DE1568626C3 - Benzenesulfonyl ureas, their salts, processes for their production and pharmaceutical preparations containing them - Google Patents
Benzenesulfonyl ureas, their salts, processes for their production and pharmaceutical preparations containing themInfo
- Publication number
- DE1568626C3 DE1568626C3 DE1568626A DE1568626A DE1568626C3 DE 1568626 C3 DE1568626 C3 DE 1568626C3 DE 1568626 A DE1568626 A DE 1568626A DE 1568626 A DE1568626 A DE 1568626A DE 1568626 C3 DE1568626 C3 DE 1568626C3
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- benzenesulfonyl
- ethyl
- methoxy
- endomethylene
- cyclohexyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/64—Sulfonylureas, e.g. glibenclamide, tolbutamide, chlorpropamide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
- C07C311/52—Y being a hetero atom
- C07C311/54—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Manufacture Of Porous Articles, And Recovery And Treatment Of Waste Products (AREA)
Description
2. Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonyl-harnstoffen oder deren Salzen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise2. Process for the production of benzenesulfonyl ureas or their salts according to Claim 1, characterized in that in a manner known per se
a) mit der Gruppea) with the group
CO-NH-CH1-CH,-CO-NH-CH 1 -CH, -
in p-Stellung substituierte Benzolsulfonylisocyanate,
-carbaminsäureester, -thiolcarbaminsäureester, -harnstoffe, -semicarbazide oder -semicarbazone mit R'-substituierten Aminen
oder deren Salzen umsetzt,
b) Sulfonamide der allgemeinen Formelbenzenesulfonyl isocyanates, carbamic esters, thiolcarbamic esters, ureas, semicarbazides or semicarbazones substituted in the p-position with R'-substituted amines or their salts,
b) sulfonamides of the general formula
CO—NH-CH,-CH,-SO,-NH1 CO-NH-CH, -CH, -SO, -NH 1
OROR
oder deren Salze mit R'-substituierten Isocyanaten, Carbaminsäureestern, Thiolcarbaminsäureestern, Carbaminsäurehalogeniden oder Harnstoffen umsetzt,or their salts with R'-substituted isocyanates, carbamic acid esters, thiol carbamic acid esters, Converts carbamic acid halides or ureas,
c) entsprechend substituierte Benzolsulfonyl-isoharnstoffäther^isoharnstoffester^isothioharnstoffäther, -parabansäuren oder -halogenameisensäureamidine hydrolysiert,c) appropriately substituted benzenesulfonyl isourea ethers ^ isourea esters ^ isothiourea ethers, -parabanic acids or -haloformic acid amidines hydrolyzed,
d) an entsprechend substituierte Carbodiimide Wasser anlagert.d) water is added to appropriately substituted carbodiimides.
e) in entsprechend substituierten Benzolsulfonylthioharnstoffen das Schwefelatom durch ein Sauerstoffatom austauscht,e) in appropriately substituted benzenesulfonylthioureas the sulfur atom through a Exchanges oxygen atom,
f) entsprechende Benzolsulfonyl-harnstoffe, die im Molekül ungesättigte Bindungen enthalten, hydriert,f) corresponding benzenesulfonyl ureas which contain unsaturated bonds in the molecule, hydrogenated,
g) in Benzolsulfonyl-harnstoffe der allgemeinen Formelg) in benzenesulfonyl ureas of the general formula
H1N-CH1-CH1-H 1 N-CH 1 -CH 1 -
SO1-NH-CO-NH-R1 SO 1 -NH-CO-NH-R 1
durch Acylierung, gegebenenfalls stufenweise,by acylation, if necessary in stages,
den Rest"the rest"
X.X.
CO-CO-
einführt,introduces,
OROR
und die Reaktionsprodukte gegebenenfalls in üblicher Weise mit alkalischen Mitteln behandelt.
3. Blutzuckersenkend wirksame, zur oralen Beand the reaction products are optionally treated in the customary manner with alkaline agents.
3. Effective blood sugar lowering, for oral use
handlung des Diabetes mellitus geeignete pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem im Anspruch 1 definierten Benzolsulfonylharnstoff oder einem Salz davon.Pharmaceutical preparations suitable for treating diabetes mellitus, characterized by a Content of a benzenesulfonylurea as defined in claim 1 or a salt thereof.
Gegenstand 3er Erfindung sind Benzolsulfonyl-harnstoffe der allgemeinen FormelThe invention relates to benzenesulfonyl ureas of the general formula
-CO — NH- CH,- CH,-<fS— SO,— NH- CO — NH- R'-CO - NH- CH, - CH, - <fS- SO, - NH- CO - NH- R '
OROR
und ihre Salze. Sie besitzen blutzuckersenkende Eigenschaften und zeichnen sich durch eine starke und langanhaltende Senkung des Blutzuckerspiegels aus.and their salts. They have blood sugar lowering properties and are characterized by a strong and long-lasting lowering of blood sugar levels.
In der Formel bedeutet R Methyl oder Äthyl, X Wasserstoff; Fluor, Chlor oder Brom, vorzugsweise Chlor; Methyl oder Methoxy; R1 2,5-Endomethylencyclohexyl, 2,5-Endomethylencyclohexenyl, 2,5-Endoäthylencyclohexyl, 2,5-Endoäthylencyclohexenyl.In the formula, R denotes methyl or ethyl, X denotes hydrogen; Fluorine, chlorine or bromine, preferably chlorine; Methyl or methoxy; R 1 2,5-endomethylene cyclohexyl, 2,5-endomethylene cyclohexenyl, 2,5-endoethylene cyclohexyl, 2,5-endoethylene cyclohexenyl.
Der Substituent X befindet sich in 4- oder vorzugsweise 5-Stellung zur Carbonsäureamid-Gruppe.The substituent X is in the 4- or preferably 5-position relative to the carboxamide group.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der genannten Benzolsulfonyl-harnstoffe. The invention also relates to a process for the preparation of the benzenesulfonyl ureas mentioned.
Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter WeiseThe process is characterized in that in a manner known per se
a) mit der Gruppea) with the group
CO-NH-CH2-CH2-CO-NH-CH 2 -CH 2 -
OROR
in p-Stellung substituierte Benzolsulfonylisocyanate,
-carbaminsäureester, -thiol-carbaminsäureester, -harnstoffe, -semicarbazide oder -semicarbazone
mit Rx-substituierten Aminen oder deren Salzen umsetzt,
b) Benzolsulfonamide der allgemeinen Formelbenzenesulfonyl isocyanates, carbamic acid esters, thiol-carbamic acid esters, -ureas, -semicarbazides or -semicarbazones substituted in the p-position with R x -substituted amines or their salts,
b) Benzenesulfonamides of the general formula
CO-N-CH2-CH2 CO-N-CH 2 -CH 2
SO2-NH2 SO 2 -NH 2
oder deren Salze mit R1-substituierten Isocyanaten, Carbaminsäureestern, Thiolcarbaminsäureestern, Carbaminsäurehalogeniden oder Harnstoffen umsetzt,or the salts thereof with R 1 -substituted isocyanates, carbamic acid esters, thiol carbamic acid esters, carbamic acid halides or ureas,
c) entsprechend substituierte Benzolsulfonyl-isoharnstoffäther, -isoharnstoffester, -isothioharn-' stoffäther, -parabansäuren oder -halogenameisensäureamidine hydrolysiert,c) appropriately substituted benzenesulfonyl isourea ethers, -isourea esters, -isothiourea-ethers, -parabanic acids or -haloformic acid amidines hydrolyzed,
d) an entsprechend substituierte Carbodiimide Wasser anlagert,d) water attaches to appropriately substituted carbodiimides,
e) in entsprechend substituierten Benzolsulfonylthioharnstoffen das Schwefelatom durch ein Sauerstoffatom austauscht,e) in appropriately substituted benzenesulfonylthioureas the sulfur atom through a Exchanges oxygen atom,
f) entsprechende Benzolsulfonylharnstoffe, die im Molekül ungesättigte Bindungen enthalten hydriert, f) corresponding benzenesulfonylureas which contain unsaturated bonds in the molecule are hydrogenated,
g) in Benzolsulfonyl-harnstoffe der allgemeinen Formel g) in benzenesulfonyl ureas of the general formula
H,N—CH7-CH1-H, N-CH 7 -CH 1 -
NH-CO —NH-R1 NH-CO —NH-R 1
durch Acylierung, gegebenenfalls stufenweise, den Restby acylation, optionally in stages, the remainder
OROR
einführtintroduces
5555
und die Reaktionsprodukte gegebenenfalls zur Salzbildung in üblicher Weise mit alkalischen Mitteln behandelt.and the reaction products optionally for salt formation treated in the usual way with alkaline agents.
Gegenstand der Erfindung sind auch pharmazeutisehe Präparate, welche die vorstehend näher bezeichneten Benzolsulfonylharnstoffe bzw. ihre Salze enthalten. The invention also relates to pharmaceutical preparations which are described in more detail above Contain benzenesulfonylureas or their salts.
Die erwähnten Benzolsulfonyl-carbaminsäureester bzw. -thiolcarbaminsäureester können in der Alkoholkomponenten einen Alkylrest oder einen Arylrest oder auch einen heterocyclischen Rest aufweisen. Da dieser Rest bei der Reaktion abgespalten wird, hat seine chemische Konstitution keinen Einfluß auf den Charakter des Endproduktes und kann deshalb in weiten Grenzen variiert werden. Das gleiche gilt für die R1-substituierten Carbaminsäureester bzw. die entsprechenden Thiolcarbaminsäureester.The benzenesulfonyl carbamic acid esters or thiolcarbamic acid esters mentioned can have an alkyl radical or an aryl radical or also a heterocyclic radical in the alcohol component. Since this residue is split off during the reaction, its chemical constitution has no influence on the character of the end product and can therefore be varied within wide limits. The same applies to the R 1 -substituted carbamic acid esters or the corresponding thiol carbamic acid esters.
Als Carbaminsäurehalogenide eignen sich in erster Linie die Chloride.The chlorides are primarily suitable as carbamic acid halides.
Die als Ausgangsstoffe des Verfahrens in Frage kommenden Benzolsulfonyl-harnstoffe können an der der Sulfonylgruppe abgewandten Seite des Harnstoffmoleküls unsubstituiert oder ein- oder insbesondere zweifach substituiert sein. Da diese Substituenten bei der Reaktion mit Aminen abgespalten werden, kann ihr Charakter in weiten Grenzen variiert werden. Neben alkyl-, aryl-, acyl- oder heterocyclisch substituierten Benzolsulfonyl-harnstoffen kann man auch Bis-(benzolsulfonyl)-harnstoffe, die an einem der Stickstoffatome noch einen weiteren Substituenten, z. B. Methyl, tragen können, verwenden. Man kann beispielsweise derartige Bis-(benzolsulfonyl)-harnstoffe oder auch N-Benzolsulfonyl-N'-acyl-harnstoffe mit Aminen R'-NH, behandeln und die erhaltenen Salze auf erhöhte Temperaturen, besonders auf oberhalb 10O0C erhitzen.The benzenesulfonylureas which can be used as starting materials for the process can be unsubstituted or monosubstituted or, in particular, doubly substituted on the side of the urea molecule facing away from the sulfonyl group. Since these substituents are split off in the reaction with amines, their character can be varied within wide limits. In addition to alkyl, aryl, acyl or heterocyclic substituted benzenesulfonyl ureas, bis (benzenesulfonyl) ureas, which have a further substituent on one of the nitrogen atoms, e.g. B. methyl, can use. One can, for example, such bis (benzenesulfonyl) -ureas or N-benzenesulfonyl-N'-acyl ureas with amines R'-NH, treat, and the obtained salts at elevated temperatures, especially heat to above 10O 0 C.
Weiterhin ist es möglich, von Harnstoffen der allgemeinen FormelIt is also possible to use ureas of the general formula
R1—NH- CO-NH,R 1 —NH — CO — NH,
oder von solchen Harnstoffen, die am freien Stickstoffatom noch ein- oder insbesondere zweifach substituiert sind, auszugehen und diese mitor of those ureas which are substituted once or, in particular, twice on the free nitrogen atom are to go out and this with
—NH-CH2-CH2 -NH-CH 2 -CH 2
OCH3 OCH 3
in p-Stellung substituierten Benzolsulfonamiden umzusetzen. Als solche Ausgangsstoffe kommen beispielsweise in Frage N-Endomethylen-cyclohexyl- oder N - Endomethylencyclohexenylharnstoff, die entsprechenden N'-Acetyl-, N'-Nitro-, N'-Endomethylencyclohexyl-, N'- Endomethylencyclohexenyl-, Ν',Ν'-Diphenyl- (wobei die beiden Phenylreste auch substituiert sowie direkt oder auch über ein Brückenglied wie —CH2—, —NH—, —O— oder —S— miteinander verbunden sein können), N '-Methyl-N '-phenyl-, Ν'-,Ν'-Dicyclohexyl-harnstoffe sowie R1-substituierte Cyclohexyl-carbamoyl-imidazole oder -triazole.to implement benzenesulfonamides substituted in the p-position. Such starting materials include, for example, N-endomethylene cyclohexyl or N - endomethylene cyclohexenyl urea, the corresponding N'-acetyl, N'-nitro, N'-endomethylene cyclohexyl, N'-endomethylene cyclohexenyl, Ν ', Ν'- Diphenyl- (where the two phenyl radicals can also be substituted and can be connected to one another directly or via a bridge member such as —CH 2 -, —NH—, —O— or —S—), N '-Methyl-N' -phenyl-, Ν '-, Ν'-dicyclohexyl ureas and R 1 -substituted cyclohexyl carbamoyl imidazoles or triazoles.
Die Hydrolyse der als Ausgangsstoffe genannten Benzolsulfonylparabansäuren, -isoharnstoffäther, -isothioharnstoffäther, -isoharnstoffester oder -halogenameisensäureamidine erfolgt zweckmäßig in alkalischem Medium. Isoharnstoffäther und Isoharnstoffester können auch in einem sauren Medium mit gutemThe hydrolysis of the benzenesulfonylparabanic acids, isourea ethers, isothiourea ethers mentioned as starting materials, -isourea esters or -haloformic acid amidines are expediently carried out in alkaline Medium. Isourea ethers and isourea esters can also be used in an acidic medium with good
ίο Erfolg hydrolysiert werden.ίο Success to be hydrolyzed.
Der Ersatz des Schwefelatoms durch ein Sauerstoffatom in den entsprechend substituierten Benzolsulfonyl-thioharnstoffen kann in an sich bekannter Weise z. B. mit Hilfe von Oxyden oder Salzen von Schwermetallen oder durch Anwendung von Oxydationsmitteln, wie Wasserstoffperoxyd, Natriumperoxyd oder salpetriger Säure ausgeführt werden.The replacement of the sulfur atom by an oxygen atom in the appropriately substituted benzenesulfonyl thioureas can in a known manner, for. B. with the help of oxides or salts of heavy metals or by using oxidizing agents, such as hydrogen peroxide, sodium peroxide or nitrous acid.
Die Thio-harnstoffe können auch entschwefelt werden durch Behandlung mit Phosgen oder Phosphorpentachlorid. Als Zwischenstufe erhaltene Chlorameisensäureamidine bzw. Carbodiimide können durch geeignete Maßnahmen, wie Verseifen oder Anlagerung von Wasser, in die Benzolsulfonylharnstoffe überführt werden.The thioureas can also be desulfurized by treatment with phosgene or phosphorus pentachloride. Chloroformic acid amidines obtained as an intermediate or carbodiimides can be prepared by suitable measures, such as saponification or addition of water, into which benzenesulfonylureas are converted.
Entsprechend substituierte Benzolsulfonyl-harnstoffe, die im Molekül eine ungesättigte Bindung enthalten, z. B.Appropriately substituted benzenesulfonyl ureas, which contain an unsaturated bond in the molecule, e.g. B.
-NH-CH =-NH-CH =
OROR
SO7-NH-CO-NH-R1 SO 7 -NH-CO-NH-R 1
können durch Hydrierung, z. B. mit molekularem Wasserstoff, in Gegenwart eines bekannten Hydrierungskatalysators, in die erfindungsgemäßen Benzolsulfonylharnstoffe übergeführt werden.can by hydrogenation, e.g. B. with molecular hydrogen, in the presence of a known hydrogenation catalyst, be converted into the benzenesulfonylureas according to the invention.
Die Acylierung von Aminoäthyl-benzolsulfonylharnstoffen kann entweder in einem Schritt, z. B. durch Umsetzung eines entsprechend substituierten Aminoäthyl-benzolsulfonylharnstoffs mit einem entsprechend substituierten Benzoesäurehalogenid erfolgen, sie kann auch in mehreren Schritten ausgeführt werden. Als Beispiel für die zahlreichen Möglichkeiten einer schrittweisen Acylierung sei die Umsetzung von Aminoäthyl - benzolsulfonyl - harnstoffen mit 2-Methoxy-benzoylchlorid und die nachträgliche Einführung eines Halogenatoms in den Benzolkern der Benzamido-Gruppe genannt.The acylation of aminoethyl-benzenesulfonylureas can either be carried out in one step, e.g. B. by reacting an appropriately substituted aminoethyl-benzenesulfonylurea with an appropriately substituted benzoic acid halide, it can also be carried out in several steps will. The implementation is an example of the numerous possibilities of stepwise acylation of aminoethyl - benzenesulfonyl - ureas with 2-methoxy-benzoyl chloride and the subsequent introduction of a halogen atom in the benzene nucleus called the benzamido group.
Die Ausführungsformen des Verfahrens gemäß der Erfindung können im allgemeinen hinsichtlich der Reaktionsbedingungen weitgehend variiert und den jeweiligen Verhältnissen angepaßt werden. Beispielsweise können die Umsetzungen in Abwesenheit oder Anwesenheit von Lösungsmitteln, bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden.The embodiments of the method according to the invention can generally with regard to the Reaction conditions can be varied widely and adapted to the respective conditions. For example can carry out the reactions in the absence or presence of solvents, at room temperature or be carried out at an elevated temperature.
Je nach Charakter der Ausgangsstoffe kann das eine oder das andere der beschriebenen Verfahren in einzelnen Fällen einen gewünschten individuellen Benzolsulfonylharnstoff nur in geringen Ausbeuten liefern oder zu dessen Synthese nicht geeignet sein. In solchen Fällen macht es dem Fachmann keine Schwierigkeiten, das gewünschte Produkt auf einem anderen der beschriebenen Verfahrenswege zu synthetisieren.Depending on the character of the starting materials, one or the other of the processes described in individual cases a desired individual benzenesulfonylurea only in low yields deliver or not be suitable for its synthesis. In such cases it is not difficult for the person skilled in the art to to synthesize the desired product by another of the procedural routes described.
Als Ausgangsstoffe verwendet man solche Verbindungen, die in p-Stellung einen mit der GruppeThe starting materials used are those compounds which are in the p-position with the group
OROR
—NH-CH2-CH2-—NH-CH 2 -CH 2 -
substituierten Benzolkern enthalten.
Als Beispiel für den Bestandteilcontain substituted benzene nucleus.
As an example of the component
CO-CO-
OROR
dieser Formel seien insbesondere folgende genannt:of this formula are in particular the following:
co—co—
OC7HOC 7 H
2"52 "5
H3CH 3 C
COCO
2 "52 "5
OCH3 OCH 3
OC2H5 OC 2 H 5
OCH1 OCH 1
OCH3 OCH 3
CO —CO -
OC2H5 OC 2 H 5
CO-CO-
OCH,OCH,
CO —CO -
OC2H5 OCH,OC 2 H 5 OCH,
Die blutzuckersenkende Wirkung der beschriebenen Benzolsulfonyl-harnstoff-Derivate konnte dadurch festgestellt werden, daß man sie in Dosen von 10 mg/kg an Kaninchen verfütterte und den Blutzuckerwert nach der bekannten Methode von Hagedorn-Jensen oder mit einem Autoanalyzer über eine längere Zeitdauer bestimmte.The blood sugar lowering effect of the described benzenesulfonyl urea derivatives could thereby found that they were fed to rabbits in doses of 10 mg / kg and the blood sugar level according to the well-known method of Hagedorn-Jensen or with an auto analyzer via a certain length of time.
So wurde beispielsweise ermittelt, daß 10 mg/kg des N-[4-(/y-<2-Methoxy-5-brom-benzamido>-äthyl)-benzolsulfonyl] - N' - (2,5 - endomethylencyclohexyl)-harnstoffe nach 3 Stunden eine Blutzuckersenkung von 35%, nach 24 Stunden von 26% und nach 48 Stunden von 18% bewirken.For example, it was determined that 10 mg / kg of the N- [4 - (/ y- <2- methoxy-5-brom-benzamido> -ethyl) -benzenesulfonyl] - N '- (2,5 - endomethylenecyclohexyl) ureas decreased blood sugar after 3 hours of 35%, after 24 hours of 26% and after 48 hours of 18%.
Gleichermaßen wurde ermittelt, daß 10 mg/kg des N - [4 - (ß - <2 - Methoxy - 5 - chlor - benzamido) - äthyl)-benzolsulfonyl] - N' - (2,5 - endomethylencyclohexyl)-harnstoffs nach 3 Stunden den Blutzucker um 32%, nach 24 Stunden um 43%, nach 48 Stunden um 28% und sogar noch nach 72 Stunden um 14% senken, während der bekannte N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-butyl-harnstoff bei einer Dosierung von weniger als 25 mg/kg am Kaninchen keine Senkung des Blutzuckerspiegels mehr hervorruft.It was also determined that 10 mg / kg of the N - [4 - (ß - <2 - methoxy - 5 - chloro - benzamido) - ethyl) --benzenesulfonyl] - N '- (2,5 - endomethylenecyclohexyl) urea after 3 Hours lower blood sugar by 32%, after 24 hours by 43%, after 48 hours by 28% and even after 72 hours by 14%, while the well-known N- (4-methyl-benzenesulfonyl) -N'-butyl urea at a dose of less than 25 mg / kg in rabbits no longer causes a lowering of the blood sugar level.
Die starke Wirksamkeit der beschriebenen Benzolsulfonylharnstoffe wird besonders deutlich, wenn man die Dosis weiter verringert. Verabreicht man den N-[4-(/f-<2- Methoxy - 5 - brom - benzamido) - äthyl)-benzolsulfonyl] - N' - (2,5 - endomethylen - cyclohexyl)-harnstoff in einer Dosierung von 0,1 mg/kg oder den N - [4 - (ß - <2 - Methoxy - 5 - chlor- benzamido) - äthyl)-benzolsulfonyl] - N' - (2,5 - endomethylencyclohexyl)-harnstoff in einer Dosierung von 0,06 mg/kg oder den N-[4-(/i-^2-Methoxy-5-methyl-benzamido>-äthyl)-benzolsulfonyl] - N' - (2,5 - endomethylencyclohexyl)-harnstoff in einer Dosierung von 0,06 mg/kg an Kaninchen, so ist immer noch eine deutliche Blutzuckersenkung festzustellen.The strong effectiveness of the benzenesulfonylureas described becomes particularly clear when the dose is reduced further. If the N- [4 - (/ f- <2- methoxy - 5 - bromo - benzamido) - ethyl) benzene sulfonyl] - N '- (2,5 - endomethylene - cyclohexyl) urea is administered in a dosage of 0, 1 mg / kg or the N - [4 - (ß - <2 - methoxy - 5 - chlorobenzamido) - ethyl) benzene sulfonyl] - N '- (2,5 - endomethylene cyclohexyl) urea in a dosage of 0, 06 mg / kg or the N- [4 - (/ i- ^ 2-methoxy-5-methyl-benzamido> -ethyl) -benzenesulfonyl] - N '- (2,5 - endomethylene cyclohexyl) urea in a dosage of 0 .06 mg / kg in rabbits, a clear drop in blood sugar can still be seen.
Weitere Angaben über die blutzuckersenkendc Wirksamkeit der Verbindungen zeigt folgende Tabelle:The following table shows further information on the blood sugar-lowering effectiveness of the compounds:
509 647/48509 647/48
ίοίο
K 10 bedeutet blutzuckersenkende Wirksamkeit am Kaninchen in Prozent bei peroraler ApplikationK 10 means blood sugar-lowering effectiveness in rabbits in percent with peroral application
von 10 mg Substanz pro Kilogramm Versuchstierof 10 mg of substance per kilogram of test animal
Die beschriebenen Benzolsulfonyl-harnstoffe sollen vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit blutzuckersenkender Wirksamkeit zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen und können als solche oder in Form ihrer Salze bzw. in Gegenwart von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, appliziert werden. Zur Salzbildung eignen sich insbesondere alkalische Mittel wie Alkalioder Erdalkalihydroxyde. -carbonate und bicarbonate.The benzenesulfonyl ureas described should preferably be used for the production of orally administrable products Preparations with blood sugar-lowering effectiveness are used to treat diabetes mellitus and can as such or in the form of their salts or in the presence of substances that lead to salt formation lead, be applied. Alkaline agents such as alkali or are particularly suitable for salt formation Alkaline earth hydroxides. -carbonates and bicarbonates.
Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise Tabeletten in Betracht, die neben den Verfahrenserzeugnissen die üblichen. Hilfs- und Träger-Stoffe wie Talkum, Stärke, Milchzucker, Tragant oder Magnesiumstearat enthalten.As medical preparations, tablets are preferably considered which, in addition to the products of the process, are the usual ones. Auxiliary and carrier materials such as Contain talc, starch, lactose, tragacanth or magnesium stearate.
Ein Präparat, das die beschriebenen Benzolsulfonylharnstoffe als Wirkstoff enthält, z. B. eine Tablette oder ein Pulver mit oder ohne die genannten Zusätze, bringt man zweckmäßig in eine geeignet dosierte Form. Als Dosis ist dabei eine solche zu wählen, die der Wirksamkeit des verwendeten Benzolsulfonylharnstoffes und dem gewünschten Effekt angepaßt ist. Zweckmäßig beträgt die Dosierung je Einheit etwa 0,5 bis 100 mg, vorzugsweise 2 bis 10 mg, jedoch können auch erheblich darüber- oder darunterliegende Dosierungseinheiten verwendet werden, die gegebenenfalls vbr Applikation zu teilen bzw. zu vervielfachen sind.A preparation containing the benzenesulfonylureas described as an active ingredient, e.g. B. a tablet or a powder with or without the additives mentioned is expediently brought into a suitably dosed Shape. The dose to be chosen here is that which corresponds to the effectiveness of the benzenesulfonylurea used and adapted to the desired effect. Appropriately, the dosage per unit is approximately 0.5 to 100 mg, preferably 2 to 10 mg, but can also be considerably higher or lower Dosage units are used which, if necessary, can be divided or multiplied by administration are.
N-[4-(fi-<2-Methoxy-5-chlor-benzamido>-äthyl)-N- [4- (fi- <2-methoxy-5-chlor-benzamido> -ethyl) -
benzolsulfonyl]-N'-(2,5-endomethylencyclohexyl)-benzenesulfonyl] -N '- (2,5-endomethylene cyclohexyl) -
harnstoffurea
4,2 g N-[4-(/i-<2-Methoxy-5-chlor-benzamido>äthyl)-benzolsulfonyl]-methylurethan (Schmelzpunkt 189 bis 19 Γ C) werden in 100 ml Dioxan suspendiert und nach Zugabe von 1,2 g 2,5-Endomethylencyclohexylamin 1 Stunde auf 1100C erhitzt. Beim Abkühlen kristallisiert der gebildete N-[4-(/i-<2-Methoxy-5-chlor-benzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(2,5-endomethylen-cyclohexyl)-harnstoff aus, der nach Umkristallisation aus Methanol bei 187 bis 1890C schmilzt.4.2 g of N- [4 - (/ i- <2-Methoxy-5-chlor-benzamido> ethyl) -benzenesulfonyl] -methylurethane (melting point 189 to 19 ° C) are suspended in 100 ml of dioxane and, after adding 1 , 2 g of 2,5-Endomethylencyclohexylamin 1 hour at 110 0 C heated. On cooling, the N- [4 - (/ i- <2-methoxy-5-chlorobenzamido) -ethyl) -benzenesulfonyl] -N '- (2,5-endomethylene-cyclohexyl) -urea crystallized out, the after Recrystallization from methanol at 187 to 189 0 C melts.
In analoger Weise erhält manOne obtains in an analogous manner
aus dem N-[4-(//- 2-Methoxy-4-chlor-benzamido · - äthyl) - benzolsulfonyl] - methylurethan (Schmelzpunkt 178 bis 180° C) den N-[4-(/i- <'2-Methoxy-4-chlor-benzamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(2,5-endomethylencyclohexyl)-harn- stoff vom Schmelzpunkt 203 bis 2050C (aus Methanol), "from the N- [4 - (// - 2-methoxy-4-chlorobenzamido · - ethyl) - benzenesulfonyl] - methyl urethane (melting point 178 to 180 ° C) the N- [4 - (/ i- <'2 -methoxy-4-chloro-benzamido> -ethyl) -benzenesulfonyl] -N '- (2,5-endomethylencyclohexyl) -harn- substance of melting point 203 to 205 0 C (from methanol), "
aus dem N-[4-(/*-<2-Äthoxy-5-chlor-benzamido;-äthyl)-benzolsulfonyl]-methylurethan (Schmelzpunkt 203 bis 2050C) den N-[4-(/i-<2-Äthoxy-5 - chlor - benzamido) - äthyl) - benzolsulfonyl] - N '-(2,5 - endomethylencyclohexyl) - harnstoff vom Schmelzpunkt 158 bis 16O0C (aus Methanol),from N- [4 - (/ * - <2-ethoxy-5-chloro-benzamido; -ethyl) -benzenesulfonyl] -methylurethan (melting point 203 to 205 0 C) N- [4 - (/ i <2 -Athoxy-5 - chloro - benzamido) - ethyl) - benzenesulfonyl] - N '- (2,5 - endomethylene cyclohexyl) - urea with a melting point of 158 to 16O 0 C (from methanol),
aus dem N-[4-(/i-<2-Methoxy-5-brom-benzamido > - äthyl) - benzolsulfonyl] - methylurethar (Schmelzpunkt 197 bis 199° C) den N-[4-(f; <2 - Methoxy - 5 - brom - benzamido) - äthyl) benzolsulfonyl] - N' - (2,5 - endomethylencyclohexyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 171 bis 1720C (aus Methanol/Dimethylformamid),from the N- [4 - (/ i- <2-methoxy-5-bromobenzamido> - ethyl) - benzenesulfonyl] - methyl urethar (melting point 197 to 199 ° C) the N- [4- ( f ; <2 - methoxy - 5 - bromo - benzamido) - ethyl) benzenesulfonyl] - N '- (2,5 - endomethylencyclohexyl) -urea of melting point 171-172 0 C (from methanol / dimethylformamide),
aus dem N-[4-(/K2-Methoxy-5-methyl-benzamido > - äthyl) - benzolsulfonyl] - methylurethar (Schmelzpunkt 175 bis 1770C) den N-[4-(,i <2-Methoxy-5-methyl-benzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl] - N' - (2,5 - endomethylen - cyclohexyl harnstoff vom Schmelzpunkt 191 bis 193°C (au; Methanol/Dimethylformamid),from N- [4 - (/ K2-methoxy-5-methyl-benzamido> - ethyl) - benzenesulfonyl] - methylurethar (melting point 175 to 177 0 C) N- [4 - (, i <2-methoxy-5 -methyl-benzamido) -ethyl) -benzenesulfonyl] - N '- (2,5 - endomethylene - cyclohexyl urea with a melting point of 191 to 193 ° C (au; methanol / dimethylformamide),
aus dem N-[4-(/i-<2,5-Dimethoxy-benzamido/ äthyl) - benzolsulfonyl] - methylurethan (Schmelz punkt 173 bis 1750C) den N-[4-(/?-<2,5-Dimethoxy - benzamido) - äthyl) - benzolsulfonyl] - N'-(2,5 - endomethylencyclohexyl) - harnstoff von Schmelzpunkt 163 bis 1650C (aus Methanol),from the N- [4 - (/ i <2,5-dimethoxy-benzamido / ethyl) - benzenesulfonyl] - methylurethan (melting point 173 to 175 0 C) to N- [4 - (/ - <2.5 -Dimethoxy - benzamido) - ethyl) - benzenesulfonyl] - N '- (2,5 - endomethylene cyclohexyl) - urea from melting point 163 to 165 0 C (from methanol),
aus dem N-[4-(/^-<2-Methoxy-benzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl] - methylurethan (Schmelzpunkt 174 bis 176° C) den N-[4-(/i-<2-Methoxy-benzamido) - äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (2,5 - endo methylencyclohexyl) - harnstoff vom Schmelz punkt 197 bis 198° C (aus Methanol),from the N- [4 - (/ ^ - <2-methoxy-benzamido) -ethyl) -benzenesulfonyl] - methyl urethane (melting point 174 to 176 ° C) den N- [4 - (/ i- <2-methoxy-benzamido) - ethyl) - benzenesulfonyl] - N '- (2,5 - endo methylenecyclohexyl) - urea from enamel point 197 to 198 ° C (from methanol),
aus dem N-[4-(/i-<2-Methoxy-5-fluor-benz amido) - äthyl) - benzolsulfonyl] - methylurethai (Schmelzpunkt 171 bis 173° C) den N-[4-(/; 2-Methoxy-5-fluor-benzamido>-äthyl)-benzol sulfonyl] - N' - (2,5 - endomethylen - cyclohexyl harnstoff vom Schmelzpunkt 206 bis 2070C (au: Methanol/Dimethylformamid).from the N- [4 - (/ i- <2-methoxy-5-fluoro-benzamido) - ethyl) - benzenesulfonyl] - methyl urethai (melting point 171 to 173 ° C) the N- [4 - (/; 2- methoxy-5-fluoro-benzamido> ethyl) -benzene sulfonyl] - N '- (2,5 - endomethylene - cyclohexyl urea of melting point 206-207 0 C (au: methanol / dimethylformamide).
N-[4-(/^-/2-Methoxy-5-fluor-benzamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(2,5-endomethylencyclohexyl)- N- [4 - (/ ^ - / 2-methoxy-5-fluoro-benzamido> -ethyl) -benzenesulfonyl] -N '- (2,5-endomethylene cyclohexyl) -
harnstoffurea
6 g 4-(/<-/2-Methoxy-5-fluor-benzamido>-äthyl)-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 167 bis 169° C) werden in 8,5 ml 2 η-Natronlauge und 50 ml Aceton gelöst und bei 0 bis 5° C tropfenweise mit 2,5 g 2,5-Endomethylencyclohexylisocyanat versetzt. Man läßt 3 Stunden nachrühren, versetzt mit Wasser und Methanol, filtriert vom Ungelösten ab und säuert das Filtrat mit verdünnter Salzsäure an. Der ausgefallene N - [4 - {ji - (2 - Methoxy - 5 - fluor - benzamido) - äthyl)-benzolsulfonyl] - N' - (2,5 - endomethylen - cyclohexyl)-harnstoff schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol/Dimethylformamid bei 206 bis 2070C.6 g of 4 - (/ <- / 2-methoxy-5-fluoro-benzamido> -ethyl) -benzenesulfonamide (melting point 167 to 169 ° C) are dissolved in 8.5 ml of 2 η sodium hydroxide solution and 50 ml of acetone and at 0 2.5 g of 2,5-endomethylene cyclohexyl isocyanate are added dropwise up to 5 ° C. The mixture is stirred for 3 hours, water and methanol are added, the undissolved material is filtered off and the filtrate is acidified with dilute hydrochloric acid. The precipitated N - [4 - {ji - (2 - methoxy - 5 - fluoro - benzamido) - ethyl) benzene sulfonyl] - N '- (2,5 - endomethylene - cyclohexyl) urea melts after recrystallization from methanol / dimethylformamide at 206 to 207 0 C.
N-[4-(/i-/2-Methoxy-5-chlor-benzamido>-äthyl)-N- [4 - (/ i- / 2-methoxy-5-chlorobenzamido> -ethyl) -
benzol-sulfonyl]-N'-(2,5-endomethylen-cyclohexyl)-benzene-sulfonyl] -N '- (2,5-endomethylene-cyclohexyl) -
harnstoffurea
2 g N - [4 - (iJ> - (2 - Methoxy - 5 - chlor - benzamido)-äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (2,5 - endomethylencyclohexyl)-thioharnstoff [hergestellt aus 4-(/K2-Methoxy-5 - chlor - benzamido) - äthyl) - benzolsulfonamid und 2,5 - Endomethylen - cyclohexyl - senföl durch mehrstündiges Kochen in Aceton in Gegenwart von Kaliumcarbonat unter Rühren, Schmelzpunkt 158 bis 160° C (aus verdünntem Methanol)] werden in etwa 10 ml 2 η-Natronlauge und 5 ml Dioxan gelöst. Nach Zugabe von 5 ml 35%igem Wasserstoffperoxyd erhitzt man etwa 20 Minuten auf dem Wasserbad. Nach dem Erkalten säuert man an. Man erhält eine kristalline Fällung, die man absaugt, in etwa l%igem Ammoniak löst und nach Filtration durch Ansäuern wieder ausfällt. Der so erhaltene rohe N-[4-(/?-<2-Methoxy - 5 - chlor- benzamido) - äthyl) - benzolsulfonyl] - N'-(2,5 - endomethylen - cyclohexyl) - harnstoff schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 186 bis 188°C.2 g of N - [4 - (i J > - (2 - methoxy - 5 - chloro - benzamido) ethyl) - benzenesulfonyl] - N '- (2,5 - endomethylene cyclohexyl) thiourea [prepared from 4 - (/ K2 -Methoxy-5 - chloro - benzamido) - ethyl) - benzenesulfonamide and 2,5 - endomethylene - cyclohexyl - mustard oil by boiling for several hours in acetone in the presence of potassium carbonate with stirring, melting point 158 to 160 ° C (from dilute methanol)] are in about 10 ml of 2 η sodium hydroxide solution and 5 ml of dioxane dissolved. After adding 5 ml of 35% hydrogen peroxide, the mixture is heated on a water bath for about 20 minutes. After it has cooled down, it is acidified. A crystalline precipitate is obtained, which is filtered off with suction, dissolved in about 1% strength ammonia and, after filtration, precipitated again by acidification. The crude N- [4 - (/? - <2-methoxy - 5 - chlorobenzamido) - ethyl) - benzenesulfonyl] - N '- (2,5 - endomethylene - cyclohexyl) - urea melts after recrystallization Methanol at 186 to 188 ° C.
N-[4-(/^-<2-Methoxy-5-chlor-benzamido>-äthyl)-N- [4 - (/ ^ - <2-Methoxy-5-chlor-benzamido> -ethyl) -
benzolsulfonyrj-N'-i^S-endomethylen-cyclohexyl)-benzenesulfonyrj-N'-i ^ S-endomethylene-cyclohexyl) -
hamstoffurstoff
a) 1 g N-[4-(/i-<2-Methoxy-5-chlor-benzamido>äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (2,5 - endomethylen-cyclohexyl)-thioharnstoff (vgl. Beispiel 3) wird in 50 ml Methanol gelöst. Nach Zugabe von 0,5 g Quecksilberoxyd und etwas Kaliumcarbonat erhitzt man unter Rühren 4 Stunden auf 50 bis 60° C. Man nitriert, engt ein und kristallisiert aus verdünntem Methanol. Der so erhaltene N-[4-(/?-<2-Methoxy-5-chlorbenzamido>äthyl) - benzolsulfonyl] -W- (2,5 - endomethylencyclohexyl)-isoharnstoff-methyläther schmilzt bei 118 bis 120° C.a) 1 g of N- [4 - (/ i- <2- methoxy-5-chlor-benzamido> ethyl) - benzenesulfonyl] - N '- (2,5 - endomethylene-cyclohexyl) -thiourea (see example 3) is dissolved in 50 ml of methanol. After adding 0.5 g of mercury oxide and a little potassium carbonate, the mixture is heated to 50 to 60 ° C. for 4 hours while stirring. The mixture is nitrated, concentrated and crystallized from dilute methanol. The N- [4 - (/? - <2-Methoxy-5-chlorbenzamido> ethyl) -benzenesulfonyl ] -W- (2,5-endomethylene cyclohexyl) isourea methyl ether melts at 118 to 120 ° C.
b) 0,1 g des nach 4a) erhaltenen Produktes werden in 2 ml Dioxan und 10 ml konzentrierter Salzsäure 20 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt. Das nach Eingießen in Wasser erhaltene Produkt wird abgesaugt und aus verdünntem Methanol umkristallisiert. Schmelzpunkt des so dargestellten N-[4-(/i-/2 - Methoxy - 5 - chlor - benzamido) - äthyl) - benzolsulfonyl] -W- (2,5 - endomethylen - cyclohexyl) - harnstoffe 186 bis 188° C.b) 0.1 g of the product obtained according to 4a) are heated in 2 ml of dioxane and 10 ml of concentrated hydrochloric acid for 20 minutes on a steam bath. The product obtained after pouring into water is filtered off with suction and recrystallized from dilute methanol. Melting point of the thus prepared N- [4 - (/ i / 2 - methoxy - 5 - chloro - benzamido) - ethyl) - benzenesulfonyl] -W- (2,5 - endomethylene - cyclohexyl) - ureas 186-188 ° C.
Das gleiche Produkt erhält man durch alkalische Verseifung des nach 4a) hergestellten Isoharnstoffäthers durch 1 stündiges Erhitzen mit 2n-Natronlauge auf dem Dampfbad.The same product is obtained by alkaline saponification of the isourea ether prepared according to 4a) by heating with 2N sodium hydroxide solution on the steam bath for 1 hour.
N-[4-(/K2-Methoxy-5-chlor-benzamido)-äthyl)-benzolsulfonylj-N'-^S-endomethylen-cyclohexyl)-harnstoff N- [4 - (/ K2-methoxy-5-chloro-benzamido) -ethyl) -benzenesulfonyl-N '- ^ S-endomethylene-cyclohexyl) -urea
a) 0,5 g Endomethylencyclohexyl - parabansäure (Schmelzpunkt 11 bis 113° C aus verdünntem Methanol) werden in 30 ml Benzol gelöst; man gibt 0,4 g Trimethylamin und 1,6 g 4-(/S-<2-Methoxy-5-chlor-benzamido)-äthyl)-benzolsulfonsäurechlorid zu und erhitzt 21I2 Stunden unter Rückfluß zum Sieden. Man engt im Vakuum ein, versetzt den erhaltenen Rückstand mit Wasser und verreibt. Die Substanz kristallisiert nach einigem Stehen. Sie wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus Methanol/Dioxan umkristallisiert. Die so erhaltene l-[4-(ß-<2-Methoxy-5 - chlor - benzamido) - äthyl) - benzolsulfonyl] - 3 - (2,5-endomethylen-cyclohexyl)-parabansäure schmilzt bei 227 bis 229° C.a) 0.5 g of endomethylene cyclohexyl parabanic acid (melting point 11 to 113 ° C from dilute methanol) are dissolved in 30 ml of benzene; 0.4 g of trimethylamine and 1.6 g of 4 - (/ S- <2-methoxy-5-chloro-benzamido) -ethyl) -benzenesulfonic acid chloride are added and the mixture is refluxed for 2 1 I for 2 hours. It is concentrated in vacuo, the residue obtained is mixed with water and triturated. The substance crystallizes after standing for some time. It is filtered off with suction, washed with water and recrystallized from methanol / dioxane. The l- [4- (ß- <2-methoxy-5 - chloro - benzamido) - ethyl) - benzenesulfonyl] - 3 - (2,5-endomethylene-cyclohexyl) -parabanic acid melts at 227 to 229 ° C.
b) Das nach 5 a) erhaltene Produkt wird in wenig Dioxan und 2 η-Natronlauge gelöst und die Lösung 45 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt. Nach dem Erkalten verdünnt man mit Wasser und säuert an. Der erhaltene Niederschlag von N-[4-(/?-<2-Methoxy-5 - chlor - benzamido) - äthyl) - benzolsulfonyl] - W-(2,5-endomethylen - cyclohexyl) - harnstoff schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol/Wasser bei 186 bis 188° C.b) The product obtained according to 5 a) is dissolved in a little dioxane and 2η sodium hydroxide solution and the solution is heated on the steam bath for 45 minutes. After cooling, it is diluted with water and acidified. The resulting precipitate of N- [4 - (/? - <2-methoxy-5 - chloro - benzamido) - ethyl) - benzenesulfonyl] - W- (2,5-endomethylene - cyclohexyl) - urea melts after recrystallization from methanol / Water at 186 to 188 ° C.
Claims (1)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DEF0050793 | 1966-11-29 | ||
| DEF52939A DE1291742B (en) | 1966-11-29 | 1967-07-13 | Process for the preparation of benzenesulfonylureas |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1568626A1 DE1568626A1 (en) | 1970-03-05 |
| DE1568626B2 DE1568626B2 (en) | 1975-04-10 |
| DE1568626C3 true DE1568626C3 (en) | 1975-11-20 |
Family
ID=25977518
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE1568626A Expired DE1568626C3 (en) | 1966-11-29 | 1966-11-29 | Benzenesulfonyl ureas, their salts, processes for their production and pharmaceutical preparations containing them |
| DEF52939A Pending DE1291742B (en) | 1966-11-29 | 1967-07-13 | Process for the preparation of benzenesulfonylureas |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DEF52939A Pending DE1291742B (en) | 1966-11-29 | 1967-07-13 | Process for the preparation of benzenesulfonylureas |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5015790B1 (en) |
| AT (5) | AT299971B (en) |
| BE (1) | BE707241A (en) |
| CH (9) | CH522608A (en) |
| CS (7) | CS159737B2 (en) |
| CY (1) | CY617A (en) |
| DE (2) | DE1568626C3 (en) |
| DK (1) | DK120539B (en) |
| ES (1) | ES347613A1 (en) |
| FI (1) | FI45963C (en) |
| FR (2) | FR1571292A (en) |
| GB (1) | GB1203425A (en) |
| GR (1) | GR37776B (en) |
| IL (1) | IL28873A (en) |
| IT (1) | IT1056720B (en) |
| LU (1) | LU54967A1 (en) |
| MC (1) | MC696A1 (en) |
| MY (1) | MY7200011A (en) |
| NL (1) | NL6716016A (en) |
| NO (1) | NO122922B (en) |
| OA (1) | OA03381A (en) |
| SE (1) | SE339221B (en) |
| SU (2) | SU460621A3 (en) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3957866A (en) * | 1970-09-23 | 1976-05-18 | J. Uriach & Cia S.A. | Cyclopentyl carbamide derivative and process for its production |
| US4072758A (en) * | 1970-09-23 | 1978-02-07 | J. Uriach Y Cia, S.A. | Compositions and methods for effecting glucoreduction |
| JPS54175898U (en) * | 1978-05-31 | 1979-12-12 | ||
| JPS5559632U (en) * | 1978-10-20 | 1980-04-23 | ||
| CA3059458A1 (en) * | 2017-05-24 | 2018-11-29 | The University Of Queensland | Novel compounds and uses |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1192192B (en) * |
-
1966
- 1966-11-29 DE DE1568626A patent/DE1568626C3/en not_active Expired
-
1967
- 1967-07-13 DE DEF52939A patent/DE1291742B/en active Pending
- 1967-11-01 IL IL28873A patent/IL28873A/en unknown
- 1967-11-17 GR GR670137776A patent/GR37776B/en unknown
- 1967-11-23 DK DK587667AA patent/DK120539B/en unknown
- 1967-11-24 FI FI673171A patent/FI45963C/en active
- 1967-11-24 NL NL6716016A patent/NL6716016A/xx unknown
- 1967-11-25 ES ES347613A patent/ES347613A1/en not_active Expired
- 1967-11-27 CH CH1069270A patent/CH522608A/en not_active IP Right Cessation
- 1967-11-27 AT AT126869A patent/AT299971B/en not_active IP Right Cessation
- 1967-11-27 AT AT01272/69A patent/AT278850B/en not_active IP Right Cessation
- 1967-11-27 CH CH1068870A patent/CH519482A/en not_active IP Right Cessation
- 1967-11-27 CH CH1068970A patent/CH518914A/en not_active IP Right Cessation
- 1967-11-27 AT AT127169A patent/AT278849B/en not_active IP Right Cessation
- 1967-11-27 CH CH84272A patent/CH519484A/en not_active IP Right Cessation
- 1967-11-27 CH CH1068670A patent/CH518913A/en not_active IP Right Cessation
- 1967-11-27 LU LU54967D patent/LU54967A1/xx unknown
- 1967-11-27 CH CH1069170A patent/CH518915A/en not_active IP Right Cessation
- 1967-11-27 CH CH1068770A patent/CH519481A/en not_active IP Right Cessation
- 1967-11-27 AT AT127069A patent/AT289822B/en not_active IP Right Cessation
- 1967-11-27 CH CH1661567A patent/CH495339A/en not_active IP Right Cessation
- 1967-11-27 AT AT1069367A patent/AT278845B/en not_active IP Right Cessation
- 1967-11-27 CH CH1069070A patent/CH519483A/en not_active IP Right Cessation
- 1967-11-28 OA OA53110A patent/OA03381A/en unknown
- 1967-11-28 MC MC733A patent/MC696A1/en unknown
- 1967-11-28 IT IT23246/67A patent/IT1056720B/en active
- 1967-11-28 NO NO170728A patent/NO122922B/no unknown
- 1967-11-28 FR FR1571292D patent/FR1571292A/fr not_active Expired
- 1967-11-29 CS CS6599A patent/CS159737B2/cs unknown
- 1967-11-29 CS CS1541*[A patent/CS159740B2/cs unknown
- 1967-11-29 SU SU1418959A patent/SU460621A3/en active
- 1967-11-29 CS CS8447A patent/CS159734B2/cs unknown
- 1967-11-29 CS CS6597A patent/CS159735B2/cs unknown
- 1967-11-29 BE BE707241D patent/BE707241A/xx unknown
- 1967-11-29 CS CS6600A patent/CS159738B2/cs unknown
- 1967-11-29 JP JP42076359A patent/JPS5015790B1/ja active Pending
- 1967-11-29 SU SU1631861A patent/SU473359A3/en active
- 1967-11-29 GB GB54301/67A patent/GB1203425A/en not_active Expired
- 1967-11-29 CS CS6601A patent/CS159739B2/cs unknown
- 1967-11-29 SE SE16358/67A patent/SE339221B/xx unknown
- 1967-11-29 CS CS2568*[A patent/CS159741B2/cs unknown
-
1968
- 1968-02-26 FR FR141253A patent/FR8367M/fr not_active Expired
-
1971
- 1971-10-25 CY CY61771A patent/CY617A/en unknown
-
1972
- 1972-12-30 MY MY11/72A patent/MY7200011A/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0031058A1 (en) | Sulfonyl ureas, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing these compounds | |
| DE1568626C3 (en) | Benzenesulfonyl ureas, their salts, processes for their production and pharmaceutical preparations containing them | |
| DE1543564C3 (en) | Benzenesulfonylureas, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing them | |
| DE2621958A1 (en) | BENZENE SULFONYL URUBE AND METHOD FOR MANUFACTURING IT | |
| EP0073507B1 (en) | Sulfonyl ureas, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use | |
| DE2238870C3 (en) | Benzenesulfonylureas | |
| EP0089597A2 (en) | Sulphonyl ureas, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use | |
| DE1568648C3 (en) | Benzenesulfonylureas, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing them | |
| DE2720926C2 (en) | Benzenesulfonylureas and process for their preparation | |
| DE1443905C3 (en) | benzenesulfonyl] -N'-cyclohexylurea, process for its preparation and its use | |
| DE1909272A1 (en) | N- [4- (ss <2-Methoxy-5-chlor-benzamido> -aethyl) -benzenesulfonyl] -N'-cyclopentylurea and process for its preparation | |
| DE1568606C3 (en) | Benzenesulfonylureas, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing them | |
| EP0006587B1 (en) | Sulfonyl ureas, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| DE2230543A1 (en) | BENZENE SULFONYL URUBE AND METHOD FOR MANUFACTURING IT | |
| DE2157607C3 (en) | Sulphonylureas, processes for their production and pharmaceutical preparations containing them | |
| DE1793111C3 (en) | Acylaminoäthylbenzenesulfonyl-delta hoch 2-Cyclohexenylureas, process for their preparation and pharmaceutical preparations containing them | |
| DE1518895C3 (en) | Benzenesulfonylureas, process for their preparation and their use | |
| DE1618402C3 (en) | Benzenesulfonylureas, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing them | |
| DE1518846C3 (en) | Benzenesulfonylureas, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing them | |
| DE1443878C (en) | Process for the production of benzene = sulfonylureas | |
| DE1618402B2 (en) | BENZENE SULFONYL UREA, METHOD OF MANUFACTURING AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS THEREOF | |
| DE1443890C (en) | Benzenesulfonyl ureas and process for their preparation | |
| DE2948522A1 (en) | BENZOLSULFONYL UREAS AND METHOD FOR THEIR PRODUCTION | |
| CH374984A (en) | Process for the preparation of benzenesulfonylureas | |
| DE2948472A1 (en) | Benzenesulphonylureas and process for their manufacture |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
| E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |