DE1543564B2 - Benzolsulfony!harnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate - Google Patents

Benzolsulfony!harnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate

Info

Publication number
DE1543564B2
DE1543564B2 DE1543564A DE1543564A DE1543564B2 DE 1543564 B2 DE1543564 B2 DE 1543564B2 DE 1543564 A DE1543564 A DE 1543564A DE 1543564 A DE1543564 A DE 1543564A DE 1543564 B2 DE1543564 B2 DE 1543564B2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
benzenesulfonyl
ethyl
substituted
carbonamido
salts
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE1543564A
Other languages
English (en)
Other versions
DE1543564C3 (de
DE1543564A1 (de
Inventor
Walter Dr. 8420 Kelheim Aumueller
Ruth Dr. 6800 Mannheim Heerdt
Karl Dr. 6233 Kelkheim Muth
Helmut Dr. Weber
Rudi Dr. Weyer
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hoechst AG
Original Assignee
Farbwerke Hoechst AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from LU47778A external-priority patent/LU47778A1/xx
Application filed by Farbwerke Hoechst AG filed Critical Farbwerke Hoechst AG
Publication of DE1543564A1 publication Critical patent/DE1543564A1/de
Publication of DE1543564B2 publication Critical patent/DE1543564B2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE1543564C3 publication Critical patent/DE1543564C3/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/32—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D333/70—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Massaging Devices (AREA)

Description

SO2-NH-CO-NHR4
durch Acylierung in einem oder mehreren Reaktionsschritten den Rest ,
R2
CO— bzw.
-0-CH7-CO-
einführt und die Reaktionsprodukte gegebenenfalls zur Salzbildung mit alkalischen Mitteln behandelt.
3. Blutzuckersenkend wirksame pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem im Anspruch 1 definierten Benzolsulfonylharnstoff oder deren Salze.
Die Erfindung betrifft Benzolsulfonylharnstoffe der allgemeinen Formeln
/''"R2
-<^^-C— Ν— (CH2)B—/~~V- SO2- NH—C—NH—R1 S OR0
O—CH2-CO-NH-CH2-CH2-^ V-SO2-NH-C-NH-R4
.■ . ■ ■ . ■' ' ·■■ .·.' O - ■
in denen bedeutet R0 = H-, CH3-, R1 = Äthylmer- 45 C2H5-; CH3O-CH2O-; CH3O-CH2CH2O-;
captoäthyl - C5 - C8 - Cycloalkyl-; 4 - (C1 - C2 - Alkyl)- CH3CH2 O — CH2 O-; CH2 = CH — CH2 O-;— CH2-
hexyl-; Cycloheptyl - (C1 - C2 - alkyl)-; I3 - cyclohexe- Glied einer 3,4-Tetramethylenkette, R3 = H-; Cl-, Br-,
nyl-; 2,5-Endomethylencyclohexyl-; 2,5-Endomethy- CH3, η = 1 oder 2, R4 = Cyclohexyl-; 4-Methylcyclo-
lencyclohexylmethyl-; 2,5 - Endomethylen - J3 - cyclo- hexyl sowie deren Salze, wobei Benzolsulfonylharn-
hexenyl-; 2,5-Endomethylen- l3-cyclohexenylmethyl, 50 stoffe der allgemeinen Formel
Cyclohexenylmethyl, R2 = H-; CH3-; CH3O-;
CO-NH-(CH2J11O-
in der R2, Wasserstoff, Methyl, Methoxy oder Äthoxy, Rg Wasserstoff, Chlor oder Methyl, Ri 4-(CrC2-Alkyl)-cyclohexyl oder Cycloalkyl mit 6 bis 8 C-Atomen, ?1O 1 oder 2 bedeutet und deren Salze ausgeschlossen sind.
Verbindungen, in denen R0 Wasserstoff darstellt, sind bevorzugt. Besonders bevorzugt sind im Sinne der Erfindung solche Verbindungen, die als R1 einen cycloaliphatische^ gegebenenfalls mit C1 bis C2-Alkyl substituierten oder über Alkylen an das Stickstoffatom gebundene Kohlenwasserstoffrest enthalten. Als solehe Reste seien beispielsweise genannt Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, 4-Methylcyclohexyl, 4-Äthylcyclohexyl, wobei die Alkylgruppe sowohl in eis- als auch in trans-Position vorliegen können, 2,5-Endomethylencyclohexyl, 2,5-Endomethylen- l3-cyclohexenyl, 2,5-Endomethylcyclohexylmethyl oder 2,5 - Endomethylen-I3-cyclohexenylmethyl.
Die Erfindung betrifft ferner Verfahren zur Herstellung der Benzolsulfonylharnstoffe sowie diese enthaltende pharmazeutische Präparate. Das Verfahren
5 6
der vorliegenden Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise a) mit der Gruppe
R2
oder π π— O — CH2 — CO — NH — CH2 — CH2
•>-C-N-(CH2)„
OR0: S .
substituierte Benzolsulfonylisocyanate, -carbaminsäureester, -thiocarbaminsäureester, -carbaminsäurehalogenide oder -harnstofTe mit R1- oder R4-substituierten Aminen oder gegebenenfalls deren Salzen umsetzt.
b) Benzolsulfonamide der Formel
oder
R3J[ y- CO -N-(CH2Jn^J)- SO2-NH2
R0
- CO -CH2- CO -CH2-SO2-NH2
oder gegebenenfalls deren Salze mit R1 bzw. R4-substituierten Isocyanaten, Carbaminsäureestern, Thiocarbaminsäureestern, Carbaminsäurehalogeniden oder Harnstoffen umsetzt,
c) entsprechend substituierte Benzolsulfonylhalogenide mit R1 bzw. R4-substituierten Harnstoffen, Isoharnstoffäthern, Isothioharnstoffäthern oder Parabansäuren umsetzt und die auf diesem oder auf anderem Weg erhaltenen Benzolsulfonylisoharnstoffäther, -isothioharnstoffäther oder -parabansäuren hydrolysiert,
d) in entsprechend substituierten Benzolsulfonylthioharnstoffen das Schwefelatom in bekannter Weise durch ein Sauerstoffatom austauscht,
e) entsprechende Benzolsulfinyl- bzw. Benzolsulfenylharnstoffe oxydiert oder
f) in Benzolsulfonylharnstoffe der Formel
H-N-(CH2),,-
R0
oder
H2-N-CH2-CH2-
■r VsO2-NH-CO-NHR1
-SO2-NH-CO-NHR4
durch Acylierung in einem oder mehreren Reaktionsschritten den Rest
bzw.
einführt und die Reaktionsprodukte gegebenenfalls zur Salzbildung mit alkalischen Mitteln behandelt.
Je nach der Natur der Substituenten wird in einzelnen Fällen das eine oder andere der genannten Verfahren für die Herstellung der unter die allgemeinen Formel fallenden individuellen Verbindungen ungeeignet sein oder zumindest Vorkehrungen zum Schutz aktiver Gruppen notwendig machen. Derartige verhältnismäßig selten auftretende Fälle können vom Fachmann unschwer erkannt werden, und es bereitet keine Schwierigkeiten, in solchen Fällen einen anderen der beschriebenen Synthesewege erfolgreich anzuwenden.
An Stelle der Benzolsulfonyisocyanate kann man auch Umsetzungsprodukte von Benzolsulfonylisocyanaten mit Säureamiden, wie Caprolactam oder Butyrolactam, ferner mit schwach basischen Aminen, wie Carbazolen, verwenden.
Die erwähnten Benzolsulfonylcarbaminsäureester bzw. -thiocarbaminsäureester können in der Alkoholkomponente einen niedrigmolekularen Alkylrest oder einen Phenylrest aufweisen. Das gleiche gilt für die R1 bzw. R4-substituierten Carbaminsäureester bzw. die entsprechenden Monothiocarbaminsäureester. Unter einem niedrigmolekularen Alkylrest im Sinne der Erfindung soll in allen Fällen ein solcher mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen gelten. ^
Als Carbaminsäurehalogenide eignen sich in erster Linie die Chloride.
Die als Ausgangsstoffe des Verfahrens in Frage kommenden Benzolsulfonylharnstoffe können an der der Sulfonylgruppe abgewandten Seite des Harnstoffmoleküls unsubstituiert oder durch vorzugsweise niedere Alkylreste oder Acylreste ein- oder zweifach substituiert sein. An Stelle von in solcher Weise substituierten Benzolsulfonylharnstoffen sind auch entsprechende N-Benzolsulfonyl-N'-acyl-harnstoffe (acylniederes aliphatisches Acyl wie Acetyl, Propionyl oder Butyryl, jedoch auch Benzoyl) und auch Bis-(benzolsulfonyl)-harnstoffe zu verwenden. Man kann beispielsweise derartige Bis-(benzolsulfonyl)-harnstoffe oder N'-Benzolsulfonyl-N'-acylharnstoffe mit Aminen R1NH2 bzw. R4NH2 behandeln und die erhaltenen Salze auf erhöhte Temperaturen, insbesondere solche oberhalb 10O0C, erhitzen.
Weiterhin ist es möglich, von Harnstoffen der Formel R1 -NH-CO-NH2 bzw. R4NH-CO-NH2 oder acylierten Harnstoffen der Formel
R1 — NH-R4 —NH-
-CO- NH-acyl
CO-NH-acyl
worin acyl vorzugsweise niedrigmolekularen aliphatischen oder aromatischen Säurerest oder die Nitrogruppe bedeutet bzw. von Phenylharnstoffen der Formel
R1 — NH — CO — NH — CfiH,
20
R4 —NH-CO —NH-C6H5
oder von Diphenylharnstoffen der Formel
R1 — NH — CO — N(C6H5J2
R4-NH-CO-N(C6H5),
wobei die Phenylreste substituiert sowie direkt oder auch über ein Brückenglied wie — CH2, — NH —, — O — oder — S — miteinander verbunden sein können oder von Ν,Ν'-disubstituierten Harnstoffen der Formel
R1 — NH — CO — NH — R1
R4 —NH-CO —NHR4
-CO-N-(CH2Jn-
-O—CH2- CO -NH -CH2-CH,-
S .
substituierten Benzolrest enthalten.
Als Beispiele dieser Formeln seien — ohne Anspruch auf Vollständigkeit — die folgenden genannt:
CO-
auszugehen und diese mit entsprechend substituierten Benzolsulfonamiden umzusetzen.
Der Ersatz des Schwefelatoms durch ein Sauerstoffatom in den entsprechend substituierten Benzolsulfonylthioharnstoffen kann beispielsweise mit Hilfe von Oxiden oder Salzen von Schwermetallen oder auch durch Anwendung von Oxydationsmitteln wie Wasserstoffperoxid, Natriumperoxid oder salpetriger Säure ausgeführt werden.
Die Thioharnstoffe können auch entschwefelt werden durch Behandlung mit Phosgen oder Phosphorpentachlorid. Als Zwischenstufe erhaltene Chlorameisensäureamidine bzw. -carbodiimide können durch Verseifen oder Anlagerung von Wasser in die Benzolsulfonylharnstoffe übergeführt werden.
Die Ausführungsformen des Verfahrens gemäß der Erfindung können.im allgemeinen hinsichtlich der Reaktionsbedingungen weitgehend variiert und den jeweiligen Verhältnissen angepaßt werden. Beispielsweise können die Umsetzungen unter Verwendung von Lösungsmitteln, bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur, durchgeführt werden.
Als Ausgangsstoffe verwendet man einerseits solche Verbindungen, die einen mit der Gruppe
H3C
OC2H5
co
co-
OCH2CH2OCH3
CO —
Die blutzuckersenkende Wirkung der beschriebenen Benzolsulfonylharnstoff-Derivate konnte dadurch festgestellt werden, daß man sie in Dosen von 10 mg/kg an Kaninchen verfütterte und den Blutzuckerwert nach der bekannten ,Methode, von Hagedorn-Jen s e η oder mit einem Autoanalyzer über längere Zeitdauer bestimmte, , ·..-;;. -.:, ?/h ·-; ■ :;::;,·: .-.-<■.-.>
So wurde beispielsweise ermittelt, daß 10 mg/kg N - [4.- (ß - y3 - Allyloxythiophen - 2 - carbonamido)-äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (4 - methyl - cyclohexyl)-harnstoff bzw. N - [4 - (/< - <}> - Äthoxymethoxythiophen - 2 - carbonamido) - äthyl) -benzolsulfonyl]-N'-(4-methylcyclohexyl)-harnstoff nach -3 Stunden eine Blutzuckersenkung von . 25 bzw. 28%. und 10 mg/kg N - [4 -(^ -Äthoxymethoxythiophen - 2 - carbonamido) - äthyl) - benzolsulfonyl] -N' - cyclphexylharnstoff eine Blutzuckersenkung von 23% bewirken. Gleichermaßen wurde; ermittelt, , daß ,40mg/kg N-^-Thiophen-J-rOxyacetamido-äthyO-benzqisuifonyl] - N'- cyclohexyl - harnstoff nach 3 Stunden eine Blutzuckersenkung von 27% bewirken, während der bekannte N-(4- Methyl - benzolsulfonyl)-N'-butylharnstoff bei einer Dosierung von weniger als 25 mg kg am Kaninchen keine Senkung des Blutzuckerspiegels mehr hervorruft.
Die starke Wirksamkeit der beschriebenen Benzolsulfonylharnstoffe wird besonders deutlich, wenn man
409 542/355
die Dosis weiter verringert. Verabreicht man den N - [4 - (ß - /3,4 - Tetramethylenthiophen - 2 - carbonamido) -äthyl)- benzolsulfonyl] -N' -(4-methyl -cyclohexyl) - harnstoff in einer Dosierungs von 0,2 mg kg oder den N - [4 - (ß - '3,4 - Tetramethylen - thiophen-2 - carbonamido) - äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - cyclohexyl - harnstoff in einer Dosierung von 0,06 mg kg oder den N-[4-(p'-/3-Methoxy-methoxy-thiophen-2 - carbonamido) - äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (4 - methyl - cyclohexyl) - harnstoff in einer Dosierung von 0,05 mg/kg, so ist immer noch eine deutliche Blutzuckersenkung festzustellen.
Beispiel 1
N-[4-(/i'-Thiophen-2-carbonamido-äthyl)-benzol- "5 sulfonyl]-N'-( l-cyclohexenyl)-harnstoff
15,5 g 4-(fj'-Thiophen-2-carbonamido-äthyl)-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 238° C. hergestellt aus 4 -(/>'- Aminoäthylbenzolsulfonamid und Thiophen-2-carbonsäurechlorid) werden in 200 ml Aceton durch Zusatz von 2 g NaOH und Wasser in Lösung gebracht. Hierzu tropft man unter Rühren bei Raumtemperatur 6,4 g I3-Cyclohexenylisocyanat, rührt 2 Stunden nach, filtriert von einer leichten Trübung ab und säuert das Filtrat mit Salzsäure an. Das ausgefällte Reaktionsprodukt wird aus l%igem Ammoniak umgefällt und aus Äthanol—Wasser umkristallisiert. Der N-[4-(/i-Thiophen-2-carbonamido-äthyl)-benzolsulfonyi]-N-I3 - cyclohexenyl - harnstoff schmilzt bei 181 bis 183°C.
In analoger Weise erhält man:
den N-[4-(/)'-5-Chlor-thiophen-2-carbonamidoäthyl) - benzolsulfonyl] - N' -( I3 - cyclohexenyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 186 bis 188° C.
Beispiel 2
N-[4-(/i-<3-Methoxymethoxythiophen-2-carbon-
amido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methyl-cyclo-
hexyl)-harnstoff (trans)
65 g 4 - {ß - <Methoxymethoxythiophen - 2 - carbonamido)-äthyl)-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 160 bis 162° C, aus Methanol) werden in 9 ml 2n-Natronlauge und 40 ml Aceton gelöst und bei 0 bis 5° C tropfenweise mit 2,6 g 4-Methyl-cyclohexylisocyanat versetzt. Man rührt das Reaktionsgemisch 3 Stunden, verdünnt mit Wasser, filtriert und säuert das Filtrat mit verdünnter Essigsäure an. Der in kristalliner Form ausfallende N - [4 -(ß - <3 - Methoxymethoxythiophen-2 - carbonamido) - äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (4 - methylcyclohexyl)-harnstoff wird aus Methanol umkristallisiert und schmilzt bei 163 bis 165° C.
In analoger Weise erhält man
.aus dem 4-(ß-<N-Methyl-3-methoxythiophen-2 - carbonamido) - äthyl) - benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 132 bis 134° C);
den N-[4-(/KN-Methyl-3-methoxy-thiophen- : 2 - carbonamido) - äthyl) - benzolsulfonyl] - N' cyclohexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 143 bis 145° C (aus Methanol) und
den N - [4 - (ß - <N - Methyl - 3 - methoxy - thiophen-2 - carbonamido) - äthyl) - benzolsulfonyl]-N'-(4-methylcyclohexyl)-harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt 159 bis 161°C (aus Methanol);
aus dem 4 - (ß - <3,4 - Tetramethylen - thiophen-
35
40 2 - carbonamido) - äthyl) - benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 173 bis 174° C); den N - [4 - (ß - <3,4 - Tetramethylen - thiophen-2 - carbonamido) - äthyl) - benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 192 bis 194° C (aus Dimethylformamid/Wasser) und den N - [4 - (ß - O,4 - Tetramethylen - thiophen-2 - carbonamido) - äthyl) - benzolsulfonyl]-N' - (4 - methylcyclohexyl) - harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt 127 bis 129°C (aus Methanol); ,,:. aus dem 4-(3,4-Tetramethylen-thiophen-2-carbonamidomethyl) - benzolsulfnamid (Schmelzpunkt 174 bis 175° C);
den N - [4 - (3,4 - Tetramethylen - thiophen - 2 - carbonamido - methyl) - benzolsulfonyl] - N' - (methylcyclohexyl)-harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt 192 bis 193°C (aus Methanol); aus dem 4 - (ß - /Thiophen - 3 - oxyacetamido)-äthyl)-benzolsulfamid (Schmelzpunkt 203° C); den N - [4 - (ß - /Thiophen - 3 - oxyacetamido)-äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - cyclohexyl - harnstoff vom Schmelzpunkt 148 bis 149° C (aus Methanol) und
den N - [4 - (ß - <Thiophen - 3 - oxyacetamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methylcyclohexyl)-harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt 182 bis 183°C (aus Methanol);
aus dem 4-(/i-/3-Methoxymethoxy-thiophen-2 - carbonamido; - äthyl) - benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 160 bis 162°C); den N - [4 - (ß - <3 - Methoxymethoxy - thiophen-2 - carbonamido) - äthyl) - benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 169 bis 171° C (aus Methanol);
aus dem 4-(/i-<3-/f-Methoxyäthoxy-thiophen-2 - carbonamido) - äthyl) - benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 132 bis 134° C); den N - [4 - (ß - (3 - β - Methoxyäthoxy - thiophen-2 - carbonamido) - äthyl) - benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 135 bis 1370C (aus Methanol); '
den N -[4- {ß- O-β - Methoxyäthoxy -thiophen-2 - carbonamido) - äthyl) - benzolsulfonyl]-N'-(4-methylcyclohexyl)-harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt 103 bis 1050C (aus Methanol) und
den N - [4 - (ß - <3 - />' - Methoxyäthoxy - thiophen-2 - carbonamido) - äthyl) - benzolsulfonyl]-N' - (4 - äthylcyclohexyl) - harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt 132 bis 133°C (aus Methanol); aus dem 4-(ß- /3- Allyloxy thiophen - 2 -carbonamido) - äthyl) - benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 145 bis 147°C); - ·
den N - [4 - (ß - <3 -Allyloxythiophen - 2 - carbonamido) - äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (4 - methylcyclohexyl)-harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt 135 bis 136° C (aus Methanol) und den N - [4 - (/* - <3 - Allyloxythiophen - 2 - carbonamido) - äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - cyclohexylharnstoff vom Schmelzpunkt 132 bis 134° C (aus Methanol);
aus dem 4 - (ß - <3 - Äthoxymethoxythiophen-2 - carbonamido) - äthyl) - benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 187 bis 188°C); den N - [4 - (ß - <3 - Äthoxymethoxythiophen-2 - carbonamido) - äthyl) - benzolsulfonyl]-N'-cycIohexylharnstoff vom Schmelzpunkt 144 bis 1460C (aus Methanol) und
den N-[4-(/i-/3-Äthoxymethoxythiophen-2-carbonamido/· - äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (4 - methylcyclohexyl) - harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt 145 bis 146° C (aus Methanol).
Beispiel 3
N-[4-(/i-'3,4-Tetramethylenthiophen-2-carbon-
am ido/-äthyl )-benzolsulfonyl] N'-(4-methylcyclohexyl)-harnstoff (trans)
IO
21,2 g N - [4 - ψ - '3,4 - Tetramethylenthiophen- - carbonamido / - äthyl) - benzolsulfonyl] - methylurethan (Schmelzpunkt 194 bis 196° C, aus Methanol) werden in 50 ml Xylol suspendiert und bei 70° C unter Rühren tropfenweise mit 5,8 g 4-Methylcyclohexylamin versetzt. Man erhöht die Temperatur auf 120 bis 13O0C, wobei die Reaktion unter Methanolentwicklung einsetzt. Man hält 30 Minuten lang bei 130° C, läßt abkühlen, saugt das ausgefallene Rohprodukt ab und kristallisiert aus Methanol um. Der Schmelzpunkt des N - [4 - (ß - /2>A - Tetramethylenthiophen- - carbonamido; - äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (4 - methylcyclohexyl)-harnstoffs beträgt 127 bis 129° C.
In analoger Weise wurden dargestellt:
Aus dem N - [4 - (ß - O - Äthoxy - thiophenyl-2 - carbonamido) - äthyl) - benzolsulfonyl] - carbaminsäuremethylester (F. 1580C) der
N-[4-(/i-/3- Äthoxy - thiophenyl - 2 - carbonamido) - äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - cycloheptylmethylharnstoff (F. 158° C) aus Methanol/H2O und der
N - [4 - (/} - <3 - Äthoxy - thiophenyl - 2 - carbonamido) - äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - cycloheptyläthylharnstoff (F. 151° C) aus Methanol/H2O.
Beispiel 4
N-[4-(/i-<3-Äthoxythiophen-2-carbonamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(2,5-endomethylen-cyclohexyl-
methyl)-harnstoff
la) 27,4g 4-(/i-<3-Äthoxythiophen-2-carbonamido > - äthyl) - benzolsulfonamid werden in einem Ge-
35
40 misch von 200 ml Aceton und 100 ml Dioxan gelöst. Man gibt 22,1 g fein gepulvertes Kaliumcarbonat zu und erhitzt \l/2 Stunden unter Rühren und Rückfluß zum Sieden. Hierauf werden 13,4 g 2,5-Endomethylencyclohexyl-methyl-senföl zugegeben und 6 Stunden bei Siedetemperatur des Acetons nachgerührt. Man gießt in etwa 21 Wasser ein und säuert mit Salzsäure an. Der erhaltene kristalline Niederschlag von N-[4- (ß - <3 - Äthoxy - thiophen - 2 - carbonamido) - äthyl)-benzolsulfonyl] - N' - (2,5 - endomethylen - cyclohexylmethyl)-thioharnstoff schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Dioxan—Methanol bei 184 bis 186° C (Zers.).
b) 11,8g des unter a) erhaltenen Thioharnstoffs werden in 100 ml 2n-NaOH und 20 ml Dioxan suspendiert. Man fügt 30 ml 35%iges Wasserstoffsuperoxid zu und erhitzt 10 Minuten auf dem Dampfbad. Nach dem Abkühlen säuert man durch Zugabe von Salzsäure an, saugt den erhaltenen kristallinen Niederschlag von N - [4 - (ß - <3 - Äthoxy - thiophen - 2 - carbonamido)-äthy^-benzol-sulfony^-N'-^S-endomethylen-cyclohexylmethyl)-harnstoff ab und kristallisiert aus verdünntem Methanol um. Die Substanz schmilzt bei 164 bis 165° C.
2a) 4,9g des nach la) erhaltenen Thioharnstoffs werden in 250 ml Methanol gelöst. Unter Rühren gibt man 2,? Quecksilberoxid zu und erhitzt 4 Stunden zum Sieden unter Rückfluß. Nach Abfiltrieren des gebildeten HgS wird eingeengt. Der verbliebene Rückstand von N-[4-(/?-<3-Äthoxy-thiophen-2-carbonamido) - äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (2,5 - endomethylen - cyclohexylmethyl) - isoharnstoff - methyläther schmilzt nach dem Kristallisieren aus verdünntem Methanol bei 96 bis 98° C.
b) 1 g des nach 2 a) erhaltenen Isoharnstoffäthers wird in etwa 30 ml 2n-NaOH und 20ml Dioxan gelöst. Man rührt 4 Stunden unter gleichzeitigem Erhitzen auf etwa 90° C. Durch Ansäuern und Verdünnen mit Wasser erhält man ein Kristallisat von N-[4-(/?- <3 -Äthoxy - thiophen - 2 -carbonamido) - äthyl)- benzolsulfonyl] - N' - (2,5 - endomethylen - cyclohexyl - methyl)-harnstoff. Nach dem Umkristallisieren aus verdünntem Methanol schmilzt die Substanz bei 164 bis 166° C.

Claims (2)

  1. Patentansprüche: 1. Benzolsulfonylharnstoffe der allgemeinen Formel
    O R0
    O-CH2-CO-NH-CH2-CH2-
    in denen bedeutet, R° = H-; CH3-; R1 = Äthylmercaptoäthyl -C5-C8- Cycloalkyl-; 4 - (C1 - C2-Alkyl) - cyclohexyl-; Cycloheptyl - (C1 - C2 - alkyl)-;
    I3-Cyclohexenyl-; 2,5-Endomethylencyclohexyl-; 2,5 - Endomethylencyclohexylmethyl-; 2,5 - Endomethylen -. I3 - cyclohexenyl-; 2,5 - Endomethylen-
    - cyclohexenylmethyl, Cyclohexenylmethyl,
    SO2-NH-C-NH-R4
    .... ρ ο
    R2 = H-; CH3-; CH3O-; C2H5O-; CH3O-CH2O-; CH3O — CH2CH2O-; CH3CH2O — CH2O-; CH2 = CH-CH2O-;-CH2-Glied einer 3,4-Tetramethylenkette, R3 = H-; Cl-, Br-, CH3, η = 1 oder 2, R4 = Cyclohexyl-; 4-MethylcycIohexyl, sowie deren Salze, wobei Benzolsulfonylharnstoffe der Formel
    CO — NH—(CH2)B0-/V SO2- NH — CO — NH—R£
    (I)
    in der R2, Wasserstoff, xMethyl, Methoxy oder Äthoxy, R3, Wasserstoff, Chlor oder Methyl, R^ 4-(Q-C2-Alkyl)-cyclohexyl oder Cycloalkyl mit 6 bis 8 C-Atomen, n0 1 oder 2 bedeutet und deren Salze ausgeschlossen sind.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
    a) mit der Gruppe
    C-N-(CH2)„ oder O R0
    O — CH2 — CO — NH — CH2 — CH2 —
    substituierte Benzolsulfonylisocyanate, -carbaminsäureester, -thiocarbaminsäureester, -carbaminsäurehalogenide oder -harnstoffe mit R1- oder R4-substituierten Aminen oder gegebenenfalls deren Salzen umsetzt.
    b) Benzolsulfonamide der Formel
    oder
    -CO-CH2-CO-CH2-CH2-/ SO2-NH2
    SO2-NH2
    oder gegebenenfalls deren Salze mit R1 bzw. R4-substituierten Isocyanaten, Carbaminsäureestern, Thiocarbaminsäureestern, Carbaminsäurehalogeniden oder Harnstoffen umsetzt,
    c) entsprechend substituierte Benzolsulfonylhalogenide mit R1 bzw. R4-substituierten Harnstoffen,, Isoharnstoffäthern, Isothioharnstoffätherji oder Parabansäuren umsetzt und die auf diesem oder auf anderem Weg erhaltenen BenzolsulfonylisoharnstofTäthe^-isothioharnstoffäther oder -parabansäuren hydrolysiert,
    d) in entsprechend substituierten Benzolsulfonylthioharnstoffen das Schwefelatom in bekannter Weise durch ein Sauerstoffatom austauscht,
    e) entsprechende Bcnzolsulfinyl- bzw. Benzolsulfenylharnstoffe oxydiert oder
    f) in Benzolsulfonylharnstoffe der Formel
    Η—Ν—
    R0
    oder
    Η,—Ν— CH7-CH7
    SO2-NH — CO —NHR1
DE1543564A 1964-08-01 1966-01-12 Benzolsulfonylharnstoffe, Verfahren zur ihrer Herstellung und diese enthaltende phyrmazeutische Präparate Expired DE1543564C3 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DEF0043640 1964-08-01
DEF0043750 1964-08-14
LU47778A LU47778A1 (de) 1964-08-01 1965-01-13

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE1543564A1 DE1543564A1 (de) 1970-09-17
DE1543564B2 true DE1543564B2 (de) 1974-10-17
DE1543564C3 DE1543564C3 (de) 1975-06-12

Family

ID=27210379

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE1493672A Expired DE1493672C3 (de) 1964-08-01 1964-08-14 Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen
DE1543564A Expired DE1543564C3 (de) 1964-08-01 1966-01-12 Benzolsulfonylharnstoffe, Verfahren zur ihrer Herstellung und diese enthaltende phyrmazeutische Präparate

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE1493672A Expired DE1493672C3 (de) 1964-08-01 1964-08-14 Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen

Country Status (17)

Country Link
US (2) US3494936A (de)
AT (5) AT276420B (de)
BR (1) BR6571711D0 (de)
CH (1) CH482672A (de)
CY (1) CY484A (de)
DE (2) DE1493672C3 (de)
DK (5) DK120894B (de)
FI (1) FI48463C (de)
FR (2) FR1473872A (de)
GB (1) GB1116355A (de)
IL (1) IL24040A (de)
MC (1) MC544A1 (de)
MY (1) MY6900220A (de)
NL (1) NL145227B (de)
NO (1) NO118559B (de)
OA (1) OA01779A (de)
SE (5) SE339006B (de)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3927086A (en) * 1971-12-29 1975-12-16 Stauffer Chemical Co Thioureido sulfonanilide compositions
EP0031088A1 (de) * 1979-12-19 1981-07-01 Hoechst Aktiengesellschaft Benzolsulfonylharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate auf Basis dieser Verbindungen sowie ihre Verwendung
US4518776A (en) * 1982-07-19 1985-05-21 Ciba Geigy Corporation Process for producing sulfonylureas
DE19503136A1 (de) * 1995-02-01 1996-08-08 Hoechst Ag Substituierte Thiophenylsulfonylharnstoffe und -thioharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19504379A1 (de) * 1995-02-10 1996-08-14 Hoechst Ag Substituierte Benzolsulfonylharnstoffe und -thioharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung pharmazeutischer Präparate sowie sie enthaltende pharmazeutische Präparate
EP1000935A4 (de) * 1997-07-25 2001-03-21 Tsumura & Co Pyridylacrylamid-derivate und arzneimittel gegen nephritis und inhibitoren des transformierenden wachstumsfaktors beta die diese derivate enthalten
DE10054481A1 (de) 2000-11-03 2002-05-08 Aventis Pharma Gmbh Acylaminoalkyl-substituierte Benzolsulfonamidderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DE10054482A1 (de) 2000-11-03 2002-05-08 Aventis Pharma Gmbh Heteroarylacryloylaminoalkyl-substituierte Benzolsulfonamidderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
JP5652159B2 (ja) * 2009-11-30 2015-01-14 住友化学株式会社 ５−（アミノメチル）−２−クロロチアゾールの製造方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1185180B (de) * 1963-10-19 1965-01-14 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen
DE1188589B (de) * 1963-12-14 1965-03-11 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen
GB1031088A (en) * 1964-04-16 1966-05-25 Hoechst Ag Benzenesulphonyl-ureas and process for their manufacture

Also Published As

Publication number Publication date
MC544A1 (fr) 1966-04-06
AT268306B (de) 1969-02-10
DK120126B (da) 1971-04-13
DK120485B (da) 1971-06-07
DE1493672B2 (de) 1973-09-27
DE1493672A1 (de) 1969-10-23
FR5361M (de) 1967-09-11
DE1543564C3 (de) 1975-06-12
MY6900220A (en) 1969-12-31
SE350502B (de) 1972-10-30
SE339008B (de) 1971-09-27
US3644634A (en) 1972-02-22
NL6509697A (de) 1966-02-02
AT276420B (de) 1969-11-25
SE350503B (de) 1972-10-30
IL24040A (en) 1969-12-31
FI48463C (fi) 1974-10-10
NO118559B (de) 1970-01-12
DK120484B (da) 1971-06-07
AT268302B (de) 1969-02-10
SE339006B (de) 1971-09-27
FR1473872A (fr) 1967-03-24
NL145227B (nl) 1975-03-17
CY484A (en) 1969-04-17
AT268308B (de) 1969-02-10
DK120743B (da) 1971-07-12
DE1543564A1 (de) 1970-09-17
GB1116355A (en) 1968-06-06
DK120894B (da) 1971-08-02
SE339007B (de) 1971-09-27
CH482672A (de) 1969-12-15
DE1493672C3 (de) 1974-05-02
FI48463B (de) 1974-07-01
AT268307B (de) 1969-02-10
OA01779A (fr) 1970-01-14
US3494936A (en) 1970-02-10
BR6571711D0 (pt) 1973-08-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE1543564C3 (de) Benzolsulfonylharnstoffe, Verfahren zur ihrer Herstellung und diese enthaltende phyrmazeutische Präparate
DE1518879B2 (de) Benzolsulfonylharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
DE1443911C3 (de) Benzolsulfonylharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
DE1244174C2 (de) Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen
DE2621958A1 (de) Benzolsulfonylharnstoffe und verfahren zu ihrer herstellung
DE1518816C3 (de) Benzolsulfonylharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
DE1568626C3 (de) Benzolsulfonyl-harnstoffe, ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
DE1568648C3 (de) Benzolsulfonylharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
DE1443905C3 (de) benzolsulfonyl] -N&#39;-cyclohexylharnstoff, Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung
DE1518846C3 (de) Benzolsulfonylharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
DE1518895C3 (de) Benzolsulfonylharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung
DE2157607C3 (de) Sulfonylharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
DE1568606C3 (de) Benzolsulfonylharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
DE1670700A1 (de) Benzolsulfonylharnstoffe und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE1443878C (de) Verfahren zur Herstellung von Benzol= sulfonylharnstoffen
DE1443908C3 (de) Benzolsulfonylharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel
DE1493670C (de) Benzolsulfonylharnstoffe und deren pharmakologisch nicht giftige Salze so wie Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende blutzucker senkende Mittel
DE1618402C3 (de) Benzolsulfonylharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
DE1443890C (de) Benzolsulfonyl Harnstoffe und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE1301812B (de) Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen
DE1793111C3 (de) Acylaminoäthylbenzolsulfonyl-delta hoch 2-cyclohexenyl-harnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
DE1135891B (de) Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen
AT345299B (de) Verfahren zur herstellung von neuen 4-(beta-ureidoaethyl)-benzolsulfonylharnstoffen und deren salzen
DE1443894C (de) Benzolsulfonylharnstoffe, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
DE1618389C3 (de) Benzolsulfonylharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate

Legal Events

Date Code Title Description
C3 Grant after two publication steps (3rd publication)
E77 Valid patent as to the heymanns-index 1977
EHJ Ceased/non-payment of the annual fee