Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von N-{4-[#-(2-Methoxy-5-chlorbenzamido)-äthyl]-ben- zolsulfonyl}-N'-cyclopentyl-harnstoff der Formel
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der als Substanz oder in Form seiner Salze blutzucker senkende Eigenschaften besitzt und der sich durch eine starke und langanhaltende Senkung des Blutzuckerspie gels auszeichnet.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung die ses Benzolsulfonylharnstoffs ist dadurch gekennzeichnet, dass man entsprechend substituierte Benzolsulfonyl-iso harnstoffäther-isothioharnstoffäther, -isoharnstoffester, -parabansäuren oder -halogenameisensäureamidine hy- drolysiert oder Verbindungen der Formel
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oder deren Parabansäurederivate oder Verbindungen der Formel
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wobei U jeweils O-Niederalkyl, S-Niederalkyl oder Ha logen (vorzugsweise Chlor) bedeutet, verseift oder an entsprechend substituiertes Carbondiimid Wasser anla gert. und die Reaktionsprodukte gegebenenfalls zur Salz bildung mit alkalischen Mitteln behandelt.
Die Hydrolyse der als Ausgangsstoffe genannten Ben- zolsulfonylparabansäuren, -isoharnstoffäther, -isothio- harnstoffäther, -isoharnstoffester oder -halogenameisen- säureamidine erfolgt zweckmässig in alkalischem Me dium. Isoharnstoffäther und Isoharnstoffester können auch in einem saurem Medium mit gutem Erfolg hydro- lysiert werden.
Die Chlorameisensäureamidine bzw. -carbodiimide können beispielsweise aus Thiohamstoffen durch Be handlung mit Phosgen oder Phosphorpentachlorid erhal ten werden.
Die Ausführungsformen des Verfahrens gemäss der Erfindung können im allgemeinen hinsichtlich der Reak tionsbedingungen weitgehend variiert und den jeweiligen Verhältnissen angepasst werden. Beispielsweise können die Umsetzungen in Abwesenheit oder Anwesenheit von Lösungsmitteln, bei Zimmertemperatur oder bei erhöh ter Temperatur durchgeführt werden. Die blutzuckersenkende Wirkung des beschriebenen Benzolsulfonylharnstoffs kann dadurch festgestellt wer den, dass man ihn in Form seines Natriumsalzes in Do sen von 10 mg/kg an normal ernährte Kaninchen ver füttert und den Blutzuckerwert nach der bekannten Me thode von Hagedorn-Jensen oder mit einem Autoanalyzer über eine längere Zeitdauer ermittelt.
So wurde beispielsweise ermittelt, dass der N-(4-[ss -(2-Methoxychlorbenzamido)-äthyl]-benzolsulfonyl}-N'- -cyclopentyl-harnstoff (I) die in der Tabelle aufgeführte Blutzuckersenkung bewirkte.
Zum Vergleich ist in der Tabelle die mit dem bekann ten N-{4-[ss-(2-Methoxy-5-chlor-benzamido)-äthyl]-ben- zolsulfonyl}-N'-cyclohexyl-harnstoff (II) erhaltene Blut zuckersenkung aufgeführt.
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Blutzuckersenkung <SEP> am <SEP> Kaninchen <SEP> in <SEP> % <SEP> nach <SEP> Verabr.
<tb> von <SEP> 10 <SEP> mg/ <SEP> kg <SEP> p.o. <SEP> nach <SEP> ...
<SEP> Std.
<tb> 1 <SEP> 3 <SEP> 6 <SEP> 24 <SEP> 48 <SEP> 72 <SEP> 96 <SEP> 120 <SEP> h
<tb> <B>1</B> <SEP> 18 <SEP> 39 <SEP> 36 <SEP> 45 <SEP> 50 <SEP> 41 <SEP> 27 <SEP> 0
<tb> II <SEP> 19 <SEP> 23 <SEP> 28 <SEP> 13 <SEP> 0 Der beschriebene Benzolsulfonylharnstoff soll vor zugsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Prä paraten mit blutzuckersenkender Wirksamkeit zur Be handlung des Diabetes mellitus dienen und kann als sol cher oder in Form seiner Salze bzw. in Gegenwart von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, appliziert wer den. Zur Salzbildung können beispielsweise alkalische Mittel wie Alkali- oder Erdalkalihydroxyde, -carbonate oder -bicarbonate herangezogen werden.
Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise Ta bletten in Betracht, die neben dem beschriebenen Ben- zolsulfonylharnstoff die üblichen Hilfs- und Trägerstoffe wie Talkum, Stärke, Milchzucker, Tragant oder Ma- gnesiumstearat enthalten.
Ein Präparat, das den beschriebenen Benzolsulfonyl- harnstoff als Wirkstoff enthält, z.B. eine Tablette oder ein Pulver mit oder ohne Zusätze, ist zweckmässig in eine geeignet dosierte Form gebracht. Als Dosis ist dabei eine solche zu wählen, die der Wirksamkeit des verwendeten Benzolsulfonylharnstoffes und dem gewünschten Effekt angepasst ist. Zweckmässig beträgt die Dosierung je Ein heit etwa 0,5 bis 100 mg, vorzugsweise 2 bis 10 mg, je doch können auch erheblich darüber oder darunter lie gende Dosierungseinheiten verwendet werden, die gege benenfalls vor Applikation zu teilen bzw. zu vervielfa chen sind.
Die nachfolgenden Beispiele veranschaulichen die Er findung: <I>Beispiel 1</I> a) Kaliumsalz der N-{4-[ss-(2-Methoxy-5-chlor-benz- amido)-äthyl]-benzolsulfonyl}-iminodithiokohlensäure. 74 g des 4-[ss-(2-Methoxy-5-chlor-benzamido)-äthyl]- -benzolsulfonamids werden in 350 ml Dimethylformamid gelöst. Unter Rühren werden 23 g Schwefelkohlenstoff und anschliessend eine Lösung von 34 g Kaliumhydroxyd in 50 ml Wasser zugetropft. Man rührt drei Stunden bei Raumtemperatur nach und giesst die klare Lösung in 4 Liter Äthanol.
Das ausgefallene Kaliumsalz der N-(4- -[ss - (2-Methbxy-5-chlorbenzamido)-äthyl] - benzolsulfo- nyl}-iminodithiokohlensäure wird abgesaugt, mit Alkohol nachgewaschen und getrocknet. Ausbeute: 60 g. b) N - (4 - [# -(2-Methoxy - 5-chlor-benzamido)-äthyl]- -benzolsulfonyl}-iminodithiokohlensäure-dimethylester.
3,6 g des nach a) erhaltenen Kaliumsalzes werden in 60 ml 1-normaler Natronlauge gelöst. Zu der klaren Lö sung werden unter Schütteln 12,6 g Dimethylsulfat gege ben. Man beobachtet Erwärmung. Nach 30 minütigem Stehen wird von einer ausgefallene halbfesten Schmiere abdekandiert. Nach Waschen mit Wasser tritt Kristalli sation der Schmiere ein. !Man kristallisiert aus verdünn tem Methanol um und erhält 30 g des N-{4-[ss-(2-Meth- oxy-5 - chlor - benzamido)-äthyl]-benzolsulfonyl}-iminodi- thiokohlensäure-dimethylesters vom Schmp. 94 - 96 .
c) N-{4-[ss-(2-Methoxy-5-chlor-benzamido)-äthyl]- -benzolsulfonyl} - N'-cyclopentyl-isothioharnstoff-methyl- äther.
4,73 g des nach b) erhaltenen Esters werden in 100 ml Dioxan gelöst. Man gibt 0,85g Cyclopentylamin zu und erhitzt 1V2 Stunden auf dem Dampfbad. Nach Eingies sen in Wasser und Ansäuern mit Salzsäure erhält man den oben angegebenen Isothioharnstoff-methyläther als Schmiere.
d) :N - (4- [ss- (2-Methoxy-5-chlor-benzamido)-äthyl]- -benzolsulfonyl}-N'-cyclopentyl-harnstoff. Man löst die nach c) erhaltene Schmiere in Dioxan, fügt 2-normale Natronlauge zu u. erhitzt die Lösung 1 Std. auf dem Dampfbad. Nach Eingiessen in Wasser und An säuern mit Essigsäure erhält man den N-{4-[ss-(2-Meth- oxy-5-chlor-benzamido)-äthyl]-benzolsulfonyl} - N'- cyclo- pentyl-harnstoff als kristallisierten Niederschlag. Die Substanz schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Me thanol bei 183 - 185 C.
<I>Beispiel 2</I> a) 4,9 g Cyclopentyl-parabansäure (Schmp. 111-113 ) und 2,5 g Triäthylamin werden in 200 ml .Benzol gelöst und mit 8,9 g des 4-[ss=(2-Methoxy-5-chlor-benzamido)- -äthyl]-benzolsulfochlorids (Schmp. 102-103 ) versetzt. Man erhitzt das Gemisch drei Stunden unter Rückfluss und saugt vom gebildeten Triäthylaminhydrochlorid heiss ab. Das abgekühle Filtrat wird mit Petroläther ver setzt und die nach kurzer Zeit ausfallenden Kristalle werden abgesaugt.
Nach zweimaliger Umkristallisation aus Methanol/Dimethylformamid erhält man die reine {4-[ss-(2-Methoxy-5-chlor-benzamido)-äthyl]-benzolsulfo- nyl}-3-cyclopentyl-parabansäure vom Schmelzpunkt 181- 183 C.
b) 0,5 g der unter a) erhaltenen Substanz werden mit 5 ml Dioxan und 10 ml 1-normaler Natronlauge 45 Mi nuten auf dem Dampfbad erhitzt. Man versetzt anschlies- send mit Wasser, säuert an und kristallisiert den erhal tenen Niederschlag aus Methanol um. Der Schmelzpunkt des so erhaltenen N-{4-[ss-(2-Methoxy-5-chlor-benz- amido)-äthyl]-benzolsulfonyl} -,N'- cyclopentyl-harnstoffs liegt bei 183-185 C.
<I>Beispiel 3</I> 0,5 g N-{4-[ss-(2-Methoxy-5-chlor-benzamido)-äthyl]- -benzolsulfonyl}-N'-cyclopentyl-thioharnstoff werden in 50 ml Methanol gelöst. Man gibt unter Rühren 0,22 g Quecksilber-II-oxyd und etwas K2CO3 zu und erhitzt 3 Stunden unter weiterem Rühren auf 50-55 . Nach Ab filtrieren des gebildeten Quecksilber-II-sulfids engt man ein und erhält den N-{4-[#-(2-Methoxy-5-chlor-benz- amido) - äthyl] - benzolsulfony} - N'- cyclopentyl-isoharn- stoff-methyläther als zähes Harz.
Eine Probe des oben genannten Isoharnstoffäthers wird im Reagenzglas mit konzentrierter Salzsäure übergossen und unter Rühren einige Minuten auf dem Dampfbad erhitzt. Das erhalte ne Kristallisat von N-{4-[#-(2-Methoxy-5-chlor-benzami- do)-äthyl]-benzolsulfonyll- N'-cyclopentyl-hamstoff wird aus Methanol umkristallisiert. Schmelzpunkt 181-183 C.