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Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Sulfonamido-thiadiazol-Derivaten
Es ist bekannt, dass 2-Sulfanilamido-5-alkyl-1, 3, 4-thiadiazole, deren Alkylrest 3 - 6 Kohlenstoffatome enthält, eine blutzuckersenkende Wirkung besitzen. Solche Verbindungen wurden erstmalig von Vonkennel und Kimmig (vgl. Klin. Wschr. 20 [1941], S. 2) hergestellt ; über ihre blutzuckersenkende Wirkung berichteten Janbon und Mitarbeiter (vgl.
Montpellier méd. 21 bzw. 22 [1942], S. 441 bzw. 489). In neuerer Zeit hat Loubatières über Versuche mit dem 2-Sulfanilylamido-5-isopropyl-l, 3, 4-thiadiazol
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l).benzolsulfonamido-thiadiazolen am Verbindungen mit ausgesprochenem Sulfonamidcharakter, über deren bakteriostatische Wirkung bereits Vonkennel und Kimmig berichtet haben.
Es ist weiterhin bekannt, dass verschiedenen Vertretern aus der Klasse der p-Amino-benzolsulfonyl- - harnstoffe, beispielsweise dem N- (4-Amino-benzolsulfonyl)-N*-n-butyl-harnstoff, eine blutzuckersen- kende Wirkung zukommt. Auch diese Verbindungsklasse besitzt infolge ihres Sulfonamidcharakters eine chemotherapeutische Wirksamkeit (Franke und Fuchs, vgl. Dtsch. med. Wschr. 80 [1955], S. 1449).
Es ist ferner bekannt, Sulfonylharnstoffe, die an Stelle des Sulfanilylrestes einen gegebenenfalls einoder zweimal durch Alkylreste, Alkoxyreste und bzw. oder durch Halogenatome substituierten Benzolsulfonsäurerest oder einen aliphatischen bzw. cycloaliphatischen oder einen Naphthalin- oder Tetrahydronaphthalinsulfonylrest besitzen, als oral verabreichbare Heilmittel mit blutzuckersenkender Wirkung für die Therapie des Diabetes mellitus zu verwenden. Diese Sulfonylharnstoffe zeigen im Gegensatz zu den genannten Derivaten der Sulfanilsäure keine chemotherapeutische Wirksamkeit.
Es wurde nun gefunden, dass auch 2-Sulfonamido-5-alkyl-thiadiazole, die an Stelle des 4-Aminobenzolsulfonylrestes den Rest R-SO-in der Amidgruppierung enthalten und denen die Formel I :
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zukommt, starke blutzuckersenkende Eigenschaften besitzen, wenn R für nachstehende Reste steht : einen Phenylrest, in dem 1 oder 2 Wasserstoffatome durch Alkyl- oder Alkoxygruppen mit höchstens 8'Kohlenstoffatomen oder Halogenatome substituiert sind ;
ferner einen Naphthalin-, Tetrahydronaphthalinrest oder einen Phenylalkylrest. 1) kann in der vorstehenden Formel für einen gesättigten oder ungesättigten Alkylrest mit 2 - 6 Kohlenstoffatomen bzw. für einen Cycloalkylrest mit 3 - 6 Kohlenstoffatomen bzw, für einen Cycloalkyl-alkyl-rest mit 4 - 8 Kohlenstoffatomen oder für einen gesättigten oder ungesättigten Phenylalkylrest mit bis zu 9 Kohlenstoffatomen stehen.
Es war nicht zu erwarten, dass die Verfahrenserzeugnisse eine blutzuckersenkende Wirkung besitzen würden, da Bovet und Dubost in den Compt. rend. Soc. biol. Paris 138 [1944], S. 765, für das 2-Benzol- su ! fonamido-5-isopropyl-1, 3, 4-thiadiazol angeben. dass diese Verbindung keine blutzuckersenkende Wirkung besitze, während dem entsprechenden 2-Sulfanilamido-5-isopropyl-l, 3, 4-thiadiazol eine, wie
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inzwischen allgemein bekannt ist, starke blutzuckersenkende Wirkung zukommt. Daraus musste der Fachmann den Schluss ziehen, "dass die blutzuckersenkende Wirkung eng an das Aminobenzolsulfonamido- - thiadiazol-Grundgerüst gebunden ist" (Helmut Maske, vgl. Dtsch. med.
Wschr. 81 [1956], S. 824, Zeilen 11 - 14 von unten).
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der 2-Sulfonamido-5-alkyl- - 1, 3, 4-thiadiazole der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man Sulfonyl-thiosemicarbazone der allgemeinen Formel II : R-S02-NH-CS-NH-N=CH- (Il) oxydativ, beispielsweise mit Calciumferricyanid, einer Ringschlussreaktion unterzieht und gegebenenfalls
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unterwirft.
Die nach dem Verfahren gemäss der Erfindung erhältlichen Verbindungen zeichnen sich durch grosse
Stabilität aus. Gegenüber den in der Chemotherapie zur Bedeutung gelangten Aminobenzolsulfonamiden ist ihre Beständigkeit gegenüber oxydierenden Einflüssen bemerkenswert.
Die nach dem Verfahren gemäss der Erfindung erhältlichen Verbindungen sind wertvolle Arzneimittel und zeichnen sich insbesondere durch eine gute blutzuckersenkende Wirkung aus. Sie unterscheiden sich von den bekannten Aminobenzolsulfonamiden mit vorzugsweise antibakterieller Wirksamkeit vor allem auch dadurch, dass sie infolge Fehlens einer p-ständigen Aminogruppe eine den Sulfanilamiden ver- gleichbare bakteriostatische Wirkung nicht besitzen. So wird beispielsweise die Darmflora nicht beein- flusst und weiterhin ist eine bei dem Dauergebrauch zu befürchtende Gewöhnung pathogener Keime nicht zu erwarten.
Die neuen Verbindungen lassen sich auf einfachere Weise herstellen als die bekannten 2- (p-Aminobenzolsulfonamido)-5-alkyl-1, 3, 4-thiadiazole. Pharmakologische Versuche am Kaninchen haben ergeben, dass beispielsweise die Verfütterung von 400 mg 2- (4'-Methylbenzolsulfonamido)-5-amyl- - 1, 3, 4-thiadiazol in Form des Natriumsalzes pro kg und per os eine Senkung des Blutzuckerwertes um durchschnittlich 25% bewirkt.
Nach Verfütterung von beispielsweise 2- (4'-Methylbenzolsulfonamido)- - 5-cyclohexyl-1, 3, 4-thiadiazol beobachtet man eine Senkung des Blutzuckerwertes um durchschnittlich 30%, bei Verfütterung von 2- (4' -Methoxybenzolsulfonamido)-4-isopropyl-l, 3, 4-thiadiazol um durchschnittlich 35%. Die obigen Werte wurden durch Vergleiche mit Blutzuckerwerten gleichartig gehaltener, nicht behandelter Kontrolltiere ermittelt. Die Blutzuckerwerte können durch stündliche Analysen nach Hagedorn-Jensen erhalten werden.
Die Verfahrenserzeugnisse sind wenig toxisch. Wie schon erwähnt wurde, besitzen sie infolge der fehlenden p-ständigen Aminogruppe im Benzolsulfonylrest keinen Sulfanilamidcharakter und damit auch nicht die mit dieser Gruppierung verbundenen Nachteile, von denen beispielsweise allergische Erscheinungen, insbesondere bei der Dauertherapie, oder die bei Sulfanilamiden bekannten Nebenwirkungen auf das Blut und auf die Schilddrüse zu erwähnen sind.
Die Verfahrensprodukte sollen vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit blutzuckersenkender Wirkung zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen. Sie können als solche oder in Form ihrer Salze bzw. in Gegenwart von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, Verwendung finden. Zur Salzbildung können beispielsweise herangezogen werden : Ammoniak, Alkali- bzw. Erdalkalihydro- xyde, -carbonate oder -bicarbonate, physiologisch verträgliche organische Basen. Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise Tabletten in Betracht, die neben den Verfahrenserzeugnissen die üblichen Hilfs- und Trägerstoffe, wie Talkum, Stärke, Milchzucker, Traganth, Magnesiumstearat usw. enthalten.
Beispiel : 2- (4-Methyl-benzolsulfonamido)-5-äthyl-1, 3,4-thiadiazol.
Zu 14, 5 g Propionaldehydthiosemicarbazon in 60 ml Pyridin werden 24 g p-Toluolsulfochlorid gegeben. Das Gemisch wird darauf etwa eine Stunde auf dem Dampfbad erwärmt. Nach Erkalten gibt man den Ansatz in Wasser, säuert mit Essigsäure an, saugt das ausgefällte Produkt ab, gibt es in etwa 150 ml heisses Wasser ( 80 C) und fügt die Lösung von 53 g Calcium-hexa-cyanoferrat- (III) in 120 ml Wasser zu. Die Mischung wird 2 - 3 Stunden auf 800C erwärmt, dann gekühlt und der entstandene Niederschlag abgesaugt. Man klärt das Filtrat mit Kohle, säuert an, saugt das 2- (4-Methyl-benzoIsulfonamido) - - 5-äthyl-1, 3, 4-thiadiazol ab und kristallisiert es aus Äthanol/Wasser um. Der Schmelzpunkt beträgt 165-167 C.