DE1445783A1

DE1445783A1 - Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen

Info

Publication number: DE1445783A1
Application number: DE19641445783
Authority: DE
Inventors: Weber Dr Helmut; Muth Dr Karl; Peschke Dipl-Chem Dr Wilh Rich; Weyer Dr Rudi; Aumueller Dr Walter
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1964-10-30
Filing date: 1964-10-30
Publication date: 1969-01-23
Also published as: IL24520A; FR5384M; NL6514059A; GB1122799A; FI45331C; SE314072B; AT266847B; FI45331B; BR6574471D0; AT266848B; CH538475A; DK119161B; NO120317B; AT266849B; AT266845B; FR1561919A; CH518912A; BE671760A; AT278029B; US3449346A

Description

FARBHERKg BOSCBST Aß. vormals Meister Lucius & Brüning Aktenzeichens P Ik 45 783.1 - Fw 46i6

Batumi "

Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Benzoleulfonyl-harnstoffen der Formel I

X-Y- phenylen - SO₃ - NH - CO - NH - R (i),

die als Substanz oder in Form ihrer Salze blutzuckersenkende Eigenschaften besitzen und die sich durch eine starke und langanhaltende Senkung des Blutzuckerspiegels auszeichnen·

In der Formel I bedeuten:

X einen gegebenenfalls ganz oder teilweise hydrierten und gegebenenfalls durch niedriges Alkyl, Alkoxy oder Halogen ein oder zweifach substituierten Phthalinidrest, einen Tetrahydro- oder Hexahydroendomethylen- oder «endoäthylen-phthalimidrest, einen Naphthalimidrest, einen Naphthalin-1,2- oder -2,3-dicarbonimidrest,

Y »in· gegebenenfalls verzweigte Kohlenwasserstoffkette mit 1-4 C-Atomen vorzugsweise Äthylen,

piienylen

•inen uneubetituierten oder ein oder mehrfach durch Halogen, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy (1-4 C-Atoaen) Substituierten Phenylenrest. Br kann die restlichen Teil· des Moleküls in o-, p- oder m-Steilung zueinander tragen, wobei die p-Stellung bevorzugt ist.

Q09ÖOW1309

{Art. 711 Ab* 2 Nr. ι

R bedeutet ι

a) Alkyl„ Alkenyl otter Mercaptoalkyl mit 2 - 8 C-Atomen,

b) Alkoxyalkyl oder Alkylmercaptoalkyl mit k - 8 C-Atomen,, von denext mindestens 2 dem Alkylenteil des Alkoxyalkyl bzw. Alkylmercaptoalkyl angehören,

c) niederes Phenylalkyl, Phenylcylopropyl ,

d) niederes Cyelohexyl-alkyl, Cycloheptyl-methyl, Cycloheptyläthyl oder Cyclooctyl-methyl,

e) Endoalkylencyclohexyl, Endoalkylencyclohexenyl, Endoalkylencyclohexylmethyl, Endoalkylencyclohexenylmethyl mit t — 2 Endoalkylenkohlenstoffatomen,

f) niederes Alkylcyclohexyl, niederes Alkoxycyclohexyl,

g) Cycloalkyl mit 5-8 C-Atomen,

h) Cyclohexenyl, Cyclohexenyl-methyl,

i) ein heterocyclisclier Ring mit h - 5 Kohlenstoffatomen und einem Sauerstoffatom oder Schwefelatom sowie bis zu zwei äthylenischen Doppelbindungen oder

k) ein über einen Methylenrest an das Stickstoffatom gebundener heterocyclischer Ring mit 4-5 C-Atomen und einem Sauerstoff- oder Schwefelatom sowie bis zu zwei äthyienischen Doppelbindungen.

Das Verfahren der vorliegenden Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, daß man

a) Benzolsulfonamide der Formel

X-Y- phenylen - SO₂ - ₂

zweckmäßig in Form ihrer Salze, mit R-substituierten Isocyanaten, Carbaminsäureester^ Thiocarbaminsäureestern, Carbaminsäurehalogeniden, oder Harnstoffen umsetzt,

Amine der Formel R-NH^ oder deren Salze rait X-Y-

909804/1309 *1

substituierten Benzolsulfonylisocyanaten, -carbaminsäureester^ —thiocarbaminsäureestern, . -carbaminsäurehalogeniden oder -harnstoffen umsetzt,

c) Benzolsulfochloride der Formel

X-Y- phenylen - SO - Cl

mit R-substituierten Harnstoffen, Isoharnstoffäthern, Isothioharnstoffäthern oder Parabansäuren umsetzt und die so erhaltenen Benzolsulfonylisoharnstoffather, -isothioharnstoffather oder -parabansäuren hydrolysiert,

d) in Benzolsulfonylthioharnstoffen der Formel

X-Y- phenylen - SO₂ - NH - CS - NH - R

das Schwefelatom durch ein Sauerstoffatom ersetzt, oder

e) entsprechende Benzolsulfenyl- oder -sulfonylharnstoffe oxydiert

und bei den genannten Reaktionen gegebenenfalls durch Ringspaltung entstandene oder auf anderem Wege erhaltene Benzolsulf onylharnstoffe der Formel

Z-Y- phenylen - SO₂-NH-CO-NH-R, in der

Z einen gegebenenfalls ganz oder teilweise hydrierten und gegebenenfalls durch niedriges Alkyl, Alkoxy oder Halogen ein- oder zweifach substituierten Phthalsäuremonoamidrest, einen Tetrahydro- oder Hexahydroendomethylen- oder -endoäthylen-phthalsäuremonoamidrest, einen Naphthalsäuremonoamidrest oder einen Naphthalin-1,2- oder -2,3-Dicarbonsäure-monoamidrest bedeutet,

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durch. Ringschluß in die entsprechende Phthalimidverbxndung überführt und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen zur Salzbildung mit alkalischen Mitteln behandelt.

Die erwähnten Benzolsulfonyl-carbaminsäureester bzw. -thiocarbaminsäureester können in der Alkoholkomponente einen niederen Alkylrest oder einen Phenylrest aufweisen. Das gleiche gilt für die R-substituierten Carbaminsäureester bzw. die entsprechenden Monothiocarbaminsäureestern.

Als Carbaminsäurehalogenide eignen sich in erster Linie die Chloride,

Die als Ausgangsstoffe des Verfahrens in Frage kommenden Benzolsulfonylharnstoffe können An der der Sulfonylgruppe abgewandten Seite des Harnstoffmoleküls unsubstituiert oder durch vorzugsweise niedere Alkylreste oder Arylreste ein- oder zweifach substituiert sein, wobei die Arylreste gegebenenfalls durch eine chemische Bindung oder über ein Brückenglied wie -CHp-, -NH-, -0- oder -S- miteinander verbunden sein können. Anstelle von in solcher Weise substituierten Benzolsulfonylharnstoffen sind auch entsprechende N-Benzolsulfonyl-N'-acyl-harnstoffe,. die am N'-Stickstoffatom außerdem alkyliert oder aryliert sein können und auch Bis-(benzolsulfonyl)-harnstoffe zu verwenden. Man kann beispielsweise derartige Bis-(benzolsulf onyl) -harnstoffe oder N-Benzolsulfonyl-N·-aeylharnstoffe mit Aminen R-NH₂ behandeln.

Die erhaltenen Salze werden auf erhöhte Temperaturen, insbesondere auf solche oberhalb 100⁰C erhitzt.

Weiterhin ist es möglich, von Harnstoffen der Formel R-NH-CO-NH oder acylierten Harnstoffen der Formel

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R-NH-CO—NH-acyl, worin acyl einen vorzugsweise niedrigmolekularen aliphatischen oder aromatischen Säurerest oder die Nitrogruppe bedeutet, bzw. von Phenylharnstoffen der Formel R-NH-CO-NH-C^H- oder von Diphenylharnstoffen der Formel R-NH-CO-N(C^H-) , wobei die Phenylreste substituiert sowie direkt oder auch über ein Brückenglied wie -CH₂-, NH-, -0- oder -S- miteinander verbunden sein können" oder von Ν,Ν-disubstituierten Harnstoffen der Formel R-NH-CO-NH-R auszugehen und diese mit Benzolsulfonamiden der Formel Z—Y-phenylen-SO„-NH umzusetzen.

Der Ersatz des Schwefelatoms durch ein Sauerstoffatom in den entsprechend substituierten Benzolsulfonylthioharnstoffen kann beispielsweise mit Hilfe von Oxyden oder Salzen von Schwermetallen oder auch durch Anwendung von OxydEfcionsmitteln wie Wasserstoffperoxyd, Natriumperoxyd oder salpetriger Säure ausgeführt werden. Die Thioharnstoffe können auch entschwefelt werden durch Behandlung mit Phosgen oder Phosphorpentachlorid. Als Zwischenstufe erhaltene Chlorameisensäureamidine bzw. -carbo-diimide können durch geeignete Maßnahmen wie Verseifen oder Anlagerung von Wasser in die Benzolsulfonylharnstoffe überführt werden.

Die Ausführungeformen der Verfahren a) bis e) können hinsichtlich der Reaktionsbedingungen variiert und den jeweiligen Verhältnissen angepaßt werden, beispielsweise können die Umsetzungen unter Verwendung von Lösungsmitteln durchgeführt werden· Als Reaktionstemperaturen kommen vor allen solche von etwa 50 bis 100 C in Frage.

Ale Auβgangestoffe für die Umsetzungen gemäß Verfahrensweisen a) bis e) kommen vor allem R-substituierte Isocyanate, Carbaminsäureester, Thiocarbaminsäureester, Carbaminsäurehalogenide, Harnstoffe, Thioharnstoffe, Parabansäuren, leoharnst of father, Ieothioharnstoffather oder Amine in Frage, die ale B einen cyeloaliphatisehen, gegebenenfalls nit Alkyl b*v. Alkoxy substituierten oder über Alkylen an da« Stickstoffatom gebundenen Kohlenwasserstoffrest ent-

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U45783

halten. Als solche Reste seien beispielsweise genannt: Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Methylcyclohexyl, Äthylcyclohexyl, Propyl- mnd Isopropylcyclohexyl oder die entsprechenden Alkoxy-cyclohexyle, wobei die Alkyl- bzw. Alkoxygruppen vorzugsweise in 4-Stellung, und zwar in trans-Position vorliegen, Cyclohexylmethyl, Cyclohexyläthyl, Cyclohexylpropyl, Endomethylen-cyclohexyl, Endomethylencyclohexenyl, Endomethylen-cyclohexyl-methyl, Endomethylencyclohexenyl-me thyl.

Als Ausgangsstoffe für die Umsetzungen gemäß Verfahrensweisen a) bis e) kommen ferner folgende Benzolsulfonamide oder die von ihnen abgeleiteten Benzolsulfonyl-isocyanate, -carbaminsäureester, -thiocarbaminsäureester, -carbaminsäurehalogenide, -harnstoffe oder -chloride in Frage, wobei nur die wesentlichsten aufgezählt seien.

Oi) Phthalimidoalkylbenzolsulfonamide wie:

■2 - ^CH CH,

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N-CH-CH₂-

V.

η C

N-CH₀-CH₀-CH jS <d d.

ti

0 η C

7 -

SO₀NH₀

CH -CH_- 2 <£

-SO NH₀ 2 2

ß) entsprechende Tetra- und Hexahydrophthalimidoalkyl benzolsulfonamide wie:

It

,N-CH₂-CH₂-

^N-CH₂-CH₂-

Endomethylentetrahydro- und- Hexahydrophthalimido alkylbenzolsulfonamide wies

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-SO NH

ς} ) Naphthalimidoalkylbenzolsulfonamide wie

£) Naphthalin-dicarbonamidoalkylbenzolsulfonamide wie:

ferner entsprechende Verbindungen, deren Dicarbonimidoalkylreste im Phenylenrest in meta- bzw, o-Stellung 'zum Sulfamidrest stehen, wobei der Phenylenrest noch in der angegebenen Weise substituiert sein kann.

Die als Ausgangsstoffe für Verfahrensweise a) genannten B_enzolsulfonamide werddn zweckmäßig durch Umsetzung von Aminoalkylbenzolen mit den Anhydriden der aromatischen bzw. aliphatischen Dicarbonsäuren unter Erhitzen, Chlorsulfurieren und Überführung der SuIfοchloride mit konzentriertem
wäßrigem Ammoniak in die Amide hergestellt·

.90 9 804/1309

Als Ausgangsstoffe für die erwähnten Ringschlußverfahren kommen beispielsweise folgende Benzolsulfonyl-harns#offe in Frage:

Oi,) N-^JsF-Carboxy-benzamidoalkyl-benzolsulfonyl/-harnstoffe wies

COOH

CO-NH-CH₂-/ y -SO₂NHCONH

COOH

COOH-CH₂-CH - ^ y -SO₂NHCONH.

-OH

-O

NH-CH -CH-f V-SO₀NHCONH 2 I \ J 2

η ^CHo

0 ³

-O

COOH

CO-NH-CH-CH -f \-SO₂-NHCONH

.COOH

■o

CO-NH-CH-CH₃-CH₂-/^ ^ -SO₂NHCONH

-O

sowie entsprechende N'methylcyclohexyl-harnstoffe.

Q) Tetra- und Hexahydro-2-carboxybenzamidoalkylbenzoA* sulfonylharnetoffe wiet

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COOH

-SO NHCONH

fir

-ο

COOH

CO-NH-CH₂-CH₂-/ ^χ> -SO^NHCONH-

Endomethylentetrahydro- bzw. Hexflchydro-2-carboxy-cyclohexancarbonamido-alkyl.-benzolsulfonyl-harnstoffe wie:

ONH-CH₂-CH₂- / \ -SO₂NHCONH

-O

.COOH

ONH-CH-CH-/ \-S0 NHCONH-/ ) \=z/ \ /

cTjNaphthalin-Carbon-e-carbonamidoalkyl-benzolsulfonyl-harnstoffe

COOH

■O

-SO₂NHCONH

£) Naphthalin^-carbon^-carbonamidoalkylbenzolsulfonyl« harnstoffe wie

909804/1309

COOH

■Ο

CONH-CH₂-CH₂-f y-SO₂NHCONH

Anstelle der Dicarbonsäure-monoamidderivate können auch entsprechende funktioneile Derivate beispielsweise die Monocarbonsäureester, Monocarbonamide verwendet werden.

Die Überführung der oben genannten Benzolsulfonylharnstoffe mit einem Carboxyrest in Nachbarstellung zu der Carbonamidoalkylgruppierung in die Verfahrensprodukte geschieht nach den für einen Phthalimidringschluß üblichen Methoden, beispielsweise durch Erhitzen der Ausgangsbenzolsulfonylharnstoffe bis kurz unter den Schmelzpunkt.

Die blutzuckersenkende Wirkung der Verfahrensprodukte gemäß der Erfindung konnte dadurch festgestellt werden, daß man sie in Dosen von 50 mg/kg und darunter an Kaninchen verfütterte und den Blutzuckerwert nach der bekannten Methode von Hagedorn-Jensen oder mit einem Autoanalyzer über eine längere Zeitdauer bestimmte. So wurde beispielsweise ermittelt, daß der N-^-(ß-Phthalimido-äthyl)-benzolsulfonyl7-N'-cyclohexylharnstoff nach 3 Stunden bei einer Dosierung von 50 mg/kg eine Blutzuckersenkung von 32 $ bewirkte, bei einer Dosierung von 10 mg/kg betrug die Senkung 1° $ und bei einer Dosierung von 2 mg/kg noch 10 %.

Der entsprechende N-^-(ß-Phthalimido- OC-methyl-äthyl)-benzolsulfonylJ^-N¹ -^-methylcyclohexyl-harnstoff senkte 3 h nach Applikation bei einer Dosis von 10 mg/kg den Blutzuckerspiegel um 35 $>bei einer solchen von 2 mg/kg noch um 17 $.

Der N-/?-(ß-Tetrahydrophthalimido-äthyl)-benzolsulfonyl7-N-4-eethylcyclohexyl-harnstoff senkte bei einer Dosis von 10 mg/kg u» hh $, bei einer solchen von 2 mg/kg um 45 56, bei O,k mg/kg tus 37 #·

*. · 909804/1309

Die Werte für den entsprechenden N-/5-(ß-Hexahydrophthalimido-ä.thyl)-benzolsulf onyl/-N'-4-me thyl-cyclbhexylharnstoff liegen bei 31, 19 bzw. 14 %.

Dagegen ist der bekannte N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N¹-butyl-harnstoff bei einer Dosis von weniger als 25 mg/kg am Kaninchen nicht mehr wirksam.

Die Verfahrensprodukte sollen vorzugsweise zur Herstellung von oral trerabr eichbar en Präparaten mit blut zucker senkender Wirksamkeit zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen und können als solche oder in Form ihrer Salze bzw. in Gegenwart von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, applizierfc werden. Zur Salzbildung können beispielsweise herangezogen werden: Alkalische Mittel wie Alkali oder Erdalkali-hydroxyde, -carbonate oder -bicarbonate. Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise Tabletten in Betracht, die neben den Verfahrenserzeugnissen die üblichen Hilfs- und Trägerstoffe wie Talkum, Stärke, Milchzucker, Tragant oder Magnesiumstearat enthalten.

Beispiel 1ί

Ν-/Ϊ-(Phthalimidomethyl)-benzolsulfonyl7-N'-cyclohexyl-harnstoff

15,8 g 4(Phthalimidomethyl)-benzol-sulfonamid werden mit 13,8 g fein gepulvertem Kaliumcarbonat in 250 ml Aceton 1 Stunde lang gerührt, Während dieser Zeit erhitzt man unter Rückfluß zum Sieden. Anschließend tropft man 6,3 g Cyclohexylisocyanat zu und setzt Rühren und Rückflußerhitzen während 6 Stunden fort. Man engt im Vakuum ein und behandelt den erhaltenen Rückstand in der Kälte mit verdünnter Salzsäure. Die erhaltene zähe Schmiere kristallisiert beim Behandeln mit Isopropanol. Man saugt ab und kristallisiert den rohen N-/5"-(Phthalimidome thyl)-benzolsulf onylJ-N¹-cyclohexyl-harns tof f aus Äthanol um. Die Substanz schmilzt bei 175 - 177°C.

3098(H/ 1309

■is'

Pelspiel 2:

N-_j^5"-(ß-Phthaliiaidoätliyl)-benzolsulfonyl7-N^l-cycloIiexyl-harnstoff

a) 66 g 4-(ß-Phthaliraidoäthyl)-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 222 - 225°C) werden analog Beispiel 1 unter Verwendung von 56 g Kaliumcarbonat und 500 ml Aceton mit 25 g Cyclohexylisocyanat umgesetzt* Der erhaltene rohe N-^T-(ß-Phthalimidoäthyl)-benzolsulf onylT^-N'-cyclohexyl-harnstoff wird aus
Methanol umkristallisiert. Die Substanz schmilzt bei 194 197°C.

b) Die gleiche Substanz erhält man, wenn man N-^T-ß-(2-Carboxybenzamido—Sthyl)-benzolsulfonyl/-N*-cyclohexyl-harnstoff, der bei 161 - 163 C unter Zersetzung schmilzt, ca. 3 Stunden im Hochvakuum auf ca. 150 - I60 C erhitzt.

Analog Beispiel 2a) erhält man:

aus h-ßi( A -Tetrahydrophthalimido-äthylJ-.benzolsulfonamid
vom Schmelzpunkt 183 C

den TH"/K~(ß *£s -Tetrahydrophthalimidoäthyl)-benzolsulfonyl7-N'-cyelohexyl-harastoff vom Schmelzpunkt I56 - 158 C (aus
verdünntem Methanol) und den N-^T-(B^2^ -Tetrahydrophthplimidoäthyl)-benzolsulfpnyl7-N'k-(trans)-methylcyclohexyl-hamstoff vom Schmelzpunkt 146 - 149°C (aus Methanol)

und aus dem 4-(β-Hexahydrophthalimidoäthyl)-benzolsulfonamid
(Schmelzpunkt I68 - 170°C) N-^4"(ß-Hexahydrophthaliraidoäthyl)-benzolsulfonyl7-N*-butyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 80 - 82⁰C aus Methanol

sowie den entsprechenden

H-J%-(ß-Hexahydrophthalimido-äthyl)-benzolsulfonyl7-N'-cyclohexylh«rnetoff vom Sohaelzpunkt 154 - 156°C (aus.Methanol)

3Ö 9

Hi-Zk- (ß-Hexahydrophthalimido-äthyl) -benzqlsulf onyl7-N' 4-methylcyclohexylharnstoff vom Schmelzpunkt 108 - 110 C ( aus He th.an.ol) ,

Beispiel 3:

N-j/k- (ß-Phthalimido- C^-methyläthyl) -benzolsulf onyl7-N^f -cyclohexyl-harns toff

a) 17,2 g 4-^/ß-Phthalimido-CX-methyl-äthyl7-benzolsulfonaniid (Schmelzpunkt 166 - 17O C) werden in 500 ml Aceton gelöst. Man gibt 13,8 g trockenes, fein gemahlenes Kaliumcarbonat zu und erhitzt während 1 Stunde unter gleichzeitigem Rühren am Rückfluß zum Sieden. Nach Zutropfen von 6,3 g Cyclohexylisocyanat wird das Reaktionsgut noch 7 Stunden bei 56 C nachgerührt. Man destilliert das Aceton ab und versetzt den Rückstand mit verdünnter Salzsäure. Der so erhaltene rohe N«2^T- (ß-Phthalimido- CXf-methyläthyl) -benzolsulf onyl7-^N'-cyclohexyl-hamstoff schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 175 - 177°C.

b) Die gleiche Substanz erhält man, wenn man N-/4"-(ß-2-Carboxy-benzamido-O^-methyläthyl) -benzolsulf onyl7-N * -cyclohexyl—harnstoff (Schmelzpunkt I70 C unter Zersetzung) 3 Stunden auf 150 - 16O°C im Hochvakuum erhitzt.

Analog Beispiel 3 a) erhält man unter Verwendung von 4-Methy1-cyclohexyl-isocyanat den N-^/4"- (ß-Phthalimido-(X*-methyläthyl)-benzolsulfonyl7-N·-(4-methyl-cyclohexyl)-harns toff vom Schmelzpunkt 208 - 209 C und unter Verwendung von n-Butyl-isocyanat den ^-^-(ß-Phthalimido-o^-methyläthylJ-benzolsulfonyl/-N'-η-butyl-harnstoff vom Schmelzpunkt I63 - 165⁰C.

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Beispiel 4:

N-/4~- (ß-Chlor-phthalimido-äthyl) -benzolsulf onyl7-N' -cyclohexyl · harnstoff

18,3 g 4-(ß-4-Chlor-phtha5.imido-äthyl)-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 202 - 204°C) werden in 250 ml Aceton gelöst. Nach Zugabe von 13»8 g Kaliumcarbonat erhitzt man zum Sieden und rührt 1 Stunde;anschließend tropft man unter weiterem Erhitzen und Rühren 6,3 g Cyclohexylisocyanat zu und setzt das Rühren und Erhitzen während 3 Stunden foifc. Der Ansatz wird im Vakuum eingeengt, der Rückstand mit verdünnter Salzsäure versetzt und die erhaltenen Kristalle abgesaugt. Man löst in einem großen Überschuß 1$igem Ammoniak und erhitzt das Gemisch ca. 1 Stunde auf deidpampf bad. Nach Ansäuern mit Salzsäure erhält man eine Substanz, die bei 118 - 119°C unter Zersetzung schmilzt. Sie wird 6 Stunden, bei 100 C im Hochvakuum erhitzt. Der so erhaltene Ν-/Ϊ-(ß-Chlor-Jihthalimido-äthyl)-benzolsulf onyl7-N'-cyclohexylharnstoff schmilzt bei 186 - 188°C.

In analoger Weise erhält man unter Verwendung von 4-Methylcyclohexylisocyanat den N-/¥-(ß-4-Chlor-phthalimido-äthyl)-benzolsulfonyl7-N^f-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 179 - 181°C,

aus dem

4-(ß-Naphthalimido-äthyl)-benzolsulfonamido vom Schmelzpunkt 282 - 283°C

den N-/4"- (ß-Naphthalimidoäthyl) -benzolsulf onylJ-N' -4-methylcyclohexyItharnstoff (trans) vom Schmelzpunkt 287 - 289 C aus verdünntem Methanol,

aus dem

4-( Y^--Naphthalimidopropyl)-benzolsulfonamid vom Schmelzpunkt 223 - 224°C

9098Ö4/13Ö9

den N-/£- ( f -.Naphthalimidopropyl) -benzolsulf onyl7-N' -cyclohexylharnstoff vom Schmelzpunkt 204 - 206°C (aus Dimethylformamid/ Methanol),

und den N-/5"- ( fl -Naphthalimidopropyl) -benzolsulf onyl7-N '4-methylcyclohexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 193 - 195 C (aus Dimethyl formamid/Methanol/Transform)

und aus dem

3-(ß-Phthalimidoäthyl)-2,k,6-trimethylbenzolsulfonamid vom Schmelzpunkt 272 - 276°C (aus Dimethylformamid)

den N-/3-(ß-Phthalimidoäthyl)-2,4,6-trimethylbenzolsulfonyl7-N'^-methylcyclohexyl-harnstoff (Transform) vom Schmelzpunkt 263 - 266°C. * -

Beispiel 5s

Ν-^/¥-(ß-Naphthalin-2,3-Dicarbonamido-äthyl)-benzolsulf onyl7-N'-n-hexyl-harnstoff

3^,8 g 4(ß-Naphthalin-2,3-dicarbonamido-äthyl)-benzo4-sulfonamid werden in 600 ml Dioxan suspendiert, Man gibt 27* 6 g K C0„ zu und erhitzt 1 1/2 Stunden unter Rühren zum Sieden. Nach Zugabe von 12,7 S n-Hexylisocyanat werden Rühren und Erhitzen unter Rückfluß während 5 Stunden fortgesetzt. Man läßt erkalten, verdünnt mit Wasser, säuert und schüttelt mit Chloroform durch. Die Chloroformlösung «wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Der nach dem Abdestillieren des Chloroforms erhaltene Rückstand wird mit Methanol behandelt. Man erhält ein Kristallimat von N-/i"-(ß-Naphthalin-2,3-dicarbonamidoäthyl)-benzolsulfonyl7-N'-n-hexyl-harnstoff, das man absaugt und trocknet. Die Substanz schmilzt bei 214 - 216°C unter Zersetzung.

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Claims

Patentansprüche:

1.j Benzoleulfonylharnstoffe der Formel

X-Y - phenylen - SO₂ - NH - CO - NH - R in welcher

X «Inen gegebenenfalls ganz oder teilweise hydrierten und gegebenenfalls durch niedriges Alkyl, Alkoxy oder Halogen ein oder zweifach substituierten Phthalimidrest, einen Tetrahydro- oder Hexahydroendomethylen- oder endoäthylen-phthalimidrest, einen Naphthalimidest, einen Naphthalin-1 ,2- oder -2f3-dicarbonimidrest,

X eine Kohlenwasserstoffkette mit 1-4 Kohlenstoffatomen,

R a) Alkyl, Alkenyl oder Mercaptoalkyl mit 2-8 C-Atomen,

b) Alkoxyalkyl oder Alkylmercaptoalkyl mit 4-8 C-Atomen, von denen mindestens 2 dem Alkylenteil des Alkoxyalkyl bzw. Alkylmercaptoalkyl angehören,

c) niederes Phenylalkyl, Phenylcyclopropyl,

d) niederes Cyclohexyl-alkyl, Cycloheptyl-methyl, Cycloheptyläthyl oder Cyclooctyl-me'thyl,

e) Endoalkylencyclohexyl, Endoalkylencyclohexenyl, Endoaikylencyclohexylmethyl, Endoalkylencyclo- hexfmylmethyl mit 1 - 2 Endoalkylenkohlenstoffatomen,

t) niederes Alkylcyclohexyl, niederes Alkoxycyclohexyl,

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N#Ue Unterlagen (Art. 7 11 Abe. 2 Nr. l Satz 3 des Änderungen. V. 4.9-1

■if

g) Cycloalkyl mit 5-8 C-Atomen,

h) Cyclohexenyl, Cyclohexenyl-methyl,

i) ein heteroeyclischer Ring mit 4-5 Kohlenstoffatomen und einem Sauerstoff- oder Schwefelatom sowie bis zu zwei äthylenischen Doppelbindungen oder

k) ein über einen Methylenrest an das Stickstoffatom gebundener heteroeyclischer Ring mit 4-5 C-Atomen und einem Sauerstoff- oder Schwefelatom sowie bis zu zwei äthylenischen Doppelbindungen

bedeuten und deren Salze.

2. Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) Benzolsulfonamide der Formel

X-Y- phenylen - SO - HH

zweckmäßig in Form ihrer Salze, mit R-iubstituierten Isocyanaten, Carbaminsäureestern, Thiocarbaminsäureestern, Carbaminsäurehalogeniden oder Harnstoffen umsetzt,

b) Amine der Formel R-NH oder deren Salze mit X-Y-substituierten Benzolsulfonylisocyanaten, -carbaminsäureestern, -thiocarbaminsäureestern, -carbaminsäurehalogeniden oder -harnstoffen umsetzt,

c) Benzolsulfochloride der Formel

X-Y- phenylen - SO₂ - Cl

mit R-substituierten Harnstoffen, Isoharnstoffäthern, Isothioharnstoffäthern oder Parabansäuren umsetzt und die so erhaltenen Benzolsulfonylisoharnstoff&ther, -isothioharnstoff äther oder parabansäuren hydrolysiert,

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d) in Benzolsulfonylthioharnstoffen der Formel

X - Y - phenylen - SO-NH-CS-NH-R das Schwefelatom durch ein Sauerstoffatom ersetzt, oder

e) entsprechende Benzolsulfenyl- oder -sulfonylharnstoffe oxydiert

und bei den genannten Reaktionen gegebenenfalls durch Ringspaltung entstandene oder auf anderem Wege erhaltene Benzolsulf onylharnst off e der Formel

Z-Y- phenylen - SO-NH-CO-NH-R,

in der

Z einen gegebenenfalls ganz oder teilweise hydrierten und gegebenenfalls durch niedriges Alkyl, Alkoxy oder Halogen ein- , oder zweifach substituierten Phthalsäuremonoamidrest, einen Tetrahydro- oder Hexahydroendomethylen- oder -endoäthylen-phthalsäuremonoamidrest, einen Naphthalsäuremonoamidrest oder einen Naphthalin-1,2- oder -2,3-Dicarbonsäure-monoamidrest bedeutet,

durch Ringschluß in die entsprechende Phthalimidverbindung tiberführt und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen zur Salzbildung mit alkalischen Mitteln behandelt.

Verfahren zur Herstellung von blutzuckersenkend wirksamen, zur oralen Behandlung von Diabetes mellitus geeigneten pharmazeutischen Präparaten, dadurch gekennzeichnet, daß in solchen Präparaten Benzolsulfonylharnstoffe der im Anspruch 1 oder 2 wiedergegebenen Formel oder deren nichttoxische Salze in Mischung mit pharmazeutisch üblichen Trägerstoffen

enthalten sind,

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ι υ \j

k) Blutzuckereenkend -wirksame zur oralen Behandlung des Diabetes mellitus geeignete pharmazeutische Präparategekennzeichnet durch einen Gehalt an einem in Anspruch . oder 2 definierten Benzolsulfonylharnstoff oder dessen Salz.

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