DE1518816A1 - Benzolsulfonyharnstoffe und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
Benzolsulfonyharnstoffe und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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Description
FARBYERKE HOECTiST AG. vormals Meister Lucius ά Brünihg
Aktenzeichen: P 15 18 816.6 - -Fw
Datum: .
BenzolsulfonylharnstofTe und Verfahren zu ihrer Herstellung
Die vorliegende Erfindung betrifft Benzolsulf onylharns.toffe
der Formel
X-CO-N-Y-phenylen-SO -NH-CO-NII-R'
R
in welcher bedeuten!
R Wasserstoff, niederes Alkyl oder niederes Phenylalkyl,
R' (a) Alkyl, Alkenyl mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen,
(b) niederes Plienylalkj'l, :
(c) niederes Cyclohexylalkyl,
(d) Endoalkylencyclohexyl, Endoalkylencyclohexenyl,
Endoalk3rlencyclohexylmethyl oder Endoalkylencyclohexenylmethyl
mit 1 bis 2 Endoalkylen-Kohlenstoffatomen,
(e) niederes Alkylcyclohexyl, niederes Alkoxycyclohexyl,
(f) Cycloalkyl mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen,
(g·) Cyolohorcenyl, Cyclohexenylne thyl,
Z, Z' "Wasserstoff, Halogen, nieclorcs Alkyl oder niedere.-·
Alkoxy.
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n fArt. 7 J Τ Abs. 2 Nr. Τ Satz 3 dee Xncferungeger. r. 4. 9. TfVTf
BAD ORIGINAL
X einen gesättigten oder ungesättigten, gerad- oder verzweigt-kettigen· Kohlenwasserstoffrest mit
1 bis 6 Kohlenstoffatomen., der ein O-Atom enthalten
kann,
Y eine Alkylkette mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sowie
Salze der genannten Benzolsulfony!harnstoffe.
In den vorstehenden und den fo.lgenden Definitionen steht
"niederes *llkyl" stets für ein solches mit 1 bis h Kohlenstoffatomen
in gerader oder verzweigter Kette.
Entsprechend den oben gegebenen Definitionen kann R beispielsweise bedeuten: Methyl, Äthyl, Propylj Isopropyl,
Butyl, Isobutyl, tert. Butyl, Benzyl, <X - oder ß-Phenyläthyl,
OC-, ß- oder /''-Phenylpropyl. Verbindungen, in
denen R Methyl oder Benz}rl ist und namentlich solche,
in denen H Wasserstoff darstellt, sind bevorzugt.
R1 kann beispielsweise bedeuten: Äthyl, Propyl-, Isopropyl,
Butyl, Isobutyl, see. Butyl, geradkettiges oder verzweigtes Amyl (Pentyl), Hexyl, Heptyl oder Octyl; die den
genannten Kohlenwasserstoffresten entsprechenden Reste
mit einer äthylenischen Doppelbindung wie Allyl oder
Crotyl. ¥eit*rhin kommen als R1 in Frag·: Benzyl, 0^-Phenylfithyl,
ß-Phenyläthyl, QC-, ß- oder /-Phenylpropyl oder
Phenylbutyle.
Besonders bevorzugt sind im Sinne der Erfindung solche Verbindungen, die als R1 feinen cycloaliphatischen,
gegebenenfalls mit Alkyl bzw. Alkoxy substituierten oder über Alkylen an das Stickstoffatom gebundenen Kohlenwa.sserstoffrest
enthalten. Als solche Reste seien
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BAD ORIGINAL
15T8S16
■beispielswed.se genannt: Cyclopentyl, Cyclohexyl,
Cycloheptyl, Cyclooctyl, Methylcyclohexyl, Äthylcyelohexyi,
Propyl- und Isopropylcyclohexyl, Methoxycyelohexyl,
Äthoxycyclohexyl, Propoxy- und Isopropoxycyclohexyl, wobei die Alkyl bzw. Alkoxygruppen vorzugsweise
in ^-Stellung, und zvar sovolil in eis- als auch in transposition
vorliegen können, Cyclohexylmethyl, C\.- oder ß-Cyclohexyläthyl,
Endoraethylencyclohexyl (2,2, 1-Bicycloheptyl),
Endoäthylencyclohexyl (2, 2, 2-Bicyclooctyl) , Endo-'
me thylencyclohexenyl, Endoäth^'lencyclohexenyl, ■ Endomethylencyclohexylmethyl",
Endoäthylencyclohexy.lmethyl, Endomethyliancyclohexenylmethyl
oder Endoäthylencyclohexenylmethyl.
X stellteinen gesättigten oder ungesättigten, geraden
oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 C-Atomen
dar, welcher durch Phenylreste substituiert ist, die ihrerseits
Substituenten wie Fluor, Chlor, Brom, niederes Alkyl oder
niederes Alkoxy tragen können. Die Phenylreste können sich ■
am gleichen Kohlenstoffatom oder an-verschiedenen Kohlenstoffatomen
des Restes X befinden.
Die mit Y bezeichnete Alkylkette kann geradkettig oder
verzweigt sein. - .·■·..
Der in der Formel mit '-phenylen- ■ "bezeichnete- Rest kann
nnsubs ti tuiert'oder" vorzugsweise ein— oder; mehrfach.'
mit Ilalogen, niederem Alkyl oder niederem Alkoxy substituiert
sein. Er kann die restiiclren Teile des Moleküls in o-, in-
oder p-Stellung zueinander tragen,· 'wobei die p-Stellung
bevorzugt ist. ; - *' : ""'' ' ■---..>
-
Die Hertfteliuhg der genannten· Benzolstilfonylharnstoffe
kann nach vorschi&densn Jfetrroden erfolgen,-
So k--inn man
a) .Amine άοτ Formel R1NII,, oder gegebenenfalls deren Salze
: -mit dan Substituenten, _;. _-- ■ . - ;,9Q:.^Ef 1.-8/"1 1 0 6.
BAD ORIGINAL
tragenden Benzolsulfonylisocyanaten, -carbaminsäureestern,
-thiocarbaminsäureestern, -carbaminsäurehalogeniden oder -harnstoffen umsetzen, · '
b) den Substituenten
tragende Benzolsulfonamide oder deren Salze mit R1·
substituierten Isocyanaten, Carbaminsäureestern, Thiocarbaminsäureestern, Carbaminsäurehalogeniden
oder Harnstoffen umsetzen, ·
c) den Substituenten
OO —A OO
X-CO-N-Y-
•tragende Benzolsulfonylchloride mit R'-substituierten
Harnstoffen, Isoharnstoffäthern, Isothioharnstoffäthern
oder Parabansäuren umsetzen und die so oder auf anderem ¥ege erhaltenen Benzolsulfonyl-
isoharnstoffather, -isothioharftstoffather oder
-parabansäuren hydrolysieren,
- d) in entsprechend substituierten Benzolsulfonylthio-
·' harnstoffen das Schwefelatom durch ein Sauerstoffatom ersetzen, .
e) entsprechend substituierte Benzolsulfenyl- oder
-sülfinylharnstoffβ oxydieren,
f) in Benzolsulfonylharnstoffen der Formel
N-Y-phenylen-SOg-NH-CO-NH-R1
durch Acylierung in einem oder mehreren Reaktionsschritten
den Rest
X-CO-
einführen und die Verfahrensprodukte gegebenenfalls zur Salzbildung mit alkalischen Mitteln, ^behandeln.
Je nach der Natur der Glieder X und R1 wird in einzelnen
Fällen das eine oder andre der genannten Verfahren für
die Herstellung der unter die allgemeine Formel fallenden individuellen Verbindungen ungeeignet sein oder zumindest
Vorkehrungen zum Schutz aktiver Gruppen notwendig machen.
Derartige, verhältnismäßig· selten auftretende Fälle können
vom Fachmann unschwer erkannt werden und es bereitet keine
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BAD ORiGlNAt
Schwierigkeiten, in solchen Fällen einen anderen der
beschriebenen Synthesewege erfolgreich anzuwenden.
Die erwähnten Benzolsulfonyl-carbaminsäureester bzw. -thiocarbaminsäureester können in der Alkoholkomponente
einen niederen Alkylrest oder einen Phenylrest aufweisen.
Das gleiche gilt für die R'-substituierten Carbaminsäureester
bzw. die entsprechenden Monothiocarbaminsäureester.
.
Als Carbaminsäurehalogenide eignen sich in erster Linie die Chloride.
Die als Ausgangsstoffe des Verfahrens in Frage kommenden
Benzolsulfonylharnstoffe können an der der Sulfonylgruppe
abgewandten Seite des Harnst off molekül s «...!substituiert
oder durch vorzugsweise niedere Alkylreste oder Arylreste ein- oder zweifach substituiert sein, wobei im Falle einer
Substitiition durch zwei Arylreste diese gegebenenfalls
. durch eine chemische Bindung oder über ein Brückenglied wie -CHp-, -NH-, -0- oder -S- miteinander verbunden sein
können. Anstelle von in solcher ¥eise substituierten
Benzolsulfonylharnstoffen sind auch entsprechende N-"
Benzolsulfonyl-N'-äcylharnstöffe, die am N'-Stickstoffatom
außerdem alkyliert oder aryliert sein können und auch
Bis-(benzolsulfonyl)-harnstoffe zu verwenden. Man kann beispielsweise derartige Bis-(benzolsulfonyl)-harnstoffe
oder N-Benzolsulfonyl-K1-äcylharnstöffe mit Aminen R1NH-
: behandeln.
to
to
ο . ■"'.■■
ilto Weiterhin ist es möglich, von Harnstoffen der Formel
CO
-» R'-XH-CO-NH oder acylierten Harnstoffen der Formel
CQ
^ R'-NH-CO-NK-acyl, worin acyl einen vorzugsweise niedrig-"~*
molekularen aliphatischen oder aromatischen Säurerest oder die Nitrogruppe bedeutet, bzw, von Phenvlharnstoffen
der Formel R' -NH-CO-NH-C^H,. oder von Diphenylharnstof fen
der Formel R1-NH-CO-N(C^H^) , wobei die Phenylreste
BAD ORIGINAL
substituiert sowie direkt oder auch über ein Brückenglied wie -CHp-, -NH-, -0- oder -S- miteinander verbunden
sein können oder von N,N-disubstituierten Harnstoffen
der Formel R'-NH-CO-NH-R1 auszugehen und diese mit
substituierten Benzolsulfonamiden umzusetzen.
Der Ersatz des Schwefelatoms durch ein Sauerstoffatom in den entsprechend substituierten Benzolsulfonylthioharnstoffen
kann beispielsweise mit Hilfe von Oxyden oder Salzen von Schwermetallen oder auch durch Anwendung
von Oxydationsmitteln wie Yasserstoffperoxyd, Natriumperoxyd
oder salpetriger Säure ausgeführt werden. Die Thioharnstoffe können auch durch Behandlung mit
Phosgen "oder Pliosphorpentaclilorid entschwefelt werden. Als Zwischenstufe erhaltene Chlorameisensäureamidine bzw.
»-carbodünide können durch geeignete Maßnahmen wie
Verseifen oder Anlagerung von Wasser in die Benzolsulfonylharnstoffe
tiberführt werden.
Die Ausführungsformen des Verfahrens gemäß der Erfindung
können im allgemeinen hinsichtlich der Reaktionsbedingungen weitgehend variiert und den jeweiligen Verhältnissen angepaßt werden.
Beispielsweise können die Umsetzungen unter Verwendung von Lösungsmitteln bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter
Temperatur durchgeführt werden.
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Als Ausgangsstoffe verwendet jnan einerseits solche Verbinckmgen,
/die einen mit der Gruppe
- CON -Υ-ι R
substituierten Benzolrest enthalten. Als Beispiele für
den Bestandteil ■ .
X-CO-
dieser Formel kommen in Betracht:
CH-CO-,
Cl
./Λ
CH-CH2-CO-,
ClI-(
Cl-
'CH-CH2-CO-,
r\
Ci=CH-CO
C=CH-CO-,
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Ί 5 I 8 Ö I b
/Λ
/Λ
-CH-CO- , Cl
CH,
CH;
CH-CO-,
CH2-CH-CO-,
-CH=C-CO-
Cl
C=CH-C-CH-CO-, f \_0-CH~C0-3
CfL
^H-O-CO- ,
H-CH2-CH2-O-CO-
CH-CH2-O-CO-,
Die nach dem Verfahren gemäß der Erfindung erhältlichen Benzolsulfonylharnstoff-Derivate
stellen wertvolle Arzneimittel dar, die sich durch eine starke und vor allem lang anhaltende blutzuckersenkende
Virkuns· aitszeichnen. Ihre blutzuckersenkende
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ORIGINAL
¥irkung konnte z.B. am Kaninohen dadurch festgestellt werden,
daß man die Verfahrensprodukte in Dosen von 10 mg/kg verfütterte und den Blutzuckerwert nach der bekannten Methode von Hagedorn-Jensen
über eine längere Zeitdauer bestimmte.
So wurde beispielsweise ermittelt, daß der N-^T- (β-·^β, β-Diphenyl propionamido)>-äthyl)-benzolsulf
onyJ-7-N '-η-butyl-hams'toff nach
3 Stunden eine Elutzuckersenkung von 26 $ und der Ν-^,/ί- (ß~^ß,ß-Diphenylpropionamido^-äthyl)-benzolsulf
onylJZ-N ' - (-(--raethyl-cyclohexyl)-harnstoff
eine solche von 32 fo bewirkt.
Vergleicht man damit den als orales An'tidiabetikum bekannten N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-butyl-harnstoff, so stellt man
fest, daß bei der angegebenen Dosierung von 10 mg/kg am
Kaninchen keine Blutzuckersenkung mehr erfolgt. Erst bei Dosen
von 25 mg/kg und mehr ist eine Blutzuckerreaktion zu beobachten.
Die starke ¥irksamkeit der Verfahrensprodukte wird besonders
deutlich, wenn man die Dosis verringert» Verabreicht man den
N-/4- (ß- ·φ, ß-Diphenyl-propionamido)»-äthyl) -benzolsulfonyl/-N ' (^-methyl-cyclohexyl)-harnstoff
in einer Dosierung von 0,'l· mg/kg am Kaninchen, so ist immer noch eine deutliche Blutzuckersenkung
festzustellen.
Die beschriebenen Benzolsulfonylharnstoffe sollen vorzugsweise
zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit blutzuckersenkender ¥irksamkeit zur Behandlung des Diabetes mellitu\s
dienen und können als solche oder in Form ihrer Salze bzw.
in Gegenwart von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, appliziert werden. Zur Salzbildung können beispielsweise
herangezogen werden:
Alkalische Mittel wie Alkali- oder Erda-lkalibydroxyde, -carbonate
oder -bicarbonate, aber auch organische Basen, insbesondere tertiäre Stickstoffbasen, vorausgesetzt, daß sie physiolo--.
giseh verträglich sind. -
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BAD ORIGINAL
Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise Tabletten in Betracht, die neben den Verfahrenserzeugnissen die üblichen
Hilfs~ und Träg6rstoffe wie Talkum, Stärke, Milchzucker ι
Traganth oder Magnesiumstearat enthalten.
Ein Präparat, das die beschriebenen Benzolsulfonylharnstoffe
als Wirkstoff enthält, z.B. eine Tablette oder ein Pulver mit
oder ohne den genannten Zusätzen ' , ist zweckmäßig in eine geeignete dosierte Form gebracht. Als Dosis ist dabei eine
solche zu wählen, die der Wirksamkeit des Verwendeten Benzolsulf onylharnst of fs und dem gewünschten. Effekt angepaßt ist.
Zweckmäßig· beträgt die Dosierung.je Einheit etwa 0,5 bis
100 mg, vorzugsweise 2 bis 10 mg, jedoch können auch erheblich darüber oder darunter liegende Dosierungseinheiten verwendet
werden, die gegebenenfalls vor Applikation zu teilen bzw. zu vervielfachen sind.
, ß-Diphenyl-propionamido/'-äthyl) -benzolsulf onyl/-*N'
n-butyl-harnstoff
20,4 g 4-(ß-^,ß-Diphenyl-propionamido^-äthyl)—benzolsulfonamid
(Schmelzpunkt 191 - 193 C) , 13,8 g fein gepulvertes Kaliumcarbonat und 250 ml Aceton werden
unter Rühren und Rückfluss 1 Stunde bis zum Sieden des
Acetons erhitzt. Anschließend tropft man unter weiterem Kochen und Rühren y g (n) Butylisocyanat zu und rührt
4 Stunden unter weiterem Erhitzen nach. Man engt im Vakuum ein, löst den erhaltenen Rückstand in Wasser, filtriert
und säuert das Piltrat mit Salzsämre an. Der erhaltene
Kristallbrei wird abgdsaugt und aus Methanol umkriställislert.
Der Schmelzpunkt des N-^/4- (ß~ (ß ,ß-Diphenylpropion- ·
amido^-äthyl)-benzolsulfonyl/-X'-n-butyl-harnstoffs liegt
bei 14O - 142°C.
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In analoger ¥eise erhält man aus dem eingangs genannten SuIfonamid und entsprechenden Isocyanaten
N-/5^(ß-^ß,ß-Diphenyl-propionamido^-äthyl)-benzolsulfonyl
cyclohexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt I90 - 192°C (aus
Methanol),
N-^J?*"- (ß- ^31 ß-Diphenyl-propionamido^-äthyl) -benzolsulf onyJL7-N' ·
(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff (Transform) vom Schmelzpunkt 184 - 186°C (aus Methanol),
Analog Beispiel 1 erhält man aus k-iß-CoC-pbenzyl-ß-p-chlorphenyl-propionamido)r-äthyl)-benzolsulfonamid
und entsprechenden Isocyanaten ·
N~jA"~ (ß- «(Ct-p-Chlorbenzyl-ß-p-chlorphenyl-propionamido^·-
Rthyl)-benzolsulfonylz-n-butyl-harnstoff vom Schmelzpunkt
201 - 2030C (aus Methanol,
N-/5"-(ß-^-p-Chlorbenzyl-ß-p-chlorphenyl-propionamido)^-äthyl)
benzolsulfonyl/-N'-cyclohexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt
202 - 204°C (aus Methanol),
Ν-/ΖΓ- (ß-^Ctf-p-Chlorbenzyl-ß-p-chiorphenyl-propionamido^-
äthyl)-benzolsulfonylJ-N1-(if-methyl-cyclohexyl)-harnstoff
(Transform) vom Schmelzpunkt 191 - 193°C (aus Methanol);
aus k"(ß-Diphenylacetamldo-äthyl)-benzolsulfonamid vom
Schmelzpunkt 211 - 2.12°C
N-/5"- (ß-Diphenylacetamido-äthyl)-benzolsulf onylJ-N' -butylharnstoff
vom Schmelzpunkt 193 -■ 195°C (aus Methanol/
Dimethylformamid),
Ν-/ΪΓ-(ß-Diphenylace tarnido-äthyl)-benzolsulf onylJ-N'-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff
vom Schmelzpunkt 217 - 219°C (aus Dimethylformamid/Vasser)}
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ORIQJM INSPECTED
aus 4-.(β-/φ, ß-Bis-(4-chlorphenyl)-propionamido^-äthyl)-benzolsulfonamid
vom Schmelzpunkt 183 - 185 C .
W-Zh- (ß-<ß,ß-Bis- (^-Chlorphenyl)-propionamido^-äthyl)-r
benzolsulfonylJ^-N '-cyclohexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt
Ί68 - 1700C (aus Methanol),
. N-/?- (ß-^ß,ß-Bis- (4-chlorphenyl)-propionamido^-&thyl)x
benzolsulfonyl7-N'- (4"-methyl-cyclohexyl) -harnstoff" (trans)
vom Schmelzpunkt 170 - I72 C (aus Methanol);
aus dem k- (B-K1R1 ß-Bis- (4-chiorphenyl) -acrylamido^ -äthyl)-benzolsulfonamid
vom Schmelzpunkt 181 - I83 C
N-j/^T- (ß-(ß, ß-Bis- (4-chlorphenyl)-acrylamido^-äthyl) -benzol
sulfonyly^-N'-cyclohexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 222 223°C
(aus Methanol/Dimethylformamid),
-N-Zk- "(ß-^ß, ß-Bis- (4-chlorphenyl)-acrylamido^>-äthyl)-benzolsulfonyl7-Nf-(^■-methyl-cyclohexyl)-harnstoff
(trans) vom Schmelzpunkt 203 - 205 C (aus Methanol/Dimethylformamid);
aus. dem k-(ß-^2-Methyl-4,4~diphenyl-butadien-1-carbonamido/>-äthyl)-benzolsulfonamid
vom Schmelzpunkt 157 - 158 C
N-^i-(ß-<g-Methy1-4,4-diphenyl-butadien-1-carbonamido^ - · '
äthyl)-benzolsulfonyl7-N'-cyclohexyl-harnstoff vom
Schmelzpunkt I37 - 1.39°c (unter Zersetzung) (aus Methanol),
N- /?-(ß-{2-Methyl-4 ,Λ-diphenyl-butadien-1-carbonamido>- j
äthyl)rbenzolsuli'onyjJ^-N1- (4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff (,trans'
vom Schmelzpiinkt 169 - 171 C (aus Methanol),
ll-/h- (ß- Ä-Methyl-'i-,4-diphenyl-butädien- i-carbonärnidoj^-
äthyl) -benzolsulf.Qnyl/-N '- (4-äthyl-cyclohexyl) -harnstoff
(trans) vom Schmelzpunkt 173 - 175 C (aus Methanol);
■ Ö.Q9 8 1 8/1 106
BAD OBSGlNAU
aus dem k-(ß-^Dibenzyl-acetaraido>-äthyl)-benzolsulfonaraid
vom Schmelzpunkt 155 - 156 C ·
Ν-/Ϊ-(ß-<Dibenzyl-acetamido/-äthyl)-benzolsulfonyl7-N'-cyclohexyl-harnstoff
vom Schmelzpunkt 188 - 1900C (aus Methanol),
4"Dibenzyl-acetamido^-äthyl)-benzolsulfonyl7-N'-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff
(trans) vom Schmelzpunkt 177 - 179°C (aus Methanol);
aus h~ ( ^•Diphenylacetamido-propyl)-benzolsulfonamid vom
Schmelzpunkt 184°C den
N-/K-( j -Diphenylacetamido-propyl)-benzolsulfonyl7-N!-cyclohexyl-harnstoff
vom Schmelzpunkt I69 C (aus Äthanol/¥asser);
aus h-(ß-Diphenylacetamido-propyl)-benzolsuifonamid
(Schmelzpunkt 2k6°C)
Ν-//Γ- (ß-DiphenyracetamidQ~.pr.opyl).-ben.z.ols-ulf.onyl7-rN '-cyclo
hexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 225 C (aus -Birne thylf
ormamid/Methanol/Tiasser) .
N-/5'-(ß-^ß,ß-Diphenyl-propionamido/^-äthyl)-benzolsulfonyl7-N'-(.2,
5-en-domethylen-cyclohexyl-methyl)-harnstoff
a) Man löst 1 g X-/k- (ß-<Q3,ß-Diphenyl-propionamidoj>-äthyl)-benzolsulf
onyl/-N' - ('2, 5-endomethylen-cyclohexyl-methyl)-thioharnstoff
(hergestellt durch umsetzung von 4-(ß-<^ß,ßw
Diphenyl-propionamido/-äthyl)-benzolsulfonainid und 2,5-Endomethylen-cyclohexylsenföl,
Schmelzpunkt 162 - 1όΛ C,.
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AS
in 100 ml 1 η Natronlauge und gibt 20 ml 30 $ Wasserstoffperoxyd
zu. Man erhitzt 20* Minuten auf dem Dampfbad, filtriert, klärt das Filtrat mit Kohle und erhält durch
Ans&ueTn. des Filtrates mit Salzsäure den N-/if- (ß-<1ß,ß-Diphenyl-propionamido^-äthyl)-benzolsulfonyl7-N'-(2,5-endomethylen-cyclohexyl-methyl)-harnstoff;
Die Substanz schmilzt "nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei
191 ~ 192OC.
b) 2,9 g N-^T-(B-^B,ß-Diphenylpropionamido,>-äthyl)-benzolsulf
onyJL7-N * - (2,5-endome thylen- cyclohexyl-me thyl) - thioharnstoff
werden in 1Ö0 ml Methanol suspendiert. Man
fügt 0,1 e Kaliumcarbonat und 1,1g Quecksilberoxyd zu
und rührt h Stunden bei 4o°C.
Nach Abfiltrieren engt man ein» Der als zähes Harz
erhaltene Rückstand von N-^i-(ß- ^β,β-Dlphenyl-propionaraido
^-äthyl)-benzolsulfonyl7-N'-(2,3-endome thylencyclohexyl-methyl)-isoharnstoffmethyläther
wird mit 250 ml konz. HCl· 30 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt. Der gebildete
kristalline Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus Methanol umkristallisiert. Man
erhält /in guter Ausbeute den N-/?-(ß-^ß,ß-DiphenylpropionamidoV-äthyl)-benzolsulf
onyl-7-N' - (2, 3-endomethylencyclohexyl-methyl)-harnstoff
vom Schmelzpunkt 191 - 192 C.
Ν-/ΪΓ- (ß- <ß,ß-Diphenyl-propionamido )-äthyl)-benzolsulf onyl7-N'-"
(2,5-endomethylen- *£Z -cyelohexenyl-m&thyl)-harnstoff
g N-/T-"(ß-^jB-, ß-Diphenylpropionaniido^-äthyl)-benzolsulfonylT'-carbaminsäure-methylester
^Schmelzpunkt 172 -
C) werden in 250 ml Dioxan gelöst. Unter Rühren fügt
man 3*7 g 2,5-Bndomethylen-£f -cyclo-hexenyl-methylamin
zu und kocht 5 Stunden unter Rückfluß, Hierauf wird das
909818/1106
*» ΛL
ΙΟ-.föö ID
Lösungsmittel im \fakuum abdestilliert- und der Rückstand in
1 η Natronlauge gelöst. Man 'filtriert, säuert das FiItrat
mit Salzsäure an und erhält den N-^T-(ß-{ß,ß-Diphenylpropionamido/>-äthyl)-benzolsulfonyl/-N'-(2,5-endomethylencyclohexenyl-methyl^-harnstoff. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol schmilzt die Substanz bei 19^ - 196 C.
mit Salzsäure an und erhält den N-^T-(ß-{ß,ß-Diphenylpropionamido/>-äthyl)-benzolsulfonyl/-N'-(2,5-endomethylencyclohexenyl-methyl^-harnstoff. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol schmilzt die Substanz bei 19^ - 196 C.
909 818/1!ÖS
Claims (4)
1).Benzolsulfonylharnstoffe der Formel
χ _ CO-N-Y-phenylen-SO -NH-CO-NH-R1
■■
in welcher bedduten
R ¥asserstoff, niederes Alkyl oder niederes Phenylalkyl,
R' (a) Alkyl, Alkenyl mit 2-8 Kohlenstoffatomen,
(b) niederes Phenylalkyl,
(c) niederes Cyclohexylalkyl,
(d) Endoalkylencyclohexyl, Endoalkylencyclohexenyl, Endoalkylencyclohexylmethyl oder Endoalkylencyclohexenylmethyl
mit 1-2 Endoalkylen-Kohlenstoffatornen,
·
(e) niederes Alkylcyclohexyl, niederes Alkoxycyclohexyl,
. (f) Cycloalkyl mit 5 - 8 Kohlenstoffatomen,
(g) Cyclohexenyl, Cyclohexenylmethyl,
Z, Z1 ¥asserstoff, Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy,
X . einen gesättigten oder ungesättigten, gerad- oder verzv/eigtkettigen Kohlenv.'asserstoffrest mit 1 bis
Kohlenstoffatomen, der ein O-Atorn enthalten kann,
Y eine Alkylkette nit 1 bis k Kohlenstoffatomen
und deren Salze. 909818/1106
Unterlagen (Art.7i1Abs.2UMSattddE3XnderUna8oee.v.4.9.1967)
2) Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen
nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) Amine der Formel R1NH oder gegebenenfalls deren Salze mit
den Substituenten . ,
tragenden Benzolsulfonylisocyanaten, -carbaminsäureestern,
-thiocarbaminsäureestern, carbaminsäurehalogeniden oder -harnstoffen umsetzt,
b) den Substituenten
tragende Benzolsulfonamide oder deren Salze mit R1-substituiei^ten
Isocyanaten, Carbaminsäureestern,
Thiocarbaminsäureestern, Carbaminsäurehalogeniden oder -harnstoffen umsetzt,
c) den Substituenten
909818/1106
5'ΐ !- /^ '■■■ ·■
tragende Benzolsulfonylchloride mit R'-substituierten
Harnstoffen, Isoharnstoffäthern, Isothioharnstoff- .
äthern oder Parabansäuren umsetzt und die so oder auf
anderem Wege erhaltenen Benzolsulf-onyl-isoharnstoffather,
-isothioharnstoffather oder-parabansäuren hydrolysiert,
d) in entsprechend substituierten Benzolsulfonylthioharnstoffen das Schwefelatom durch ein Sauerstoffatom ersetzt,
e) entsprechend substituierte Benzolsulfenyl- oder
-sulfinylharnstoffe oxydiert,
f) in Benzolsulfonylharnstoffen der Formel
J^H-Y-phenylen-SO -NH-CO-NH-R1
IT .
durch Acylierung in einem oder mehreren Realctionsschritten
den Rest
X.- CO -
einführt und die Verfahrensprodukte gegebenenfalls zur
Salzbildung mit alkalischen Mitteln behandelt.
809818/11.06
JO
-Ai» -
3) Verfahren zur Herstellung von blutzuckersenkend wirksamen,
zur oralen Behandlung von Diabetes mellitus geeigneten pharmazeutischen Präparaten, dadurch gekennzeichnet, daß
man Benzolsulfonylharnstoffe der in Anspruch 1 wiedergegebenen Formel oder deren Salze, gegebenenfalls in Mischung
mit geeigneten Trägerstoffen in eine pharmazeutisch geeignete Verabreichungsform bringt.
4) Blutzuckersenkend wirksame, zur oralen Behandlung des
Diabetes mellitus geeignete pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem im Anspruch
definierten. Benzolsulf onylharns t of f oder dessen Salz.
909818/1106
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DEF0045611 | 1965-03-24 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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| DE1518816B2 DE1518816B2 (de) | 1974-09-19 |
| DE1518816C3 DE1518816C3 (de) | 1975-05-22 |
Family
ID=7100569
Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
| DE1518816A Expired DE1518816C3 (de) | 1965-03-24 | 1965-03-24 | Benzolsulfonylharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3454636A (de) |
| JP (4) | JPS4939252B1 (de) |
| AT (5) | AT276427B (de) |
| BE (1) | BE678358A (de) |
| CH (2) | CH468357A (de) |
| DE (1) | DE1518816C3 (de) |
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| FR (2) | FR1552785A (de) |
| GB (1) | GB1127672A (de) |
| IL (1) | IL25351A (de) |
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6350778B1 (en) | 1999-05-20 | 2002-02-26 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Cinnamoylaminoalkyl-substituted benzenesulfonamide derivatives, processes for their preparation, their use, and pharmaceutical preparations comprising them |
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| JPS54135044U (de) * | 1978-03-11 | 1979-09-19 | ||
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- 1966-03-24 GB GB13149/66A patent/GB1127672A/en not_active Expired
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- 1966-06-23 FR FR66654A patent/FR5625M/fr not_active Expired
-
1967
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- 1967-08-22 JP JP42053923A patent/JPS4945390B1/ja active Pending
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6350778B1 (en) | 1999-05-20 | 2002-02-26 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Cinnamoylaminoalkyl-substituted benzenesulfonamide derivatives, processes for their preparation, their use, and pharmaceutical preparations comprising them |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
| E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 | ||
| EHJ | Ceased/non-payment of the annual fee |