AT345299B

AT345299B - Verfahren zur herstellung von neuen 4-(beta-ureidoaethyl)-benzolsulfonylharnstoffen und deren salzen

Info

Publication number: AT345299B
Application number: AT339476A
Authority: AT
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1972-08-07
Filing date: 1976-05-10
Publication date: 1978-09-11
Also published as: ATA339476A

Description


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   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen   4- (ss -Ureidoäthyl) -benzolsulfonylharn-   stoffen der Formel 
 EMI1.1 
 in welcher bedeuten :
X einen gegebenenfalls durch 1 bis 2 Methylgruppen substituierten und/oder mit Benzol annelierten heteroaromatischen   5- oder 6-Ring,   der neben einem Stickstoffatom ein weiteres Stickstoffatom,
Sauerstoff-oder Schwefelatom enthalten kann und der in Nachbarstellung zum Stickstoffatom mit dem übrigen Molekülteil verbunden ist,
Reinen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
Ri Alkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl, Alkylcycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Cycloalkenyl,   Alkylcycloalkenyl   mit jeweils 5 bis 9 Kohlenstoffatomen, Cyclohexenylmethyl, Chloreyelohexyl, Bi- 
 EMI1.2 
 tyl, Benzyl und deren Salzen. 



   Diese neuen   4- (ss-Ureidoäthyl)-benzolsulfonylharnstoffe   und deren Salze besitzen blutzuckersenkende Eigenschaften und zeichnen sich durch eine starke und langanhaltende Senkung des Blutzuckerspiegels aus. 
 EMI1.3 
 Formel 
 EMI1.4 
 worin X, R und Ri obige Bedeutung haben, entschwefelt, wobei an gegebenenfalls intermediär entstehende Benzolsulfonylcarbodiimide Wasser angelagert wird, und die Reaktionsprodukte gegebenenfalls zur Salzbildung mit alkalischen Mitteln behandelt. 



   Der Ersatz des Schwefelatoms in der Harnstoffgruppierung von entsprechend substituierten Benzolsulfonylthioharnstoffen durch ein Sauerstoffatom kann in bekannter Weise z. B. mit Hilfe von Oxyden oder Salzen von Schwermetallen oder auch durch Anwendung von Oxydationsmitteln, wie Wasserstoffperoxyd, Natriumperoxyd, salpetriger Säure oder Permanganaten ausgeführt werden. 



   Die Sulfonylthioharnstoffe, die als Ausgangsstoffe für die Entschwefelung dienen, können nach an sich bekannten Verfahrensweisen, z. B. durch Umsetzung von entsprechend substituierten Benzolsulfonamiden mit    -substituierten Isothiocyanaten, Thion-oder   Dithiocarbaminsäureestern, Thiocarbaminsäurehalogeniden oder Thioharnstoffen oder durch Umsetzung von R t-substituierten Aminen mit entsprechend substituierten   Sulfonylthion-oder-dithioearbaminsäureestern,-thioharnstoffen,-thionsemicarbaziden oder-thio-   semicarbazonen erhalten werden. 



   Als Zwischenprodukte bei   Entschwefelungsreaktionen,     z. B.   wenn als Entschwefelungsmittel Dicyclohexylcarbodiimid in   Dioxanlösung   oder Phosgen oder Phosphorpentachlorid verwendet wird, entstehen Sulfonylcarbodiimide bzw.   Chlorameisensäureamidine,   die zweckmässig in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid gelöst, durch Behandlung mit Wasser in die entsprechenden Sulfonylharnstoffe überführt werden können. 



   Die Ausführungsformen des Verfahrens gemäss der Erfindung können im allgemeinen hinsichtlich der Reaktionsbedingungen weitgehend variiert und den jeweiligen Verhältnissen angepasst werden. Beispielsweise können die Umsetzungen in Abwesenheit oder Anwesenheit von Lösungsmitteln, bei Raumtemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden. 



   Je nach dem Charakter der Ausgangsstoffe kann das eine oder andere der beschriebenen Verfahren in einzelnen Fällen einen gewünschten individuellen   4- (ss-UreidoäthyD-benzolsulfonylharnstoff   nur in geringen Ausbeuten liefern oder zu dessen Synthese nicht geeignet sein. In solchen verhältnismässig selten auftretenden Fällen macht es dem Fachmann keine Schwierigkeiten, das gewünschte Produkt auf einem andern der beschriebenen Verfahrenswege zu synthetisieren. 



   Die blutzuckersenkende Wirkung der beschriebenen   4- (ss-Ureidoäthyl)-benzolsulfonylharnstoffe   kann dadurch festgestellt werden, dass man sie als freie Verbindungen oder in Form der Natriumsalze in Dosierun- 

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 rungen von 10 mg/kg an normal ernährte Kaninchen verfüttert und den Blutzuckerwert nach der bekannten Methode von Hagedorn-Jensen oder mit einem Autoanalyzer über eine längere Zeitdauer ermittelt. 



   In der nachfolgenden Tabelle sind die   blutzuckersenkenden Wirksamkeiten   einiger verfahrensgemäss erhaltenen Verbindungen zusammengestellt : 
Tabelle 
Blutzuckersenkung am Kaninchen in   %   nach p. o. 



   Verabreichung von 10 mg/kg der folgenden
Verbindungen   nach.....   Stunden 
N- [4-   (ss-N'-Methyl-N'-2-pyridylureidoäthyl)-benzolsulfonyl]-   - N'- (4-methylcyclohexyl) -harnstoff (Verbindung I)
N- [4- (ss-N'-2-Chinolyl-N'-methylureidoäthyl)-benzolsulfonyl]- 
 EMI2.1 
 
 EMI2.2 
 
<tb> 
<tb> Verbindung <SEP> 1 <SEP> 3 <SEP> 6 <SEP> 24 <SEP> 48 <SEP> 72
<tb> I <SEP> 45 <SEP> 41 <SEP> 44 <SEP> 40 <SEP> 17 <SEP> 0
<tb> II <SEP> 43 <SEP> 35 <SEP> 29 <SEP> 49 <SEP> 18 <SEP> 0
<tb> m <SEP> 23 <SEP> 12 <SEP> 25 <SEP> 31 <SEP> 19 <SEP> 0
<tb> 
 
 EMI2.3 
 

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    (ss-Ureidoäthyl)-benzolsulfonylharnstoffe- benzolsulfonyl}-N' -cyclohexylharnstoff schmilzt   bei 167 bis 169 C. 



   Beispiel2 :N-{4-[ss-N'-Methyl-N'-2-pyridyl-ureido)-äthyl]-benzolsulfonyl}-   - N'-cyclohexylharnstoff   
2,38 g   N-     {4   [ss- (N'-Methyl-N'-2-pyridyl-ureido)-äthyl]-benzolsulfonyl}-N'-cyclohexylthioharnstoff werden in 100 ml Methanol gelöst. Man gibt 3 g Quecksilberoxyd und eine Spatelspitze Kaliumcarbonat zu und rührt unter gleichzeitigem Erhitzen auf zirka   400C   während 6 h. Man saugt vom gebildeten Quecksilbersulfid ab und engt das Filtrat im Vakuum ein. Man erhält in sehr guter Ausbeute den   N- {4-[ss- (N'-Methyl-   -N'-2-pyridyl-ureido)-äthyl]-benzolsulfonyl}-N'-cyclohexylisoharnstoffmethyläther als zähes Harz, das beim Anreiben kristallisiert. Fp. 117 bis   1180C   nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol. 



   Eine Probe des so gewonnenen N-{4-[ss-(N'-Methyl-N'-2-pyridyl-ureido)-äthyl]-benzolsulfonyl}-N'-   - cyelohexylisoharnstoffmethyläthers   wird mit konzentrierter HCI übergossen. Man erhitzt auf dem Dampfbad, verdünnt mit Wasser, mischt mit verdünntem Ammoniak alkalisch und filtriert. Durch Ansäuern mit Essigsäure erhält man schliesslich eine Fällung von N-{4-[ss-(N'-Methyl-N'-2-pyridyl-ureido)-äthyl]-ben-   zolsulfonylj-N'-cyclohexylharnstoff.   Die Substanz schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Dimethylformamid/Äthanol bei 167 bis   1690C.   



   Beispiel3 :N-[4-(ss-N'-Methyl-N'-2-pyridyl-ureidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'- - cyclohexylharnstoff
2,4 g N-[4-(ss-N'-Methyl-N'-2-pyridyl-ureidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexylthioharnstoff werden zusammen mit 1, 04 g Dicyclohexylcarbodiimid in 20 ml Dioxan warm gelöst und mehrere Tage bei Raumtemperatur stehengelassen. Man saugt den gebildeten   Dicyclohexylthioharnstoff   ab und versetzt das Filtrat, in dem das N- [4- (ss-N'-Methyl-N'-2-pyridyl-ureidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-carbodiimid gelöst ist, mit etwa 5 ml Wasser und erhitzt kurz auf dem Dampfbad.   Anschliessend   wird eingeengt und der Rückstand aus Ammoniak umgefällt und aus Äthanol-Dimethylformamid umkristallisiert. 



   Der erhaltene N-[4-(ss-N'-Methyl-N'-2-pyridyl-ureidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexylharnstoff schmilzt bei 167 bis   169 C.   



   Beispiel4 :2,38gN-{4-[ss-(N'-Methyl-N'-2-pyridyl-ureido)-äthyl]-benzolsulfonyl}-N'-cyclohexylthioharnstoff (hergestellt durch Umsetzung von 4-[ss-(N'-Methyl-N'-2-pyridyl-ureido)-äthyl]-benzolsulfonamid und   Cyclohexylsenfol, Fp. :   143 bis   1450C)   werden in 50 ml Dioxan und 50 ml 2 n Natronlauge gelöst und nach Zugabe von 1, 3 g Quecksilberoxyd 5 h bei   400C   gerührt. Das dabei entstandene Quecksilbersulfid 
 EMI3.1 
 methylformamid/Äthanol umkristallisiert. Der Schmelzpunkt liegt bei 167 bis   169 C.

Claims

PATENTANSPRUCH : EMI3.2 EMI3.3 EMI3.4 (ss-Ureidoäthyl)-benzolsulfonylharnstoffenheteroaromatischen 5- oder 6-Ring, der neben einem Stickstoffatom ein weiteres Stickstoffatom, Sauerstoff- oder Schwefelatom enthalten kann und der in Nachbarstellung zum Stickstoffatom mit dem übrigen Molekulteil verbunden ist, R einen Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen und Ri Alkyl mit 3 bis 6 C-Atomen, Cycloalkyl, Alkylcycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Cycloalkenyl, Alkyl- cycloalkenyl mit jeweils 5 bis 9 C-Atomen, Cyclohexenylmethyl, Chloreyelohexyl, Bicycloheptenyl- methyl, Bicycloheptylmethyl, Bicycloheptenyl, Bicycloheptyl, Nortricyclyl, Adamantyl oder Benzyl bedeuten, und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dassman4- (ss-Ureidoathyl)

-benzolsulfonyl- thioharnstoffe der Formel <Desc/Clms Page number 4> EMI4.1 worin X, R und Ri obige Bedeutung haben, entschwefelt, wobei an gegebenenfalls intermediär entstehende Benzolsulfonylearbodiimide Wasser angelagert wird, und die Reaktionsprodukte gegebenenfalls zur Salzbildung mit alkalischen Mitteln behandelt.