Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen der Formel
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die als Substanz oder in Form ihrer Salze blutzucker senkende Eigenschaften besitzen und die sich durch <B>CD</B> eine starke und langanhaltende Senkung des Blutzucker spiegels auszeichnen.
In der Formel bedeutet X worin R Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Z Halogen, Alkyl oder Alkoxy, beides mit 1 bis 4 Koh lenstoffatomen, Z' Halogen oder Alkyl mit 1 bis 4
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wegen ihrer besonders guten blutzuckersenkenden Wir kung. In dieser Formel bedeutet X' Halogen, vor zugsweise Chlor oder Methyl.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch ge kennzeichnet, dass man entsprechend substituierte Ben-
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oder deren Parabansäurederivate oder Verbindungen der Formel
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Kohlenstoffatomen bedeuten.
Bevorzugt sind solche Benzolsulfonylharnstoffe der Formel zolsulfonyl-iso-harnstoffäther, -isoharnstoffester, -iso- thioharnstoffäther, -parabansäuren oder -halogenamei- sensäureamidine hydrolysiert oder Verbindungen der Formel
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wobei U jeweils 0-niedermolekulares Alkyl, S-nieder- molekulares Alkyl oder Halogen (vorzugsweise Chlor) bedeutet, verseift, und die Reaktionsprodukte gege benenfalls zur Salzbildung mit alkalischen Mitteln be handelt.
Die Hydrolyse der als Ausgangsstoffe genannten Benzolsulfonyl-parabansäuren, -isoharnstoffäther, -iso- thioharnstoffäther, -isoharnstoffester oder -halogen- ameisensäureamidine erfolgt zweckmässig in alkalischem Medium. Isoharnstoffäther und Isoharnstoffester kön nen auch in einem sauren Medium mit gutem Erfolg hydrolysiert werden.
Die Ausführungsformen des Verfahrens gemäss der Erfindung können im allgemeinen hinsichtlich der Reak tionsbedingungen weitgehend variiert und den jewiligen Verhältnissen angepasst werden. Beispielsweise kann die Umsetzung in Abwesenheit oder Anwesenheit von Lösungsmitteln, bei Zimmertemperatur oder bei er höhter Temperatur durchgeführt werden.
Beim Vorliegen bestimmter Substituentenkombina- tionen kann das erfindungsgemässe, Verfahren in ein zelnen Fällen ungeeignet sein oder den gewünschten individuellen Benzolsulfonylharnstoff nur in geringen Ausbeuten liefern. Diese Fälle treten verhältnismässig selten auf und können vom Fachmann ohne Schwie rigkeiten erkannt werden.
Die Herstellung der Ausgangsstoffe erfolgt nach allgemein bekannten Methoden.
Die blutzuckersenkende Wirkung der beschriebenen Benzolsulfonylharnstoffe kann dadurch festgestellt wer den, dass man sie in Form der Natriumsalze in Dosen von 10 mg/kg an normal ernährte Kaninchen verfüttert und den Blutzuckerwert nach der bekannten Methode von Hagedorn-Jensen oder mit einem Autoanalyzer über eine längere Zeitdauer ermittelt.
So wurde beispielsweise ermittelt, dass der N-[4-(ss- < 2-Methoxy-5-chlor-benzamido> äthyl)-benzolsulfonyl[-N'-(@2-cyclohexenyl)- harnstoff (I) die in der Tabelle aufgeführte Blutzuckersenkung be wirkte.
Zum Vergleich ist in der Tabelle die mit dem be kannten N-[4-(ss- < 2-Methoxy-5-chlor-benzamido>-äthyl)- benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff (11) erhaltene Blutzuckersenkung aufgeführt.
Blutzuckersenkung am Kaninchen in % nach Ver abreichung von 10 mg/kg p.o. nach Stunden.
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<B>1 <SEP> 3 <SEP> 6</B> <SEP> 24 <SEP> 48 <SEP> <B>72 <SEP> 96</B> <SEP> 120
<tb> <B>1 <SEP> 32 <SEP> 25</B> <SEP> 24 <SEP> <B>27 <SEP> 36 <SEP> 36 <SEP> 25 <SEP> 0</B>
<tb> II <SEP> 19 <SEP> 23 <SEP> 28 <SEP> 13 <SEP> 0 Die beschriebenen Benzolsulfonylharnstoffe sollen vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit blutzuckersenkender Wirksamkeit zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen und können als solche oder in Form ihrer Salze bzw. in Gegenwart von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, appli- ziert werden.
Zur Salzbildung können beispielsweise alkalische Mittel wie Alkali- oder Erdalkalihydroxyde, -carbonate oder -bicarbonate herangezogen werden. Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise Tabletten in Betracht, die neben den Verfahrenser zeugnissen die üblichen, Hilfs- und Trägerstoffe wie Talkum, Stärke, Milchzucker, Tragant oder Magne- siumstearät enthalten.
Ein Präparat, das die beschriebenen Benzolsulfo- nylharnstoffe als Wirkstoff enthält, z. B. eine Tablette oder ein Pulver mit oder ohne Zusätze, ist zweckmässig in eine geeignet dosierte Form gebracht. Als Dosis ist dabei eine solche zu wählen, die der Wirksamkeit des verwendeten Benzolsulfonylharnstoffes und dem gewünschten Effekt angepasst ist. Zweckmässig beträgt die Dosierung<B>je</B> Einheit etwa<B>0,5</B> bis<B>100</B> mg, vorzugs weise 2 bis<B>10</B> mg, jedoch können auch erheblich darüber oder darunter liegende Dosierungseinheiten ver wendet werden, die gegebenenfalls vor Applikation zu teilen bzw. zu vervielfachen sind.
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung des Erfindungsgegenstandes.
<I>Beispiel<B>1</B></I> N-[4-(ss- < 2-Methoxy-5chlor-benzamido>-äthyl)- benzolsulfonyll-N'-(A2-cyclohexenyl)-harnstoff a) Kaliumsalz der N-[4-(ss- < 2-Methoxy-5-chlor-benzamido>-äthyl)- benzolsulfonyll-iminodithiokohlensäure 74 g des 4-(ss- < 2-Methoxy-5-chlor-benzamido>-äthyl)- benzolsulfonamids werden in 350 ml Dimethylform- amid gelöst. Unter Rühren werden 23 g Schwefel kohlenstoff und anschliessend eine Lösung von 34<B>g</B> Kaliumhydroxyd in 50 ml Wasser zugetropft. Man rührt<B>3</B> Stunden bei Zimmertemperatur nach und giesst die klare Lösung in 4<B>1</B> Äthanol.
Das ausgefallene Kaliumsalz der N-[4-(ss- < 2-Methoxy-5-chlor-benzamido>-äthyl)- benzolsulfonyl]-iminodithiokohlensäure wird abge saugt, mit Alkohol nachgewaschen und getrocknet. Ausbeute:<B>60 g.</B>
b) N-[4-(ss- < 2-Methoxy-5-chlor-benzamido> äthyl)-benzolsulfonyll-iminodithiokohlensäure-dime- thylester 36 g des nach a) erhaltenen Kaliumsalzes werden in 60 ml 1-normaler Natronlauge gelöst. Zu der klaren Lösung werden unter Schütteln<B>12,6 g</B> Dimethylsulfat gegeben. Man beobachtet Erwärmung. Nach 30-minutigem Stehen wird von einer ausge fallenen halbfesten Schmiere abdekandiert. Nach Wa schen mit Wasser tritt Kristallisation der Schmiere ein. Man kristallisiert aus verdünntem Methanol um und erhält<B>30 g</B> des N-[4-(ss- < 2-Methoxy-5-chlor-benzamido>-äthyl) benzolsulfonyl]-iminodithiokohlensäure-dimethyl- esters vom Schmelzpunkt 94 bis 96' C.
c) N-[4-(ss- < 2-Methoxy-5-chlor-benzamido> äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(@2-cyclohexenyl)-isothio- harnstoffmethyläther 4,73 g des nach b) erhaltenen Esters werden in<B>100</B> ml Dioxan gelöst. Man gibt<B>1 g</B> A2-Cyclohexenylaininzu und erhitzt 11/2 Stunden auf dem Dampfbad. Nach Eingiessen in Wasser und An- säuem mit Salzsäure erhält man den oben angegebenen Isothioharnstoffmethyläther als Schmiere.
d) N-[4-(ss- < 2-Methoxy-5-chlor-benzamido>- äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(@2-cyclohexenyl)-harnstoff. Man löst die nach c) erhaltene Schmiere zu Dioxan, fügt 2-normale Natronlauge zu und erhitzt die Lösung <B>1</B> Stunde auf dem Dampfbad. Nach Eingiessen in Was ser und Ansäuern mit Essigsäure erhält man den N-[4-(ss- < 2-Methoxy-5-chlor-benzamido>-äthyl)- benzolsulfonyl]-N'-(A2-cyclohexenyl)-harnstoff als Kristallisierten Niederschlag. Die Substanz schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 168 bis<B>169' C.</B>
<I>Beispiel 2</I> N-[4-(ss- < 2-Methoxy-5-chlor-benzamido>-äthyl)- benzolsulfonyl]-N'-(@2-cyclohexenyl)-harnstoff a) 4,9 g 1-(@2-Cyclohexenyl)-parabansäure (Schmelzpunkt 179-1811) und 2,5 g Triäthylamin wer den in 200 ml Benzol gelöst und mit<B>8,9 g</B> des 4-(ss- < 2-Methoxy-5-chlor-benzamido>-äthyl)-benzol- sulfochlorids (Schmelzpunkt 102 bis 103' Q ver setzt. Man erhitzt das Gemisch 3 Stunden unter Rück fluss und saugt vom gebildeten Triäthylaminhydrochlo- rid heiss ab. Das abgekühlte Filtrat wird mit Petroläther versetzt und die nach kurzer Zeit ausfallenden Kri stalle werden abgesaugt.
Nach zweimaliger Umkristal lisation aus Methanol/Dimethylformamid erhält man die reine N-[4-(ss- < 2-Methoxy-5-chlor-benzamido>-äthyl) benzolsulfonyl]-3-(@2-cyclohexenyl)-paraban- säure vom Schmelzpunkt 194 bis 196' C.
<B>b) 0,5 g</B> der unter a) erhaltenen Substanz werden mit 5 ml Dioxan und 10 ml 1-normaler Natronlauge 45 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt. Man ver-
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worin X einer der Gruppen <B>Z</B> -\ <B>-</B> oder <B>t- \</B> S R wobei R Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Z
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oder deren Parabansäurederivate oder Verbindungen der Formel
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worin U jeweils 0-Niederalkyl, S-Niederalkyl oder Ha- logen, bedeutet, verseift. <B>UNTERANSPRÜCHE</B> <B>1.</B> Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man die Reaktionsprodukte zur Salz bildung mit alkalischen Mitteln behandelt.
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worin Z Halogen oder Methyl bedeutet, herstellt.
setzt anschliessend mit Wasser säuert an und kri stallisiert den erhaltenen Niederschlag aus Methanol um. Der Schmelzpunkt des so erhaltenen N-[4-(ss- < 2-Methoxy-5-chlor-benzamido>-äthyl)- benzolsulfonyl]-N'-(@2-cyclohexenyl)-harnstoffs liegt bei<B>168</B> bis<B>1701 C.</B>
<I>Beispiel<B>3</B></I> N-[4-(ss- < 2-Methoxy-5-chlor-benzamido>-äthyl)- benzolsulfonyl]-N'-(A2-cyclohexenyl)-harnstoff 0,52 g N-[4-(ss- < 2-Methoxy-5-chlor-benzamido> äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(@2-cyclohexenyl)-thioham- stoff werden in 50 ml Methanol gelöst. Man gibt unter Rühren 0,22 g Quecksilberoxyd und etwas Ka- liumcarbonat zu und erhitzt 3 Stunden unter weiterem Rühren auf 50 bis 55' C.
Nach Abfiltrieren des ge bildeten Quecksilbersulfids engt man ein und erhält den N-[4-(ss- < 2-Methoxy-5-chlor-benzamido>-äthyl) benzolsulfonyl]-N'-(A2-cyclohexenyl)-Isoharnstoff- methyläther als zähes Harz. Eine Probe des oben ge nannten Isoharnstoffäthers wird im Reagenzglas mit konzentrierter Salzsäure übergossen und unter Rüh ren einige Minuten auf dem Dampfbad erhitzt. Das erhaltene Kristallisat von N-[4-(ss- < 2-Methoxy-5-chlor-benzamido>-äthyl)- benzolsulfonyl]-N'-(@2-cyclohexenyl)-harnstoff wird aus Methanol umkristallisiert. Schmelzpunkt 166 bis<B>168' C.</B>
Process for the preparation of benzenesulfonylureas The invention relates to a process for the preparation of benzenesulfonylureas of the formula
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which, as a substance or in the form of their salts, have blood sugar-lowering properties and which are characterized by <B> CD </B> a strong and long-lasting lowering of blood sugar levels.
In the formula, X denotes wherein R denotes alkyl with 1 to 4 carbon atoms, Z denotes halogen, alkyl or alkoxy, both with 1 to 4 carbon atoms, Z 'denotes halo or alkyl with 1 to 4
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because of their particularly good blood sugar-lowering effect. In this formula, X 'denotes halogen, preferably chlorine or methyl.
The inventive method is characterized in that appropriately substituted Ben-
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or their parabanic acid derivatives or compounds of the formula
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Mean carbon atoms.
Such benzenesulfonylureas of the formula zolsulfonyl-iso-urea ethers, -isourea esters, -isothiourea ethers, -parabanic acids or -halogenameic acid amidines are hydrolyzed or compounds of the formula
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where U is in each case 0-low molecular weight alkyl, S-low molecular weight alkyl or halogen (preferably chlorine), saponified, and the reaction products, if necessary, are treated with alkaline agents for salt formation.
The hydrolysis of the benzenesulfonyl-parabanic acids, -isourea ethers, -isothiourea ethers, -isourea esters or -halogen formic acid amidines mentioned as starting materials is expediently carried out in an alkaline medium. Isourea ethers and isourea esters can also be hydrolyzed with good success in an acidic medium.
The embodiments of the process according to the invention can generally be varied widely with regard to the reaction conditions and adapted to the respective conditions. For example, the reaction can be carried out in the absence or presence of solvents, at room temperature or at an elevated temperature.
If certain combinations of substituents are present, the process according to the invention may be unsuitable in individual cases or only give the desired individual benzenesulfonylurea in low yields. These cases occur relatively rarely and can be recognized by a person skilled in the art without difficulty.
The starting materials are produced by generally known methods.
The blood sugar-lowering effect of the benzenesulfonylureas described can be determined by feeding them in the form of sodium salts in doses of 10 mg / kg to normally fed rabbits and checking the blood sugar value using the well-known Hagedorn-Jensen method or with an autoanalyzer over a longer period of time determined.
For example, it was determined that the N- [4- (ss- <2-methoxy-5-chlorobenzamido> ethyl) -benzenesulfonyl [-N '- (@ 2-cyclohexenyl) - urea (I) in the table blood sugar lowering.
For comparison, the blood sugar lowering obtained with the known N- [4- (ss- <2-methoxy-5-chlorobenzamido> -ethyl) -benzenesulfonyl] -N'-cyclohexylurea (11) is shown in the table.
Blood sugar reduction in rabbits in% after administration of 10 mg / kg p.o. after hours.
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<B> 1 <SEP> 3 <SEP> 6 </B> <SEP> 24 <SEP> 48 <SEP> <B> 72 <SEP> 96 </B> <SEP> 120
<tb> <B> 1 <SEP> 32 <SEP> 25 </B> <SEP> 24 <SEP> <B> 27 <SEP> 36 <SEP> 36 <SEP> 25 <SEP> 0 </B>
<tb> II <SEP> 19 <SEP> 23 <SEP> 28 <SEP> 13 <SEP> 0 The benzenesulfonylureas described should preferably be used for the production of orally administrable preparations with blood sugar-lowering effectiveness for the treatment of diabetes mellitus and can be used as such or in In the form of their salts or in the presence of substances that lead to salt formation, are applied.
For example, alkaline agents such as alkali metal or alkaline earth metal hydroxides, carbonates or bicarbonates can be used for salt formation. Tablets which, in addition to the products of the process, contain the usual auxiliaries and carriers such as talc, starch, lactose, tragacanth or magnesium stearate are preferably used as medical preparations.
A preparation that contains the benzenesulfonylureas described as an active ingredient, z. B. a tablet or a powder with or without additives is expediently brought into a suitably dosed form. The dose to be selected is that which is adapted to the effectiveness of the benzenesulfonylurea used and the desired effect. The dosage is expediently <B> per </B> unit about <B> 0.5 </B> to <B> 100 </B> mg, but preferably 2 to <B> 10 </B> mg Dosage units that are considerably higher or lower can also be used, which if necessary have to be divided or multiplied before administration.
The following examples serve to explain the subject matter of the invention.
<I> Example <B>1</B> </I> N- [4- (ss- <2-methoxy-5chlor-benzamido> -ethyl) -benzenesulfonyl-N '- (A2-cyclohexenyl) -urea a ) Potassium salt of N- [4- (ss- <2-methoxy-5-chlorobenzamido> -ethyl) -benzenesulfonyl-iminodithiocarbonic acid 74 g of 4- (ss- <2-methoxy-5-chlorobenzamido> -ethyl ) - benzenesulfonamides are dissolved in 350 ml of dimethylformamide. 23 g of carbon disulfide and then a solution of 34 g of potassium hydroxide in 50 ml of water are added dropwise with stirring. The mixture is stirred for 3 hours at room temperature and the clear solution is poured into 4 1 of ethanol.
The precipitated potassium salt of N- [4- (ss- <2-methoxy-5-chloro-benzamido> -ethyl) - benzenesulfonyl] iminodithiocarbonic acid is filtered off with suction, washed with alcohol and dried. Yield: <B> 60 g. </B>
b) N- [4- (ss- <2-methoxy-5-chlorobenzamido> ethyl) -benzenesulfonyl-iminodithiocarbonic acid dimethyl ester 36 g of the potassium salt obtained according to a) are dissolved in 60 ml of 1 normal sodium hydroxide solution. 12.6 g of dimethyl sulfate are added to the clear solution with shaking. Warming is observed. After standing for 30 minutes, a semi-solid grease that has fallen out is decanted off. After washing with water, the grease crystallizes. It is recrystallized from dilute methanol and <B> 30 g </B> of the N- [4- (ss- <2-methoxy-5-chlorobenzamido> -ethyl) benzenesulfonyl] iminodithiocarbonic acid dimethyl ester with a melting point 94 to 96 'C.
c) N- [4- (ss- <2-methoxy-5-chlorobenzamido> ethyl) -benzenesulfonyl] -N '- (@ 2-cyclohexenyl) -isothio urea methyl ether 4.73 g of the ester obtained according to b) are dissolved in <B> 100 </B> ml of dioxane. Add <B> 1 g </B> A2-cyclohexenylamine and heat for 11/2 hours on the steam bath. After pouring into water and acidifying with hydrochloric acid, the above-mentioned isothiourea methyl ether is obtained as a smear.
d) N- [4- (ss- <2-methoxy-5-chlorobenzamido> -ethyl) -benzenesulfonyl] -N '- (@ 2-cyclohexenyl) -urea. The smear obtained according to c) is dissolved in dioxane, 2 normal sodium hydroxide solution is added and the solution is heated for 1 hour on the steam bath. After pouring into water and acidification with acetic acid, the N- [4- (ss- <2-methoxy-5-chlorobenzamido> -ethyl) -benzenesulfonyl] -N '- (A2-cyclohexenyl) urea is obtained as crystallized material Precipitation. After recrystallization from methanol, the substance melts at 168 to 169 ° C
<I> Example 2 </I> N- [4- (ss- <2-methoxy-5-chlorobenzamido> -ethyl) -benzenesulfonyl] -N '- (@ 2-cyclohexenyl) -urea a) 4, 9 g of 1 - (@ 2-cyclohexenyl) parabanic acid (melting point 179-1811) and 2.5 g of triethylamine are dissolved in 200 ml of benzene and mixed with <B> 8.9 g </B> of the 4- (ss- 2-Methoxy-5-chlorobenzamido-ethyl) -benzenesulfochloride (melting point 102 to 103 ° C. The mixture is heated under reflux for 3 hours and the triethylamine hydrochloride formed is suctioned off while hot. The cooled filtrate petroleum ether is added and the crystals that precipitate out after a short time are suctioned off.
After two recrystallization from methanol / dimethylformamide, the pure N- [4- (ss- <2-methoxy-5-chlorobenzamido> -ethyl) benzenesulfonyl] -3 - (@ 2-cyclohexenyl) parabanoic acid is obtained Melting point 194 to 196 ° C.
<B> b) 0.5 g </B> of the substance obtained under a) are heated with 5 ml of dioxane and 10 ml of 1 normal sodium hydroxide solution for 45 minutes on the steam bath. Man
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wherein X is one of the groups <B> Z </B> - \ <B> - </B> or <B> t- \ </B> S R where R is alkyl with 1 to 4 carbon atoms, Z
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or their parabanic acid derivatives or compounds of the formula
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in which U is in each case 0-lower alkyl, S-lower alkyl or halogen, saponified. <B> SUBClaims </B> <B> 1. </B> Method according to patent claim, characterized in that the reaction products are treated with alkaline agents for salt formation.
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wherein Z is halogen or methyl.
then acidifies with water and crystallizes the precipitate obtained from methanol. The melting point of the N- [4- (ss- <2-methoxy-5-chlorobenzamido> -ethyl) -benzenesulfonyl] -N '- (@ 2-cyclohexenyl) -urea is <B> 168 </ B> to <B> 1701 C. </B>
<I>Example<B>3</B> </I> N- [4- (ss- <2-methoxy-5-chlorobenzamido> -ethyl) - benzenesulfonyl] -N '- (A2-cyclohexenyl) -urea 0.52 g of N- [4- (ss- <2-methoxy-5-chlorobenzamido> ethyl) -benzenesulfonyl] -N '- (@ 2-cyclohexenyl) -thiourea are dissolved in 50 ml of methanol . 0.22 g of mercury oxide and a little potassium carbonate are added with stirring, and the mixture is heated to 50 to 55 ° C. for 3 hours with continued stirring.
After the mercury sulphide formed has been filtered off, the mixture is concentrated and the N- [4- (ss- <2-methoxy-5-chlorobenzamido> -ethyl) benzenesulphonyl] -N '- (A2-cyclohexenyl) isourea methyl ether is obtained tough resin. A sample of the above-mentioned isourea ether is poured over a test tube with concentrated hydrochloric acid and heated for a few minutes on the steam bath while stirring. The resulting crystals of N- [4- (ss- <2-methoxy-5-chlorobenzamido> -ethyl) -benzenesulfonyl] -N '- (@ 2-cyclohexenyl) urea is recrystallized from methanol. Melting point 166 to 168 ° C.