AT335463B

AT335463B - Verfahren zur herstellung von neuen benzolsulfonylharnstoffen und deren salzen

Info

Publication number: AT335463B
Application number: AT804574A
Authority: AT
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1971-01-23
Filing date: 1974-10-07
Publication date: 1977-03-10
Also published as: ATA804574A

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen Benzolsulfonylharnstoffen der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 die als Substanz oder in Form ihrer Salze   blutzuckersenkende Eigenschaften   besitzen und die sich durch eine starke und lang anhaltende Senkung des Blutzuckerspiegels auszeichnen. 



   In der Formel bedeuten 
 EMI1.2 
 
 EMI1.3 
 lenstoffatomen bedeutet,   R1   Alkyl mit 3 bis 6 C-Atomen, Cycloalkyl mit 5 bis 8 C-Atomen, 3-Äthyl-cyclopentyl,   Methyl- cyclo-   pentyl, Dimethylcyclopentyl, 4-Alkyl-cyclohexyl mit 1 bis 3 C-Atomen im Alkylrest, Cyclo- pentyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl, 4-Chlor-cyclohexyl, 4, 4-Dimethylcyclohexyl, 3-Methyl- cyclopentenyl,   4-Methylcyclohexenyl,   Bicyclo (2. 2. 1) hept-2-en-7-yl,   Endoalkylencyclohexyl,  
Endoalkylencyclohexenyl, mit jeweils 1 bis 2 Endoalkylenkohlenstoffatomen. 



   Das   erfindungsgemässe   Verfahren zur Herstellung dieser neuen Benzolsulfonylharnstoffe ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Benzolsulfen- (bzw.-sulfin- bzw.sulfon-)säure der allgemeinen Formel 
 EMI1.4 
 
 EMI1.5 
 
 EMI1.6 
 
 EMI1.7 
 
 EMI1.8 
 
 EMI1.9 
 
 EMI1.10 
 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 
 EMI2.1 
 
 EMI2.2 
 in   einerBenzolsulfonylparabansäure   die Oxalylgruppe hydrolytisch abspaltet und gewünschtenfalls den erhaltenen Sulfonylharnstoff in ein Salz   überführt.   



   Die Umsetzung einer Verbindung der Formel   (II)   mit einer Verbindung der Formel (HI) bzw. (IV) erfolgt nach an sich bekannten Methoden. Die Reaktion zwischen Benzolsulfinsäure bzw. einem ihrer Salze mit Hydroxyharnstoff wird zweckmässig in Gegenwart eines sauren Kondensationsmittels durchgeführt. Die Hydrolyse der   entstehendenBenzolsulfonyl-parabansäuren,-isoharnstoffäther,-isothioharnstoffäthererfolgtzweck-   mässig in alkalischem Medium.   Isohamstoffäther   können auch in einem sauren Medium mit gutem Erfolg hydrolysieit werden. Die Ausführungsformen des Verfahrens gemäss der Erfindung können im allgemeinen hinsichtlich der Reaktionsbedingungen weitgehend variiert und den jeweiligen Verhältnissen angepasst werden. 



  Beispielsweise können die Umsetzungen in Abwesenheit oder Anwesenheit von Lösungsmitteln, bei Raumtemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden. 



   Je nach dem Charakter der Ausgangsstoffe kann das eine oder andere der beschriebenen Verfahren in einzelnen Fällen einen gewünschten individuellen Benzolsulfonylharnstoff nur in geringen Ausbeuten liefern oder zu dessen Synthese nicht geeignet sein. In solchen verhältnismässig selten auftretenden Fällen macht es dem Fachmann keine Schwierigkeiten, das gewünschte Produkt auf einem andern der beschriebenen Verfahrenswege zu synthetisieren. 



   Die blutzuckersenkende Wirkung der beschriebenen Benzolsulfonylharnstoffe kann dadurch festgestellt werden, dass man sie in Form der Natriumsalze in Dosen von 10 mg/kg an normal ernährte Kaninchen verfüttert und den Blutzuckerwert nach der bekannten Methode von Hagedorn-Jensen oder mit einem Autoanalyzer über eine längere Zeitdauer ermittelt. 



   In der folgenden Tabelle sind die blutzuckersenkenden Wirksamkeiten einiger verfahrensgemäss erhaltener Verbindungen zusammengestellt : 
Tabelle 
 EMI2.3 
 
<tb> 
<tb> Blutzuckersenkung <SEP> am <SEP> Kaninchen
<tb> Verbindung <SEP> nach <SEP> Verabreichung <SEP> von <SEP> 10 <SEP> mg/kg
<tb> p. <SEP> o.

   <SEP> nach
<tb> 1 <SEP> 3 <SEP> 6 <SEP> 24 <SEP> h <SEP> 
<tb> N- <SEP> [4- <SEP> (ss-7-Methyl-1, <SEP> 2,3, <SEP> 4-tetrahydro"
<tb> 4-oxo-3-chinazolinyl- <SEP> äthyl) <SEP> -benzol- <SEP> 
<tb> sulfonyl]- <SEP> N'- <SEP> (4-methyl-cyclohexyl) <SEP> - <SEP> 
<tb> harnstoff <SEP> 18 <SEP> 22 <SEP> 34 <SEP> 10
<tb> N- <SEP> [4- <SEP> ( <SEP> {3 <SEP> -6-Chlor-l, <SEP> 2,3, <SEP> 4- <SEP> tetrahydro- <SEP> 
<tb> 4-oxo-3-chinazolinyl-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff <SEP> 23 <SEP> 27 <SEP> 32 <SEP> 20
<tb> N- <SEP> [4- <SEP> ( <SEP> -1, <SEP> 2,3, <SEP> 4-Tetrahydro-2, <SEP> 4-dioxo-3chinazolinyl- <SEP> äthyl)-benzolsulfonyl]- <SEP> 
<tb> N'-cyclohexyl-harnstoff <SEP> 16 <SEP> 24 <SEP> 25 <SEP> 38
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 Tabelle (Fortsetzung)

   
 EMI3.1 
 
<tb> 
<tb> BlutzuckersenkungamKaninchen
<tb> Verbindung <SEP> nach <SEP> Verabreichungvon <SEP> 10 <SEP> mg/kg
<tb> p. <SEP> o. <SEP> nach
<tb> 1 <SEP> 3 <SEP> 6 <SEP> 24 <SEP> h <SEP> 
<tb> N- <SEP> [4- <SEP> (ss-3,4-Dihydro-4-oxo-3-chinazolinyl-
<tb> äthyl)-benzolsulfonyl]-N'- <SEP> (4-methylcyclohexyl)-harnstoff <SEP> 26 <SEP> 25
<tb> N- <SEP> [4- <SEP> (ss-6-Methyl-2H, <SEP> 4H-2, <SEP> 4-dioxo- <SEP> 
<tb> 1,3-benzoxazin-3-yl-äthyl) <SEP> -benzolsulfonyl]NI <SEP> -cyclohexyl-harnstoff <SEP> 30 <SEP> 33 <SEP> 40 <SEP> 16
<tb> N- <SEP> [4-(ss-6-Methoxy-2H, <SEP> 4H-2,4-dioxo-
<tb> 1,3-benzoxazin-3-yl-äthyl) <SEP> -benzolsulfonyl]-N*- <SEP> (4-methyl-cyclohexyl)harnstoff <SEP> 23 <SEP> 31 <SEP> 39 <SEP> 12
<tb> N- <SEP> [4- <SEP> (ss-1, <SEP> 2, <SEP> 3, <SEP> 4-Tetrahydro-4-oxo-3- <SEP> 
<tb> chinazolinyl-äthyl)

  -benzolsulfonyl]NI <SEP> - <SEP> (4-methyl-cyclohexyl) <SEP> -harnstoff <SEP> 25 <SEP> 35 <SEP> 33 <SEP> 10
<tb> N- <SEP> [4- <SEP> (ss-1-Äthyl-1, <SEP> 2, <SEP> 3, <SEP> 4-tetrahydro- <SEP> 
<tb> 2,4-dioxo-3-chinazolinyl-äthyl) <SEP> -benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff <SEP> 35 <SEP> 41 <SEP> 36 <SEP> 12
<tb> N-[4-(ss-1-Äthyl-6-chlor-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxo-3-chinazolinyl-äthyl) <SEP> benzolsulfonyl]-N'-n-butyl-harnstoff <SEP> 24 <SEP> 27 <SEP> 31 <SEP> 15
<tb> N-[4-(ss-1-Äthyl-6-chlor-1,2,3,4-tetrahydro-2, <SEP> 4-dioxo-3-chinazolinyl-ääthyl)- <SEP> 
<tb> benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff <SEP> 33 <SEP> 42 <SEP> 39 <SEP> 13
<tb> N-[4-(ss-6-Chlor-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxo-3-chinazolinyl-äthyl) <SEP> -benzolsulfonyl]-N'-n-butyl-harnstoff <SEP> 10 <SEP> 21 <SEP> 23 <SEP> 14
<tb> N- <SEP> [4- <SEP> (ss-1-Äthyl)-1, <SEP> 2, <SEP> 3,

   <SEP> 4-tetrahydro- <SEP> 
<tb> 2,4-dioxo-3-chinazolinyl-äthyl) <SEP> -benzolsulfonyl]- <SEP> N'- <SEP> (4-methyl-cyclohexyl) <SEP> - <SEP> 
<tb> harnstoff <SEP> 30 <SEP> 29 <SEP> 27 <SEP> 14
<tb> 
 
Die beschriebenen   Benzolsulfonylharnstoffe     sollen vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreich-   baren Präparaten mit blutzuckersenkender Wirksamkeit zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen oder können als solche oder in Form ihrer Salze bzw. in Gegenwart von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, appliziert werden. Zur Salzbildung können beispielsweise alkalische Mittel wie Alkali- oder Erdalkalihydroxyde, -carbonate oder -bicarbonate herangezogen werden. 



   Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise Tabletten in Betracht, die neben den Verfahrenserzeugnissen die   üblichen Träger-und Hilfsstoffe   wie Talkum, Stärke, Milchzucker, Tragant oder Magnesiumstearat enthalten. 
 EMI3.2 
 sis ist dabei eine solche zu wählen, die der Wirksamkeit des verwendeten Benzolsulfonylharnstoffs und dem gewünschten Effekt angepasst ist. Zweckmässig beträgt die Dosierung je Einheit etwa 5 bis 500 mg, vorzugsweise 10 bis   100 mg,   jedoch können auch darüber oder darunter liegende Dosierungseinheiten verwendet werden, die gegebenenfalls vor Applikation zu teilen bzw. zu vervielfachen sind. 



   Die nachfolgenden Beispiele zeigen einige der zahlreichen Verfahrensvarianten, die zur Synthese der erfindungsgemässen Sulfonylharnstoffe verwendet werden können. Sie sollen jedoch nicht eine Einschränkung des Erfindungsgegenstandes darstellen. 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 



   Beispiel1 :N-[4-(ss-3,4-Dihydro-4-oxo-3-chinazolinyl-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff 
 EMI4.1 
 
2 gMethanol-Dioxan umkristallisiert. Der Schmelzpunkt des N- [4-   (ss-3, 4-Dihydro-4-oxo-3-chinazolinyl-äthyl)-     benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff   liegt bei 228 bis 2300C. 



     Beispiel 2 :   N- [4- (ss-6-Chlor-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxo-3-chinazolinyl-äthyl)-benzolsulfonyl]N'-cyclohexyl-harnstoff
0, 5 g N- [4-   (ss -6 - Chlor- 1, 2, 3, 4-tetrahydro-2, 4-dioxo-3-chinazolinyl-äthyl) -benzolsulfinyl]- N'-cyclo-   hexyl-harnstoff (Rohprodukt, hergestellt aus 4-(ss-6-Chlor-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxo-3-chinazolinyl- 
 EMI4.2 
 stein ab und versetzt das Filtrat mitWasser und Salzsäure. Der ausgefällte N-[4-(ss-6-Chlor-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxo-3-chinazolinyl-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff wird aus   Xthanol/DMF   umkristallisiert und schmilzt bei 250 C. 



   Beispiel3 :N-[4-(ss-6-Chlor-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxo-3-chinazolinyl-äthyl)-benzolsulfonyl]N'-cyclohexyl-harnstoff
7, 1 g Cyclohexyl-harnstoff werden in 200 ml absolutem Benzol suspendiert und mit 2, 4 g 50% Natriumhydrid versetzt. Man rührt 3 h bei 50 bis 60 0, gibt 10 g 4-   (ss-6-Chlor-l, 2, 3, 4-tetrahydro-2, 4-dioxo-3-     chinazolinyl-äthyl)-benzolsulfochlorid   (Schmp. 227 bis 228 C, hergestellt aus 6-Chlor-3-ss-phenyläthyl-1,2, 3,4-tetrahydro-2,4-dioxo-chinazolin und Chlorsulfonsäure) in 100 ml Benzol zu und erhitzt 3 h unter Rühren zum Sieden. 



   Nach Erkalten wird das Reaktionsgemisch mehrfach mit Wasser durchgeschüttelt, die vereinigten Extrakte werden filtriert und mit verdünnter Salzsäure abgesäuert. Man kristallisiert das ausgefällte Reaktionsprodukt aus Äthanol/DMF um und erhält den N-[4-(ss-6-Chlor-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxo-3chinazolinyl-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff vom Schmp.   2500C.   

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

In analoger Weise wie in Beispiel 3 beschrieben, erhält man den : EMI4.3 (ss-1, 2, 3, 4-Tetrahydro-2, 4-dioxo-3-chinazolinyl-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-hamstoHhexyl)-harnstoff vom Schmp. 206 bis 2080C (aus Äthanol) N-[4- (ss-6-Methyl- 2H, 4H-2, 4-dioxo-1, 3-benzoxazin-3-yl-äthyl) -benzolsulfonyl]-Nt -cyclohexyl-harn- stoff vom Schmp. 218 bis 220 C (aus Methanol/DMF) N- [4- (ss-6-Methoxy-2H, 4H-2,4-dioxo-1,3-benzoxazin-3-yl-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methyl-cyclohexyl) -harnstoff vom Schmp. 2050C (aus Methanol/DMF) N- ! - (ss-6-Chlor-1- methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydro- 2, 4-dioxo-3-chinazolinyl-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'- cyclohexyl-harnstoff vom Schmp.

210 bis 211 C (aus Methanol/DMF) N- [4- (ss-1- Äthyl-1, 2, 3, 4-tetrahydro-2, 4-dioxo-3-chinazolinyl-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl- harnstoff vom Schmp 204 bis 2050C (aus Methanol/Dioxan) N- [4- (ss-1-Äthyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxo-3-chinazolinyl-äthyl)-benzoluslfonyl]-N'- (4-methyl- EMI4.4 -harnstoff vomharnstoff vom Schmp. 197 bis 198 C (aus Methanol/Dioxan/Wasser) PATENTANSPRÜCHE : 1.

Verfahren zur Herstellung von neuen Benzolsulfonylharnstoffen der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 5> EMI5.1 EMI5.2 EMI5.3 EMI5.4 EMI5.5 EMI5.6 EMI5.7 EMI5.8 EMI5.9 EMI5.10 EMI5.11 <Desc/Clms Page number 6> EMI6.1 worin X, Y, R, R1, R2 und U wie oben definiert sind und n gleich 0 oder 1 ist, in beliebiger Reihenfolge zur Sulfonylverbindung oxydiert, in einem erhaltenen Benzolsulfonyl-iso (thio) harnstoffäther den Rest R2 Ubzw. in einer Benzolsulfonylparabansäure die Oxalylgruppe hydrolytisch abspaltet und gewünschtenfalls den erhaltenen Sulfonylharnstoff in ein Salz überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Benzolsulfen- (bzw. EMI6.2 EMI6.3 EMI6.4 mel (EI) oder dessen Alkalisalz bzw. als Iso- (thio)-harnstoffäther bzw.'Parabansäure der allgemeinen Formel (IV) solche Verbindungen verwendet, worin R1, U sowie R2 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Benzolsulfen- (bzw. EMI6.5 EMI6.6 EMI6.7 allgemeinen Formel (IV) solche Verbindungen verwendet, worin R1, U sowie R2 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.

4. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von N-[4-(ss-1,2,3,4-Tetrahydro-2,4-dioxo-3-chinazolinyl- EMI6.8 dadurch gekennzeichnet, dassmanals- X-Y--NH-CO-bedeuten und n die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, oder deren Salz oder deren Halogenid einsetzt, und als Harnstoffderivat der allgemeinen Formel (in) oder dessen Alkalisalz bzw. als Iso- (thio)-harnstoffäther bzw. Parabansäure der allgemeinen Formel (IV) solche Verbindungen verwen- EMI6.9 sulfen- (bzw.-sulfin- bzw.-sulfon)-säure der allgemeinen Formel (H) eine solche, worin R Wasserstoff und -X-Y--N=CH-bedeutenundndieimAnspruch1angegebeneBedeutunghat, oderderenSalzoderderen Halogenid einsetzt und als Harnstoffderivat der allgemeinen Formel (M) oder dessen Alkalisalz bzw. als EMI6.10 ben.

6. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von N-[4-(ss-6-Chlor-1,2,3,4-tetrahydro-4-oxo-3chinazolinyl-äthyl) -benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff,dadurchgekennzeichnet,dassmanals Benzolsulfen- (bzw.-sulfin-bzw.-sulfon)-säure der allgemeinen Formel (tri) eine solche, worin Rein 6-Chloratom und-X-Y--NH-CH-bedeuten und n die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, oder deren Salz oder deren Halogenid einsetzt und als Harnstoffderivat der allgemeinen Formel (III) oder dessen Alkalisalz bzw. als Iso-(thio)-harnstoffäther bzw. Parabansäure der allgemeinen Formel (IV) solche Verbindungen verwendet, worin R1 den Cyclohexylrest bedeutet und U sowie R2 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.

7. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von N-[4-(ss-7-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-oxo-3- EMI6.11 <Desc/Clms Page number 7> EMI7.1 EMI7.2 EMI7.3 EMI7.4 EMI7.5 EMI7.6 EMI7.7 EMI7.8 EMI7.9 EMI7.10 EMI7.11 EMI7.12 <Desc/Clms Page number 8> oder deren Salz oder deren Halogenid einsetzt und als Harnstoffderivat der allgemeinen Formel (m) oder dessen Alkalisalz bzw. als Iso- (thio)-harnstoffäther bzw. Parabansäure der allgemeinen Formel (IV) solche Verbindungen verwendet, worin R1 den Cyclohexylrest bedeutet und Usowie R2 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.

14. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von N- [4- (ss -1- Äthyl- 6- chlor-1, 2, 3, 4-tetrahydro-2, 4- EMI8.1 EMI8.2 EMI8.3 -butyl-harnstoff, dadurch gekennzeichnet,dungen verwendet, worin Ri den Butylrest bedeutet und Usowie R2 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.