-hamstoffN- [4 - (/ i- l-methoxy-S-chlorobenzamidoVethyl) -benzenesulfonyl] -N '- (l 2 -cyclohexenyl) urea
4,9 g N - [4 -((i-< 2 - Methoxy - 5 - chlor - benzamido >-äthyl} - benzolsulfonyl] - N' - phenyl - harnstoff (F. 193 bis 195°C) 100 ml Dioxan und 1 g 12-Cyclohexenylamin werden ί Stunde unter Rückfluß zum Sieden erhitzt.4.9 g of N - [4 - ((i- <2 - methoxy - 5 - chloro - benzamido> - ethyl} - benzenesulfonyl] - N '- phenyl - urea (mp 193 to 195 ° C) 100 ml of dioxane and 1 g of 1 2 -cyclohexenylamine are refluxed for ί hour.
Man engt die klare Lösung hierauf im Vakuum ein und behandelt den erhaltenen Rückstand mit etwa 0,5%igem Ammoniak. Nsch Klären der Lösung durchThe clear solution is then concentrated in vacuo and the residue obtained is treated with about 0.5% ammonia. Clarify the solution through
Ä09 627/62Ä09 627/62
ίοίο
Filtrieren wird angesäuert. Man saugt den erhaltenen Niederschlag von N- [4-(/i- ,2-Methoxy- 5-chlorbenzamidoN - äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - ( I2 - cyclohexenyl)-harnstoff ab und trocknet. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol erhält man ein Produkt vom F. 169 bis 170"C.Filtering is acidified. The resulting precipitate of N- [4 - (/ i-, 2-methoxy-5-chlorobenzamidoN - ethyl) - benzenesulfonyl] - N '- (I 2 - cyclohexenyl) urea is filtered off and dried. After recrystallization from methanol, a product with a melting point of 169 to 170 ° C. is obtained.
Ν-[4-(/ί- 2-Methoxy-5-chlor-benzamido -äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-( l2-cyclohexenyl)-harnstoffΝ- [4 - (/ ί- 2-methoxy-5-chlorobenzamido-ethyl) -benzenesulfonyl] -N '- (l 2 -cyclohexenyl) -urea
2,3 g N-[4-(/<-> 2-Methoxy-5-chlor-bcnzamido äthyl) - benzol - sulfonyl] - N' - acetyl - harnstoff (F. 208°C, Zers.) und 0,5 g I2-Cyclohexenylamin werden gut gemischt. Unter Erwärmung bildet sich dabei das Cyclohexylaminsalz des N-[a-(/i- 2-Methoxy - 5 - chlor - benzamido" - äthyl) ■■ benzolsulfonyl]-N'-acetyl-harnstoffes. Man erhitzt das Salz 45 Minuten in einem Erlenmcyerkolbcn im ölbad auf 150' C. Nach einigen Minuten schmilzt das Salz unter Bildung einer klaren Schmelze.2.3 g of N- [4 - (/ <-> 2-methoxy-5-chloro-benzamido ethyl) - benzene - sulfonyl] - N '- acetyl - urea (mp 208 ° C, decomp.) And 0, 5 g of I 2 -cyclohexenylamine are mixed well. The cyclohexylamine salt of N- [a - (/ i- 2-methoxy - 5 - chloro - benzamido "- ethyl) ■■ benzenesulfonyl] -N'-acetylurea is formed when heated. The salt is heated in one for 45 minutes Erlenmcyerkolbcn in an oil bath at 150 ° C. After a few minutes the salt melts to form a clear melt.
Man läßt erkalten, behandelt das Reaktionsgut mit 0,5%igem wäßrigem Ammoniak unter Erwärmen auf dem Dampfbad, filtriert und säuert das Filtrat an. Die kristalline Fällung wird abgesaugt und erneut in 0,5%igem Ammoniak aufgenommen.The mixture is allowed to cool, and the reaction mixture is treated with 0.5% strength aqueous ammonia with heating the steam bath, filtered and acidified the filtrate. The crystalline precipitate is filtered off and again in 0.5% ammonia added.
Durch Ansäuern des Filtrates erhält man einen kristallinen Niederschlag von N-[4-(/V- 2-Methoxy-5 - chlor - benzamido > - äthyl) - benzolsulfonyl]-N'-( I" - cyclohexenyl) - harnstoff, den man absaugt und trocknet. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol schmilzt die Substanz bei 167 bis 169 C.Acidification of the filtrate gives a crystalline precipitate of N- [4 - (/ V- 2-methoxy-5 - chloro - benzamido> - ethyl) - benzenesulfonyl] -N '- (I "- cyclohexenyl) - urea, which is sucked off and dries. After recrystallization from methanol, the substance melts at 167 to 169 C.
2<i2 <i
3030th
N-[4-(/>- 2-Mcthoxy-5-chlor-benzamido -äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-( l2-cyclohexenyl)-harnstoffN- [4 - (/> - 2-Mcthoxy-5-chloro-benzamido -ethyl) -benzenesulfonyl] -N '- (2 l -cyclohexenyl) -urea
3535
6,5 g Nalriumsalz des 4-[//-(--Methoxy-5-chlorbenzamido) - äthyl] - benzolsulfonamid werden mit 3.9 g Diphcnylcarbaminsüurechlorid in 60 ml Toluol 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Der entstandene rohe N-[4-(/ι1- 2 - Methoxy - 5 -chlorbcnzamido>äthylbcnzolsulfonyl] - N',N' - diphenylharnstoff wird abgesaugt, in Dioxan suspendiert und nach Zugabe von Ig Essigsäure und 1.8 g I2-Cyclohcxcnylamin I1Z2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach Ansäuern mit vcrd. Salzsäure wird der Niederschlag abgesaugt und mit 0.5%igem Ammoniak behandelt. Die wäßr. alkalische Lösung wird angesäuert und die Kristalle werden aus Methanol umkreist.6.5 g of the sodium salt of 4 - [// - (- Methoxy-5-chlorobenzamido) - ethyl] - benzenesulfonamide are refluxed with 3.9 g of diphenylcarbamic acid chloride in 60 ml of toluene for 3 hours. The resulting crude N- [4 - (/ ι 1 - 2 - methoxy - 5 -chlorobenzamido> ethylbenzenesulfonyl] - N ', N' - diphenylurea is filtered off with suction, suspended in dioxane and, after addition of 1g acetic acid and 1.8 g I 2 -cyclohexylamine I 1 Z boiled for 2 hours under reflux. After acidification with VCRD. hydrochloric acid, the precipitate is filtered off with suction and treated with 0.5% ammonia. the aq. alkaline solution is acidified and the crystals are encircled from methanol.
Man erhält N-[4-(/i-</2-Methoxy-5-chlor-benzamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-i[ l2-cyclohexenyl)-harnstoff vom F. 167 bis 169° C.N- [4 - (/ i- < / 2-methoxy-5-chlorobenzamido> -ethyl) -benzenesulfonyl] -N'-i [l 2 -cyclohexenyl) -urea with a melting point of 167 to 169 ° C. is obtained .
5 - chlor - benzamido - älhyl) - benzolsulfonyl]-N'-( l2-cyclohexenyl)-harnstoff, die man absaugt, trocknet und aus Methanol kristallisiert. F. 166 bis 169° C.5-chloro-benzamido-ethyl) -benzenesulfonyl] -N '- (l 2 -cyclohexenyl) urea, which is filtered off with suction, dried and crystallized from methanol. F. 166 to 169 ° C.
N-[4-(/V- 2-Methoxy-5-chlor-benzamido -äthyU-benzolsulfonyl]-N'-( l2-cyclohexcnyl)-harnstolTN- [4 - (/ V- 2-methoxy-5-chloro-benzamido-ethyU-benzenesulfonyl] -N '- (l 2 -cyclohexcnyl) urine
4,95g 4-[4-(/(- 2-Methoxy-5-chlor-benzamido äthyl)-benzolsulfonyl] - 1.1 -pentamethylensemicarbazid, F. 165 bis 1671C. 50 ml Dioxan und 1 g I2-Cyclohexenylamin werden 45 Minuten unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Die erhaltene Lösung wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand in etwa 0.5% wäßrigem Ammoniak aufgenommen. Man filtriert und säuert das Filtrat an. Man erhält eine kristalline Fällung von N-[4-(/(- 2-Methoxy-5-chlor-benzamido -äthyl)-benzolsulfonyl] - N' - ( I2 - cyclohexyl) - harnstoff, die man absaugt und trocknet. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol schmilzt die Substanz bei 167 bis 169° C.4.95 g of 4- [4 - (/ (- 2-methoxy-5-chlorobenzamido ethyl) -benzenesulfonyl] -1.1 -pentamethylene semicarbazide, F. 165 to 167 1. C. 50 ml of dioxane and 1 g of I 2 -cyclohexenylamine Heated to boiling under reflux for 45 minutes. The solution obtained is concentrated in vacuo, the residue is taken up in about 0.5% aqueous ammonia. The filtrate is filtered and acidified. A crystalline precipitate of N- [4 - (/ (- 2 Methoxy-5-chloro-benzamido-ethyl) -benzenesulfonyl] - N '- (I 2 - cyclohexyl) - urea, which is filtered off with suction and dried. After recrystallization from methanol, the substance melts at 167 to 169 ° C.
Beispiel 10Example 10
N-[4-(/(- 2-Methoxy-5-chlor-bcnzamido -äthyl )-benzolsulfonyl]-N-( l2-cyclohcxeny!)-harnstoffN- [4 - (/ (- 2-methoxy-5-chloro-benzamido-ethyl) -benzenesulfonyl] -N- (l 2 -cyclohxeny!) - urea
1,8 g 4-[4-(,·;-■ 2-Mcthoxy-5-chlor-benzamido älhyl) - benzolsulfonyl] - cydooktanon - semicarbazon 50 ml Dioxan und 0,33 g I2-Cyclohcxenylamin werden 1 Stunde unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Die klare Lösung wird im Vakuum eingeengt und der erhaltene Rückstand mit etwa 0,5%igem wäßrigem Ammoniak behandelt. Nach Filtrieren wird das Filtrat angesäuert. Man erhält eine kristalline Fällung von N-[4-(/i-2 - Methoxy - 5 - chlor - benzamido - äthyl) - benzolsulfonyl]-N'-( I2-cyclohexenyl)-harnstoff, die man absaugt, trocknet und aus Methanol umkristallisicrt. Der F. der Substanz liegt bei 167 bis 169 C.1.8 g of 4- [4 - (, ·; - ■ 2-methoxy-5-chlorobenzamido ethyl) - benzenesulfonyl] - cydooctanone - semicarbazone 50 ml of dioxane and 0.33 g of I 2 -cyclohexenylamine are refluxed for 1 hour heated to boiling. The clear solution is concentrated in vacuo and the residue obtained is treated with about 0.5% strength aqueous ammonia. After filtering, the filtrate is acidified. A crystalline precipitate of N- [4 - (/ i-2-methoxy-5-chloro-benzamido-ethyl) -benzenesulfonyl] -N '- (I 2 -cyclohexenyl) -urea is obtained, which is filtered off with suction, dried and dried Recrystallized methanol. The F. of the substance is 167 to 169 C.
B e i s ρ i e I 8B e i s ρ i e I 8
N-[4-(,-i- 2-Methoxy-5-chlor-benzamido -äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-( l2-cyclohexenyl)-harnstoffN- [4 - (, - i- 2-methoxy-5-chlorobenzamido-ethyl) -benzenesulfonyl] -N '- (l 2 -cyclohexenyl) -urea
0,95g N,N'-Bis-4-[/>'- 2-Methoxy-5-chlor-benzamido - äthyl) -benzolsulfonyl] -harnstoff (F. 183 bis 185°C) werden in 30 ml Dioxan suspendiert. Man setzt 0,125 g I2-Cyclohexenylamin zu und erhitzt 1 Stunde unter Rückfluß zum Sieden. Nach Einengen der erhaltenen klaren Lösung behandelt man den Rückstand mit 0,5% wäßrigem Ammoniak, filtriert vom entständenen 4-(/i- 2-Methoxy-5-chlor-benzamido -äthyl)-benzolsulfonamid] ab und säuert an. Man erhält eine kristalline Fällung von N-[4-(/.'- 2-Methoxy-Be i spi el 110.95 g of N, N'-bis-4 - [/>'- 2-methoxy-5-chlorobenzamido-ethyl) -benzenesulfonyl] -urea (melting point 183 to 185 ° C.) are suspended in 30 ml of dioxane. 0.125 g of I 2 -cyclohexenylamine is added and the mixture is refluxed for 1 hour. After the clear solution obtained has been concentrated, the residue is treated with 0.5% aqueous ammonia, the 4 - (/ i- 2-methoxy-5-chlorobenzamidoethyl) benzene sulfonamide formed is filtered off and acidified. A crystalline precipitate of N- [4 - (/.'- 2-methoxy example 11
N-[4-(/i- 2-Mcthoxy-5-chlor-bcnzamido -äthyD-benzolsulfonyl]-N'-( 12-cyclohcxenyl)-harnsioffN- [4 - (/ i 2-Mcthoxy-5-chloro-bcnzamido -äthyD-benzenesulfonyl] -N '- (1 2 -cyclohcxenyl) -harnsioff
7.5 g des 4-(/i- 2-Methoxy-5-chlorbcnzamido äthyD-benzolsulfonamids und 5.6 g gemahlene Pottasche werden in 150 ml Aceton suspendiert und 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Man gibt anschließend 2,6 g I2-Cyclohexenylisocyanat (hergestellt durch thermische Zersetzung von N-( 12-Cyclohexenyl)-N',N'-diphenyl-harnstoff, Kp.12: 54° C) zu und erhitzt 5 Stunden weiter. Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt, in Wasser suspendiert, und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Man erhält nach Absaugen den N-[4-(/i- ^2-Methoxy-5-chlor-benzamido>-äthyl)-benzolsulfonyl] - N' - ( i2 - cyclohexenyl) - harnstoff, der nacli Umkristallisation aus Methanol bei 169 bis 1700C schmilzt.7.5 g of 4 - (/ i- 2-methoxy-5-chlorobenzamido ethyD-benzenesulfonamide and 5.6 g of ground potash are suspended in 150 ml of acetone and refluxed for 3 hours. 2.6 g of I 2 -cyclohexenyl isocyanate are then prepared by thermal decomposition of N- (1 2 -cyclohexenyl) -N ', N'-diphenylurea, bp 12 : 54 ° C.) and heated for a further 5 hours. The precipitate formed is suctioned off, suspended in water, and with dilute hydrochloric acid, acidified is obtained according to the suction N-. [4 - (/ i ^ 2-methoxy-5-chloro-benzamido> -ethyl) -benzenesulfonyl] - N '- (i 2 - cyclohexenyl) - urea, of nacli Recrystallization from methanol at 169 to 170 0 C melts.
N[4(/i-, 2-Methoxy-5-chlor-benzamido ,-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-( l2-cyclohexenyl)-harnstoffN [4 (/ i-, 2-methoxy-5-chloro-benzamido, -ethyl) -benzenesulfonyl] -N '- (l 2 -cyclohexenyl) -urea
3,9 g 4-(/<-2-Methoxy-5-chlor-benzamido -äthyl) benzolsulfonamid - natrium und 4.4 g N-( I2-Cyclo hexenyl) - carbamidsäurephenylester (hergestellt au: Chlorameisensäurephenylester und I2-Cyclohexenyl amin, F. 114 bis 116°C) werden in 100ml Dimethyl3.9 g of 4 - (/ <- 2-methoxy-5-chlorobenzamido-ethyl) benzenesulfonamide -sodium and 4.4 g of N- (I 2 -cyclohexenyl) -carbamic acid phenyl ester (made from: chloroformic acid phenyl ester and I 2 -cyclohexenyl amine , M.p. 114 to 116 ° C) are in 100ml dimethyl
IrIr
formamid gelöst. Man erhitzt 45 Minuten auf 1100C, läßt erkalten und gießt in etwa 0,5% wäßriges Ammoniak. Man nitriert vom Ungelösten ab und säuert das Filtrat an. Der ausgefallene kristalline Niederschlag von N -[4-(/i-<2- Methoxy - 5 - chlor - benzamidoV äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - ( t2 - cyclohexenyl) - harnstoff, wird abgesaugt, gewaschen und getrocknet. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol schmilzt die Substanz bei 167 bis 1690C.formamide dissolved. The mixture is heated 45 minutes 110 0 C, allowed to cool and poured into about 0.5% aqueous ammonia. The undissolved material is nitrated and the filtrate is acidified. The resulting crystalline precipitate of N - [4 - (/ i- <2-methoxy - 5 - chloro - benzamido / ethyl) - benzenesulfonyl] - N '- (t 2 - cyclohexenyl) - urea is filtered off with suction, washed and dried. After recrystallization from methanol, the substance melts at 167 to 169 ° C.
IOIO
N-[4-(/i-<2-Methoxy-5-chlor-benzamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-( l2-cyclohexenyl)-harnstoffN- [4 - (/ i- <2- methoxy-5-chlor-benzamido> -ethyl) -benzenesulfonyl] -N '- (l 2 -cyclohexenyl) -urea
3,9 g 4 - (ß - <2 - Methoxy - 5 - chlor - benzamido;-äthyl) -benzolsulfonamid- natrium und 4,26 g I2-Cyclohexylharnstoff (F. 191 bis 193°C) werden in einer Reibschale gut gemischt und in einem Erlenmeyerkolben 10 Minuten in einem auf 2000C vorgeheizten ölbad erhitzt. Nach dem Erkalten wird die Schmelze mit etwa 0,5% Ammoniak auf dem Dampfbad erwärmt. Man filtriert und säuert das Filtrat an. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und erneut in 0,5%igem Ammoniak aufgenommen. Nach erneutem Ansäuern des Filtrates saugt man den erhaltenen Niederschlag ab, trocknet und kristallisiert aus Methanol um. Der erhaltene N-[4-(/^-<'2-Methoxy-5-chlorbenzamido > - äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - ( I2 - cyclohexenyl)-harnstoff schmilzt bei 165 bis 167° C.3.9 g of sodium 4 - (ß - <2 - methoxy - 5 - chloro - benzamido; ethyl) --benzenesulfonamide and 4.26 g of I 2 - cyclohexylurea (mp 191 to 193 ° C) are good in a mortar oil bath and heated in an Erlenmeyer flask for 10 minutes in a preheated to 200 0 C. After cooling, the melt is heated with about 0.5% ammonia in the steam bath. It is filtered and the filtrate is acidified. The deposited precipitate is filtered off with suction and taken up again in 0.5% ammonia. After the filtrate has been acidified again, the precipitate obtained is filtered off with suction, dried and recrystallized from methanol. The N- [4 - (/ ^ - <'2-Methoxy-5-chlorobenzamido> - ethyl) - benzenesulfonyl] - N' - (I 2 - cyclohexenyl) urea melts at 165 to 167 ° C.
3° Beispiel 143 ° Example 14
N-[4-(fi- 2-Methoxy-5-chlor-benzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-( l2-cyclohexenyl)-harnstoffN- [4- (fi- 2-methoxy-5-chlorobenzamido) -ethyl) -benzenesulfonyl] -N '- (l 2 -cyclohexenyl) -urea
3,9 g 4. (ji -. 2 - Methoxy - 5 - chlor - benzamido äthyl)-benzolsulfonamid-natrium und 3,7g N-Acetyl-N'-( l2-cyclohexenyl)-harnstoff (F. 102 bis 1040C, hergestellt aus l2-Cyclohexenyl-harnstoff und Acetanhydrid) werden in 100 ml Dimethylformamid 2 Stunden auf 110°C erhitzt. Die erhaltene Lösung wird im Vakuum auf 2Z3 des Volumens eingeengt und dann mit Wasser und Salzsäure versetzt. Man saugt ab und behandelt mit 0,5% wäßrigem Ammoniak. Nach Filtrieren wird das Filtrat angesäuert und die erhaltene Fällung abgesaugt, gewaschen und getrocknet. Nach Umkristallisieren aus Methanol erhält man den N-[4-(/i-. I-Mc'hoxy-S-chlor-benzamido -äthyl)-bcnzolsulfonyl] - N' - ( I2 - cyclohexenyl) - harnstoff vom F. 168 bis 1700C.3.9 g of 4th (ji - . 2 - methoxy - 5 - chloro - benzamido ethyl) benzene sulfonamide sodium and 3.7 g of N-acetyl-N '- (l 2 -cyclohexenyl) urea (F. 102 to 104 0 C, made from l 2 -cyclohexenyl urea and acetic anhydride) are heated to 110 ° C for 2 hours in 100 ml of dimethylformamide. The resulting solution is concentrated in vacuo to 2 Z 3 of the volume and then mixed with water and hydrochloric acid. It is suctioned off and treated with 0.5% aqueous ammonia. After filtration, the filtrate is acidified and the precipitate obtained is filtered off with suction, washed and dried. After recrystallization from methanol, the N- [4 - (/ i-. I-Mc'hoxy-S-chlorobenzamido-ethyl) -benzenesulfonyl] - N '- (I 2 -cyclohexenyl) - urea with a melting point of 168 up to 170 0 C.
50 Beispiel 15 50 Example 15
N-[4-O 2-Methoxy-5-chlor-benzamido>-äthyl)-benzo1sulfonyl]-N'-( l2-cyclohexenyl)-harnstoffN- [4-O 2-methoxy-5-chloro-benzamido> -ethyl) -benzo1sulfonyl] -N '- (l 2 -cyclohexenyl) -urea
3,9 g 4 - (ß - (2 - Methoxy - 5 - chlor - benzamido >äthyl) - benzolsulfonamid - natrium, 5,9 g N,N - Diphenyl-N'-( I2-cyclohexenyl)-harnstoff (F. 132 bis 134°C, hergestellt aus Diphenylcarbamidsäurechlorid und Cyclohexenylamin) und 100 ml Dimethylformamid werden 45 Minuten auf 1100C erhitzt. (Nach einigen Minuten tritt klare Lösung ein.) Man läßt erkalten, gießt auf Wasser und versetzt mit 0,5% Ammoniak. Nach Filtrieren wird das Filtrat angesäuert. Der erhaltene Niederschlag wird abgesaugt und erneut in 0,5% Ammoniak gegeben. Nach Filtration lind Ansäuern des Filtrates erhält man einen kristallinen Niederschlag von N-[4-(/<-> 2-Methoxy-5 - chlor - benzamido - äthyl - benzolsulfonyl]-N'-( I2-cyclohexenyl)-harnstoff, der nach Trocknen und Umkristallisieren aus Methanol bei 169 bis 1700C schmilzt.3.9 g 4 - (ß - (2 - methoxy - 5 - chloro - benzamido> ethyl) - benzenesulfonamide - sodium, 5.9 g N, N - diphenyl-N '- (I 2 -cyclohexenyl) -urea (F. . 132 to 134 ° C, prepared from Diphenylcarbamidsäurechlorid and cyclohexenyl), and 100 ml of dimethylformamide 45 minutes 110 0 C (after heated. few minutes, a clear solution occurs.) is allowed to cool, poured into water and treated with 0.5% Ammonia. After filtration, the filtrate is acidified. The precipitate obtained is filtered off with suction and poured again into 0.5% ammonia. After filtration and acidification of the filtrate, a crystalline precipitate of N- [4 - (/ <-> 2-methoxy- 5-chloro-benzamido-ethyl-benzenesulfonyl] -N '- (I 2 -cyclohexenyl) -urea, which melts at 169 to 170 ° C. after drying and recrystallization from methanol.
N-[4-(/i-<2-Methoxy-5-chlor-benzamido>-äthyi)-bcnzolsulfonyl]-N'-( l2-cyclohexenyl)-harnstoffN- [4 - (/ i <2-methoxy-5-chloro-benzamido> -äthyi) -bcnzolsulfonyl] -N '- (2 l -cyclohexenyl) -urea
2 g 4-(/i-<2-Methoxy-5-chlor-benzamido>-äthyl)-benzolsulfonamid - natrium und 2,5 g N.N' - Di-( I2 cyclohexenyl)-harnstoff (F. 239 bis 241°C, hergestellt aus I2-Cyclohexenylisocyanat und ^-Cyclohexenylamin) werden in einer Reibschale gut gemischt. Man erhitzt das Gemisch in einem Erlenmeyerkolben 10 Minuten in einem vorgeheizten ölbad auf 2200C. Nach dem Erkalten wird der gesinterte Reaktionskuchen mit 0,5% Ammoniak behandelt. Nach Filtrieren wird das Filtrat angesäuert. Man erhält eine Fällung, die man absaugt und erneut in 0,5% Ammoniak aufnimmt. Nach Filtrieren wird das Filtrat angesäuert. Der ausgefallene Niederschlag von rohem N - [4 - (^ - <2 - Methoxy - 5 - chlor - benzamido; - äthyl)-benzolsulfonyI]-N'-( l2-cyclohexenyl)-harnstoff wird abgesaugt und getrocknet. Durch Behandeln mit Methanol erhält man eine erst schmierige, dann kristalline Substanz, die man nach Absaugen erneut aus Methanol umkristallisiert. F. des so erhaltenen N-[4-(/i-<2-Methoxy-5-chlor-benzamido -äthyl)-benzolsulfonyl] - N' - ( I2 - cyclohexenyl) - harnstoff 168 bis 169° C.2 g of 4 - (/ i- <2- methoxy-5-chlor-benzamido> -ethyl) -benzenesulfonamide - sodium and 2.5 g NN '- di- (I 2 cyclohexenyl) urea (mp 239 to 241 ° C, made from I 2 -cyclohexenyl isocyanate and ^ -Cyclohexenylamine) are mixed well in a mortar. The mixture is heated in an Erlenmeyer flask for 10 minutes in a preheated oil bath at 220 0 C. After cooling, the reaction sintered cake with 0.5% ammonia is treated. After filtering, the filtrate is acidified. A precipitate is obtained, which is filtered off with suction and taken up again in 0.5% ammonia. After filtering, the filtrate is acidified. The resulting precipitate of crude N - [4 - (^ - <2 - methoxy - 5 - chloro - benzamido; - ethyl) -benzenesulfonyI] -N '- (l 2 -cyclohexenyl) urea is filtered off with suction and dried. Treatment with methanol gives an initially greasy, then crystalline substance, which is recrystallized again from methanol after suction. F. the thus obtained N- [4 - (/ i- <2-methoxy-5-chlorobenzamido-ethyl) -benzenesulfonyl] - N '- (I 2 - cyclohexenyl) - urea 168 to 169 ° C.
N-[4-(/i-;2-Mcthoxy-5-chlor-bcnzamido -äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-( l2-cyclohexenyl)-harnstoffN- [4 - (/ i, 2-Mcthoxy-5-chloro-bcnzamido -ethyl) -benzenesulfonyl] -N '- (2 l -cyclohexenyl) -urea
a) Kaliumsalz der N-[4-(p'- ^-Methoxy-S-chlor-a) Potassium salt of the N- [4- (p'- ^ -Methoxy-S-chloro-
bcnzamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-benzamido> -ethyl) -benzenesulfonyl] -
iminodithiokohlensäureiminodithiocarbonic acid
74g des 4-(//-<^-Mcthoxy-S-chlor-bcnzamido üthyl)-benzolsulfonamids werden in 350 ml Dimethylformamid gelöst. Unter Rühren werden 23 g Schwefelkohlenstoff und anschließend eine Lösung von 34 g Kaliumhydroxid in 50 ml Wasser zugetropft. Man rührt 3 Stunden bei Zimmertemperatur nach und gießt die klare Lösung in 41 Äthanol. Das ausgefallene Kaliumsalz der N-[4-(/i-x I-Methoxy-S-chlorbenzamido) - äthyl) - benzolsulfonyl] - iminodithiokohlensäure wird abgesaugt, mit Alkohol nachgewaschen und getrocknet. Ausbeute: 60 g.74g of 4 - (// - <^ - Methoxy-S-chloro-bcnzamido-ethyl) -benzenesulphonamide are dissolved in 350 ml of dimethylformamide. While stirring, 23 g of carbon disulfide and then a solution of 34 g of potassium hydroxide in 50 ml of water were added dropwise. The mixture is stirred for 3 hours at room temperature and pour the clear solution into 41% ethanol. The unusual one Potassium salt of N- [4 - (/ i-x I-methoxy-S-chlorobenzamido) - ethyl) - benzenesulfonyl] - iminodithiocarbonic acid is filtered off with suction and washed with alcohol and dried. Yield: 60 g.
b) N-[4-(/J-<2-Methoxy-5-chlor-benzamido -äthyl)-b) N- [4 - (/ J- <2-methoxy-5-chloro-benzamido-ethyl) -
benzolsulfonyl]-iminodithio-kohlensäure-benzenesulfonyl] -iminodithio-carbonic acid-
dimethylesterdimethyl ester
36 g des nach a) erhaltenen Kaliumsalzes werden in 60 ml 1 η-Natronlauge gelöst. Zu der klaren Lösung werden unter Schütteln 12,6 g Dimethylsulfat gegeben. Man beobachtet Erwärmung. Nach 30minütigem Stehen wird von einer ausgefallenen halbfesten Schmiere abdekantiert. Nach Waschen mit Wasser tritt Kristallisation der Schmiere ein. Man kristallisiert aus verdünntem Methanol um und erhält 30 g des Ν-[4-{0-(^-Methyl-S-chlor-benzamido'-äthyD-benzolsulfonyl] - iminodithiokohlensäure - dimethylesters vom F. 94 bis 96° C.36 g of the potassium salt obtained according to a) are dissolved in 60 ml of 1 η sodium hydroxide solution. 12.6 g of dimethyl sulfate are added to the clear solution with shaking. Warming is observed. After standing for 30 minutes, a precipitated semi-solid grease is decanted off. After washing with water, the grease crystallizes. It is recrystallized from dilute methanol and 30 g of the Ν- [4- {0 - (^ - methyl-S-chlorobenzamido'-ethyD-benzenesulfonyl] - iminodithiocarbonic acid - dimethyl ester with a melting point of 94 to 96 ° C.
c) N-[4-(/i-<2-Methoxy-5-chlor-benzamido -äthyl)-c) N- [4 - (/ i- <2-methoxy-5-chloro-benzamido-ethyl) -
benzolsulfonyl]-N'-( l2-cyclohexenyl)-isothioharnsloff-methyläther benzenesulfonyl] -N '- (l 2 -cyclohexenyl) -isothiourosloff methyl ether
4,73 g des nach b) erhaltenen Esters werden in 100 ml Dioxan gelöst. Man gibt 1 g I2-Cyclohexenylamin zu und erhitzt IV2 Stunden auf dem Dampfbad. Nach Eingießen in Wasser und Ansäuern mit Salzsäure erhält man den oben angegebenen IsothioharnstofT-methyläther als Schmiere.4.73 g of the ester obtained according to b) are dissolved in 100 ml of dioxane. 1 g of I 2 -cyclohexenylamine is added and IV is heated for 2 hours on the steam bath. After pouring into water and acidifying with hydrochloric acid, the above-mentioned isothiourea-methyl ether is obtained as a smear.
d) N-[4-(/K2-Methoxy-5-chlor-benzamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-( l2-cyclohexenyl)-harnstoffd) N- [4 - (/ K2-methoxy-5-chlorobenzamido> -ethyl) -benzenesulfonyl] -N '- (l 2 -cyclohexenyl) -urea
Man löst die nach c) erhaltene Schmiere zu Dioxan, fügt 2 normale Natronlauge zu und erhitzt die Lösung 1 Stunde auf dem Dampfbad. Nach Eingießen in Wasser und Ansäuern mit Essigsäure erhält man den N -[4-(tf-<2- Methoxy - 5 - chlor - benzamido^ - äthyl)-benzolsulfonyi]-N'-( I2-cyclohcxenyl)-harnstoff als kristallisierten Niederschlag. Die Substanz schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 168 bis 1690C.The smear obtained according to c) is dissolved to form dioxane, 2 normal sodium hydroxide solution is added and the solution is heated on the steam bath for 1 hour. After pouring into water and acidifying with acetic acid, the N - [4- (tf- <2-methoxy-5-chloro-benzamido ^ - ethyl) -benzenesulfonyi] -N '- (I 2 -cyclohcxenyl) -urea is obtained as crystallized Precipitation. After recrystallization from methanol, the substance melts at 168 to 169 ° C.
N-[4-(tf- 'I-Mcthoxy-S-chlor-benzamido -ätliyl)-benzolsulfonyl]-N'-( l2-cyclohcxenyl)-harnstoffN- [4- (tf 'I-Mcthoxy-S-chloro-benzamido -ätliyl) -benzenesulfonyl] -N' - (l 2 -cyclohcxenyl) -urea
a) 4,9 g l-( l2-Cyclohexenyl)-parabansäure (K 179 bis 1810C) und 2,5 g Triäthylamin werden in 200ml Benzol gelöst und mit 8,9 g des 4-{ß- 2-Methoxy-5-chlorbenzamidos-äthyl)-benzolsulfochlorids (F. 102 bis 1030C) versetzt. Man erhitzt das Gemisch 3 Stunden unter Rückfluß und saugt vom gebildeten Triäthylaminhydrochlorid heiß ab. Das abgekühlte FiI-trat wird mit PetroHither versetzt und die nach kurzer Zeit ausfallenden Kristalle werden abgesaugt. Nach zweimaliger Umkristallisation aus Methanol -'Dimethylformamid erhält man die reine N-[4-(fi- 2-Methoxy - 5 - chlorbenzamido, - äthyl) - benzolsulfony! | 3-( i7 cyclohexenyl) - parabansäure vom F. 194 bis 196C.a) 4.9 g of l- (l 2 -cyclohexenyl) -parabansäure (K 179 to 181 0 C) and 2.5 g of triethylamine are dissolved in 200 ml of benzene and 8.9 g of .beta.-4- {2-methoxy -5- chlorbenzamido s -ethyl) -benzenesulfochloride (M.p. 102 to 103 0 C) added. The mixture is refluxed for 3 hours and the triethylamine hydrochloride formed is filtered off with suction while hot. The cooled filtrate is mixed with PetroHither and the crystals which precipitate out after a short time are filtered off with suction. After two recrystallization from methanol -'Dimethylformamid one obtains the pure N- [4- (fi- 2-methoxy - 5 - chlorobenzamido , - ethyl) - benzenesulfony! | 3- (i 7 cyclohexenyl) - parabanoic acid of m.p. 194 to 196C.
b) 0.5 g der unter a) erhaltenen Substanz werden mit 5 ml Dioxan und 10 ml 1 n-Natronlauge 45 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt. Man versetzt anschließend mit Wasser, säuert an und kristallisiert den erhaltenen Niederschlag aus Methanol um. Der Schmelzpunkt des so erhaltenen N-[4-(/i- 2-MeIhOXy-S-ChIOrbenzamido - äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - ( I2 - cyclohexenyl)-harnstoffs liegt bei 168 bis 170 C.b) 0.5 g of the substance obtained under a) are heated with 5 ml of dioxane and 10 ml of 1N sodium hydroxide solution for 45 minutes on the steam bath. Water is then added, the mixture is acidified and the precipitate obtained is recrystallized from methanol. The melting point of the N- [4 - (/ i- 2-MeIhOXy-S-ChIOrbenzamido - ethyl) - benzenesulfonyl] - N '- (I 2 - cyclohexenyl) urea is from 168 to 170 ° C.
N-[4-(/K2-Methoxy-5-chlor-benzamidoN-äthyl)- benzolsulfonyl]-N'-( 12-cyclohexenyl)-harnstoff N- [4 - (/ K2-methoxy-5-chloro-benzamido N -ethyl) - benzenesulfonyl] -N '- (2: 1 -cyclohexenyl) -urea
a) 3g N-[4-(/?-<2-Methoxy-5-chlor-benzamido - äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - ( I2 - cyclohexenyl) - thioharnstoff, (hergestellt aus N - Γ4 -(/<-<'2 - Methoxy-5 - chlor - benzamido. - äthyl) - benzolsulfonyl]- N' - phenyl - harnstoff und I2 - Cyclohexenylamin, a) 3g N- [4 - (/? - <2-methoxy-5- chlorobenzamido - ethyl) - benzenesulfonyl] - N '- ( I 2 - cyclohexenyl) - thiourea, (made from N - Γ4 - (/ <- <'2 - methoxy-5 - chloro - benzamido - ethyl) - benzenesulfonyl] - N' - phenyl - urea and I 2 - cyclohexenylamine,
F. 152 bis 154' C) werden in 50 ml 2n-Natronlaugc suspendiert. Hierauf werden 10 ml 35%iges Wasserstoffperoxid zugesetzt. Man erwärmt 30 Minuten auf dem Dampfbad, säuert mit verd. Salzsäure an, saugt den erhaltenen krist. Niederschlag ab und kristallisiert aus Methanol um. Der isolierte N-[4-(/i- 2-Mcthoxy - 5 - chlor - benzamido - äthyl) - benzolsulfonylj-N'-( I2-cyclohexenyl)-harnstoff schmilzt nach dem Kristallisieren aus Methanol bei 168 bis 170 C.F. 152 to 154 ° C) are suspended in 50 ml of 2N sodium hydroxide solution. 10 ml of 35% strength hydrogen peroxide are then added. It is heated for 30 minutes on the steam bath, acidified with dilute hydrochloric acid, and the crystalline obtained is sucked. Precipitate and recrystallizes from methanol. The isolated N- [4 - (/ i- 2-methoxy-5-chloro-benzamido-ethyl) -benzenesulfonyl-N '- (I 2 -cyclohexenyl) -urea melts after crystallization from methanol at 168 to 170 C.
ίο Die gleiche Verbindung wird erhalten, wenn man den eingangs genannten Thioharnstoff durch Behandeln von Quecksilberoxid in Gegenwart von Natronlauge entschwefelt. Dazu werden 0.5 g des Thioharnstoffs in 10ml Dioxan und 10ml 2n-Natronlaugc gelöst. Man gibt 0,22 g HgO zu und rührt 4 Stunden bei 40° C. Das entstandene Quccksilbersulfid wird abgesaugt, das Filtral angesäuert und der ausgefallene Niederschlag von N - [4 - {\\ - ■ 2 - Methoxy - 5 - chlorbenzamido > - äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - ( I2 - cyclohcxenyD-harnstoff abgesaugt und aus Methanol unikristallisicrt. F. 168 bis 170" C.ίο The same compound is obtained if the initially mentioned thiourea is desulphurized by treating mercury oxide in the presence of sodium hydroxide solution. For this purpose, 0.5 g of the thiourea is dissolved in 10 ml of dioxane and 10 ml of 2N sodium hydroxide solution. 0.22 g of HgO are added and the mixture is stirred for 4 hours at 40 ° C. The mercury sulfide formed is filtered off with suction, the filtral is acidified and the precipitate of N - [4 - {\\ - ■ 2 - methoxy - 5 - chlorobenzamido> - ethyl) - benzenesulfonyl] - N '- (I 2 - cyclohexenyd urea sucked off and unicrystallized from methanol. F. 168 to 170 "C.
b) 0,52g N-fjH^-^-Mcthoxy-S-chlor-bcnzamido -äthyl)-benzolsulfonyl] - N'-( I2-cyclohcxenylI-thioharnstoff werden in 50 ml Methanol gelöst. Man gibt unter Rühren 0.22 g Quecksilberoxid und etwas K2CO, zu und erhitzt 3 Stunden unter weitcrem Rühren auf 50 bis 550C. Nach Abfiltrieren des gebildeten Ouecksilbersulfids engt man ein und erhält den N - [4 -(/i- 2 - Methoxy - 5 - chlor - benzamido - äthyl I-b) 0.52 g of N-fjH ^ - ^ - Methoxy-S-chloro-benzamido-ethyl) -benzenesulfonyl] - N '- (I 2 -cyclohxenylI-thiourea are dissolved in 50 ml of methanol. 0.22 g of mercury oxide is added with stirring and some K 2 CO to and heated for 3 hours under stirring weitcrem to 50 to 55 0 C. After filtering off the formed Ouecksilbersulfids is concentrated to give the N - [4 - (/ i 2 - methoxy - 5 - chloro - benzamido - ethyl I-
benzolsulfonyl] - N' - ( I2 - cyclohexenyl) - isoharnstoffmethyl-äther als zähes Harz. Eine Probe des obengenannten Isoharnstoffathers wird im Reagenzglas mit konz. Salzsäure übergössen und unter Rühren einige Minuten auf dem Dampfbad erhitzt. Das erhaltene Kristallisat von N-[4-(,J- 2-Methoxy-5-chlor-benzamido -äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-( ^-cyclohexenyl)-harnstoff wird aus Methanol umkristallisiert. F. Ϊ66 bis UiS Cbenzenesulfonyl] - N '- (I 2 - cyclohexenyl) - isourea methyl ether as a tough resin. A sample of the above isourea ether is concentrated in a test tube. Pour hydrochloric acid over it and heat it on the steam bath for a few minutes while stirring. The resulting crystals of N- [4 - (, J- 2-methoxy-5-chlorobenzamido-ethyl) -benzenesulfonyl] -N '- (^ -cyclohexenyl) urea is recrystallized from methanol. F. Ϊ66 to UiS C
4C Beispiel 20 4C Example 20
N-| 4-(,;- 2-Mcihexy-5-ehlor-ben/.amido -äthyllbenzolsulfonyl]-N-( l2-cyclohcxcnyl)-harnstoffN- | 4 - (; - 2-Mcihexy-5-ehlor-ben / .amido -äthyllbenzolsulfonyl] -N- (l 2 -cyclohcxcnyl) -urea
4s 3.2 g N - [4 - (,; - Aminoüthyl) - benzolsulfonyl]-N'-( I2 -cyclohcxenyl)- harnstoff (F- 185 bis 187 C hergestellt durch Verseifung von N-[4-(,-.'-Acctamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-( l:-cyclohcxcnyl)-harnstoff mit Natronlauge) werden in 26 ml Chloroform suspendiert. Nach Zugabe von 1,6 g Pyridin werdei 2,1 g 2-Methoxy-5-chlor-benzoesäurechlorid eingetra gen und unter Rühren 6 Stunden auf 400C erwärmt Die entstandene Lösung wurde im Vakuum eingeeng und der schmierige Rückstand mit l%igen4s 3.2 g N - [4 - (,; - Aminouthyl) - benzenesulfonyl] -N '- (I 2 -cyclohcxenyl) - urea (F-185 to 187 C produced by saponification of N- [4 - (, -.' -Acctamidoethyl) -benzenesulfonyl] -N '- (l : -cyclohcxcnyl) -urea with sodium hydroxide solution) are suspended in 26 ml of chloroform. After adding 1.6 g of pyridine, 2.1 g of 2-methoxy-5-chloro-benzoic acid chloride are introduced and heated to 40 ° C. for 6 hours with stirring. The resulting solution was concentrated in vacuo and the greasy residue with 1% strength
Ammoniak ausgezogen. Nach Ansäuern der alkali sehen Lösung und Umkristallisation aus Methane erhielt man N-[4-{/i-^2-Methoxv-5-chlor-ben2amido> äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (12 - cyclohexenyl) - harn stoff vom F. 168 bis 170cC. Ammonia stripped. After acidification of the alkali solution and see recrystallization from Methane was obtained N- [4 - {/ i ^ 2-Methoxy-5-chloro-ben2amido> ethyl) - benzenesulfonyl] - N '- (1 2 - cyclohexenyl) - urine material from F. 168 to 170 c C.
Claims (3)
g) in Benzolsulfonylharnstoffe der FormelO corresponding benzenesulphinyl or sulfenylureas are oxidized,
g) in benzenesulfonylureas of the formula
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