DE1618402C3 - Benzenesulfonylureas, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing them - Google Patents
Benzenesulfonylureas, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing themInfo
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Description
die als Substanz oder in Form ihrer Salze blutzuckersenkende Eigenschaften besitzen und sich durch eine starke und langanhaltende Senkung des Blutzuckerspiegels auszeichnen. Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate.which, as a substance or in the form of their salts, have blood sugar-lowering properties and are characterized by a are characterized by strong and long-lasting lowering of blood sugar levels. Process for their manufacture and pharmaceutical preparations containing them.
NH-R1 NH-R 1
In der Formel bedeutetIn the formula means
R1 (a) Cyclohexyl, das durch Methyl und Alkoxy mit 1—2 Kohlenstoffatomen disubstituiert ist,R 1 (a) cyclohexyl which is disubstituted by methyl and alkoxy having 1-2 carbon atoms,
(b) Chlorcyclohexyl,(b) chlorocyclohexyl,
(c) Spiro-(5,5)-undecyl-(3) der Formel(c) Spiro- (5,5) -undecyl- (3) of the formula
OC2H5 OC 2 H 5
OCH,OCH,
OCH,OCH,
(d) Exo-tricyclo-(3,2,l,02-4)-oktan der Formel·(d) Exo-tricyclo- (3.2, l, 0 2 - 4 ) octane of the formula
(e) 4-Methylcyclohexenyl,(e) 4-methylcyclohexenyl,
X (a) einen Phenylrest, der an beliebigen Stellen den Substituenten Z trägt, der Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Acetyl oder Trifluormethyl bedeutet und der ferner gegebenenfalls zusätzlich durch einen Alkoxyrest mit 1—2 Kohlenstoffatomen ist oderX (a) is a phenyl radical that has the Z carries substituents which are hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, methyl, acetyl or trifluoromethyl means and which also optionally has an alkoxy radical with 1–2 carbon atoms or
(b) einen 3-Chlorphenylrest oder(b) a 3-chlorophenyl radical or
(c) einen Thiopherirest, der durch einen Methoxyfest und gegebenenfalls zusätzlich durch Chlor substituiert ist.(c) a thiopherir residue caused by a methoxy solid and is optionally additionally substituted by chlorine.
Als Rest X in der obigen Formel in Frage kommende Ringsysteme sind beispielsweise folgende:Possible ring systems as radical X in the above formula are, for example, the following:
3535
4040
4545
OCH3 OCH 3
H3CH 3 C
OCH3 OCH 3
OC2H5 OC 2 H 5
CH3COCH 3 CO
ClCl
OC2H5 OC 2 H 5
OC2H5 OC 2 H 5
6060
6565
OCH3 OCH 3
OCH3 OCH 3
Als R1 seien u.a. folgende Reste genannt: 2,3- oder 4 - Chlorcyclohexyl, 3 - Methoxy - 4 - Methyl - cyclohexyl, 3 - Äthoxy - 4 - methyl - cyclohexyl, 3 - Methyl-4 - methoxy - cyclohexyl, 2 - Methoxy - 4 - methy 1 - cyel ohexyl, 2-Äthoxy-4-methyl-cyclohexyl, 2-Methoxy-5-methyl-cyclohexyl. The following radicals may be mentioned as R 1 : 2,3- or 4 - chlorocyclohexyl, 3 - methoxy - 4 - methyl - cyclohexyl, 3 - ethoxy - 4 - methyl - cyclohexyl, 3 - methyl-4 - methoxy - cyclohexyl, 2 - Methoxy - 4 - methy 1 - cyel ohexyl, 2-ethoxy-4-methyl-cyclohexyl, 2-methoxy-5-methyl-cyclohexyl.
Der in der Formel mit — phenylen — bezeichnete Phenylenrest ist vorzugsweise unsubstituiert. Er kann aber auch ein- oder mehrfach durch Halogen, niederem Alkyl, oder niederem Alkoxy substituiert sein. Er kann die restlichen Teile des Moleküls in o-, rn- oder p-Stellung zueinander tragen, wobei die p-Stellung bevorzugt ist.The phenylene radical denoted by - phenylene - in the formula is preferably unsubstituted. He can but can also be substituted one or more times by halogen, lower alkyl or lower alkoxy. He can carry the remaining parts of the molecule in o-, rn- or p-position to one another, the p-position is preferred.
5 65 6
Das Verfahren der vorliegenden Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter WeiseThe process of the present invention is characterized in that in a manner known per se
a) durch die Gruppea) through the group
X-CO-N-CH2-CH2-H X-CO-N-CH 2 -CH 2 -H
substituierte Benzolsulfonylisocyanate, -carbamin- -semicarbazone mit R'-substituierten Aminen oder säureester, -thiolcarbaminsäureester, -carbamin- io deren Salzen umsetzt,substituted benzenesulfonyl isocyanates, -carbamine- -semicarbazones with R'-substituted amines or acid esters, -thiolcarbamic acid esters, -carbamin- io converts their salts,
säurehalogenide, -harnstoffe, -semicarbazide oder b) Benzolsulfonamide der allgemeinen Formelacid halides, ureas, semicarbazides or b) benzenesulfonamides of the general formula
X—CO—N—Y—phenylen—SO2-NH2
HX-CO-N-Y-phenylene-SO 2 -NH 2
H
oder deren Sylze mit R'-substituierten Isocyanaten, thioharnstoffen das Schwefelatom durch ein Sauerstoff-or their Sylze with R'-substituted isocyanates, thioureas the sulfur atom through an oxygen
Carbaminsäureestern, Thiolcarbaminsäureestern, atom austauscht,Carbamic acid esters, thiol carbamic acid esters, atom exchanges,
Carbaminsäurehalogeniden oder Harnstoffen umsetzt, e) an entsprechend substituierte Carbodiimide Was-Converts carbamic acid halides or ureas, e) to appropriately substituted carbodiimides water
c) entsprechend substituierte Benzolsulfonylisoharn- 20 ser anlagert,c) appropriately substituted benzenesulfonylisour- 20 attaches,
stoffäther, -isothioharnstoffäther, -isoharnstoffester, f) entsprechende Benzolsulfinyl- bzw. Benzolsul-substance ethers, isothiourea ethers, isourea esters, f) corresponding benzenesulfinyl or benzenesulpha
-parabansäuren oder -halogenameisensäureamidine fenylharnstoffe oxydiert,-parabanic acids or -haloformic acid amidines fenylureas oxidized,
hydrolysiert, g) in Benzolsulfonylharnstoffe der Formelhydrolyzed, g) in benzenesulfonylureas of the formula
d) in entsprechend substituierten Benzolsulfonyl-d) in appropriately substituted benzenesulfonyl
HN-CH2
HHN-CH 2
H
CH2 — phenylen — SO2 — NH — CO — NH — R1 CH 2 - phenylene - SO 2 - NH - CO - NH - R 1
durch Acylierung den Rest X — CO— gegebenen- 30 benzolsulfonylharnstoffen bzw. -thioharnstoffen dasbenzenesulfonylureas or thioureas are given by acylation to give the radical X - CO -
falls stufenweise einführt, Schwefelatom bzw. die Schwefelatome, durch einif introduces gradually, sulfur atom or the sulfur atoms, through a
h) entsprechend substituierte Benzolsulfonylhalo- Sauerstoffatom bzw. Sauerstoffatome austauscht,h) exchanges correspondingly substituted benzenesulfonylhalo oxygen atoms or oxygen atoms,
genide mit R-substituierten Harnstoffen umsetzt, k) Verbindungen der Formelgenide reacts with R-substituted ureas, k) compounds of the formula
i) in entsprechend substituierten Thioamidoalkyl-i) in appropriately substituted thioamidoalkyl
X-C = N- CH2 — CH2 — phenylen — SO2NHCONH — R1 XC = N- CH 2 - CH 2 - phenylene - SO 2 NHCONH - R 1
U
oder deren Parabansäurederivate oder Verbindungen der FormelU
or their parabanic acid derivatives or compounds of the formula
X-C = N-CH2-CH2-phenylen —SO2NH-C = N-R1 XC = N-CH 2 -CH 2 -phenylene-SO 2 NH-C = NR 1
U UU U
wobei U jeweils eine der Gruppen — O — niedermolekulares Alkyl, —S— niedermolekulares Alkyl oder Halogen (vorzugsweise Chlor) bedeutet, verseift oderwhere U is one of the groups - O - low molecular weight Is alkyl, —S—, low molecular weight alkyl or halogen (preferably chlorine), saponified or
1) in Fällen, in denen R1 nicht Methylcyclohexenyl ist, entsprechende Benzolsulfonylharnstoffe, die im Molekül ungesättigte Bindungen enthalten, hydriert und die Reaktionsprodukte gegebenenfalls zur Salzbildung mit alkalischen Mitteln behandelt.1) in cases in which R 1 is not methylcyclohexenyl, corresponding benzenesulfonylureas which contain unsaturated bonds in the molecule are hydrogenated and the reaction products are optionally treated with alkaline agents to form salts.
Je nach der Natur der Ausgangsmaterialien, insbesondere des Restes X, wird in einzelnen Fällen das eine oder andere der genannten Verfahren für die: Herstellung der unter die allgemeine Formel fallenden individuellen Verbindungen ungeeignet sein, oder zumindest Vorkehrungen zum Schutz aktiver Gruppen notwendig machen. Derartige verhältnismäßig selten auftretende Fälle können vom Fachmann unschwer erkannt werden, und es bereitet keine Schwierigkeiten, in solchen Fällen einen anderen der beschriebenen Synthesewege erfolgreich anzuwenden.Depending on the nature of the starting materials, in particular the radical X, in individual cases the one or other of the named procedures for: Preparation of the individual compounds falling under the general formula may be unsuitable, or at least make precautions necessary to protect active groups. This is relatively rare Occurring cases can be easily recognized by the expert, and there are no difficulties in such cases another of the synthetic routes described can be used successfully.
Anstelle der Benzolsulfonyl-isocyanate kann man auch Umsetzungsprodukte von Benzolsulfonyl-iso-Instead of the benzenesulfonyl isocyanates, reaction products of benzenesulfonyl isocyanates can also be used
cyanaten mit Säureamiden, wie Caprolactam oder Butyrolactam, ferner mit schwach basischen Aminen, wie Carbazolen, verwenden.cyanates with acid amides, such as caprolactam or butyrolactam, also with weakly basic amines, such as carbazoles.
Die erwähnten Benzolsulfonyl-carbaminsäureester bzw. -thiocarbaminsäureester können in der Alkoholkomponente einen niedermolekularen Alkylrest oder einen Phenylrest aufweisen. Das gleiche gilt für die R-substituierten Carbaminsäureester bzw. die entsprechenden Thiolcarbaminsäureester.The benzenesulfonyl carbamic acid esters or thiocarbamic acid esters mentioned can be used in the alcohol component have a low molecular weight alkyl radical or a phenyl radical. The same goes for that R-substituted carbamic acid esters or the corresponding Thiol carbamic acid ester.
Als Carbaminsäurehalogenide eignen sich in erster Linie die Chloride.The chlorides are primarily suitable as carbamic acid halides.
Die als Ausgangsstoffe des Verfahrens in Frage kommenden BenzolsulfonylharnstofFe können an der der Sulfonylgruppe angewandten Seite des Harnstoffmoleküls unsubstituiert oder ein- oder insbesondere zweifach substituiert sein. Da diese Substituenten bei der Reaktion mit Aminen abgespalten werden, kann ihr Charakter in weiten Grenzen variiert werden. Neben alkyl-, aryl-, acyl- oder heterocyclisch substituierten Benzolsulfonylharnstoffen kann man auch Bis-(benzolsulfonyl)-harnstoffe, die gegebenenfalls noch an einem der Stickstoffatome einen weiterenThe BenzolsulfonylurstofFe coming into question as starting materials of the process can at the the sulfonyl group applied side of the urea molecule is unsubstituted or one or in particular be twice substituted. Since these substituents are split off in the reaction with amines, their character can be varied within wide limits. In addition to alkyl, aryl, acyl or heterocyclic substituted Benzenesulfonylureas can also be bis (benzenesulfonyl) ureas, which may be another on one of the nitrogen atoms
Substituenten, z. B. Methyl, tragen, verwenden. Man kann beispielsweise derartige Bis-(benzolsulfonyl)-harnstoffe oder auch N-Benzolsulfonyl-N'-acyl-harnstoffe mit Aminen der Formel R1NH2 behandeln und die erhaltenen Salze auf erhöhte Temperaturen, ins- s besondere solche oberhalb 1000C, erhitzen.Substituents, e.g. B. methyl, wear, use. One can, for example, such bis (benzenesulfonyl) -ureas or N-benzenesulfonyl-N'-acyl ureas with amines of formula R 1 NH 2 and treat the resulting salts at elevated temperatures, and in particular such a s above 100 0 C, heat.
Weiterhin ist es möglich, von Harnstoffen der Formel R'—NH—CO-NH2 oder von solchen Harnstoffen, die am freien Stickstoffatom noch ein- oder insbesondere zweifach substituiert sind, auszugehen und diese mitFurthermore, it is possible to start from ureas of the formula R'— NH — CO — NH 2 or from those ureas which are still monosubstituted or, in particular, doubly substituted on the free nitrogen atom, and these with
X C O N C H2 CH2 XCONCH 2 CH 2
H '5H '5
substituierten Benzolsulfonamiden umzusetzen. Als solche Ausgangsstoffe eignen sich beispielsweise am N-Stickstoffatom durch R'-substituierte N'-Acetyl- oder N'-Nitro-harnstoffe, Ν',Ν'-Diphenylharnstoffe, wobei die beiden Phenylreste auch substituiert sowie direkt oder auch über ein Brückenglied wie — CH2—, — NH—, —O— oder —S— miteinander verbunden sein können, N'-Methyl-N'-phenyl- oder N^N'-Dicyclohexyl-harnstoffe sowie entsprechende Carbamoyl-imidazole oder -triazole, endlich auch Harnstoffe der Formel R1 — NH — CO — NH — R1.to implement substituted benzenesulfonamides. Suitable starting materials are, for example, on the N nitrogen atom by R'-substituted N'-acetyl or N'-nitro ureas, Ν ', Ν'-diphenylureas, the two phenyl radicals also being substituted as well as directly or via a bridge member such as - CH 2 -, - NH -, - O - or - S - can be linked to one another, N'-methyl-N'-phenyl- or N ^ N'-dicyclohexyl-ureas and corresponding carbamoyl-imidazoles or -triazoles, finally also ureas of the formula R 1 - NH - CO - NH - R 1 .
Die Hydrolyse der als Ausgangsstoffe genannten Benzolsulfonyl - parabansäuren, - isoharnstoffäther, -isothioharnstoffäther, -isoharnstoffester oder -halogenameisensäureamidine erfolgt zweckmäßig in alkalischem Medium. Isoharnstoffäther und Isoharnstoffester können auch in einem sauren Medium mit gutem Erfolg hydrolysiert werden.The hydrolysis of the benzenesulfonyl parabanoic acids, isourea ethers, -isothiourea ethers, -isourea esters or -haloformic acid amidines is expediently carried out in an alkaline medium. Isourea ethers and isourea esters can also be hydrolyzed in an acidic medium with good success.
Der Ersatz des Schwefelatoms durch ein Sauerstoffatom in den entsprechend substituierten Benzolsulfonyl-thioharnstoffen kann in an sich bekannter Weise z. B. mit Hilfe von Oxyden oder Salzen von Schwermetallen oder auch durch Anwendung von Oxydationsmitteln wie Wasserstoffperoxyd, Natriumperoxyd oder salpetriger Säure ausgeführt werden.The replacement of the sulfur atom by an oxygen atom in the appropriately substituted benzenesulfonyl thioureas can in a known manner, for. B. with the help of oxides or salts of heavy metals or by using Oxidizing agents such as hydrogen peroxide, sodium peroxide or nitrous acid are carried out.
Die Thioharnstoffe können auch entschwefelt werden durch Behandlung mit Phosgen oder Phosphorpentachlorid. Als Zwischenstufe erhaltene Chlorameisensäureamidine bzw. -carbodiimide können durch geeignete Maßnahmen, wie Verseifen oder Anlagerung von Wasser, in die Benzolsulfonylharnstoffe überführt werden.The thioureas can also be desulfurized by treatment with phosgene or phosphorus pentachloride. Chloroformic acid amidines or carbodiimides obtained as an intermediate can by Suitable measures, such as saponification or the addition of water, are converted into the benzenesulfonylureas will.
Entsprechend substituierte Benzolsulfonylharnstoffe, die im Molekül eine ungesättigte Bindung enthalten, z. B.Correspondingly substituted benzenesulfonylureas that have an unsaturated bond in the molecule included, e.g. B.
X — CO — N — CH = CH — phenylen — SO2 — NH — CO — NH — R1 X - CO - N - CH = CH - phenylene - SO 2 - NH - CO - NH - R 1
können durch Hydrierung, z. B. mit molekularem Wasserstoff, in Gegenwart eines bekannten Hydrierungskatalysators in die erfindungsgemäßen Benzolsulfonylharnstoffe überführt werden.can by hydrogenation, e.g. B. with molecular hydrogen, in the presence of a known hydrogenation catalyst be converted into the benzenesulfonylureas according to the invention.
Die Acylierung von Aminoalkylbenzolsulfonylharnstoffen kann entweder in einem Schritt, z. B. durch Umsetzung entsprechend substituierter Säurehalogenide, erfolgen, sie kann auch in mehreren Schritten ausgeführt werden. Als Beispiel für die zahlreichen Möglichkeiten einer schrittweisen Acylierung sei die Umsetzung von Aminoalkylbenzolsulfonyl-harnstoffen mit 2-Methoxybenzoylchlorid und die nachträgliche Einführung eines Halogenatoms in den Benzolkern der Benzamido-Gruppe genannt.The acylation of aminoalkylbenzenesulfonylureas can be carried out either in one step, e.g. B. by reacting appropriately substituted acid halides, it can also be done in several Steps are carried out. As an example of the numerous possibilities of a stepwise acylation be the reaction of aminoalkylbenzenesulfonyl ureas with 2-methoxybenzoyl chloride and the subsequent introduction of a halogen atom into the benzene nucleus of the benzamido group called.
Der Ersatz der Schwefelatome in entsprechend substituierten Thioamidoalkylbenzolsulfonyl-harnstoffen oder -thioharnstoffen durch Sauerstoffatome kann beispielsweise mit Hilfe von Oxydationsmitteln wie Wasserstoffperoxyd, Natriumperoxyd oder andere Peroxydverbindungen ausgeführt werden.The replacement of the sulfur atoms in appropriately substituted thioamidoalkylbenzenesulfonyl ureas or thioureas with oxygen atoms can, for example, with the help of oxidizing agents such as hydrogen peroxide, sodium peroxide or other peroxide compounds.
An Stelle der Thioamidoalkylbenzolsulfonyl-hamstoffe können auch entsprechende Thioamidoalkylbenzolsulfonyl-isothiohärnstoffäther, -isoharnstoffäther bzw. -ester, -parabansäuren oder -halogenameisensäureamidine durch Behandlung mit Oxydationsmitteln in saurem oder alkalischem Milieu unter gleichzeitiger hydrolytischer Freisetzung der Sulfonylharnstoffgruppierung zu Amidoalkylbenzolsulfonylharnstoffen entschwefelt werden.Instead of the Thioamidoalkylbenzenesulfonyl-urstoffe can also corresponding Thioamidoalkylbenzenesulfonyl-isothioureaether, isourea ethers or esters, parabanic acids or haloformic acid amidines by treatment with oxidizing agents in an acidic or alkaline medium with simultaneous hydrolytic release of the Sulphonylurea grouping to form amidoalkylbenzenesulphonylureas be desulfurized.
Gleichermaßen können an Stelle der Thioamidoalkyl-benzolsulfonylthioharnstoffe Verbindungen der FormelLikewise, instead of the thioamidoalkyl-benzenesulfonylthioureas Compounds of the formula
C—C = N-CH2-CH2—/~~S— SO2-NH-CS-NHR1 C-C = N-CH 2 -CH 2 - / ~~ S- SO 2 -NH-CS-NHR 1
in der U die obige Bedeutung hat, durch Behandlung mit Oxydationsmitteln in saurem oder alkalischem Medium unter gleichzeitiger Entschwefelung und Hydrolyse in Amidoalkylbenzolsulfonylharnstoffe umgewandelt werden.in the U has the above meaning, by treatment with oxidizing agents in acidic or alkaline Medium converted into amidoalkylbenzenesulfonylureas with simultaneous desulfurization and hydrolysis will.
Die Ausführungsformen des Verfahrens gemäß der Erfindung können im allgemeinen hinsichtlich der Reaktionsbedingungen weitgehend variiert und den jeweiligen Verhältnissen angepaßt werden. Beispielsweise können die Umsetzungen in Abwesenheit oder Anwesenheit von Lösungsmitteln, bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden. The embodiments of the method according to the invention can generally with regard to the Reaction conditions can be varied widely and adapted to the respective conditions. For example can carry out the reactions in the absence or presence of solvents, at room temperature or be carried out at an elevated temperature.
Die blutzuckersenkende Wirkung der beschriebenen Benzolsulfonylharnstoffderivate konnte dadurch festgestellt werden, daß man sie z. B. in Form des Natriumsalzes in Dosen von 10 mg/kg an normal ernährte Kaninchen verfütterte und den Blutzuckerwert nach der bekannten Methode von Hagedorn Jensen oder mit einem Autoanalyzer über eine längere Zeitdauer ermittelte.The hypoglycemic effect of the benzenesulfonylurea derivatives described could thereby be determined be that you z. B. in the form of the sodium salt in doses of 10 mg / kg of normal diet Rabbits fed and the blood sugar level according to the well-known method of Hagedorn Jensen or with an autoanalyzer over a longer period of time.
So wurde beispielsweise ermittelt, daß 10 mg N -[4-(/i-<2-Äthoxy- 5 -fluorbenzamidoVäthyl)- benzolsulfonyl] - N'- (4 - chlorcyclohexyl) - harnstoff nach 3 Stunden eine Blutzuckersenkung von 39% bewirken, die nach 24 Stunden noch 28%, nach 48 Stunden noch 16% beträgt und erst nach 72 Stunden wieder auf Null zurückgegangen ist und daß 10 mg/kg des N - [4 - 0? - <2 - Äthoxy - 5 - fluor - benzamido) - äthyl)-benzolsulfonyll-N'-P-methoxy^-methylcycIohexyl)- For example, it was determined that 10 mg of N - [4 - (/ i- <2-ethoxy- 5 -fluorobenzamidoVäthyl) - benzenesulfonyl] - N'- (4 - chlorocyclohexyl) - urea cause a blood sugar reduction of 39% after 3 hours, which is still 28% after 24 hours, 16% after 48 hours and only again after 72 hours has decreased to zero and that 10 mg / kg of the N - [4 - 0? - <2 - Ethoxy - 5 - fluoro - benzamido) - ethyl) -benzenesulfonyl-N'-P-methoxy ^ -methylcycIohexyl) -
709 614/34709 614/34
harnstoffe nach 3 Stunden eine Blutzuckersenkung von 32% bewirkt, die nach 24 Stunden noch 21% beträgt und erst nach 48 Stunden auf Null zurückgegangen ist. Gleichermaßen bewirken 10 mg N - [4 - (ß - (2 - Methoxy - 5 - chlorbenzamido > - äthy I)-benzolsulfonyl] - N' - (4 - chlorcyclohexyl) - harnstoff nach 3 Stunden eine Blutzuckersenkung von 25%, die nach 24 Stunden sogar 33% und nach 48 Stunden 25% beträgt, 10 mg N-[4-(/S-<2-Methoxy-5-chlor-benzamido > - äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (exo - tricyclo- ι ο [3,2,1,02·4]-octan-3-anti)-harnstoff bewirken nach 3 Stunden eine Blutzuckersenkung von 21 %, die nachurea causes a blood sugar drop of 32% after 3 hours, which is still 21% after 24 hours and only went back to zero after 48 hours. Similarly, 10 mg of N - [4 - (ß - (2 - methoxy - 5 - chlorobenzamido> - ethy I) -benzenesulfonyl] - N '- (4 - chlorocyclohexyl) - urea cause a blood sugar drop of 25% after 3 hours, which after 24 hours even 33% and after 48 hours 25%, 10 mg N- [4 - (/ S- <2-methoxy-5-chlorobenzamido> - ethyl) - benzenesulfonyl] - N '- (exo - tricyclo- ι ο [3,2,1,0 2 · 4 ] -octane-3-anti) -urea cause a blood sugar reduction of 21% after 3 hours, which after
24 Stunden 23% und nach 42 Stunden noch 17% beträgt.24 hours is 23% and after 42 hours it is still 17%.
10 mg N-[4-(ß-<2-Methoxy-4-chlorbenzamido>äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (3 - methoxy - 4 - methylcyclohexyl)-harnstoff bewirken nach 3 Stunden eine Blutzuckersenkung von 25%, die nach 24 Stunden10 mg N- [4- (ß- <2- methoxy-4-chlorbenzamido> ethyl) - benzenesulfonyl] - N '- (3 - methoxy - 4 - methylcyclohexyl) urea cause a after 3 hours Blood sugar reduction of 25% after 24 hours
25 % und nach 48 Stunden immer noch 12% beträgt, während der bekannte N-(4-Methylbenzolsulfonyl)-N'-butylharnstoff bei einer Dosierung von weniger als 25 mg/kg am Kaninchen keine Senkung des Blutzuckerspiegels mehr hervorruft.25% and after 48 hours still 12%, while the well-known N- (4-methylbenzenesulfonyl) -N'-butylurea at a dose of less than 25 mg / kg in rabbits no longer causes a lowering of the blood sugar level.
Die starke Wirksamkeit der beschriebenen Benzolsulfonylharnstoffe wird besonders deutlich, wenn man die Dosis weiter verringert. Verabreicht man den N-[4-(ß-<2-Methoxybenzamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-chlorcyclohexyl)-harnstoff in einer Dosierung von 0,04 mg/kg, den N-[4-(/?-<2-Methoxy-5 - chlorbenzamido) - äthyl) - benzolsulfonyl] - N'-(2-chlorcyclohexyl)-harnstoff in einer Dosierung von 0,04 mg/kg, den N-[4-(/S-<2-Methoxy-5-chlorbenzamido) - äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (4 - chlorcyclohexyl)-harnstoff in einer Dosierung von 0,02 mg/kg, den N-[4-(ß-<2-Methoxy-5-chlor-benzamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(3-methoxy-4-methylcyclohexyl)-harnstoff in einer Dosierung von 0,1 mg/kg, den N- [4 - (ß - <2 - Methoxy - 5 - methyl - benzamido > - äthy I)-benzolsulfonyl] - N' - (spiro<5,5> - undecyl - <3» - harnstoff in einer Dosierung von 0,06 mg/kg oder den N-[4-(/?-<2-Methoxy-5-methyl-benzamido>-äthyl)-benzolsulfonyl] - N' - (3 - methoxy-4 - methylcyclohexyl)-harnstoff in einer Dosierung von 0,01 mg/kg an Kaninchen, so ist immer noch eine deutliche Blutzuckersenkung festzustellen.The strong effectiveness of the benzenesulfonylureas described becomes particularly clear when the dose is reduced further. If the N- [4- (ß- <2- methoxybenzamido> -ethyl) -benzenesulfonyl] -N '- (4-chlorocyclohexyl) urea is administered in a dosage of 0.04 mg / kg, the N- [4- (/? - <2-methoxy-5 - chlorobenzamido) - ethyl) - benzenesulfonyl] - N '- (2-chlorocyclohexyl) urea in a dosage of 0.04 mg / kg, the N- [4 - (/ S - <2-methoxy-5-chlorobenzamido) - ethyl) - benzenesulfonyl] - N '- (4 - chlorocyclohexyl) urea in a dosage of 0.02 mg / kg, the N- [4- (ß- <2- Methoxy-5-chloro-benzamido> -ethyl) -benzenesulfonyl] -N '- (3-methoxy-4-methylcyclohexyl) urea in a dosage of 0.1 mg / kg, the N- [4 - (ß - < 2 - methoxy - 5 - methyl - benzamido> - ethy I) -benzenesulfonyl] - N '- (spiro <5,5> - undecyl - <3 »- urea in a dosage of 0.06 mg / kg or the N- [4 - (/? - <2- methoxy-5-methyl-benzamido> -ethyl) -benzenesulfonyl] - N '- (3 - methoxy-4 - methylcyclohexyl) urea in a dosage of 0.01 mg / kg Rabbits, a marked drop in blood sugar can still be seen.
Hinsichtlich der Toxizität der Verbindungen ergeben sich Werte, die in der Größenordnung von Benzolsulfonyl-harnstoffen wie des N-[4-Metyl-benzolsulfonyl]-N'-n-butylharnstoffs und des N-[4-MethylbenzolsulfonyO-N'-cyclohexyl-harnstoffs liegen, deren LD50 p. o. bei 2,5 bzw. 4,8 g/kg beträgt.With regard to the toxicity of the compounds, the values obtained are of the order of magnitude of benzenesulfonylureas such as N- [4-methylbenzenesulfonyl] -N'-n-butylurea and N- [4-methylbenzenesulfonyO-N'-cyclohexylurea whose LD 50 po is 2.5 and 4.8 g / kg, respectively.
Die Verfahrensprodukte besitzen somit eine sehr starke blutzuckersenkende Wirksamkeit bei einer außerordentlich guten Verträglichkeit.The process products thus have a very strong blood sugar-lowering effectiveness in one extremely good tolerance.
Die beschriebenen Benzolsulfonylharnstoffe sollen vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit blutzuckersenkender Wirksamkeit zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen und können als solche oder in Form ihrer Salze bzw. in Gegenwart von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, appliziert werden. Zur Salzbildung können beispielsweise alkalische Mittel wie Alkali- oder Erdalkalihydroxyde, -carbonate oder -bicarbonate herangezogen werden.The benzenesulfonylureas described should preferably be used for the preparation of orally administrable products Preparations with blood sugar-lowering effectiveness are used to treat diabetes mellitus and can as such or in the form of their salts or in the presence of substances that lead to salt formation lead, be applied. For salt formation, for example, alkaline agents such as alkali or Alkaline earth hydroxides, carbonates or bicarbonates are used.
Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise Tabletten in Betracht, die neben den Verfahrenserzeugnissen die üblichen Hilfs- und Trägerstoffe wie Talkum, Stärke, Milchzucker, Tragant oder Magnesiumstearat enthalten.Tablets which, in addition to the products of the process, contain the usual auxiliaries and carriers such as Contain talc, starch, lactose, tragacanth or magnesium stearate.
Ein Präparat, das die beschriebenen Benzolsulfonylharnstoffe als Wirkstoff enthält, z. B. eine Tablette oder ein Pulver mit oder ohne die genannten Zusätze, ist zweckmäßig in eine geeignet dosierte Form gebracht. Als Dosis ist dabei eine solche zu wählen, die der Wirksamkeit des verwendeten Benzolsulfonylharnstoffs und dem gewünschten Effekt angepaßt ist. Zweckmäßig beträgt die Dosierung je Einheit etwa 0,5 bis 100 mg, vorzugsweise 2 bis 10 mg, jedoch können auch erheblich darüber oder darunter liegende Dosierungseinheiten verwendet werden, die gegebenenfalls vor Applikation zu teilen bzw. zu vervielfachen sind.A preparation containing the benzenesulfonylureas described as an active ingredient, e.g. B. a tablet or a powder with or without the additives mentioned is expedient in a suitably dosed form brought. The dose to be selected here is that which corresponds to the effectiveness of the benzenesulfonylurea used and adapted to the desired effect. Appropriately, the dosage per unit is approximately 0.5 to 100 mg, preferably 2 to 10 mg, but can also be considerably higher or lower Dosage units are used which, if necessary, have to be divided or multiplied prior to application are.
Die überlegene Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen geht weiter aus den nachstehenden Versuchsberichten hervor. Die hierbei gefundenen K10-Werte sind in der Tabelle 1 zusammengestellt (KlO bedeutet blutzuckersenkende Wirkung in % nach oraler Verabreichung von 10 mg Wirksubstanz pro kg Versuchstier). In gleicher Weise wurden ferner eine Anzahl von Verbindungen der belgischen Patentschrift 6 54 561 untersucht. Die bei diesen Untersuchungen gefundenen Werte sind in der Tabelle 2 zusammengestellt. Ferner sind in der Tabelle 3 die Grenzwerte der in den Tabellen 1 und 2 erwähnten Verbindungen zusammengestellt. Der Grenzwert (KG-Weit) gibt diejenige Menge Wirksubstanz in mg/kg Versuchstier an, bei der noch eine Blutzuckersenkung von mindestens 10% wahrgenommen wird. Vergleicht man die pharmakologischen Daten der erfindungsgemäßen Verbindungen mit denen der bekannten Verbindungen, so ist erkennbar, daß die ersteren sich durch eine wesentlich längere blutzuckersenkende Wirksamkeit auszeichnen.The superior effectiveness of the compounds according to the invention is further shown in the test reports below. The K10 values found here are compiled in Table 1 (KlO means blood sugar-lowering effect in % after oral administration of 10 mg of active substance per kg of test animal). A number of compounds of Belgian patent specification 6 54 561 were also examined in the same way. The values found in these investigations are compiled in Table 2. Table 3 also shows the limit values for the compounds mentioned in Tables 1 and 2. The limit value (body weight-wide) indicates the amount of active substance in mg / kg test animal in which a blood sugar drop of at least 10% is perceived. If one compares the pharmacological data of the compounds according to the invention with those of the known compounds, it can be seen that the former are distinguished by a significantly longer blood sugar-lowering activity.
Verbindungconnection
X — CO — NH-CH2-CH2-^^V- SO2-NH-CONHR'- K 10 nachX - CO - NH-CH 2 -CH 2 - ^^ V- SO 2 -NH-CONHR'- K 10 after
X R1 1 Std. 3 Std. 6 Std. 24 Std. 48 Std.XR 1 1 hour 3 hours 6 hours 24 hours 48 hours
33 42 42 31 033 42 42 31 0
OCH3 OCH 3
1212th
Fortsetzungcontinuation
Verbindungconnection
X-CO-NH-CH2-CH3^f ^SO2-NH-CONHR1 K 10 nachX-CO-NH-CH 2 -CH 3 ^ f ^ SO 2 -NH-CONHR 1 K 10 after
ClCl
OCH3 OCH 3
BrBr
OCH3 CH3 OCH 3 CH 3
1 Std. 3 Std. 6 Std. 24 Std. 48 Std.1 hour 3 hours 6 hours 24 hours 48 hours
21 34 23 1721 34 23 17
29 25 29 27 1029 25 29 27 10
OC2H5 OC 2 H 5
ClCl
OCH3 OCH 3
OCH3 OCH 3
BrBr
OCH3 OCH 3
CICI
ClCl
OCH3 OCH3 OCH 3 OCH 3
OCH3 OCH 3
ClCl
OCH3
CH3 OCH 3
CH 3
ClCl
ClCl
ClCl
27 39 36 28 1627 39 36 28 16
20 25 33 25 1220 25 33 25 12
30 27 25 28 O30 27 25 28 O
24 27 27 24 2524 27 27 24 25
12 20 36 24 1012 20 36 24 10
CH3 25 22 33 31 10CH 3 25 22 33 31 10
CH3 47 35 23 17 OCH 3 47 35 23 17 O
CH3 14 23 28 24 OCH 3 14 23 28 24 O
1313th
Tabelle (Ergänzung der Tabelle 1)Table (addition to Table 1)
Verbindungconnection
X—CO —NH-CH2-CH2-^V-SO2-NH-CO-Nh-R1 K IO (%) nachX-CO-NH-CH 2 -CH 2 - ^ V-SO 2 -NH-CO-Nh-R 1 K IO (%) after
~ ' I Sld. 3 Std.~ 'I Sld. 3 hours.
R1 6 Std. 24 Sld. 48/72 Sld.R 1 6 hrs. 24 Sld. 48/72 mercenaries
H3CCOH 3 CCO
OC, H,OC, H,
OCH,OCH,
OCH3 OCH 3
OCH3 OCH 3
ClCl
CH3 0-C2H5 CH 3 O-C 2 H 5
CH3 OC2H5 CH 3 OC 2 H 5
ClCl
19 27 2019 27 20
21 30 3221 30 32
1010
2525th
13 33 17/013 33 17/0
3131
3535
Vergleichsverbindungen aus BE-PS 6 54Comparative compounds from BE-PS 6 54
R-CO-NH-CH2-CH2-^-V-SO2-Nh-CO-NHR1 R-CO-NH-CH 2 -CH 2 - ^ - V-SO 2 -Nh-CO-NHR 1
Verbindung RConnection R
R1 R 1
K 10 nach Std. 2 Std. 3 Std. 4 Std. 6 Std. 8 Std. 24 Std. 48 Std.K 10 after hours 2 hours 3 hours 4 hours 6 hours 8 hours 24 hours 48 hours
d) CH3Od) CH 3 O
CH3 28 34 40 ■ 0CH 3 28 34 40 ■ 0
26 26 026 26 0
2424
CH3 CH 3
3535
CH3 26CH 3 26
1010
3838
2626th
1717th
38 038 0
18 018 0
34 834 8
KG-Wcri (mg/kg)KG-Wcri (mg / kg)
Verbindung entsprechend Tabelle 1Connection according to table 1
1. 0,061. 0.06
2. 1,02. 1.0
3. 0,013. 0.01
4. 0,054. 0.05
5. 0,15. 0.1
6. 0,256. 0.25
7. 0,057. 0.05
8. 0,18. 0.1
9. 0,19. 0.1
10. 0,210. 0.2
11. 0,211. 0.2
Verbindung entsprechend Tabelle 2Connection according to table 2
a) 0,04a) 0.04
b) 0,3b) 0.3
c) 0,2c) 0.2
d) 0,2d) 0.2
e) 0,2
0 0,1e) 0.2
0 0.1
N-[4-(/K2-Methoxy-5-chlorbenzamido)-äthyl)-N- [4 - (/ K2-methoxy-5-chlorobenzamido) ethyl) -
benzolsulfonyl]-N'-(3-methoxy-4-methylcyclohexyl)-harnstofr benzenesulfonyl] -N '- (3-methoxy-4-methylcyclohexyl) urea
3o 3 o
1515th
4,2 g N-[4-(/?-<2-Methoxy-5-chlorbenzamido>äthyl)-benzolsulfonyl]-methylurethan (Schmelzpunkt 189—1910C) werden in 50 ml Dioxan suspendiert und nach Zugabe von 2 g 3-Methoxy-4-methylcyclohexylamin-acetat (Schmelzpunkt 134—136°C) (erhalten durch Kernhydrierung von 3-Methoxy-4-methylanilin an Co2O3 bei 2600C und 250 Atm H2) in 50 ml Dioxan gelöst, etwa 1 Stunde auf 110° C erhitzt, wobei das bei der Reaktion gebildete Methanol abdestilliert. Nach dem Abkühlen wird etwas Wasser zugegeben, dabei fällt der gebildete N-[4-(/f-<2-Methoxy-5-chlorbenzamido) -äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (3 - methoxy-4-methylcyclohexyl)-harnstoffin kristalliner Form aus und wird aus Methanol umkristallisiert, Schmelzpunkt 179—1810C.4.2 g of N- [4 - (/ - <2-methoxy-5-chlorobenzamido> ethyl) -benzenesulfonyl] -methylurethan (m.p. 189-191 0 C) are suspended in 50 ml of dioxane and after addition of 2 g of 3 -Methoxy-4-methylcyclohexylamine acetate (melting point 134-136 ° C) (obtained by nuclear hydrogenation of 3-methoxy-4-methylaniline on Co 2 O 3 at 260 0 C and 250 atm H 2 ) dissolved in 50 ml of dioxane, approx Heated to 110 ° C. for 1 hour, the methanol formed in the reaction being distilled off. After cooling, some water is added, and the N- [4 - (/ f- <2-methoxy-5-chlorobenzamido) ethyl) - benzenesulfonyl] - N '- (3 - methoxy-4-methylcyclohexyl) - urea in crystalline form and is recrystallized from methanol, melting point 179-181 0 C.
In analoger Weise erhält manOne obtains in an analogous manner
aus dem N - [4 - (ß - <2 - Methoxybenzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-methylurethan (Schmelzpunkt 174—176° C)from N - [4 - (ß - <2 - methoxybenzamido) ethyl) benzene sulfonyl] methyl urethane (melting point 174-176 ° C)
den N - [4 - (ß - <2 - Methoxybenzamido) - äthyl)-benzolsulfonyl]-N'- <3-methoxy-4-methylcyclohexyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 184—185°C (aus Methanol);the N - [4 - (ß - <2 - methoxybenzamido) - ethyl) -benzenesulfonyl] -N'- <3-methoxy-4-methylcyclohexyl) urea with a melting point of 184-185 ° C (from methanol);
aus dem N-[4-(0-<2-Methoxy-4-chlorbenzamido) - äthyl) - benzolsulfonyl] - methylurethan (Schmelzpunkt 178—1800C) den N-[4-(/i-<2-Methoxy-4-chIorbenzamido>äthyl)-benzolsuIfonyl]-N'-(3-methoxy-4-methylcyclohexyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 191— 193°C (aus Methanol);from N- [4- (0- <2-methoxy-4-chlorobenzamido) - ethyl) - benzenesulfonyl] - methyl urethane (m.p. 178-180 0 C) N- [4 - (/ i <2-methoxy- 4-chlorobenzamido (ethyl) benzene sulfonyl] -N '- (3-methoxy-4-methylcyclohexyl) urea of melting point 191-193 ° C (from methanol);
aus dem N-[4-(/>'-<2-Methoxy-5-methylbenzamido)
- äthyl) - benzolsulfonyl] - methylurethan (Schmelzpunkt 175—177°C)
den N-[4-(//-<2-Methoxy-5-methylbenzamido>äthyI)-benzolsulfonyl]-N'-(3-methoxy-4-methyl-
cyclohexyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 177— 179°C (aus Methanol/Dimethylformamid);
aus dem N-[4-(/i-<2-Methoxy-5-brombenzamido)
- äthyl) - benzolsulfonyl] - methylurethan (Schmelzpunkt 197—199° C)
den N-[4-(/f-<2-Methoxy-5-brombenzamido>äthyl)-benzolsulfonyI]-N'-(3-methoxy-4-methyl-
cyclohexyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 181 — 183°C (aus Methanol/Dimethylformamid);
aus dem N - [4 - (ß - <2 - Äthoxy - 5 - fluorbenzamido)
- äthyl) - benzolsulfonyl] - methylurethan (Schmelzpunkt 193—195°C)
den N - [4 - (ß - (2 - Äthoxy - 5 - fluorbenzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(3-methoxy-4-methylcyclohexyO-harnstoff
vom Schmelzpunkt 173— 174°C (aus Methanol);from N- [4 - (/>'-<2-methoxy-5-methylbenzamido) - ethyl) - benzenesulfonyl] - methyl urethane (melting point 175-177 ° C)
the N- [4 - (// - <2- methoxy-5-methylbenzamido> ethyI) -benzenesulfonyl] -N '- (3-methoxy-4-methylcyclohexyl) urea with a melting point of 177-179 ° C (from Methanol / dimethylformamide);
from N- [4 - (/ i- <2-methoxy-5-bromobenzamido) - ethyl) - benzenesulfonyl] - methyl urethane (melting point 197-199 ° C)
the N- [4 - (/ f- <2- methoxy-5- bromobenzamido> ethyl) -benzenesulfonyI] -N '- (3-methoxy-4-methylcyclohexyl) urea with a melting point of 181-183 ° C (from Methanol / dimethylformamide);
from N - [4 - (ß - <2 - ethoxy - 5 - fluorobenzamido) - ethyl) - benzenesulfonyl] - methyl urethane (melting point 193-195 ° C)
N - [4 - (ß - (2 - ethoxy - 5 - fluorobenzamido) ethyl) benzenesulfonyl] -N '- (3-methoxy-4-methylcyclohexyO-urea of melting point 173-174 ° C (from methanol);
aus dem N-[4-(//-<2-Äthoxy-4-trifiuormethylbenzamido)
- äthyl) - benzolsulfonyl] - methylurethan (Schmelzpunkt 166—168° C)
den N- [4 -{ß- <2-Äthoxy-4-trifluormethylbenzamido)
- äthyl) - benzolsulfonyl] -N' -(3 - methoxy-4 - methylcyclohexyl) - harnstoff vom Schmelzpunkt
171—173°C (aus Methanol).from N- [4 - (// - <2-ethoxy-4-trifluoromethylbenzamido) - ethyl) - benzenesulfonyl] - methyl urethane (melting point 166-168 ° C)
the N- [4 - {ß- <2-ethoxy-4-trifluoromethylbenzamido) - ethyl) - benzenesulfonyl] -N '- (3 - methoxy-4 - methylcyclohexyl) - urea with a melting point of 171-173 ° C (from methanol) .
N-[4-(/i-<2-Methoxy-5-methylbenzamido>-äthyl)-N- [4 - (/ i- <2- methoxy-5-methylbenzamido> -ethyl) -
benzolsulfonyl]-N'-(3-äthoxy-4-methylcyclohexyl)-harnstoff benzenesulfonyl] -N '- (3-ethoxy-4-methylcyclohexyl) urea
g N-[4-(/?-<2-Methoxy-5-methylbenzamido>äthyl)-benzolsulfonyl]-methylurethan (Schmelzpunkt 175—177°C) werden in 75 ml Dioxan suspendiert und mit 1,7 gS-Äthoxy^-methylcyclohexylaminiKp.^ 80°, durch Kern hydrierung von 3-Äthoxy-4-methylanilin an CO2O3 bei 260° und 250 Atm H2 erhalten) versetzt. Man erhitzt 1 Stunde auf HO0C. Danach wird mit Wasser der N-[4-(/K2-Methoxy-5-methylbenzamido > - äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (3 - äthoxy-4-methylcyclohexyl)-harnstoff gefällt. Die Kristalle schmelzen nach Umkristallisation aus Methanol bei 172—174° C.g N- [4 - (/? - <2-Methoxy-5-methylbenzamido> ethyl) -benzenesulfonyl] methyl urethane (melting point 175-177 ° C) are suspended in 75 ml of dioxane and treated with 1.7 g of S-ethoxy ^ - methylcyclohexylaminiKp. ^ 80 °, obtained by nuclear hydrogenation of 3-ethoxy-4-methylaniline on CO 2 O 3 at 260 ° and 250 atm H 2 ). The mixture is heated to HO 0 C for 1 hour. Then N- [4 - (/ K2-methoxy-5-methylbenzamido> - ethyl) - benzenesulfonyl] - N '- (3 - ethoxy-4-methylcyclohexyl) urea is mixed with water like. The crystals melt after recrystallization from methanol at 172-174 ° C.
In analoger Weise erhält manOne obtains in an analogous manner
aus dem N-[4-(/*-<3-ChlorbenzamidoN-äthyl)-benzolsulfonyl]-methylurethan (Schmelzpunkt 173—175°C)from N- [4 - (/ * - <3-chlorobenzamido N -ethyl) -benzenesulfonyl] -methyl urethane (melting point 173-175 ° C)
den N-[4-(/*-<3-ChlorbenzamidoN-äthyl)-benzolsulfonyl]
- N' - (3 - äthoxy -4 - methylcyclohexy I)-harnstoff vom Schmelzpunkt 178—180°C);
aus dem N-[4-(/i-<3-Methoxythiophen-2-carbonamido)
- äthyl) - benzolsulfonyl] - methylurethan (Schmelzpunkt 226—228°C)
den N - [4 - (ß - <3 - Methoxythiophen - 2 - carbonamido)
- äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (3 - äthoxy-4-methylcyclohexyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt
157—159°C (aus Methanol);
aus dem N - [4 - (ß - <2 - MethoxybenzamidoV äthyl)-benzolsulfonyl]-methylurethan (Schmelzpunkt
174—176° C)the N- [4 - (/ * - <3-chlorobenzamidoN-ethyl) -benzenesulfonyl] -N '- (3-ethoxy -4-methylcyclohexy I) -urea with a melting point of 178-180 ° C);
from N- [4 - (/ i- <3-methoxythiophene-2-carbonamido) - ethyl) - benzenesulfonyl] - methyl urethane (melting point 226-228 ° C)
the N - [4 - (ß - <3 - methoxythiophene - 2 - carbonamido) - ethyl) - benzenesulfonyl] - N '- (3 - ethoxy-4-methylcyclohexyl) urea with a melting point of 157-159 ° C (from methanol) ;
from N - [4 - (ß - <2 - methoxybenzamidoV ethyl) -benzenesulfonyl] -methyl urethane (melting point 174-176 ° C)
den N - [4 - (ß - <2 - Methoxybenzamido1) - äthyl)-benzolsulfonyl] - N' - (3 - äthoxy - 4 - methylcyclohexyO-harnstoff vom Schmelzpunkt 168—169° C (aus Methanol);the N - [4 - (β - <2 - methoxybenzamido 1 ) - ethyl) benzene sulfonyl] - N '- (3 - ethoxy - 4 - methylcyclohexyO-urea with a melting point of 168-169 ° C (from methanol);
709 614/34709 614/34
aus dem N-[4-(/>'-<2- Methoxy-5-chlorbenzamido)
- äthyl) - benzolsulfonyl] - methylurethan (Schmelzpunkt 189—191°C)
den N - [4 -(/i- <2- Methoxy - 5 - chlorbenzamido >äthyl)-benzolsulfonyl]
-N' -(3 -äthoxy -4- methylcycloharnstoff vom Schmelzpunkt 173—175° C
(aus Methanol);from N- [4 - (/>'-<2- methoxy-5-chlorobenzamido) - ethyl) - benzenesulfonyl] - methyl urethane (melting point 189-191 ° C)
the N - [4 - (/ i- <2-methoxy - 5 - chlorobenzamido> ethyl) -benzenesulfonyl] -N '- (3-ethoxy -4-methylcyclourea of melting point 173-175 ° C (from methanol);
aus dem N-[4-(/i-<2-Äthoxy-5-acetylbenzamido)
- äthyl) - benzolsulfonyl] - methylurethan (Schmelzpunkt 164—166°C)
den N - [4 - (ß - <2 -Äthoxy - 5 - acetylbenzamido>äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(3-äthoxy-4-methylcyclohexyl)-harnstoff
vom Schmelzpunkt 155— 157°C (aus Methanol);from N- [4 - (/ i- <2-ethoxy-5-acetylbenzamido) - ethyl) - benzenesulfonyl] - methyl urethane (melting point 164-166 ° C)
the N - [4 - (ß - <2 -ethoxy - 5 - acetylbenzamido> ethyl) -benzenesulfonyl] -N '- (3-ethoxy-4-methylcyclohexyl) -urea of melting point 155-157 ° C (from methanol);
aus dem N-[4-(/i-<3-Chlorbenzamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-methylurethan (Schmelzpunkt 173—175° C)from the N- [4 - (/ i- <3-Chlorbenzamido> -äthyl) -benzenesulfonyl] -methylurethan (Melting point 173-175 ° C)
den N-[4-(/;-<3-ChIorbenzamido>-äthyl)-benzolsulfonyl] - N' -(spiro<5,5^ - undecyl - <3> - harnstoff vom Schmelzpunkt 211— 212°C (aus Methanol/Dimethylformamid); the N- [4 - (/; - <3-ChIorbenzamido> -äthyl) -benzenesulfonyl] - N '- (spiro <5.5 ^ - undecyl - <3> - urea with a melting point of 211-212 ° C (from methanol / dimethylformamide);
aus dem N-[4-(/i-<3-Methoxythiophen-2-carbonamido) - äthyl) - benzolsulfonyl] - methylurethan (Schmelzpunkt 226—228°C) den N - [4 - (// - <3 - Methoxythiophen - 2 - carbonamidol - äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (spiro<5,5>undecyl- <3»-harnstoff vom Schmelzpunkt 182— 183°C (aus Methanol);from the N- [4 - (/ i- <3-methoxythiophene-2-carbonamido) - ethyl) - benzenesulfonyl] - methyl urethane (melting point 226-228 ° C) the N - [4 - (// - <3 - methoxythiophene - 2 - carbonamidol - ethyl) - benzenesulfonyl] - N '- (spiro <5,5> undecyl- <3 »-urea with a melting point of 182- 183 ° C (from methanol);
aus dem N-[4-(/i-<2-Methoxy-5-methylbenzamido)
- äthyl) - benzolsulfonyl] - methylurethan (Schmelzpunkt 175—177° C)
den N-[4-(/i-<2-Methoxy-5-methylbenzamido>äthyl)
- benzolsulfonyl] - N'-(spiro - <5,5'<
-undecyl-'3y)-harnstoff vom Schmelzpunkt 172—173° C
(aus Methanol);from N- [4 - (/ i- <2-methoxy-5-methylbenzamido) - ethyl) - benzenesulfonyl] - methyl urethane (melting point 175-177 ° C)
the N- [4 - (/ i- <2- methoxy-5-methylbenzamido> ethyl) -benzenesulfonyl] - N '- (spiro - <5,5'<-undecyl-'3y) -urea of melting point 172-173 ° C (from methanol);
aus dem N - [4 - (ß - <2 - Methoxy - 5 - brombenzamido >
- äthyl) - benzolsulfonyl] - methylurethan (Schmelzpunkt 197—199ÜC)
den N-[4-(/9-<2-Methoxy—5-brombenzamido>äthyl)
- benzolsulfonyl] - N' -(spiro - <5,5> - undecyl- <3»-harnstoff vom Schmelzpunkt 194—196°C
(aus Methanol/Dimethylformamid); aus dem N-[4-(/?-<2-Methoxy-4-chlorbenzamido
> - äthyl) - benzolsulfonyl] - methylurethan (Schmelzpunkt 178—1800C)
den N - [4 -(/? - <2 - Methoxy - 4 - chlorbenzamido
>äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(spiro- <5,5>-undecyl-
<3»-harnstoff vom Schmelzpunkt 213—215°C
(aus Methanol/Dimethylformamid); aus dem N-[4-(/?-<2-Methoxy-5-methylbenzamido)
- äthyl) - benzolsulfonyl] - methylurethan (Schmelzpunkt 175—177° C)
den N-[4-(/5-<2-Methoxy-5-methylbenzamido>äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(3-methyI-4-methoxy-
cyclohexyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 110— 112°C (aus Methanol);from N - [4 - (ß - <2 - methoxy - 5 - bromobenzamido> - ethyl) - benzenesulfonyl] - methyl urethane (melting point 197-199 Ü C)
the N- [4 - (/ 9- <2- methoxy-5- bromobenzamido> ethyl) -benzenesulfonyl] - N '- (spiro - <5.5> - undecyl- <3 "-urea with a melting point of 194-196 ° C (from methanol / dimethylformamide); from N- [4 - (/? - <2-methoxy-4-chlorobenzamido> - ethyl) - benzenesulfonyl] - methyl urethane (melting point 178-180 0 C)
the N - [4 - (/? - <2 - methoxy - 4 - chlorobenzamido> ethyl) -benzenesulfonyl] -N '- (spiro- <5,5> -undecyl- <3 "-urea with a melting point of 213-215 ° C (from methanol / dimethylformamide); from N- [4 - (/? - <2-methoxy-5-methylbenzamido) - ethyl) - benzenesulfonyl] - methyl urethane (melting point 175-177 ° C)
the N- [4 - (/ 5- <2- methoxy-5-methylbenzamido> ethyl) -benzenesulfonyl] -N '- (3-methyI-4-methoxycyclohexyl) urea with a melting point of 110-112 ° C (from Methanol);
aus dem N - [4 - (ß - (2 - Methoxy - 5 - brombenzamido)
- äthyl) - benzolsulfonyl] - methylurethan (Schmelzpunkt 197—199° C)
den N - [4 - (ß - <2 - Methoxy - 5 - brombenzamido)-äthyI)-benzolsulfonyl]-N'-(3-methyl-4-methoxycyclohexyl)-harnstoff
vom Schmelzpunkt 1130C (Zers.) (aus Methanol);from N - [4 - (ß - (2 - methoxy - 5 - bromobenzamido) - ethyl) - benzenesulfonyl] - methyl urethane (melting point 197-199 ° C)
the N - [4 - (ß - <2 - methoxy - 5 - bromobenzamido) -äthyI) -benzenesulfonyl] -N '- (3-methyl-4-methoxycyclohexyl) urea 0 C (of melting point 113 dec) (from. Methanol);
aus dem N-[4-(£-<2-Methoxy-5-chlorbenzamido)
- äthyl) - benzolsulfonyl] - methylurethan (Schmelzpunkt 189—191°C)
den N-[4-(/?-<2-Methoxy-5-chlorbenzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(3-methyI-4-methoxy-
cyclohexyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 112—
114°C (Zers.) (aus Methanol); aus dem N-[4-(#-<3-ChIorbenzamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-
methylurethan (Schmelzpunkt 173—185°C)from N- [4- (£ - <2-methoxy-5-chlorobenzamido) - ethyl) - benzenesulfonyl] - methyl urethane (melting point 189-191 ° C)
the N- [4 - (/? - <2-methoxy-5-chlorobenzamido) -ethyl) -benzenesulfonyl] -N '- (3-methyI-4-methoxycyclohexyl) -urea with a melting point of 112-114 ° C ( Decomp.) (From methanol); from N- [4 - (# - <3-ChIorbenzamido> -äthyl) -benzenesulfonyl] - methyl urethane (melting point 173-185 ° C)
den N-[4-(ß-O-Chlorbenzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl] - N' - (3 - methyl - 4 - methoxycyclohexyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 166—168°C (aus Methanol).the N- [4 - (β-O- chlorobenzamido) ethyl) -benzenesulfonyl] - N '- (3 - methyl - 4 - methoxycyclohexyl) urea with a melting point of 166-168 ° C (from methanol).
N-[4-(/?-<2-Methoxy-5-chlorbenzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(spiro- <5,5)-undecyl-<3>)-harnstoffN- [4 - (/? - <2-methoxy-5-chlorobenzamido) -ethyl) -benzenesulfonyl] -N '- (spiro- <5,5) -undecyl- <3>) -urea
Ein Gemisch von 10,3 g N-[4-(/K2-Methoxy-5-chlorbenzamido >-äthyl)-benzolsuIfonyi]-harnstoff, 300 ml Toluol, 30 ml Glykolmonomethyläther, 1,65 g Eisessig und 4,2 g Spiro-<5,5>-undecyl-(3)-amin (Kp.I0 120—122°) wird 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird im Vakuum eingeengt, der Rückstand mit Alkohol behandelt und die erhaltenen Kristalle des N-[4-{/?-<2-Methoxy-5-chlorbenzamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(spiro- <5,5>-undecyl-<3»-harnstoffs aus Methanol umkristallisiert (Schmelzpunkt 1900C).A mixture of 10.3 g of N- [4 - (/ K2-methoxy-5-chlorobenzamido> -ethyl) -benzenesulfonyi] urea, 300 ml of toluene, 30 ml of glycol monomethyl ether, 1.65 g of glacial acetic acid and 4.2 g of spiro - <5.5> -undecyl- (3) -amine (bp. 10 120-122 °) is refluxed for 5 hours. It is then concentrated in vacuo, the residue is treated with alcohol and the resulting crystals of N- [4 - {/? - <2- methoxy-5-chlorbenzamido> -ethyl) -benzenesulfonyl] -N '- (spiro- <5, 5> -undecyl- <3 »-urea recrystallized from methanol (melting point 190 0 C).
In analoger Weise erhält manOne obtains in an analogous manner
aus dem N-[4-(/Ü-<2-Methoxy-benzamido>äthyl)-benzolsulfonyl]-harnstoff (Schmelzpunkt 183—185° C)from the N- [4 - (/ Ü- <2-Methoxy-benzamido> ethyl) -benzenesulfonyl] -urea (Melting point 183-185 ° C)
den N - [4 - (ß - <2 - Methoxybenzamido) - äthyl)-benzolsulfonyl] - N' - (spiro - <5,5> - undecyl - <3»- harnstoff vom Schmelzpunkt 207—2090C (aus Methanol/Dimethylformamid).the N - [4 - (ß - <2 - methoxybenzamido) - ethyl) -benzenesulfonyl] - N '- (spiro - <5.5> - undecyl - <3 "- urea of melting point 207-209 0 C (from methanol / Dimethylformamide).
N-[4-(/?-<2-Methoxy-5-chlorbenzamido>-äthyI)-N- [4 - (/? - <2-Methoxy-5-chlorbenzamido> -ethyI) -
benzolsulfonyl]-N'-(3-äthoxy-4-methylcyclohexyl)-harnstoff benzenesulfonyl] -N '- (3-ethoxy-4-methylcyclohexyl) urea
3,9 g 4-(/3-<2-Methoxy-5-chIorbenzamido>-äthyl)-benzolsulfonamidnatrium und 6,7 g N-N-Diphenyl-N' - (3 - methoxy - 4 - methylcyclohexyl) - harnstoff (Schmelzpunkt 125—126° C) werden in 100 ml Dimethylformamid 45 Minuten auf 1100C erhitzt. Man läßt erkalten, gießt in Wasser und versetzt mit l%igem Ammoniak. Anschließend wird filtriert, das Filtrat angesäuert und der erhaltene Niederschlag nochmals über Ammoniak/Salzsäure gereinigt. Der kristallin ausfallende N-[4-(/?-<2-Methoxy-5-chlorbenzamido>äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (3 - methoxy - 4 - methylcyclohexyO-harnstoff schmilzt nach Umicristallisation aus Methanol bei 179—18I0C.3.9 g of 4 - (/ 3- <2-Methoxy-5-chlorobenzamido> -ethyl) -benzenesulfonamide sodium and 6.7 g of NN-diphenyl-N '- (3 - methoxy - 4 - methylcyclohexyl) - urea (melting point 125 -126 ° C) are heated in 100 ml of dimethylformamide 45 minutes 110 0 C. It is allowed to cool, poured into water and mixed with 1% ammonia. It is then filtered, the filtrate is acidified and the precipitate obtained is purified again over ammonia / hydrochloric acid. The crystalline precipitates N- [4 - (/ - <2-methoxy-5-chlorobenzamido> ethyl) - benzenesulfonyl] - N '- (3 - methoxy - 4 - methylcyclohexyO-urea melt according Umicristallisation from methanol at 0 179-18I C.
N-[4-(/?-<2-Methoxy-5-chlorbenzamido>-äthyl)-N- [4 - (/? - <2-Methoxy-5-chlorbenzamido> -ethyl) -
benzolsulfonyl]-N'-(3-methoxy-4-methylcyclohexyl)-harnstoff benzenesulfonyl] -N '- (3-methoxy-4-methylcyclohexyl) urea
8,2 g N-[4-(/?-Acetamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N' - (3 - methoxy - 4 - methylcyclohexyl) - harnstoff (Schmelzpunkt 151—153°C) werden mit einer Lösung von 1,6 g Natriumhydroxyd in 30 ml Wasser 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Man läßt auf Zimmertemperatur8.2 g N- [4 - (/? - Acetamidoethyl) -benzenesulfonyl] -N ' - (3 - methoxy - 4 - methylcyclohexyl) - urea (melting point 151-153 ° C) are mixed with a solution of 1.6 g of sodium hydroxide in 30 ml of water heated under reflux for 2 hours. It is left at room temperature
abkühlen, versetzt mit 20 ml Aceton und 1,2 g Eisessig und gibt portionsweise 4,1 g 2-Methoxy-5-chlorbenzoylchlorid zu. Nach zweistündigem Nachrühren bei Zimmertemperatur wird abgesaugt, der Niederschlag mit Bicarbonatlösung behandelt und anschließend aus verdünnter Ammoniak/Salzsäure umgefällt. Der erhaltene N-[4-(/?-<2-Methoxy-5-chlorbenzamido>äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (3 - methoxy -A- methylcycloharnstoff schmilzt nach Umkristallisation aus Methanol/Dimethylformamid bei 179—180°C.cool, mixed with 20 ml of acetone and 1.2 g of glacial acetic acid and 4.1 g of 2-methoxy-5-chlorobenzoyl chloride are added in portions. After two hours of stirring at room temperature, the mixture is filtered off with suction, the precipitate is treated with bicarbonate solution and then reprecipitated from dilute ammonia / hydrochloric acid. The N- [4 - (/? - <2-methoxy-5-chlorobenzamido> ethyl) -benzenesulfonyl] - N '- (3-methoxy- amethylcyclourea melts after recrystallization from methanol / dimethylformamide at 179-180 ° C .
N-[4-(/9-<2-Methoxy-5-chIorbenzamido)-äthyl)-N- [4 - (/ 9- <2-methoxy-5-chlorobenzamido) ethyl) -
benzolsulfonyl]-benzenesulfonyl] -
N'-H-chlorcyclohexyO-harnstoffN'-H-chlorocyclohexyO-urea
8,5 g N-[4-(/K2-Methoxy-5-chlorbenzamido>äthyl)-benzolsulfonyl]-methylurethan (Schmelzpunkt 189—191°C) werden in 100 ml Dioxan suspendiert und mit 2,8 g 4-ChlorcycIohexylamin (Kp.7 - 82—84°, erhalten durch Umsetzung von 4-Aminocyclohexanol mit Phosphorpentachlorid) versetzt. Man erhitzt das Reaktionsgemisch 1 Stunde auf 110° C, wobei das bei der Reaktion gebildete Methanol abdestilliert; nach Abkühlen wird etwa Wasser zugegeben, worauf der gebildete N - [4-(ß-<2-Methoxy-5-chIorbenzamido>äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-chlorcyclohexyl)-harnstoff ausfällt. Nach Umkristallisation aus Methanol/ Dimethylformamid schmilzt dieser bei 177—178° C.8.5 g of N- [4 - (/ K2-methoxy-5-chlorobenzamido> ethyl) -benzenesulfonyl] methyl urethane (melting point 189-191 ° C) are suspended in 100 ml of dioxane and treated with 2.8 g of 4-chlorocyclohexylamine ( Kp. 7 - 82-84 °, obtained by reaction of 4-aminocyclohexanol with phosphorus pentachloride) was added. The reaction mixture is heated to 110 ° C. for 1 hour, the methanol formed in the reaction being distilled off; After cooling, about water is added, whereupon the N - [4 - (ß - <2-methoxy-5-chlorobenzamido> ethyl) -benzenesulfonyl] -N '- (4-chlorocyclohexyl) urea precipitates. After recrystallization from methanol / dimethylformamide, it melts at 177-178 ° C.
In analoger Weise erhält manOne obtains in an analogous manner
den N-[4-(/f-<2-Methoxy-5-chlorbenzamido)-äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (2 - chlorcyclohexyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 194—1950C (aus Methanol/Dimethylformamid); aus dem N-[4-(ß-<3-Chlorbenzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-methylurethan (Schmelzpunkt 173—175° C)N- [4 - (/ f <2-methoxy-5-chlorobenzamido) ethyl) - benzenesulfonyl] - N '- (2 - chlorocyclohexyl) urea of melting point 194-195 0 C (from methanol / dimethylformamide); from N- [4- (ß- <3-chlorobenzamido) ethyl) benzene sulfonyl] methyl urethane (melting point 173-175 ° C)
den N-[4-(/?-<3-Chlorbenzamido>-äthyl)-benzolsulfonyl] - N' - (2 - chlorcyclohexyl) - harnstoff vom Schmelzpunkt 179—180°C (aus Methanol); aus dem N - [4 - (ß - <2 - Methoxybenzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-methylurethan (Schmelzpunkt 174—176° C) den N - [4 - (ß - <2 - Methoxybenzamido) - äthyl)-benzolsulfonyl] - N' - (4 - chlorcyclohexyl) - harnstoff vom Schmelzpunkt 157—158° C (aus Methanol undthe N- [4 - (/? - <3-Chlorbenzamido> -ethyl) -benzenesulfonyl] - N '- (2 - chlorocyclohexyl) - urea with a melting point of 179-180 ° C (from methanol); from the N - [4 - (β - <2 - methoxybenzamido) ethyl) benzene sulfonyl] methyl urethane (melting point 174-176 ° C) the N - [4 - (β - <2 - methoxybenzamido) - ethyl) benzene sulfonyl ] - N '- (4 - chlorocyclohexyl) - urea with a melting point of 157-158 ° C (from methanol and
den N-[4-(ß-<2-Methoxybenzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]
- N' - (2 - chlorcyclohexyl) - harnstoff vom Schmelzpunkt 198—199° C (aus Methanol/Dimethylformamid);
aus dem N-[4-(/S-<2-Methoxy-4-chlorbenzamido)
- äthyl) - benzolsulfonyl] - methylurethan (Schmelzpunkt 178—180° C)
den N-[4-(/*-<2-Methoxy-4-chiorbenzamido>äthyl)
- benzolsulfonyl] - N' - (4 - chlorcyclohexyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 181—182° C (aus
Methanol); aus dem N - [4-(ß-(2-Äthoxy- 5-chlorbenzamido)
- äthyl) - benzolsulfonyl] - methylurethan (Schmelzpunkt 203—205° C)
den N - [4 - (ß - <2 -Äthoxy - 5 -chlorbenzamido)-äthyl)
- benzolsulfonyl] - N' - (2 - chlorcyclohexyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 162—164° C (aus
Methanol);
aus dem N-[4-(/ϊ-<2-Methoxy-5-brombenz-the N- [4- ( ß- <2-methoxybenzamido) -ethyl) -benzenesulfonyl] - N '- (2 - chlorocyclohexyl) - urea with a melting point of 198-199 ° C (from methanol / dimethylformamide);
from N- [4 - (/ S- <2-methoxy-4-chlorobenzamido) - ethyl) - benzenesulfonyl] - methyl urethane (melting point 178-180 ° C)
the N- [4 - (/ * - <2- methoxy-4-chiorbenzamido> ethyl) -benzenesulfonyl] - N '- (4 - chlorocyclohexyl) urea with a melting point of 181-182 ° C (from methanol); from N - [4- (ß- (2- ethoxy- 5-chlorobenzamido) - ethyl) - benzenesulfonyl] - methyl urethane (melting point 203-205 ° C)
the N - [4 - (ß - <2 -ethoxy - 5-chlorobenzamido) ethyl) - benzenesulfonyl] - N '- (2 - chlorocyclohexyl) urea with a melting point of 162-164 ° C (from methanol);
from the N- [4 - (/ ϊ- <2-methoxy-5-bromobenz-
- äthyl) - benzolsulfonyl] - methylurethan (Schmelzpunkt 197— 199° C) den N-[4-(/f-<2-Methoxy-5-brombenzamido>äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (4 - chlorcyclohexyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 180—182° C (aus Methanol) und- ethyl) - benzenesulfonyl] - methyl urethane (melting point 197-199 ° C) the N- [4 - (/ f- <2- methoxy-5-brombenzamido> ethyl) - benzenesulfonyl] - N '- (4 - chlorocyclohexyl) urea with a melting point of 180-182 ° C (from Methanol) and
den N-[4-(/i-<2-Methoxy-5-brombenzamido>äthyl)
- benzolsulfonyl] - N' - (2 - chlorcyclohexyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 198—199°C (aus
Methanol/Dimethylformamid); aus dem N - [4 - (ß - <2 - Äthoxy - 5 - fluorbenzamido)
- äthyl) - benzolsulfonyl] - methylurethan (Schmelzpunkt 193—195°C)
den N-[4-(/?-<2- Äthoxy - 5 - fluorbenzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-chlorcyclohexyl)-harnstoff
vom Schmelzpunkt 159—1610C (aus
Methanol/Dimethylformamid); aus dem N-[4-(/;-<2-Methoxy-5-methylbenzamido)
- äthyl) - benzolsulfonyl] - methylurethan (Schmelzpunkt 175-177° C)
den N-[4-(/?-<2-Methoxy-5-methylbenzamido>äthyl)
- benzolsulfonyl] - N' -(4 - chlorcyclohexyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 110—112°C (aus
Methanol) undthe N- [4 - (/ i- <2- methoxy-5- bromobenzamido> ethyl) -benzenesulfonyl] - N '- (2 - chlorocyclohexyl) urea with a melting point of 198-199 ° C (from methanol / dimethylformamide); from N - [4 - (ß - <2 - ethoxy - 5 - fluorobenzamido) - ethyl) - benzenesulfonyl] - methyl urethane (melting point 193-195 ° C)
N- [4 - (? / - <2- ethoxy - 5 - fluorobenzamido) -ethyl) -benzenesulfonyl] -N '- (4-chlorocyclohexyl) urea of melting point 159-161 0 C (from methanol / dimethylformamide); from N- [4 - (/; - <2-methoxy-5-methylbenzamido) - ethyl) - benzenesulfonyl] - methyl urethane (melting point 175-177 ° C)
the N- [4 - (/? - <2- methoxy-5-methylbenzamido> ethyl) - benzenesulfonyl] - N '- (4 - chlorocyclohexyl) urea with a melting point of 110-112 ° C (from methanol) and
den N-[4-(/f-<2-Methoxy-5-methylbenzamido>äthyl) - benzolsulfonyl] - N' -(2 -chlorcyclohexyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 206—207° C (aus Methanol/Dimethylformamid); aus dem N-[4-(ß-<3-Methoxythiophen-2-carbonamido) - äthyl) - benzolsulfonyl] - methylurethan (Schmelzpunkt 226—228°C) den N - [4 - (/(- <3 -Methoxythiophen -2-carbonamido) - äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (2 - chlorcyclohexyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 200— 201°C (aus Methanol);the N- [4 - (/ f- <2- methoxy-5-methylbenzamido> ethyl) - benzenesulfonyl] - N '- (2-chlorocyclohexyl) urea with a melting point of 206-207 ° C (from Methanol / dimethylformamide); from the N- [4- (ß- <3-methoxythiophene-2-carbonamido) - ethyl) - benzenesulfonyl] - methyl urethane (melting point 226-228 ° C) the N - [4 - (/ (- <3 -methoxythiophene -2-carbonamido) - ethyl) - benzenesulfonyl] - N '- (2 - chlorocyclohexyl) urea with a melting point of 200 201 ° C (from methanol);
aus dem N-[4-(/?-<3-Chlorbenzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl] - methylurethan (Schmelzpunkt 173—175°C)from the N- [4 - (/? - <3-chlorobenzamido) ethyl) benzene sulfonyl] - methyl urethane (melting point 173-175 ° C)
den N - [4 -(ß - <3 - Chlorbenzamido) - äthyl) - benzolsulfonyl]
- N' - (4 - chlorcyclohexyl) - harnstoff vom Schmelzpunkt 173—175°C (aus Methanol);
aus dem N-[4-(y?-<3-Methoxythiophen-2-carbonamido)
- äthyl) - benzolsulfonyl] - methylurethan (Schmelzpunkt 226—228° C)
den N - [4 - (ß - <3 - Methoxythiophen - 2 - carbonamido)
- äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (4 - chlorcyclohexyl)-hamstoff
vom Schmelzpunkt 196— 197°C (aus Methanol/Dimethylformamid);
aus dem N-[4-(ß-<2-Methoxy-5-chlorbenzamido)
- äthyl) - benzolsulfonyl] - methylurethan (Schmelzpunkt 189—191°C)
den N-[4-(/?-<2-Methoxy-5-chlorbenzamido>äthyl)
- benzolsulfonyl] - N' -(3 - chlorcyclohexyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 144—1460C (aus
Methanol/Dimethylformamid); aus dem N-[4-(/?-<3-Chlorbenzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-methylurethan
(Schmelzpunkt 173—175°C)the N - [4 - (ß - <3 - chlorobenzamido) - ethyl) - benzenesulfonyl] - N '- (4 - chlorocyclohexyl) - urea with a melting point of 173-175 ° C (from methanol); from the N- [4- (y? - <3-methoxythiophene-2-carbonamido) - ethyl) - benzenesulfonyl] - methyl urethane (melting point 226-228 ° C) the N - [4 - (ß - <3 - methoxythiophene - 2 - carbonamido) - ethyl) - benzenesulfonyl] - N '- (4 - chlorocyclohexyl) urea of melting point 196-197 ° C (from methanol / dimethylformamide); from N- [4 - (ß- <2-methoxy-5-chlorobenzamido) - ethyl) - benzenesulfonyl] - methyl urethane (melting point 189-191 ° C)
N- [4 - (? / - <2-methoxy-5-chlorobenzamido> ethyl) - benzenesulfonyl] - N '- (3 - chlorocyclohexyl) urea of melting point 144-146 0 C (from methanol / dimethylformamide); from N- [4 - (/? - <3-chlorobenzamido) ethyl) benzene sulfonyl] methyl urethane (melting point 173-175 ° C)
den N - [4 - (ß - <3 - Chlorbenzamido) - äthyl) - benzolsulfonyl]
- N' - (3 - chlorcyclohexyl) - harnstoff vom Schmelzpunkt 151—153°C (aus Methanol);
aus dem N-[4-(/?-<2-Methoxy-5-methylbenzamido)
- äthyl) - benzolsulfonyl] - methylurethan (Schmelzpunkt 175—1770C)
den N-[4-(/?-<2-Methoxy-5-methylbenzamido>äthyl)
- benzolsulfonyl] - N' - (3 - chlorcyclohexyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 146—148° C (aus
Methanol).the N - [4 - (ß - <3 - chlorobenzamido) - ethyl) - benzenesulfonyl] - N '- (3 - chlorocyclohexyl) - urea with a melting point of 151-153 ° C (from methanol); from N- [4 - (/ - <2-methoxy-5-methylbenzamido) - ethyl) - benzenesulfonyl] - methyl urethane (m.p. 175-177 0 C)
the N- [4 - (/? - <2- methoxy-5-methylbenzamido> ethyl) - benzenesulfonyl] - N '- (3 - chlorocyclohexyl) urea with a melting point of 146-148 ° C (from methanol).
N-[4-(/i-<2-Methoxy-5-chlorbenzamido>-äthyl)-N- [4 - (/ i- <2-Methoxy-5-chlorbenzamido> -ethyl) -
benzolsulfonyl]-N'-(4-chlorcyclohexyl)-harnstoff benzenesulfonyl] -N '- (4-chlorocyclohexyl) urea
4,26 g N-[4-(0-<2-Methoxy-5-chlorbenzamido>äthyl)-benzolsulfonyl]-methylurethan werden mit 2 g 4-Chlorcyclohexylamin-acetat in 100 ml Dioxan 1,5 Stunden am absteigenden Kühler erhitzt. Nach Zugabe von Wasser und Umkristallisation des anfallenden Produktes aus Methanol/Dimethylformamid erhielt man in sehr guter Ausbeute den N-[4-<2-Methoxy - 5 - chlorbenzamido) - äthyl) - benzolsulfonyl]-N'-(4-chlorcyclohexyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 177—178°C.4.26 g of N- [4- (0- <2- methoxy-5-chlorobenzamido> ethyl) -benzenesulfonyl] -methyl urethane are with 2 g of 4-chlorocyclohexylamine acetate in 100 ml of dioxane Heated for 1.5 hours on the descending cooler. After adding water and recrystallization of the resulting The product from methanol / dimethylformamide gave the N- [4- <2-methoxy in very good yield - 5 - chlorobenzamido) - ethyl) - benzenesulfonyl] -N '- (4-chlorocyclohexyl) urea from melting point 177-178 ° C.
N-[4-(/S-<2-Methoxy-5-chlorbenzamido>-äthyl)-N- [4 - (/ S- <2-Methoxy-5-chlorbenzamido> -ethyl) -
benzolsulfonyl]-N'-(2-chlorcyclohexyl)-harnstoff benzenesulfonyl] -N '- (2-chlorocyclohexyl) urea
Ein Gemisch von 10,3 g N-[4-(/S-<2-Methoxy-5 - chlorbenzamido) - äthyl) - benzolsulfonyl] - äthyl)-benzolsulfonyl] - harnstoff (Schmelzpunkt 171 — 173° C), 300 ml Toluol, 30 ml Glykolmonomethyläther, 1,65 g Eisessig und 3,3 g 2-Chlorcyclohexylamin werden 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit Alkohol behandelt. Der als Rohprodukt erhaltene N - [4 - (ß - <2 - Methoxy - 5 - chlorbenzamido) - äthyl)-benzolsulfonyl] - N' - (2 - chlorcyclohexyl) - harnstoff schmilzt nach Umkristallisation aus Methanol/Dimethylformamid bei 194—195° C.A mixture of 10.3 g of N- [4 - (/ S- <2-methoxy-5-chlorobenzamido) -ethyl) -benzenesulfonyl] -ethyl) -benzenesulfonyl] - urea (melting point 171-173 ° C.), 300 ml Toluene, 30 ml of glycol monomethyl ether, 1.65 g of glacial acetic acid and 3.3 g of 2-chlorocyclohexylamine are refluxed for 5 hours. It is then concentrated in vacuo and the residue is treated with alcohol. The N - [4 - (β - <2 - methoxy - 5 - chlorobenzamido) - ethyl) benzenesulfonyl] - N '- (2 - chlorocyclohexyl) urea obtained as a crude product melts after recrystallization from methanol / dimethylformamide at 194-195 ° C.
N-[4-(/?-<2-Methoxy-5-chlorbenzamido>-äthyl)-N- [4 - (/? - <2-Methoxy-5-chlorbenzamido> -ethyl) -
benzolsulfonyl]-N'-(4-chlorcyclohexyl)-harnstoff benzenesulfonyl] -N '- (4-chlorocyclohexyl) urea
3,9 g 4-(/3-<2-Methoxy-5-chIorbenzamido)-äthyl)-benzolsulfonamid-Natrium, 6,5 g N,N-Diphenyl-N'-(4-chlorcyclohexyl)-harnstoff (Schmelzpunkt 115— 116° C) und 100 ml DMFA werden 45 Minuten auf 110° C erhitzt. Man läßt erkalten, gießt in Wasser und versetzt mit 1 %igem Ammoniak. Anschließend wird filtriert, das Filtrat angesäuert und der erhaltene Niederschlag nochmals über Ammoniak/Salzsäure gereinigt. Der kristallin ausfallende N-[4-(jS-<2-Methoxy - 5 - chlorbenzamido) - äthyl) - benzolsulfonyl]-N' - (4 - chlorcyclohexyl) - harnstoff schmilzt nach Umkristallisation aus Methanol/Dimethylformamid bei 178—179° C.3.9 g of 4 - (/ 3- <2-methoxy-5-chlorobenzamido) -ethyl) -benzenesulfonamide-sodium, 6.5 g N, N-diphenyl-N '- (4-chlorocyclohexyl) urea (melting point 115- 116 ° C) and 100 ml DMFA are on for 45 minutes 110 ° C heated. It is allowed to cool, poured into water and mixed with 1% ammonia. Then will filtered, the filtrate acidified and the resulting precipitate again over ammonia / hydrochloric acid cleaned. The crystalline precipitating N- [4- (jS- <2-methoxy - 5 - chlorobenzamido) - ethyl) - benzenesulfonyl] -N '- (4 - chlorocyclohexyl) - urea melts again Recrystallization from methanol / dimethylformamide at 178-179 ° C.
N-[4-(/S-<2-Methoxy-5-chlorbenzamido>-N- [4 - (/ S- <2- methoxy-5-chlorbenzamido> -
benzolsulfonyl]-N'-(4-chlorcyclohexyl)-harnstoff benzenesulfonyl] -N '- (4-chlorocyclohexyl) urea
7,8 g N-[4-(/S-Acetamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-^-chlorcyclohexylJ-harnstoff (Schmelzpunkt 151 — 153°C) werden mit 1,6 g Natriumhydroxyd und 30 ml Wasser 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Man kühlt auf Zimmertemperatur ab, gibt 20 ml Aceton und 1,2 g Eisessig zu, trägt portionsweise 4,1 g 2-Methoxy-5-chlorbenzoylchlorid ein und läßt 1 Stunde nachrühren. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Bicarbonatlösung verrührt und aus Methanol/Dimethylformamid umkristallisiert. Der Schmelzpunkt des erhaltenen N - [4 - (ß - <2 - Methoxy - 5 - chlorbenzamido) - äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (4 - chlorcyclohexyl)-harnstoffs liegt bei 178—179°C.7.8 g of N- [4 - (/ S-acetamido-ethyl) -benzenesulfonyl] -N '- ^ - chlorocyclohexyl-urea (melting point 151-153 ° C.) are mixed with 1.6 g of sodium hydroxide and 30 ml of water for 2 hours heated to reflux. The mixture is cooled to room temperature, 20 ml of acetone and 1.2 g of glacial acetic acid are added, 4.1 g of 2-methoxy-5-chlorobenzoyl chloride are added in portions and the mixture is stirred for 1 hour. The precipitate is filtered off with suction, stirred with bicarbonate solution and recrystallized from methanol / dimethylformamide. The melting point of the N - [4 - (β - <2 - methoxy - 5 - chlorobenzamido) - ethyl) - benzenesulfonyl] - N '- (4 - chlorocyclohexyl) urea is 178-179 ° C.
N-[4-(/i-<2-Methoxy-4-chIorbenzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(2-chlorcyclohexyl)-harnstoff N- [4 - (/ i- <2-methoxy-4-chlorobenzamido) -ethyl) -benzenesulfonyl] -N '- (2-chlorocyclohexyl) -urea
5 g 4-(ß-<2-Methoxy-4-chlorbenzamido>-äthyl)-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 185— 186° C) werden in 7 ml 2 η-Natronlauge und 5OmI Aceton gelöst und bei 0—5° C tropfenweise unter Rühren mit 2,3 g 2-Chlorcyclohexylisocyanat versetzt. Man rührt noch 2 Stunden, verdünnt mit Wasser und Methanol, filtriert vom Ungelösten ab und säuert das Filtrat mit verdünnterSalzsäurean.DerausfaIlendeN-[4-(/S- <2-Methoxy - 4 - chlorbenzamido) - äthyl) - benzolsulfonyl]-N'-(2-chlorcyclohexyl)-harnstofr schmilzt nach Umkristallisation aus Methanol bei 174—176° C.5 g 4- (ß- <2- methoxy-4-chlorbenzamido> -ethyl) -benzenesulfonamide (Melting point 185-186 ° C) are dissolved in 7 ml of 2 η sodium hydroxide solution and 50 ml of acetone and at 0-5 ° C dropwise with stirring with 2.3 g of 2-chlorocyclohexyl isocyanate offset. The mixture is stirred for a further 2 hours, diluted with water and methanol, the undissolved material is filtered off and the filtrate is acidified with dilute hydrochloric acid. <2-methoxy - 4 - chlorobenzamido) - ethyl) - benzenesulfonyl] -N '- (2-chlorocyclohexyl) urea after recrystallization from methanol melts at 174-176 ° C.
In analoger Weise erhält manOne obtains in an analogous manner
aus dem 4 - (ß - <2 - Methoxy - 5 - acetylbenzamido)-äthyl)-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 206—208° Cfrom 4 - (β - <2 - methoxy - 5 - acetylbenzamido) ethyl) benzene sulfonamide (melting point 206-208 ° C
den N - [4 - (ß - <2 - Methoxy - 5 - acetyl benzamido > äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (3 - methoxy - 4 - methylcyclohexyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 174—176°C (aus Methanol/Dimethylformamid); aus den 4-(/?-<2-Äthoxybenzamido> -äthyl)-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 148—150° C) den N - [4 - (ß - <2 - Äthoxybenzamido) - äthyl)-benzolsulfonyl] - N' - (2 - chlorcyclohexyl) - harnstoff vom Schmelzpunkt 147—148°C(aus Metha-the N - [4 - (ß - <2 - methoxy - 5 - acetyl benzamido> ethyl) - benzenesulfonyl] - N '- (3 - methoxy - 4 - methylcyclohexyl) urea with a melting point of 174-176 ° C (from methanol / Dimethylformamide); from the 4 - (/? - <2-Äthoxybenzamido> -ethyl) -benzenesulfonamide (melting point 148-150 ° C) the N - [4 - (ß - <2 - ethoxybenzamido) - ethyl) -benzenesulfonyl] - N '- (2 - chlorocyclohexyl) - urea with a melting point of 147-148 ° C (from metha-
nol).nol).
N-[4-(/3-<2-Methoxy-5-chlorbenzamido>-äthyl)-N- [4 - (/ 3- <2-Methoxy-5-chlorbenzamido> -ethyl) -
benzolsulfonyl]-N'-(4-chlorcyclohexyl)-harnstoff benzenesulfonyl] -N '- (4-chlorocyclohexyl) urea
a) 2,3 g 4-ChlorcycIohexylparabansäure (Schmelzpunkt 222—223°C) werden in 50 ml Benzol suspendiert und mit 3,9 g 4-(/?-<2-Methoxy-5-chlorbenzamido>äthyl)-benzolsulfochlorid und 1 g Triäthylamin 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Man dekantiert das Lösungsmittel ab, behandelt das zurückbleibende öl mit Wasser und kristallisiert den unlöslichen Rückstand aus Methanol um. Der Schmelzpunkt der 1 - [4 - (ß - <2 - Methoxy - 5 - chlorbenzamido) - äthyl)-benzolsulfonyl] - 3 -(4-chlorcyclohexyl) - parabansäure beträgt 179—181 °C.a) 2.3 g of 4-chlorocyclohexylparabanoic acid (melting point 222-223 ° C) are suspended in 50 ml of benzene and treated with 3.9 g of 4 - (/? - <2- methoxy-5-chlorobenzamido> ethyl) -benzenesulfochloride and 1 g of triethylamine heated under reflux for 2 hours. The solvent is decanted off, the remaining oil is treated with water and the insoluble residue is recrystallized from methanol. The melting point of 1 - [4 - (β - <2 - methoxy - 5 - chlorobenzamido) - ethyl) benzene sulfonyl] - 3 - (4-chlorocyclohexyl) - parabanoic acid is 179-181 ° C.
b) 0,9 g der vorstehenden Verbindung werden in 5 ml Dioxan und 10 ml lnormaler Natronlauge 45 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt. Danach wird mit Wasser versetzt, angesäuert und aus Methanol umkristaHisiert. Man erhält den N-[4-(/9-<2-Methoxy-5 - chlorbenzamido) - äthyl) - benzolsulfonyl]-N' - (4 - chlorcyclohexyl) - harnstoff vom Schmelzpunkt 179—181 °C.b) 0.9 g of the above compound are dissolved in 5 ml of dioxane and 10 ml of normal sodium hydroxide solution Heated on the steam bath for 45 minutes. Then it is mixed with water, acidified and made from methanol re-crystallized. The N- [4 - (/ 9- <2-methoxy-5 - chlorobenzamido) - ethyl) - benzenesulfonyl] -N '- (4 - chlorocyclohexyl) - urea from the melting point 179-181 ° C.
N-[4-(/5-<2-Methoxy-5-chlor-benzamido)-äthyl)-N- [4 - (/ 5- <2-methoxy-5-chlorobenzamido) ethyl) -
benzolsulfonyl]-N'-2-chIorcycIohexyl-harnstoff benzenesulfonyl] -N'-2-chlorocyclohexyl urea
a) 1 g N - [4 - (ß - <2 - Methoxy - 5 - chlor - benzamido > - äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - 2 - chlorcyclohexylthioharnstoff (Schmelzpunkt 173—175°C wird in 100 ml Methanol gelöst, dem man 10 ml Dioxan zugesetzt hat.a) 1 g of N - [4 - (ß - <2 - methoxy - 5 - chloro - benzamido> - ethyl) - benzenesulfonyl] - N '- 2 - chlorocyclohexylthiourea (melting point 173-175 ° C is dissolved in 100 ml of methanol, to which 10 ml of dioxane has been added.
Man gibt 1,1 g Quecksilberoxyd zu und rührt 3 Stunden bei 50—600C. Nach Abfiltrieren vom Quecksilbersulfid wird im Vakuum eingeengt. Der so erhaltene N-[4-(/?-<2-Methoxy-5-chlor-benzamido > -äthyl)- benzolsulfonyl -N'-2-chlorcyclohexylisoharnstofTmethyläther schmilzt nach dem Kristallisieren aus verdünntem Methanol bei 125—127° C.One gives 1.1 g of mercuric oxide is added and stirred for 3 hours at 50-60 0 C. After filtering off the mercury sulphide is concentrated in vacuo. The N- [4 - (/? - <2-methoxy-5-chlorobenzamido> -ethyl) -benzenesulfonyl -N'-2-chlorocyclohexylisourea-methyl ether melts after crystallization from dilute methanol at 125-127 ° C.
b) 0,1 g des nach a) erhaltenen Produktes werden in 2 ml Dioxan und 10 ml konz. Salzsäure suspendiert. Man erhitzt 5 Minuten auf dem Dampfbad, gießt in Wasser, saugt den Niederschlag ab und kristallisiert aus Methanol um.b) 0.1 g of the product obtained according to a) are concentrated in 2 ml of dioxane and 10 ml. Hydrochloric acid suspended. It is heated for 5 minutes on the steam bath, poured into water, and the precipitate is filtered off with suction recrystallizes from methanol.
Der erhaltene N - [4 - (ß - (2 - Methoxy - 5 - chlorbenzamido) - äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - 2 - chlorcyclohexyl-harnstoff schmilzt bei 192—194° C.The N - [4 - (ß - (2 - methoxy - 5 - chlorobenzamido) - ethyl) - benzenesulfonyl] - N '- 2 - chlorocyclohexyl urea melts at 192-194 ° C.
N-[4-(/S-<2-Methoxy-5-chlor-benzamido)-äthyI)-N- [4 - (/ S- <2-methoxy-5-chlorobenzamido) -ethyI) -
benzolsulfonyl]-N'^-chlor-cyclohexyl-harnstoff benzenesulfonyl] -N '^ - chloro-cyclohexyl-urea
0,5 g N-[4-(/S-<2-Methoxy-5-chlor-benzamido>äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - 2 - chlorcyclohexyl - thioharnstoff (Schmelzpunkt 173—175°C) werden in 30 ml 2n-NatronIauge gelöst und mit 10 ml 30%igem Wasserstoffperoxyd versetzt.0.5 g N- [4 - (/ S- <2-Methoxy-5-chlor-benzamido> ethyl) - benzenesulfonyl] - N '- 2 - chlorocyclohexyl - thiourea (Melting point 173-175 ° C) are dissolved in 30 ml of 2N sodium hydroxide solution and mixed with 10 ml of 30% hydrogen peroxide offset.
Man erwärmt 20 Minuten auf dem Dampfbad, kühlt und säuert an. Man erhält einen Niederschlag, den man absaugt und mit stark verdünntem Ammoniak behandelt. Nach Filtrieren wird angesäuert. Der so erhaltene N-[4-(/?-<2-Methoxy-5-chlor-benzamido) - äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - 2 - chlorcyclohexyl-harnstoff schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 192—194°C.It is heated on the steam bath for 20 minutes, then cooled and acidified. A precipitate is obtained which is suctioned off and treated with highly diluted ammonia. After filtering, it is acidified. The N- [4 - (/? - <2-methoxy-5-chloro-benzamido) obtained in this way - ethyl) - benzenesulfonyl] - N '- 2 - chlorocyclohexyl urea melts after recrystallization from methanol at 192-194 ° C.
N-[4-(/9-<2-Methoxy-5-chlorbenzamido>-äthyl)-N- [4 - (/ 9- <2-Methoxy-5-chlorbenzamido> -ethyl) -
benzolsulfonyl]-N' - (exo - tricyclo - [3,2,1,02·4] - octan - 3 - anti) - harnstoffbenzenesulfonyl] -N '- (exo - tricyclo - [3.2.1.0 2 x 4 ] - octane - 3 - anti) - urea
18,5 g 4-(/S-<2-Methoxy-5-chlorbenzamido>-äthyl)-benzolsulfonamid werden in 250 ml Dioxan gelöst, 13,8 g gemahlene Pottasche zugegeben und 2 Stunden unter Rühren erhitzt. Nun tropft man eine Lösung von exo-TricycloP^l.O^-octan-ß-antiisocyanat in Benzol (gewonnen durch thermische Umlagerung des entsprechenden Säureazids) zu und rührt 5V2 Stunden bei Siedetemperatur nach. Die abgekühlte Lösung wird in Wasser gegossen, angesäuert, der Niederschlag abgesaugt und zweimal aus Dioxan/Wasser umkristallisiert. Schmelzpunkt 188—1900C (Zers.).18.5 g of 4 - (/ S- <2-Methoxy-5-chlorbenzamido> -ethyl) -benzenesulfonamide are dissolved in 250 ml of dioxane, 13.8 g of ground potash are added and the mixture is heated for 2 hours with stirring. A solution of exo-tricycloP ^ 10 ^ -octane-ß-antiisocyanate in benzene (obtained by thermal rearrangement of the corresponding acid azide) is then added dropwise and the mixture is stirred for 5 1/2 hours at the boiling point. The cooled solution is poured into water, acidified, the precipitate is filtered off with suction and recrystallized twice from dioxane / water. Melting point 188-190 0 C (dec.).
Der in analoger Weise erhaltene N-[4-(/?-<2-Methoxy - benzamido) - äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (Oxotricyclo - [3,2,1,024] - octan - 3 -anti)- harnstoff schmilzt bei 186—188° C.The N- [4 - (/? - <2-methoxy - benzamido) - ethyl) - benzenesulfonyl] - N '- (oxotricyclo - [3,2,1,0 24 ] - octane - 3 -anti ) - urea melts at 186-188 ° C.
Der in analoger Weise erhaltene N-[4-(/?-<2-Methoxy - 5 - methylbenzamido) - äthyl) - benzolsulfonyl]-N'-(Oxo-tricyclo[3,2,l,024]-octan-3-anti)-harnstoff schmilzt bei 175—177° C (Zers.).The obtained in an analogous manner, N- [4 - (/ - <2-methoxy - 5 - methylbenzamido) - ethyl) - benzenesulfonyl] -N '- (oxo-tricyclo [3,2, l, 0 24] -octan- 3-anti) -urea melts at 175-177 ° C (decomp.).
In analoger Weise erhält manOne obtains in an analogous manner
aus dem 4 - (ß - <2 - Methoxy - 5 - chlor - benzamido)-äthyl)-benzolsulfonamid (Schmp. 214— 216°)from 4 - (ß - <2 - methoxy - 5 - chloro - benzamido) - ethyl) - benzenesulfonamide (melting point 214-216 °)
den N-[4-(/f-<2-Methoxy-5-chIor-benzamido>äthyl)-benzolsulfonyl]
-N'-(4-methyl -/13 -cyclohexenyl)-harnstoff
vom Schmp. 158—160°;
aus dem 4-(/}-<2-Methoxy-benzamido)-äthyl)-benzolsulfonamid
(Schmp. 178—180°)
den N - [4 - (ß - <2 - Methoxy - benzamido) - äthy I)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methyI-/13-cyclohexenyl)-harnstoff
vom Schmp. 173—175°;
aus dem 4 - (ß - <3 - Chlor - benzamido) - äthyl)-benzolsulfonamid
(Schmp. 161—163°)
den N - [4 - (ß - <3 - Chlor - benzamido) - äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methyl-.l3-cyclohexenyl)-harnstoff
vom Schmp. 147—149°;
aus dem 4-(/f-<2-Methoxy-4-chlor-benzamido>äthyl)-benzolsulfonamid
(Schmp. 187—188°)
den N-[4-(/?-<2-Methoxy-4-chIor-benzamido>äthyl)
- benzolsulfonyl] - N' - (4 - methyl - /13 - cyclohexenyl)-harnstoff
vom Schmp. 160—162°;
aus dem 4-(/?-<2-Äthoxy-benzami"do>-äthyl)-benzolsulfonamid
(Schmp. 148—150°)
den N - [4 - (ß - <2 - Äthoxy - benzamido) - äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methyI-.
13-cyclohexenyl)-harnstoff vom Schmp. 158—160°;
aus dem 4-(/J-<2-Äthoxy 5-methyl-benzamido>äthyl)-benzolsulfonamid
(Schmp. 193—194°)
den N- [4 - (ß - <2 - Methoxy - 5 - methyl - benzamido) - äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (4 - methyl-
A 3 -cyclohexenyl)- harnstoff vom Schmp. 149— 151°;the N- [4 - (/ f- <2-methoxy-5-chloro-benzamido> ethyl) -benzenesulfonyl] -N '- (4-methyl- / 13 -cyclohexenyl) -urea with a melting point of 158-160 °;
from 4 - (/} - <2-methoxy-benzamido) -ethyl) -benzenesulfonamide (melting point 178-180 °)
the N - [4 - (β - <2 - methoxy - benzamido) - ethy I) -benzenesulfonyl] -N '- (4-methyl- / 13-cyclohexenyl) -urea of melting point 173-175 °;
from 4 - (ß - <3 - chloro - benzamido) - ethyl) benzene sulfonamide (melting point 161-163 °)
the N - [4 - (ß - <3 - chloro - benzamido) - ethyl) - benzenesulfonyl] - N '- (4-methyl-.l3-cyclohexenyl) -urea with a melting point of 147-149 °;
from 4 - (/ f- <2- methoxy-4-chlor-benzamido> ethyl) -benzenesulfonamide (melting point 187-188 °)
the N- [4 - (/? - <2-methoxy-4-chloro-benzamido> ethyl) -benzenesulfonyl] -N '- (4-methyl- / 13-cyclohexenyl) -urea with a melting point of 160-162 °;
from 4 - (/? - <2-ethoxy-benzami "do> -ethyl) -benzenesulfonamide (melting point 148-150 °)
the N - [4 - (β - <2 - ethoxy - benzamido) - ethyl) benzenesulfonyl] - N '- (4-methyl-. 13-cyclohexenyl) -urea of melting point 158-160 °;
from 4 - (/ J- <2-ethoxy 5-methyl-benzamido> ethyl) -benzenesulfonamide (melting point 193-194 °)
the N- [4 - (β - <2 - methoxy - 5 - methyl - benzamido) - ethyl) - benzenesulfonyl] - N '- (4 - methyl - A 3 - cyclohexenyl) - urea with a melting point of 149-151 °;
aus dem 4 (/*-<2-Äthoxy-5-methyl-benzamido>äthyl)-benzolsulfonamid
(Schmp. 151—153°)
den N-[4-(/y-<2-Äthoxy-5-methyl-benzamido>äthyl)
- benzolsulfonyl] - N' - (4 - methyl - /13 - cyclohexenyl)-harnstoff
vom Schmp. 158—159°.from 4 (/ * - <2-ethoxy-5-methyl-benzamido> ethyl) -benzenesulfonamide (melting point 151-153 °)
the N- [4 - (/ y- <2-ethoxy-5-methyl-benzamido> ethyl) -benzenesulfonyl] -N '- (4-methyl- / 13-cyclohexenyl) -urea of melting point 158-159 °.
N-[4-(/?-<2-Methoxy-4-chIor-benzamido)-äthyl)-N- [4 - (/? - <2-methoxy-4-chlorobenzamido) ethyl) -
benzolsulfonyl]-N '-(4-methyl-,d 3-cyclohexenyl)-harnstoffbenzenesulfonyl] -N '- (4-methyl-, d 3-cyclohexenyl) urea
4,2g N-[4-(/?-<2-Methoxy-4-chlor-benzamido>äthyl)-benzolsulfonyl]-methylurethan (Schmp. 178— 180°) werden mit 4-Methyl-/i3-cycIohexenylamin (Sdp.lo: 50°, hergestellt aus 4-Methyl-A 3-cyclohexenylisocyanat durch Verseifung mit 50proz. Essigsäure)4.2 g of N- [4 - (/? - <2- methoxy-4-chlor-benzamido> ethyl) -benzenesulfonyl] -methyl urethane (melting point 178-180 °) are treated with 4-methyl- / i3-cyclohexenylamine (boiling point . lo : 50 °, produced from 4-methyl- A 3-cyclohexenyl isocyanate by saponification with 50% acetic acid)
in 50 ml Dioxan unter Rühren auf 110° erhitzt, wobei das bei der Reaktion gebildete Methanol abdestilliert. Man dampft das Dioxan großenteils unter vermindertem Druck ab und versetzt den Rückstand mit Wasser. Das ausgefällte Produkt wird abgesaugt und aus verd. Äthanol umkristallisiert. Der erhaltene N - [4 - (ß -< 2 - Methoxy - 4 - chlor - benzamido) - äthyl)-benzolsulfonyl] - N' - (4 - methyl -A3- cyclohexenyl)-harnstoff schmilzt bei 160—162°.heated to 110 ° in 50 ml of dioxane with stirring, the methanol formed in the reaction being distilled off. Most of the dioxane is evaporated off under reduced pressure, and water is added to the residue. The precipitated product is filtered off with suction and recrystallized from dilute ethanol. The N - [4 - (β - <2 - methoxy - 4 - chloro - benzamido) - ethyl) benzenesulfonyl] - N '- (4 - methyl- A3- cyclohexenyl) urea melts at 160-162 °.
709 614/34709 614/34
3030th
3535
5050
2626th
2 Stunden unter Rühren am Rückflußkühler erhitzt.Heated for 2 hours on the reflux condenser with stirring.
Beispiel 17 Nun tropft man eine Lösung von exo-TricycloP^,Example 17 A solution of exo-TricycloP ^ is now added dropwise,
N-[4-(/K2-Methoxy-5-ChIorbenzarnido>-äthyl)- l,02-4]-octan-3-antiisocyanat in Benzol (gewonnenN- [4 - (/ K2-methoxy-5- C hIorbenzarnido> -äthyl) -1, 0 2 - 4 ] -oct a n-3-anti-isocyanate in benzene (obtained
benzolsulfonylJ-N'-iexotricyclop^li2·*]- durch thermische Umlagerung des entsprechendenbenzenesulfonylJ-N'-iexotricyclop ^ li 2 · *] - by thermal rearrangement of the corresponding
octan-3-anti)-harnsto(T J 5 Saureazids) zu und rührt 5V2 Stunden bei Siedetemoctane-3-anti) urine (T J 5 Saureazids) and stir for 5V 2 hours at boiling point
peratur nach. Die abgekühlte Lösung wird in Wassertemperature after. The cooled solution is poured into water
18,5 g 4 - (ß - <2 - Methoxy - 5 - chlorbenzamido)- gegossen, angesäuert, der Niederschlag abgesaugt äthyl)-benzolsulfonamid werden in 250 ml Dioxan und zweimal aus Dioxan/Wasser umkristallisiert, gelöst, 13,8 g gemahlene Pottasche zugegeben und Schmelzpunkt 188—1900C (Zers.)18.5 g of 4 - (ß - <2 - methoxy - 5 - chlorobenzamido) - poured, acidified, the precipitate sucked off ethyl) -benzenesulfonamide are recrystallized in 250 ml of dioxane and twice from dioxane / water, dissolved, 13.8 g of ground Potash added and melting point 188-190 0 C (decomp.)
Claims (3)
X (a) ein Phenylrest, der an beliebigen Stellen den Substituenten Z trägt, der Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Acetyl oder Trifiuormethyl bedeutet und der ferner gegebenenfalls zusätzlich durch einen AIkoxyrest mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen substituiert ist oder(e) is 4-methyl-cyclohexenyl and
X (a) is a phenyl radical which bears the substituent Z at any point, which is hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, methyl, acetyl or trifluoromethyl and which is optionally additionally substituted by an alkoxy radical having 1 to 2 carbon atoms or
HX — CO-Ν — Υ- 1
H
HX-CO-N-Y-phenylene-SO 2 -NH 2
H
k) Verbindungen der Formeli) in appropriately substituted thioamidoalkylbenzenesulfonylureas or thioureas, the sulfur atom or the sulfur atoms are replaced by an oxygen atom or oxygen atoms or
k) compounds of the formula
oder deren Parabansäurederivate oder Verbindungen der FormelU
or their parabanic acid derivatives or compounds of the formula
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DEF0052152 | 1967-04-18 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1618402C3 true DE1618402C3 (en) | 1977-04-07 |
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