Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von N-{4-[#-(2-Methoxy-5-chlorbenzamido)-äthyl]-ben- zolsulfonyl}-N'-cyclopentyl-harnstoff der Formel
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der als Substanz oder in Form seiner Salze blutzucker senkende Eigenschaften besitzt und der sich durch eine starke und langanhaltende Senkung des Blutzuckerspie gels auszeichnet.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung die ses Benzolsulfonylharnstoffs ist dadurch gekennzeichnet, dass man entsprechend substituierte Benzolsulfonyl-iso harnstoffäther-isothioharnstoffäther, -isoharnstoffester, -parabansäuren oder -halogenameisensäureamidine hy- drolysiert oder Verbindungen der Formel
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oder deren Parabansäurederivate oder Verbindungen der Formel
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wobei U jeweils O-Niederalkyl, S-Niederalkyl oder Ha logen (vorzugsweise Chlor) bedeutet, verseift oder an entsprechend substituiertes Carbondiimid Wasser anla gert. und die Reaktionsprodukte gegebenenfalls zur Salz bildung mit alkalischen Mitteln behandelt.
Die Hydrolyse der als Ausgangsstoffe genannten Ben- zolsulfonylparabansäuren, -isoharnstoffäther, -isothio- harnstoffäther, -isoharnstoffester oder -halogenameisen- säureamidine erfolgt zweckmässig in alkalischem Me dium. Isoharnstoffäther und Isoharnstoffester können auch in einem saurem Medium mit gutem Erfolg hydro- lysiert werden.
Die Chlorameisensäureamidine bzw. -carbodiimide können beispielsweise aus Thiohamstoffen durch Be handlung mit Phosgen oder Phosphorpentachlorid erhal ten werden.
Die Ausführungsformen des Verfahrens gemäss der Erfindung können im allgemeinen hinsichtlich der Reak tionsbedingungen weitgehend variiert und den jeweiligen Verhältnissen angepasst werden. Beispielsweise können die Umsetzungen in Abwesenheit oder Anwesenheit von Lösungsmitteln, bei Zimmertemperatur oder bei erhöh ter Temperatur durchgeführt werden. Die blutzuckersenkende Wirkung des beschriebenen Benzolsulfonylharnstoffs kann dadurch festgestellt wer den, dass man ihn in Form seines Natriumsalzes in Do sen von 10 mg/kg an normal ernährte Kaninchen ver füttert und den Blutzuckerwert nach der bekannten Me thode von Hagedorn-Jensen oder mit einem Autoanalyzer über eine längere Zeitdauer ermittelt.
So wurde beispielsweise ermittelt, dass der N-(4-[ss -(2-Methoxychlorbenzamido)-äthyl]-benzolsulfonyl}-N'- -cyclopentyl-harnstoff (I) die in der Tabelle aufgeführte Blutzuckersenkung bewirkte.
Zum Vergleich ist in der Tabelle die mit dem bekann ten N-{4-[ss-(2-Methoxy-5-chlor-benzamido)-äthyl]-ben- zolsulfonyl}-N'-cyclohexyl-harnstoff (II) erhaltene Blut zuckersenkung aufgeführt.
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Blutzuckersenkung <SEP> am <SEP> Kaninchen <SEP> in <SEP> % <SEP> nach <SEP> Verabr.
<tb> von <SEP> 10 <SEP> mg/ <SEP> kg <SEP> p.o. <SEP> nach <SEP> ...
<SEP> Std.
<tb> 1 <SEP> 3 <SEP> 6 <SEP> 24 <SEP> 48 <SEP> 72 <SEP> 96 <SEP> 120 <SEP> h
<tb> <B>1</B> <SEP> 18 <SEP> 39 <SEP> 36 <SEP> 45 <SEP> 50 <SEP> 41 <SEP> 27 <SEP> 0
<tb> II <SEP> 19 <SEP> 23 <SEP> 28 <SEP> 13 <SEP> 0 Der beschriebene Benzolsulfonylharnstoff soll vor zugsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Prä paraten mit blutzuckersenkender Wirksamkeit zur Be handlung des Diabetes mellitus dienen und kann als sol cher oder in Form seiner Salze bzw. in Gegenwart von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, appliziert wer den. Zur Salzbildung können beispielsweise alkalische Mittel wie Alkali- oder Erdalkalihydroxyde, -carbonate oder -bicarbonate herangezogen werden.
Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise Ta bletten in Betracht, die neben dem beschriebenen Ben- zolsulfonylharnstoff die üblichen Hilfs- und Trägerstoffe wie Talkum, Stärke, Milchzucker, Tragant oder Ma- gnesiumstearat enthalten.
Ein Präparat, das den beschriebenen Benzolsulfonyl- harnstoff als Wirkstoff enthält, z.B. eine Tablette oder ein Pulver mit oder ohne Zusätze, ist zweckmässig in eine geeignet dosierte Form gebracht. Als Dosis ist dabei eine solche zu wählen, die der Wirksamkeit des verwendeten Benzolsulfonylharnstoffes und dem gewünschten Effekt angepasst ist. Zweckmässig beträgt die Dosierung je Ein heit etwa 0,5 bis 100 mg, vorzugsweise 2 bis 10 mg, je doch können auch erheblich darüber oder darunter lie gende Dosierungseinheiten verwendet werden, die gege benenfalls vor Applikation zu teilen bzw. zu vervielfa chen sind.
Die nachfolgenden Beispiele veranschaulichen die Er findung: <I>Beispiel 1</I> a) Kaliumsalz der N-{4-[ss-(2-Methoxy-5-chlor-benz- amido)-äthyl]-benzolsulfonyl}-iminodithiokohlensäure. 74 g des 4-[ss-(2-Methoxy-5-chlor-benzamido)-äthyl]- -benzolsulfonamids werden in 350 ml Dimethylformamid gelöst. Unter Rühren werden 23 g Schwefelkohlenstoff und anschliessend eine Lösung von 34 g Kaliumhydroxyd in 50 ml Wasser zugetropft. Man rührt drei Stunden bei Raumtemperatur nach und giesst die klare Lösung in 4 Liter Äthanol.
Das ausgefallene Kaliumsalz der N-(4- -[ss - (2-Methbxy-5-chlorbenzamido)-äthyl] - benzolsulfo- nyl}-iminodithiokohlensäure wird abgesaugt, mit Alkohol nachgewaschen und getrocknet. Ausbeute: 60 g. b) N - (4 - [# -(2-Methoxy - 5-chlor-benzamido)-äthyl]- -benzolsulfonyl}-iminodithiokohlensäure-dimethylester.
3,6 g des nach a) erhaltenen Kaliumsalzes werden in 60 ml 1-normaler Natronlauge gelöst. Zu der klaren Lö sung werden unter Schütteln 12,6 g Dimethylsulfat gege ben. Man beobachtet Erwärmung. Nach 30 minütigem Stehen wird von einer ausgefallene halbfesten Schmiere abdekandiert. Nach Waschen mit Wasser tritt Kristalli sation der Schmiere ein. !Man kristallisiert aus verdünn tem Methanol um und erhält 30 g des N-{4-[ss-(2-Meth- oxy-5 - chlor - benzamido)-äthyl]-benzolsulfonyl}-iminodi- thiokohlensäure-dimethylesters vom Schmp. 94 - 96 .
c) N-{4-[ss-(2-Methoxy-5-chlor-benzamido)-äthyl]- -benzolsulfonyl} - N'-cyclopentyl-isothioharnstoff-methyl- äther.
4,73 g des nach b) erhaltenen Esters werden in 100 ml Dioxan gelöst. Man gibt 0,85g Cyclopentylamin zu und erhitzt 1V2 Stunden auf dem Dampfbad. Nach Eingies sen in Wasser und Ansäuern mit Salzsäure erhält man den oben angegebenen Isothioharnstoff-methyläther als Schmiere.
d) :N - (4- [ss- (2-Methoxy-5-chlor-benzamido)-äthyl]- -benzolsulfonyl}-N'-cyclopentyl-harnstoff. Man löst die nach c) erhaltene Schmiere in Dioxan, fügt 2-normale Natronlauge zu u. erhitzt die Lösung 1 Std. auf dem Dampfbad. Nach Eingiessen in Wasser und An säuern mit Essigsäure erhält man den N-{4-[ss-(2-Meth- oxy-5-chlor-benzamido)-äthyl]-benzolsulfonyl} - N'- cyclo- pentyl-harnstoff als kristallisierten Niederschlag. Die Substanz schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Me thanol bei 183 - 185 C.
<I>Beispiel 2</I> a) 4,9 g Cyclopentyl-parabansäure (Schmp. 111-113 ) und 2,5 g Triäthylamin werden in 200 ml .Benzol gelöst und mit 8,9 g des 4-[ss=(2-Methoxy-5-chlor-benzamido)- -äthyl]-benzolsulfochlorids (Schmp. 102-103 ) versetzt. Man erhitzt das Gemisch drei Stunden unter Rückfluss und saugt vom gebildeten Triäthylaminhydrochlorid heiss ab. Das abgekühle Filtrat wird mit Petroläther ver setzt und die nach kurzer Zeit ausfallenden Kristalle werden abgesaugt.
Nach zweimaliger Umkristallisation aus Methanol/Dimethylformamid erhält man die reine {4-[ss-(2-Methoxy-5-chlor-benzamido)-äthyl]-benzolsulfo- nyl}-3-cyclopentyl-parabansäure vom Schmelzpunkt 181- 183 C.
b) 0,5 g der unter a) erhaltenen Substanz werden mit 5 ml Dioxan und 10 ml 1-normaler Natronlauge 45 Mi nuten auf dem Dampfbad erhitzt. Man versetzt anschlies- send mit Wasser, säuert an und kristallisiert den erhal tenen Niederschlag aus Methanol um. Der Schmelzpunkt des so erhaltenen N-{4-[ss-(2-Methoxy-5-chlor-benz- amido)-äthyl]-benzolsulfonyl} -,N'- cyclopentyl-harnstoffs liegt bei 183-185 C.
<I>Beispiel 3</I> 0,5 g N-{4-[ss-(2-Methoxy-5-chlor-benzamido)-äthyl]- -benzolsulfonyl}-N'-cyclopentyl-thioharnstoff werden in 50 ml Methanol gelöst. Man gibt unter Rühren 0,22 g Quecksilber-II-oxyd und etwas K2CO3 zu und erhitzt 3 Stunden unter weiterem Rühren auf 50-55 . Nach Ab filtrieren des gebildeten Quecksilber-II-sulfids engt man ein und erhält den N-{4-[#-(2-Methoxy-5-chlor-benz- amido) - äthyl] - benzolsulfony} - N'- cyclopentyl-isoharn- stoff-methyläther als zähes Harz.
Eine Probe des oben genannten Isoharnstoffäthers wird im Reagenzglas mit konzentrierter Salzsäure übergossen und unter Rühren einige Minuten auf dem Dampfbad erhitzt. Das erhalte ne Kristallisat von N-{4-[#-(2-Methoxy-5-chlor-benzami- do)-äthyl]-benzolsulfonyll- N'-cyclopentyl-hamstoff wird aus Methanol umkristallisiert. Schmelzpunkt 181-183 C.
The invention relates to a process for the preparation of N- {4 - [# - (2-methoxy-5-chlorobenzamido) -ethyl] -benzenesulfonyl} -N'-cyclopentylurea of the formula
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which, as a substance or in the form of its salts, has blood sugar-lowering properties and is characterized by a strong and long-lasting lowering of the blood sugar level.
The process according to the invention for producing this benzenesulfonylurea is characterized in that correspondingly substituted benzenesulfonyl-iso urea ether-isothiourea ethers, isourea esters, parabanic acids or haloformic acid amidines or compounds of the formula are hydrolyzed
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or their parabanic acid derivatives or compounds of the formula
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where U is in each case O-lower alkyl, S-lower alkyl or halogen (preferably chlorine), saponified or added to appropriately substituted carbondiimide water. and the reaction products are optionally treated with alkaline agents to form salts.
The hydrolysis of the benzene sulfonyl parabanic acids, isourea ethers, isothiourea ethers, isourea esters or haloformic acid amidines mentioned as starting materials is expediently carried out in an alkaline medium. Isourea ethers and isourea esters can also be hydrolyzed with good success in an acidic medium.
The chloroformic acid amidines or carbodiimides can be obtained, for example, from thioureas by treatment with phosgene or phosphorus pentachloride.
The embodiments of the process according to the invention can generally be varied widely with regard to the reaction conditions and adapted to the particular circumstances. For example, the reactions can be carried out in the absence or presence of solvents, at room temperature or at elevated temperature. The blood sugar-lowering effect of the benzenesulfonylurea described can be determined by feeding it in the form of its sodium salt in doses of 10 mg / kg to rabbits with a normal diet and checking the blood sugar level using the well-known method from Hagedorn-Jensen or with an autoanalyzer determined a longer period of time.
For example, it was determined that the N- (4- [ss - (2-methoxychlorobenzamido) -ethyl] -benzenesulfonyl} -N'- -cyclopentylurea (I) caused the blood sugar lowering shown in the table.
For comparison, the table shows the blood obtained with the known N- {4- [ss- (2-methoxy-5-chlorobenzamido) -ethyl] -benzenesulfonyl} -N'-cyclohexylurea (II) sugar reduction listed.
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Blood sugar reduction <SEP> on the <SEP> rabbit <SEP> in <SEP>% <SEP> after <SEP> Verabr.
<tb> of <SEP> 10 <SEP> mg / <SEP> kg <SEP> p.o. <SEP> after <SEP> ...
<SEP> hours
<tb> 1 <SEP> 3 <SEP> 6 <SEP> 24 <SEP> 48 <SEP> 72 <SEP> 96 <SEP> 120 <SEP> h
<tb> <B> 1 </B> <SEP> 18 <SEP> 39 <SEP> 36 <SEP> 45 <SEP> 50 <SEP> 41 <SEP> 27 <SEP> 0
<tb> II <SEP> 19 <SEP> 23 <SEP> 28 <SEP> 13 <SEP> 0 The benzenesulfonylurea described is intended to be used preferably for the production of orally administrable preparations with blood sugar-lowering effectiveness for the treatment of diabetes mellitus and can be used as sol cher or in the form of its salts or in the presence of substances that lead to salt formation, who applied. For example, alkaline agents such as alkali metal or alkaline earth metal hydroxides, carbonates or bicarbonates can be used for salt formation.
Tablets which, in addition to the benzene sulfonylurea described, contain the usual auxiliaries and carriers such as talc, starch, milk sugar, tragacanth or magnesium stearate are preferably used as medical preparations.
A preparation containing the described benzenesulfonyl urea as an active ingredient, e.g. a tablet or a powder with or without additives is expediently brought into a suitably dosed form. The dose to be selected is that which is adapted to the effectiveness of the benzenesulfonylurea used and the desired effect. The dosage per unit is expediently about 0.5 to 100 mg, preferably 2 to 10 mg, but dosage units considerably above or below can also be used, which if necessary have to be divided or multiplied before administration.
The following examples illustrate the invention: <I> Example 1 </I> a) Potassium salt of N- {4- [ss- (2-methoxy-5-chloro-benzamido) -ethyl] -benzenesulfonyl} -iminodithiocarbonic acid . 74 g of 4- [ss- (2-methoxy-5-chloro-benzamido) ethyl] - -benzenesulfonamide are dissolved in 350 ml of dimethylformamide. 23 g of carbon disulfide and then a solution of 34 g of potassium hydroxide in 50 ml of water are added dropwise with stirring. The mixture is stirred for three hours at room temperature and the clear solution is poured into 4 liters of ethanol.
The precipitated potassium salt of N- (4- - [ss - (2-methoxy-5-chlorobenzamido) -ethyl] - benzenesulfonyl} -iminodithiocarbonic acid is filtered off with suction, washed with alcohol and dried. Yield: 60 g. B) N - (4 - [# - (2-Methoxy - 5-chloro-benzamido) -ethyl] - -benzenesulfonyl} -iminodithiocarbonic acid dimethyl ester.
3.6 g of the potassium salt obtained according to a) are dissolved in 60 ml of 1 normal sodium hydroxide solution. 12.6 g of dimethyl sulfate are added to the clear solution with shaking. Warming is observed. After standing for 30 minutes, a precipitated semi-solid grease is decanted off. After washing with water, the grease crystallizes. It is recrystallized from dilute methanol and 30 g of the N- {4- [ss- (2-methoxy-5-chloro-benzamido) -ethyl] -benzenesulfonyl} -iminodithioic acid dimethyl ester with a melting point of 94 are obtained - 96.
c) N- {4- [ss- (2-methoxy-5-chlorobenzamido) -ethyl] - -benzenesulfonyl} - N'-cyclopentyl-isothiourea-methyl-ether.
4.73 g of the ester obtained according to b) are dissolved in 100 ml of dioxane. 0.85 g of cyclopentylamine are added and the mixture is heated on the steam bath for 1 1/2 hours. After pouring it into water and acidifying it with hydrochloric acid, the above isothiourea methyl ether is obtained as a smear.
d): N - (4- [ss- (2-methoxy-5-chlorobenzamido) -ethyl] - -benzenesulfonyl} -N'-cyclopentylurea. The smear obtained according to c) is dissolved in dioxane, 2 -normal caustic soda to u. heat the solution on the steam bath for 1 hour. After pouring into water and acidifying with acetic acid, the N- {4- [ss- (2-methoxy-5-chlorobenzamido) ethyl] -benzenesulfonyl} -N'-cyclopentylurea is obtained as crystallized Precipitation. After recrystallization from methanol, the substance melts at 183 - 185 C.
<I> Example 2 </I> a) 4.9 g of cyclopentylparabanoic acid (melting point 111-113) and 2.5 g of triethylamine are dissolved in 200 ml of benzene and 8.9 g of 4- [ss = (2-Methoxy-5-chloro-benzamido) -ethyl] -benzenesulfochloride (melting point 102-103) was added. The mixture is refluxed for three hours and the triethylamine hydrochloride formed is filtered off while hot. The cooled filtrate is ver with petroleum ether and the crystals which precipitate out after a short time are filtered off with suction.
After two recrystallizations from methanol / dimethylformamide, pure {4- [ss- (2-methoxy-5-chlorobenzamido) ethyl] -benzenesulfonyl} -3-cyclopentyl-parabanic acid with a melting point of 181-183 ° C. is obtained.
b) 0.5 g of the substance obtained under a) are heated with 5 ml of dioxane and 10 ml of 1 normal sodium hydroxide solution for 45 minutes on the steam bath. Water is then added, the mixture is acidified and the precipitate obtained is recrystallized from methanol. The melting point of the N- {4- [ss- (2-methoxy-5-chlorobenzamido) ethyl] -benzenesulfonyl} -, N'-cyclopentylurea obtained in this way is 183-185 C.
<I> Example 3 </I> 0.5 g of N- {4- [ss- (2-methoxy-5-chlorobenzamido) -ethyl] - -benzenesulfonyl} -N'-cyclopentyl-thiourea are dissolved in 50 ml Dissolved methanol. 0.22 g of mercury (II) oxide and a little K2CO3 are added with stirring, and the mixture is heated to 50-55 for 3 hours with continued stirring. After filtering off the mercury (II) sulfide formed, the mixture is concentrated and the N- {4 - [# - (2-methoxy-5-chloro-benzamido) - ethyl] - benzenesulfony} - N'-cyclopentyl-isourine is obtained - Substance methyl ether as a tough resin.
A sample of the above-mentioned isourea ether is poured with concentrated hydrochloric acid in a test tube and heated on the steam bath for a few minutes while stirring. The resulting crystals of N- {4 - [# - (2-methoxy-5-chlorobenzamido) -ethyl] -benzenesulfonyl-N'-cyclopentylurea are recrystallized from methanol. Melting point 181-183 C.