FI62821B - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara hydroxamsyror - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara hydroxamsyror Download PDFInfo
- Publication number
- FI62821B FI62821B FI770859A FI770859A FI62821B FI 62821 B FI62821 B FI 62821B FI 770859 A FI770859 A FI 770859A FI 770859 A FI770859 A FI 770859A FI 62821 B FI62821 B FI 62821B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- crl
- mice
- solution
- mol
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C275/30—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by halogen atoms, or by nitro or nitroso groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/64—Acyl halides
- C07C57/72—Acyl halides containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/18—Dibenzazepines; Hydrogenated dibenzazepines
- C07D223/22—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
- C07D233/74—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to other ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
- C07D233/76—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with substituted hydrocarbon radicals attached to the third ring carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
- C07D235/16—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
- C07D279/14—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D279/18—[b, e]-condensed with two six-membered rings
- C07D279/22—[b, e]-condensed with two six-membered rings with carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/56—Radicals substituted by sulfur atoms
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
rr^rr I .. kuulutusjulkaisu A0ft9i
Ma W (11) UTI.AGG N INGSSKRI FT 620^ * C (4¾ Patentti myönnetty 10 03 1933 Patent acddelat V " ^ (51) Kv.lk.3/»nt.0.3 C 07 C 83/10 SUOMI—FINLAND <*) Pwnttlhakwnw — HttnttntOknlng 770859 (22) H»keml*plhfl — AMMcnlnftdtg 18.03.77 ' * (23) Alkuptlvt — Glkl{h«tsdt| 18.03.77 (41) Tullut JuIIcImIuI — Bllvlt offwitHg 2i+ 09 77
Patentti· ja rekisterihallitut .... ... __ , ,, ,, , _ ., . (44) Nlhtivtlulpanon ja kiwLlulkalaun pvm. —
Patent- och registerstyrelsen v ' Amok» utla^d och utl.tkrtfun public·™* 30.11.82 (32)(33)(31) etuollwua—Bajird prlorltat 23.03.76 15.02.77 Englanti-England(GB) 11710, 06298 (71) Laboratoire L. Lafon, 1 rue Georges Mederic, 9^700 Maisons Alfort, Ranska-Frankrike(FR) (72) Louis Lafon, Paris, Ranska-Frankrike(FR) (7M Oy Kolster Ab (5J4) Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten hydroksaamihappojen valmistamiseksi - Förfarande för framställning av nya terapeutiskt användbara hydroxamsyror
Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten hydroksaamihappojen valmistamiseksi, joiden kaava on I
R 0
R,-C-C:^ I
-1· »
R3 " NHOH
jossa R2 ja R3, jotka voivat olla samoja tai erilaisia tarkoittavat vetyatomia tai (¢0^-02)-alkyyliryhmää, ja on Ν,Ν-disubstituoitu karba-moyyliryhmä, jonka kaava on
Zl\ 'N-CO- jossa ja j°tka voivat olla samoja tai erilaisia tarkoittavat (q-C^-sykloalkyyliryhmää tai f enyy liryhmää ; 3-hydantoinyyliryhmä, jonka kaava on 2 62821 *2 .0 'i-f
Y
0 jossa on fenyyliryhmä, joka mahdollisesti on substituoitu halogee-niatomilla ja X^ on (C^~Cg)~ alkyyliryhmä tai fenyyliryhmä, joka mahdollisesti on substituoitu halogeeniatomilla ’f tai bentshydryylikarboks-amidoryhmä, jonka kaava on CH-CO-NH-
On jo aikaisemmin selitetty eräitä hydroksaamihappoja, joista eräät ovat osoittautuneet terapeuttisesti tehottomiksi, varsinkin 4-0^-naftyylioksi-3-hydroksi-butyrohydroksaamihappo /vrt. US-patenttijulkaisun 3 819 702 esimerkkiä 5 (vertailu)_7, kun taas toisilla on osoittautunut olevan vaikutusta keskushermostoon, varsinkin 4-fenyylisylfinyy- li-butyrohydroksaamihappo, 4-(p-fluorifenyylisulfinyyli)-butyrohyd-roksaamihappo, 3-(p-fluorifenyylisulfinyyli)-propionihydroksaamihappo, ja 4-(p-kloorifenyylisulfinyyli)-buryrohydroksaamihappo /vrt. FR-patent-tihakemuksen 7 527 483 esimerkkejä 12-15/, jaβ -bentshydryylisulfinyy-liasetohydroksaamihappo, 3-bentshydryylisulfinyyli-propionihydroksaami-happo ja 4-bentshydryylisulfinyyli-butyrohydroksaamihappo /vrt. GB-kuulutusjulkaisun 1 520 812 esimerkkejä 1, 6 ja 97.
Nyt on havaittu, että uusia hydroksaamihappoja voidaan käyttää keskushermoston (SNC) varsinkin psykotrooppisina lääkkeinä.
Kaavan I mukaiset hydroksaamihapot valmistetaan saattamalla etikkahappojohdannainen, jonka kaava on II
R-, -C-CO-Z II
R3 3 62821 jossa R.j, ϊ?2 ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä ja Z on halo-geeniatomi tai -C3-alkoksiryhmä reagoimaan hydroksyyliamiinin kanssa.
Halogeeniatomilla tarkoitetaan tässä fluori-, kloori-, bromi-tai jodiatomia. Edullisia halogeeniatomeja ovat farmakologiselta kannalta fluori-, kloori- ja bromiatomit, ja synteesin reaktio-mekanismien kannalta kloori- ja bromiatomit.
Seuraavassa taulukossa I on lueteltu eräitä keksinnön mukaisia yhdisteitä.
a 4 62821 Q)
+J
M
•H
CU ι-t <N O O
w U in id o
20 I—I I—I i—I <N
ft I I I I
iH ^ O ID r—t Cft —^00 ^
3 <0 ininr^mjacTiU
’ *“H r—I r-H I—I ' rH
^ 33 = = = = = = 00 ^ X ^ = = = -= =
XJ
I IN
o 33 33 u o JZ ro on oo
\\ / on 33 33 X
KW = = U O 33 O
I 00 o « - U - « g I nj
rH XJ
« M
(0 λ:
•H
Vi o ί , , I Vi \ o o o o o T ., / ί ® ί ί λ: ® to :_jz/ z u z a >, To / / I OM (N OM (N U) CJ_,....., g j-i-t n *--*>» #—*% *H h* m lo ^ intninint?
33 ffi 33 a 33 33 I -H
void vovovovo2r-( m UUUU - >i 33
W w w w 2: >, VO
u p oM in o oo <n vo r·"
Coo oo o oo ro N· n· I Γ0 00 Ν' Ν' Ν' Ν' Ν' § o oooooo g Ν' Ν' Ν' Ν' Ν' Ν' Ν' i έ η * u = = = = = = 0 Tj Λ3 -¾ J-i P n\ >—( ί—I S fMooN'invor·' P -5 E-ι _______ 5 62821 $
H
§* CS rH
-HO O S·
SfT ™ rH
Mu l I
,.¾ i—t r-scn 9 O Λ ro β Oi Ή x K = m ® * os 0 o o o VO U>
rH O
rs es _ __— ------ i i rr m
rH O
es es fi e <D Φ
P -P
S* « S -H -H
Ά tn en , „, — —. - - ' —— " ' — ' — - — S ·* u u o o
T* O
en tn i—! i—t 1 ! es co en rs
i—I i—I
O o O o v—g s· W i tn tn
JP \ »?„ N-55. -H -H
W \— „ \ a cu es /~ ° ^ \=Z_o M »
0--e7 Y / EE
K CU-*—g <0 ta
K rH rH
* 3 3 33 « tn 5° vo
vo m S S
tf* I 5 5 (0 fö
-P -P
P P
---φ <u
8 CflC
S] ·η to ·η 3 R o fr, tn o tn 5 i S $ JS -n ^ e 5 g s * ^ * •mg'* ^ ^ ^ ^
^ ^ * 2 O
O 4—H --- M 5 3 gj c rH s 03 CT, s
3 *H O
g a__ g 6 62821
Hydroksaamihappoja voidaan valmistaa soveltamalla jotain tunnettua menetelmää ja käyttämällä tunnettuja reaktiomekanismeja.
Kun Z tarkoittaa halogeeniatomia, saatetaan happohalogenidi reagoimaan hydroksiamiinihydrokloridin kanssa pyridiiniliuoksessa.
Kun Z tarkoittaa alempaa (C^-C^)-alkoksiryhmää saatetaan karboksy-laatti reagoimaan hydroksyyliamiinihydrokloridin kanssa liuoksena tai suspensiona (C1-C^)-alkanolissa.
Ehdotetaan käytettäväksi lääkeseosta, joka sisältää yhdessä fysiologisesti siedettävän laimentimen kanssa vähintään yhtä kaavan I mukaista yhdistettä tai sen myrkytöntä metallisuolaa.
Seuraavassa on yhteenvetona esitetty osa niistä koetuloksista, jotka on saavutettu kaavan I mukaisilla yhdisteillä suoritetuissa kokeissa, jolloin näitä yhdisteitä on annettu (paitsi milloin nimenomaan päinvastoin on sanottu) suspensiona arabikumiliuoksessa vatsan-ontelonsisäisesti 20 ml/kg hiirille ja 5 ml/kg rotille.
Yhdisteen CRL 40385 kokeilu (esimerkin 2 mukainen yhdiste) A. - Myrkyllisyys
Edellä mainittuja annoksia annettaessa ei todeta kuolleisuutta.
Eristetyissä hiirissä todetaan, että suurina (1024 mg/kg ja 512 mg/kg) annoksina yhdisteellä on rauhoittava vaikutus ja samalla toisaalta pelkoreaktio suurenee ja toisaalta esiintyy karvapeitteen jäykistymistä 24 tunnin aikana.
Käytettäessä 32 mg/kg - 256 mg/kg suuruisia annoksia todetaan, että hiiret ovat kiihtyneitä ja erittäin reaktiokykyisiä.
DL^Q-annokset vatsaontelonsisäisesti ovat seuraavat: DLgQ (eristetyt hiiret) 1 500 mh(kg DL^q (ryhmissä olevat hiiret) 1 050 mg/kg
Huomataan, että CRL 40385 on merkityksellisesti enemmän myrkyllinen ryhmissä eläville hiirille kuin eristetyille hiirille, ja että eristettyjen hiirien ja ryhmissä olevien hiirien DL^^-arvojen välinen suhde on 1,43. Vaikkakin myrkyllisyys on suurempi ryhmissä eläville hiirille, ei kuitenkaan voida puhua ryhmämyrkyllisyydestä.
B. - Vaikutus keskushermostoon 1) Yhteisvaikutus apomorfiinin kanssa 7 62821
Kuuden rotan ryhmän jokaiselle eläimelle annetaan ihonalaisesti 0,5 mg/kg apomorfiinia 30 minuuttia sen jälkeen, kun on annettu yhdistettä CRL 40385. Todetaan, että CRL 40385 aiheuttaa apomorfiinilla aikaansaatujen stereotypia-ilmiöiden kestoajan pitenemistä.
2) Yhteisvaikutus amfetamiinin kanssa 30 minuuttia sen jälkeen, kun on annettu yhdistettä CRL 40385, annetaan rotille vatsaontelonsisäisenä ruiskeena 2 mg/kg amfetamiinia (6 eläintä annosta kohden). Havaitaan, että 256 mg/kg suuruista annosta käytettäessä CRL 40385 johtaa amfetamiinin aiheuttamien stereotypiai ilmiöiden kestoajan pitenemistä.
3) Yhteisvaikutus reserpiinin kanssa
Neljä tuntia sen jälkeen, kun vatsaontelonsisäisesti on annettu 2,5 mg/kg reserpiiniä, annetaan hiirille yhdistettä CRL 403851. Huomataan, että yhdisteellä CRL 40385 on 64, 128 ja 265 mg/mg suuruisina annoksina kohtuullisesti vastustava vaikutus reserpiinin aiheuttamaan alilämpöisyyteen, että CRL 40385 ei muuta reserpiinillä aiheutetun riippuluomen voimakkuutta.
4) Yhteisvaikutus oksotremoriinin kanssa 30 minuuttia sen jälkeen, kun on annettu yhdistettä CRL 40385, annetaan hiirille (6 eläintä annosta kohden) vatsaontelonsisäisenä ruiskeena 0,5 mg/kg oksotremoriiniä. Havaitaan että a) lämpötilaan nähden on yhdisteellä CRL 40385 32 ja 128 mg/kg suuruisina annoksina sangen osittainen vastustava vaikutus oksotremoriinin aiheuttamaan alilämpöisyyteen, b) CRL 40385 aiheuttaa 128 mg/kg ja varsinkin 512 mg/kg suuruisina annoksina oksotermoriinillä aikaansaadun värinän voimakkuuden vähenemistä, c) koliinin aiheuttamiin perifeerisiin oireisiin nähden CRL 40385 ei muuta oksotremoriiniruiskeella aiheutettua suurentunutta syljeneritystä, kyynelteneritystä ja ulostamista.
5) Vaikutus neljän levyn vetovoiman ja sähköshokin kokeeseen 30 minuuttia yhdisteen CRL 40385 antamisen jälkeen kokeillaan 10 hiiren ryhmiä. Havaitaan, että CRL 40385 ei aiheuta rangaistujen läpikulkujen lukumäärän suurenemista, ei aiheuta päänliikkeiden vajausta, mutta vastustaa suurina annoksina sähköshokin kouristusvaikutuksia.
6) Vaikutus liikkuvuuteen a) Spontaaninen liikkuvuus 30 minuuttia sen jälkeen, kun hiirille on annettu yhdistettä CRL 40385, pannaan hiiret aktimetreihin, joissa niiden liikkuvuus rekisteröidään puolen tunnin aikana. Havaitaan, että CRL 40385 128 ja 8 62821 256 mg/kg suuruisina annoksina kohtuullisesti suurentaa spontaanista liikkumisaktiviteettia. Suuremmilla annoksilla tämä vaikutus häviää.
b) Pienentynyt liikkuvuus sen takia, että eläimet ovat tottuneet ympäristöönsä.
Hiirien oltua 18 tuntia aktimetreissä niille annetaan yhdistettä CRL 40385, minkä jälkeen ne heti palautetaan tiloihinsa ja puolen tunnin kuluttua kokeen alkamisesta rekisteröidään liikkuvuus 30 minuutin aikana. Huomataan, että CRL 40385 alkaen 32 mg/kg suuruisesta annoksesta aiheuttaa aktiviteetin palautumisen eläimessä, joka on tottunut ympäristöönsä.
c) Hapen niukkuuden aiheuttaman aggression vähentämä liikkuvuus
Puoli tuntia sen jälkeen, kun hiirille (10 eläintä annosta kohden 20 vertailueläintä) on annettu yhdistettä CRL 40385, kohdistetaan niihin alipaineen aiheuttama hapen niukkuus (ilmanpaine alennetaan arvoon 600 mm Hg 90 sekunnissa ja paine palautetaan 45 sekunnissa), minkä jälkeen hiiret sijoitetaan aktimetreihin, joissa niiden liikkuvuus rekisteröidään seuraavan 10 minuutin kuluessa. Huomataan, että CRL 40385 johtaa liikkuvuuden parempaan palautumiseen hiirissä, joiden aktivitetti on vähentynyt hapen niukkuuden aiheuttaman aggression seurauksena. Tämä vaikutus ilmestyy 32 mg/kg suuruisella annoksella ja suurenee annoksen arvoon 512 mg/kg asti vatsaontelonsisäisesti annettuna.
7) Vaikutus ryhmien väliseen aggressiivisuuteen
Kolmen hiiren ryhmien oltua 18 vuorokautta häkin keskeltä jakavan väliseinän molemmin puolin, annetaan eläimille yhdistettä CRL 40385. Puoli tuntia myöhemmin eläimet saatetaan kanssakäymiseen keskenään poistamalla väliseinä, ja merkitään muistiin 15 minuutin aikana esiintyvien tappelujen lukumäärä. Todetaan, että CRL 40385 vähentää aggressiivisuutta .
8) Katalepsiaa eli jännitysjäykkyyttä vastustavan vaikutuksen tutkiminen
Yhdistettä CRL 40385 tai amantadiinia annetaan vatsaontelonsisäisesti 4 1/2 tuntia sen jälkeen, kun on ruiskutettu myös vatsaontelonsisäisesti 4 1/2 tuntia sen jälkeen, kun on ruiskutettu myös vatsaontelonsisäisesti 12,5 mg/kg proklooriperatsiinia. Katalepsia eli jännitys-jäykkyys arvioidaan aina puolen tunnin kuluttua soveltamalla tulppa-koetta (9 cm), neljän tulpan koetta, yhdensuuntaisten tankojen käyttöön samanpuoleisten jalkojen risteilyyn perustuvia kokeita. Huomataan, että CRL 40385 256 mg/kg suuruisena annoksena vaikuttaa proklooriperatsiinin kataleptista vaikutusta vastaan. Tämä vastustava vaikutus pysyy kuitenkin pienempänä kuin vaikutus, joka saadaan käyttämällä 8 kertaa 9 62821 pienempää amandatiiniannosta.
9) Vaikutus pidennettyyn välttämisopetukseen
Ravistuslaatikkoon sijoitetut rotat opetetaan välttämään sähkö-shokkia sivua muuttamalla. Shokkia edeltää 3 sekunnin aikana ääni- ja valomerkki, joka päättyy sivun vaihtamisen jälkeen tai 8 sekunnin kuluttua. Tämä jakso toistuu joka 20:s sekunti. Muutamien kymmenien minuuttien aikana opetetut eläimet välttävät shokit lähes 100 prosenttisesti. Rotille annetaan edelleen joka 30 sekunti mainittu stimuloiva ääni- ja valomerkki, ja vähitellen ne eivät enää vaihda sivua sen 3 sekunnin pituisen jakson aikana, jonka kuluessa mitään shokkia ei anneta. Eläimet näyttävät 24 tunnin kuluttua menettäneen opetuksensa kokonaan eivätkä enää käytännöllisesti katsoen ollenkaan vältä mitään shokkia.
Nyt annetaan yhdistettä CRL 40385 ja seurataan välttämistapaus-ten mahdollista palautumista, kunnes tämän yhdisteen vaikutus on hävinnyt. Havaitaan, että tämä yhdiste aikaansaa välttämisen palautumisen eläimissä, joiden opetus on hävinnyt pitkän kokeen seurauksena. Tällainen vaikutus voidaan ensimmäisenä approksimaationa liittää opetetun aktiviteetin ehdollliseen palautumiseen väsyneessä eläimessä.
Näistä kokeista havaitaan, että CRL 40385 vaikuttaa keskushermostoon. Eräät yhdisteen vaikutuksista johtavat ajatteluun masennustilaa vastustavaa tyyppiä olevasta vaikutuksesta, ja toiset johtavat olettamukseen, että on kysymys psykostimuloivasta vaikutuksesta. Selvin ominaisuus on kuitenkin väsymistä vastustava vaikutus, jolloin yhdiste ei vaikuta amfetamiinilääkkeen tavalla (puuttuu erikoinen myrkyllisyys ryhmissä oleviin hiiriin), vaan pikemminkin on kysymys dopaminomimeet-tisesta yhdisteestä (joista esimerkkeinä mainittakoon piribediili, metyyliergometriini, amantadiini, apomorfiini, kardidopaan liittyvä dopa, vaikkakaan yhdisteellä CRL 40385 ei ole lämpötilaa alentavaa vaikutusta, kuten edellä mainituilla aineilla).
C. - Vaikutus sydänverisuonistoon
Seuraavassa selitettävissä kokeissa yhdistettä CRL 40385 annetaan suspensiona arabikumiliuoksessa 2 ml/kg suuruisena määränä. Jännitystä alentavaa vaikutusta tutkitaan rotissa, jotka spontaanisesti heräävät liikajännittyneinä. 7 rotan koeryhmälle annetaan suun kautta 100 mg/kg yhdistettä CRL 40385 ja sitten 2 tuntia myöhemmin uusi 100 mg/kg suuruinen annos tätä yhdistettä. Ensimmäisen antamisen jälkeen havaitaan, että - valtimopaine vähenee keskimäärin 10 %, ja - sydämen lyöntitaajuus vähenee 8 % (tilastollisesti merkityk 62821 1 o sellinen tulos) muuttumalla arvosta 364 arvoon 334 lyöntiä minuutissa.
Yhdisteen toisen antamisen jälkeen havaitaan, että - valtimopaine laskee jatkuvasti ja saavuttaa miniminsä 4 tuntia toisen antamisen jälkeen, jolloin valtimopaine on pienentynyt arvosta 166 mm Hg arvoon 142 mm Hg (eli tilastollisten merkityksellinen 13 % suuruinen pieneminen), ja että - sydämen lyöntitaajuus ei vaihtele.
Yhdisteen CRL 40385 psykostimuloivat ominaisuudet ja sen jännitystä alentava vaikutus 100 mg/kg suuruisena suun kautta annettuna annoksena antaa perustellun syyn sen käyttämiseen lääkinnässä ja väsymystä vastustavana lääkkeenä.
Yhdisteen CRL 40382 tutkiminen (esimerkin 1 mukainen yhdiste)
Yhdisteellä CRL 40382 on oma psykofarmakologinen profiilinsa, jolle on tunnusomaista vastustava vaikutus eli antagonismi amfetamiinin aiheuttamiin stereotypiailmiöihin ilman että tämän yhdisteen muut vaikutukset (yliliikkuvuus, myrkyllisyys ryhmässä oleviin eläimiin) muuttuvat. Tämä antagonismi näyttää spesifiseltä amfetamiinin aiheuttamiin stereotypiailmiöihin nähden, koska CRL 40382 ei vaikuta apomor-fiinin ja metyylifenidaatin vaikutusta vastaan.
Lisäksi CRL 40382 johtaa liikkuvuuden kohtuulliseen alenemiseen, ja ellei se aiheuta itsestään katalepsiaa eli jännitysjäykkyyttä,tehostaa se neuroleptisten lääkkeiden aloittamia kataleptisia vaikutuksia.
Yhdisteen CRL 40382 vaikutusmekanismi näyttää eroavan kaikkien niiden aineiden vaikutusmekanismista, jotka vastustavat amfetamiinin aiheuttamia stereotypiailmiöitä: - näyttää hyvin vähän todennäköiseltä, että CRL 40382 vaikuttaa oi. -metyylityrosiinin kaltaisella tavalla estämällä dopamiinin synteesin, - dopaminergisten reseptorien salpaamista, joka olisi verrattavissa ennestään tunnettujen neuroleptisten lääkkeiden (fenotiatsiinien ja butyrofenonien) vaikutukseen, ei voida olettaa esiintyvän oksotre-moriinin vaikutuksia vastustavan antagonismin puuttuessa, - todennäköisin hypoteesi näyttää olevan amfetamiinin kaltaisen amiinilähteen tyhjeneminen tai tehottomaksi tekeminen.
Tässä suhteessa CRL 40382 eroaa reserpiinistä samoin kuin tetra-benatsiinista, jotka tyhjentävät muut dopamiinilähteet.
Lisäksi kohtuullinen rauhoittava vaikutus ja katalepsian ja liikkumiskyvyttömyyden puuttuminen osoittavat, että yhdisteellä CRL 40382 on antipsykoottinen vaikutus, joka liittyy kohtuullisen rauhoittavaan vaikutukseen ilman vaaraa sekundaaristen neurologisten 62821 1 1 vaikutusten esiintymisestä.
Yhdisteen CRL 40400 tutkiminen '{esimerkin 3 mukainen yhdiste) A. - Myrkyllisyys CRL 40400 ei 128 mg/kg, 512 mg/kg ja 1 024 mg/kg suuruisina annoksina aiheuta mitään kuolleisuutta eristetyissä hiirissä.
B. - Vaikutus keskushermostoon CRL 40400 ei muuta stereotypiailmiöitä, jotka on aiheutettu apomorfiinin ja amfetamiinin avulla rotissa ja oksotremoriinin ja reserpiinin avulla hiirissä. Sen sijaan havaitaan, että CRL 40400 vaikuttaa hiirien liikkuvuuteen.
Yhdisteen CRL 40438 tutkiminen (esimerkin 4 mukainen yhdiste) A. - Myrkyllisyys DLq hiirissä on yli 1 024 mg/kg.
B. - Vaikutus keskushermostoon
Yhdisteen CRL 40438 psykofarmakologinen tutkimus osoittaa esiintyvän eräitä vaikutustyyppejä, jotka aiheuttavat: - ylireaktiviteettia hiirissä, - suuria annoksia käytettäessä stereotyyppisten liikkeiden esiintymistä ja apomorfiinin ja amfetamiinin avulla aiheutettujen stereoty-piailmiöiden tehostumista, - spontaanisen liikkumisaktiviteetin kohtuullista suurenemista, mutta stimuloiva vaikutus on erittäin selvä, kun liikkuvuus on pienentynyt sen seurauksena, että koe-eläimet ovat tottuneet ympäristöönsä, - "väsymystä vastustavaa" tyyppiä olevaa vaikutusta pitkäaikaisessa välttämiskokeessa.
t
Muuten CRL 40438 vaikuttaa kohtuullisesti reserpiinin aiheuttamaa alilämpöisyyttä ja riippuluomea vastaan, oksotremoriinin aiheuttamaa värinää vastaan ja vähentää suurena annoksena hiirien aggressiivista käyttäytymistä.
Vaikutukset, jotka havaitaan sen jälkeen kun on annettu yhdistettä CRL 40438, ovat lähellä niitä vaikutuksia, jotka on selitetty yhdisteen CRL 40385 yhteydessä, joten voidaan olettaa, että on kysymys vaimennustilaa vastustavaa tyyppiä tai psykostimuloivaa tyyppiä olevasta vaikutuksesta.
Edellä mainitun pidennetyn välttämiskokeen käyttöolosuhteet ja tulokset ovat seuraavat: "Ravistuslaatikkoon" sijoitetut rotat opetetaan välttämään 5 sekunnin pituisia sähköshokkia sivua vaihtamalla. Shokkia edeltää 3 sekunnin ääni- ja valomerkki, joka päättyy sivun vaihtamisen 12 62821 yhteydessä tai 8 sekunnin kuluttua. Jakso toistuu joka 20:s sekunti. Muutamien kymmenien minuuttien aikana opetetuilla eläimillä on likimain 100 prosenttinen välttämiskyky (sivun vaihtaminen ääni- ja valomerkin aikana ennen kuin sähköshokki on annettu). Niille annetaan jatkuvasti joka 20:s sekunti mainittu ääni- ja valomerkki ja vähitellen ne eivät enää vältä shokkia. 24 tunnin kuluttua eläimet näyttävät menettäneen koko opetuksensa eivätkä enää käytännöllisesti katsoen vältä mitään shokkia.
Tällöin annetaan yhdistettä CRL 40438, minkä jälkeen seuraa välttämisten palautuminen, kunnes yhdisteen vaikutus on päättynyt.
Vatsaontelon sisäisesti annettuina 64, 128 ja 256 mg/kg suuruisina annoksina CRL 40438 palauttaa välttämiskäyttäytymisen eläimissä, joiden opetus on hävinnyt pitkän koejakson seurauksena.
Yhdisteen CRL 40439 tutkiminen (esimerkin 5 mukainen yhdiste) A. - Myrkyllisyys DLq on hiirissä suurempi kuin 1 024 mg/kg. Tätä 1 024 mg/kg suuruista annosta käytettäessä eläimillä on kohtuullinen kiihoittumis-vaihe 10 minuutin aikana, minkä jälkeen seuraa rauhoittuminen ja reaktiokyvyn väheneminen niitä kosketettaessa, samoin kuin lihasvoiman väheneminen. 512 mg/kg ja 256 mg/kg suuruisia annoksia käytettäessä havaitaan ainoastaan rauhoittumista eikä lihasvoiman vähenemistä. 128 mg/kg suuruista annosta käytettäessä ei havaita kumpaakaan näistä oireista.
B. - Vaikutus keskushermostoon CRL 40439 lisää 512 mg/kg suuruisena annoksena reserpiinin ja oksotremoriinin lämpöä alentavaa vaikutusta. Se ei vaikuta reserpiinin aiheuttamaan riippuluomeen ja vähentää kohtuullisesti oksotremoriinin aiheuttamaa värinää.
Hiirissä CRL 40439 johtaa 512 mg/kg suuruisena annoksena spontaanisen liikkuvuuden erittäin huomattavaan vähenemiseen, aiheuttaa 128 mg/kg suuruisena annoksena liikkumisaktiviteetin palautumista eläimissä, jotka ovat tottuneet ympäristöönsä, mutte ei paranna liikkuvuuden palautumista eläimissä, joiden liikkuvuutta on vähennetty alipaineen aiheuttaman hapen niukkuuden avulla.
Lopuksi CRL 40439 vähentää kohtuullisesti hiirissä ryhmien välistä aggressiivisuutta.
Yhdisteen CRL 40446 tutkiminen (esimerkin 6 mukainen yhdiste) A. - Myrkyllisyys CRL 40446 ei 16, 32, 64, 128, 512 ja 1 024 mg/kg suuruisina annoksina aiheuta mitään kuolleisuutta hiirissä.
13 62821 B. - Vaikutus keskushermostoon CRL 40446 vaikuttaa 512 mg/kg suuruisena annoksena osittain reserpiinin aiheuttamaa alilämpöisyyttä vastaan, mutta ei sen sijaan vaikuta reserpiinin aiheuttamaan riippuluomeen. CRL 40446 vähentää 128 ja 512 mg/kg suuruisina annoksina hiirien spontaanista liikkuvuutta, mutta ei aiheuta mitään liikkumisaktiviteetin palautumista hiirissä, jotka ovat tottuneet ympäristöönsä, tai joihin on kohdistettu alipaineen aiheuttama hapen niukkuus. Yhdiste vähentää kohtuullisesti hiirissä ryhmien välistä aggressiivisuutta.
Yhdisteen CRL 40447 tutkiminen (esimerkin 7 mukainen yhdiste) A. - Myrkyllisyys DLg hiirissä on yli 1 024 mg/kg 8 ja 32 mg/kg suuruisina annoksina hiirissä ja 64 mg/kg suuruisina annoksina rotissa CRL 40447 aiheuttaa rauhoittumista 30-60 minuutin aikana.
B. - Vaikutus keskushermostoon CRL 40447 vähentää 512 mg/kg suuruisena annoksena hiirien spontaanista liikkuvuutta.
Yhdisteen CRL 40450 tutkiminen (esimerkin 8 mukainen yhdiste) A. - Myrkyllisyys DLg on hiirissä suurempi kuin 1 024 mg/kg.
B. - Vaikutus keskushermostoon CRL 40450 lisää suurena annoksena (512 mg/kg) reserpiinin ja oksotremoriinin aiheuttamaa alilämpöisyyttä, ja vähentää oksotremorii-nin aiheuttaman värinän voimakkuutta. Lisäksi tämä yhdiste 512 mg/kg suuruisena annoksena vähentää hiirien spontaanista liikkuvuutta, ja vähentää 512 ja 256 mg/kg suuruisina annoksina hiirissä ryhmien välistä aggressiivisuutta.
Yhdisteen CRL 40468 tutkiminen (esimerkin 9 mukainen yhdiste) A. - Myrkyllisyys CRL 40468 aiheuttaa 1 024 mg/kg suuruisena annoksena rauhoittumisen ilmestymistä, johon liittyy riippuluomi, reaktiokyvyn väheneminen kosketettaessa ja hengityksen väheneminen, ja hiiret ovat kuolleet 24 tuntia ruiskeen jälkeen. Käytettäessä 512 mg/kg suuruista annosta oireet ovat edellisiin verrattavissa, mutta ei havaita mitään kuolleisuutta. Tätä pienempinä annoksina (256, 128, 64 ja 32 mg/kg) on hiirien käyttäytyminen verrattavissa vertailueläinten käyttäytymiseen.
B. - Vaikutus keskushermostoon CRL 40468 vaikuttaa hiirissä ryhmien väliseen aggressiivisuuteen ja vähentää suurena annoksena tappelujen lukumäärää.
14 62821
Yleisesti sanottuna farmakologisten ja kliinisten kokeiden yhdistelmä näyttää, että keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat aineita, jotka vaikuttavat keskushermostoon psykotrooppisina aineina, ja lähemmin määriteltynä rauhoittavina, masennustilaa vastustavina, psykostimuloivina aineina tai anksiolyytteinä, jolloin rauhoittava vaikutus on yhteinen kaikille näille yhdisteille.
Erikoisen mielenkiintoisia ovat seuraavien esimerkkien mukaiset yhdisteet: 1 ja (CRL 40382), ja 2 (CRL 40385}, joka on suosituin yhdiste .
Esimerkin 1 mukaista yhdistettä (CRL 40382) on käytetty kliinisesti menestyksellisesti rauhoittavana lääkkeenä, jolloin on käytetty puristeita, joissa on 250 mg tehollista komponenttia, ja annostus on 2-3 puristetta päivässä.
Esimerkin 2 mukaista yhdistettä (CRL 40385) on käytetty kliinisesti menestyksellisesti väsymystä vastustavassa käsittelyssä puristeina ja kapseleina, joissa jokaisessa on 100 mg tehollista komponenttia, jolloin annostus on ollut 2-3 puristetta tai kapselia päivässä.
Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä.
Esimerkki 1 3-(5,5-difenyyli-hydantoinoyyli)-asetohydroksaamihappo ^V/ ^ /γγ·“2\ \ / O nhoh
Koodinumero: CRL 40382 1) 3-(5,5-difenyyli-hydantoiini)-etyyliasetaatti
Keitetään palautustislausta soveltaen ja sekoittaen liuosta, jossa on 12,6 g (0,05 moolia) 5,5-difenyyli-hydantoiinia ja 6,1 ml (0,055 moolia) etyylibromiasetaattia 100 ml:ssa absoluuttista etanolia, ja reaktioseokseen kaadetaan tiputtaen 3 tunnin aikana natriummetylaat-tiliuos, joka on valmistettu käyttämällä 1,15 g (0,05 gramraaa-atomia) natriumia ja 100 ml etanolia. Keitetään vielä tunnin ajan, natriumbro-midi suodatetaan kuumana, jäähdytetään ja kuivataan linkoamalla.
Saadaan 16,2 g esteriä, joka sulaa 184-185°C:ssa, saanto 96%.
2) CRL 40382
Sekoitetaan 13,6 g (0,04 moolia) 3-(5,5-difenyylihydantoiini)-etyyliasetaattia hydroksyyliamiiniliuokseen, joka on valmistettu käyttämällä 4,2 g (0,06 moolia) hydroksyyliamiinihydrokloridia ja 2,3 g 15 62821 natriumia 200 ml:ssa metanolia. Reaktiokomonenttien annetaan olla kosketuksessa keskenään yli yön 20°C:ssa, minkä jälkeen haihdutetaan kuiviin alennetussa paineess. lisätään 100 ml vettä, suodatetaan ja suodos säestetään 6N HCL:11a.Kuivataan linkoamalla, pestään vedellä, kuivataan ja kiteytetään uudelleen metanolista. Täten saadaan tuotetta CKL 40382, saanto 78%. Tällä tuotteella on kaksinkertainen sulamispiste, 132-134°C ja 214-216°C.
Esimerkki 2 (Ν,Ν-difenyylikarbamoyyli)-asetohydroksaamihappo (C6H5) 2N"CO"CH2-CC^
' NHOH
Koodinumero CRL 40385 1) Etyyli-N,N-difenyylikarbamoyyliasetaatti
Kaadetaan tiputtaen 7,5 g (0,05 moolia) etyyli-malonyyliklori-dia liuokseen, jossa on 17 g (0,1 moolia) difenyyliamiinia 150 ml:ssa vedetöntä bentseeniä, reaktioseoksen annetaan seistä yli yön ja suodatetaan difenyyliamiinihydrokloridia oleva sakka. Suodos pestään IN HCI 11a, laimealla bikarbonaattiliuoksella ja sitten vedellä, minkä jälke* kuivataan, haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa, jäännös otetaai petrolieetteriin ja kuivataan linkoamalla. Saadaan 12 g esteriä, joka sulaa 75-76°C:ssa, saanto 85 %.
2) CRL 40385
Valmistetaan hydroksyyliaraiiniliuos liuottamalla 7 g (0,1 mooli hydroksyyliamiinihydrokloridia ja 3,95 g (0,17 gramma-atomia) natriumia 250 mlraan metanolia. Natriumkloridi erotetaan suodattamalla, lisi tään 19,8 g (etyyli-N,N-difenyylikarbamoyyliasetaattia ja annetaan reaktioseoksen olla yli yön. Haihdutetaan alennetussa paineessa kuiviin jäännös otetaan veteen, suodatetaan, tehdään suodos happameksi ja kuiv. taan linkoamalla. Sakka pestään vedellä ja di-isopropyylieetterillä, kuivataan ja kiteytetään uudelleen etanolista. Täten saadaan tuotetta CRL 40385, saanto 58 %, sp. 150-151°C.
Esimerkki 3 (benshydryylikarboksamido)-hydroksaamlhappo (c6h5) 2CH-CO-NH-CH2-C^
^ NHOH
Koodinumero CRL 40400 1) Difenyylietlkkahappoklorldi
Sekoitetaan kylmässä 21,2 g (0,1 moolia) difenyylietikkahappoa ja 75 ml (noin 1 mooli) tionyylikloridia. Reaktioseosta keitetään 62821 16 palautustislausta soveltaen 3 tuntia, minkä jälkeen jäähdytetään, ylimääräinen tionyylikloridi haihdutetaan pois ja happokloridi otetaan talteen (kiteytyy alhaisessa lämpötilassa, sp. < 50°C). Täten saadaan 22,9 g happokloridia, saanto noin 99 %.
2) Etyyli- zk~(bentshydryylikarboksamidoasetaatti
Valmistetaan metanolissa liuos, jossa on 0,2 moolia glysiinin (emäksen) etyyliesteriä neutraloimalla vastaavan hydrokloridin 10-pro-senttinen metanoliliuos, jossa on 28 g (0,2 moolia) tätä hydrokloridia, natriummetylaattiliuoksella (5 g Na 50 mlrssa MeOH, eli noin 0,218 moolia metylaattia). Natriumkloridi erotetaan suodattamalla, metanoli haihdutetaan pois, aminoesteri laimennetaan vedettömällä bentseenillä, lisätään huoneen lämpötilassa (15-25°C) happokloridi liuoksena vedettömässä bentseenissä, ja havaitaan eksoterminen reaktio lisäyksen aikana (T noin 35°C). Tämän jälkeen reaktioseosta keitetään 2 tuntia max palautustislausta soveltaen, minkä jälkeen jäähdytetään, muodostunut sakka suodatetaan, bentseeni haihdutetaan pois ja otetaan talteen öljy, joka kiteytyy dietyylieetterin ja di-isopropyylieetterin 50:50 seoksesta. Lingotaan ja kuivataan sakka, jolloin saadaan talteen 19 g c?C-(bents-hydryylikarboksamido)etikkahapon etyyliesteriä, saanto 64 %, sulamispiste 106-108°C.
3) CRL 40400
Liuotetaan 0,064 moolia (19 g) edellä valmistettua esteriä meta-noliin ja valmistetaan metanoliliuos, jossa on 0,10 moolia hydroksyyli-amiinia (emästä) ja ylimäärin natriummetylaattia (0,065 moolia) lisäämällä 0,165 moolia natriummetylaattia 0,10 mooliin hydroksyyliamiini-hydrokloridia, joka on liuotettu metanoliin, minkä jälkeen natriumkloridi erotetaan suodattamalla ja reaktioseoksen annetaan olla huoneen lämpötilassa vähintään 15 tuntia. Tämän jälkeen metanoli haihdutetaan pois, jäännös otetaan veteen, tehdään happameksi lisäämällä 3N HC1, jolloin saostuu 16,6 g tuotetta CRL 40400. Sakka kuivataan ja kiteytetään uudelleen etyyliasetaatista. Täten saadaan talteen 13 g tuotetta CRL 40400, kokonaissaanto 46 %, sp. 156°C.
Esimerkki 4 2-(Ν,Ν-difenyylikarbamoyyli)propionlhydroksaamihappo (C6-H5) 2N-C0-CH-C^^
CH3 ^ NHOH
Koodinumero CRL 40438 62821 17 1) Etyyli-2-(Ν,Ν-difenyyllkarbamoyyli)propionaatti
Valmistetaan natriumetylaattiliuos, jossa on 1,15 g (0,05 graxtma- atomia) natriumia 25 ml:ssa etanolia, lisätään 14,15 g (0,05 moolia) Ν,Ν-difenyylikarbamoyylietyyliasetaattia, minkä jälkeen saatuun liuokseen lisätään tiputtaen ja sekoittaen 7,8 g (0,055 moolia) metyylijo-didia. Lämpötila saavuttaa palautustislauslämpötilan lisäyksen päättyessä, ja tämä lämpötila pysytetään neljännestunnin aikana, minkä jälkeen haihdutetaan alipaineessa, jäännös otetaan eetteriin, pestään laimealla suolahapolla, laimealla bikarbonaattiliuoksella ja sitten vedellä. Kuivataan, haihdutetaan kuiviin alipaineessa ja kiteytetään petrolieetteris-tä. Täten saadaan mainittu esteri, sp. 39-40°C, saanto 88 %.
2) CRL 40438
Lisätään 4,9 g (0,125 gramma-atomia) natriumia pieninä kappaleina 50 ml:aan vedetöntä etanolia, ja saadusta natriumetylaattiliuoksesta käytetään 2/3 liuokseen neutraloimiseksi, jossa on 5,25 g (0,075 moolia) hydroksyyliamiinikloorihydraattia 50 ml:ssa vedetöntä metanolia. Lisätään 15 g (0,05 moolia) etyyli-2-(Ν,Ν-difenyylikarbamoyyli)propionaat-tia ja sitten kylmässä natriumetylaattiliuoksen jäljellä oleva kolmasosa. Reaktioseoksen annetaan seistä yli yön 5°C:ssa, minkä jälkeen haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa, jäännös otetaan eetteriin ja natriumsuola kuivataan, liuotetaan veteen ja tehdään happameksi väkevän suolahapon avulla. Tuote CRL 40438 saadaan linkoamalla, kuivaamalla ja asetonitriilistä uudelleen kiteyttämällä, sp. 171-172°C,saanto 68 %.
Esimerkki 5 2-(Ν,Ν-difenyylikarbamoyyli)butyrohydroksaamihappo Ö\
^N-C-CH-C
°7*2 "^nh-oh
Koodinumero CRL 40439 1) Etyyli-2-(Ν,Ν-difenyylikarbamoyyli)butyraatti
Menetelmä A:
Liuokseen, jota sekoitetaan 20°C:ssa, ja jossa on 25,5 g (0,15 moolia) difenyyliamiinia 150 ml:ssa bentseeniä, valutetaan tiputtaen liuos, jossa on 14,3 g (0,075 moolia) cK-etoksikarbonyylibutyryyliklo- 18 62821 ridia 75 ml:ssa bentseeniä. Reaktioseoksen annetaan seistä yli yön, minkä jälkeen difenyyliamiinihydrokloridi suodatetaan. Suodos pestään laimealla suolahapolla, laimealla natriumbikarbonaattiliuoksella ja vedellä. Kuivataan, haihdutetaan alipaineessa, kiteytetään uudelleen di-isopropyylieetteristä, jolloin saadaan haluttu amidiesteri, sp. 64-65°C, saanto 90 %.
Menetelmä B:
Valmistetaan natriumetylaattiliuos, jossa on 0,46 g (0,02granra-atomia) natriumia 15 mlrssa etanolia, lisätään 5,66 g (0,02 moolia) etyyli-N,N-difenyylikarbamoyyliasetaattia, ja lisätään tämän jälkeen tiputtaen 4 g (0,025 moolia) etyylijodidia. Keitetään noin 2 tuntia palautustislausta soveltaen, kunnes pH-arvo on noin 7, haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa, jäännös otetaan 100 ml:aan eetteriä, ja tätä liuosta käsitellään kuten menetelmässä A. Tällöin saadaan samaa yhdistettä, saanto 88 %.
2) CRL 40439
Liuos, jossa on 7 g (0,1 moolia) hydroksyyliamiinihydrokloridia 50 ml:ssa metanolia, tehdään emäksiseksi natriumetylaattiliuoksella, jossa on 3,7 g (0,16 gramma-atornia) natriumia 50 ml:ssa absoluuttista etanolia. Suodatetaan ja suodokseen lisätään 18,6 g (0,06 moolia) etyyli-2-(Ν,Ν-difenyylikarbamoyyli)butyraattia. Reaktioseoksen annetaai seistä yli yön, alkoholi haihdutetaan pois alennetussa paineessa,jäännöi otetaan eetteriin ja natriumsuola kuivataan linkoamalla. Tämä liuotetaai natriumsuolaveteen, tehdään happameksi 3N suolahappoliuoksella, kuivataan linkoamalla, pestään vedellä. Asetonista uudelleen kiteyttämällä saadaan tuote CRL 40439, sp. 159-160°C, saanto 64 %.
Esimerkki 6 N,N-(disykloheksyyli)karbamoyylihydroksaamihappo Οχ /
N-C-CH0-C
M-- / Il *
f γ/' ° ^^NH-OH
Koodinumero CRL 40446 1) Etyyli-Ν,Ν-(disykloheksyyli)karbamoyyliasetaatti
Kaadetaan tiputtaen ja sekoittaen 25°C:ssa liuos, jossa on 15 g (0,1 moolia) etyylimalonyylikloridia 100 ml:ssa vedetöntä bentseeniä, 62821 19 liuokseen, jossa on 36 g (0,2 moolia) disykloheksyyliamiinia ja 200 ml vedetöntä bentseeniä. Reaktioseoksen annetaan seistä yli yön, suodatetaan, suodos pestään laimealla suolahapolla, laimealla natriumbikarbo-naattiliuoksella ja sitten vedellä. Kuivataan, haihdutetaan alipaineessa, lisätään 100 ml petrolieetteriä ja kuivataan linkoamalla. Saadaan 29 g amidoesteriä, sp. 30-35°C, saanto 99 %.
2) CRL 40446
Sekoitetaan kylmässä 29 g (0,1 moolia) etyyli-Ν,Ν-(disykloheksyy-li)-karbamoyyliasetaattia ja 10,5 g (0,15 moolia) hydroksyyliamiini-hydrokloridia 200 mlrssa vedetöntä metanolia ja lisätään liuos, jossa on 5-75 g (0,25 gramma-atornia) natriumia 100 mlrssa metanolia. Reaktio-seoksen annetaan seistä 18 tuntia, minkä jälkeen haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa, jäännös otetaan veteen, tehdään happameksi 3N suolahappoliuoksella. Erotetaan suodattamalla, kuivataan ja kiteytetään uudelleen etanolista, jolloin saadaan tuote CRL 40446, sp. 198-200°C (hajoaa), saanto 68 %.
Esimerkki 7 2-/3-(5,5-difenyylihydantolnyyli)_7propionihydroksaamihappo
<TV
w\ v \c —qv o \-—/ J CH3 \.nh_oh o
Koodinumero CRL 40447 1) Etyyli-2-^3-(5,5-difenyylihydantoinyyli^7propionaatti
Keitetään palautustislausta soveltaen liuosta, jossa on 12,6 g (0,05 moolia) 5,5-difenyylihydantoiinia ja 10 g (0,055 moolia) 2-bromi-etyylipropionaattia 100 mlrssa etanolia. Lisätään tiputtaen 2 tunnin kuluessa ja sekoittaen liuos, jossa on 1,15 g (0,05 gramma-atomia) natriumia 100 mlrssa etanolia. Keitetään tunnin ajan palautustislausta soveltaen, etanoli haihdutetaan pois alipaineessa, jäännös otetaan 250 ml taan eetteriä, pestään laimealla NaOH-liuoksella ja vedellä. Kuivataan, haihdutetaan ja kiteytetään uudelleen di-isopropyylieetteristä. Saadaan 14,6 esteriä, joka sulaa 94-95°Crssa, saanto 83 %.
2) CRL 40447
Sekoitetaan kylmässä liuos, jossa on 5,25 g (0,075 moolia) hydroksyyliamiinihydrokloridia 150 mlrssa metanolia ja liuos, jossa on 20 62821 2,88 g (0,125 gramma-atomi) natriumia 75 mlissa metanolia. Natriumklo-ridi erotetaan suodattamalla ja suodokseen lisätään 17,6 g (0,05 moolia) etyyli-2-,/3- (5,5-difenyylihydantoinyyli) 7propionaattia. Reaktioseoksen annetaan seistä yli yön, minkä jälkeen haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa, jäännös otetaan 200 mlraan vettä, tehdään happameksi 3N suola-happoliuoksella, lisätään 50 ml eetteriä ja kuivataan linkoamalla, minkä jälkeen pestään vedellä ja eetterillä. Metanolista uudelleen kiteyttämällä saadaan tuote CRL 40447, jolla on kaksinkertainen sulamispiste 128-130°C ja sitten 105-106°C, saanto 60 S.
Esimerkki 8 3-(5-etyyli-5-fenyylihydantoinyyll)hydroksaamihappo CH3-CH2 0 \o—Λ
Jh-ch2-c
f) ^^NHOH
O
Koodinumero CRL 40450 1) 5-etyyli-5-fenyyll-hydantoiini
Keitetään palautustislausta soveltaen ja sekoittaen 8 tuntia liuosta, jossa on 26,8 g (0,02 moolia) propiofenonia, 80 g (0,8 moolia) ammoniumkarbonaattia liuotettuna 300 ml:aan vettä, ja 28 g (0,4 moolia) kaliumsyanidia 300 ml:ssa etanolia. Liuos jäähdytetään jään ja suolan seoksessa, jolloin hydantoiini saostuu. Täten saatu sakka kuivataan linkoamalla ja pestään vedellä, jolloin saadaan 27,1 g 5-etyyli-5-fenyyli-hydantoiinia, joka sulaa 202°C:ssa, saanto 66 %.
2) 3-(5-etyyli-5-fenyyll-hydantoinyyli)etyyliasetaatti
Keitetään palautustislausta soveltaen ja sekoittaen liuosta, jossa on 20,4 g (0,1 moolia) 5-etyyli-5-fenyyli-hydantoiinia ja 12,2 ml (0,11 moolia) bromietyyliasetaattia 200 ml:ssa vedetöntä etanolia, ja lisätään tiputtaen 3 tunnin kuluessa natriumetylaattiliuos, joka on valmistettu käyttämällä 2,3 g (0,1 gramma-atomia) natriumia ja 200 ml vedetöntä etanolia. Keitetään vielä tunnin ajan, minkä jälkeen alkoholi haihdutetaan pois. Saatu sakka kuivataan linkoamalla ja pestään sitten vedellä, jolloin saadaan 27,2 esteriä, joka sulaa 120-121°C:ssa, saanto 93 %.
3) CRL 40450
Sekoitetaan 11,6 g (0,04 moolia) edellisen kohdan mukaan saatua yhdistettä hydroksyyliamiiniliuokseen, jossa on 4,2 (0,06 moolia) 21 62821 hydroksyyliamiinihydrokloridia 100 ml:ssa metanolia ja 2,3 g (0,1 gramma-a tornia) natriumia 100 ml:ssa metanolia. Reaktioseoksen annetaan seistä yli yön 20°C:ssa, minkä jälkeen haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa, lisätään 100 ml vettä ja suodatetaan. Liuos tehdään happa-meksi 3N suolahappoliuoksella, orgaaninen faasi uutetaan etyyliasetaatilla, minkä jälkeen tämä haihdutetaan. Saadaan öljy, joka liuotetaan minimimäärään etyyliasetaattia hiukan lämmittäen, minkä jälkeen jäähdytetään, kuivataan linkoamalla ja pestään etyyliasetaatilla. Kuivataan jälleen linkoamalla ja kiteytetään uudelleen etanolista, jolloin saadaan tuote CRL 40450, sp. 201-202°C, saanto 43 %.
Esimerkki 9
Menettelemällä kuten esimerkissä 2, mutta korvaamalla 5,5-dife-nyylihydantoiini 5,5-di-(p-kloorifenyli)hydantoiinilla (sp. 319-320°C), saadaan peräkkäin 3-(5,5-di-p-kloorifenyylihydantoinyyli)etyyliasetaatti (sp. 145°C) ja 3-(5,5-di-p-kloorifenyylihydantoinyyli)asetohydroksaami-happo (koodinumero CRL 40468), sp. 139-141°C.
Claims (2)
- 22 62821
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI821215A FI71313C (fi) | 1976-03-23 | 1982-04-06 | Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbar 2-(1-fenylbensimidazolyl)acetohydroxamsyra |
| FI821213A FI65236C (fi) | 1976-03-23 | 1982-04-06 | Analogifoerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara arylsulfinylacetohydroxamsyror |
| FI821214A FI69624C (fi) | 1976-03-23 | 1982-04-06 | Analogifoerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara acetohydroxamsyror |
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB1171076 | 1976-03-23 | ||
| GB11710/76A GB1574822A (en) | 1976-03-23 | 1976-03-23 | Acetohydroxamic acid derivatives and pharmaceutical compositions thereof |
| GB629877 | 1977-02-15 | ||
| GB629877 | 1977-02-15 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI770859A FI770859A (fi) | 1977-09-24 |
| FI62821B true FI62821B (fi) | 1982-11-30 |
| FI62821C FI62821C (fi) | 1983-03-10 |
Family
ID=26240593
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI770859A FI62821C (fi) | 1976-03-23 | 1977-03-18 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara hydroxamsyror |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (7) | US4122186A (fi) |
| JP (1) | JPS52144601A (fi) |
| AT (5) | AT356078B (fi) |
| AU (1) | AU516473B2 (fi) |
| BE (1) | BE852738A (fi) |
| CA (2) | CA1120928A (fi) |
| CH (1) | CH620894A5 (fi) |
| CS (1) | CS200511B2 (fi) |
| DD (1) | DD129645A5 (fi) |
| DE (1) | DE2711451A1 (fi) |
| DK (1) | DK171197B1 (fi) |
| ES (1) | ES457105A1 (fi) |
| FI (1) | FI62821C (fi) |
| FR (4) | FR2345430A1 (fi) |
| GB (1) | GB1574822A (fi) |
| IE (1) | IE44721B1 (fi) |
| IL (1) | IL51705A (fi) |
| LU (1) | LU76989A1 (fi) |
| NL (1) | NL188801C (fi) |
| NO (4) | NO144420C (fi) |
| NZ (1) | NZ183616A (fi) |
| PH (1) | PH16271A (fi) |
| PT (1) | PT66300B (fi) |
| SE (4) | SE432420B (fi) |
| SU (1) | SU689617A3 (fi) |
Families Citing this family (41)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1584462A (en) * | 1977-03-31 | 1981-02-11 | Lafon Labor | N-diaryl-malonamide and diarylmethyl-sulphinyl-acetamide derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| US4405357A (en) | 1980-06-02 | 1983-09-20 | Fmc Corporation | Herbicidal 3-isoxazolidinones and hydroxamic acids |
| FR2502617B1 (fi) * | 1981-03-25 | 1984-04-27 | Lafon Labor | |
| FR2528041A1 (fr) * | 1982-06-04 | 1983-12-09 | Lafon Labor | Acides halogenobenzhydrylsulfinylacetohydroxamiques, procede de preparation et utilisation en therapeutique |
| JPS59222454A (ja) * | 1983-05-31 | 1984-12-14 | Ajinomoto Co Inc | アミノ酸の製造方法 |
| US4604407A (en) * | 1985-04-04 | 1986-08-05 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Hydroxamates |
| FR2584666B1 (fr) * | 1985-07-10 | 1989-06-16 | Champion Spark Plug Europ | Bras moteur pour balai d'essuie-glace avec capuchon coulissant |
| FR2585699B1 (fr) * | 1985-07-31 | 1988-03-11 | Lafon Labor | Derive d'acide acetohydroxamique, procede de preparation et utilisation en therapeutique |
| US5036157A (en) * | 1986-03-11 | 1991-07-30 | Burroughs Wellcome Co. | Aryl derivatives |
| FR2601673B2 (fr) * | 1986-07-21 | 1989-06-02 | Lafon Labor | Derives de l'acetamide et medicaments qui en contiennent |
| US4983567A (en) * | 1987-03-16 | 1991-01-08 | Biomeasure, Inc. | Immunomodulators and methods of making same |
| ES2011588A6 (es) * | 1989-05-29 | 1990-01-16 | Vinas Lab | Procedimiento para la preparacion de un nuevo derivado fenilacetico. |
| JPH0359402U (fi) * | 1989-10-13 | 1991-06-12 | ||
| CA2028530A1 (en) * | 1989-11-21 | 1991-05-22 | Christian Hubschwerlen | Substituted pyrimidobenzimidazole derivatives |
| US5283248A (en) * | 1989-11-21 | 1994-02-01 | Hoffmann-La Roche Inc. | Amino substituted pyrimido[1,6-2]benzimidazoles |
| US5378701A (en) * | 1991-12-27 | 1995-01-03 | Kyowa Hakko Kogyo | Tricyclic compounds |
| US6060477A (en) * | 1995-06-07 | 2000-05-09 | Cell Pathways, Inc. | Method of treating a patient having precancerous lesions with phenyl cycloamino pyrimidinone derivatives |
| US6172057B1 (en) | 1997-02-27 | 2001-01-09 | American Cyanamid Company | N-Hydroxy-2-(alkyl, aryl, or heteroaryl sulfanyl, sulfinyl or sulfonyl)-3-substituted alkyl, aryl or heteroarylamides as matrix metalloproteinase inhibitors |
| SK115799A3 (en) * | 1997-02-27 | 2000-09-12 | American Cyanamid Co | N-HYDROXY-2-(ALKYL, ARYL OR HETEROARYL SULFANYL, SULFINYL ORì (54) SULFONYL)-3-SUBSTITUTED ALKYL, ARYL OR HETEROARYLAMIDES |
| US6187924B1 (en) * | 1997-11-12 | 2001-02-13 | Darwin Discovery, Ltd. | Hydroxamic and carboxylic acid derivatives having MMP and TNF inhibitory activity |
| US6686502B1 (en) | 1999-03-26 | 2004-02-03 | Ucb S.A. | Compounds and methods for treatment of asthma, allergy and inflammatory disorders |
| PE20001566A1 (es) | 1999-03-26 | 2001-02-05 | Ucb Sa | Piperazinas 1,4-sustituidas, piperidinas 1,4-sustituidas y 4-alquilidenilpiperidinas 1-sustituidas |
| GB9911071D0 (en) * | 1999-05-12 | 1999-07-14 | Darwin Discovery Ltd | Hydroxamic and carboxylic acid derivatives |
| AU2002365650A1 (en) * | 2001-12-04 | 2003-06-17 | De Novo Pharmaceuticals Limited | Bacterial enzyme inhibitors |
| DE10320453A1 (de) * | 2003-05-08 | 2004-11-25 | Morphochem AG Aktiengesellschaft für kombinatorische Chemie | Neue Bioisostere von Actinonin |
| EP1644323B1 (en) * | 2003-07-07 | 2015-03-18 | Georgetown University | Histone deacetylase inhibitors and methods of use thereof |
| US7842835B2 (en) * | 2003-07-07 | 2010-11-30 | Georgetown University | Histone deacetylase inhibitors and methods of use thereof |
| US7378426B2 (en) * | 2004-03-01 | 2008-05-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Fused heterotricyclic compounds as inhibitors of 17β-hydroxysteroid dehydrogenase 3 |
| US7417040B2 (en) * | 2004-03-01 | 2008-08-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Fused tricyclic compounds as inhibitors of 17β-hydroxysteroid dehydrogenase 3 |
| US20090264384A1 (en) * | 2004-11-01 | 2009-10-22 | Nuada, Inc. | Indole, benzimidazole, and benzolactam boronic acid compounds, analogs thereof and methods of use thereof |
| WO2007134169A2 (en) * | 2006-05-10 | 2007-11-22 | Nuada, Llc | Indole, benzimidazole, and benzolactam boronic acid compounds, analogs thereof and methods of use thereof |
| WO2007113644A2 (en) * | 2006-04-05 | 2007-10-11 | Orchid Research Laboratories Limited | New hdac inhibitors |
| PL2041088T3 (pl) | 2006-06-28 | 2014-07-31 | Amgen Inc | Inhibitory transportera-1 glicyny |
| JP2010504968A (ja) * | 2006-09-28 | 2010-02-18 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | Ｈｄａｃ阻害剤とキレート化可能な金属化合物を含んでなる医薬組成物、及び金属−ｈｄａｃ阻害剤キレート錯体 |
| CN101573333B (zh) * | 2006-10-28 | 2013-06-12 | 梅特希尔基因公司 | 组蛋白脱乙酰酶抑制剂 |
| WO2008094592A1 (en) * | 2007-02-01 | 2008-08-07 | Panthera Biopharna, Llc | Hydroxamic acid derivatives of aniline useful as therapeutic agents for treating anthrax poisoning |
| FR2957492B1 (fr) | 2010-03-18 | 2013-08-16 | Rhodia Operations | Nouvelles utilisations de composes de type esteramide |
| CN101982459A (zh) * | 2010-10-21 | 2011-03-02 | 山东华尔康生物技术有限公司 | 乙酰氧肟酸的制备工艺 |
| GB201509663D0 (en) * | 2015-06-03 | 2015-07-15 | Johnson Matthey Plc | Benzo(h)quinoline ligands and complexes thereof |
| US11993575B1 (en) | 2023-12-29 | 2024-05-28 | King Faisal University | Ethyl [4,4-bis(4-bromophenyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl]acetate as an antimicrobial compound |
| US11970462B1 (en) | 2024-01-03 | 2024-04-30 | King Faisal University | Ethyl 3-[4,4-bis(4-chlorophenyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl]propanoate as an antimicrobial compound |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2862020A (en) * | 1958-11-25 | Derivatives of a-amino-p-hydroxy | ||
| US2279560A (en) * | 1940-05-08 | 1942-04-14 | Du Pont | Viscous hydrocarbon oil |
| US2397508A (en) * | 1943-05-29 | 1946-04-02 | Standard Oil Co | Hydroxamic acids |
| GB894119A (en) * | 1959-11-02 | 1962-04-18 | Ici Ltd | Pivalic acid derivative |
| US3275643A (en) * | 1963-07-19 | 1966-09-27 | Irwin I Lubowe | Allantoin-pantothenate compounds |
| US3634509A (en) * | 1966-06-08 | 1972-01-11 | Shell Oil Co | 2 6-dinitroanilinoacetamides |
| NL6715600A (fi) * | 1966-12-02 | 1968-06-04 | ||
| US3927092A (en) * | 1968-06-24 | 1975-12-16 | Merck & Co Inc | Amides of 2-{8 halophenoxy (or halophenylthio){9 -alkanoic acids |
| DE1805548A1 (de) * | 1968-10-26 | 1970-10-08 | Agfa Gevaert Ag | Benzimidazol-Derivate und ihre photographische Verwendung |
| FR2036953A1 (en) * | 1969-04-23 | 1970-12-31 | Pluripharm | Diphenylhydantoin derivs |
| US4092430A (en) * | 1970-09-09 | 1978-05-30 | Ciba-Geigy Corporation | Antiphlogistic phenylacetohydroxamic acid compositions |
| US3728380A (en) * | 1971-05-17 | 1973-04-17 | Morton Norwich Products Inc | P-chlorobenzamidoacetohydroxamic acid |
| US3839580A (en) * | 1972-08-14 | 1974-10-01 | Morton Norwich Products Inc | 2-p-(nitrobenzamido)acetohydroxamic for treating urinary tract infections |
| SE7411007L (fi) * | 1973-10-10 | 1975-04-11 | Ciba Geigy Ag | |
| JPS51102636A (en) * | 1974-04-03 | 1976-09-10 | Fuji Photo Film Co Ltd | Karaashashingazo no keiseihoho |
| FR2285867A1 (fr) * | 1974-09-30 | 1976-04-23 | Lafon Labor | Derives du diphenylsulfoxyde |
| CH593954A5 (fi) * | 1975-07-21 | 1977-12-30 | Ciba Geigy Ag | |
| US4029812A (en) * | 1976-02-18 | 1977-06-14 | The Dow Chemical Company | Novel hypolipidemic 2-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl)thio carboxamides |
-
1976
- 1976-03-23 GB GB11710/76A patent/GB1574822A/en not_active Expired
-
1977
- 1977-03-08 PH PH19538A patent/PH16271A/en unknown
- 1977-03-09 FR FR7706997A patent/FR2345430A1/fr active Granted
- 1977-03-14 PT PT66300A patent/PT66300B/pt unknown
- 1977-03-15 IE IE561/77A patent/IE44721B1/en not_active IP Right Cessation
- 1977-03-16 DE DE19772711451 patent/DE2711451A1/de active Granted
- 1977-03-16 NZ NZ183616A patent/NZ183616A/xx unknown
- 1977-03-17 AU AU23344/77A patent/AU516473B2/en not_active Expired
- 1977-03-17 US US05/778,543 patent/US4122186A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-03-18 FI FI770859A patent/FI62821C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-03-21 AT AT193077A patent/AT356078B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-03-21 IL IL51705A patent/IL51705A/xx unknown
- 1977-03-21 LU LU76989A patent/LU76989A1/xx unknown
- 1977-03-21 CH CH347977A patent/CH620894A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1977-03-22 ES ES457105A patent/ES457105A1/es not_active Expired
- 1977-03-22 BE BE175998A patent/BE852738A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-03-22 CS CS771904A patent/CS200511B2/cs unknown
- 1977-03-22 CA CA000274470A patent/CA1120928A/en not_active Expired
- 1977-03-22 NO NO771006A patent/NO144420C/no unknown
- 1977-03-22 SE SE7703263A patent/SE432420B/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-03-22 DK DK126677A patent/DK171197B1/da not_active IP Right Cessation
- 1977-03-23 SU SU772465454A patent/SU689617A3/ru active
- 1977-03-23 NL NLAANVRAGE7703168,A patent/NL188801C/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-03-23 DD DD7700198023A patent/DD129645A5/xx unknown
- 1977-03-23 JP JP3201177A patent/JPS52144601A/ja active Granted
-
1978
- 1978-08-04 US US05/930,926 patent/US4152458A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-08-04 US US05/930,924 patent/US4209523A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-08-04 US US05/930,927 patent/US4151300A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-08-04 US US05/930,928 patent/US4209524A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-08-04 US US05/930,925 patent/US4183951A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-11-24 AT AT839878A patent/AT361932B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-11-24 AT AT0840078A patent/AT362793B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-11-24 AT AT839978A patent/AT358556B/de not_active IP Right Cessation
-
1979
- 1979-08-24 US US06/069,254 patent/US4225617A/en not_active Expired - Lifetime
-
1980
- 1980-03-13 FR FR8005646A patent/FR2453158A1/fr active Granted
- 1980-03-13 FR FR8005644A patent/FR2453148A1/fr active Granted
- 1980-03-13 FR FR8005645A patent/FR2453133A1/fr active Granted
- 1980-10-09 AT AT0501480A patent/AT374191B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-11-06 NO NO803337A patent/NO152972C/no unknown
- 1980-11-06 NO NO803336A patent/NO146431C/no unknown
- 1980-11-06 NO NO803338A patent/NO145881C/no unknown
-
1981
- 1981-04-22 CA CA375,997A patent/CA1130301A/en not_active Expired
-
1983
- 1983-04-19 SE SE8302172A patent/SE458605B/sv not_active IP Right Cessation
- 1983-04-19 SE SE8302173A patent/SE456992B/sv not_active IP Right Cessation
- 1983-04-19 SE SE8302171A patent/SE452155B/sv not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI62821B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara hydroxamsyror | |
| JP2771328B2 (ja) | Ｎ―フェニルアルキル置換α―アミノカルボキシアミド誘導体およびその製造方法 | |
| FI62282C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara cyliska aminosyror | |
| DE3885889T2 (de) | (r)5-pentylamino-5-oxopentanesäure-derivate mit anticholecystokininwirkung. | |
| US4400394A (en) | Benzylidene derivatives | |
| KR101922949B1 (ko) | 중추신경계 질환 및 질병 치료에 유효한 신규 화합물 | |
| JP5128959B2 (ja) | 新規ヒスチジン誘導体 | |
| CS266593B2 (en) | Method of 2-(2-hydroxy-3-phenosypropylamine) ethoxyphenolh's derivativesprodduction | |
| JPH04270255A (ja) | 酸化窒素生合成の抑制剤 | |
| HU215437B (hu) | Gyulladáscsökkentő és vérlemezke-aggregációt gátló salétromsav-észterek és eljárás előállításukra | |
| DK162985B (da) | Pyridazinderivater, som i 3-stillingen er substitueret med amino, og som indvirker paa centralnervesystemet, fremgangsmaade til fremstilling heraf og laegemidler med indhold heraf | |
| NO141756B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av antiparasittisk aktive salicylanilidderivater | |
| WO1997033861A1 (en) | Anticonvulsant enantiomeric amino acid derivatives | |
| JPH07507814A (ja) | 置換（アリールアルコキシベンジル）アミノプロパンアミド誘導体及びその製造方法 | |
| FI72967B (fi) | Foerfarande foer framtaellning av farmaceutiskt aktiva 2-amino-3-bensoylfenylacetamidderivat. | |
| WO2010032771A1 (ja) | アミノ酸誘導体 | |
| DE69402004T2 (de) | Beta-mercapto-propanamidderivate verwendbar zur Behandlung kardiovaskularer Krankheiten oder Erkrankungen | |
| PT1043332E (pt) | Dipeptídeos contendo ciclopentano-beta-aminoácidos | |
| SK17302002A3 (sk) | Zlúčeniny vhodné na prípravu liekov s inhibičnou aktivitou proti fosfodiesteráze IV | |
| EP0053017A1 (en) | Amide derivatives | |
| HU190710B (en) | Process for preparing 2-/4-piperazinyl/-4-phenyl-quinazoline derivatives | |
| JPS59108758A (ja) | 硫黄含有ベンジリデン誘導体 | |
| JP5121018B2 (ja) | 新規ヒスチジン誘導体 | |
| JPH05105627A (ja) | 腸機能性疾患の治療に用いられる新規な医薬組成物と、その調整方法と、治療用医薬の調製方法 | |
| FR2526793A1 (fr) | Nouveaux a-(n-pyrrolyl)-acides et leurs sels et esters, utiles comme medicaments et procede de la preparation de tels composes |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired | ||
| MA | Patent expired |
Owner name: LABORATORIE L. LAFON |