AT226729B - Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonylharnstoffen - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonylharnstoffen 
Der   N- (4-Methyl-benzolsulfonyl) -N'-n-butyl-harnstoff   hat auf Grund seiner guten blutzuckersenkenden Eigenschaften und seiner guten Verträglichkeit als oral verabreichbares Antidiabetikum in der äzrtlichen Praxis grosse Bedeutung erlangt (vgl. beispielsweise Dtsch. med. Wschr. 81 [1956], S. 823-846 sowie 877 - 906). Diese Präparate sowie analog gebaute Verbindungen der allgemeinen Formel 
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 worin R für Wasserstoff oder einen niedrigmolekularen Alkyl- oder Alkoxyrest steht bzw. Verfahren zu deren Herstellung sind Gegenstand älterer eigener Patente.

   Weiterhin ist in der deutschen Patentschrift Nr. 965400 die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel 
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 worin R die gleiche Bedeutung hat, beschrieben ; die Verfahrenserzeugnisse sind ebenfalls durch eine ausserordentlich gute blutzuckersenkende Wirksamkeit ausgezeichnet. 



   Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonylharnstoffen der allgemeinen Formel 
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 worin R Wasserstoff oder eine niedrigmolekulare Alkyl- bzw. Alkoxygruppe bedeutet, und von deren Salzen, indem man Verbindungen der Formel 
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 worin R die angegebene Bedeutung besitzt, mit   Isoharnstoffäthern   der Formel 

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 worin   R   für einen Alkylrest von niedrigem bis mittlerem Molekulargewicht bzw. für einen Phenylrest steht, umsetzt, die erhaltenen Kondensationsprodukte hydrolysiert und gewilnschtenfalls die erhaltenen Verbindungen mit alkalischen Mitteln, wie Alkali- oder Erdalkalihydroxyden, -carbonaten, -dicarbonaten oder organischen Basen behandelt. 



   Die neuen Sulfonylharnstoffe besitzen wertvolle blutzuckersenkende Eigenschaften und sind auf Grund ihrer starken und lange anhaltenden Wirkung und ihrer guten Verträglichkeit als oral verabreichbare Antidiabetika geeignet. Besonders vorteilhaft ist der   N-     (4-Methyl-benzolsulfonyl) -N'-benzyl-harnstoff zur   Behandlung des Diabetes mellitus geeignet. Zur Herstellung der neuen Sulfonylharnstoffe seien   z. B.   nachstehende Ausführungsformen des Verfahrens gemäss der Erfindung erwähnt :
Die nach dem Verfahren gemäss der Erfindung   erhältlichen Sulfonylharnstoffderivate   stellen wertvolle Arzneimittel dar, die sich insbesondere durch ihre blutzuckersenkende Wirksamkeit auszeichnen. Sie besitzen grosse Stabilität.

   Infolge des Fehlens einer p-ständigen Aminogruppe weisen sie keine chemotherapeutische Wirkung auf. Es besteht daher bei ihrem Einsatz in der Humanmedizin nicht die Gefahr einer Schädigung der Darmflora. Infolge dieser. Eigenschaften unterscheiden sie sich in vorteilhafter Weise von dem ebenfalls als orales Antidiabetikum verwendeten   N- (4-Amino-benzolsulfonyl) -N'-n-butyl-harnstoff.   



  Die Prüfung des in seiner chemischen Struktur den vorliegenden Verfahrenserzeugnissen nahekommenden, aus der brit. Patentschrift Nr. 604, 258 bekannten   N- (4-Amino-benzolsulibnyl)-N'-benzyl-harnstoffes   hat ergeben, dass er keine blutzuckersenkende Wirkung besitzt. Es war daher überraschend, dass die Verfahrenserzeugnisse, wie bei eingehender Prüfung an verschiedenen Versuchstieren festgestellt werden konnte, beachtliche blutzuckersenkende Eigenschaften aufweisen. 



   Gegenilber dem weiterhin als orales Antidiabetikum bekannten und therapeutisch in grossem Umfang 
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 eine im Tierversuch deutlich erkennbare stärkere Wirkung aus. Verfilttert man einerseits den bekannten   N- (4-MethyI-benzolsulfonyl)-N'-n-butyl-harnstoff (I)   und anderseits   N-     (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-     - benzyl-harnstoff (II)   in einer jeweiligen Dosis von 100 mg/kg und per os an nilchterne Hunde, so beobachtet man folgende Senkungen des Blutspiegels in Prozent : 
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<tb> 
<tb> Nach <SEP> Ablauf <SEP> von <SEP> :

   <SEP> I <SEP> II <SEP> 
<tb> 2h <SEP> 35 <SEP> 41
<tb> 3h <SEP> 35 <SEP> 39
<tb> 4h <SEP> 35 <SEP> 37
<tb> 6h <SEP> 35 <SEP> 33
<tb> 24h <SEP> 38 <SEP> 25
<tb> 48 <SEP> h <SEP> 27 <SEP> 35
<tb> 72 <SEP> h <SEP> 0 <SEP> 25
<tb> 96 <SEP> h <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> 
 
Verbindung Il senkt somit den Blutzucker des Hundes anfänglich etwas tiefer und ausserdem 24 h länger als Verbindung   1.   



   Die obigen Werte wurden durch Vergleich der Blutzuckerwerte gleichartiger, nicht behandelter Kontrolltiere erhalten. 



   Die Blutzuckerwerte wurden durch stündliche Analysen nach Hagedorn/Jensen ermittelt. Der nach dem Verfahren gemäss der Erfindung erhältliche   N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-benzyl-harnstoff   ist wenig toxisch. Die DL an der weissen Maus (per os) beträgt 5,0 g/kg gegenüber 2,5 g/kg bei dem bekannten   N-     (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-n-butyl-harnstoff.   

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   Die Verfahrensergebnisse sollen vorzugsweise zur Darstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit blutzuckersenkender Wirkung zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen und können als solche oder in Form ihrer Salze bzw. in Gegenwart von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen appliziert werden. Zur Salzbildung können beispielsweise herangezogen werden :   AlkalischeMittel, wieAlkali- oder Erdalkalihydroxyde,-carbonateoder-bicarbonate,   ferner physio-   lisch verträgliche   organische Basen. Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise Tabletten in Betracht, die neben den Verfahrenserzeugnissen die üblichen   Hilfs- und   Trägerstoffe, wie Talkum, Stärke, Milchzucker, Traganth, Magnesiumstearat usw. enthalten. 



    Be is pie 1 : N- (4-Isopropyl-benzolsulfonyl) -N' -benzyl-harnstoff    a) 30 g Benzylharnstoff und 10   cm3   Dimethylsulfat werden bis zur Verflüssigung auf dem Dampfbad erwärmt. Wenn die Innentemperatur 1000C beträgt, wird das Reaktionsgefäss vom Wasserbad genommen und die nach dem Abkühlen resultierende klare Schmelze in 120 cm3 Wasser gelöst. Nach dem Zusatz von 44 g   Isopropyl-benzolsulfochlorid   wird unter kräftigem Rühren die Lösung von 18 g Natriumhydroxyd in 120 cm3 Wasser in der Weise zugetropft, dass die Reaktionsmischung immer alkalisch bleibt und die Temperatur nicht über   400C   steigt. Es scheidet sich eine dicke Masse ab, die aber nicht kristallisiert. Nach einstündigem Rühren wird eine Probe entnommen und aus wässerigem Äthanol umkristallisiert.

   Es handelt sich um den   N- (4-Isopropyl-benzolsulfonyl)-N'-benzyl-isoharnstoff-methyläther,   der bei 69 bis   71 C   schmilzt. b) Der unter a) hergestellte rohe   N- (4-Isopropyl- benzolsulfonyl) -N'- benzylisoharnstoff-methyl- äther   wird mit der doppelten Menge konzentrierter Salzsäure auf dem Dampfbad erhitzt. Nach dem Erkalten wird die Reaktionsmischung mit Wasser versetzt und der Niederschlag abgesaugt. Es wird mit verdünnter Natronlauge behandelt, von einer geringen Menge eines ungelösten Öles abgetrennt und aus der alkalischen Lösung nach dem Klären mit Kohle durch Ansäuern gefällt. Nach   zweistUndigem   Stehen im Eisschrank ist der N-(4-Isopropyl-benzolsulfonyl)-N'-benzyl-harnstoff kristallisiert und lässt sich aus Äthanol/Wasser Umkristallisieren ; Schmelzpunkt 126-1280C.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonylharnstoffen der allgemeinen Formel EMI3.1 worin R Wasserstoff oder eine niedrigmolekulare Alkyl-oder Alkoxygruppe bedeutet und von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI3.2 worin R die angegebene Bedeutung besitzt, mit Isoharnstoffäthern der Formel EMI3.3 worin R fUr einen Alkylrest von niedrigem bis mittlerem Molekulargewicht bzw. für einen Phenylrest steht, umsetzt, die erhaltenen Kondensationsprodukte hydrolysiert und gewunschtenfalls die erhaltenen Verbindungen mit alkalischen Mitteln wie Alkali-oder Erdalkalihydroxyden,-carbonaten und-dicarbo- naten oder organischen Basen behandelt.