DE2027950A1 - Benzolsulfonylharnstoffe und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
Benzolsulfonylharnstoffe und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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Description
FARB1ViERKE HOECHST AG. vormals Meister Lucius & Brüning
Aktenzeicheni - Hoe ΤΟ/Ρ 096
Datum: 27. Mai 1970 Dr. Li/Fo
Benzolsulfonylharnstoffe und Verfahren zu ihrer Herstellung
Gegenstand der Erfindung sind Sulfonylharnstoffe der
Formel
die als Substanz oder in Form ihrer Salze blutzuckersenkende Eigenschaften besitzen und die sich durch eine starke und
anhaltende Senkung des Blutzuckerspiegels auszeichnen.
In der Formel bedeuten
X Wasser stoff, Chlor, Brom, Me thoxy oder Me thyl,
Y -CH(CH3)-CH2-, -CH2-CH(CH3)- oder vorzugsweise
—CHp-CHp-,
R Alkyl mit 3-6 C-Atomen, Cycloalkyl mit 5 --8. C-Atomen, 3-Äthyl-cyclopentyl, Methyl-cyclopentyl, Dimethylcyclopentyl, 4-Alkyl-cyclohexyl mit 1 - 3 C-Atomen im Alkylrest, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl, 4-Chlor-cyclohexyl, 4,4-Dimethylcyclohexyl, 3-Methyl-cyclopentenyl, 4-Methylcyclohexenyl, Endoalkylencyclohexyl, Endoalkylencyclohexenyl, Bicyclo(2.2.1)hept-2-en-7-yl.
R Alkyl mit 3-6 C-Atomen, Cycloalkyl mit 5 --8. C-Atomen, 3-Äthyl-cyclopentyl, Methyl-cyclopentyl, Dimethylcyclopentyl, 4-Alkyl-cyclohexyl mit 1 - 3 C-Atomen im Alkylrest, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl, 4-Chlor-cyclohexyl, 4,4-Dimethylcyclohexyl, 3-Methyl-cyclopentenyl, 4-Methylcyclohexenyl, Endoalkylencyclohexyl, Endoalkylencyclohexenyl, Bicyclo(2.2.1)hept-2-en-7-yl.
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Gegenstand der Erfindung sind ferner Verfahren zur Herstellung
dieser Sulfonylharnstoffe. Diese sind dadurch gekennzeichnet, dass man
a) mit der Gruppe
^-CO-NH-Y-
in 4-Stellung substituierte Benzolsulfonyl-isocyanate,
carbaminsäureester, -thiocarbaminsäureester, -harnstoffe,
-semicarbazide oder -semicarbazone mit einem Amin R-IJHp oder dessen Salzen umsetzt oder Sulfonamide
der Formel · ^ " ■
-CO-NH-Y-
oder deren Salze mit R-substituierten .Isocyanaten, Carbaminsäureestern,
Thiolcarbaminsaureestern, Carbaminsäure halogeniden oder Harnstoffen umsetzt,
b)entsprechend substituierte Benzolsulfonyl-isoharnstoffäther,
-isoharnstoffester, -isothioharnstoffather, -para
bansäuren oder -halogenameisensäureamidine oder Verbindungen der Formel
in der U 0-niedermolekulares Alkyl, S-niedermolekulares
Alkyl oder Halogen (vorzugsweise Chlor) bedeutet9 verseift
oder hydrolysiert,
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c) in entsprechend substituierten Benzolsulfonyl-thioharnstoffen,
Thioamidoalkyl-benzolsulfonylharnstof fen
oder -j'bioharriGtcffen das Schwefelatom bzw. die Schwefelatome
clc-r Thioharnstoffe- und/oder der Thioamidogruppi6rung
durch ein Sauerstoffatom bzw. Sauerstoffatome ersetzt oder an entsprechend substituierte
Carbodiimide Yasser anlagert,
d) entsprechende Benzolsulfinyl- oder sulfenylharnstoffe
oxydiert,
e) in Benzolsulforiylharnstoffen der Formel
H2n~Y~\_y-S02-NH-C0-NH-R
durch Acylierung, gegebenenfalls stufenweise, den Rest
einführt,
f) entsprechend substituierte Benzolsulfonylhalogenide
mit R-substituierten Harnstoffen oder deren Alkalisalzen
umsetzt oder entsprechend substituierte Benzolsulf insäure-halogenide oder, in Gegenwart von sauren
Kondensationsiaitteln, auch entsprechend substituierte . '■;■'■ Sulfinsäuren oder deren Alkalisalze, mit
N-R-N'-hydroxy-harnstoff umsetzt
und die Reaktionsprodukte gegebenenfalls zur Salzbildung mit alkalischen Mitteln behandelt.
Die erwähnten Benzolsulfonyl-carbaminsäureester bzw. -thiolcarbaminsäureester
können in der Alkoholkomponente einen Alkylrest oder einen Arylrest oder auch einen heterocyclische!
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Rest aufweisen. Da dieser Rest bei der Reaktion abgespalten wird, hat seine chemische Konstitution keinen Einfluss auf
den Charakter des Endproduktes und kann deshalb in weiten Grenzen variiert werden. Das gleiche gilt für die N-R-substituierten
Carbaminsäureester bzw. die entsprechenden Thiolcarbaminsäureester.
Als Carbaminsäurehalogenide eignen sich in erster Linie die Chloride.
Die als Ausgangsstoffe des Verfahrens infrage kommenden Benzolsulfonylharnstoffe können an der der Sulfonygruppe
abgewandten Seite des Harnstoffmoleküls unsubstituiert oder ein- oder insbesondere zweifach substituiert sein. Da diese
Substituenten bei der Reaktion mit Aminen abgespalten werden, kann ihr Charakter in weiten Grenzen variiert werdenο Neben
alkyl-, aryl-, acyl- oder heterocyclisch substituierten Benzolsulfonylharnstoffen kann man auch Benzolsulfonylcarbamoylimidazole
und ähnliche Verbindungen oder Bisbenzol sulfonyl, -harnstoffe, die an einem der Stickstoffatome
noch einen weiteren Substitueten, z.B. Methyl, tragen können, verwenden. Man: kann beispielsweise derartige Bis-(benzolsulfonyl)-harnstoffe
oder auch N-Benzolsulfonyl-N'-äcylk
harnstoffe mit R-substituierten Aminen behandeln Und die
erhaltenen Salze auf erhöhte Temperaturen, insbesondere solche
oberhalb 1000C, erhitzen.
Weiterhin ist es möglich, von R-substituierten Harnstoffen auszugehen oder von solchen R-substituierten Harnstoffen, die
am freien Stickstoffatom noch ein- oder insbesondere zweifach substituiert sind, und diese mit
X
\-CO-NH-Y-
\-CO-NH-Y-
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in 4-Stellung substituierten Benzol-2-sulfonamiden umzusetzen.
Als solche Ausgangsstoffe kommen beispielsweise infrage
N-Cyclohexyl-harnstoff, die entsprechenden N'-Acetyl,
N'-Nitro, N'.-Cyclohexyl, N-' ,N'-Diphenyl-(wobei die beiden
Phenylreste auch substituiert sowie direkt oder auch über
ein Brückenglied wie -CHp-, -NH-, -0- oder -S- miteinander
berbunden sein können), N'-Methyl-N1-phenyl-, N' ,N'-Dicyclohexylharnstoffe
sowie Cyclohexyl-carbamoyl-imidazole, -pyrazole oder -triazole sowie solche der genannten Verbindungen,
die anstelle des Cyclohexyls einen anderen im Bereich der Definition für R liegenden Substituenten tragen.
Die Hydrolyse der als Ausgangsstoffe genannten Benzolsulf onyl-parabansäur en, -isoharnstoffather, -isothioharnstoffäther,
-isoharnstoffester oder -halogenameisensäureamidine erfolgt zweckmässig in alkalischem Medium. Isoharnstoffäther
und Isoharnstoffester können auch in einem sauren Medium mit gutem Erfolg hydrolysiert werden.
Der Ersatz des Schwefelatoms in der Harnstoffgruppierung von
entsprechend substituierten Benzolsulfonylthioharnstoffen durch ein Sauerstoffatom kann in bekannter V/eise zum Beispiel
mit Hilfe von Oxyden oder Salzen von Schwermetallen oder auch durch Anwendung von Oxydationsmitteln, wie Wasserstoffperoxyd,
Natriumperoxyd, salpetriger Säure oder Permanganien
ausgeführt werden.
Die Thioharnstoffe können auch entschwefelt werden durch Behandlung
mit Phosgen oder Phosphorpentachlorid. Als Zwischenstufe erhaltene Chlorameisensäureamidine bzw. Carbodiimide
können durch geeignete Maßnahmen wie Verseifen oder Anlagerung von Wasser in die Benzolsulfonylharnstoffe überführt
werden. .
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Die Ausführungsformen des Verfahrens gemäss der Erfindung können im allgemeinen hinsichtlich der Reaktionsbedingungen
weitgehend variiert und den jeweiligen Verhältnissen angepasst werden. Beispielsweise können die Umsetzungen in Abwesenheit
oder Anwesenheit von Lösungsmitteln, bei Raumtemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden.
Je nach dem Charakter der Ausgangsstoffe kann das eine oder andere der beschriebenen Verfahren in einzelnen Fällen einen
gewünschten individuellen Benzolsulfonylharnstoff nur in geringen Ausbeuten liefern oder zu dessen Synthese nicht geeignet
sein. In solchen verhältnismässig selten auftretenden Fällen macht .es dem Fachmann keine Schwierigkeiten, das gewünschte
Produkt auf einem anderen der beschriebenen Verfahrenswege zu synthetisieren.
Die blutzuckersenkende Wirkung der beschriebenen Benzolsulfonylharnstoffe
kann dadurch festgestellt werden, dass man sie in Form der Natriumsalze in Dosen von 10 mg/kg an
normal ernährte Kaninchen verfüttert und den Blutzuckerwert nach der bekannten Methode von Hagedorn-Jensen oder mit
einem Autoanalyzer über eine längere Zeitdauer ermittelt.
Blutzuckersenkung am Kaninchen in % nach Verabreichung von 10 mg/kg N-/£-(ß-6-Chlor-chinolin-8-carbonamidoäthyl)-benzosulfonyl/-N'-cyclohexyl-harnstoff
p.o. nach ... Stunden,
1 3 6 24 48 72 96
24 23 20 36 . 31 22 0
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Die beschriebenen Benzolsulfonylharnstoffe sollen vorzugsweise
zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit blutzuckersenkender Wirksamkeit zur Behandlung des Diabetes
mellitus dienen und können als solche oder in Form ihrer Salze bzw. in Gegenwart von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen,
appliziert v/erden. Zur Salzbildung können beispielsweise alkalische Mittel wie Alkali- oder Erdalkalihydroxyde, -carbonate oder -bicarbonate herangezogen werden.
Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise Tabletten in
Betracht, die neben den Verfahrenserzeugnissen die üblichen Träger- und Hilfsstoffe wie Talkum, Stärke, Milchzucker, Tragant oder Magnesiumstearat enthalten.
Ein Präparat, das die beschriebenen Benzolsulfonylharnstoffe
als Wirkstoff enthält, .z.B. eine Tablette oder ein Pulver mit oder ohne Zusätze, ist zweckmässig in eine geeignet
dosierte Form gebracht. Als Dosis ist dabei eine solche zu wählen, die der Wirksamkeit des verwendeten Benzolsulfonylharnstoffes
und dem gewünschten Effekt angepasst ist. Zweckmässig beträgt die Dosierung je Einheit etwa 0,5 Ms 100 mg,
vorzugsweise 2 bis 10 mg, jedoch können auch darüber oder
darunter liegende Dosierungseinheiten verwendet werden, die gegebenenfalls vor Applikation zu teilen bzw. zu vervielfachen
sind.
Die nachfolgenden Beispiele zeigen einige der zahlreichen Verfahrensvarianten, die zur Synthese der erfindungsgemässen
Sulfonylharnstoffe verwendet werden können. Sie sollen jedoch nicht eine Einschränkung des Erfindung sgegens.tandes
darstellen.
109852/1913 ·
Beispiel 1 ~ 8 ""
N-^-fe-ChJnol^n-B-cg.rbonainidoäthylJ-benzolsulfonyl j-N-eyeloheyylharnstoff
8,9 g 4-(ß-Chinolin-8-carbonamidoäthyl)-benzolsulfonarnid (Schmp. 210-212°,
hergestellt aus 4-(ß-Aiuinoäthylbonzolsulf onamid und dein gemischten Anhydrid
erhalten aus Chinolin-8-carbonsäure.Triäthylarain und Chlorameisen-'
slvuremethyleatcr) werden in 150 ml Aceton mit 5 g Kaliumcarbonat unter
Rühren am Itückfluß:.ühl6r zum Sieden erhitzt. Nach Zugabe von 3,1 g Cyclohexylisocyanat
kocht man 5 Std. unter Rühren am Rückflußkühler, dampft
das Aceton ab, behandelt den Rückstand mit Wasser und filtriert. Das Filtrat wird mit verdünnter Essigsäure schwach angesäuert, die Fällung
abgesaugt und aus Y/asser-Athanol- urnkristallisiert. Der erhaltene
N-[4-(ß-Chinolin-8-carbonamidoäthyl]'-benzolsulfonyl J-I1P -cyclohexyl-harzstecff'
schmilzt bei 184-185°.
In analoger Weise erhält man. N '
den Ii-(4-(ß-Chinolin-S-carbonamidoäthyl)-benzolsulfonyl ~}-}V -(4-methyl- .
cyclohexyl)-harnstoff vom Schmp« 206-208 (aus Äthanol)
den N-[4~( ß-Chinolin-8-carbonamidoäthyl)-benzolsulf onyl ]-I\f' -
isobutyl-harnstoff vom Schmp. I7O-I72 (aus Wasser-A'thanol)
den lJ-[4-(ß-Chinolin-8-carbonamidoäthyl)-benzolsulf onyl ]~IV -
(Δ 5-cyclohexenyl)-harnstoff vom Schmp. 200-202 (aus Wasser-Athanol)
den N-[4vß-Chinolin-8-carbonamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-iP~
(4-äthyl-cyclohexyl)-harnstoff vom Schmp. 192-194 (aus Y/'asser-Athanol)
den N-[4-(ß-Chinolin-8-carbonamidoäthyl)-benzolsulfonylj-lT' -
(4-methyl-Ä 3-cyclohexenyl)-harnstoff vom Schmp. 171 (aus Wasser-ÄtbaD0
den N-[4-(β-Chinolin-8-carbonamiäoäthyl)-benzolsulfonyl]-N1-(2,5-endomethylen-A
3-cyclohexenyl)-harnstoff vom Schmp«, 195-197°
(aus Wasser-Äthanol)
/1-01
— Q —
In analoger Weise erhält man aus dem 4-(ß-2-Hethyl-chinolin-8-carbonamidoäthyl)-benzolsulfonamid
vom Schmp. 199-202°
den N-A-(ß-2-Methyl-chinolin-8-carbonamidoäthyl)-benzolsulfonyl7-N'-cyclohexyl-harnstoff
vom Schmp. 168-171° (aus
Wasser-Äthanol),
den N-/5-(ß-2-Methyl-chinolin-8-carbonamidoäthyl)-benzolsul=- fonyl7-N'-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff vom Schmp.
den N-/5-(ß-2-Methyl-chinolin-8-carbonamidoäthyl)-benzolsul=- fonyl7-N'-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff vom Schmp.
199-201° (aus Äthanol-Wasser).
In analoger Weise erhält man aus dem 4-(ß-ö-Chlor-chinolin-S-carbonamidoäthyl)-benzolsulfonamid vom
Schmp. 230-232°
den N-A-Cß-ö-Chlor-chinolin-S-carbonamidoäthylJ-benzolsul-
fonylT'-N'-cyclohexyl-harnstoff vom Schmp. 197-199°,
den N-Zi-ifi-o-Chlor-chinbliii-S-carbonamidoathylJ-benzolsulfonylT·
N'-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff + 1 CpH1-OH vom Schmp.
.124-127° (aus Äthanöl-DMF),
den N-A-iß-ö-Chlor-chinolin-S-carbonamidoätbyüJ-benzolsulfonyl/-N'-n-butyl-harnstoff■vom Schmp. 151-153° (aus
den N-A-iß-ö-Chlor-chinolin-S-carbonamidoätbyüJ-benzolsulfonyl/-N'-n-butyl-harnstoff■vom Schmp. 151-153° (aus
Äthanol-DMF),
den N-A-Xß-ö-Chlor-chinolin-S-carbonamidoäthylJ-benzolsulfonyl7-N'-,(^3-cyclohexenyl)-harnstoff vom Schmp. 214-216° (aus Äthanol-DMF).
den N-A-Xß-ö-Chlor-chinolin-S-carbonamidoäthylJ-benzolsulfonyl7-N'-,(^3-cyclohexenyl)-harnstoff vom Schmp. 214-216° (aus Äthanol-DMF).
In analoger Weise erhält man aus dem 4-(ß-6-Brom-chinolin-S-carbonamidoäthyl)-benzolsulfonamid
vom Schmp. 221-222°
den N-A-(ß-ö-Brom-chinolin-S-carbonamidoäthyl)-benzolsulfonyl/-N'-cyclohexyl-harnstoff
vom Schmp. 187,5-188,5 (aus Wasser-Äthanol).
In analoger Weise erhält man aus dem 4-(ß-ö-Chlor-chinolin-S-carbonamidopropyl)-benzolsulfonamid
vom Schmp. 215-217°C · ■
den N-A-iß-G-Chlor-chinolin-S-carbonamido-propyl)-benzolsulf
onylZ-N'-cyclohexyl-harnstoff vom Schmp. 197-199°.
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-ΙΟ-
In analoger Weise erhält man
den N-A-(ß-6-Chlor-chinolin-8-carbonamidoäthyl)-benzolsulfonyl/-N·-(2,5-endoraethylen-^
3-cyclohexenyl)-harnstoff vom Schmp. 190-192°C (aus Äthanol),
den N-/5-(ß-G-Chlor-chinolin-e-carbonamidoäthyl)-!benzolsulf
onylZ-N '-(4-äthylcyclohexyl)-harnstoff vom Schmp-166-168°C
(aus Äthanol),
den N-/4"- (ß-6-Chlor-chinolin-8-carbonamidoäthyl)-toenzolsulfonyl/-Nf
- (4-chlorcyclohexyl)-harnstoff vom Schmp.
192-1940C (aus Äthanol),
aus dem 4-(ß-5-Methoxychinolin-8-carbonamidoäthyl)-benzolsulfonamid
vom Schmp. 201-202°
den N-/Zi-(ß-5-Methoxychinolin-8-carbonamidoäthyl)-benzolsuifonylZ-N'-cyclohexyl-harnstoff
vom Schmp. 191-1930C (aus Äthanol),
aus dem 4-(oUMethyl-ß-6-chlor-chinolon-8-carbonaiaidoäthyl)-benzolsulfonamid
vom Schmp. 202-204°C den Ν-/4"-(<λ -Methyl-ß-e-chlorchlnolin-S-carbonamidoäthyl)-benzolsulfonyl7-N'-cyclohexyl-harnstoff
vom Schmp.
198-2000C (aus Äthanol-DMF).
N-/2+- ( ß-Chinolin-S-carbonamidoäthyl) -benzolsulfonyl/-N' cyclopentyl-harnstoff
8,3 g 4-(ß-Chinolin-8-carbonamidoäthyl)-benzolsulfonylurethan
(Schmp. 207-2090C, hergestellt aus 4-(ß-Chinolin-8-carbonamidoäthyl)-benzolsulfonamid
und Chlorameisensäuremethylester in Aceton in Gegenwart von Pottasche) v/erden in 100 ml Dioxan
mit 1,7 g Cyclopentylamin am absteigenden Kühler 1 Std, zum gelinden Sieden erhitzt. Anschliessend dampf man das Dioxan
unter vermindertem Druck vollkommen ab und kristallisert den
Rückstand aus Wasser-Äthanol um.· Der erhaltene Ν-
109852/1913 '
Chinolin-8-carbonamidoäthyl)-benzolsulfonyl/-N'-cyclopentylharnstoff
schmilzt bei 188-19O°C.
In analoger Weise erhält man
den N-A-(ß-Chinolin-8-carbonamidoäthyl)-benzolsulfonyl7-N'-cycloheptylharnstoff
vom Schmp. 196-1980C (aus Wasser-Äthanol),
den N-A-(ß-Chinolin-8-carbonamidoäthyl)-benzolsulfonyl/-N' 4,4-diraethylcyclohexyl)-harnstoff
vom Schmp. 203-2050C (aus Äthanol-DMF),
den N-A-(ß-Chinolin-8-carbonamidoäthyl)-benzolsulfonyl/-N'-n-propyl-harnstoff
vom Schmp. 180-1820C (aus Äthanol-DMF),
den N-A-(ß-ehinolin-8-carbonamidoäthyl)-benzolsulfonyl/-N'-n-hexyl-harnstoff
vom Schmp. 134-136°C (aus Äthanol).
In analoger Vieise erhält man
den N-A-(ß-Chinolon-8-carbonamidoäthyl)-benzolsulfonyl/-
N'-cyclooctyl-harnstoff vom Schmp. 208-2100C (aus Äthanol),
den N-A-(ß-Chinolin-8-carbonamiäoäthyl)-benzolsulfonyl/-N'-(3-Methyl-cyclopent:en--(2)-yl)-harnstoff
vom Schmp.
191-193°C (aus Äthanol-DMF),
aus dem
4-( ß-e-Chlor-chinolin-e-carbonamidoäthyl.)-benzolsulf onylcarbonamidsäuremethylester
(Schmp. 199-2010C, hergestellt aus 4-(ß-e-Chlor-chinolin-S-carbonamidoäthyl)-benzolsulfonamid
und Chlorameisensäuremethylester)
den N-A-(ß-e-Chlor-chinolin-S-carbonamidoäthyl)-benzolsulfonyl7-N»-cyclopentyl-harnstoff
vom Schmp. 204-206°C (aus Äthanol-DMF),
den N-A- (ß-e-Chlor-chinolin-S-carbonamidoäthyl) -benzolsulfonyl7-Nf-cycloheptyl-harnstoff
vom Schmp. 199-2010C (aus Äthanol-DMF), '
den N-A-(ß-e-Chlor-chinolin-e-carbonamidoäthyl)-benzolsulf
onylZ-N'-^risopropylcyclohexyl) -harnstoff vom Schmp.
171-173°C (aus Äthanol),
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20279
den N-/5-(ß-6-Chlor-chinolon-8-carbonamidoäthyl)-benzolsulfonylX-N'-nortricyclyl-harnstoff
vom Schmp. 195-197°C
(aus Äthanol),
den N-/5-(ß-ö-Chlor-chinolin-S-carbonamidoäthyl)-benzolsulfonyl/-N'-(3-äthyl-cyclopentyl)-harnstoff vom
den N-/5-(ß-ö-Chlor-chinolin-S-carbonamidoäthyl)-benzolsulfonyl/-N'-(3-äthyl-cyclopentyl)-harnstoff vom
Schmp. 156-1580C (aus,Methanol),
den N-A-iß-e-Chlor-chinolin-S-carbon-amidoäthylJ-benzolsulfonyl/-N'-(cyclopenten
.-(2)-yl)-harnstoff vom
Schmp. 199-20O0C (aus Methanol-DMF),
den N-/5-(ß-6-Chlor-chinolin-8-carbonamidoäthyl)-benzolsulfonyl/-N'-(cyclohepten-(2)-yl)-harnstoff
vom
Schmp. 208-2100C (aus Methanol-DMF), den 11-/Ji- (ß-ö-Chlor-chinolin-S-carbonamidoathyl) -benzolsulfonyl7-N'~(3,3-dimethyl-cyclopentyl)-harnstoff
vom Schmp. 152-1550C (aus Methanol).
N-/5-(ß-Chinolin-e-carbonamido-äthyl)-benzolsulfonyl7- N' -cyclohexyl-harnstof f
.
Ein Gemisch von ■
28,56 g ^(ß-Chinolin-S-carbonamidoäthylJ-benzolsulfonamid
22,1 g Kaliumcarbonat
300 ml Aceton wurde 6 Std. unter Rühren und Rückfluss zum Sieden erhitzt. Anschliessend tropft man 11,3 g Cyclohexylsenföl
zu und rührt 8 Std. bei Siedetemperatur nach. - MI?
I- .
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Hun wird abgesaugt, in Verd. Salzsäure eingetragen und der erhaltene
N-[4-(p-Chinolin-8-car'bonamido-äthyl)-'benzolsulfonyl]-R1 -cyclohexylthioharnstoff
aus Methanol und Dioxan umkristallisiert. Schmp.: 183-184°C<»
2 g !^[^(/-p-Chinolin-S-carlionamido-athylJ-benzOlsulfonylJ-lT1-cyclohexyl-thiohai-nstoff
werden in 25 ml 1 η Natronlauge und 25 ml
Dioxan gelöst. , ■
Anschließend 3 ml 30 Joiges Wasserstoffperoxyd zugegeben und I5 Minuten
auf dem Dampfbad erhitzt.
Man verdünnt mit Wasser, filtriert und säuert mit verd. Salzsäure an.
Abgesaugt und zweimal aus verd. Ammoniak und verd. Salzsäure uingefällt.
Das Produkt wird isoliert und der erhaltene N-[-4-(ß-Chinolin-8-carbonamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-li'-cyclohexyl-harrstoff
aus Methanol umkristallisiert. '
Schmp.: 186-187°C .. '
Schmp.: 186-187°C .. '
I^T-Γ4-(ß-ChinΌlin-8-carbonamido-äth.yl)-benzolsulfonyl1-IT'-'C,γclohexylharnstoff
·
4,96 g N-L4-(ß-Chinolin-8-carbonamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-Ii'-cyclohexyl-thioharnstoffvrerden
in 25Ο ml Methanol und 40 ml Dioxan gelöst. Anschließend 2,16 g HO zugegeben und 4 Std. unter Ruhren zum Sieden erhitzt,
LC)
Nun wird eingeengt und der erhaltene N-L-^-Cßbenzolsulfonylj-ii'
-cyclohexyl-isoharnstoff-methyl-äther aus Methanol
uinkristallisiert.
Schmp.: 138-14O0C. -' ■
1 g Isoharnstoffmethyläther ,. .
30 ml Dioxan
30 ml In Natronlauge , · ' .
v/erden 1 Std. auf dem Dampfbad erhitzt.
■10 9 8 5 2/191-31
Anschließend wird eingeengt, mit verd. Salsfj&ure ausfteriihrt und 2 mal
aus verd. Ammoniak und verd. Salzsäure umgefällt. Der erhaltene
li-[4-(ß-Chinolin-8-car'bonaQido-äthyl)-'benzolculf onyl ]~:ίι-eye lohe x,ylharnstoff
v/ird aus Methanol umkristallisiert. Pp.: 184-18?° C
l·T'-Γ4^^(p.·^ ι Chinolin-8-carbonaπido-äthyl)-ΐιenzolsulί'onyl]-IT1-c:/clohey.^.'^lharnstoff
4»96 g N-[-4-(ß-Chinolin-8-carbonantidoäthyl)-benzolsulfonyl]-lf'-cyclohexyl-thioharnstoff,
gelöst in 75 ml Dioxan, werden in eine überschüssige
Diazonethan-Äther-Lösung· eingetragen und über ITacht stehen
gelassen. Anschließend' wird eingeengt und mit Äther behandelt. Der
erhaltene K-[4-(ß-8-Chinolin-8-carbonamidoäthyl)-benzolsulfonylJ-N'-cyclohexyl-isothioharnstoffmethyläther
schmilzt bei 121-124 C·
1 g lT-[4-(ß-Chinolin-8-carbonaniido-äthyl)-benzolsulfonyl]-IiI-cyclohexyliscthioharnstoff-Hiethyläther
15 ml Dioxan und
30 ml 1n Natronlauge
werden 1 Std. auf dem Dampfbad erhitzt»
Anschließend engt man ein, rührt mit verd. Salzsäure aus und fällt
2 χ aus verd. Ammoniak und verd. Salzsäure um»
Der erhaltene K-[4-(ß-Chinolin-8-carbOnamido-äthyl)-benzolsulfOnyl]-NI-cyclohexyl-harnstoff
wird aus Methanol umkristallisiert und schmilzt bei 185-1870C.
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Claims (5)
1) Sulfonylharnstoffe der Formel
-CO-NH-Y-^ VSOo-HH-CO-IiH-R
in welcher bedeuten
X Wasserstoff, Chlor, Brom, Methoxy oder Methyl,
Y -CH(CH3)-CH2-, -CH2-CH(CH3)- oder vorzugsweise
—CHp-CHp-, ■
R Alkyl mit 3 - 6 C-Atomen, Cycloalkyl mit 5-8
C-Atomen, 3-Äthyl-cyclopentyl, Methylcyclopentyl,
Dimethylcyclopentyl, 4-Alkylcyclohexyl mit 1-3
C-Atomen im Alkylrest, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, • Cycloheptenyl, ^Chlor-cyclohexyl, 4,4-Dimethyl-
cyclohexyl, 3-Methyl-cyclopentenyl, 4-Methylcyclohexenyl,
Endoalkylencyclohexyl, Endoalkylencyclohexenyl, Bicyclo(2.2.1.)hept-2-en-7-yl.
und deren Salze.
2) Verfahren zur Herstellung von Sulfonylharnstoffen
gemäss Anspruch 1,dadurch gekennzeichnet, dass man a) mit der Gruppe χ
0-NH-Y-
in 4-Stellung substituierte Benzolsulfonyl-isocyanate,
carbaminsäureester, -thiolcarbaminsäureester·, -harnstoffe, -semicarbazide oder semicarbazone mit einem Amin R-NHp oder
dessen Salzen umsetzt oder Sulfonamide der Formel
109852/1913
CO-NH-Y-fJ- SO2-NH2
oder deren Salze mit R-sub^tituierten Isocyanaten, Carb-'
aminsäureestern, Thiolcarbaminsäureestern, Carbaminsäurehalogeniden
oder Harnstoffen umsetzt, · ., .i;
b) entsprechend substituierte Benzolsulfonylisqharnstqffäther,
-isoharnstoffester, -isothioharnstoffather, -parabansäuren
oder -halogenameisensäureamidine oder Verbbindungen der Formel
SO0-NH-CO-NH-R
in der U O-niedermolekulares Alkyl, S-niedermolekulares
Alkyl oder Halogen (vorzugsweise Chlor) bedeutet, verseift oder hydrolysiert, ^ .
c) in entsprechend substituierten Benzolsulfonyl-thioharnstoffen,
Thioamidoalkyl-benzolsulfonylharnstoffen oder
-Thioharnstoffen das Schwefelatom bzw. die Schwefelatome der
Thioharnstoffe- und/oder der Thioamidogruppierung durch ein
Sauerstoffatom bzw. Sauerstoffatome ersetzt oder an ent·- * r sprechend
substituierte CarbodiimMei^iMs^oSnlfigert^ * r
d) entsprechende Benzolsulfinyl- oder-sulfenylharnstoffe
oxydiert,
e) in Benzolsulfonylharnstoffen der Formel
durch Acylierung, gegebenenfalls stufenweise, den Rest
109 852/1913
-CO
einführt»
f) entsprechend substituierte Benzoisüifönyihalögenide
mit R-substituierten Harnstoffen oder deren Alkalisalzen
umsetzt= oder entsprechend substituierte Benzol sulfinsäuren
halogenide oder» in Gegenwart von sauren Rondensationsaitteln»
auch entsprechend substituierte Sulfinsäuren oder deren Alkalisalze, mit N~R-N»-hydroxy»harnstoff umsetzt
und die Reaktionsprodukte gegebenenfalls zur Salzbildung mit
alkalischen Mitteln behandelt.
3) Verfahren zur Herstellung von blutzuGkersenk&nd wirksamen
zur oralen Behandlung von Diabetes mellitus geeignöten
pharmazeutischen Präparaten» dadurch gekennzeichnet, dass man Benzolsulfonylharnstoffe der in Anspruch 1 wieder^
gegebenen Formel oder deren Salze» gegebenenfalls in Mischung
mit geeigneten *£rägerstoffen in eine pharmazeutisch geeignete
Verabreiehtingsförm bringt»
4) Blutzuckersenkend wirksame» zur oralen Behandlung des Diabetes mellitus geeignete pharmazeutische Präparate,
gekennzeichnet, durch einen Gehalt an einen im Anspruch 1
definierten Benzolsulfonylharnstoff oder dessen Salz.
5) Verfahren zur Senkung des Blutzuckerspiegels bei der
Behandlung von Diabetes mellitus» dadurch gekennzeichnet»
dass .mau dem Patienten eine wirksame Menge eines in Anspruch
definierten Benzolsulfonylhamstoffes oral verabreicht»
109852/1913
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