DE1695131B2 - 1-(2-nitro-l-imidazolyl)-3-methoxy- 2-propanol und verfahren zu seiner herstellung - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft l-(2-Nitro-3-methoxy-2-propanol der Formel I

-N
-N

NO,

imidazolyl)-

(D

CH₂-CH-CH₂OCH₃ OH

und ein Verfahren zu seiner Herstellung.

Die Verbindung der Formel 1 weist interessante chemotherapeutische Wirkungen auf. Sie ist wirksam gegen Bakterien, pathogene Hefen und Protozoen und kann dementsprechende Verwendung finden, ?.. B. zur Behandlung von durch Trichomonas vaginalis, Trichomonas foetus oder Histomonas meleagridis verursachte Infektionen.

Gegenüber strukturell und wirkungsmäßig ähnlichen Verbindungen, z. B. gegenüber dem 2-Nitroimidazol selbst und Methyl- bzw. Alkylderivaten davon, wie sie z. B. aus Farmaco, Ed. Sei. 18, 390—396 (1963), und Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1965, S. 478-480 bekannt sind, zeichnet sich die vorliegende Verbindung durch vorteilhafte Wirkung und vor allem wesentlich geringere Toxizität aus. Die bei weitem beste Verbindung dieser Wirkungsrichtung, die auf S. 479 der letztgenannten Publikation in der Tabelle 1 genannt wurde, ist das l-(2-Hydroxyäthyl)-2-methyl-5-nitroimidazol, das unter dem Namen Metronidazol der Wirkstoff eines bekannten Handelsproduktes geworden ist.

Ein Vergleich von Wirkungs- und Toxizitätsdaten von 1 - (2 - Hydroxyäthyl) - 2 - methyl - 5 - nitroimidazol(H) mit 1 -(2-Nitro-1 -imidazolyl)-3-methoxy-2-propanol (1) zeigt, daß die Verbindung 1 bezüglich ihrer Wirkung gegen durch T. foetus und T. vaginalis bei der Maus hervorgerufene Infektionen, aufgrund des höheren therapeutischen Indexes, der Verbindung II überlegen ist:

Bei Ver;räglichkeitstests am Menschen im Doppelblindverfahren zeigte es sich, daß Verbindung I der Verbindung II überlegen ist. Bei einer Abgabe von I 750 ma ^er os an 10 aufeinanderfolgenden Tagen in ift FWuen traten Nebenwirkungen in 14 Fallen & der Me ronSazolgruppe auf in 8 Fällen be, der Gruppe in der die Verbindung I verabreicht wurde undT5 Fällen bei der Placebogruppe, so daß die Häufigkeit der Nebenwirkungen in der Metronidazolgruppe, jedoch nicht in der anderen, signifikant arößer war als in der Placebogruppe.

n_as i-(-7-Nitro-l-imidazolyl)-3-methoxy-2-propanol kann in an sich bekannter Weise hergestellt Sen, vorzugsweise dadurch, daß man 2-Nitro-Tm dazol oder ein Salz davon mit U-Epoxy-3-methoTvpropan umsetzt. Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise bei einer Temperatur im Bereich von rtwa QO-PO⁰C vorgenommen, vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Mittels wie eines AJkalimefallcarbonats, z. B. Natrium- oder Kaliumcarbonat Als Salz des Ausgangsmatenals 2-Nitro.m.da/o! kommen beispielsweise Alkalimetallsalze wie das Natriumsalz in Frage.

Das als Ausgangsmatenal verwendete 2-Nitroimidazol kann z. B. dadurch hergestellt werden, daß man Imidazol mit einem p-Brom-pheny diazomumsalz (z B dem Chlorid oder Sulfat) kuppelt, die erhaltene lmidazol-p-brombenzolazoverbindung mn Wasserstoff in Gegenwart von Raneynickel zum entspre-, chenden 2-Amino-i.nidazol reduziert welches schließ-Hch durch Behandlung mit einem Alkahmeiallmtnt in neutralem oder saurem Medium in 2-Nitro-imidazol übergerührt wird.

Das Verfahrensprodukt kann in fesler Form oder als Salz als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, mit direkter oder verzögerter Frc.gabe des Wirkstoffes, in Mischung mit einem fürdieenterale. perkutane oder parenteral Applikation geeigneten omanischen oder anorganischen inerten Trägermaterial wie ζ Β Wasser, Gelatine, Gummi arabicum. Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche öle, Polyalkylenglykole, Vaseline usw. verwendet werden Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z. B. als Tabletten Dragees^Suppositorien, Kapseln; in halbfester Form z. B. als Salben; oder in flüssiger Form, z.B. als Losungen. Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten weitere Hilfsstoffe, wie Konservierungen Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Mittel zur geschmacklichen Verbesserung, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffersubstanzen. Die Herstellung der pharmazeutischen Präparate kann in der jedem Fachmann geläufigen Weise erfolgen.

60

Verbindung CO_M) (mg kg| p. o. Maus

T. foetus T. vaginalis

5 17

8
43

DL₅₁, (mg/kg) p. o. Maus

23(K) 5(XK)

('S

Beispiel

Ein Gemisch, enthaltend 8,23 g pulverisiertes, sublimiertes 2-Nitro-imidazol, 0,84 g wasserfreies Kaliumcarbonat und 49 ml l,2-Epoxy-3-methoxy-propan wird unter Rühren 8 Min. gekocht (109— 114 C). Das Reaktionsgemisch wird warm filtriert und das K₂CO, mit warmem absolutem Äthanol gewaschen. Das Filtrat (incl. Waschflüssigkeiten) wird im Vakuum (0,3 mm Hg, Badtemperatur 30—40 C) eingedampft. Der Rückstand wird in 40 ml absolutem Äthanol aufgeschlämmt, filtriert und zweimal mit

je 5 ml Äthanol gewaschen. Man erhält 10,47 g Rohprodukt. Dieses wird aus 100 ml absolutem Äthanol umkristallisiert. Das in Form weißer Kristalle erhaltene 1 - (2 - Nitro -1 - imidazoly 1) - 3 - methoxy - 2 - propanol schmilzt bei HO-IIl⁰C.

Claims (3)

Patentansprüche:

1. l-(2-Nitro-l-imidazoly])-3-methoxy-2-pro-

panol.

2. Verfahren zur Herstellung von l-(2-Nitro-1 -imidazolyl)-3-methoxy-2-propanol, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Nitroimidazol oder ein Salz davon mit l,2-Epoxy-3-methoxy-propan in an sich bekannter Weise umsetzt.

3. Arzneimittel, bestehend aus 1 - (2 - Nitro-1 -imidazolyl)-3-methoxy-2-propanol und üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.