DE1518816B2 - Benzolsulfony!harnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate - Google Patents

Benzolsulfony!harnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate

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Description

Die Erfindung betrifft Benzolsulfonylharnstoffe der allgemeinen Formel
NH-CO—NH-R
in welcher bedeuten: Z und Z' Wasserstoff oder Chlor, R geradkettiger oder verzweigtkettiger C3-C6-Alkylrest, Allylrest, Benzylrest, Endomethylencyclohexyl, b) Endomethylcyclohexenyl, Endomethylencyclohexylmethyl, Endomethylencyclohexenylmethyl, 4-(C1-C3-n- oder i-Alkyl)-cyclohexyl, 4-Methoxycyclohexyl, C5-C8-Cycloalkyl, J3-Cyclohexenyl, J3-Cyclohexenylmethyl, (X) gerader oder verzweigter, gesättigter oder ungesättigter Kohlenwasserstoffrest mit · 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Y geradkettiger oder verzweigtkettiger C2-C3-Alkylrest sowie deren Salze. R kann beispielsweise bedeuten: Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec. Butyl, geradkettiges oder verzweigtes Amyl (Pentyl), Hexyl.
Besonders bevorzugt sind im Sinne der Erfindung solche Verbindungen, die als R einen cycloaliphatischen, gegebenenfalls mit C1-C3-H- oder i-Alkyl bzw. Methoxy substituierten oder über Methylen an das Stickstoffatom gebundenes Kohlenwasserstoffrest enthalten. Als solche Reste seien beispielsweise genannt: Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, c) 4-Methylcyclohexyl, 4-Äthylcyclohexyl, 4-Propyl- und 4-Isopropylcyclohexyl, 4-Methoxycyclohexyl, wobei die Substituenten sowohl in eis- als auch in transPosition vorliegen können, Endomethylencyclohexyl, Endomethylencyclohexenyl, Endomethylencyclohexylmethyl oder Endomethylencyclohexenylmethyl. X stellt einen gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen oder verzweigtkettigen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 5 C-Atomen dar. Die Phenylreste können sich am gleichen Kohlenstoffatom oder an verschiedenen Kohlenstoffatome des Restes X befinden.
Die mit Y bezeichnete Alkylkette kann geradkettig oder verzweigt sein.
Die Herstellung der genannten Benzolsulfonylharnstoffe kann nach verschiedenen Methoden erfolgen.
So kann man
a) Amine der Formel RNH2 oder gegebenenfalls d) deren Salze mit den Substituenten
55
)—CO-Ν—Υ
. H
6o säureester, -thiocarbaminsäureester, -carbaminsäurehalogeniden oder -harnstoffen umsetzen, den Substituenten
tragende Benzolsulfonamide oder deren Salze mit R-substituierten Isocyanaten, Carbaminsäureesten^Thiocarbaminsäureesten^Carbaminsäurehalogeniden oder Harnstoffen umsetzen, den Substituenten
tragenden Benzolsulfonylchloride mit R-substituierten Harnstoffen, Isoharnstoffäthern, Isothiohamstoffäthern oder Parabansäuren umsetzen und die so oder auf anderem Wege erhaltenen Benzolsulfonylisoharnstoffäther, -isothioharnstoffäther oder -parabansäuren hydrolysieren, in entsprechend substituierten Benzolsulfonyl-. thioharnstoffen . das Schwefelatom durch ein Sauerstoffatom ersetzen,
entsprechend substituierten Benzolsulfenyl- oder sulfinylharnstoffe oxydieren,
in Benzolsulfonylharnstoffen der Formel ■ ■
SO2-NH-CO-NH-R
tragenden Benzolsulfonylisocyanaten, -carbamindurch Acylierung in einem oder mehreren Reak-
tionsschritten den Rest
)—CO—
IO
-CH2-, -NH-
oder
RNH2 behandeln.
einführen und die Verfahrensprodukte gegebenenfalls zur Salzbildung mit alkalischen Mitteln behandeln.
Je nach der Natur der Glieder X und R wird in einzelnen Fällen das eine oder andere der genannten Verfahren für die Herstellung der unter die allgemeine Formel fallenden individuellen Verbindungen ungeeignet sein oder zumindest Vorkehrungen zum Schutz aktiver Gruppen notwendig machen. Derartige, verhältnismäßig selten auftretende Fälle können vom Fachmann unschwer erkannt werden, und es bereitet keine Schwierigkeiten, in solchen Fällen einen anderen der beschriebenen Synthesewege erfolgreich anzuwenden.
Die erwähnten Benzolsulfonyl-carbaminsaureester bzw. -thiocarbaminsäureester können in der Alkoholkomponente einen niederen Alkylrest oder einen Phenylrest aufweisen.
Das gleiche gilt für die R-substituierten Carbaminsäureester bzw. die entsprechenden Monothiocarbaminsäureester.
Als Carbaminsäurehalogenide eignen sich in erster Linie die Chloride.
Die als Ausgangsstoffe des Verfahrens in Frage kommenden Benzolsulfonylharnstoffe können an der der Sulfonylgruppe abgewandten Seite des Harnstoffmoleküls unsubstituiert oder durch vorzugsweise niedere Alkylreste oder Arylreste ein- oder zweifach substituiert sein, wobei im Falle einer Substitution durch zwei Arylreste diese gegebenenfalls durch eine chemische Bindung oder über ein Brückenglied wie substituierten Benzolsulfonamiden umzusetzen.
Der Ersatz des Schwefelatoms durch ein Sauerstoffatom in den entsprechend substituierten Benzolsulfonylthioharnstoffen kann beispielsweise mit Hilfe von Oxyden oder Salzen von Schwermetallen oder auch durch Anwendung von Oxydationsmitteln wie Wasserstoffperoxid, Natriumperoxid oder salpetriger Säure ausgeführt werden. Die Thioharnstoffe können auch durch Behandlung mit Phosgen oder Phosphorpentachlorid entschwefelt werden. Als Zwischenstufe erhaltene Chlorameisensäureamidine bzw. -carbodiimide können durch geeignete Maßnahmen wie Verseifen oder Anlagerung von Wasser in die Benzol-, sulfonylharnstoffe überführt werden.
Die Ausführungsformen des Verfahrens gemäß der Erfindung können im allgemeinen hinsichtlich der Reaktionsbedingungen weitgehend variiert und den jeweiligen Verhältnissen angepaßt werden.
Beispielsweise können die Umsetzungen unter Verwendung von Lösungsmitteln bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden.
Als Ausgangsstoffe verwendet man einerseits solche Verbindungen, die einen mit der Gruppe ■
miteinander
verbunden sein können. An Stelle von in solcher Weise substituierten Benzolsulfonylharnstoffen sind auch entsprechende N-Benzolsulfonyl-N'-acylharnstoffe, die am N'-Stickstoffatom außerdem alkyliert oder, aryliert sein können und auch Bis-(benzolsulfonyl)-harnstoffe zu verwende^. Man kann beispielsweise derartige Bis-(benzolsulfonyl)-harnstoffe oder N-Benzolsulfonyl-N'-acylharnstoffe mit Aminen
substituierten Benzolrest enthalten. Als Beispiele für den Bestandteil
55
Weiterhin ist es möglich, von Harnstoffen der Formel R—NH—CO—NH2 oder acylierten Harnstoffen der Formel R—NH-CO-NH-acyl, worin acyl einen vorzugsweise niedrigmolekularen aliphatischen oder aromatischen Säurerest oder die Nitrogruppe bedeutet, bzw. von Phenylharnstoffen der Formel R-NH-CO-NH-C6H5 oder von Diphenylharnstoffen der Formel R—NH-CO-N(C6H5)2, wobei die Phenylreste substituiert sowie direkt oder auch über ein Brückenglied wie —CH2:—, —NH—, —O— oder —S— miteinander verbunden sein können oder von Ν,Ν-disubstituierten Harnstoffen der Formel R—NH—CO—NH—R auszugehen und diese
)—CO-
dieser Formel kommen in Betracht:
CH-CO—
CH CHt CO
CH- CO—
C=CH-C-CH-CO-CH3
C=CH-CO-Diphenylpropionamido >-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff eine solche von 32% bewirkt.
Vergleicht man damit den als orales Antidiabetikum bekannten N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-butylharnstoff, so stellt man fest, daß bei der angegebenen Dosierung von 10 mg/kg am Kaninchen keine Blutzuckersenkung mehr erfolgt. Erst bei Dosen von 25 mg/kg und mehr ist eine Blutzuckerreaktion zu beobachten.
Die starke Wirksamkeit der Verfahrensprodukte wird besonders deutlich, wenn man die Dosis verringert. Verabreicht man den N-[4-(/?-</J,/J-Diphenylpropionamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methyl- cyclohexyl)-harnstoff in einer Dosierung von 0,4 mg/kg am Kaninchen, so ist immer noch eine deutliche Blutzuckersenkung festzustellen.
Die beschriebenen Benzolsulfonylharnstoffe sollen vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit blutzuckersenkender Wirksamkeit zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen und können als solche oder in Form ihrer Salze bzw. in Gegenwart von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, appliziert werden. Zur Salzbildung können beispielsweise herangezogen werden:
Alkalische Mittel wie Alkali—oder Erdalkalihydroxide, -carbonate oder -bicarbonate, aber auch organische Basen, insbesondere tertiäre Stickstoffbasen, vorausgesetzt, daß sie physiologisch verträglich sind.
Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise Tabletten in Betracht, die neben den Verfahrenserzeugnissen die üblichen Hilfs- und Trägerstoffe wie Talkum, Stärke, Milchzucker, Traganth oder Magnesiumstearat enthalten.
Ein Präparat, das die beschriebenen Benzolsulfonylharnstoffe als Wirkstoffe enthält, z.B. eine Tablette oder ein Pulver mit oder ohne den genannten Zusätzen, ist zweckmäßig in eine geeignete dosierte Form gebracht. Als Dosis ist dabei eine solche zu wählen, die der Wirksamkeit des verwendeten Benzolsulfonylharnstoffs und dem gewünschten Effekt angepaßt ist. Zweckmäßig beträgt die Dosierung je Einheit etwa 0,5 bis 100 mg, vorzugsweise 2 bis 10 mg, jedoch können auch erheblich darüber oder darunter liegende Dosierungseinheiten verwendet werden, die gegebenenfalls vor Applikation zu teilen bzw. zu vervielfachen sind.
Beispiel 1
N-[4-(j?-</J,/?-Diphenyl-propionamido>-äthyl)-• :·. benzolsulfonyl]-N'-n-butyl-harnstoff- .
Die nach dem Verfahren gemäß der Erfindung erhältlichen Benzolsulfonylharnstoff-Derivate stellen wertvolle Arzneimittel dar, die sich durch eine starke und vor allem lang anhaltende blutzuckersenkende Wirkung auszeichnen. Ihre blutzuckersenkende Wirkung konnte z. B. am Kaninchen dadurch festgestellt werden, daß man die Verfahrensprodukte in Dosen von 10 mg/kg verfütterte und den Blutzuckerwert nach der bekannten Methode von Hagedorn-Jen sen über eine längere Zeitdauer bestimmte.
So wurde beispielsweise ermittelt, daß der N-[4-(/}-<ß,/?-Diphenylpropionamido >-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-n-butyl-harnstoff nach 3 Stunden eine Blutzuckersenkung von 26% und der N[4(ß<öß 20,4 g 4-(/?-</?,/?-Diphenyl-propionamido>-äthyl)-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 191 bis 193° C), 13,8 g. fein gepulvertes.Kaliumcarbonat und 250ml Aceton werden unter Rühren und Rückfluß 1 Stunde bis zum Sieden des Acetons erhitzt. Anschließend
öo tropft man unter weiterem Kochen und Rühren 5 g n-Butylisocyanat zu und rührt .4 Stunden unter weiterem Erhitzen nach. Man engt im Vakuum ein, löst den erhaltenen Rückstand in Wasser, filtriert und säuert das Filtrat mit Salzsäure an. Der erhaltene Kristallbrei wird abgesaugt und aus Methanol umkristallisiert. Der Schmelzpunkt, des N-[4-(jS-<jS,j5-Diphenylpropionamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-nbutyl-harnstoffs liegt bei 140 bis 142° C.
409 538/355
In analoger Weise erhält man aus dem eingangs genannten Sulfonamid und entsprechenden Isocyanaten
N-[4-(ß-</?,/J-Diphenyl-propionamido>-äthyr)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 190 bis 1920C (aus Methanol); N-[4-(/J-<ß,/?-Diphenyl-propionamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methyl-cyclohexyl)-harn- stoff (Transform) vom Schmelzpunkt 184 bis 186°C (aus Methanol);
Analog Beispiel 1 erhält man aus 4-(/?-<a-p-Chlorbenzyl-/?-p-chlorphenyl-propionamido >-äthyl)-benzolsulfonamid und entsprechenden Isocyanaten; N-[4-(jS-<a-p-Chlorbenzyl-j5-p-chlorphenylpropionamido >-äthyl)-benzolsulfonyl]-n-butylharnstoff vom Schmelzpunkt 201 bis 2030C (aus Methanol);
N-[4-(j3-<a-p-Chlorbenzyl-jS-p-chlorphenylpropionamido >-äthyl)-benzolsulfonyl]-N '-cyclohexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 202 bis 204°C (aus Methanol);
N-[4-(/J-<a-p-Chlorbenzyl-/?-p-chlorphenylpropionamido >-äthyl)-benzolsulfonyl]-N' (4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff (Transform) vom Schmelzpunkt 191 bis 193° C (aus Methanol); aus 4-(/?-Diphenylacetamido-äthyl)-benzolsulfonamid vom Schmelzpunkt 211 bis 212° C; N-[4-(j3-Diphenylacetamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-butylharnstoff vom Schmelzpunkt 193 bis 1950C (aus Methanol/Dimethylformamid);
N-[4-(/?-Diphenylacetamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N '-(4-methyl-cyclohexy l)-harnstoff vom Schmelzpunkt 217 bis 219° C (aus Dimethylformamid/Wasser);
aus 4-(/}-</J,j?-Bis-(4-chlorphenyl)-propionamido>-äthyl)-benzolsulfonamid vom Schmelzpunkt 183 bis 185° C; N-[4-03-<j3,ß-Bis-(4-Chlorphenyl)-propionamido >-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexylharnstoff vom Schmelzpunkt 168 bis 1700C (aus Methanol);
N-[4-(jS-<^,jS-Bis-(4-chlorphenyl)-propionamido > -äthyl)-benzolsulfony I]-N '-(4-met hy 1-cyclohexyl)-harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt 170 bis 172° C (aus Methanol): aus dem 4-(/?-</?,/?-Bis-(4-chlorphenyl)-acrylamido >-äthyl)-benzolsulfonamid vom Schmelzpunktl81bisl83°C;
N-[4-(ß-<j3,/?-Bis-(4-chlorphenyl)-acrylamido>äthyty-benzolsulfonylJ-N'-cyclohexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 222 bis 223° C (aus Methanol/ Dimethylformamid); N-[4-(j3-</?,j?-Bis-(4-chlorphenyl)-acrylamjdo>äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methyl-cyclohexyl)- harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt 203 bis 2050C (aus Methanol/Dimethylformamid); aus dem 4-(/J-<2-Methyl-4,4-diphenyl-butadien-1 -carbonamido>-äthyl)-benzolsulfonamid vom ; Schmelzpunkt 157 bis 158° C;
N-[4-(jS-<2-Methyl-4,4-diphenyl-butadien-lcarbonamido >-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 137 bis 139°C (unter Zersetzung) (aus Methanol); N-[4-(0-<2-Methyl-4,4-diphenyl-butadien-lcarbonamido >-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-
methyl-cyclohexyl)-harnstoff (trans) vom
Schmelzpunkt 169 bis 171°C (aus Methanol);
N-[4-(ß-<2-Methyl-4,4-diphenyl-butadien-lcarbonamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-äthyl-cyclohexyl)-harnstoff (trans) vom
Schmelzpunkt 173 bis 175°C (aus Methanol);
aus dem 4-(/?-<Dibenzyl-acetamido>-äthyl)-benzolsulfonamid vom Schmelzpunkt 155 bis 156°C;
N-[4-(/?-<Dibenzyl-acetamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 188 bis 190°C (aus Methanol);
N-[4-(/?<-Dibenzyl-acetamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff
(trans) vom Schmelzpunkt 177 bis 1790C (aus Methanol);
aus 4-(y-Diphenylacetamido-propyl)-benzolsulfonamid vom Schmelzpunkt 184° C, den
N-[4-(y-Diphenylacetamido-propyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 169° C (aus Äthanol/Wasser);
aus 4-(/?-Diphenylacetamido-propyl)-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 246° C);
N-[4-(/?-Diphenylacetamido-propyi)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 225° C (aus Dimethylformamid/Methanol/ Wasser).
Beispiele
N-[4-(/^</?,/?-Diphenyl-propionamido>-äthyi)-
benzolsulfonyl]-N'-(2,5-endomethylen-cyclohexyl-
methyl)-harnstoff
a) Man löst 1 g N-[4-(ß-</J,/?-Diphenyl-propionamido >-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(2,5-endomethylen-cyclohexyl-methyl)-thioharnstoff (hergestellt durch Umsetzung von 4-(/?-<jS,j3-Diphenyl-propionamido >-äthyl)-benzolsulfonamid und 2,5-Endomethylen-cyclohexylsenföl, Schmelzpunkt 162 bis 164°C, in 100 ml 1 η-Natronlauge und gibt 20 ml 30% Wasserstoffperoxid zu. Man erhitzt 20 Minuten auf dem Dampfbad, filtriert, klärt das Filtrat mit Kohle und erhält durch Ansäuern des Filtrates mit Salzsäure den N-[4-(j?-</?,/J-Diphenyl-propionamido >-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(2,5-endomethylen-cyclohexyl-methyl)-harn- stoff. Die Substanz schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 191 bis 192° C.
b) 2,9 g N-[4-(/Kß,ß-Diphenylpropionamido>äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(2,5-endornethylen- cyclohexyl-methyl)-thioharnstoff werden in 100 ml Methanol suspendiert. Man fügt 0,1 g Kaliumcarbonat und 1,1 g Quecksilberoxid zu und rührt 4 Stunden bei 40° C.
Nach Abfiltrieren engt man ein. Der als zähes Harz erhaltene Rückstand von N-[4-(/?,j3-Diphenyl-propionamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(2,3-endomethylen-cyclohexyl-methyl)-isoharn- stoffmethyläther wird mit 250 ml konz. HCL 30 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt. Der gebildete kristalline Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus Methanol umkristallisiert. Man erhält in guter Ausbeute den N-[4-(j3-</?,/?-Diphenylpropionamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(2,3-endomethylen-cyclohe- xyl-methyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 191 bh 1920C.
Beispiel 3
N-[4-(/?-</?,/?-Diphenyl-propionamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(2,5-endomethylen-/l3-cyclo-
hexenyl-methyl)-harnstoff
14 g N-[4-(/J-</?,/?-Diphenylpropionamido>-äthyl)-benzolsolfonyl]-carbaminsäure-methylester (Schmelzpunkt 172 bis 174°C) werden in 250 ml Dioxan gelöst.
Unter Rühren fügt man 3,7 g 2,5-Endomethylen-zl3-cyclo-hexenyl-methylamin zu und kocht 5 Stunden unter Rückfluß. Hierauf wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Rückstand in 1 n-Natronlauge gelöst. Man filtriert, säuert das Filtrat mit Salzsäure an und erhält den N-[4-(/?,/?-Diphenylpropionamido >-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(2,5-endomethylenz)3-cyclohexenyl-methyl)-harnstoff. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol schmilzt die Substanz bei 194 bis 196° C.

Claims (3)

Patentansprüche:
1. Benzolsulfonylharnstoffe der allgemeinen Formel Z
)—CO- N—Y-/~\-SO2—NH- CO—NH- R
in welcher bedeuten: Z und Z' Wasserstoff oder Chlor, R geradkettiger oder verzweigtkettiger C3-C6-Alkylrest, Allylrest, Benzylrest, Endomethylencyclohexyl, Endomethylcyclohexenyl, Endomethylencyclohexylmethyl, Endomethylencyclohexenylmethyl, 4-(C1-C3-H- oder i-Alkyl)-cyclohexyl, 4-Methoxycyclohexyl, C5-C8-Cycloalkyl, J3-Cyclohexenyl, zl3-Cyclohexenylmethyl, (X) gerader oder verzweigter, gesättigter oder ungesättigter Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Y geradkettiger oder verzweigtkettiger C2-C3-Alkylrest sowie deren Salze.
2. Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylhamstoffen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) Amine der Formel RNH2 oder gegebenenfalls deren Salze mit den Substituenten
35
40
45
tragenden Benzolsulfonylisocyanaten, -carbaminsäureester, -thiocarbaminsäureester, -carbaminsäurehalogeniden oder -harnstoffen umsetzt,
b) den Substituenten
55
60
tragende Benzolsulfonamide oder deren Salze mit R-substituierten Isocyanaten, Carbaminsäureestern, Thiocarbaminsäureestern, Carbaminsäurehalogeniden oder Harnstoffen umsetzt.
c) den Substituenten .
Z
tragenden Benzolsulfonylchloride mit R-substituierten Harnstoffen, Isoharnstoffäthern, Isothioharnstoffäthern oder Parabansäuren umsetzt und die so oder auf anderem Wege erhaltenen Benzolsulfonylisoharnstoffäther, -isothioharnstoffäther oder -parabansäuren hydrolysiert,
in entsprechend substituierten Benzolsulfonylthioharnstoffen das Schwefelatom durch ein Sauerstoffatom ersetzt,
entsprechend substituierten Benzolsulfenyl- oder sulfonylharnstoffe oxydiert,
in Benzolsulfonylharnstoffen der Formel
N-Y
SO7-NH-CO-NH-R
durch Acylierung in einem oder mehreren Reaktionsschritten den Rest
)—CO-
einführt und die Verfahrensprodukte gegebenenfalls zur Salzbildung mit alkalischen Mitteln behandelt.
3. Blutzuckersenkend wirksame pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem im Anspruch 1 definierten Benzolsulfonylharnstoff oder dessen Salze.
DE1518816A 1965-03-24 1965-03-24 Benzolsulfonylharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate Expired DE1518816C3 (de)

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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