DE2711451C2 - - Google Patents

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Description

Die Erfindung betrifft Acetohydroxamsäuren und ihre Metallsalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel, enthaltend diese Verbindungen.
Es sind bereits verschiedene Hydroxamsäuren bekannt, von denen einige sich als therapeutisch inaktiv erwiesen haben, wie insbesondere die 4-α-Naphthyloxy-3-hydroxy-butyrohydroxamsäure (vgl. das Beispiel 5 (Vergleichsbeispiel) der US-PS 38 19 702), während andere sich als wirksam auf das Zentralnervensystem erwiesen haben, wie ins­ besondere die 4-Phenylsulfinylbutyrohydroxam-, 4-(p-Fluor- phenylsulfinyl)butyrohydroxam-, 3-(p-Fluorphenylsulfinyl)- propionhydroxam- und 4-(p-Chlorphenylsulfinyl)butyrohydroxamsäure (vgl. die Beispiele 12 bis 15 der FR-PS 75 27 483) und die β-Benzhydrylsulfinylacetohydroxam-, 3-Benzhydrylsulfinylpropionhydroxam- und 4-Benzhydrylsulfinyl­ butyrohydroxamsäure (vgl. die Beispiele 1, 6 und 9) der GB-PS 40 419).
Acetohydroxamsäuren wie Metallsalze davon sind aus den folgenden Druckschriften bekannt:
J. org. Chem., Bd. 38, Nr. 2 (1973), US-PS 38 43 701, CA 80 (1974) 10 944b, CA 85 (1976) 32 388d, CA 85 (1976) 142 583w, DE-OS 22 23 857, Mededelingen van de Landbouwhogeschool en de Opzoekingsstations van de Staat te Gent, deel XXX, Nr. 3, (1965), S. 2007-2020 und GB-PS 12 17 374.
Es wurde nun gefunden, daß bestimmte neue Acetohydroxsamsäuren eine therapeutische Wirksamkeit auf das Zentralnervensystem (ZNS), insbesondere als psychotrope Mittel, aufweisen.
Gegenstand der Erfindung sind
N,N-Diphenyl-carbamoylacetohydroxamsäure und ihre Metallsalze,
3-(5,5-Diphenylhydantoinyl)acetohydroxamsäure und ihre Metallsalze,
3,4-Dichloranilino-acetohydroxamsäure und ihre Metallsalze,
α-Naphtyl-methylen-sulfinyl-acetohydroxamsäure und ihre Metallsalze,
α-Methoxyphenyl-methylen-sulfinyl-acetohydroxamsäure und ihre Metallsalze.
Unter den Metallsalzen, die verwendet werden können, sind insbesondere die Alkalimetallsalze wie Na und K, Erdalkalimetallsalze wie Ca, Zink-, Magnesium- und Aluminiumsalze, zu erwähnen.
In der nachfolgenden Tabelle I sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zusammengefaßt.
Sämtliche Schmelzpunkte wurden im Kofler-Block bestimmt.
Tabelle I
Die Hydroxamsäuren und ihre Metallsalze können nach einem bekannten Verfahren hergestellt werden durch Anwendung von klassischen Reaktionsmechanismen. Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen besteht darin, daß man ein entsprechendes Essigsäurederivat mit Hydroxylamin reagieren läßt. Diese Reaktion wird in Lösung oder in Suspension in Pyridin oder einem niederen C₁-C₃-Alkanol, wie Methanol, Äthanol, Propanol und Isopropanol, durchgeführt, wobei der Reaktionsmechanismus durch die folgende Gleichung schematisch dargestellt werden kann:
worin R eine N,N-Diphenyl-carbamoyl-, eine 3-(5,5-Diphenylhydantoinyl- oder eine 3,4-Dichloranilinogruppe) bedeutet und Z ein Halogenatom (vorzugsweise Cl, Br) oder eine Methoxy-, Äthoxy-, Propyloxy-, Isopropyloxygruppe bedeutet.
Wenn Z ein Halogenatom bedeutet, läßt man das Säurehalogenid in einer Lösung in Pyridin mit Hydroxylaminhydrochlorid reagieren. Wenn Z eine niedere C₁-C₃-Alkoxygruppe bedeutet, läßt man das Carboxylat in Lösung oder in Suspension in einem C₁-C3-Alkanol mit Hydroxylaminhydrochlorid reagieren.
Wenn R eine Sulfinylgruppe SO darstellt oder enthält, kann man in erster Linie eine Hydroxamsäure herstellen, in der R eine Mercaptogruppe S darstellt oder enthält, die man dann mit H₂O₂ oxydieren kann, wobei die Mercaptogruppe zu einer Sulfinylgruppe oxydiert wird. In diesem Falle kann man nach dem folgenden Reaktionsmechanismus verfahren:
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Arzneimittel, enthaltend gegebenenfalls in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger- oder Hilfsstoff, mindestens eine erfndungsgemäße Verbindung oder mindestens eines ihrer nicht-toxischen Metallsalze.
Weitere Vorteile und Merkmale der Erfindung gehen aus den folgenden Herstellungsbeispielen hervor.
Beispiel 1 3-(5,5-Diphenyl-hydantoinyl)acetohydroxamsäure (Code-Nr. CRL 40 382) 1.) Äthyl-3-(5,5-diphenyl-hydantoin)acetat
Man erwärmt eine Lösung von 12,6 g (0,05 Mol) 5,5 Diphenyl­ hydantoin und 6,1 ml (0,055 Mol) Äthylbromacetat in 100 ml absolutem Äthanol unter Rühren unter Rückfluß und tropft innerhalb von 3 h eine Natriumäthylatlösung, hergestellt aus 1,15 g (0,05 g-Atom)Natrium und 100 ml Äthanol, zu. Man erwärmt 1 h filtriert das Natriumbromid in der Wärme ab, kühlt ab und saugt ab. Auf diese Weise erhält man 16,2 g (Ausbeute 96%) des Esters, der bei 184 bis 185°C schmilzt.
2.) CRL 40 382
Man mischt 13,6 g (0,04 Mol) Äthyl-3-(5,5-diphenylhydantoin)- acetat mit einer Hydroxylaminlösung, hergestellt aus 4,2 g (0,06 Mol) Hydroxylaminhydrochlorid und 2,3 g Natrium in 200 ml Methanol. Nach dem Stehenlassen für eine Nacht bei 20°C dampft man unter Vakuum zur Trockne ein, gibt 100 ml Wasser zu, filtriert und fällt das Filtrat mit 6 n HCl. Man saugt ab, wäscht mit Wasser, trocknet und kristallisiert aus Methanol um. Auf diese Weise erhält man das CRL 40 382 in einer Ausbeute von 78%. Dieses Produkt weist einen doppelten Schmelzpunkt bei 132 bis 134°C einerseits und bei 214 bis 216°C andererseits auf.
Beispiel 2 α-(N,N-Diphenylcarbamoyl)acetohydroxamsäure (Code-Nr. CRL 40 385) 1. Äthyl-N,N-diphenylcarbamoylacetat
Unter Rühren tropft man 7,5 g (0,05 Mol) Äthylmalonylchlorid in eine Lösung von 17 g (0,1 Mol) Diphenylamin in 150 ml wasserfreiem Benzol ein, läßt eine Nacht lang stehen und filtriert das ausgefallene Diphenylaminhydrochlorid ab. Man wäscht das Filtrat mit 1 n HCl, verdünntem Bicarbonat und dann mit Wasser; man trocknet, dampft unter Vakuum zur Trockne ein, nimmt in Petrolether wieder auf und saugt ab. Auf diese Weise erhält man 12 g (Ausbeute 85%) des Esters, der bei 75 bis 76°C schmilzt.
2. CRL 40 385
Aus 7 g (0,1 Mol) Hydroxylaminhydrochlorid, 3,95 g (0,17 g- Atom) Natrium in 250 ml Methanol stellt man eine Hydroxyl­ aminlösung her. Man filtriert das Natriumchlorid ab, gibt 19,8 g (0,07 Mol) Äthyl-N,N-diphenylcarbamoylacetat zu und läßt eine Nacht lang stehen. Man dampft unter Vakuum zur Trockne ein, nimmt wieder in Wasser auf, filtriert, säuert das Filtrat an und saugt ab. Der Niederschlag wird mit Wasser und mit Diisopropyläther gewaschen, getrocknet und aus Äthanol umkristallisiert. Auf dieser Weise erhält man das CRL 40 385 in einer Ausbeute von 58%, F. 150 bis 151°C.
Beispiel 3 α-Naphthylmethylensulfinyl-acetohydroxamsäure (Code-Nr. CRL 40 475) 1. α-Naphthylmethylenthioessigsäure
In einen 1 l-Dreihalskolben, der mit einem Magnetrührer, einem Rückflußkühler und einem Tropftrichter versehen ist, wird eine Lösung von 15,2 g (0,2 Mol) Thioharnstoff und 100 ml Wasser eingeführt, und auf einmal werden bei 50 bis 60°C 35,3 g (0,2 Mol) α-Chlormethylnaphthalin zugegeben. Man erwärmt bis zum Rückfluß und hält ¼ h beim Sieden. Dabei fällt das Thiouroniumsalz aus. Anschließend kühlt man ab und tropft bei etwa 60°C eine Lösung von 32 g Natriumhydroxid (0,8 Mol) in 50 ml Wasser zu. Man bringt die dabei erhaltene Mischung zum Rückfluß, bis die Lösung klar wird, kühlt ab und tropft bei 60 bis 70°C eine Lösung von etwa 0,28 Mol Natriumchloracetat, erhalten durch Neutra­ lisation von 26,36 g Essigsäure mit 23,52 g Natriumbicarbonat in 200 ml Wasser zu. Anschließend wird ½ h zum Rückfluß erhitzt, dann abgekühlt, in der Kälte durch Zugabe von 3 n HCl angesäuert, und schließlich fällt die α-Naphthylmethylenthioessigsäure aus, die man absaugt. Auf diese Weise erhält man 44,5 g Produkt, Ausbeute 95%, Finst. = 102 bis 103°C.
2. Äthyl-α-naphthylmethylenthioacetat
Man löst 19,72 g (0,085 Mol) des oben erhaltenen Produkts in 160 ml 1,2-Dichloräthan, gibt 16 ml wasserfreies Äthanol und 1,6 ml konzentrierte Schwefelsäure zu. Man erhitzt mindestens 2 h unter Rückfluß, kühlt ab, dekantiert die organische Phase und entfernt das gebildete Wasser, wäscht mit einer verdünnten Natriumhydroxidlösung und dann mit Wasser. Man trocknet über MgSO₄ und dampft das Lösungsmittel ab. Auf diese Weise erhält man 19,8 g Äthyl- α-naphthylmethylenthioacetat (Gesamtausbeute 89%), das in Form eines klaren, orangefarbenen Öls vorliegt.
3. α-Naphthylmethylen-thioacetohydroxamsäure
Den oben erhaltenen Ester (0,076 Mol), verdünnt in 50 ml Methanol, gibt man zu einer Hydroxylaminlösung, hergestellt aus 7,92 g (0,114 Mol) Hydroxylaminhydrochlorid in 190 ml Methanol und 4,37 g (0,19 g-Atom) Natrium in 190 ml wasser­ freiem Methanol, zu. Nachdem man eine Nacht lang bei 20°C stehen gelassen hat, dampft man das Methanol ab, nimmt in Wasser (in alkalischem Milieu) wieder auf, filtriert über Kohle, säuert durch Zugabe von 3 n HCl an, wobei die α- Naphthylmethylenthioacetohydroxamsäure ausfällt, saugt ab, wäscht mit Wasser, dann mit Äther, trocknet und erhält nach der Umkristallisation aus Äthylacetat 11,2 g (0,0453 Mol) Produkt, Gesamtausbeute 59%, F.inst. = 129 bis 130°C.
4. CRL 40 475
In einen Kolben gibt man 9 g (0,0364 Mol) des oben erhaltenen Produkts und fügt 100 ml Essigsäure und 3,64 ml H₂O₂ (etwa 110 Volumenteile) zu. Man hält etwa 1½ bei 40 bis 45°C, wobei nacheinander weiße Kristalle auftreten.
Der erhaltene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, dann erneut in einer verdünnten Natriumhydroxidlösung gelöst, filtriert und mit 3 n HCl angesäuert. Auf diese Weise fällt die α-Naphthylmethylensulfinylacetohydroxam­ säure aus. Nach dem Absaugen erhält man so 8,4 g dieses Produkts, Ausbeute 87%, F. 209 bis 210°C.
Beispiel 4 (3,4-Dichloranilino)acetohydroxamsäure (Code-Nr. CRL 40 500) 1. (3,4-Dichloranilino)essigsäure
Man rührt eine Lösung von 32,4 g (0,2 Mol) 3,4-Dichloranilin, 28 g (0,2 Mol) Natriumacetat in 200 ml Essigsäure und 40 ml Wasser unter Rückfluß. Innerhalb ½ h gießt man eine Lösung von 28,5 g (0,3 Mol) Chloressigsäure, 15,9 g (0,15 Mol) Natriumcarbonat in 100 ml Wasser. Man hält 3 h unter Rückfluß, gibt 30 ml konzentrierte Chlor­ wasserstoffsäure zu und dampft die Essigsäure unter Vakuum ein. Man nimmt den Rückstand in Äther wieder auf, wäscht mit Wasser, extrahiert die Säure mit verdünntem Natriumbicarbonat, fällt mit 3 n HCl wieder aus, saugt ab und trocknet. Auf diese Weise erhält man 27,2 g (Ausbeute 62%) der Säure, die bei 128 bis 130°C schmilzt.
2. Äthyl-(3,4-dichloranilino)acetat
Eine Lösung von 27,5 g (0,125 Mol) 3,4-Dichloranilinoessigsäure, 190 ml Dichloräthan, 15 ml (0,2 Mol) Äthanol und 1,5 ml konzentrierte H₂SO₄ wird 4 h unter Rückfluß erwärmt. Man wäscht mit Wasser und mit verdünntem Natriumbicarbonat, trocknet und dampft unter Vakuum zur Trockne ein. Nach der Umkristallisation aus Äthanol erhält man den Ester in einer Ausbeute von 78%, F. 103 bis 104°C.
3. CRL 40 500
Man mischt in der Kälte eine Lösung von Natriummethylat aus 3,22 g (0,14 g-Atom) Natrium in 75 ml Methanol und 4,9 g (0,07 Mol) Hydroxylaminhydrochlorid, gelöst in 100 ml Methanol, filtriert das Natriumchlorid ab und gibt zu dem Filtrat 16,1 g (0,065 Mol) Äthyl-3,4-dichloranilinoacetat zu. Man läßt eine Nacht lang stehen, dampft unter Vakuum zur Trockne ein, nimmt in Wasser wieder auf, filtriert über Kohle, fällt mit 3 n HCl aus und saugt ab. Nach der Umkristallisation aus Äthylacetat erhält man das CRL 40 500 in einer Ausbeute von 36%, F. 138 bis 140°C (Zers.).
Beispiel 5 p-Methoxybenzylsulfinyl-acetohydroxamsäure (Code-Nr. CRL 40 498) 1. p-Methoxybenzylthioessigsäure
In einen 1 l-Dreihals-Kolben, der mit einem Magnetrührer und einem Rückflußkühler ausgestattet ist, wird eine Lösung von 18,24 g (0,24 Mol) Thioharnstoff in 104 ml 48%iger Bromwasserstoffsäure und 20 ml Wasser eingeführt. Die Mischung wird auf 60°C erwärmt, und es werden 27,6 g (0,2 Mol) p-Methoxybenzylalkohol eingeführt. Die Temperatur wird auf 95°C erhöht und dann wird abkühlen gelassen. Dabei entstehen Thiouroniumkristalle, die abfiltriert und abgesaugt werden. Der dabei erhaltene Niederschlag wird zusammen mit 60 ml NaOH in einen 500 ml-Dreihalskolben ein­ geführt. Die Mischung wird auf 70°C gebracht und es wird eine Lösung von 15,6 g (0,164 Mol) Chloressigsäure, gelöst in 30 ml Wasser, zugetropft. Anschließend wird ½ h unter Rückfluß erhitzt und dann abgekühlt. Mit 3 n HCl wird angesäuert, das dabei erhaltene Öl wird in Methylenchlorid wieder aufgenommen, mit einer verdünnten Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Kohle filtriert, erneut mit 3 n HCl angesäuert, wobei die p-Methoxybenzylthio­ essigsäure ausfällt, die in einer Menge von 25,7 g (Ausbeute 60%) erhalten wird, F. 60°C.
2. Äthyl-p-methoxybenzylthioacetat
Man löst 24 g (0,112 Mol) der oben erhaltenen Säure in 210 ml 1,2-Dichloräthan, gibt 22 ml wasserfreies Äthanol und 2,2 ml konzentrierte Schwefelsäure zu. Man erhitzt etwa 6 h unter Rückfluß, kühlt ab, dekantiert die organische Phase und entfernt das gebildete Wasser, wäscht mit einer verdünnten Bicarbonatlösung und dann mit Wasser. Anschließend trocknet man die Lösung über Na₂SO₄, und das Lösungsmittel wird verdampft. Auf diese Weise erhält man 26,5 g eines klaren gelben Öls aus Äthyl-p-methoxybenzylthioacetat in einer Gesamtausbeute von 96%.
3. p-Methoxybenzylthio-acetohydroxamsäure
Das oben erhaltene Produkt (0,110 Mol), verdünnt in 50 ml Methanol, wird zu einer Hydroxylaminlösung zugegeben, die hergestellt worden ist aus 11,63 g (0,165 Mol) Hydroxylamin­ hydrochlorid in 275 ml Methanol und 6,32 g Natrium in 275 ml wasserfreiem Methanol. Nach dem Stehenlassen für eine Nacht bei Umgebungstemperatur verdampft man das Methanol, nimmt in Wasser wieder auf, filtriert über Kohle, säuert mit 3 n HCl an, wobei die p-Methoxybenzylthio-acetohydroxamsäure ausfällt. Nach dem Absaugen und dem Waschen mit Wasser erhält man 19,1 g (Ausbeute 77%) dieser Säure, Finst. = 107°C.
4. CRL 40 498
In einen Kolben gibt man 15,89 g (0,07 Mol) der oben erhaltenen Hydroxamsäure, setzt 70 ml Essigsäure und 7,5 ml H₂O₂ (etwa 110 Volumenteile) zu. Man läßt die Mischung etwa 2 h bei Umgebungstemperatur stehen, wobei nach und nach weiße Kristalle auftreten. Man saugt den erhaltenen Niederschlag ab und wäscht ihn mit Diisopropyläther. Auf diese Weise erhält man nach der Umkristallisation aus Methanol 10 g p-Methoxybenzylsulfinyl-acetohydroxamsäure in einer Ausbeute von 60%, F.inst. = 160°C.
Versuche mit CRL 40 385 (dem Produkt des Beispiels 2) (A) Toxizität
Bei Dosen von 64 mg/kg, 128 mg/kg, 256 mg/kg, 512 mg/kg und 1024 mg/kg wurde keine Mortalität festgestellt. Es wurde festgestellt, daß bei der isolierten Maus bei hohen Dosen (1024 und 512 mg/kg) eine Beruhigung unter Erhöhung der Angstreaktion einerseits und ein 24stündiges Sträuben der Haare andererseits auftrat. Bei Dosen von 32 bis 256 mg/kg wurde festgestellt, daß die Mäuse erregt und überreaktiv waren. Die DL-50 Werte bei intraperitonealer Ver­ abreichung waren wie folgt:
DL-50 (bei der isolierten Maus): 1500 mg/kg
DL-50 (bei der Maus in den Gruppen): 1050 mg/kg.
Es wurde festgestellt, daß das CRL 40 385 deutlich toxischer war bei den Mäusen in den Gruppen als bei den isolierten Mäusen, wobei das Verhältnis von DL-50 (bei den isolierten Mäusen)/ DL-50 (bei den Mäusen in den Grupen) 1,43 betrug. Obgleich eine Verstärkung der Toxizität bei den Mäusen in den Gruppen auftrat, kann man nicht von einer Gruppentoxizität sprechen.
(B) Wirkung auf das Zentralnervensystem (1) Wechselwirkung mit Apomorphin
Gruppen zu 6 Ratten wurden 30 min nach der Verabreichung des CRL 40 385 0,5 mg/kg Apomorphin subkutan eingespritzt. Es wurde festgestellt, daß bei hoher Dosis das CRL 40 385 eine Erhöhung der Dauer der durch Apomorphin hervorgerufenen Stereotypien hervorrief.
(2) Wechselwirkung mit Amphetamin
30 min nach der Verabreichung von CRL 40 385 wurde den Ratten intraperitoneal 2 mg/kg Amphetamin (6 Tiere pro Dosis) eingespritzt. Es wurde festgestellt, daß bei einer Dosis von 256 mg/kg das CRL 40 385 eine Verlängerung der Dauer der Amphetamin-Stereotypien mit sich brachte.
(3) Wechselwirkung mit Reserpin
4 h nach der Verabreichung von Reserpin (2,5 mg/kg, i.p.) wurde den Mäusen CRL 40 385 verabreicht. Es wurde fest­ gestellt, daß:
  • - bei Dosen von 64, 128 und 256 mg/kg das CRL 40 385 eine mäßige antagonistische Wirkung gegenüber der Reserpin- Hypothermie ausübte,
  • - das CRL 40 385 die Stärke der durch Reserpin hervorgerufenen Augenlidptosis nicht veränderte.
(4) Wechselwirkung mit Oxotremorin
30 min nach der Verabreichung des CRL 40 385 wurde den Mäusen (6 pro Dosis) intraperitoneal 0,5 mg/kg Oxotremorin eingespritzt. Es wurde festgestellt, daß
  • a) in bezug auf die Temperatur bei Dosen von 32 und 128 mg/kg das CRL 40 385 einen sehr partiellen Antagonismus gegenüber der durch Oxotremorin hervorgerufenen Hypothermie ausübte,
  • b) in bezug auf das Zittern bei einer Dosis von 128 mg/kg und vor allem bei 512 mg/kg das CRL 40 385 eine Verminderung der Stärke des durch Oxotremorin hervorgerufenen Zitterns mit sich brachte,
  • c) in bezug auf periphere cholinergische Symptome das CRL 40 385 die Erhöhung der Speichelabsonderung, der Tränen­ bildung und der Kotausscheidung, die auftraten nach der Injektion von Oxotremorin, nicht veränderte.
(5) Wirkung in dem 4 Platten-Test, dem Zugtest und dem Elektroschocktest
Nach Verabreichung von CRL 40 385 an Gruppen zu 10 Mäusen wurde diese dem Test unterzogen. Es wurde festgestellt, daß das CRL 40 385 keine Erhöhung der Anzahl der Bestrafungs­ durchgänge bestimmt als die Anzahl elektrischer Schläge, die das Tier erhält, wenn es sich an eine verbotene Stelle begibt.) mit sich brachte, daß es kein größeres motorisches Defizit hervorrief und in hoher Dosis den Krampfeffekten des Elektroschocks entgegenwirkte.
(6) Wirkung auf die Motilität (a) Spontane Motilität
30 min nach Verabreichung von CRL 40 385 wurden die Mäuse in Aktimeter gesetzt und ihre Motilität wurde ½ h aufgezeichnet. Es wurde festgestellt, daß bei Dosen von 128 und 256 mg/kg das CRL 40 385 eine mäßige Erhöhung der spontanen motorischen Aktivität mit sich brachte. Bei einer höheren Dosis verschwand dieser Effekt.
(b) Verminderte Motilität durch Gewöhnung an den Käfig
Nach 18stündigem Aufenthalt in den Aktimetern wurde den Mäusen CRL 40 385 verabreicht. Sie erreichten bald danach wieder ihren Käfig und ½ h später wurde mit der Aufzeichnung der Motilität begonnen, die 30 min lang fortgesetzt wurde. Es wurde festgestellt, daß bei der Dosis von 32 mg/kg das CRL 40 385 eine Wiederaufnahme der Aktivität bei dem an seinen Käfig gewöhnten Tier hervorrief.
(c) Verminderte Motilität durch hypoxische Aggression
1 h nach Verabreichung von CRL 40 385 wurden die Mäuse (10 pro Dosis, 20 Vergleichstiere) einer Unterdruckanoxie (Drucksenkung von 600 mmHg innerhalb von 90 s, Entspannung von 45 s) unterworfen, dann wurden sie in die Aktimeter eingesetzt, in denen ihre Motilität während der folgenden 10 min festgestellt wurde. Es wurde festgestellt, daß das CRL 40 385 eine Verbesserung der motorischen Erholung bei der Maus mit sich brachte, deren Aktivität durch eine hypotoxische Aggression vermindert worden war. Dieser Effekt trat bei der Dosis von 32 mg/kg auf und nahm mit der Dosis bis auf 512 mg/kg i.p. zu.
(7) Wirkung auf die Aggressivität zwischen den Gruppen
Nach 18stündigem Aufenthalt diesseits und jenseits einer Trennwand, die ihren Käfig in der Mitte trennte, wurde Gruppen zu 3 Mäusen das CRL 40 385 verabreicht, dann ½ h später wurden sie durch Zurückziehen der Trennwand miteinander vereinigt, und es wurde die Anzahl der Kämpfe, die mehr als 15 min dauerten, ermittelt. Es wurde festgestellt, daß das CRL 40 385 die Aggressivität verminderte.
(8) Suche nach einem antikataleptischen Effekt
CRL 40 385 oder Amantadin wurden auf intraperitonealem Wege 4½ h nach der Injektion von Prochlorperazin (12,5 mg/kg i.p.) verabreicht. Die Katalepsie wurde alle 30 min festgestellt nach dem Stöpsel-Test (9 cm), dem 4 Stöpsel- Test, dem Parallelstangen-Test und dem Test der Kreuzung der Pfoten auf der gleichen Seite. Es wurde festgestellt, daß das CRL 40 385 bei einer Dosis von 256 mg/kg der kataleptischen Wirkung von Prochlorperazin entgegenwirkte. Dieser Effekt blieb jedoch weniger stark als derjenige einer um das 8fache geringeren Dosis von Amantadin.
(9) Wirkung auf eine längere Ausweichreflexbildung
Ratten in einer "Schüttelbox" wurden so behandelt, daß sie einen elektrischen Schock durch Ausweichen zur Seite vermieden.
Dem Schock ging ein 3 s dauerndes Ton- und Lichtsignal voraus, das beim Ausweichen zur Seite und nach 8 s aufhörte. Die Versuchsfolge wiederholte sich alle 20 Sekunden. Die innerhalb einiger 10 min behandelten Tiere wiesen einen Ausweich-Prozentsatz von etwa 100% auf. Sie wurden weiterhin alle 30 s dem Stimulans ausgesetzt, und nach und nach wichen sie nicht mehr zur Seite aus während der Periode von 3 s, während der kein Schock erzeugt wurde. Nach 24 h schienen die Tiere ihren Reflex verloren zu haben, und sie wichen praktisch keinem Schock mehr aus.
Das CRL 40 385 wurde dann verabreicht, und man verfolgte dann die eventuelle Wiederaufnahme der Ausweichmanöver bis zur Auslöschung des Effekts. Es wurde festgestellt, daß dieses Produkt eine Wiederaufnahme der Ausweichmanöver bei den Tieren hervorrief, deren Reflex als Folge einer Verlängerung des Versuchs verschwunden war. Ein solcher Effekt kann in erster Näherung als ähnlich einer Wiederaufnahme der Reflex-Aktivität bei einem ermüdeten Tier angesehen werden.
Aus diesen Versuchen ergibt sich, daß das CRL 40 385 auf das Zentralnervensystem einwirkt. Bestimmte seiner Effekte lassen an eine Aktivität vom Antidepressor-Typ denken, andere lassen an eine Aktivität vom Psychostimulans-Typ denken. Die ausge­ prägteste Eigenschaft ist jedoch die Antiermüdungsaktivität, wobei das Produkt nicht wie eine Amphetamin-Substanz (in Abwesenheit einer speziellen Toxizität bei den Mäusen in der Gruppe) wirkt, sondern eher wie eine dopaminomimetische Substanz (wie Piribedil, Methylergometrin, Amantadin, Apomorphin, Dopa kombiniert mit Carbidopa, obgleich das CRL 40 385 kein Hypothermie-Mittel ist wie diejenigen).
(C) Wirkung auf das kardiovaskuläre System
In den nachfolgend angegebenen Versuchen wurde das CRL 40 385 in Suspension in einer Gummiarabicum-Lösung in einem Volumen von 2 ml/kg verabreicht. Die hypotensive Wirkung wurde unter­ sucht bei einer spontan aufgeweckten Ratte mit Hypertension. Einer Gruppe zu 7 Ratten wurden auf oralem Wege 100 mg/kg CRL 40 385 und 2 h später eine neue Dosis von 100 mg/kg dieses Produkts verabreicht. Nach der ersten Verabreichung wurde folgendes beobachet:
  • - Der Arterienblutdruck verminderte sich im Mittel um 10% und
  • - die Herzfrequenz verminderte sich um 8% (statistisch signifikantes Ergebnis), wobei sie von 364 auf 334 Schläge pro Minute sank.
Nach der zweiten Verabreichung wurde folgendes beobachtet:
  • - Der Arterienblutdruck verminderte sich allmählich und erreichte sein Maximum 4 h nach der zweiten Verabreichung, der Arterienblutdruck ging dabei von 166 mmHg auf 142 mmHg zurück (dies entspricht einer statistisch signifikanten Verminderung um 13%) und
  • - die Herzfrequenz änderte sich nicht.
Die psychostimulierenden Eigenschaften des CRL 40 385 und seine blutdrucksenkende Wirkung bei einer Dosis von 100 mg/kg bei peroraler Verabreichung erlauben seine therapeutische Indikation als Mittel gegen Ermüdung.
Versuche mit CRL 40 382 (dem Produkt des Beispiels 1)
Das CRL 40 382 weist ein originelles psychopharmakologisches Profil auf, das durch einen Antagonismus gegenüber den durch Amphetamin hervorgerufenen Stereotypien charakterisiert ist, ohne daß die anderen Effekte dieser Substanz (die Hypermotilität, die Gruppentoxizität) verändert werden. Dieser Antagonismus scheint spezifisch gegenüber den Amphetaminstereotypien zu sein, da das CRL 40 382 der Wirkung von Apomorphin und Methylphenidat nicht entgegenwirkt.
Darüber hinaus bringt das CRL 40 382 eine mäßige Hypomotilität mit sich und es ruft an sich keine Katalepsie hervor, es potenziert die kataleptigenen Effekte einer einleitenden neuroleptischen Dosis. Der Mechanismus der Wirkung des CRL 40 382 scheint von demjenigen aller anderen Substanzen, die den Amphetamin-Stereotypien entgegenwirken, verschieden zu sein:
  • - es scheint wenig wahrscheinlich, daß das CRL 40 382 wie α-Methyltyrosin wirkt und die Dopamin-Synthese hemmt;
  • - eine Blockierung des dopaminergischen Rezeptors, die mit derjenigen vergleichbar ist, die bei den klassischen Neuroleptika (Phenothiazine und Butyrophenone) zu beobachten ist, scheint nicht beibehalten zu werden in Abwesenheit des Antagonismus zu den Oxotremorin-Effekten;
  • - die Depletion oder Inaktivierung eines Pools von Aminen, die gegenüber Amphetamin empfindlich sind, scheint die wahrscheinlichste Hypothese zu sein.
Diesbezüglich unterscheidet sich das CRL 40 382 von dem Reserpin sowie von Tetrabenazin, das andere Pools von Dopamin depletiert. Darüber hinaus zeigen die mäßige beruhigende Aktivität und das Fehlen der Katalepsie und der Bewegungs­ unfähigkeit, daß das CRL 40 382 eine antipsychotische Aktivität ausübt, die kombiniert ist mit einem mäßigen beruhigenden Effekt, ohne daß die Gefahr besteht, daß sekundäre neurologische Effekte auftreten.
Versuche mit CRL 40 475 (dem Produkt des Beispiels 3) A) Toxizität
Bei der Maus lag die DL-0 oberhalb 1024 mg/kg.
B) Wirkung auf das Zentralnervensystem
Bei Dosen von 32, 128 und 256 mg/kg verminderte das CRL 40 475 die Stärke der Amphetamin-Stereotypien bei der Ratte. Es beeinflußte die Apomorphin-Stereotypien nicht. Bei der Maus wirkte es der Hypothermie-Wirkung des Oxotremorins teilweise entgegen. Bei hohen Dosen (128 mg/kg und darüber) führte das CRL 40 475 zu einer beträchtlichen Verminderung der spontanen Bewegungsaktivität bei der Maus, während bei der geringsten angewendeten Dosis (8 mg/kg) eine leichte Hypermotilität zu beobachten war. Bei Dosen von 2,8 und 32 mg/kg führte das CRL 40 475 zu einer mäßigen Wiederkehr der Aktivität bei der an ihren Käfig gewöhnten Maus.
Das CRL 40 475 führte zu keiner Verbesserung der Rück­ gewinnung der Motorik bei der Maus, deren Motilität durch eine Unterdruck-Anoxie vermindert worden war. Es sei jedoch darauf hingewiesen, daß durch die Dosis von 128 mg/kg, die eine Verminderung der spontanen Bewegungsaktitivät her­ vorrief, die Aktivität der Maus, die einer Unterdruck-Anoxie unterworfen worden war, nicht verändert wurde.
Zusammenfassend sei festgestellt, daß die pharmakologische Untersuchung des CRL 40 475 zeigte, daß dieses Produkt ein sedatives (beruhigendes) und antikonvulsives (krampflösendes) Mittel darstellt.
Versuche mit CRL 40 498 (dem Produkt des Beispiels 5) A) Toxizität
Bei der Maus lag die DL-0 oberhalb 1024 mg/kg. Bei Dosen von 256 mg/kg und darüber wurden eine Beruhigung, eine verminderte Atmung und eine Reaktion gegen Berühren beobachtet.
B) Wirkung auf das Zentralnervensystem
Die pharmakologische Untersuchung von CRL 40 498 zeigte:
  • - eine Sedation (Beruhigung) unter Verminderung der Motilität, der Aggressivität der Reaktivitäten und eine Hypothermie in hoher Dosis ohne Bewegungsunfähigkeit,
  • - eine Erhöhung der Anzahl der Bestrafungsdurchgänge im 4 Platten-Test für einen Bereich der Dosen von 512 bis 2 mg/kg bei intraperitonealer Verabreichung, von 512 bis 32 mg/kg (und wahrscheinlich weniger) bei gastraler Verabreichung,
  • - einen partiellen Antagonismus gegenüber der Reserpin-Hypothermie ohne Änderung der Ptosis und ohne Änderung der anderen untersuchten Hypothermien (hervorgerufen durch Oxo­ tremorin, Apomorphin),
  • - eine deutliche stimulierende Wirkung auf die Motilität bei der Maus, deren motorische Aktivität durch Unterdruck- Anoxie vermindert (gedämpft) worden war.
Allgemein zeigt die Gesamtheit der vorstehend beschriebenen pharmakologischen und klinischen Versuche, daß die erfindungs­ gemäßen Produkte Substanzen darstellen, die auf das Zentral­ nervensystem einwirken als psychotrope Mittel, insbesondere als Sedativa, Antidepressoren, Psychostimulantien oder anxio­ lytischen Mitteln, wobei die beruhigende Wirkung sämtlichen Produkten gemeinsam ist.
Das Produkt des Beispiels 1 (CRL 40 382) wurde in der Klinik mit Erfolg als Beruhigungsmittel in Form von Tabletten verwendet, die 250 mg Wirkstoff enthalten, in einer Menge von 2 bis 3 Tabletten pro Tag. Das Produkt des Beispiels 2 (CRL 40 385) wurde mit Erfolg in der Klinik für die Behandlung gegen Ermüdung in Form von Tabletten und Kapseln (die jeweils 100 mg Wirkstoff enthalten) in einer Menge von 2 bis 3 Tabletten oder Kapseln pro Tag verwendet.
Das Produkt des Beispiels 5 (CRL 40 498) lieferte gute klinische Ergebnisse als anxiolytisches Mittel in Form von Kapseln, die 100 mg Wirkstoff enthalten, in einer Menge von 2 Kapseln pro Tag.

Claims (7)

1. N,N-Diphenyl-carbamoylacetohydroxamsäure und ihre Metallsalze.
2. 3-(5,5-Diphenylhydantoinyl)acetohydroxamsäure und ihre Metallsalze.
3. 3,4-Dichloranilino-acetohydroxamsäure und ihre Metallsalze.
4. α-Naphthyl-methylen-sulfinyl-acetohydroxamsäure und ihre Metallsalze.
5. α-Methoxyphenyl-methylen-sulfinyl-acetohydroxamsäure und ihre Metallsalze.
6. Verfahren zur Herstellung der Acetohydroxamsäuren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
  • (a) ein Essigsäurederivat der allgemeinen Formel worin R eine N,N-Diphenyl-carbamoyl-, eine 3-(5,5-Diphenylhydantoinyl)- oder eine 3,4-Dichloranilinogruppe bedeutet und
    Z ein Halogenatom oder eine C₁-C₃-Alkoxygruppe darstellt, mit Hydroxylamin umsetzt; oder
  • (b) zur Herstellung der Acetohydroxamsäuren der Patentansprüche 4 bis 5 der allgemeinen Formel worin Z₃ eine α-Naphthyl- oder eine α-Methoxyphenylgruppe darstellt, ein Essigsäurederivat der allgemeinen Formel worin Z und Z₃ die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit Hydroxylamin reagieren läßt und die dabei gebildeten Thioacetonhydroxamsäuren der allgemeinen Formel worin Z₃ die oben angegebene Bedeutung hat, mit H₂O₂ oxidiert und
  • (c) die nach (a) oder (b) erhaltenen Acetohydroxamsäuren ggf. in ihre Metallsalze überführt.
7. Arzneimittel, enthaltend als Wirkstoff mindestens eine Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 5 zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger- und/oder Hilfsstoff.
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