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Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonylharnstoffen
Der N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-n-butyl-harnstoff hat auf Grund seiner guten blutzuckersenkenden Eigenschaften und seiner guten Verträglichkeit als oral verabreichbares Antidiabetikum in der ärztlichen Praxis grosse Bedeutung erlangt (vgl. beispielsweise Dtsch. med. Wschr. 81 [1956], S. 823 - 846 sowie 877 - 906\. Diese Präparate sowie analog gebaute Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin R für Wasserstoff oder einen niedrigmolekularen Alkyl- oder Alkoxyrest steht bzw. Verfahren zu deren Herstellung sind Gegenstand älterer eigener Patente.
Weiterhin ist in der deutschen Patentschrift Nr. 965400 die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin R die gleiche Bedeutung hat, beschrieben ; die Verfahrenserzeugnisse sind ebenfalls durch eine ausserordentlich gute blutsuckersenkende Wirksamkeit ausgezeichnet.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonyl-harnstoffen der allgemeinen Formel
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worin R ein Wasserstoffatom oder eine niedrigmolekulare Alkyl- bzw. Alkoxygruppe bedeutet, und von deren Salzen, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man Verbindungen der Formel
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mit Verbindungen der Formel
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umsetzt, worin jeweils einer der Substituenten X und Y für den Rest eines reaktionsfähigen Carbaminsäure-Derivats und der andere für die Aminogruppe steht, Z die Sulfonyl-, Sulfenyl- oder Sulfinylgruppe bedeutet und R obige Bedeutung hat, worauf man nötigenfalls die Gruppe Z zur Sulfonylgruppe oxydiert und gewünschtenfalls die erhaltenen Verbindungen mit alkalischen Mitteln, wie Alkali- oder Erdalkalihydroxyden,-carbonaten,-dicarbonaten oder organischen Basen behandelt.
Die neuen Sulfonylharnstoffe besitzen wertvolle blutzuckersenkende Eigenschaften und sind auf Grund ihrer starken und lange anhaltenden Wirkung und ihrer guten Verträglichkeit als oral verabreichbare Antidiabetika geeignet. Besonders vorteilhaft ist der N- (4-Methyl-benzolsulfonyl) -N' -benzyl-harnstoff zur Behandlung des Diabetes mellitus geeignet. Zur Herstellung der neuen Sulfonylharnstoffe kann man Ben- zolsulfonyl-isocyanate der Formel
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worin R die angegebene Bedeutung besitzt, mit Benzylamin umsetzen.
An Stelle von Benzylamin kann man auch Acylderivate dieser Verbindung, beispielsweise Formyl-a-phenyläthylamin, einsetzen und die erhaltenen Reaktionsprodukte durch Verseifung in die gewilnschten Sulfonylharnstoffe ilberfilhren.
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gehen, abgesehen von später noch als Beispiele erwähnten Additionsverbindungen von Benzolsulfonylisocyanaten mit Säureamiden, wie Caprolactam, Butyrolactam usw., ferner mit schwach basischen Aminen, wie Carbazolen usw.
Man kann aber auch in umgekehrter Reaktion die gewünschten Benzolsulfonyl-benzyl-harnstoffe dadurch gewinnen, dass man ein Isocyanat der Formel
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mit einem Benzolsulfonsäureamid der Formel
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zweckmässig in Form eines Salzes, zur Reaktion bringt. An Stelle des Isocyanates der Formel
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können auch solche Verbindungen eingesetzt werden, die im Verlauf der Reaktion wie ein derartiges Isocyanat reagieren oder in ein solches Isocyanat übergehen, beispielsweise Azide wie Phenylpropionsäureazid.
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Weiterhin kann man einen Benzolsulfonyl-carbaminsäureester der Formel
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worin R die erwähnte Bedeutung besitzt und R für einen Alkylrest mit niedrigem bis mittlerem Molekulargewicht bzw.
einen Phenylrest stehen kann oder einen entsprechenden Benzolsulfonyl-monothiocarb - aminsäureester mit Benzylamin oder in umgekehrter Reaktion einen Carbaminsäureester der Formel
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worin R einen Alkylrest von niedrigem bis mittlerem Molekulargewicht bzw. einen Phenylrest bedeutet bzw. einen entsprechenden Monothiocarbaminsäureester mit Benzolsulfonsäureamiden der Formel
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zur Umsetzung bringen.
Ferner kann man die gewünschten Sulfonylharnstoffe durch Umsetzung eines Benzolsulfonyl-carbaminsäurehalogenids mit Benzylamin bzw. auch umgekehrt aus einem Carbaminsäurehalogenid der Formel
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und Benzolsulfonsäureamiden der Formel
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erhalten.
Eine weitere Ausführungsform des Verfahrens gemäss der Erfindung besteht darin, dass man einen Renzolsulfonylharnstoff, der den Rest der Formel
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enthält, durch Umsetzung mit Benzylamin, gegebenenfalls in Form eines Salzes, in diegewunschtenSul- fonylharnstoffe überführt, wobei Ammoniakabspaltung eintritt. Hiebei können Benzolsulfonylharnstoffe mit einer freien Aminogruppe oder entsprechende N-Benzolsulfonyl-N'-acyl-harnstoffe oder auch
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Salz auf Temperaturen oberhalb 1000 erhitzt.
In umgekehrter Reaktion kann man auch von Harnstoffen, welche den Rest der Formel
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enthalten, ausgehen und diese mit Benzolsulfonsäureamiden der Formel
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umsetzen. An Stelle der vorstehend erwähnten, unter Ammoniakabspaltung verlaufenden Reaktionen können die Umsetzungskomponenten auch so gewählt werden, dass sie unter Abspaltung von Ammoniak-Derivaten, beispielsweise von Säureamiden, reagieren. Man kann somit beispielsweise die Benzolsulfonsäureamide z. B. auch mit Acylharnstoffen der Formel
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zur Reaktion bringen. Als Acylreste sind beispielsweise niedrigmolekulare aliphatische Säurereste, insbesondere der Acetylrest, aber auch aromatische Säurereste, geeignet ; auch anorganische Säurereste, beispielsweise die Nitrogruppe, kommen in Betracht.
Nach weiteren Ausfuhrungsformen des Verfahrens gemäss der Erfindung kann man zunächst die entsprechenden Benzolsulfonylthioharnstoffe der Formel
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herstellen und aus diesen Verbindungen das Schwefelatom in üblicher Weise, beispielsweise mit Hilfe von Schwermetallsalzen, bzw. oxydierend durch Anwendung von Natriumperoxyd, durch ein Wasserstoffatom ersetzen.
Schliesslich kann man auch zunächst Benzolsulfenyl-'bzw. Benzolsulfinyl-harnstoffe der Formel
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worin X für eine Sulfenyl- oder Sulfinylgruppe stehen kann, herstellen und diese Verbindungen in oubli- cher Weise zu den gewünschten Benzolsulfonylharnstoffen oxydieren.
Die Ausführungsformen des Verfahrens gemäss der Erfindung können im allgemeinen hinsichtlich der Reaktionsbedingungen weitgehend variiert und den jeweiligen Verhältnissen angepasst werden.
Beispielsweise können die Umsetzungen unter Verwendung von Lösungsmitteln, bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden. Um die Verfahrensprodukte in möglichst reiner Form zu erhalten, nimmt man zweckmässig eine möglichst vollständige Abtrennung von den als Ausgangsstoffen eingesetzten oder im Verlauf der Reaktion entstehenden Benzolsulfonamiden vor, die vorteilhaft
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dadurch erreicht werden kann, dass man das Verfahrensprodukt in stark verdünntem Ammoniak aufnimmt, von ungelösten Bestandteilen abfiltriert, und durch Ansäuern den gewünschten Benzolsulfonylharnstoff gewinnt.
Die nach dem Verfahren gemäss der Erfindung erhältlichen Sulfonylharnstoffderivate stellen wertvolle Arzneimittel dar, die sich insbesondere durch ihre blutzuckersenkende Wirksamkeit auszeichnen. Sie besitzen eine grosse Stabilität. Infolge des Fehlens einer p-ständigen Aminogruppe weisen sie keine chenotherapeutische Wirkung auf. Es besteht daher bei ihrem Einsatz in der Humanmedizin nicht die Gefahr einer Schädigung der Darmflora. Infolge dieser Eigenschaften unterscheiden sie sich in vorteilhafter Weise von dem ebenfalls als orales Antidiabetikum verwendeten N- (4-Amino-benzolsulfonyl)-N'-n-butyl-harn-
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stoffs hat ergeben, dass er keine blutzuckersenkende Wirkung besitzt.
Es war daher überraschend, dass die Verfahrenserzeugnisse, wie bei eingehender Prüfung an verschiedenen Versuchstieren festgestellt werden konnte, beachtliche blutzuckersenkende Eigenschaften aufweisen.
Gegenüber dem weiterhin als orales Antidiabetikum bekannten und therapeutisch in grossem Umfang verwendeten N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-n-butyl-harnstoff zeichnet sich beispielsweise der nach dem Verfahren gemäss der Erfindung erhältliche N- (4-Methyl-benzolsulfonyl) -N' -benzyl-harnstoff durch eine im Tierversuch deutlich erkennbar stärkere Wirkung aus.
Verfüttert man einerseits den bekannten N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-n-butyl-harnstoff (I) und anderseits N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'- - benzyl-harnstoff (II) in einer jeweiligen Dosis von 100 mg/kg und per os an nüchterne Hunde, so beobachtet man folgende Senkungen des Blutspiegels in 0/0 :
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<tb>
<tb> Nach <SEP> Ablauf <SEP> von <SEP> : <SEP> i <SEP> ii <SEP>
<tb> 2h <SEP> 35 <SEP> 41
<tb> 3h <SEP> 35 <SEP> 39
<tb> 4h <SEP> 35 <SEP> 37
<tb> 6h <SEP> 35 <SEP> 33
<tb> 24 <SEP> h <SEP> 38 <SEP> 25
<tb> 48 <SEP> h <SEP> 27 <SEP> 35
<tb> 72 <SEP> h <SEP> 0 <SEP> 25
<tb> 96h <SEP> 0 <SEP> 0
<tb>
Verbindung II senkt somit den Blutzucker des Hundes anfänglich etwas tiefer und ausserdem 24 h länger als Verbindung I.
Die obigen Werte wurden durch Vergleich der Blutzuckerwerte gleichartiger, nicht behandelter Kontrolltiere erhalten.
Die Blutzuckerwerte wurden durch stündliche Analysen nach Hagedorn/Jensen ermittelt. Der nach dem Verfahren gemäss der Erfindung erhältliche N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-benzyl-harnstoff ist wenig toxisch. Die DLso an der weissen Maus (per os) beträgt 5,0 g/kg gegenüber 2,5 g/kg bei dem bekannten N- (4- Methyl- benzolsulfonyl) -N' -n- butyl-harnstoff.
Die Verfahrensergebnisse sollen vorzugsweise zur Darstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit blutzuckersenkender Wirkung zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen und können als solche oder in Form ihrer Salze bzw. in Gegenwart von Stoffen, die zu einerSalzbindung führen, app1i7iert werden.
Zur Salzbindung können beispielsweise herangezogen werden : Alkalische Mittel, wie Alkali- oder Erdalkalihydroxyde,-carbonate oder-bicarbonate, ferner physiologisch verträgliche organische Basen. Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise Tabletten in Betracht, die neben den Verfahrenserzeugnissen die üblichen Hilfs- und Trägerstoffe, wie Talkum, Stärke, Milchzucker, Traganth, Magnesiumstearat usw. enthalten.
Beispiel l : N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-benzyl-harnstoff
57, 3 g N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-carbaminsäuremethylester werden mit 27 g Benzylamin über- gossen und gut gemischt. Es tritt unter Erwärmung Salzbildung ein. Man erhitzt das Reaktionsgut 1 h im Ölbad auf 1250. Nach dem Erkalten wird die zähe Masse mit stark verdünntem Ammoniak behandelt.
Man filtriert von ungelösten Bestandteilen ab und säuert das Filtrat mit verdünnter Salzsäure an. Der so erhaltene N- {4-Methyl-benzolsulfonyl) -N' -benzyl-harnstoff wird abgesaugt und nach dem Trocknen aus Methanol umkristallisiert. Die Verbindung schmilzt bei 180 - 181, 50.
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Beispiel 2 : N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-benzyl-harnstoff
10 g p-Toluolsulfonylisocyanat werden in 50 err Benzol gelöst. Man versetzt mit einer Lösung von 5, 4 g Benzylamin in 50 cm3 Benzol. Es tritt Erwärmung ein. Nach einigem Stehen erhält man einen Kristallbrei, den man absaugt und aus Methanol umkristallisiert. Der erhaltene N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)- - N'-benzyl-harnstoff schmilzt bei 180 - 1810.
B eis pie 1 3 : N- (4-Methyl-benzolsulfonyl) -N' -benzyl-harnstoff
32 g N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-benzyl-thioharnstoff (hergestellt durch Umsetzung von p-Toluolsulfonamidnatrium mit Benzylsenföl in acetonischer Lösung ; schmelzpunkt 162 - 1640) werden in 400 cms Aceton gelöst ; diese Lösung wird mit 7, 5 g Natriumnitrit, in 50 cm3 Wasser gelöst, unter Rilhren bei Zimmertemperatur versetzt. Nach dem Abkühlen auf zirka +50 werden, ungeachtet einer geringfü- gigen kristallinen Ausscheidung, 60 cm3 5n-Essigsäure durch Rühren innerhalb 1 h zugetropft. Man rührt.
3 h bei Zimmertemperatur nach, verdünnt mit 2 1 Wasser und saugt das ausgefallene Produkt ab. Dieses wird in verdünntem Ammoniak aufgenommen, der bei der Reaktion entstandene Elementarschwefel abfiltriert und das Filtrat durch Erwärmen mit Tierkohle geklärt. Man säubert wieder an, saugt den ausgefallenen Niederschlag ab und kristallisiert ihn aus Methanol um ; Schmelzpunkt 180 - 1820.
Beispiel 4 : N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-benzyl-harnstoff 5, 2 g N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-acetyl-harnstoff werden mit 2, 2 g Benzylamin versetzt und 15 min auf 1600 erhitzt. Die dabei entstehende klare Schmelze wird nach dem Abkühlen mit reichlich ligem Ammoniak behandelt, die Lösung wird filtriert und angesäuert. Man saugt den Niederschlag ab und kristallisiert ihn aus Äthanol/Wasser um. Der N- (4-Methyl-benzoIsulfonyl)-N'-benzyl-harnstoff schmilzt bei 179 - 1810.
B eis pi el 5 : N- (4-Äthyl-Benzolsulfonyl) -N' -benzyl-harnstoff
36, 5 g 4-Äthyl-benzolsulfonyl-carbaminsäuremethylester und 16 g Benzylamin werden vermischt und 45 min auf 120-130 'erhitzt. Die Schmelze wird mit 500 cm verdünntem Ammoniak (1 : 25) versetzt und auf dem Dampfbad erwärmt. Nach anfänglich klarer Auflösung fällt plötzlich das Ammonsalz des gebildeten Sulfonylharnstoffes aus. Dieser wird durch Zugabe von 2, 5 1 Wasser in Lösung gebracht, die Lösung mit Kohle geklärt und mit Salzsäure angesäuert. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt
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(4-Äthyl-benzolsulfonyl)-N'-benzyl-harnstoffvom Schmelzpunkt 147 - 1490 ; Ausbeute 40 g.
Beispiel 6 : N- (4-Methoxy-benzolsulfonyl)-N'-benzyl-harnstoff
73 g 4-Methoxy-benzolsulfonyl-carbaminsäuremethylester und 32 g Benzylamin werden vermischt und 45 min auf 1300 erhitzt. Die entstehende Schmelze wird aus 1, 31 Methanol unter Zusatz von Kohle
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- 1640 ; Ausbeutedurch einstündiges Erhitzen auf 1300 und Umkristallisieren aus Äthanol 16g N- (4-tert.-Butyl-benzol- sulfonyl) -N' -benzyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 179 - 1810 erhalten.
Beim Behandeln dieses Sulfonylharnstoffes mit verdünntem Ammoniak (1 : 50) tritt zunächst klare Lösung unter Bildung des Ammoniaksalzes ein. Kurze Zeit später beginnt spontan die Abscheidung des in kaltem Wasser schwer löslichen Ammonsalzes.
Beispiel8 :N-(3-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-benzyl-harnstoff
11, 5 g N-(3-Methyl-benzolsulfonyl)-carbaminsäuremethylester vom Schmelzpunkt 121 - 1220 werden mit 5, 4 g Benzylamin gut gemischt. Es tritt unter Erwärmung Salzbildung ein. Man erhitzt das Reaktionsgut 1 h im Ölbad auf 1200. Nach dem Erkalten wird die zähe Masse mit Iloigern Ammoniak versetzt.
Man erwärmt, kühlt ab, filtriert vom Ungelösten ab und säuert das Filtrat mit verdünnter Salzsäure an.
Der erhaltene N- (3-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-benzyl-harnstoff wird abgesaugt und aus Äthanol umkristallisiert. Die Substanz schmilzt bei 145 - 1470 ; Ausbeute 12, 5 g. Durch Aufarbeiten der Mutterlauge kann noch weitere Substanz gewonnen werden.
Beispiel 9 : N- (4-Isopropoxy-benzolsulfonyl)-N'-benzyl-harnstoff
12 g N-(4-Isopropoxy-benzolsulfonyl)-carbaminsäuremethylester werden mit 4, 8 g Benzylamin übergossen. Beim Vermischen tritt unter Erwärmung Salzbildung ein. Man erhitzt das Reaktionsgemisch 1 h im Ölbad auf 1250. Nach dem Erkalten wird die zähe Masse mit zirka lloigem Ammoniak versetzt und etwas auf dem Dampfbad erhitzt. Man kühlt wieder ab, saugt vom Ungelöstem ab und säuert das Filtrat mit verdünnter Salzsäure an. Der erhaltene N-(4-Isopropoxy-benzolsulfonyl)-N'-benzyl-harnstoff wird aus Äthanol umgelöst. Die Substanz schmilzt bei 180 - 1820 ; Ausbeute 7,5 g.
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Beispiel 10 : N- (3-Methoxy-benzolsulfonyl)-N'-benzyl-harnstoff
18 g N- (3-Methoxy-benzolsulfonyl)-carbaminsäuremethylester werden mit 7, 9 g Benzylamin übergosssen. Man erhitzt das erhaltene Salz 1 h im Ölbad auf 1250, behandelt den erhaltenen zähen Sirup mit Iloigern wässerigem Ammoniak und filtriert. Aus dem Filtrat erhält man durch Ansäuern mit verdünnter Salzsäure den N- (3-Methoxy-benzolsulfonyl)-N'-benzyl-harnstoff in einer Ausbeute von 11, 1 g ; Schmelzpunkt 152 - 1540.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonylharnstoffen der allgemeinen Formel
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worin R Wasserstoff oder eine niedrigmolekulare Alkyl- bzw. Alkoxygruppe bedeutet und von deren Salzzen, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel
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mit Verbindungen der Formel
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