AT238218B - Verfahren zur Herstellung von neuen Benzolsulfonyl-semicarbaziden - Google Patents

Description

   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  Verfahren zur Herstellung von neuen   Benzolsulfonyl-semicarbaziden   
Es ist bekannt, dass gewisse Benzolsulfonylharnstoff-Derivate blutzuckersenkende Eigenschaften aufweisen und als per os verabreichbare Antidiabetika geeignet sind (vgl.   z.     B."ArzneimitteHbrschung",     Band 8 [1958], S. 444-454).    



   Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonyl-semicarbaziden der allgemeinen Formel : 
 EMI1.1 
 worin X einen   1-6   Kohlenstoffatome enthaltenden Alkylrest und-Z-Z'eine 3-4 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylenkette, die gegebenenfalls durch weitere niedrigmolekulare Alkylreste substituiert sein kann, bedeutet, und deren Salzen, welche wertvolle Arzneimittel darstellen und gute blutzuckersenkende Eigenschaften besitzen. 



   Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen werden auch zusammen mit den üblichen pharmazeu tischen Hilfsstoffen, Trägerstoffen und bzw. oder Stabilisatoren für pharmazeutische Zubereitungen verwendet. 



   Man erhält die Verfahrenserzeugnisse gemäss der Erfindung aus den entsprechenden Benzolsulfonyl- - thiosemicarbaziden durch Entschwefelung, beispielsweise mit Hilfe von Oxygen oder Salzen von Schwermetallen oder auch durch Anwendung von Oxydationsmitteln, wie Wasserstoffperoxyd, Natriumoxyd und salpetriger Säure. Der Substituent X kann beispielsweise folgende Bedeutung haben : o, m, p-Methyl, o, m, p-Äthyl, o, m,   p- (n)-Propyl, o, m, p-Isopropyl, o, m, p-n-Butyl, o, m, p-Isobutyl, o, m, p-tert. Bu-   tyl,   p-Pentyl- (3), p-Isoamyl, p-tert.-Amyl, p-n-Hexyl.   



   Der Substituent-Z-Z'-bedeutet eine 3 - 4 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylenkette, die gege-   benenfalls   weitere niedrigmolekulare Alkylreste tragen kann. Beispielsweise seien genannt : ex, ct-Dimethyl-trimethylen, Tetramethylen,   a, a'-Dimethyl-tetramethylen.   



   Die Ausführungsformen des Verfahrens gemäss der Erfindung sind hinsichtlich der Reaktionsbedingungen in weiten Grenzen variierbar. Beispielsweise können die Umsetzungen unter Verwendung von Lösungmitteln bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden. 



   Die nach dem Verfahren gemäss der Erfindung erhältlichen   Benzolsulfonyl-semicarbazide   stellen wertvolle Arzneimittel dar, die sich insbesondere durch eine gute blutzuckersenkende Wirksamkeit bei geringer Toxizität auszeichnen. 



   So konnte mit dem erfindungsgemäss dargestellten   4- (4-Methylbenzolsulfonyl)-l, l-tetramethylen-   - semicarbazid beim Kaninchen bereits bei einer Applikation von 100 mg/kg eine tige Blutzuckersenkung nach 6 h beobachtet werden. Der Blutzuckerwert wurde in der üblichen Weise nach Hagedorn/Jensen bestimmt. Besonders deutlich tritt die gute Wirkung der erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 bei einer Austestung   im"Schwellendosen-Bereich"zutage. Unter"Schwellendosis" versteht   man dabei diejenige Wirkstoffmenge in mg/kg Körpergewicht des Versuchstieres, die   i. V.   oder   p. o.   zugeführt werden muss, um noch eine signifikante Blutzuckersenkung im Vergleich zu gleichartig gehaltenen Kontrolltieren hervorzurufen.

   Es hat sich nun gezeigt, dass die Schwellendosis für die erfindungsgemäss erhältlichen Benzolsulfonyl-semicarbazide sehr niedrig liegt. So genügen von dem   4- (4-Methylbenzolsulfonyl)-     -1, 2-tetramethylen-semicarbazid   bei intravenöser Verabreichung an Kaninchen bereits 1, 25-2, 5 mg/kg bei peroraler Applikation Dosierungen von 5 mg/kg, um eine Blutzuckersenkung hervorzurufen. Die unter den gleichen Bedingungen ermittelten Vergleichsschwellenwerte für den bekannten N- (4-Methylben-   zolsulfonyl)-N'-n-butyl-harnstoff   betragen bei peroraler Verabreichung 35 mg/kg Kaninchen und bei   intravenöser.   Applikation 20 mg/kg.

   Damit ist also das   4- (4-Methylbenzolsulfonyl)-1, 1-tetramethylen-   - semicarbazid per os siebenmal und intravenös acht-bis sechzehnmal so wirksam wie die bekannte Vergleichsverbindung. 



   Die Verfahrenserzeugnisse zeigen infolge Fehlens einer   p-ständigen Aminogruppe   im Benzolkern keinen den (therapeutisch bei Infektionskrankheiten verwendeten) Sulfonamiden vergleichbaren Effekt, so dass bei jahrelanger Medikation keine Resistenzerzeugung zu befürchten ist. Aus dem gleichen Grunde treten auch Nebenerscheinungen, die auf eine Störung der Darmflora zurückzuführen sind, nicht auf. 



   Die Verfahrenserzeugnisse sollen daher vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren   Präpa-   raten mit hypoglykämischer Wirkung zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen, wobei die Sulfonyl- - semicarbazide sowohl als solche oder in Form ihrer Salze mit Basen oder Säuren in Gegenwart von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, verwendet werden können. Zur Salzbildung können beispielsweise herangezogen werden : Alkalische Mittel, wie   Alkali-oder Erdalkalihydroxyde,-carbonate,-bicarbo-   nate, sowie physiologisch verträgliche organische   Basen :   ferner Säuren wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Amidosulfosäure. 



   Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise Tabletten in Betracht, die neben den in Mengen von etwa 0, 05 bis   0, 5g pro Verabreichungseinheit   enthaltenen Verfahrenserzeugnissen die üblichenHilfsund Trägerstoffe wie Talkum, Stärke, Milchzucker, Traganth, Magnesiumstearat enthalten. 



    Beispiel : 4- (4-Methyl-benzolsulfbnyl)-l, 1-tetramethylen-semicarbazid.    



     6, 8   g Quecksilberchlorid werden in 100 ml Wasser gelöst. Unter Rühren lässt man 25 ml Natronlauge zutropfen. Man erhält eine feine Suspension von Quecksilberoxyd. Unter Rühren gibt man zu dieser Suspension 6 g   4- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-1, 1-tetramethylen-thiosemicarbazid, Schmelzpunkt 187-1880C   unter Zers., das man in der berechneten Menge verdünnter Natronlauge gelöst hat. Nach 2 1/2stündigem Rühren filtriert man von dem gebildeten Quecksilbersulfid ab, klärt das Filtrat mit Kohle und säuert mit Essigsäure an. Man erhält   3,   4   g 4- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-1, 1-tetramethylen-semicarbazid   vom Schmelzpunkt   180-1820C   nach dem Umkristallisieren aus Methanol/Dimethylformamid.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen Benzolsulfonyl-semicarbaziden der allgemeinen Formel : EMI2.1 worin . einen 1 - 6 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkylrest und"Z-Z'eine 3-4 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylenkette, die gegebenenfalls durch weitere niedrigmolekulare Alkylreste substituiert sein kann, bedeutet, und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man zunächst entsprechend substituierte Benzolsulfonylthiosemicarbazide der Formel : EMI2.2 worin X und-Z-Z'-die angegebene Bedeutung haben, herstellt und in ihnen das Schwefelatom in üblicher Weise durch das Sauerstoffatom ersetzt.