AT236398B - Verfahren zur Herstellung von neuen Benzolsulfonylharnstoffen - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen Benzolsulfonylharnstoffen 
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen Benzolsulfonylharnstoffen der Formel : 
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 worin R eine niedere Alkylgruppe mit   1 - 6   Kohlenstoffatomen, X eine Alkylengruppe mit   2 - 3   Kohlenstoffatomen und   R   einen gesättigten oder ungesättigten, aliphatischen oder alicyclischen Kohlenwasserstoffrest mit   2 - 8   Kohlenstoffatomen bzw.

   bei ringförmigen Verbindungen mit   3 - 8   Kohlenstoffatomen, wobei diese Reste, fall sie 3 - 8 Kohlenstoffatome enthalten, auch durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom unterbrochen sein können, oder eine Benzyl- oder ss-Phenyläthylgruppe bedeuten, und deren Salzen, welche blutzuckersenkende Eigenschaften besitzen und auf Grund ihrer starken Wirksamkeit als oral verabreichbare Antidiabetika geeignet sind. 



   Die Herstellung der erfindungsgemäss erhältlichen neuen Verbindungen erfolgt mit Hilfe der nachstehend beschriebenen Methoden. 



   Man kann beispielsweise entsprechend substituierte Benzolsulfonyl-isocyanate mit Aminen der Formel   R-NH   umsetzen. An Stelle dieser Amine können auch deren Derivate, beispielsweise entsprechend formylierte Amine, eingesetzt werden und die erhaltenen Verfahrenserzeugnisse durch Verseifung in die gewünschten Produkte überführt werden. Man kann aber in umgekehrter Reaktion die neuen Benzolsulfonylharnstoffe dadurch gewinnen, dass man Isocyanate der Formel   R-NCO   mit entsprechend substituierten Benzolsulfonsäureamiden, zweckmässig mit deren Salzen, zur Reaktion bringt. An Stelle der Benzolsulfonyl-isocyanate sowie der Isocyanate der Formel Rl-NCO können allgemein auch solche Verbindungen Verwendung finden, die im Verlauf der Reaktion derartige Isocyanate bilden oder wie derartige Isocyanate reagieren.

   Man kann auch entsprechend substituierte   Benzolsulfonyl-carbaminsäureester.   die in der Esterkomponente eine niedere Alkylgruppe oder einen Phenylrest aufweisen, bzw. auch entsprechende   Benzolsulfonyl-monothiocarbaminsäureester mit Aminen der Formel R-NH oder in umgekehrter Weise Carbaminsäureester der Formel R-NH-COOR, worin R eine niedere Alkylgruppe oder einen Phenylrest   bedeutet, bzw. Monothiocarbaminsäureester mit entsprechend substituierten Benzolsulfonsäureamiden zur Umsetzung bringen. Auch Carbaminsäurehalogenide lassen sich mit Erfolg verwenden. So kann man die 
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 und entsprechend substituierten Benzolsulfonsäureamiden erhalten.

   Weiterhin lassen sich auch entsprechende, an dem der Sulfonylgruppe abgewandten Ende unsubstituierte oder durch andere Alkylgruppen oder Arylreste ein-oder zweifach substituierte Benzolsulfonylharnstoffe durch Umsetzung mit Aminen der Formel   R-NH, gegebenenfalls   in Form von deren Salzen, in die gewünschten Verbindungen überführen.

   An Stelle der genannten Benzolsulfonylharnstoffe sind auch entsprechende N-Benzolsulfonyl- 

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   - N'-acyl-harnstoffe   bzw. auch   Bis- (benzolsulfonyl)-harnstoffe geeignet.   Man kann beispielsweise derartige   Bis- (benzolsulfonyl)-harnstoffe   oder   N-Benzolsulfonyl-N'-acylharnstoffe   mit Aminen der Formel 
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    Raüszugehen   und diese mit entsprechend substituierten Benzolsulfonsäureamiden umzusetzen. 



   Schliesslich kann man die gewünschten Benzolsulfonylharnstoffe auch durch Oxydation entsprechen- der Sulfenyl- und Sulfinylharnstoffe gewinnen. 



  Als Ausgangsstoffe kommen für das Verfahren gemäss der Erfindung einerseits solche Benzolsulfon- 
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   -amide, -isocyanate, -urethane, -harnstoffe usw.'u. a.    



   Zur Herstellung der p-Alkoxy-alkoxy-benzolsulfonsäure-Derivate geht man zweckmässig von ent- sprechenden Alkoxy-alkoxy-benzolen aus und setzt diese nach an sich bekannten Methoden mit Amido- sulfosäure in der Schmelze zu p-Alkoxy-alkoxy-benzolsulfonsäuren um, aus denen man nach üblichen
Methoden die entsprechenden Sulfonsäurehalogenide gewinnen kann. Aus den Sulfonsäurechloriden bzw. 
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   Als Reaktionskomponenten der vorstehend genannten Sulfonyl-Verbindungen kommen z. B. folgende Amine der Formel   R-NH   in Betracht : Äthylamin,   n-Propylamin, Isopropylamin,'Butylamin- (l), Butyl-     amin- (2), 2-Methyl-propylamin- (1), 2-Methyl-propylamin- (2), Pentylamin- (l), Pentylamin- (2),   Pentylamin-(3), 3-Methyl-butylamin-(1), Hexylamine wie Hexylamin- (l) und   2-Methyl-pentylamin- (1),   Heptylamine wie   Heptylamin- (l), Heptylamin- (4), Octylamine   wie   Octylamin- (l).   Weiterhin seien bei-   spielsweise als Alkenylamine Allylamin und Crotylamin, als Cycloalkylamine Cyclopentenylamin, Cy-' clopentylamin, Cyclohexylamin, Cyclohexenylamin, Cycloheptylamin, 4-Methyl-cyclohexylamin und   2,

  5-Endomethylen-cyclohexylamin und als Cycloalkylalkylamine Cyclohexylmethylamin und Cyclohexyläthylamin genannt. Als aliphatische oder cycloaliphatische Verbindungen, die durch ein Sauerstoff- 
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 unterbrochen sind, kommen beispielsweise inFrage : 3-Methoxy-propylamin, 3-Äthoxy-3-Äthylmercapto-propylamin. Als Aralkylamine seien z.B. 2-Phenyläthylamin-(1) und Benzylamin er- wähnt. An Stelle der genannten Amine können auch die aus diesen herstellbaren Carbaminsäureester,
Carbaminsäurehalogenide oder Harnstoffe in die Reaktion mit. geeigneten Benzolsulfonyl-Verbindungen eingesetzt werden. 



   Die Ausführungsformen des Verfahrens gemäss der Erfindung können im allgemeinen hinsichtlich der
Reaktionsbedingungen weitgehend variiert und den jeweiligen Verhältnissen angepasst werden. Beispiels- weise können die Umsetzungen unter Verwendung von Lösungsmitteln, bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden. Um die Verfahrensprodukte in möglichst reiner Form zu erhalten, nimmt man zweckmässig eine möglichst vollständige Abtrennung von den als Ausgangsstoff eingesetzten oder im Verlauf der Reaktion entstehenden Benzolsulfonamiden vor, die vorteilhaft dadurch erreicht werden kann, dass man das Verfahrensprodukt in stark verdünntem Ammoniak aufnimmt, von ungelösten Bestandteilen abfiltriert und durch Ansäuern den gewünschten   N- (Benzolsulfonyl)-harnstoff   gewinnt. 



   Die nach dem Verfahren gemäss der Erfindung erhältlichen Benzolsulfonylharnstoffe stellen wertvolle Arzneimittel dar, die sich bei geringer Toxizität insbesondere durch ihre blutzuckersenkende Wirksamkeit auszeichnen. Beispielsweise bewirkt der N-[4-(ss-Methoxy-äthoxy)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl- - harnstoff am Kaninchen in einer Dosierung von 400 mg/kg des Natriumsalzes pro os eine Senkung des Blutzuckers um maximal   40%.   



   Die gleiche maximale Senkung des Blutzuckers am Kaninchen wird auch nach Verabreichung von 400 mg/kg des Natriumsalzes des N-[4-(ss-Methoxy-äthoxy)-benzolsulfonyl]-N'-isobutyl-harnstoffs erreicht. Die perorale Verabreichung von 400 mg/kg des Natriumsalzes   desN- [4- (ss-Methoxy-äthoxy)-     - benzolsulfonylJ-N'-n-butyl-harnstoffs   an Kaninchen führt zu einer Senkung des Blutzuckers um maximal 50%. 

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 ton und in Gegenwart von 20 g gemahlenem Kaliumcarbonat entsprechend der in Beispiel 1 gegebenen Arbeitsweise umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält 20 g N-[4-(ss-Methoxy-äthoxy)-benzolsulfonyl]- - N'-n-hexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 113 - 1150C (aus Methanol). 
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   WeiseBeispiel4 :N-[4-(ss-Äthoxy-äthoxy)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff. 



   15 g   4- (ss-Äthoxy-äthoxy) -benzolsulfonamid   (hergestellt gemäss Beispiel 1 unter Verwendung von ss-Äthoxy-äthoxy-benzol als Ausgangsmaterial ; Schmelzpunkt des Amids   125-127 C)   und 7,6 g Cyclohexyl-isocyanat werden in 200 ml Aceton und in Gegenwart von 16,5 g gemahlenem Kaliumcarbonat entsprechend der in Beispiel 1 gegebenen Arbeitsweise umgesetzt. Das nach der Aufarbeitung resultieren- 
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    [4- (ss-Äthoxy-äthoxy)-PATENTANSPRÜCHE :    1. Verfahren zur Herstellung von neuen Benzolsulfonylharnstoffen der Formel : 
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 - 6stoffrest mit   2 - 8   Kohlenstoffatomen bzw. bei ringförmigen Verbindungen mit   3 - 8   Kohlenstoffatomen, wobei diese Reste, falls sie 3 - 8 Kohlenstoffatome enthalten, auch durch ein Sauerstoff- und bzw. oder Schwefelatom unterbrochen sein können, oder eine Benzyl- oder ss-Phenyläthylgruppe bedeuten, und von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel :

   
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 mit Verbindungen der Formel   Y-R   umsetzt, worin jeweils einer der Substituenten Y und Z für den Rest eines reaktionsfähigen Carbaminsäurederivats und der andere für die Aminogruppe steht und Rund Rl die angegebene Bedeutung haben, und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen durch Einwirkung alkalischer Mittel in die entsprechenden Salze überführt.

Claims (1)

1. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als reaktionsfähiges Derivat der Carbaminsäure ein Isocyanat verwendet, wobei an dessen Stelle auch eine Verbindung, die unter den Reaktionsbedingungen ein Isocyanat bildet oder wie ein solches reagiert, verwendet werden kann.

   3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als reaktionsfähiges Derivat der Carbaminsäure einen Carbaminsäureester bzw. einen entsprechenden Monothiocarbaminsäureester verwendet.

   4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als reaktionsfähiges Derivat der Carbaminsäure ein Carbaminsäurehalogenid verwendet.

   5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man entsprechend substituierte Benzolsulfonylharnstoffe, welche an der der Sulfonylgruppe angewandten Seite des Harnstoffmoleküls substituiert oder durch andere Alkyl- oder Arylreste ein-oder zweifach substituiert oder durch vorzugsweise niedrigmolekulare aliphatische oder aromatische Acylreste einfach substituiert sind, bzw. entsprechende Bis- (benzolsulfonyl)-harnstoffe, mit Aminen der Formel R-NH, gegebenenfalls in Form von deren Salzen, umsetzt.

   6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Benzolsulfonsäureamide der Formel : <Desc/Clms Page number 5> EMI5.1 EMI5.2 ren aliphatischen oder aromatischen Säurerest oder die Nitrogruppe substituiert sein können, umsetzt.

   7. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man zunächst entsprechend substituierte Sulfenyl- bzw. Sulfinylharnstoffe herstellt und diese in üblicher Weise zu Sulfonylharnstoffen oxydiert.