DE3885889T2

DE3885889T2 - (r)5-pentylamino-5-oxopentanesäure-derivate mit anticholecystokininwirkung.

Info

Publication number: DE3885889T2
Application number: DE88901259T
Authority: DE
Inventors: Rolando Chiste; Francesco Makovec; Walter Peris; Luigi Rovati
Original assignee: Rotta Research Laboratorium SpA
Current assignee: Rottapharm SpA
Priority date: 1987-02-05
Filing date: 1988-01-28
Publication date: 1994-04-07
Anticipated expiration: 2008-01-29
Also published as: ZA88733B; EP0344184A1; EP0344184B1; DE3854764D1; WO1988005774A1; CA1339917C; US5391574A; IE880300L; AU1228288A; US5602179A; EP0550899B1; US5130474A; AU606390B2; EP0550899A1; IT8767076A0; JPS63201156A; IT1217123B; DE3854764T2; ATE131153T1; PT86700B

Description

Die Gegenstände der vorliegenden Erfindung sind neue Derivate der (R) 5-Pentylamino-5-oxopentansäure, die durch die allgemeine Formel, die nachstehend gegeben ist, wiedergegeben werden können:
in der R&sub1; aus der Grüppe, bestehend aus einer 2- Naphthyl-, 3,4-Dichlorphenyl- oder 3,4-Dimethylphenylgruppe, ausgewählt ist und R&sub2; eine Pentylgruppe oder einen Alkoxyalkylrest mit 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und in der die Substituenten an der zentralen chiralen Gruppe (gekennzeichnet durch ein Sternchen in Formel (I)) die R (rectus)-Konformation haben und deren pharmazeutisch verträgliche Salze, mit der Maßgabe, daß, wenn R&sub1; eine 3,4- Dichlorphenyl- oder 3,4-Dimethylphenylgruppe bedeutet, R² keine Pentylgruppe bedeutet.
R&sub2; wird vorzugsweise aus der Gruppe, bestehend aus der Pentyl-, 2-Ethoxyethyl oder 3-Methoxypropylgruppe, ausgewählt.
GB-A-2160869 und European Journal of Medicinal Chemistry, Ausgabe 21, Nr. 1, Seite 9 - 20, 1986, beschreiben racemische Verbindungen der Formel (I), in denen R&sub1; eine 3,4-Dimethylphenyl- oder 3,4-Dichlorphenylgruppe bedeutet und R&sub2; eine Pentylgruppe bedeutet.
EP-A-0 286 643, welches ein Dokument ist, das Stand der Technik nur unter Artikel 54(3) EPC darstellt, beschreibt racemische Verbindungen der Formel (I), in denen R&sub1; eine mono- oder di-substituierte Phenylgruppe bedeutet, die durch Halogenatome oder Methylgruppen substituiert ist, und R&sub2; einen Alkoxyalkylrest bedeutet.
Die Verbindungen, die der Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind, zeigen eine starke antagonistische Wirkung gegenüber Cholecystokinin (CCK). Die erfindungsgemäßen Verbindungen können deshalb zum Vorteil bei der Behandlung von verschiedenen Erkrankungen beim Menschen, wie Erkrankungen des Verdauungssystems, wie zum Beispiel bei der Behandlung von Colitis, von Gallenfunktionsstörung und Pankreatitis, verwendet werden.
Auf Grund ihrer pharmakologischen Merkmale, kann ihre Verwendung ebenfalls bei der Behandlung von mentalen Störungen, zugeordnet einem Defizit bei den physiologischen Gehalten von CCK oder anderer verwandter bioaktiver Polypeptide in den Nervenzellen, und ebenso bei der Behandlung von Anorexie ins Auge gefaßt werden.
Die Verbindungen, die der Gegenstand dieser Erfindung sind, haben, wie bereits erwähnt, sowohl in vivo wie auch in vitro eine starke anti-CCK Wirkung bei verschiedenen experimentellen Situationen.
So hemmen sie in nanomolaren Konzentrationen die Bindung von markiertem Cholecystokinin an die Zellmembranen der Gallenblase eines Ochsen, ein Gewebe, das als Zielorgan für die physiologische Wirkung von Cholecystonkinin betrachtet wird.
Außerdem sind diese Verbindungen in vivo sehr wirksam. Zum Beispiel hemmen sie in einer dosen-abhängigen Art, einige sogar mit einer Dosis von weniger als 0,1 mg/kg, die Kontraktion und Entleerung der Gallenblase, welche durch Eigelb, das eine induzierende Verbindung für die endogene Freisetzung von CCK ist, hervorgerufen wurde. Sie können ebenfalls die Entleerung des Magens durch die Hemmung der pilorischen Kontraktion, die durch CCK hervorgerufen wird, unterstützen.
Außerdem ist ihre schützende Wirkung besonders stark gegen experimentelle Pankreatitis, zum Beispiel gegen Pankreatitis, die durch Natriumtaurocholat hervorgerufen wird.
Pharmazeutische Formen der Verbindungen, die der Gegenstand der Erfindung sind, können durch übliche Techniken, zum Beispiel als Pillen, Kapseln, Suspensionen, und Zäpfchen hergestellt werden und können oral, parenteral oder rectal verabreicht werden.
Der Wirkstoff wird dem Patienten typischerweise in einem Verhältnis von 0,005 bis 5 mg/kg Körpergewicht pro Dosis verabreicht. Zur parenteralen Verabreichung wird er bevorzugt als wasserlösliches Salz der Verbindungen, wie als Natriumsalz oder anderes Salz, das nicht-toxisch und pharmazeutisch verträglich ist, verwendet. Stoffe, die in der pharmazeutischen Industrie üblicherweise als Excipienten, Bindemittel, Geschmacksstoffe, Dispersants, Farbstoffe, Netzmittel, etc. verwendet werden, können als inaktive Inhaltsstoffe verwendet werden.
Die vorliegende Erfindung rührt von den folgenden zwei Überlegungen her:
A) die anti-Cholecystokinin-Wirkung der Verbindungen, die in der vorstehend erwähnten Patentliteratur erwähnt werden, ist den enantiomeren R-Formen, die der Ausgangs-D- Glutaminsäure entsprechen, zuzuschreiben. Diese Tatsache ist ziemlich überraschend, wenn man die Tatsache betrachtet, daß die natürlichen Aminosäuren, die biologisch wirksam sind, alle der L-Reihe angehören.
B) das Herstellungs-Verfahren, das in der vorstehend angeführten Patentliteratur beschrieben ist, ermöglicht nicht den Erhalt der Konfiguration; das heißt, wenn entweder L-Glutaminsäure oder D-Glutaminsäure als Ausgangsmaterial verwendet wurde, wurden (R,S)-Derivate der Pentansäure hergestellt.
Um die Verbindungeng der vorliegenden Erfindung zu erhalten, wird ein Verfahren bereitgestellt, das den Erhalt der Konfiguration in aufeinanderfolgenden Umwandlungen sicherstellt, und das deshalb den Erhalt der 5-Pentylamino- 5-oxopentansäure-Derivate in der optisch aktiven R (rectus)- Form, welche die pharmakologisch wirksame Enantiomeren-Form ist, aus D-Glutaminsäure ermöglicht.
Das Verfahren zur Herstellung der Derivate, die Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind, ist dadurch gekennzeichnet, daß es die Schritte umfaßt:
a) Umsetzung des gamma-Benzylesters von N-Carbobenzoxy- D-glutaminsäure mit einem Amin der Formel
in der R&sub2; die ihm vorstehend zugeordnete Bedeutung hat, durch das gemischte Anhydrid-Verfahren in einem inerten wasserfreiem Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen -15ºC und +15ºC, wobei die Verbindungen der Formel (III) erhalten werden; (siehe nachstehendes Reaktionsschema)
b) Debenzylierung und Decarbobenzoxylierung der Verbindung der Formel (III), die in einem inerten Lösungsmittel gelöst ist, durch Umsetzung mit Wasserstoff bei Umgebungstemperatur und atomosphärischem Druck in Gegenwart einer katalytisch wirksamen Menge an Hydrier- Katalysator, wobei die Derivate der Formel (II) erhalten werden (siehe nachstehendes Schema)
c) Umsetzung der Derivate der Formel (II) unter Schotten-Baumann-Bedingungen mit einer äquivalenten Menge an Acylchlorid der Formel R&sub1;-COCl, in der R&sub1; die Bedeutung, die ihr vorstehend gegeben wurde, hat, bei einer Temperatur von 0 bis 15ºC und Gewinnung der (R) 4-Acylamino-5-pentylamino- 5-oxopentansäure-Derivate der Formel (I) aus dem Reaktionsgemisch.
Die Reihe an Schritten des erfindungsgemäßen Verfahrens wird im ganzen im nachstehenden Reaktionsschema erläutert: AMIDIERUNG (Stufe a) HYDRIERUNG ACYLIERUNG (Stufe b) (Stufe c)
Der Amidierung-Schritt (a) wird bevorzugt bei einer Temperatur von -15ºC bis -10ºC über einen Zeitraum von 1 bis 24 Stunden, vorzugsweise 6 Stunden, mit den Umsetzungsteilnehmern in einem stöchiometrischen Verhältnis durchgeführt. Das bevorzugte Lösungsmittel für die Umsetzung wird aus Chloroform, Dioxan und Tetrahydrofuran ausgewählt.
Der Hydrogenierungs-Schritt (b) wird vorzugsweise in Gegenwart von Palladium-auf-Kohle, mit zwischen 0,02 und 0,001 Atomen Palladium pro Mol Verbindung (III), in einer methanolischen Lösung bei Umgebungstemperatur und Umgebungsdruck in einem Wasserstoff-Strom über einen Zeitraum von 1 bis 12 Stunden, vorzugsweise 3 Stunden, durchgeführt. Der Acylierungs-Schritt (c) wird vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa 5ºC über einen Zeitraum von 1 bis 24 Stundnen, vorzugsweise 12 Stunden, durchgeführt.
Die folgenden Beispiele werden gegeben, um die Erfindung besser zu erläutern.

Beispiel 1

Herstellung des Benzylesters von (R) 4- Carbobenzoxyamino-5-(di-n-pentylamino)-5-oxopentansäure (Verbindung 1 der Tabelle 1).

37,1 g (0,1 mol) des gamma-Benzylesters von N- Carbobenzoxy-D-glutaminsäure werden in 250 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst, die Lösung wird auf -10ºC gekühlt und 10,1 g (0,1 mol) Triethylamin unter Rühren zugegeben; 10,8 g (0,1 mol) Ethylchlorcarbonat werden dann, noch bei -10 ºC, zugegeben. Die Temperatur wird bei -10ºC 20 Minuten gehalten und dann 15,7 g (0,1 mol) Dipentylamin zugegeben. Rühren wird weitere 6 Stunden fortgesetzt und die Temperatur steigt auf Umgebungstemperatur; man trocknet und der Rückstand wird in Ethylacetat aufgenommen.
Man wäscht mit 2 N HCl, Natriumbicarbonat und schließlich mit Wasser; dann trocknet man über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4;. Durch Konzentration auf ein kleines Volumen, wird ein öliger Rückstand (MG 510,6), der nicht kristallisiert, mit einer chromatographischen Reinheit von mehr als 95%, erhalten.
DC: Rf 0,81 (Chloroform-Ethylacetat 7/3 V/V).
46,5 g erhalten, Ausbeute 91%.
Alle Verbindungen der Formel (III) werden nach dem gleichen Verfahren (siehe vorstehendes Schema) kristallisiert. Die erhaltenen Verbindungen werden mit einigen identifizierenden Merkmalen sowie erhaltenen Ausbeuten in nachstehender Tabelle 1 gezeigt.

Beispiel 2

Herstellung von (R) 4-Amino-5-(di-n-pentylamino)-5- oxopentansäure (Verbindung 4 aus Tabelle 2).

51,1 g (0,1 mol) des Benzylesters von (R) 4- Carbobenzoxyamino)-5-(di-n-pentylamino)-5-oxopentansäure werden, mit dem Zusatz von 1 g 10%igem Kohlenstoffpalladat, in 300 ml Methanol gelöst und bei Umgebungstemperatur mit einem Wasserstoffstrom 3 Stunden hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Methanol unter reduziertem Druck abdestilliert. Ein öliger Rückstand (MG 286,4), der nicht kristallisiert, wird mit einer chromatographischen Reinheit von mehr als 95% erhalten.
DC: Rf 0,75 (n-Butanol-Essigsäure-H&sub2;O 5/2/2 V/V/V).
Alle Verbindungen der Formel II werden nach dem gleichen Verfahren synthetisiert (siehe Schema).
Die erhaltenen Verbindungen werden mit einigen identifizierenden Merkmalen, sowie den erhaltenen Ausbeuten nachstehend gezeigt.

Beispiel 3

Herstellung von (R) 4-(2-Naphthylamino)-5-(di-n- pentylamino)-5-oxopentansäure, (Verbindung 7 aus Tabelle 3).

28,6 g (0,1 mol) (R) 4-Amino-5-(di-n-pentylamino)-5- oxopentansäure werden in 300 ml Wasser suspendiert und dann unter Rühren durch die Zugabe von 10,6 g (0,1 mol) Natriumcarbonat gelöst. Dann werden 19,1 g (0,1 mol) 2- Naphthoylchlorid in 1 Stunde bei 0ºC unter Rühren zugegeben.
Man läßt das Gemisch 12 Stunden reagieren.
Es wird mit verdünnter HCl nach Kongorot angesäuert und der Niederschlag, der sich darauf bildet, wird abfiltriert. Es wird aus H&sub2;O-Ethanol (2/1) umkristallisiert.
Schmp. 69-72ºC; DC (iso-Amylalkohol-Aceton-H&sub2;O: 5/2/1): Rf 0,83; 37 g erhalten (MG 440,6) Ausbeute 84%.
Drehwert: [alpha] D²&sup0; = +11,0. (c = 2,5% in 95% Ethanol).
Alle Verbindungen der Formel I (siehe Schema) werden nach dem gleichen Verfahren hergestellt.
Einige Beispiele dieser Verbindungen mit einigen identifizierenden Merkmalen sowie die erhaltenen Ausbeuten sind nachstehend in Tabelle 3 durch Beispiele gegeben.
Um die anti-CCK-Wirkung der Derivate von (R) 5- Pentylamino-5-oxopentansäure mit den entsprechenden Enantiomeren der (S)-Reihe zu vergleichen, wurden einige dieser Derivate durch das vorstehend beschriebene Verfahren synthetisiert, außer, daß in diesem Fall vom gamma- Benzylester von N-Carbobenzoxy-L-glutaminsäure ausgegeangen wird.
Tabelle 4 zeigt einige der (S) 4-Acylamino-5-(di-n- pentylamino)-5-oxopentansäure-Derivate, die so erhalten wurden und für den pharmakologischen Vergleich verwendet wurden, mit einigen ihrer identifizierenden Merkmale. Tabelle 1: Derivate der Formel Verbindung Rf* Formel pentyl 3-methoxypropyl 2-ethoxyethyl (*) Eluentien: Chloroform/Ethylacetat 9/1-V/V Tabelle 2: Derivate der Formel Verbindung Rf* Formel pentyl 3-methoxypropyl 2-ethoxyethyl (*) Eluentien: n-Butanol-Essigsäure-H&sub2;O: 5/2/2-V/V Tabelle 3: (R-Reihe) Derivate der Formel Verbindung Schmelzpunkt (ºC) Lösungsmittel der Kristallisation Rf (*) Ausbeute (**) Drehwert Formel 2-naphthyl 3,4-dichlorophenyl pentyl 3-methoxypropyl 2-ethoxyethyl Wasser/Alkohol (2:1) (*) Eluentien: sio-Amylalkohol/Aceton/Wasser: 5/2/1-V/V (**) berechnete Ausbeuten ausgehend vom gamma-Benzylester der N-Carboben zyoxy-D-glutaminsäure Tabelle 4: (S-Reihe) Derivate der Formel Verbindung Schmelzpunkt (ºC) Lösungsmittel der Kristallisation Rf(*) Drehwert [alpha] D²&sup0; Formel 2-naphthyl pentyl 3-methoxypropyl Wasser/Alkohol (2:1) (*) Eluentien: iso-Amylalkohol/Aceton/Wasser: 5/2/1-V/V
Die starke anti-Cholecystokinin-Wirkung der Verbindungen, die der Gegenstand der Erfindung sind, wird nun durch eine Reihe von pharmakologischen Experimenten, durchgeführt sowohl in vitro als auch in vivo, dokumentiert.

Untersuchungen zur Bindung an die Zellmembranen der Ochsen-Gallenblase

Die Fähigkeit einiger Verbindungen der Erfindung und einiger entsprechender (5-Reihe) Enantiomerer die Bindung von [125-I]-Bolton Hunter-CCK-8 an den Cholecystokinin- Rezeptor der Ochsen-Gallenblasenmembran zu hemmen, wurde durch Vergleich mit dem Ersatz, der durch kalte (unmarkierte) CCK induziert wurde, untersucht.
Die Ochsen-Gallenblasenmembranen wurden mit Tris-Puffer (pH 7,4) homogenisiert und die Homogenisate bei 50000-facher Schwerkraft 10 Minuten zentrifugiert. Die Membranen wurden dann mit einer radioaktiven Markiersubstanz und den zu untersuchenden Verbindungen 2 Stunden bei 25ºC inkubiert.
Nachdem die überstehende Flüssigkeit verworfen wurde, wurde die Radioaktivität, die mit dem Pellet verbunden ist, mit einem Flüssigkeits-Szintillations-Zähler bestimmt. Die spezifische Bindung wurde als die Differenz zwischen der Bindung in Abwesenheit und Gegenwart von 10&supmin;&sup6;M CCK-8 bestimmt.
Die so erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 5 aufgeführt, in der der IC50-Wert gezeigt wird, der die Konzentration (in Mol/liter) des Antagonisten bedeutet, der 50% des [125-I]-CCK-8 vom Rezeptor ersetzen kann. Tabelle 5: Hemmung der Bindung von [¹²&sup5;I]-(B-H)-CCK-8 Verbindungen (R-Reihe) IC50 (Mol/Liter) Verbindungen (S-Reihe)
Aus den Daten, die in der Tabelle angegeben sind, kann ersehen werden, daß die beanspruchten Verbindungen bei einer Konzentration, die bei der wirksamsten Verbindung der R- Reihe nur das 5-fache derjenigen des spezifischen Antagonisten ist, 50% der Bindung von CCK entgegenwirkt, was eine sehr hohe spezifische Wirkung zeigt. Die entsprechenden Enantiomeren der S-Reihe sind im Durchschnitt 50-90-fach weniger wirksam.
Um zu bestätigen, was in dieser in vitro-Untersuchung gezeigt wurde, wurden einige der Verbindungen ebenfalls in vivo getestet.

Antispastische Wirkung auf die Gallenblase in Mäusen

Die Entleerung der Gallenblase wurde durch eine einzige orale Verabreichung von 1 ml einer 30%igen Suspension (Gewicht/Volumen) von lyophilisiertem Eigelb in einer physiologischen Lösung induziert.
Wenn es einmal absorbiert ist, induziert das Eigelb, wie vorstehend festgelegt, die Freigabe von endogenem CCK. Diese Dosis wurde gewählt, weil sie praktisch eine vollständige Entleerung der Gallenblase verursacht.
Die antagonistischen Verbindugen wurden intraperitoneal (i.p.) 15 Minuten vor dem Kontraktionsmittel verabreicht.
Die % antispastische Wirkung jeder Dosis wurde mit der folgenden Formel berechnet.
wobei P&sub1; = Durchschnittsgewicht der Gallenblase der Gruppe von Tieren, die mit dem Medikament plus dem Kontraktionmittel behandelt wurde
P&sub2; = Durchschnittsgewicht der Gallenblase der Gruppe von Tieren, die nur mit dem Kontraktionmittel behandelt wurde
P&sub3; = Durchschnittsgewicht der Gallenblase der Kontrollgruppe von Tieren
Die Verbindungen wurden in verschiedenen Dosen getestet, um die Berechnung des ID50-Werts zu ermöglichen, der die Dosis (in mg/kg i.p.) bedeutet, die fähig ist, die Kontraktionswirkung des Eigelbs um 50% zu hemmen.
Die so erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 6 gegeben, wobei die erhaltenen Wirkungen als die ID50-Werte ausgedrückt sind. Tabelle 6: Antispastische Wirkung auf die Gallenblasen- Kontraktion, hervorgerufen durch Eigelb. Verbindung Dosis (mg/kg i.p.) % Hemmung der Entleerung der Gallenblase ID50 (1) (mg/kg i.p.) (R Reihe) (S Reihe) Atropin Papaverin inaktiv
(1) r = der Korrelationskoeffizient der Regressionsgeraden. Die Entleerung der Gallenblase wird in einer Dosis-abhängigen Art durch die Verbindungen, die der Gegenstand der Erfindung sind, vermindert. Verbindung 7 blockiert bei einer Dosis von 0,1 mg/kg die Kontraktion, die durch Eigelb induziert wird, um etwa 75%. Sein (S) Enantiomer ist ebenfalls wirksam, aber mit einem 60-fach höheren ID50-Wert. Atropin, auf der anderen Seite ist inaktiv und Papeverin ist leicht aktiv, aber nur bei einer toxischen Dosis von 75 mg/kg, welche den Tod von 20% der behandleten Tiere verursacht.

Antispastische Wirkung auf die Pyloruskontraktion in Ratten

Dieses Experiment zeigt die kontrahierende Wirkung von CCK auf den Pylorusschließmuskel. Eine Dosis von 8 mcg/kg i.p. von CCK wurde verwendet, die eine sub-maximale Kontraktion des Pilorus induziert.
Die antagonistischen Verbindungen wurden 15 Minuten vor dem Kontraktionsmittel verabreicht (i.p.). 10 Minuten nach der Verabreichung des Kontraktionsmittels wurden die Tiere per os mit 25 ml/kg H&sub2;O behandelt. 5 Minuten nach dieser Behandlung wurden die Tiere getötet, ihre Mägen entfernt und ihr Mageninhalt durch Entfernen mit einer Spritze gemessen.
Die % antispastische Wirkung jeder verabreichten Dosis wurde aus der folgenden Formel berechnet:
wobei V&sub1; = der Mageninhalt der Gruppe von Tieren die mit dem Medikament plus dem Kontraktionsmittel behandelt wurde
V&sub2; = der Mageninhalt der Gruppe von Tieren die nur mit dem Kontraktionsmittel behandelt wurden.
V&sub3; = der Mageninhalt der Kontrollgruppe von Tieren
Die Verbindungen wurden bei verschiedenen Dosen getestet, um die Berechung des ID50-Werts zu ermöglichen, der die Dosis (in mg/kg i.p.) ist, die die kontrahierende Wirkung von CCK um 50% hemmt.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 7 angegeben, wobei die erhaltenen Wirkungen als die ID50-Werte ausgedrückt sind. Tabelle 7: antispastische Wirkung auf die Pyloruskontraktion, die durch CCK in Ratten induziert wird. Verbindung Dosis % Hemmung der Pyloruskontraktion ID50 (mg/kg i.p.) (R Reihe) (S Reihe)
(1): in Klammern r = der Korrelationskoefizient der Berechnung der Regressionsgeraden.
Die Pyloruskontraktion, die durch 8 mcg/kg CCK-8 hervorgerufen wird, wird durch einige der Verbindungen der Erfindung in sehr geringen Dosen um 50% gehemmt, 30 mcg/kg im Fall von Verbindung 7, das heißt mit einer Dosis, die 3- 4-fach höher ist als die des hormonellen Kontraktionsmittels. Verbindung 13, auf der anderen Seite, welches das S-Enantiomer der Verbindung 7 ist, ist nur in Dosen wirksam, die 150-fach höher sind.

Pankreatitis, induziert durch Natriumtaurocholat

Das Verfahren, das durch Aho et al. (Scandinavian J. Gastroenterology 15 (1980), 411-16) beschrieben wird, wird befolgt.
Männliche Ratten, mit einem Gewicht von etwa 250 mg, wurden einer Laparotomie ausgesetzt und die Pankreas freigelegt. 0,3 ml einer 6%igen Lösung von Natriumtaurocholat wurden direkt in das Panreasgewebe injiziert.
Die unter Test stehenden Produkte wurden intraperitoneal (i.p.) 30 Minuten vor der Operation verabreicht. 6 Stunden nach der Laparotomie und nach der Anästhesie mit Ether wurde Blut aus dem retro-orbitalen Plexus entfernt, die Tiere getötet und die Pankreas entfernt und gewogen. Die Wirkung der Serum-Amylase wurde durch die Ceska-Methode (Chlin. Chim. Acta 26 (1969), 437-444) bestimmt.
Die Verbindungen wurden bei verschiedenen Dosen getestet um die Berechnung der ID50-Werte zu ermöglichen, das heißt die Dosis (in mg/kg i.p.) die die Hemmung der toxischen Wirkung von Natriumtaurocholat um 50% ermöglicht, beides ausgedrückt als prozentuale Hemmung des Anstiegs des Gewichts der Pankreas und als prozentuale Hemmung des Anstiegs der Serum-Amylase. Die mit Verbindung 7 erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 8 gegeben. Tabelle 8: Beispiele proteolytischer Wirkung der beanspruchten Verbindungen in experimenteller Pankreatitis, induziert durch Natriumtaurocholat, in Ratten. %-Verhältnis Pankreasgewicht Tiergewicht % Hemmung des Gewichtsanstiegs (ID50 mg/kg ip) Amylase im Serum (U/ml) % Hemmung der Zunahme Amylase (ID50 mg/kg ip) Kontrollen Kontrollen + Taurochlorat Verbindung 7 + Taurochlorat (r) = Korrelationskoeffizient
Natriumtaurocholat induziert Pankreatitis, welches einen Anstieg im Gewicht des Organs, das ebenfalls ödematös und hämorrhagisch wird und dem die Elastizität fehlt, verursacht.
Außerdem verdoppelt sich die Serum-Amylase fast. Diese Wirkungen werden in Dosen-abhängiger Weise durch die Verbindungen, die der Gegenstand der Erfindung sind, blockiert. Zum Beispiel hemmt eine Dosis von etwa 0,5 mg/kg i.p. der Verbindung 7 den Gewichtsanstieg der Pankreas und die Zunahme der Serum-Amylase zu 50%.
Die experimentellen Daten, die vorstehend gegeben sind, zeigten die mögliche Verwendung der Verbindungen bei der Behandlung verschiedener pathologischer Zustände, die den Magen-Darm-Trakt betreffen, zum Beipiel bei spastischen Syndromen und Schmerz im allgemeinen, wie biliärer Bewegungsstörung, oder beim Unterstützen der Magenentleerung und somit dem Unterstützen der Verdauung.
Diese Produkte könnten zu besonderem Vorteil bei der Behandlung von Pankreatitis verwendet werden, weil sichere wirksame Medikamente, deren Wirksamkeit durch einschlägige pharmakologische Experimente gezeigt wurden, für diesen pathologischen Zustand fehlen. Eine bevorzugte therapeutische Verwendung kann ebenso für verschiedene Formen von Anorexie und ebenso bei der Behandlung einiger pathologischer Zustände des ZNS, verbunden mit einem Defizit bei den physiologischen Gehalten von CCK oder anderer, damit verbundener bioaktiver Polypeptide in den Nervenzellen, ins Auge gefaßt werden.

Claims

1. Pharmazeutisch wirksame Derivate der (R) 5-Pentylamino- 5-oxopentansäure der Formel

in der R&sub1; ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus 2-Naphthyl-, 3,4-Dichlorphenyl und 3,4-Dimethylphenyl und R&sub2; ein Pentylrest oder ein Alkoxyalkylrest mit 4 Kohlenstoffatomen ist, in denen die Substituenten am zentralen chiralen Rest (in Formel (I) mit einem Stern gekennzeichnet) R (Rectus)-Konfiguration besitzen und deren pharmazeutisch verträglichen Salze, mit der Maßgabe, daß wenn R&sub1; eine 3,4-Dichlorphenyl- oder 3,4-Dimethylphenylgruppe ist, R&sub2; keine Phenylgruppe ist.

2. Derivat nach Anspruch 1, in dem R&sub2; ausgewählt ist aus Pentyl-, 2-Ethoxyethyl- und 3-Methoxypropylgruppen.

3. Arzneimittel, das als wirksamen Bestandteil eine der Verbindungen nach Anspruch 1 oder deren pharmazeutisch verträgliches Salz einschließt.

4. Arzneimittel nach Anspruch 3 zur Verwendung bei der Behandlung im Hinblick auf seine antispastische Wirksamkeit.

5. Arzneimittel nach Anspruch 3 zur Verwendung bei der Behandlung von Pankreatitis.

6. Arzneimittel nach Anspruch 3 zur Behandlung von pathologischen Zuständen des CNS verbunden mit einem Defizit bei den physiologischen Gehalten von Cholecystokinin oder anderer, damit verbundener bioaktiver Polypeptide in den Nervenzellen.

7. Arzneimittel nach Anspruch 3, das ferner inaktive pharmazeutisch verträgliche Wirkstoffe ausgewählt aus der Gruppe Excipientien, Bindemittel, Geschmacksstoffe, Dispersants, Konservierungsmittel, Netzmittel und deren Gemische einschließt.