DE1568626B2 - BenzolsuHonylureas, their salts, processes for their production and pharmaceutical preparations containing them - Google Patents
BenzolsuHonylureas, their salts, processes for their production and pharmaceutical preparations containing themInfo
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Description
CO-NH-CH7-CH7-CO-NH-CH 7 -CH 7 -
OROR
in p-Stellung substituierte Benzolsulfonylisocyanate, -carbaminsäureester, -thiolcarbaminsäureester, -harnstoffe, -semicarbazide oderbenzenesulfonyl isocyanates substituted in the p-position, carbamic acid esters, thiolcarbamic acid esters, ureas, semicarbazides or
CO— NH-CH2 CO-NH-CH 2
OROR
oder deren Salze mit R1-substituierten Isocyanaten, Carbaminsäureestern, Thiolcarbaminsäureestern, Carbaminsäurehalogeniden oder Harnstoffen umsetzt,or the salts thereof with R 1 -substituted isocyanates, carbamic acid esters, thiol carbamic acid esters, carbamic acid halides or ureas,
c) entsprechend substituierte Benzolsulfonyl-isoharnstoffäther.-isoharnstoffesterj-isothioharnstoffäther, -parabansäuren oder -halogenameisensäureamidine hydrolysiert,c) appropriately substituted benzenesulfonyl isourea ethers, isourea esters, isothiourea ethers, -parabanic acids or -haloformic acid amidines hydrolyzed,
d) an entsprechend substituierte Carbodiimide Wasser anlagert,d) water attaches to appropriately substituted carbodiimides,
H7N-CH7-CH7-H 7 N-CH 7 -CH 7 -
-semicarbazone mit R1-substituierten Aminen
oder deren Salzen umsetzt,
b) Sulfonamide der allgemeinen Formel-semicarbazones with R 1 -substituted amines or their salts,
b) sulfonamides of the general formula
SO2-NH2 SO 2 -NH 2
e) in entsprechend substituierten Benzolsulfonylthioharnstoffen das Schwefelatom durch ein Sauerstoffatom austauscht,e) in appropriately substituted benzenesulfonylthioureas the sulfur atom through a Exchanges oxygen atom,
f) entsprechende Benzolsulfonyl-harnstoffe, die im Molekül ungesättigte Bindungen enthalten, hydriert,f) corresponding benzenesulfonyl ureas which contain unsaturated bonds in the molecule, hydrogenated,
g) in Benzolsulfonyl-harnstoffe der allgemeinen Formelg) in benzenesulfonyl ureas of the general formula
,— NH- CO — NH- R1 , - NH- CO - NH- R 1
durch Acylierung, gegebenenfalls stufenweise, den Restby acylation, optionally in stages, the remainder
einführt,introduces,
OROR
und die Reaktionsprodukte gegebenenfalls in üblicher Weise mit alkalischen Mitteln behandelt.
3. Blutzuckersenkend wirksame, zur oralen Behandlung des Diabetes mellitus geeignete pharmazeutische
Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem im Anspruch 1 definierten Benzolsulfonylharnstoff
oder einem Salz davon.and the reaction products are optionally treated in the customary manner with alkaline agents.
3. Pharmaceutical preparations which are effective in lowering blood sugar and are suitable for the oral treatment of diabetes mellitus, characterized by a content of a benzenesulfonylurea defined in claim 1 or a salt thereof.
Gegenstand der Erfindung sind Benzolsulfonyl-harnstoffe der allgemeinen FormelThe invention relates to benzenesulfonyl ureas of the general formula
CO-NH-CH7-CH7 SO2-NH- CO — NH —R1 CO-NH-CH 7 -CH 7 SO 2 -NH-CO-NH -R 1
und ihre Salze. Sie besitzen blutzuckersenkende Eigenschaften und zeichnen sich durch eine starke und langanhaltende Senkung des Blutzuckerspiegels aus.and their salts. They have blood sugar lowering properties and are characterized by a strong and long-lasting lowering of blood sugar levels.
In der Formel bedeutet R Methyl oder Äthyl, X Wasserstoff; Fluor, Chlor oder Brom, vorzugsweise Chlor; Methyl oder Methoxy; R1 2,5-Endomethylencyclohexyl, 2,5-Endomethylencyclohexenyl, 2,5-Endoäthylencyclohexyl, 2,5-Endoäthylencyclohexenyl.In the formula, R denotes methyl or ethyl, X denotes hydrogen; Fluorine, chlorine or bromine, preferably chlorine; Methyl or methoxy; R 1 2,5-endomethylene cyclohexyl, 2,5-endomethylene cyclohexenyl, 2,5-endoethylene cyclohexyl, 2,5-endoethylene cyclohexenyl.
Der Substituent X befindet sich in 4- oder vorzugsweise 5-Stellung zur Carbonsäureamid-Gruppe.The substituent X is in 4- or preferably 5-position to the carboxamide group.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der genannten Benzolsulfonyl-harnstoffe. The invention also relates to a process for the preparation of the benzenesulfonyl ureas mentioned.
Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter WeiseThe process is characterized in that in a manner known per se
a) mit der Gruppea) with the group
CO—NH-CH,-CH,-CO — NH-CH, -CH, -
in p-Stellung substituierte Benzolsulfonylisocyanate,
-carbaminsäureester, -thiol-carbaminsäureester, -harnstoffe, -semicarbazide oder -semicarbazone
mit R1-substituierten Aminen oder deren Salzen umsetzt,
b) Benzolsulfonamide der allgemeinen Formelbenzenesulfonyl isocyanates, carbamic acid esters, thiol-carbamic acid esters, -ureas, -semicarbazides or -semicarbazones substituted in the p-position with R 1 -substituted amines or their salts,
b) Benzenesulfonamides of the general formula
X7-V- r η —μ— CH2- CH2-<^~V~ SO2-NH2 X 7 - V - r η - µ - CH 2 - CH 2 - <^ ~ V ~ SO 2 -NH 2
OROR
oder deren Salze mit R1-substituierten Isocyanaten, Carbaminsäureestern, Thiolcarbaminsäureestern, Carbaminsäurehalogeniden oder Harnstoffen umsetzt,or the salts thereof with R 1 -substituted isocyanates, carbamic acid esters, thiol carbamic acid esters, carbamic acid halides or ureas,
c) entsprechend substituierte Benzolsulfonyl-isoharnstoffäther, -isoharnstoffester, -isothioharnstoffäther, -parabansäuren oder -halogenameisensäureamidine hydrolysiert,c) appropriately substituted benzenesulfonyl isourea ethers, -isourea esters, -isothiourea ethers, -parabanic acids or -haloformic acid amidines hydrolyzed,
d) an entsprechend substituierte Carbodiimide Wasser anlagert,d) water attaches to appropriately substituted carbodiimides,
e) in entsprechend substituierten Benzolsulfonylthioharnstoffen das Schwefelatom durch ein Sauerstoffatom austauscht, .e) in appropriately substituted benzenesulfonylthioureas the sulfur atom through a Exchanges oxygen atom,.
f) entsprechende Benzolsulfonylharnstoffe, die im Molekül ungesättigte Bindungen enthalten hydriert, f) corresponding benzenesulfonylureas which contain unsaturated bonds in the molecule are hydrogenated,
g) in Benzolsulfonyl-harnstoffe der allgemeinen Formel g) in benzenesulfonyl ureas of the general formula
H2N-H 2 N-
-CH7-CH--CH 7 -CH-
SO,—NH-CO—NH-R1 SO, —NH-CO — NH-R 1
durch Acylierung, gegebenenfalls stufenweise, den Restby acylation, optionally in stages, the remainder
OROR
einführtintroduces
5555
und die Reaktionsprodukte gegebenenfalls zur Salzbildung in üblicher Weise mit alkalischen Mitteln behandelt.and the reaction products, if necessary for salt formation, in the customary manner with alkaline agents treated.
Gegenstand der Erfindung sind auch pharmazeutisehe Präparate, welche die vorstehend näher bezeichneten Benzolsulfonylharnstoffe bzw. ihre Salze enthalten. The invention also relates to pharmaceutical preparations which are described in more detail above Contain benzenesulfonylureas or their salts.
Die erwähnten Benzolsulfonyl-carbaminsäureester bzw. -thiolcarbaminsäureester können in der Alkoholkomponenten einen Alkylrest oder einen Arylrest oder auch einen heterocyclischen Rest aufweisen. Da dieser Rest bei der Reaktion abgespalten wird, hat seine chemische Konstitution keinen Einfluß auf den Charakter des Endproduktes und kann deshalb in weiten Grenzen variiert werden. Das gleiche gilt für die R1-substituierten Carbaminsäureester bzw. die en tsprechenden Thiolcarbaminsäureester.The benzenesulfonyl carbamic acid esters or thiolcarbamic acid esters mentioned can have an alkyl radical or an aryl radical or also a heterocyclic radical in the alcohol component. Since this residue is split off during the reaction, its chemical constitution has no influence on the character of the end product and can therefore be varied within wide limits. The same applies to the R 1 -substituted carbamic acid esters or the corresponding thiol carbamic acid esters.
Als Carbaminsäurehalogenide eignen sich in erster Linie die Chloride.The chlorides are primarily suitable as carbamic acid halides.
Die als Ausgangsstoffe des Verfahrens in Frage kommenden Benzolsulfonyl-harnstoffe können an der der Sulfonylgruppe abgewandten Seite des Harnstoffmoleküls unsubstituiert oder ein- oder insbesondere zweifach substituiert sein. Da diese Substituenten bei der Reaktion mit Aminen abgespalten werden, kann ihr Charakter in weiten Grenzen variiert werden. Neben alkyl-, aryl-, acyl- oder heterocyclisch substituierten Benzolsulfonyl-harnstoffen kann man auch Bis-(benzolsulfonyl)-harnstoffe, die an einem der Stickstoffatome noch einen weiteren Substituenten, z. B. Methyl, tragen können, verwenden. Man kann beispielsweise derartige Bis-(benzolsulfonyl)-harnstoffe oder auch N-Benzolsulfonyl-N'-acyl-harnstoffe mit Aminen R'-NH2 behandeln und die erhaltenen Salze auf erhöhte Temperaturen, besonders auf oberhalb 100°C erhitzen.The benzenesulfonylureas which can be used as starting materials for the process can be unsubstituted or monosubstituted or, in particular, doubly substituted on the side of the urea molecule facing away from the sulfonyl group. Since these substituents are split off in the reaction with amines, their character can be varied within wide limits. In addition to alkyl, aryl, acyl or heterocyclic substituted benzenesulfonyl ureas, bis (benzenesulfonyl) ureas, which have a further substituent on one of the nitrogen atoms, e.g. B. methyl, can use. For example, such bis (benzenesulfonyl) ureas or N-benzenesulfonyl-N'-acylureas can be treated with amines R'-NH 2 and the salts obtained can be heated to elevated temperatures, especially above 100.degree.
Weiterhin ist es möglich, von Harnstoffen der allgemeinen FormelIt is also possible to use ureas of the general formula
R1—NH- CO-NH7 R 1 -NH-CO-NH 7
oder von solchen Harnstoffen, die am freien Stickstoffatom noch ein- oder insbesondere zweifach substituiert sind, auszugehen und diese mitor of those ureas which are substituted once or, in particular, twice on the free nitrogen atom are to go out and this with
—NH-CH2-CH2-—NH-CH 2 -CH 2 -
OCH3 OCH 3
in p-Stellung substituierten Benzolsulfonamiden umzusetzen. Als solche Ausgangsstoffe kommen beispielsweise in Frage N-Endomethylen-cyclohexyl- oder N - Endomethylencyclohexenylharnstoff, die entsprechenden N'-Acetyl-, N'-Nitro-, N'-Endomethylencyclohexyl-, N' - Endomethylencyclohexenyl-, Ν',Ν'-Diphenyl- (wobei die beiden Phenylreste auch substituiert sowie direkt oder auch über ein Brückenglied wie —CH2—, —NH—, —O— oder —S— miteinander verbunden sein können), N'-Methyl-N'-phenyl-, Ν'-,Ν'-Dicyclohexyl-harnstoffe sowie R1-substituierte Cyclohexyl-carbamoyl-imidazole oder -triazole.to implement benzenesulfonamides substituted in the p-position. Such starting materials include, for example, N-endomethylene cyclohexyl or N - endomethylene cyclohexenyl urea, the corresponding N'-acetyl, N'-nitro, N'-endomethylene cyclohexyl, N '- endomethylene cyclohexenyl, Ν', Ν'- Diphenyl- (where the two phenyl radicals can also be substituted and can be connected to one another directly or via a bridge member such as —CH 2 -, —NH—, —O— or —S—), N'-methyl-N'-phenyl-, Ν '-, Ν'-dicyclohexyl ureas and R 1 -substituted cyclohexyl carbamoyl imidazoles or triazoles.
Die Hydrolyse der als Ausgangsstoffe genannten Benzolsulfonylparabansäuren, -isoharnstoffäther, -isothioharnstoffäther, -isoharnstoffester oder -halogenameisensäureamidine erfolgt zweckmäßig in alkalischem Medium. Isoharnstoffäther und Isoharnstoffester können auch in einem sauren Medium mit gutemThe hydrolysis of the benzenesulfonylparabanic acids, isourea ethers, isothiourea ethers mentioned as starting materials, -isourea esters or -haloformic acid amidines are expediently carried out in alkaline Medium. Isourea ethers and isourea esters can also be used in an acidic medium with good
ίο Erfolg hydrolysiert werden.ίο Success to be hydrolyzed.
Der Ersatz des Schwefelatoms durch ein Sauerstoffatom in den entsprechend substituierten Benzolsulfonyl-thioharnstoffen kann in an sich bekannter Weise z. B. mit Hilfe von Oxyden oder Salzen vonThe replacement of the sulfur atom by an oxygen atom in the appropriately substituted benzenesulfonyl thioureas can in a known manner, for. B. with the help of oxides or salts of
Schwermetallen oder durch Anwendung von Oxydationsmitteln, wie Wasserstoffperoxyd, Natriumperoxyd oder salpetriger Säure ausgeführt werden.Heavy metals or by using oxidizing agents, such as hydrogen peroxide, sodium peroxide or nitrous acid.
Die Thio-harnstoffe können auch entschwefelt werden durch Behandlung mit Phosgen oder Phosphorpentachlorid. Als Zwischenstufe erhaltene Chlorameisensäureamidine bzw. Carbodiimide können durch geeignete Maßnahmen, wie Verseifen oder Anlagerung von Wasser, in die Benzolsulfonylharnstoffe überführt werden.The thio ureas can also be desulfurized by treatment with phosgene or phosphorus pentachloride. Chloroformic acid amidines or carbodiimides obtained as intermediate can by suitable measures, such as saponification or the addition of water, to the benzenesulfonylureas be convicted.
Entsprechend substituierte Benzolsulfonyl-harnstoffe, die im Molekül eine ungesättigte Bindung enthalten, z. B.Appropriately substituted benzenesulfonyl ureas, which contain an unsaturated bond in the molecule, e.g. B.
NH- CH =NH-CH =
SO2-NH- CO—NH- R1 SO 2 -NH-CO-NH-R 1
können durch Hydrierung, z. B. mit molekularem Wasserstoff, in Gegenwart eines bekannten Hydrierungskatalysators, in die erfindungsgemäßen Benzolsulfonylharnstoffe übergeführt werden.can by hydrogenation, e.g. B. with molecular hydrogen, in the presence of a known hydrogenation catalyst, be converted into the benzenesulfonylureas according to the invention.
Die Acylierung von Aminoäthyl-benzolsulfonylhamstoffen kann entweder in einem Schritt, z. B. durch Umsetzung eines entsprechend substituierten Aminoäthyl-benzolsulfonylharnstoffs mit einem entsprechend substituierten Benzoesäurehalogenid erfolgen, sie kann auch in mehreren Schritten ausgeführt werden. Als Beispiel für die zahlreichen Möglichkeiten einer schrittweisen Acylierung sei die Umsetzung von Aminoäthyl - benzolsulfonyl - harnstoffen mit 2-Methoxy-benzoylchlorid und die nachträgliche Einführung eines Halogenatoms in den Benzolkern der Benzamido-Gruppe genannt.The acylation of aminoethylbenzenesulfonylureas can either be done in one step, e.g. B. by implementing an appropriately substituted Aminoethyl-benzenesulfonylurea take place with an appropriately substituted benzoic acid halide, it can also be carried out in several steps. As an example of the numerous possibilities a stepwise acylation is the reaction of aminoethylbenzenesulfonylureas with 2-methoxy-benzoyl chloride and its subsequent introduction of a halogen atom in the benzene nucleus called the benzamido group.
Die Ausführungsformen des Verfahrens gemäß der Erfindung können im allgemeinen hinsichtlich der Reaktionsbedingungen weitgehend variiert und den jeweiligen Verhältnissen angepaßt werden. Beispielsweise können die Umsetzungen in Abwesenheit oder Anwesenheit von Lösungsmitteln, bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden.The embodiments of the method according to the invention can generally with regard to the Reaction conditions can be varied widely and adapted to the respective conditions. For example can carry out the reactions in the absence or presence of solvents, at room temperature or be carried out at an elevated temperature.
Je nach Charakter der Ausgangsstoffe kann das eine oder das andere der beschriebenen Verfahren in einzelnen Fällen einen gewünschten individuellen Benzolsulfonylharnstoff nur in geringen Ausbeuten liefern oder zu dessen Synthese nicht geeignet sein. In solchen Fällen macht es dem Fachmann keine Schwierigkeiten, das gewünschte Produkt auf einem anderen der beschriebenen Verfahrenswege zu synthetisieren.Depending on the character of the starting materials, one or the other of the processes described in individual cases a desired individual benzenesulfonylurea only in low yields deliver or not be suitable for its synthesis. In such cases it is not difficult for the person skilled in the art to to synthesize the desired product by another of the procedural routes described.
Als Ausgangsstoffe verwendet man solche Verbindungen, die in p-Stellung einen mit der GruppeThe starting materials used are those compounds which are in the p-position with the group
^-CO-NH-CH2-CH2-^ -CO-NH-CH 2 -CH 2 -
OROR
substituierten Benzolkern enthalten.
Als Beispiel für den Bestandteilcontain substituted benzene nucleus.
As an example of the component
dieser Formel seien insbesondere folgende genannt:of this formula are in particular the following:
COCO
COCO
OC, H,OC, H,
H3COH 3 CO
OCH,OCH,
CO —CO -
OCH,OCH,
COCO
CO—CO—
OCH,OCH,
Cl-<f V-CO-Cl- <f V-CO-
OC2H5 OC 2 H 5
Die blutzuckersenkende Wirkung der beschriebenen Benzolsulfonyl-harnstoff-Derivate konnte dadurch festgestellt werden, daß man sie in Dosen von 10 mg/kg an Kaninchen verfütterte und den Blutzuckerwert nach der bekannten Methode von Hagedorn-Jensen oder mit einem Autoanalyzer über eine längere Zeitdauer bestimmte.The blood sugar lowering effect of the described benzenesulfonyl urea derivatives could thereby found that they were fed to rabbits in doses of 10 mg / kg and the blood sugar level according to the well-known method of Hagedorn-Jensen or determined with an autoanalyzer over a longer period of time.
So wurde beispielsweise ermittelt, daß 10 mg/kg des N-[4-(ß-<2-Methoxy-5-brom-benzamido>-äthyl)-benzolsulfonyl] - N' - (2,5 - endomethylencyclohexyl)-harnstoffe nach 3 Stunden eine Blutzuckersenkung von 35%, nach 24 Stunden von 26% und nach 48 Stunden von 18% bewirken. ·For example, it was determined that 10 mg / kg of the N- [4- (ß- <2- methoxy-5-brom-benzamido> -ethyl) -benzenesulfonyl] - N '- (2,5 - endomethylenecyclohexyl) ureas decreased blood sugar after 3 hours of 35%, after 24 hours of 26% and after 48 hours effect of 18%. ·
Gleichermaßen wurde ermittelt, daß 10 mg/kg des N - [4 - (ß - <2 - Methoxy - 5 - chlor - benzamido)- äthyl)-benzolsulfonyl] - N' - (2,5 - endomethylencyclohexyl)-harnstoffs nach 3 Stunden den Blutzucker um 32%, nach 24 Stunden um 43%, nach 48 Stunden um 28% und sogar noch nach 72 Stunden um 14% senken, während der bekannte N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-butyl-harnstoff bei einer Dosierung von weniger als 25 mg/kg am Kaninchen keine Senkung des Blutzuckerspiegels mehr hervorruft.It was also determined that 10 mg / kg of the N - [4 - (ß - <2 - methoxy - 5 - chloro - benzamido) - ethyl) --benzenesulfonyl] - N '- (2,5 - endomethylenecyclohexyl) urea after 3 Hours lower blood sugar by 32%, after 24 hours by 43%, after 48 hours by 28% and even after 72 hours by 14%, while the well-known N- (4-methyl-benzenesulfonyl) -N'-butyl urea at a dose of less than 25 mg / kg in rabbits no longer causes a lowering of the blood sugar level.
Die starke Wirksamkeit der beschriebenen Benzolsulfonylharnstoffe wird besonders deutlich, wenn man die Dosis weiter verringert. Verabreicht man den N - [4 - (ß - <2 - Methoxy - 5 - brom - benzamido) - äthyl)-benzolsulfonyl] - N' - (2,5 - endomethylen - cyclohexyl)-harnstoff in einer Dosierung von 0,1 mg/kg oder den ' N - [4 - (ji - <2 - Methoxy - 5 - chlor - benzamido) - äthyl)-benzolsulfonyl] - N' - (2,5 - endomethylencyclohexyl)-harnstoff in einer Dosierung von 0,06 mg/kg oder den N- [4-(/7-<2- Methoxy- 5- methyl - benzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl] - N' - (2,5 - endomethylencyclohexyl)-harnstoff in einer Dosierung von 0,06 mg/kg an Kaninchen, so ist immer noch eine deutliche Blutzuckersenkung festzustellen.The strong effectiveness of the benzenesulfonylureas described becomes particularly clear when the dose is reduced further. Administer the N - [4 - (ß - <2 - methoxy - 5 - bromo - benzamido) - ethyl) benzene sulfonyl] - N '- (2,5 - endomethylene - cyclohexyl) urea in a dosage of 0.1 mg / kg or the 'N - [4 - (ji - <2 - methoxy - 5 - chloro - benzamido) - ethyl) benzene sulfonyl] - N' - (2,5 - endomethylene cyclohexyl) urea in a dosage of 0, 06 mg / kg or the N- [4 - (/ 7- <2- methoxy- 5-methyl-benzamido) -ethyl) -benzenesulfonyl] - N '- (2,5 - endomethylene cyclohexyl) urea in a dosage of 0 .06 mg / kg in rabbits, a clear drop in blood sugar can still be seen.
Weitere Angaben über die blutzuckersenkendc Wirksamkeit der Verbindungen zeigt folgende Tabelle:The following table shows further information on the blood sugar-lowering effectiveness of the compounds:
509 515/395509 515/395
ίοίο
K 10 bedeutet blutzuckersenkende Wirksamkeit am Kaninchen in Prozent bei peroraler ApplikationK 10 means blood sugar-lowering effectiveness in rabbits in percent with peroral application
von 10 mg Substanz pro Kilogramm Versuchstierof 10 mg of substance per kilogram of test animal
Die beschriebenen Benzolsulfonyl-harnstoffe sollen vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit blutzuckersenkender Wirksamkeit zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen und können als solche oder in Form ihrer Salze bzw. in Gegenwart von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, appliziert werden. Zur Salzbildung eignen sich insbesondere alkalische Mittel wie Alkalioder Erdalkalihydroxyde, -carbonate und bicarbonate.The benzenesulfonyl ureas described should preferably be used for the production of orally administrable products Preparations with blood sugar-lowering effectiveness are used to treat diabetes mellitus and can as such or in the form of their salts or in the presence of substances that lead to salt formation lead, be applied. Alkaline agents such as alkali or are particularly suitable for salt formation Alkaline earth hydroxides, carbonates and bicarbonates.
Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise Tabeletten in Betracht, die neben den Verfahrenserzeugnissen die üblichen Hilfs- und Träger-Stoffe wie Talkum, Stärke, Milchzucker, Tragant oder Magnesiumstearat enthalten.As medical preparations, tablets are preferably considered which, in addition to the products of the process, contain the usual auxiliary and carrier substances such as Contain talc, starch, lactose, tragacanth or magnesium stearate.
Ein Präparat, das die beschriebenen Benzolsulfonylharnstoffe als Wirkstoff enthält, z. B. eine Tablette oder ein Pulver mit oder ohne die genannten Zusätze, bringt man zweckmäßig in eine geeignet dosierte Form. Als Dosis ist dabei eine solche zu wählen, die der Wirksamkeit des verwendeten Benzolsulfonylharnstoffes und dem gewünschten Effekt angepaßt ist. Zweckmäßig beträgt die Dosierung je Einheit etwa 0,5 bis 100 mg, vorzugsweise 2 bis 10 mg, jedoch können auch erheblich darüber- oder darunterliegende Dosierungseinheiten verwendet werden, die gegebenenfalls vor Applikation zu teilen bzw. zu vervielfachen sind.A preparation containing the benzenesulfonylureas described as an active ingredient, e.g. B. a tablet or a powder with or without the additives mentioned is expediently brought into a suitably dosed Shape. The dose to be chosen here is that which corresponds to the effectiveness of the benzenesulfonylurea used and adapted to the desired effect. Appropriately, the dosage per unit is approximately 0.5 to 100 mg, preferably 2 to 10 mg, but can also be considerably higher or lower Dosage units are used which, if necessary, have to be divided or multiplied prior to application are.
N-[4-(/K2-Methoxy-5-chlor-benzamido)-äthyl)-N- [4 - (/ K2-methoxy-5-chlorobenzamido) ethyl) -
benzolsulfonyl]-N'-(2,5-endomethylencyclohexyl)-benzenesulfonyl] -N '- (2,5-endomethylene cyclohexyl) -
harnstoffurea
4,2 g N-[4-(/<-r2-Methoxy-5-chlor-benzamido>äthyl)-benzolsulfonyl]-methylurethan (Schmelzpunkt 189 bis 191°C) werden in 100 ml Dioxan suspendiert und nach Zugabe von 1,2 g 2,5-Endomethylencyclohexylamin 1 Stunde auf 110° C erhitzt. Beim Abkühlen kristallisiert der gebildete N-[4-(/(-/2-Methoxy-5-chlor-benzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(2,5-cndomethylen-cyclohexyl)-harnstoff aus, der nach Umkristallisation aus Methanol bei 187 bis 189" C schmilzt.4.2 g of N- [4 - (/ <-r2- methoxy-5-chlor-benzamido> ethyl) -benzenesulfonyl] -methyl urethane (Melting point 189 to 191 ° C.) are suspended in 100 ml of dioxane and after adding 1.2 g of 2,5-endomethylenecyclohexylamine Heated to 110 ° C for 1 hour. On cooling, the N- [4 - (/ (- / 2-methoxy-5-chloro-benzamido) -ethyl) -benzenesulfonyl] -N '- (2,5-cndomethylene-cyclohexyl) -urea formed crystallizes from, which after recrystallization from methanol at 187 to 189 "C melts.
In analoger Weise erhält manOne obtains in an analogous manner
aus dem N-[4-(/;-' 2- Methoxy-4-chlor-benzamido - äthyl) - benzolsulfonyl] - methylurethan (Schmelzpunkt 178 bis 180° C) den N-[4-(/i- <2-Methoxy-4-chlor-benzamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(2,5-endomethylencyclohexyl)-harn- stoff vom Schmelzpunkt 203 bis 205° C (aus Methanol),from the N- [4 - (/; - '2-methoxy-4-chloro-benzamido - ethyl) - benzenesulfonyl] - methyl urethane (melting point 178 to 180 ° C) the N- [4 - (/ i- <2-Methoxy-4-chlor-benzamido> -ethyl) -benzenesulfonyl] -N '- (2,5-endomethylene cyclohexyl) -ur- substance with a melting point of 203 to 205 ° C (from methanol),
aus dem N-[4-(/i-<2-Äthoxy-5-chlor-benzamido>äthyl) - benzolsulfonyl] - methylurethan (Schmelzpunkt 203 bis 2050C) den N-[4-(/K2-Äthoxy-5 - chlor - benzamido) - äthyl) - benzolsulfonyl] - N '-(2,5 - endomethylencyclohexyl) - harnstoff vom Schmelzpunkt 158 bis 160° C (aus Methanol),from N- [4 - (/ i <2-ethoxy-5-chloro-benzamido> ethyl) - benzenesulfonyl] - methyl urethane (melting point 203 to 205 0 C) N- [4 - (/ K2-ethoxy-5 - chloro - benzamido) - ethyl) - benzenesulfonyl] - N '- (2,5 - endomethylene cyclohexyl) - urea with a melting point of 158 to 160 ° C (from methanol),
aus dem N-[4-(/^-<2-Methoxy-5-brom-benzamido > - äthyl) - benzolsulfonyl] - methylurethan (Schmelzpunkt 197 bis 199° C) den N-[4-(/;- '"1 - Methoxy - 5 - brom - benzamido) - äthyi)-benzolsulfonyl] - N' - (2,5 - endomethylencyclohexyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 171 bis 1720C (aus Methanol/Dimethylformamid),from the N- [4 - (/ ^ - <2-methoxy-5-bromo-benzamido> - ethyl) - benzenesulfonyl] - methyl urethane (melting point 197 to 199 ° C) the N- [4 - (/; - '" 1 - methoxy - 5 - bromo - benzamido) - ethyi) - benzenesulfonyl] - N '- (2,5 - endomethylene cyclohexyl) urea from melting point 171 to 172 0 C (from methanol / dimethylformamide),
aus dem N-[4-(/i-<2-Methoxy-5-methyl-benzamido > - äthyl) - benzolsulfonyl] - methylurethan (Schmelzpunkt 175 bis 177° C) den N-[4-(/i- <2-Methoxy-5-methyl-benzamido>-äthyl)-benzolsulfonyl] - N' - (2,5 - endomethylen - cyclohexyl) harnstoff vom Schmelzpunkt 191 bis 193° C (aus Methanol/Dimethylformamid),from the N- [4 - (/ i- <2-methoxy-5-methyl-benzamido > - ethyl) - benzenesulfonyl] - methyl urethane (melting point 175 to 177 ° C) the N- [4 - (/ i- <2-Methoxy-5-methyl-benzamido> -ethyl) -benzenesulfonyl] - N '- (2,5 - endomethylene - cyclohexyl) urea with a melting point of 191 to 193 ° C (from Methanol / dimethylformamide),
aus dem N-[4-(/>-<2,5-Dimethoxy-benzamido>äthyl) - benzolsulfonyl] - methylurethan (Schmelzpunkt 173 bis 175°C) den N-[4-(/i-<2,5-Dimethoxy - benzamido) - äthyl) - benzolsulfonyl] - N'-(2,5 - endomethylencyclohexyl) - harnstoff vom Schmelzpunkt 163 bis 165° C (aus Methanol),from the N- [4 - (/> - <2,5-dimethoxy-benzamido> ethyl) benzenesulfonyl] methyl urethane (melting point 173 to 175 ° C) denotes N- [4 - (/ i- <2,5-dimethoxy - benzamido) - ethyl) - benzenesulfonyl] - N '- (2,5 - endomethylene cyclohexyl) - urea vom Melting point 163 to 165 ° C (from methanol),
aus dem N-[4-(/;-<2-Methoxy-benzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl] - methylurethan (Schmelzpunkt 174 bis 176° C) den N-[4-(/(-<2-Methoxy-benzamido) - äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (2,5 - endomethylencyclohexyl) - harnstoff vom Schmelzpunkt 197 bis 198" C (aus Methanol),from the N- [4 - (/; - <2-methoxy-benzamido) -ethyl) -benzenesulfonyl] - methyl urethane (melting point 174 to 176 ° C) den N- [4 - (/ (- <2-methoxy-benzamido) - ethyl) - benzenesulfonyl] - N '- (2,5 - endomethylene cyclohexyl) - urea of the melting point 197 to 198 "C (from methanol),
aus dem N:[4-(/>'-<2-Mcthoxy-5-fluor-benzamido > - äthyl) - benzolsulfonyl] - methylurethan (Schmelzpunkt Pl bis 173"C) den N-[4-(/.'-2-Mcthoxy-5-fluor-benzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl] - N' - (2,5 - endomethylen - cyclohexyl harnstoff vom Schmelzpunkt 206 bis 207" C (au.·- Methanol/Dimethylformamid).from the N : [4 - (/>'-<2-methoxy-5-fluoro-benzamido> - ethyl) - benzenesulfonyl] - methyl urethane (melting point P1 to 173 "C) the N- [4 - (/.'- 2-methoxy-5-fluoro-benzamido) -ethyl) -benzenesulphonyl] - N '- (2,5 - endomethylene - cyclohexyl urea with a melting point of 206 to 207 "C (also. - methanol / dimethylformamide).
N-[4-(/K2-Methoxy-5-fluor-benzamido>-äthyl)-N- [4 - (/ K2-methoxy-5-fluoro-benzamido> -ethyl) -
benzolsulfonyl]-N'-(2,5-endomethylencyclohexyl)-benzenesulfonyl] -N '- (2,5-endomethylene cyclohexyl) -
harnstoffurea
6 g 4-(ß-<2-Methoxy-5-fluor-benzamido>-äthyl)-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 167 bis 169° C) werden in 8,5 ml 2 η-Natronlauge und 50 ml Aceton gelöst und bei 0 bis 5° C tropfenweise mit 2,5 g 2,5-Endomethylencyclohexylisocyanat versetzt. Man läßt 3 Stunden nachrühren, versetzt mit Wasser und Methanol, filtriert vom Ungelösten ab und säuert das Filtrat mit verdünnter Salzsäure an. Der ausgefallene N - [4 - (ß - <2 - Methoxy - 5 - fluor - benzamido) - äthyl)-benzolsulfonyl] - N' - (2,5 - endomethylen - cyclohexyl)-harnstoff schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol/Dimethylformamid bei 206 bis 2070C.6 g of 4- (ß- <2-Methoxy-5-fluor-benzamido> -äthyl) -benzenesulfonamide (melting point 167 to 169 ° C) are dissolved in 8.5 ml of 2 η sodium hydroxide solution and 50 ml of acetone and at 0 to 2.5 g of 2,5-endomethylene cyclohexyl isocyanate are added dropwise at 5 ° C. The mixture is stirred for 3 hours, water and methanol are added, the undissolved material is filtered off and the filtrate is acidified with dilute hydrochloric acid. The precipitated N - [4 - (ß - <2 - methoxy - 5 - fluoro - benzamido) - ethyl) benzenesulfonyl] - N '- (2,5 - endomethylene - cyclohexyl) urea melts after recrystallization from methanol / dimethylformamide at 206 to 207 0 C.
N-[4-(/i-</2-Methoxy-5-chlor-benzamido>-äthyl)-N- [4 - (/ i- < / 2-methoxy-5-chloro-benzamido> -ethyl) -
benzol-sulfonyl]-N'-(2,5-endomethylen-cyclohexyl)-benzene-sulfonyl] -N '- (2,5-endomethylene-cyclohexyl) -
harnstoffurea
2g N - [4 - (ß - <2 - Methoxy - 5 - chlor - benzamido)-äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (2,5 - endomethylencyclohexyl)-thioharnstoff [hergestellt aus 4-(/K2-Methoxy-5 - chlor - benzamido) - äthyl) - benzolsulfonamid und 2,5 - Endomethylen - cyclohexyl - senföl durch mehrstündiges Kochen in Aceton in Gegenwart von Kaliumcarbonat unter Rühren, Schmelzpunkt 158 bis 1600C (aus verdünntem Methanol)] werden in etwa 10 ml 2 η-Natronlauge und 5 ml Dioxan gelöst. Nach Zugabe von 5 ml 35%igem Wasserstoffperoxyd erhitzt man etwa 20 Minuten auf dem Wasserbad. Nach dem Erkalten säuert man an. Man erhält eine kristalline Fällung, die man absaugt, in etwa 1 %igem Ammoniak löst und nach Filtration durch Ansäuern wieder ausfällt. Der so erhaltene rohe N-[4-(/i-<2-Methoxy - 5 - chlor- benzamido) - äthyl) - benzolsulfonyl] - N'-(2,5 - endomethylen - cyclohexyl) - harnstoff schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 186 bis 1880C.2g N - [4 - (ß - <2 - methoxy - 5 - chloro - benzamido) ethyl) - benzenesulfonyl] - N '- (2,5 - endomethylene cyclohexyl) thiourea [made from 4 - (/ K2-methoxy- 5 - chloro - benzamido) - ethyl) - benzenesulfonamide and 2,5 - endomethylene - cyclohexyl - mustard oil by boiling for several hours in acetone in the presence of potassium carbonate with stirring, melting point 158 to 160 0 C (from dilute methanol)] are in about 10 ml 2 η sodium hydroxide solution and 5 ml of dioxane dissolved. After adding 5 ml of 35% hydrogen peroxide, the mixture is heated on a water bath for about 20 minutes. After it has cooled down, it is acidified. A crystalline precipitate is obtained, which is filtered off with suction, dissolved in about 1% ammonia and, after filtration, precipitated again by acidification. The crude N- [4 - (/ i- <2-methoxy - 5 - chlorobenzamido) - ethyl) - benzenesulfonyl] - N '- (2,5 - endomethylene - cyclohexyl) - urea melts after recrystallization Methanol at 186 to 188 0 C.
N-[4-(/>'-<2-Methoxy-5-chlor-benzamido>-äthyl)-N- [4 - (/> '- <2-Methoxy-5-chlor-benzamido> -ethyl) -
benzolsulfony^-N'-^S-endomethylen-cyclohexyl)-benzenesulfony ^ -N '- ^ S-endomethylene-cyclohexyl) -
harnstoffurea
a) 1 g N-[4-(//-<2-Methoxy-5-chlor-benzamido>äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (2,5 - endomethylen-cyclohexyl)-thioharnstoff (vgl. Beispiel 3) wird in 50 ml Methanol gelöst. Nach Zugabe von 0,5 g Quecksilberoxyd und etwas Kaliumcarbonat erhitzt man unter Rühren 4 Stunden auf 50 bis 60° C. Man filtriert, engt ein und kristallisiert aus verdünntem Methanol. Der so erhaltene N-[4-(ß-<2-Methoxy-5-chlorbenzamido>äthyl) - benzolsulfonyl] -W- (2,5 - endomethylencyclohexyl)-isoharnstoff-methyläther schmilzt bei 118 bis 120° C.a) 1 g of N- [4 - (// - <2-Methoxy-5-chlor-benzamido> ethyl) - benzenesulfonyl] - N '- (2,5 - endomethylene-cyclohexyl) -thiourea (see example 3) is dissolved in 50 ml of methanol. After adding 0.5 g of mercury oxide and a little potassium carbonate, the mixture is heated to 50 to 60 ° C. for 4 hours while stirring. It is filtered, concentrated and crystallized from dilute methanol. The N- [4- (ß- <2- methoxy-5-chlorbenzamido> ethyl) -benzenesulfonyl ] -W- (2,5-endomethylene cyclohexyl) isourea methyl ether melts at 118 to 120 ° C.
b) 0,1 g des nach 4a) erhaltenen Produktes werden in 2 ml Dioxan und 10 ml konzentrierter Salzsäure 20 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt. Das nach Eingießen in Wasser erhaltene Produkt wird abgesaugt und aus verdünntem Methanol umkristallisiert. Schmelzpunkt des so dargestellten N-[4-(ß- <2 - Methoxy - 5 - chlor - benzamido) - äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (2,5 - endomethylen - cyclohexyl) - harnstoffs 186 bis 188° C.b) 0.1 g of the product obtained according to 4a) are dissolved in 2 ml of dioxane and 10 ml of concentrated hydrochloric acid Heated on the steam bath for 20 minutes. The product obtained after pouring into water becomes suctioned off and recrystallized from dilute methanol. Melting point of the N- [4- (ß- <2 - methoxy - 5 - chloro - benzamido) - ethyl) - benzenesulfonyl] - N '- (2,5 - endomethylene - cyclohexyl) - urea 186 to 188 ° C.
Das gleiche Produkt erhält man durch alkalische Verseifung des nach 4a) hergestellten Isoharnstoffäthers durch 1 stündiges Erhitzen mit 2n-Natronlauge auf dem Dampfbad.The same product is obtained by alkaline saponification of the isourea ether prepared according to 4a) by heating with 2N sodium hydroxide solution on the steam bath for 1 hour.
N-[4-(ß-<2-Methoxy-5-chlor-benzamido)-äthyl)-N- [4- (ß- <2-methoxy-5-chloro-benzamido) -ethyl) -
benzolsulfonyl]-N'-(2,5-endomethylen-cyclohexyl)-benzenesulfonyl] -N '- (2,5-endomethylene-cyclohexyl) -
harnstoffurea
a) 0,5 g Endomethylencyclohexyl - parabansäure (Schmelzpunkt 11 bis 113° C aus verdünntem Methanol) werden in 30 ml Benzol gelöst; man gibt 0,4 g Trimethylamin und 1,6 g 4-(ß-<2-Methoxy-5-chlor-benzamido)-äthyl)-benzolsulfonsäurechlorid zu und erhitzt 2l/2 Stunden unter Rückfluß zum Sieden. Man engt im Vakuum ein, versetzt den erhaltenen Rückstand mit Wasser und verreibt. Die Substanz kristallisiert nach einigem Stehen. Sie wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus Methanol/Dioxan umkristallisiert. Die so erhaltene l-[4-(//-<2-Methoxy-5 - chlor - benzamido) - äthyl) - benzolsulfonyl] - 3 - (2,5-endomethylen-cyclohexyO-parabansäure schmilzt bei 227 bis 229° C.a) 0.5 g of endomethylene cyclohexyl parabanic acid (melting point 11 to 113 ° C from dilute methanol) are dissolved in 30 ml of benzene; , 0.4 g of trimethylamine and 1.6 g of 4- (SS <2-methoxy-5-chloro-benzamido) ethyl) -benzolsulfonsäurechlorid and heated to 2 l / 2 hours under reflux to boiling. It is concentrated in vacuo, the residue obtained is mixed with water and triturated. The substance crystallizes after standing for some time. It is filtered off with suction, washed with water and recrystallized from methanol / dioxane. The l- [4 - (// - <2-methoxy-5 - chloro - benzamido) - ethyl) - benzenesulfonyl] - 3 - (2,5-endomethylene-cyclohexyO-parabanic acid) melts at 227 to 229 ° C.
b) Das nach 5a) erhaltene Produkt wird in wenig Dioxan und 2n-Natronlauge gelöst und die Lösung 45 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt. Nach dem Erkalten verdünnt man mit Wasser und säuert an. Der erhaltene Niederschlag von N-[4-(/y-<2-Methoxy-5 - chlor - benzamido) - äthyl) - benzolsulfonyl] - W-(2,5-endomethylen - cyclohexyl) - harnstoff schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol/Wasser bei 186 bis 188° C.b) The product obtained according to 5a) is dissolved in a little dioxane and 2N sodium hydroxide solution and the solution is heated on the steam bath for 45 minutes. After cooling, it is diluted with water and acidified. The resulting precipitate of N- [4 - (/ y- <2-methoxy-5 - chloro - benzamido) - ethyl) - benzenesulfonyl] - W- (2,5-endomethylene - cyclohexyl) - urea melts after recrystallization from methanol / Water at 186 to 188 ° C.
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
| E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |