DE1543564A1 - Benzolsulfonylharnstoffe und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Benzolsulfonylharnstoffe und Verfahren zu ihrer Herstellung

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DE1543564A1 DE19661543564 DE1543564A DE1543564A1 DE 1543564 A1 DE1543564 A1 DE 1543564A1 DE 19661543564 DE19661543564 DE 19661543564 DE 1543564 A DE1543564 A DE 1543564A DE 1543564 A1 DE1543564 A1 DE 1543564A1
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Description

FARBWERKE HOECHST IG vormals Meister Lucius & Brünins'
Aktenzeichen: P 15 43 564.0 - Fv; 4570 Ba 5. März 1969
Benzolsulfonylharnstoffe und Verfahren zu ihrer Herstellung
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Benzol sulfonylharnst of fen der Formel
X-CO-N-Y- phenylen - SOo - NH - CO - NH - R1 R
die als Substanz oder in Form ihrer Salze, .blutzuckersenkende Eigenschaften besitzen und die sieh durch eine starke und insbesondere langanhaltende Senkung des Blutzuckerspiegels auszeichnen.
In der Formel bedeuten
R Wasserstoff, niedrigmolekulares Alkyl oder niedrigmolekulares Ihenylalkyl,
R (a) Alkyl, Alkenyl oder Mercaptoalkyl mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen,
(b) Alkoxyalkyl oder Alkylmercaptoalkyl mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, von denen mindestens 2 dem Alkyl enteil des Alkoxyalkyl bzw. Alkylmercaptoalkyl angehören,
(c) niedrigmolekulares Phenylalkyl, Phenylcyclopropyl
(d) niedrigmolekulares Cyclohexylalkyl, Cycloheptylmethyl, Cycloheptyläthyl oder Cyclooctylmethyl,
(e) Endoalkylencyclohexyl, Endoalkylencyclohexyl, Endoalkylencyclohexylmethyl oder Endoalkylencyclohexenylmethyl mit 1 bis 2 Endoalkylen-Kohlenstoff atomen,
(f) niedrigmolekulares Alkylcyclohexyl, niedrigmolekulares Alkoxycyclohexyl,
009838/2134 bad original
NtUO Unterlagen (Art.7Il Abs. 2 Nr.I Sat2 3de«Änd«run0q0o,v,4 9.
(s) Cycloalkyl mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen (h) Cycloliexenyl, Cyclohexenylmethyl,
(i) ein heterocyclischer iiing rait 4- bis 5 Kohlenstoffatomen, und einem Sauerstoff- oder Schwefelatom sowie- bis zu zwei äthylenischen Doppelverbindungen oder (k) ein über einen Methylenrest an das Stickstoffatom ge—« bundener heterocyclischer King mit 4- bis 5 Kohlenstoffatomen und einem Sauerstoff- oder Schwefelatom sowie bis zu zwei äthylenischen Doppelbindungen, Thiophenyl oder Thiophenoxy, das gegebenenfalls 1 bis 2 Substituenteh aus der Gruppe Halogen, niedrigiaolekulares Alkyl, Alkoxy, Alkenyloxy, Alkoxyalkoxy oder Phenalkoxy oder Aryl oder eine an beiden Enden mit dem Thiophenkern verknüpfte Polymethylenkette mit 3 bis 4- Kohlenstoffatomen tragen kann, wobei das genannte ßingsystem direkt oder über eine Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen an die benachbarte Carboiiylgruppe gebunden sein kann,
eine Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen, wobei Benzolsulfonylharnstoffe der !Formel
-CO-NH-Y0-i V-SOp-HH-CO-NH-R0 (I) ,
in der
\—
Wasserstoff, Chlor, niedermolekulares Alkyl, niedermolekulares Alkoxy, Benzyloxy, Phenyl, wobei X0 und X gleich oder verschieden sein können, ein Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 2 C-Atomen,
(a) ein aliphatischer Kohlenwasserstoffror.b mit 2 bis 8 Kohlenst of !"-Atomen
(b) ein durch Sauerstoff unterbrochener aliphatischer Kohlenwasserstoffrest mit 4- bis 8 Kohlenstoffatomen,
BAD
009838/2134
_ 3 —
(.c) Phenyl- oder öyclohexyl-alkyl mit 1 bis 2 ·
Alkyl-C-Atomen,
(d; Alkyl- oder Älkoxy-Cyclohexyl mit 1 bis 3
Alkyl-0-Atösen,
(e) Cycloalkyl niit 5 bis 8 C-Atomen, η die Zahl 0 oder 1
und deren Salze ausgeschlossen sind»
Jn den vorstehenden und den folgenden Definitionen steht "niedrigmolekulares Alkyl" stets für ein solches mit 1 bis Kohlenstoffatomen in gerader oder vei*zwegter Kette. "Niedrigmolekulares Acyl" bedeutet einen Acylrest (organischer Säurerest) mit Ms zu 4- Kohlenstoffatomen, vorzugsweise einen geradkettigen oder verzv/eigten Alkanoylrest entsprechender Kettenlilnge.
Entsprechend den oben gegebenen Definitionen kann R beispielsweise bedeuten I-iethyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tertiäres Butyl, Benzyl,04- oder ß-Phenyläthyl,^-, ß- oder <fcHienylpropyl, Verbindungen, in denen R Methyl oder Benzyl ist und namentlich solche, in denen i-i Wasserstoff darstellt, sind bevorzugt.
Ί
R kann beispielsweise bedeuten Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sekundäres Butyl, geradkettiges oder verzweigtes Amyl (pentyl), Hexyl, Heptyl, Octyl; die den genanntem KohlenwasGerstofxresten entsprechenden lieste mit einer utujlonisehen Doppelbindung vjie Allyl oder Crotyl, ferner so3.che Alkyle mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, die noch eine liercaptogruppe tragen, wie ß-Lercaptoäthyl oder höhere I-lercaptoalkyle. Ferner kann R z. B. bedeuten ^Mcthoxypropyl, cT-kethoxy-n-butyl, ß-Äthoxyäthyl, #=-Äthoxypropyl, cf-Athoxybutyl oder höhere Alkoxyäthyle, -propyle oder -butyle sowie die entsprechenden Gruppen, die statt des Sauerstoffatoms ein Schwefelatom tragen. Weiterhin koiffijjen als K in 3?race Benzyl,**-f£-Phenyläthyl, Qi-,.ß- oder i-Phenylpropyl oder Phenylbutyle.
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BAD ORIG'NAL
Besonders bevorzugt sind im Sinne der Erfindung solche Verbindungen, die als R einen cycloaliphatischen, gegebenenfalls mit Alkyl bzw. Alkoxy substituierten oder über Alkylen an das Stickstoffatom gebundenen Kohlenwasserstoffrest enthalten. Als solche Reste seien beispielsweise genannt Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Methylcyclohexyl, Äthylcyclohexyl, Propyl- und Isopropylcyclohexyl, Methoxycyclohexyl, Athoxycyclohexyl, Propoxy- und Isopropoxycyclohexyl, wobei die Alkyl- bzw. Alkoxygruppen in 2-, 3- oder vorzugsweise in 4-Stellung, und zwar sowohl in eis- als auch in trans-Position vorliegen können. Cyclohexy!methyl,oC- oder ß-Cyclohexyläthyl, Cyclohexylpropyle, Endomethylencyclohexyl (2,2,1-Bicycloheptyl), Endoäthylencyclohexyl (2, 2, 2-Bicyclooctyl) , Endomethylencyclohexenyl, Endoäthyleneyelohexenyl, Endomethylcyclohexylmethyl, Endoäthylencyclohexy!methyl, Endomethyleneyclohexenylmethyl oder Endoäthylencyclohexeiiylmethyl, o(- oder ß-Phenylcyclopropyl sowohl in der eis- als auch in der transForm .
Endlich sind noch heterocyclische Ringe als R geeignet, welche außer 4 bis 5 Kohlenstoffatomen noch 1 Sauerstoff- oder Schwefelatom und bis zu 2 Doppelbindungen enthalten können und gegebennfalls an das benachbarte Stickstoffatom durch eine Methylen-Gruppe gebunden sein können. Beispiele solcher heteroeyeIischer Ringe sind:
O Tl
-CH,
X-J -. -φ
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Die als Glied X der obigen !Formel in Präge kommenden heterocyclischen üingsysteme sind die folgenden:
gr
-o-
'S'
-Thiophenyl ß-Thio-phenyl -Thioplienoxy ß-Thiophenoxy
Diese Ringsysteme, die noch einen, zwei gleiche oder zwei verschiedene der auf Seite 2 genannten Substituenten in beliebigen Stellungen tragen können, sind mit der in den Formeln wiedergegebenen freien νalenz jeweils entweder direkt an die benachbarte Carbonylgruppe gebunden oder durch eine Kohlenwasserstoffbrücke mit 1 bis 2 C-Atomen. Als solche Brücken kommen in Frage -CH2-, -CH(CH7;-, -CH2-CH2-oder -CH=CH-.
Als Beispiele für das Brückenglied I seien genannt: -CH2-, -CH2-CH2-, -CH(CH7)-, -CII2-CH2-CH2-, -CH(CII5)-CH2-, -CH2-CH (CH5)-, -u(CH5)2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH(CH5)-CH2-CH2-, -CH2-CH(CH5)-CH2rüH2-üH2-CH(CH5)-, -UH(CH5)-CH(CH5)-, -C(CH5)2-CH2-, -CII2-C(CH5)2-, -CH(C2H5)-, -U(CH5)(C2H5)-.
Der in der Formel mit -phenylen- bezeichnete Phenylenrest ist vorzugsweise unsubstituiert. Er kann aber auch ein oder mehrfach mit Halogen, niederem Alkyl oder niederem Alkoxy substituiert sein. Er kann die rentlichen Teile des Moleküls in o-, m- oder p-Stellung zueinander tragen % wobei die p- -ßtellung bevorzugt ist.
Das Verfahren der vorliegenden Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, daß man
a) mit der Gruppe
Χ-.ΟΟ-Ν-Ϊ-
■ R
substituierte Benzolsulfonylisocyanate, -carbaminsäiireester -thiocarbaminsäureester, -carbaminsäurehalogenide oder -harnstoffe mi-t R -substit
falls deren Salzen umsetzt.
-harnstoffe mi-t R -substituierten Aminen oder gegebenen-
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— ο —
b) Benzolsulfonamide der Formel
X-CO-N-Y- phenylen - SO0 - NH_ R 2 2
oder gegebenenfalls deren Salze mit Il -substituierten Isocyanaten, Carbaminsäureester^ ThioCcvrbaminsäureestern, Carbaminsäurehalogeniden oder Harnstoffen umsetzt,
c) entsprechend substituierte Benzolsulfonylhalogenide mit
R -substituierten Harnstoffen, Isoharnstoffäthern, Isothioharnstoff äthern oder Parabansäuren umsetzt und die auf diesem oder auf anderem Weg erhaltenen Benzolsulfonylisoharnstoffäther, -isothioharnstoffäther oder -parabansäuren hydrolysiert,
d) in entsprechend substituierten Benzolsulfonylthioharnstoffen das Schwefelatom in bekannter Weise durch ein Sauerstoffatom austauscht,
e) entsprechende Benzolsulfinyl- bzw. Benzolsulfenylharnstoffe oxydiert oder
f) in Benzolsulfonylharnstoffe dar Formel
HN-Y- phenylen - S0_ - NH - CO - NH - R1 I *
durch Acylierung in einem oder mehreren Reaktionsschritten den Rest X - CO einführt
und die Reaktionsprodukte gegebenenfalls zur Salzbildung mit alkalischen Mitteln behandelt.
Je nach der Natur des Gliedes X wird in einzelnen Fällen das eine oder andere der genannten Verfahren für die Herstellung der unter die allgemeine Formel faulenden individuellen Verbindungen ungeeignet sein oder zumindest Vorkehrungen zum Schutz aktiver Gruppen notwendig machen· Derartige verhältnismäßig selten auftretende Fälle können vom Fachmann unschwer erkannt werden und es bereitet keine Schwierigkeiten, in solchen Fällen
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BAD ORIGINAL
einen anderen der beschriebenen Synthesewege erfolgreich, anzuwenden.
Anstelle der Benzolsulfonylisocyanate kann man auch Umsetzungsprodukte von Benzolsulfonylisocyanaten mit Säureamiden wie Caprolactara oder ButyroIactarn, ferner mit schwach basischen Aminen wie Carbazolen verwenden.
Die erwähnten Benzolsulfonylcarbaminsäureester bzw.-thiocarbaminsäureester können in der Alkoholkomponente einen niedrigmolekularen Alkylrest oder einen Phenylrest aufweisen. Das gleiche gilt für die R -substituierten Carbaminsäureester bzw. die entsprechenden Monothiocarbaminsäureester. Unter einem niedrigmolekularen Alkylrest im Sinne der Erfindung soll in allen Fällen ein solcher mit nicht mehr als k Kohlenstoffatomen gelten.
Als Carbarainsäurehalogenide eignen sich in erster Linie die Chloride.
Die als Ausgangsstoffe des Verfahrens in Frage kommenden Benzolsulf onylharnstoffe können an der der Sulfonylgruppe abgewandten Seite des Harnstoffmoleküls unsubstituiert oder durch vorzugsweise niedere Alkylreste oder Arylreste ein- oder zweifach substituiert sein. Anstelle von in solcher Weise substituierten Benzolsulfonylharjistoffen sind auch entsprechende N-Benzolsulfonyl-N'-acyl-harnstoffe (acyl=niederes aliphatisches Acyl wie Acetyl, Propionyl oder Butyryl, jedoch auch Benzoyl) und auch Bis-(benzolsulfonyl)-harnstoffe zu verwenden. Man kann beispielsweise derartige Bis-(benzolsulfonyl)-harnstoffe oder N-Benzolsulfonyl-N'-acyl-harnstoffe mit Aminen R NH behandeln
Ci
und die erhaltenen Salze auf erhöhte Temperaturen, insbesondre solche oberhalb 100 C, erhitzen·
Weiterhin ist es möglich, von Harnstoffen der Formel R -NH-CO-NH oder acylierten Harnstoffen der Formel R -NH-CO-NH-acyl, worin acyl einen vorzugsweise niedrigmolekularen aliphatischen oder aromatischen Säurerest oder die Nitrogruppe bedeutet, bzw.
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von Phenylharnstoffen der Formel R -NH-CO-NH-C/-H_ oder von Diphenylharnstoffen der Formel R -NH-CO-N(CgH ), wobei die Phenylreste substituiert sowie direkt oder auch über ein Brücken· glied wie -CH0-, -NH-, -0- oder -S- miteinander verbunden sein
tu
können oder von N,N'-disubstituierten Harnstoffen der Formel
R1-NH-CO-NH-R1 auszugehen und diese, mit X-CONR-Y- substituierten Benzolsulfonamiden umzusetzen.
Der Ersatz des Schwefelatoms durch ein Saiierstoff atom in den entsprechend substituierten Benzolsulfonylthioharnstoffen kann beispielsweise mit Hilfe von Oxyden oder Salzen von Schwermetallen oder auch durch Anwendung von Oxydationsmitteln, wie Wasserstoffperoxyd, Natriumperoxyd oder salpetriger Säure ausgeführt werden.
Die Thioharnstoffe können auch entschwefelt werden durch Behandlung mit Phosgen oder Phosphorpentachlorid. Als Zwischenstufe erhaltene Chlorameisensäureamidine bzw. -carbodiimide können durch geeignete Maßnahmen wie Verseifen oder Anlagerung von Wasser in die Benzolsulfonylharnstoffe überführt werden.
Die Ausführungsformen des Verfahrens gemäß der Erfindung können im allgemeinen hinsichtlich der Reaktionsbedingungen weitgehend variiert und den jeweiligen Verhältnissen angepaßt werden. Beispielsweise können die Umsetzungen unter Verwendung von Lösungsmitteln, bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur, durchgeführt werden.
Als Ausgangsstoffe verwendet man einerseits solche Verbindungen, die einen mit der Gruppe X-CONR-Y- substituierten Benzolrest enthalten. Als Beispiele für den Bestandteil X-CO- dieser Formel seien - ohne Anspruch auf Vollständigkeit - die folgenden genannt:
009838/2134
co-,
LJ
CO-C1J
co-,
ei
(Γ T 3
CH, CO-,
CH
ch
co 3
CIi3
OCH,
CO-
I I
OC2H5
co-
CO
CO-
I I
. /OCHCHOCH
ΓΧ 2^
ΓΧ
co
-CO- Cl-
I I
CH0-CO-
dt
I I
O.CH0.CO-
Die blutzuckersenkende Wirkung der beschriebenen Benzolsulfonylharnstoff-Derivate konnte dadurch festgestellt werden, daß man sie in Dosen von 10 mg/kg an Kaninchen verfütterte und den Blutzuckerwert nach der bekannten Methode von Hagedorn-Jensen oder mit einem Autoanalyzer über eine längere Zeitdauer bestimmte.
So wurde beispielsweise ermittelt, daß 10 mg/kg N-/5-(ß-O~ Allyloxythiophen-2-carbonamido>äthyl)-benzolsulfonyl_7-N'-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff bzw. N-/5-(ß-<3~Äthoxymethoxythiophen-2-carbonamidoXäthyl)-benzolsulfonyl7-N'-('i-raethylcyclohexyl)-harnstoff nach 3 Stunden eine Blutzuckersekung von
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BAD ORIGINAL
25 % bzw. 28 % und 10 mg/kg N-/5-(<3-Äthoxymethoxythiophen-2-carbonamido)äthyl)-benzolsulfonyl7-N'-cyclohexyl-harnstoff eine Blutzuckersenkung von 23 % bewirken» Gleichermaßen wurde ermittelt, daß 10 mg/kg N-/5-(ß-Thiophen-3-oxyacetamido-äthyl)-benzolsulfonyl7-N'-cyclohexyl-harnstoff nach 3 Stunden eine Blutzuckersenkung von 27 % bewirken, während der bekannte N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-Nf-butyl-harnstoff bei einer Dosierung von weniger als 25 mg/kg am Kaninchen keine Sekung des Blutzuckerspiegels mehr hervorruft.
Die starke Wirksamkeit der beschriebenen Benzolsulfonylharnstoffe wird besonders deutlich, wenn man die Dosis weiter verringert. Verabreicht man den N-/5-(ß-(3,^-Tetramethylenthiophen-^- carbonamido >äthyl)-benzolsulfonyl 7-N·-(4-inethyl-cyclohexyl)-harnstoff in einer Dosierung von 0,2 mg/kg oder den N-/5-(ß- < 3,4-Tetramethylen-thiophen-2-carbonamido>äthyl)-benzolsulfonyl7 -N1-cyclohexyl-harnstoff in einer Dosierung von 0,06 mg/kg oder den N-/5-(ß-<3-Methoxy-methoxy-thiophen-2-carbonamido>äthyl )-benzolsulfonyl7-N'-(^-methyl-cyclohexyl)-harnstoff in einer Dosierung von 0,05 mg/kg, so ist immer noch eine deutliche Blutzuckersenkung festzustellen.
Die Wirksamkeit einiger weiterer Verbindungen zeigt folgende Tabelle ·
ORIGINAL
009838/2134
Tabelle " .
über die blutzuckersenkende Wirksamkeit nachstehender Substanzen an Kaninchen bei peroraler Gabe von
10 mff/kg nach 1 3 6 24 Std.
N-/5-(ß-<3-Methoxy-thiophen-2-carbonamido>- 29 30 28 11 äthyl)rbenzolsulfonyl7-N·-(2,5-endomethylencyclohexyl)-harnstoff
N-/4"-(ß-<3,5-Dimethyl-thiophen-2-carbonaraido>
-äthyl)-benzolsulfonyl7-N'-(2,5-endomethylen-
cyclohexyl)-harnstoff" 26 24 15 21
N-/5-(ß-{ 3~Methoxymethoxy-thiophen-2-car~
bonatnido) -äthyl)-benzolsulfonyl7-N' -cyclo-
hexyl-harnstoff ~ 28 30 26 19
N-/5-(ß-< 3-Methoxymethoxy-thxophen-2-carbon-
amldo>-äthyl)-benzolsulfonyl7-N'-(4-methyl-
cyclohexyl)-harnstoff ~ 15 22 35 38
N-/5-(ß-< 3~Methoxymethoxy-thiophen-2-carbonamido >-äthyl)-benzolsulfonyl7-Nf-(4-äthyl-
cyclohexyl)-harnstoff ~ 27 33 36 29
N-/4"- (ß<-3-ß-Methoxy-äthoxy-thiophen-2-carbonamido >-äthyl)-benzolsulfonyl7-N'-(4-äthyl-cyclohexyl)-harnstoff " 29 29 20 15
N-/5-(ß-{3-Allyloxy-thiophen-2-carbonamido)-
ätiiyl)-benzolsulf onyl7-N'-(4-methyl-cyclo-
hexyl7-harnstoff " 29 25 31 7
N-/5-(ß-< 3-Ä■fchoxymethoxy-thiophen-2-carbonamido >-äthyl)-benzolsulfonyl7-N'-cyclohexyl)-harnstoff " 17 23 l6 19
N-/5-(ß-0-Äthoxymethoxy-thiophen-2-carbonamido >-äthyl)-benzolsulfonyl7-N'-(4-methylcyclohexyl)-harnstoff " 30 28 40 19
BAD 009838/213A
Die beschriebenen Benzolsulfonylharnstoffe sollen vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit blutzuckersenkender Wirksamkeit zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen und können als solche oder in Form ihrer Salze bzw. in Gegenwart von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, appliziert werden. Zur Salzbildung können beispielsweise herangezogen werden: Alkalische Mittel wie Alkali- oder Erdalkalihydroxyde, -carbonate oder -bicarbonate.
Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise Tabletten in Betracht, die neben den Verfahrenserzeugnissen die üblichen Hilfs- und Trägerstoffe wie Talkum, Stärke, Milchzucker, Tragant oder Magnesiumstearat enthalten.
Ein Präparat, das die beschriebenen Benzolsulfonylharnstoffe als Wirkstoff enthält, z.B. eine Tablette oder ein Pulver mit oder ohne die genannten Zusätze, ist zweckmäßig in eine geeignet dosierte Form gebracht. Als Dosis ist dabei eine solche zu wählen, die der Wirksamkeit des verwendeten Benzolsulfonylharnstoffs und dem gewünschten Effekt angepaßt ist. Zweckmäßig beträgt die Dosierung je Einheit etwa 0,5 bis 100 mg, vorzugsweise 2 bis 10 mg, jedoch können auch erheblich darüber oder darunter liegende Dosierungseinheiten verwendet werden, die gegebenenfalls vor Applikation zu teilen bzw. zu vervielfachen sind.
y , 8AD ORIGINAL
009838/2134
Beispiel 1
N-/5-(ß-Thiophen-2-carbonamido-äthyl)-benzolsulfonyl7-N'-(Δ -cyclohexenyl)-harnstoff
15t5 g 4-(ß-Thiophen-2-carbonamido-äthyl)-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 238 C, hergestellt aus 4-(ß-Aminoäthylbenzolsulfonamid und Thiophen-2-carbonsäurechlorid) werden in 200 ml Aceton durch Zusatz von 2 g NaOH und Wasser in Lösung gebracht. Hierzu tropft man unter Rühren bei Raumtemperatur 6,4 gΔ-Cyclohexenylisocyanat, rührt 2 Stunden nach, filtriert von einer leichten Trübung ab und säuert das Filtrat mit Salzsäure an. Das ausgefällte Reaktionsprodukt wird aus 1-prozentigem Ammoniak umgefällt und aus Äthanol-Wasser umkristallisiert. Der N-/5-(ß-Thiophen-2-carbonamido-äthyl )-benzolsulf onyl7~N-A -cyclohexenyl-harnstoff schmilzt bei 181 - 1830C.
In analoger Weise erhält man:
den N-/5-(ß-5-Chlor-thiophen-2-carbonamido-äthyl)-benzolsulfonyl? -N'-(Ä-i.cyclohexenyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 186 - l88°C.
Beispiel 2
N-/5-(ß-f3-Methoxymethoxythiophen-2-carbonamido>-äthyl)-benzolsulfonyl7-N'-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff (trans)
65 g 4-(ß-(Methoxymethoxythiophen-2-carbonamido>-äthyl)-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt I60 - 162 C, aus Methanol) werden in 9 ml 2n Natronlauge und kO ml Aceton gelöst und bei 0 - 5 C tropfenweise mit 2,6 g ^-Methyl-cyclohexylisocyanat versetzt. Man läßt das Reaktionsgemisch 3 Stunden nachrühren, verdünnt mit Wasser, filtriert und säuert das Filtrat mit verdünnter
in
Eeeigsäure an. Der /kristalliner Form ausfallende N-/5-(ß-<3-Methoxymethoxythiophen-2-carbonamido) -äthyl)-benzolsulfonyl7-N'-(4-methylcyclohexyl)-harnstoff wird aus Methanol umkristalli-•i.rt und «chmilzt tei Aß 1 & .tfff,
- Ik -
In analoger Weise erhält man
aus dem k-(ß-<N-Methyl-3-inethoxythiophen-2~carbonäniido>-äthyl)-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 132 - 134°C)
den N-/5- (ß-<N-Methyl-3-methoxy-thioplien-2-carbonamidt^-äthyl)-benzolsulfonyl7-N'-cyclohexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 1A3 - lk5°C (aus Methanol) und
den N-/5-(ß-<N-Methyl-3-methoxy-thiophen-2-carbonamido>-äthyl)-benzolsulfonyl7~N'-(i-methylcyclohexyll-hamstoff (trans ) vom Schmelzpunkt 159° - l6l°C (aus Methanol);
aus dem 4-(ß-< 3,4-Tetramethylen-thiophen-2-carbonamido>-äthyl)-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 173 - °
den N-/5-(ß-<3 » 4-Tetramethylen-thiophen-2-carbonamido>-äthyl)-benzolsulfonyl7-N·-cyclohexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 192 C (aus Dimethylformamid/Wasser) und
den N-/5-(ß-<3,4-Tetramethylen-thiophen-2-carbonamido)-äthyl)-benzolsulfonyl7-N'-(4-methylcyclohexy!)-harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt 12? - 129°C (aus Methanol);
aus dem k-(3»4-Tetramethylen-thiophen-2-carbonamidomethyl)-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 1?4 - 175 C)
den N-/5-(3,4-Tetramethylen-thiophen-2-carbonamido-aiethyl)-benzolsulfonyl7-N'-(methylcyclohexyl)-harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt 192 - 193°C (aus Methanol);
aus dem 4-(ß-<Thiophen-3-oxyacetamido>-äthyl)-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 2O3°C)
den N-/5-(ß-<Thiophen-3-oxyacetamido)-äthyl)-benzolsulfonyl7-N'-cyclohexyl-harnstoff vom Schmelzpurakt l48 - l49°C (aus . Methanol) und
00S838/213A sad origjNAL
den N-/5-(ß-(rhiophen-3-oxyacetamido>-äthyl )-benzolsulfonyl7-N1-(^-methylcyclohexyl)-harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt I82 - 1830C (aus Methanol);
aus dem k-(ß-<3-Methoxymethoxy-thiophen-2-carbonamido)-äthyl)-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 16O - l62 C)
den N-/5-(ß-<3-Methoxymethoxy-thiophen-2-carbonamido>-äthyl)-benzo!sulfonyl7-N'-cyclohexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt I69 171°C (aus Methanol);
aus dem 4-(ß-<3-ß-Methoxyäthoxy-tliiophen-2-carbonamido> -äthyl) benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 132 - 134°C)
den N-/5-iß-<3-ß-Methoxyäthoxy-thiophen-2-carbonamido>-äthyl)-benzolsulfonyl7-N'-cyclohexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 135 - 137°C (aus Methanol);
den N-/5-(ß-<3-ß-Methoxyäthoxy-thiophen-2-carbonamido) -äthyl)-benzolsulfonyl7-N'-(4-methylcyclohexyl)-harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt IO3 - 1O5°C (aus Methanol) und
den N-/5-(ß-<3-ß-Methoxyäthoxy-thiophen-2-carbonamido>-äthyl)-benzolsulfonyl7-N'-(^-äthylcyclohexyl)-harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt 132 - 133°C (aus Methanol);
aus dem 4-(ß-(3-Allyloxythiophen-2-carbonamido>-äthyl)-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 1^5 - l47°C)
den N-/5-4i-<3-Allyloxythiophen-2-carbonamido)-äthyl)-benzolsulfonyl7-N'-(4-methylcyclohexyl)-harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt 135 - 136°C (aus Methanol) und
den N-/5-(ß-f3-Allyloxythiophen-2-carbonamido)-äthyl)-benzolsulfonyl7-N'-cyclohexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 132 - ° (aus Methanol)
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- i6 -
aus dein 4 (ß-O-Äthoxymethoxythiophen-2-carbonamido) -äthyl )-benzolsulfonaraid (Schmelzpunkt I87 - I88 C
den N-/5-(ß-(3-Äthoxymethoxythiophen-2-carbonamido)-äthyl)-benzolsulfonyl7-N'-cyclohexylhamstoff vom Schmelzpunkt l44 -l46 C (aus Methanol)und
den N-/5-(ß-C3-Ätlioxymethoxyth±ophen-2-carbonamido)-äthyl)-benzolsulfonyl7-N'-(4-methylcyclohexyl)-harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt l45 - l46°C (aus Methanol).
Beispiel 3
N-/5-(ß-< 314-Tetramethylenthiophen-2-carbonamido>-äthyl)-benzolsulfonyl7-N'-(^-methylcyclohexyl)-harnstoff (trans)
21,2 g N-/5-(ß-O,4-Tetramethylenthiophen-2-carbonamido>-äthyl)-benzolsulfonyl7~methylurethan (Schmelzpunkt 194 -196 C, aus Methanol) werden in 50 ml Xylol suspendiert und bei 70 C unter Rühren tropfenweise mit 5i8 S 4-Methylcyclohexylamin versetzt. Man erhöht die Temperatur auf 120 -13O C, wobei die Reaktion unter Methanolentwicklung einsetzt. Man hält 30 Minuten lang bei 130 C, läßt abkühlen, saugt das ausgefallene Rohprodukt ab und kristallisiert aus Methanol um. Der Schmelzpunkt des N-/5-(ß- < 3 » 4-Tetramethylenthiophen-2-carbonamido>-äthyl)-benzolsulfonyl7 -N'-(4-methylcyclohexyl)-harnstoffe beträgt 127 - 129°C.
In analoger Weise wurden dargestellt:
Aus dem N-/5-(ß-(3-Äthoxy-thiophenyl-2-carbonamidoyäthyl)-benzolsulfonyl7-carbaminsäuremethylester (F.P. 158 C) der
N-/5-(ß-<3-Äthoxy-thiophenyl-2-carbonamido)-äthyl)-benzolsulfony } -N'-cycloheptylmethylharnstoff (F.P. 1580) aus Methanol/H20
und der
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N-/5- (ß-<3-Äth.ox3r-thiophenyl~2-carbonamido>~äthyl)-benzoli5ulfonyl7-N'-cycloheptyläthy!harnstoff (F.P. 151°)aus Methanol/
H0O.
Beispiel k
N-/5-(ß-<3-Äthoxythiophen-2-carbonamido'>~äthyl)-benzoIsulfonyl7-N'-(2,5-endomethylen-cyclohexyl-tnethyl)-harnstoff
la) 27,4 g k- (ß-<^3-Äthoxythiophen-2-carbonatnido>-äthyl)-benzolsulfonamid werden in einem Gemisch von 200 ml Aceton und 100 ml Dioxan gelöst. Man gibt 22,1 g fein gepulvertes Kaliumcarbonat zu und erhitzt 1 1/2 h unter Rühren und Rückfluß zum Sieden. Hierauf werden 13,4 g 2,5 Endomethylencyclohexyl-methyl-senföl zugegeben und 6 h bei Siedetemperatur des Acetons nachgerührt. Man gießt in ca. 2 Ltr. Wasser ein und säuert mit Salzsäure an. Der erhaltene kristalline Niederschlag von N-/5-(ß-(3~Äthoxy-thiophen-2~carbonamido >-äthyl)-benzolsulfonyl7-N'-(2,5-endomethylen-cyclohexyl-methyl)-thioharnstoff schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Dioxan-Methanol bei l84 - l86 unter Zersetzung .
b) 11,8 g des unter a) erhaltenen Thioharnstoffs werden in 100 ml 2 η NaOH und 20 ml Dioxan suspendiert. Man fügt 30 ml 35 %iges Wasserstoffsuperoxyd zu und erhitzt 10* auf dem Dampfbad. Nach dem Abkühlen säuert man durch Zugabe von Salzsäure an, saugt den erhaltenen kristallinen Niederschlag von N-/5-(ß-^3-Äthoxy-thiopen-2-carbonamido^- äthyl)-benzol-sulfonyl7-N'-(2,5-endomethylen-cyclohexylmethyl)-harnstoff ab und kristallisiert aus verdünntem Methanol um. Die Substanz schmilzt bei l64 - 165 C.
2a) 4,9 g des nach la) erhaltenen Thioharnstoffs werden in 250 ml Methanol gelöst. Unter Rühren gibt man 2,2 Quecksilberoxyd zu und erhitzt k Stunden zum Sieden unter Rückfluß. Nach Ab filtrieren des gebildeten Hg S wird eingeengt. Der verblie-
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bene Rückstand von N-/5-(ß-^3~Äthoxy-thiophen-2-carbonaniido)-ä'thyl )-benzolsulf onyl7-N ' - (2,5-endomethylen~cyclohexylmethyl)-isoharnstoff-methyl-äther schmilzt nach dem Kristallisieren aus verdünntem Methanol bei 96 - 98 C.
b) Ig des nach 2a) erhaltenen Isoharnstoffathers wird in ca. 30 ml 2n NaOH und 20 ml Dioxan gelöst. Man rührt 4 Stunden unter gleichzeitigem Erhitzen auf ca. 90 . Durch Ansäuern und Verdünnen mit Wasser erhält man ein Kristallisat von N-/5-(ß-<3-Äthoxy-thiophen-2-carbonamido)-äthyl)-benzolsulfonyl7-N·-(2,5-endomethylen-cyclohexyl-methyl)-harnstoff. ■ Nach dem Umkristallisieren aus verdünntem Methanol schmilzt die Substanz bei l64 - l66°C.
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Claims (4)

- 19 Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen der Formel
X-CO-N-T- phenylen - SO - NH - CO - NH - R1 R
in welcher bedeuten!
R Wasserstoff, niedrigmolekulares Alkyl oder niedrigmolekulares Phenylalkyl,
R (a) Alkyl, Alkenyl oder Mercaptoalkyl mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen,
(b) Alkoxyalkyl oder Alkylmercaptoalkyl mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, von denen mindestens 2 dem Alkylen-Teil des Alkoxyalkyl bzw. Alky!mercaptoalkyl angehören,
(c) niedrigmolekulares Phenylalkyl, Phenylcyclopropyl,
(d) niedrigmolekulares Cyclohexylalkyl, Cycloheptylmethyl, Cycloheptyläthyl oder Cyclooctylmethyl,
(e) Endoalkylencyclohexyl, Endoalkylencyclohexenyl, Endoalkylencyclohexylmethyl oder Endoalkylencyclohexenylmethyl mit 1 bis 2 Endoalkylen-Kohlenstoffatomen,
(f) niedrigmolekulares Alkylcyclohexyl, niedrigmolekulares Alkoxycyclohexyl,
Cg) Cycloalkyl mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, (h) Cyclohexenyl, Cyclohexenylmethyl,
(i) ein heterocyclischer Ring mit 4 bis 5 Kohlenstoffatomen und einem Sauerstoff- oder Schwefelatom sowie bis zu zwei äthylenischen Doppelbindungen oder (k) ein über einen Methylenrest an das Stickstoffatom gebundener heterocyclischer Ring mit 4 bis 5 Kohlenstoffatomen und einem Sauerstoff- oder Schwefelatom sowie bis zu zwei äthylenischen Doppelbindungen, X Thiophenyl oder Thiophenoxy, das gegebenenfalls 1 bis Substituenten aus der Gruppe Halogen", niedrigmolekulares Alkyl, Alkoxy, Alkenyloxy, Alkoxyalkoxy oder Phen-
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alkoxy oder Aryl oder eine an beiden Enden nit dem Thiophenkern verknüpfte Polymethylenkette mit 3 bis 4- Kohlenstoff atomen tragen kann, wobei das genannte Kingsystem direkt oder über eine Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis' Kohlenstoffatomen an die benachbarte Carbonylgruppe gebunden sein kann,
Y. eine Kohlenwasserstoff kette mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen, oder deren Salzen, wobei Benzolsulfonylharnstoffe der Formel
(CH2)n-CO-NH-Yü—f V SO0-HH-CO-NH-IT
in der
X0, X Wasserstoff, Chlor, niedermolekulares Alkyl, niedermolekulares Alkoxy, Benzyloxy, Phenyl, wobei X0 und X gleich oder verschieden sein können, Y0 ein Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 2 C-Atomen, R0 (a) ein aliphatischer Kohlenv/asserstoffrest mit bis 8 Kohlenstoffatomen,
(b) ein durch Sauerstoff unterbrochener aliphatischer Kohlenwasserstoffrest mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen,
(c) Phenyl- oder Cyclohexyl-alkyl mit 1 bis 2 Alkyl-C-Atomen,
(d) Alkyl- oder Alkoxy-Cyclohexyl mit 1 bis 3 Alkyl-C-Atomen,·
(e) Cycloalkyl mit 5 bis 8 C-Atomen η die Zahl O oder 1
und deren Salse ausgeschlossen sind,
dadurch gekennzeichnet, daß man
a) mit der Gruppe X-CO-N-Y-
si υ· ι -
BAD ORIGINAL
- 21 substituierte Benzolsulfony!isocyanate, -carbaminsäureester, -thiocarbaminsäureester, -carbaminsäurehalogenide oder* -harnstoffe mit R -substituierten Aminen oder gegebenenfalls deren Salzen umsetzt,
b) Benzolsulfonamide der Formel
X-CO-N-Y- phenylen - SO. - NH0 R 2 2
oder gegebenenfalls deren Salze mit R -substituierten Isocyanaten, Carbaminsäureester^ Thiocarbaminsäureestern, Carbaminsäurehalogeniden oder Harnstoffen umsetzt
c) entsprechend substituierte Benzolsulfony!halogenide mit R -substituierten Harnstoffen, Ischarnstoffäthern, Isothioharnstof fäthern oder Parabansäuren umsetzt und die auf diesem oder auf anderem Weg erhaltenen Benzolsulfonylisoharnstoffäther, -isothioharnstoffather oder -parabansäuren hydrolysiert ,
d) in entsprechend substituierten Benzolsulfonylthioharnstoffen das Schwefelatom in bekannter Weise durch ein Sauerstoffatom austauscht,
e) entsprechende Benzolsulfinyl- bz*r. Benzolsiilfenyl-harn~ stoffe oxydiert oder
f) in Benzolsulfonylharnstoffe der Formel
- Y - phenylen - SO3 - NH - CO - NH - R1
durch Acylierung in einem oder mehreren Schritten den Rest X-CO einführt
und die Reaktionsprodukte gegebenenfalls zur Salzbildung mit alkalischen Mitteln behandelt.
000838/2134 bad original
2. Benzolsulfonylharnstoffe der in Anspruch 1 wiedergegebenen Formel und deren Salze.
3. Verfahren zur Herstellung von blutzuckersenkend wirksamen, zur oralen Behandlung von Diabetes mellitus ge-% eigneten pharmazeutischen I^räparaten, dadurch gekenn-
- zeichnet, daß Eenzolsulfonylharnstoffe der in Anspruch 1 wiedergegebenen Formel oder deren nicht toxische Salze, gegebenenfalls in Kischung mit pharmazeutisch üblichen Trägerstoffen, in eine pharmazeutisch geeignete Verabreichungsform gebracht wenden.
4. Blutzuckersenkend wirksame zur oralen Behandlung des Diabetes mellitus geeignete pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem im Anspruch 1 definierten Benzolsulfonyl-harnstoff oder dessen Salz.
ORIGINAL 38/213 A
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