DE1470089A1 - Verfahren zur Herstellung von 3-Amino-5-subst.-Pyrazinoylguanidinen - Google Patents

Description

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Potentem«* 1470089

Dr. W. Kühl

Harnt«»» 34, bnmi 3*i TTliii ",

Merck χ. Co., Inc.
Beschreibung

Merck & Go., Incorporated Rahway, New Jersey, V.St.A«

Verfahren zur Herstellung von 3«=.Amino-5-substo-Pyrazinoyl-

guanldinen
[Zusatz zu Patent . .._o ..<, (Patentanmeldung M 58 702 IVd/12p)]

Für diese Anmeldung wird die Priorität vom 31. März 1964 aus der US-Patentanmeldung Serial-No. 356 042 in Anspruch genommen.

Sie vorliegende Erfindung, die eine weitere Ausbildung des

Verfahrens des Patents α (Patentanmeldung M 58 702

IVd/12p) darstellt, betrifft die Herstellung von neuen

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* U70089

(3-Amino-5-subst_e-pyra»inoyl)-guanidinen der allgemeinen Formel

und von pharmazeutisch verträglichen Saljsen derselben, insbesondere den Hydrochloriden. In der obigen Formel haben die verschiedenen Symbole die folgenden Bedeutungen: R bedeutet

1. eine Hydroxylgruppe,

R"

2. eine Aminogruppen vorteilhaft mit der Struktur -

wobei R* und R" gleich oder verschieden sein und die folgenden Bedeutungen haben können:

a) Wasserstoffatome,

b) Amino- oder niedere Mono- oder Dialkylaminogruppen (die vorteilhaft an dem 5-ständigen Kohlenstoffatom eine Hydrazinogruppe bilden),

c) niedere Alkoxyreste,

d) geradkettige, versweigtkettige oder cyclische (3- bis 6-gliedrige Ringe) , unsubstituierte oder einen oder mehrere Substituenten aufweisende niedere Alkylreste, bei denen als Substituenten z.B. die folgenden Reste in Betracht kommen:

Hydroxylgruppen, Fluor,

Cycloalkylsubstltuenten mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylring,

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Arylsubstituenten, vorzugsweise Phenyl- oder substituierte Fhenylgruppen, wie

niedere Alkylphenylgruppen und Alkoxyphenylgruppen, wie Methoxyphenyl-, Äthoxyphenylgruppen und dergl. oder Heterocyclische Substituenten, besondere der Furylrest, der Pyridylreet und der Rest (CHg)_n H-, worin η eine Zahl von 4 bis 6 bedeutet, oder Aminosubstituenten, wie unsubstituierte Aminogruppen

oder niedere Mono- oder Dialkylaminogruppen; wenn sowohl R¹ als auch R" je eine niedere Alkylgruppe bedeutet, so können diese niederen Alkylgruppen nit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, zu einer cyclischen Struktur, besonders su einem 5- bis 8-gliedrigen Ring, zusammengeschlossen sein, indem sie vorteilhaft mit dem Stickstoffatom einen "l-Pyrrolidinyl-, Piperidino-, Hexahydro-1-aBepinyl- oder Octahydro-1-azocinylrest und dergl. bilden;

e) Arylgruppen, vorzugsweise unsubstitulerte oder substituierte Fhenylgruppen, wobei die Substituenten vorzugsweise

niedrige Alkylreste (Methyl-, Äthyl-, Propyl^, Isopropylreste) und dergl. sind,

f) Amidino- oder substituierte Amidinogruppen, insbesondere Ν,Ν-Di-niedrig-alkylamidinogruppen, wie beispielsweise eine N ,N-Dimethylamidinogruppe;

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3. geradkettige oder verzweigte niedere Alkylgruppen oder cyclische, uneubstituierte oder mit beispielsweise niederen Alkylgruppen substituierte Alkylgruppen, wie Cyclopropyl- oder Cyclohexyl- oder andere Cycloalkylgruppenj

4. niedere Alkoxyreste, deren Alkylteil geradkettig, verzweigtkettig oder cyclisch von der oben beschriebenen Art sein kann oder

5. einkernige Arylgruppen oder

6. einkernige Aryl-niedrig-alkylgruppen, worin der Arylteil entweder unsubstituiert ist oder einen oder mehrere Substi-¹ tuenten, insbesondere Niedrig-alkyl- oder Niedrig-alkoxygruppen, aufweist.

ο R bedeutet ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest,

R* bedeutet

1. Wasserstoff,

2. einen gesättigten oder ungesättigten, substituierten oder unsubstituierten niederen Alkylrest, der vorzugsweise durch die folgenden Gruppen substituiert sein kann:

a) Hydroxylgruppen,

b) ein- oder zweikernige Arylreste, wie Phenyl oder Naphthyl, die unsubatituiert sein können oder einen oder mehrere,insbesondere der folgenden, Substituenten enthalten können:

Halogenatome,
niedere Alkylgruppen,

niedere Alkoxygruppen oder beliebige Kombinationen dieser Substituentengruppen;

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c) niedere Mono- oder Dialkylaminogruppen, bei denen die Alkylgruppen mit dem Aminostickstoffatom, an das sie gebiinden sind, einen heterocyclischen Ring bilden können, wie einen Azacycloalkylrest,

d) heterocyclische Reste, insbesondere die Pyridylgruppe,

e) Halogenatome,

3° einen Arylrest oder einen substituierten Arylrest, dessen Substituenten vorzugsweise

Halogenatome und bzw. oder

niedere Alkylgruppen sind}

4-„ einen heterocyclischen Rest, vorteilhaft einen Fyridylrest, 5. einen Alkylidenaminorest oder
6ο einen Acylrest;

R bedeutet

1. ein Wasserstoffatom oder

2ο einen gesättigten oder ungesättigten, substituierten oder unsubstituiertexr niederen Alkylrest der gleichen Art, wie

er für R* angegeben ist;

TZr und R können auch unmittelbar oder über ein Heteroatom, besonders ein Sauerstoff- oder Stickstoffatom, zu einem 5- bis 8-gliedrigen Ring zusammengeschlossene niedere Alkylgruppen bedeuten, die z. Bo mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen

1-Pyrrolidinyl-,

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Piperidino-,

1-Piperazinylrest, insbesondere einen 4-Niedrigälkyl-1-piperazinylrest oder einen Morpholinoreet oder ähnliche Beste bilden.

Wenn R und Br (oder R) je eine niedere Alkylgruppe bedeuten, können sie mit den Stickstoffatomen, an die sie gebunden sind, zu einem cyclischen Ring zusammengeschlossen sein, insbesondere zu einem 2-(2-Imidazolinyl)-rest.

Der Ausdruck "Aminogruppe" bedeutet hier die in 3-Stellung stehende Aminogruppe und umfaßt sowohl unsubstituierte als auch mono- oder disubstituierte Aminogruppen, deren Substituent£n) vorteilhaft niedere Alkyl- und niedere Alkanoylreste sind, aber auch mit dem Aminostickstof f an welchen sie gebunden sind, zu einer heterocyclischen Struktur zusammengeschlossen sein können.

Sie erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen besitzen diuretlsohe und natriuretische Wirksamkeit. Als diuretische Mittel können sie für die Behandlung von ödem, Hypertonie und anderen Krankheiten verwendet werden, die auf diese Therapie ansprechen.

Unter Umständen kann es zweckmäßig sein, ein Salz dieser Verbindungen mit einer pharmazeutisch verträglichen Säure herzustellen, und derartige Salze liegen ebenfalls im Rahmen der Er-¹ findung·

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Die erfindungegemäß hergestellten Verbindungen können an Menschen oder Tiere in Form von Pillen, Tabletten, Kapseln, Elixieren, injizierbaren Präparaten und dergl. verabreicht werden, und diese Präparate können eine oder mehrere der betreffenden Verbindungen als einzigen Wirkstoff enthalten} die neuen Verbindungen können aber auch, wie oben erwähnt, mit anderen diuretischen oder sonstigen therapeutischen Mitteln zu pharmazeutischen Gemischen kombiniert werden.

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen werden vorteilhaft, entsprechend der Beurteilung des Arztes, in Dosen von etwa 5 bis 1000 mg je Tag oder in etwas höheren oder niedrigeren Dosen, vorzugsweise verteilt auf 2- bis 4—malige tägliche Applikation, verabreicht.

Ein allgemein anwendbares Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen läßt sich folgendermaßen darstellen:

Methode A

H ^ \—BH₀ . HH₀-C-HE⁵R⁴

HH²

I I

II

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III

R—^ N NH

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Bei der Synthese gemäß Methode A wird ein Pyrazincarbonsäureester, der durch Verbindung I dargestellten Art mit einem Guanidin der durch Verbindung II dargestellten Art umgesetzt. Zu Zwecken der Erläuterung ist in der obigen Qleichung der Methylester dargestellt; man kann jedoch auch Ester von gewissen anderen Alkoholen, insbesondere von niederen aliphatischen Alkoholen, verwenden. Es ist zu bemerken, daß dieser Alkoxyrest (Esterrest) im Endprodukt nicht mehr enthalten ist.

Die Synthese gemäß Methode A erfolgt vorzugsweise unter wasserfreien Bedingungen mit oder ohne Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Isopropylalkohol oder anderen Lösungsmitteln. Die Umsetzung kann bei Zimmertemperatur oder durch Erhitzen auf einem Dampfbad für 1 Minute bis 2 Stunden oder langer durchgeführt werden. Das gewünschte Produkt wird gewöhnlich aus dem gekühlten Reaktionsgemisch durch Verrühren mit Wasser gewonnen. Die Reinigung erfolgt vielfach, indem das Produkt in ein Salz übergeführt wird, welches umkristallisiert werden kann, oder die Base kann durch Zusatz von wässrigem Alkali regeneriert werden.

Die Säuresalze von (3-Amino-5-subst.-pyrazinoyl)-guanidinen können nach jeder geeigneten bekannten Methode hergestellt werden. Besonders brauchbare Salze sind die Hydrohalogenide, wie beispielsweise das Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrojodid,

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das Sulfat, Phosphat und andere anorganische Säuresalze, sowie organische Säuresalze, wie beispielsweise das Acetat, Maleinat, Tartrat und dergl. Salze.

Herstellung yon Verbindung I

Der als Ausgangsmaterial bei der Methode A verwendete 3-Amino-5-subst.-pyrazincarbonsäureester (I) wird entweder 1. durch katalytisch^ Hydrogenolyse eines 5-*Amino-5-subst.-6-chlorpyrazincarbonsäureesters (IV) zur Entfernung des 6-ständigen Chloratoms, oder 2. durch Veresterung von 3-Amino-5-subst.-pyrazincarbonsäure (V) hergestellt»

Das Chloratom wird von der Esterverbindung IV leicht durch katalytisch^ Hydrogenolyse unter Verwendung von Palladium auf Kohle als Katalysator in Gegenwart einer Base, vorzugsweise Hagnesiumoxyd, entfernt.

Die Veresterung der Säureverbindung V wird in an sich bekannter Weise, beispielsweise durch Umsetzung der Pyrazinsäure mit einem niederen Alkenol in Gegenwart einer Mineralsäure, wie beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure oder einer ähnlichen Säure, durchgeführt. Methanol, Äthanol, Propanol, Butanol und andere niedere Alkenole können bei dieser Arbeitsweise verwendet werden.

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Herstellung von Verbindung IV

Der 3-Amino-5-sut)st.-6-chlorpyrazincarboneäuree8ter (IV) kann nach einer Anzahl verschiedener Arbeitsweisen hergestellt werden, die nachstehend erläutert sind. Eine dieser Methoden kann für die Herstellung einer gewissen Verbindung brauchbarer sein als eine andere Arbeiteweise. Sa die Einzelheiten der jeweils anzuwendenden Reaktionsbedingungen in den Beispielen beschrieben sind, werden die Reaktionsschemen einer jeden der bevorzugten Arbeitsweisen nicht weiter erörtert .

Methode I Durch Ersatz eines 5-etändigen Halogenatoms

a)

COOOH,

Η'Η'ΉΗ

R¹R¹¹N Cl

N^NH₂ JJ-COOCH₃

b)

Cl

+ XOBTa XOH

COOCH,

c)

+ RSNa

COOCH

X kann ein niederer Alkylrest oder dergl. sein.

COOCH,

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Methode II Durch. Ersatg elnea 5-ständlgen Methylsulfinylrestes

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Cl

CCX)CH,

Siehe Methode Ic

Cl

HO

Cl-

COOCH,

+ Essig säure

Herstellung von Verbindung V

Die 3~Amino-5-Bub8t.-pyra2incarbonsäure (V) wird vorteilhaft durch die nachfolgend gezeigte Arbeitsweise hergestellt. Da die Reaktionsbedingungen wieder im einzelnen in den Beispielen angegeben sind, wird das Beaktionsschema ohne weitere Erörterung angegeben.

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H-C=O

H-C=O

Methode III über ein IftiiriB

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2-Oxoaldehyd

Diaminouracil

Lunasln

8 % HaOH >

Inv U-COOH

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung ohne sie su beschränken.

Beispiel 1 (3-Amino-5~hydro3cypyrazinoyl)~guanidin-hydrochlorld

Stufe A : Herstellung von 3-Aaino-5,6-dichlorpyrazincarbonsäuremethylester

765 g (5 Mol) 3-Aminopyrazincarbonsäuremethylester werden in 5 1 trockenem Benzol suspendiert, unter Rühren unter wasserfreien Bedingungen werden 1,99 1 (3318 g, 24,58 Mol) Sulfurylchlorid innerhalb von 30 Minuten zugegeben, und das

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Rühren wird 1 Stunde fortgesetzt» Während dieser Zeit steigt die Temperatur auf etwa 50°C und beginnt dann zu fallen. Das Gemisch wird vorsichtig zum Rückfluß (60⁰C) erwärmt, 5 Stunden unter Rückfluß gehalten und dann über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Das überschüssige Sulfurylchlorid wird bei Atmosphärendruck abdestilliert, φΐe Destillation wird abgebrochen, wenn die Dampftemperatur 78°C erreicht^ Das dunkelrote Gemisch wird auf 6⁰C abgekühlt. Die Kristalle werden abfiltriert, durch Verdrängen mit 2 mal je 100 ml kaltem (8°C) Benzol und dann mit 300 ml Fetroläther gewaschen und im Vakuum bei Zimmertemperatur getrocknet» Man erhält 888 g (80 %) 3-Amino-5,6-dichlorpyrazincarbonsäuremethylester in Form von roten Kristallen vom P ■ 228 - 2.30⁰C. Das Rohprodukt wird in 56 1 siedendem Acetonitril gelöst und durch eine erhitzte (70 80⁰C) Säule von Entfärbungskohle (444 g) geleitet. Die Säule wird mit 25 1 heißem Acetonitril gewaschen, und das vereinigte Eluat wird im Vakuum auf etwa 6 1 eingeengt und auf 5⁰C gekühlt. Die sich dabei bildenden Kristalle werden abfiltriert, dreimal mit kaltem Acetonitril gewaschen und an der Luft bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Man erhält 724 g 3-Amino-5i6-dichlorpyrazincarbonsäuremethylester in Form von gelben Kristallen; F ■ 230 bis 234°C; Gewinnung 82 %; Gesamtausbeute 66 %. Nach weiterem Umkristallisieren aus Acetonitril schmilzt das Produkt bei 233 bis 234°C.

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Analyse : Cg

Berechnet; 0 32,46 % H 2,27 % N 18,95 # Cl

Gefunden : 32,83 2,35 19,12 31,94

Stufe B : Herstellung von 3-Amino-5-methylmercapto-6-chlorpyrazincarbonsäuremethyleater

Sine Lösung von 10 g (0,18 Mol) Methylmercaptan in 17 ml 20%-igem wässrigem Natriumhydroxyd und 100 ml Methanol wird während 10 Minuten zu einem siedenden Gemisch von 17,7 g (0,08 Mol) 3-Amino-5,6-dichlorpyrazincarbonsäuremethylester und 1 Liter Methanol zugegeben. Das Gemisch wird dann weitere 15 Minuten zum Rückfluß erhitzt und abgekühlt und der Feststoff wird gesammelt und aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 12 g 3-AKino-5-methylmercapto-6~chlorpyrazincarbonsäuremethylester vom F » 212 - 216° C. Nach weiterem Umkristallisieren aus Methanol schmilzt das Produkt bei 214 - 216°C. Analyse : CnHgClNxO₂S

Berechnet: C 35,98 % H 3,45 % N 17,98 % Gefunden : 36,24 3»33 17,91

Stufe C : Herstellung von 3-Amino-5-methylsulfinyl-6- chlorpyrazincarbonsäuremethylester

Ein Gemisch von 23,4 g (0,1 Mol) 3-Amino-5-methylmercapto-6-chlorpyrazincarbonsäuremethyle8ter_$ 35 ml 30%-iger wässriger Wasserstoffperoxydlösung und 300 ml Essigsäure wird

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18 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das feste Produkt wird gesammelt und wiegt 18,5 g. P - 235 - 239°C (Zers.)· Das Produkt ist für die Verwendung in der Synthese zufriedenstellend. Eine kleine, aus einem Gemisch von Methanol, Äthylacetat und Dimethylformamid umkrietallieierte Probe schmilzt bei 237,5 - 240,5°C (Zers.). Analyse : CyH_QClN,O,S

Berechnet: G 33*67 % H 3,23 # H 16,83 % Gefunden : 33,79 3,15 16,72

Stufe D : Herstellung von 3-Amino-5-hydroxy-6~chlorpyra- zincarbonsauremethylester

Ein Gemisch von 7,5 g (0,03 Hol) 3-Amino-5-methylsulfinyl-6-chlorpyrazincarboneäuremethylester, 75 ml Essigsäure und 12 ml Wasser wird 3 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt. Das Produkt kristallisiert allmählich aus der anfänglich klaren Lösung aus. Es wird gesammelt und aus Methanol-Dimethylformamid umkristallisiert, was 3,7 g (61 %) 3-Amino-5-hydroxy-6-cbAorpyrazincarbonsäuremethylester ergibt, der sich bei etwa 245⁰C zersetzt. Analyse : CgHgClKxO,

Berechnet: C 35,39 % H 2,98 % V 20,69 % Gefunden : 35,69 2,83 20,57

Stufe E : Herstellung von 3-Annno-5-hydroxypyrazincarbonaäuremethylester _«______«___________________„,

Ein Gemisch von 0,07 Mol 3-Amino-5-hydroxy-6-chlorpyrazin~

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carbonsäuremethylester, 9 g 5 % Palladium auf Kohle als Katalysator, 4,0 g (0,1 Mol) Magnesiumoxyd und 250 ml Methanol wird mit Wasserstoff 18 Stunden bei Zimmertemperatur und einem anfänglichen Wasser st off druck von 2,1 at (30 psi) geschüttelt. Der Druckabfall zeigt an, daß 0,07 Mol Wasserstoff absorbiert wurden. Das Gemisch wird filtriert, und die Pestsubstanz wird mit einer siedenden Lösung von 500 ml 2-Propanol und 250 ml Wasser extrahiert. Das Methanolfiltrat und die Extraktlösung werden vereinigt und auf ein Volumen von 100 ml eingeengt. Der erhaltene 3-Amino-5-hydroxypyrazincarboneäuremethylester zersetzt sich von 220 bis 260°C. Analyse : CgEUN,⁰*

Berechnet: C 42,60 % H 4,17 % N 24,85 % Gefunden 42,79 4,29 24,88

Stufe F : Herstellung von (3-Amino-5-hydroxypyrazinoyl)- guanidin-hydrochlorid

5,0 g (0,052 Mol) Guanidinhydrochlorid werden zu einer Lösung von 1,0 g (0,043 g-Atom) Natrium in 30 ml 2-Propanol zugegeben* 1,7 g (0,01 Mol) 3-Amino-5-hydroxy-pyrazincarbonsäuremethylester wird zugegeben, und das Gemisch wird 3 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt. Das Gemisch wird in eine Lösung von 10 ml konzentrierter Salzsäure in 50 ml Wasser gegossen. Die erhaltene Lösung wird mit 20 ml konzentrierter Salzsäure gemischt. Das ausgefallene Salz wird aus Wasser

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umkristallisiert und ergibt 0,8 g (34 %) (3-Amino-5-hydroxypyrazinoyl)-guanidin-hydrochlorid, das sieb, oberhalb 310°C zersetzt.

Analyse : CgH^TgOg.HCl

Berechnet: C 30,98 % H 3,90 % N 36,13 % Gefunden : 31,07 3,87 35,93

Beispiel 2 (3»5-Diaminopyrazinoyl)-guanidin-hydrochlorid

Stufe A : Herstellung von 3,S-Diamino-ö-chlorpyrazincarbonsäuremethyle ster

In einen mit einem mechanischen Rührer, Thermometer und Gaseinlaßrohr versehenen 2-Liter-Dreihalskolben wird 1 1 trockenes Dimethylsulfoxyd eingebracht. 100 g (0,45 Mol) 3-Amino-59 6-dichlorpyrazincarbonsäuremethylester aus Beispiel 1, Stufe A, werden zugegeben, und das Gemisch wird bei 65°C auf einem Dampfbad gerührt und erhitzt, bis die Auflösung bewirkt ist. Ein Strom trockenes Ammoniakgas wird unter andauerndem Rühren im Verlauf von 45 Minuten in die Lösung eingeführt, während die Temperatur bei 65 - 70⁰C gehalten wird. Die Lösung wird auf etwa 1O⁰C unter fortdauerndem Buhren abgekühlt,und Ammoniakgas wird weitere 1 1/4 Stunden zugeführt. Das gelbe Reaktionsgemisch wird unter Rühren in 2 1 kaltes Wasser gegossen, und die abgeschiedene hellgelbe Festsubetanz wird abfiltriert, gründlich mit Wasser gewaschen und in einem Vakuumexsiccator

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getrocknet, was 82,5 g (91 %) 3,5-Diemlno-6-chlorpyrazincarbonsäuremethylester vom F « 210 - 212°C ergibt. Umkristallisieren aus Acetonitril ergibt ein Material -vom P - 212 bis 213°C.

Analyse : GgH₇ClN₄O₂

Berechnet: C 35,57 % H 3,48 % N 27,65 % Gefunden : 35,80 3,38 28,01

»Stufe B : Herstellung von 3,5~Mamlnopyrazincarbonsäure- methylester

Ein Gemisch von 14,2 g (0,07 Hol) 3,5-Diamino-6-chlorpyrazincarbonsäuremethylester, 9 g Palladium auf Kohle-Katalysator, 4-,O g (0,1 Mol) Magnesiumoxyd und 250 ml Methanol wird mit Wasserstoff 18 Stunden bei Zimmertemperatur und einem anfänglichen Wasserstoffdruck von 2,1 at (30 psi) geschüttelt. Der Druckabfall zeigt eine Absorption von 0,07 Mol Wasserstoff an. Das Gemisch wird filtriert,und die Festsubetanz wird mit einer siedenden Lösung von 500 ml 2-Propanol und 250 ml Wasser extrahiert. Das Methanolfiltrat und die Extraktlösung werden vereinigt und auf ein Volumen von 100 ml eingeengt. Der ausgefallene 3,5-Diaminopyrazincarbonsäuremethylester wiegt 10,0 g (85 %). F - 247 - 25O°C (Zers.). Weiteres Umkristallisieren erhöht den Schmelzpunkt auf 252 - 254^eC (Zers.). Analyse : CgHgH₄O₂

Berechnet: C 42,85 % H 4,80 % N 33,32 % Gefunden : 43,15 4,76 33,11

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Stufe C : Herstellung von (3»5-Diaminopyrazinoyl)-guanidin-hydrochlorid ■

Durch Ersatz des in Stufe F von Beispiel 1 verwendeten 3-Amino-5-hydroxy-pyrazincarbonsäuremethylesters durch eine äquimolekulare Menge 5,5-Diaminopyrazincarbonsäuremethylester und nach praktisch der gleichen Arbeitsweise wie dort beschrieben mit der Ausnahme, daß das Erhitzen auf dem Dampfbad 15 Minuten fortgesetzt wird, erhält man eine 8%-ige Ausbeute an(3,5-Diaminopyrazinoyl)-guanidinhydrochlorid vom P - 286 - 288°C (Zers.) nach Umkristallisieren aus Wasser.
Analyse : CgHqNnO · HCl
Berechnet: C 31,11 H 4,36 N 42,33 % Gefunden : 31,64 4,42 42,22

Beispiel 3 ( 3-Aiaino-5-dimethylaminopyrazinoyl) -guanidin

Stufe A : Herstellung von 3-Amino-5-dimethylamino-6-chlorpyrazincarbonsäuremethylester

In einen 5-Liter-Dreihalskolben, der mit einem mechanischen Rührer und einem mit einem Trockenrohr geschützten Rückflußkühler ausgestattet ist, werden 178 g (0,8 Mol) 3-Amino-5,6-dichlorpyrazincarbonsäuremethylester (aus Beispiel 1, Stufe A) und 1,1 1 2-Propanol eingebracht. Unter Rühren wird die Suspension mit 200 g (4,44 Mol) Dimethylamin in 2 Liter 2-Propanol behandelt, und das Gemisch wird dann 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird im

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Eisbad abgekühlt, und das abgeschiedene kristalline Produkt wird abfiltriert und getrocknet« Die Ausbeute an 3-Amino-5-dimethylamlno-ö-chlorpyrazinoaxbonsäuremethyleeter beträgt 177*2 g (97 %) vom F - 145-146,5⁰C. Umkristallisieren aus Methanol ergibt ein Material vom F - 145,5 - 146,5°C. Analyse : CgH₁₁ClN₄O₂

Berechnet: C 41,66 % H 4,81 % N 24,29 % Gefunden : 41,73 4,52 24,24

Stufe B : Herstellung von 3~Amino-5-dimethylaminopyrazincarbonsäuremethylester

Diese Verbindung wird nach praktisch der gleichen Arbeitsweise wie in Beispiel 1, Stufe E,beschrieben hergestellt mit der Ausnahme, daß der J-Amino-S-hyaroxy-e-chlorpyrazinearbonsäuremethylester durch eine äquimolekulare Menge 3>Aiaino~5*dimethylamino->6>chlorp7razincarboneäuremethylester ersetzt wird. Das Produkt.schmilzt bei 242,5 - 243,5⁰C. Analyse : G^i^tfiz

! Berechnet: C 48,97 H 6,17 N 28,56 Gefunden : 49,05 5,91 28,62

Stufe C : Herstellung von 3-Amino-5-dimethylaminopyrazinoyl- guanidln

5,8 g (0,06 Mol) Guanidin-hydrochlorid werden zu einer Lösung von 1,1 g (0,05 g-Atom) Natrium in 30 ml Methanol zugegeben. Das Gemisch wird im Vakuum zu einem Sirup eingeengt, 2,1 g (0,012 Mol) 3-Amino-5-dimethylaminopyrazincarbon8äuremethyl-

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ester werden zugegeben, und das Reaktionegemisch wird 20 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt. Es wird Eiswasser zugegeben, und anschließend werden 15 ml 5%-ige Salzsäure zugefügt. Die Lösung wird filtriert, mit 2 ml konzentrierter Salzsäure behandelt und abgekühlt, um einen Niederschlag des Hydrochloride des Produktes zu erhalten. Das Salz wird in Wasser gelöst, und die Lösung wird basisch gemacht, um das basische Produkt auszufällen, das aus wässrigem Isopropylalkohol umkristallisiert wird, wobei man 1,2 g 3-Amino-5-dimethylaminoguanidin vom F - 224 - 225⁰C erhält.
Analyse :

«0

Berechnet: C 43,04 % H 5,8? % N 43,93 % Gefunden : 43,18 5,73 43,63

Beispiel 4 (3-Amino-5-metho3qrpyrazinoyl)-guanidin»hydrochlorid

Stufe A : Herstellung von 3-Amino-5-methoxy-6-chlorpyrazincarbonasEuremethylester

1,1 g (0,005 Mol) 3-Amino-5i6-dichlorpyrazincarbonsäuremethylester aus Beispiel 1, Stufe A werden in 200 ml siedendem wasserfreien Methanol gelöst und mit einer Lösung von Natriummethylat behandelt, die aus 115 mg (0,005 g-Atom) metallischem Natrium in 20 ml wasserfreiem Methanol hergestellt ist. Das beim Abkühlen abgeschiedene Produkt wird abfiltriert, mit Wasser und Methanol gespült und getrocknet, was 1,0 g (92 %) 3-Amino-5-metho:xy-6-chlorpyrazincarbon8äure-

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methylester ergibt, der nach Umkristallisieren aus Acetonitril bei 255 - 257°C schmilzt. Analyse j Cr₇HgOlHjOx

Berechnet: C 38,63 % H 3,71 % N 19,31 % Gefunden : 39,00 3,82 18,76

Stufe B : Herstellung von 3-Ainino-5-methoacypyrazincarbonsäuremethylester

Diese Verbindung wird nach praktisch der gleichen Arbeitsweise wie in Beispiel 1, Stufe E, beschrieben hergestellt mit der Ausnahme, daß der J-Amino-S-hydroxy-ö-chlorpyrazincarbonsäuremethylester von Beispiel 1, Stufe E, durch eine äquimolekulare Menge 3-Aadno-5-methoxy-6-chlorpyrazincarbonsäuremethyle8ter ersetzt wird. Das Produkt schmilzt bei 205,5 bis 207,5°C. Analyse ; CnHgNxO,

Berechnet: (345,90 % H 4,95 % N 22,94 % Gefunden : 45,32 4,78 22,79

Stufe C : Herstellung von (3-Amino-5-methoxypyrazinoyl)-guanidin-hydrochlorid

Durch Ersatz des in Stufe F von Beispiel 1 verwendeten 3-Amino-5-hydroxypyrazincarbonsäuremethylesters durch eine äquimolekulare Menge 3-Amino-5-metho:xypyrazincarbon8äuremethylester und nach praktisch der gleichen Arbeitsweise wie dort beschrieben mit der Ausnahme, daß das Erhitzen

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auf dem Dampfbad 30 Minuten fortgesetzt wird, erhält man eine 52%-ige Ausbeute an (3-Amino-5-methoxypyrazinoyl)-guanidinhydroohlorid vom F - 229 - 230⁰C (Zers.) nach Umkristallisieren aus Wasser.

Berechnet: C 34.08 % H 4,4-9 % H 34,08 % Gefunden : 34,09 4,71 33*80

Beispiel 5 ( 3-Amino-5 -benzylaminopyr azinoyl) -guanidin-hydrochlorid

Stufe A : Herstellung von 3^<-Amino-5«bensylamino~6-chlorpyrasincarbonsäuremethylester

Ein Gemisch von 8,9 g (0,04 Mol) 3-Amino-5,6-dichlorpyrazin-

carbonsäuremethylester aus Beispiel 1, Stufe A, und 20 ml

Benaylamin wird 30 Sekunden auf dem Dampfbad erhitzt. Der Ester löst sich,und das Produkt fällt aus und wird aus Methanol umkristallisiert, was 7,5 g (64 %) 3-Amino-5-benzyl~

amino-^chlorpyrazinoarbonsäuremethylester vom 7 « 157 bis 158^eC ergibt.

Analyse : C₁ ,Η>, ,ClN^Og Berechnet: C 53,34 % H 4,48 % H 19,14 %

Gefunden : 53,46 4,46 19,22

Stufe B : Herstellung von 3-Amino-5-ben8ylaminopyrazincarbonsäuremethyleeter

Diese Verbindung wird nach praktisch der gleichen Arbeitsweise wie in Beispiel 1, Stufe E, beschrieben hergestellt

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H70089

If

mit der Ausnahme, daß der 3-Amino-5-hydroxy--6-chlo:Γpyrazincarbonsäuremethylester von Beispiel 1, Stufe S, durch eine äguimolekulare Menge 3-Amino-5-benzylaiBino-6-ohlorpyrazincarbonsäuremethylester ersetzt wird. Das Produkt schmilzt bei 189,5 - 191,5°C. Analyse : C^^H₁4N₄O₂

Berechnet: G 60,45 % H 5,46 % N 21,70 % Gefunden : 60,61 5,72 21,62

Stufe C : Herstellung von (3-Amino-5-benzylaminopyrazinoyl)- guanidin-hydrochlorid

Durch Ersatz des in Beispiel 1, Stufe F, verwendeten 3-Amino-5-hydroxypyrazincarboneäuremethyleeters durch eine äquimolekulare Menge 3~Amino-5-benzylaminopyrazincarbon8äuremethylester und nach praktisch der gleichen Arbeitsweise wie dort beschrieben mit der Ausnahme, daß für 20 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt wird, erhält man eine 56%-ige Ausbeute an (3-Amino-5-benzylajdjwpyrejBinoyl)-guanidin-hydrochlorid vom ' F « 231 - 233*C (Zers.) nach Kristallisieren aus Wasser. Analyse : C₁^H₁₅Nr₇O . HCl Berechnet: C 48,52 % H 5,01 % N 30,47 % Gefunden : 48,68 5,04 30,48

Beispiel 6 (3-Amino-5-methylpyrazinoyl)-guanidin

Stufe A : Herstellung von 3-Amino-5-niethylpyrazincarbonsäuremethylester

Ein Gemisch von 30 g (0,20 Mol)3-Amino-5-methylpyrazincarbon-

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■H7.0089

säure und 650 ml einer 30%-igen Lößung von Chlorwasserstoff in Methanol wird bei Zimmertemperatur 42 Stunden gerührt. Die erhaltene Lösung wird dann im Vakuum zur Trockne verdampft. Der feste Rückstand wird mit Natriumbicarbonatlösung verrührt, und das unlösliche Produkt wird gesammelt. Das Rohprodukt wird zweimal aus Wasser umkristallisiert, was 15_S4 g 3-Amino-5-methylpyrazincarbonsäuremethyle8ter vom F ■ 163 - 167°C ergibt. Weiteres Umkristallisieren aus Wasser erhöht den Schmelzpunkt auf 165 - 167⁰C. Analyse : CnHgN^CU

Berechnet: C 50,29 % H 5,4-3 % N 25,14 % Gefunden : 50,05 5,35 24,88

Stufe B : Herstellung von (3-Amino-5-methylpyrazinoyl)-guanidln

Durch Ersatz des in Beispiel 3, Stufe C, verwendeten 3-Amino-5-dimethylaminopyrazincarbonsäuremethylesters durch eine äquimolekulare Menge 3-Amino-5-methylpyrazincarbonsäuremethylester und nach praktisch der gleichen Arbeitsweise wie dort beschrieben mit der Ausnahme, daß auf dem Dampfbad für 18 Minuten erhitzt wird, erhält man eine 13%-ige Ausbeute an (3-Amino-5-methylpyrazinoyl)-guanidin vom P «* 210⁰C (Zers.) nach Kristallisieren aus Äthanol. Analyse : CJa^₀NgO

Berechnet: C 43,29 % H 5,19 % N 43,28 % Gefunden : 43,70 5,28 43,50

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BAD ORIGINAL

90S«2^/1571

1A70089

Beispiel 7

(3-Amino-5-cyclohexylpyrazinoyl·)-guanidin Stufe A : Herstellung von 7-Oyclohexyllumazin

Eine Suspension von 17,9 g (0,1 Mol) 5,6-Diaminouracilhydrochlorid in 250 ml Wasser wird auf 6O⁰C erhitzt, und 14- »9 g (0,1 Mol) Cyc lohexylglyoxalhemihydrat werden zugegeben. Bas Gemisch wird 1 Stunde auf einem Dampfbad erhitzt und gerührt. Das Gemisch wird abgekühlt,und das feste Produkt wird gesammelt und in heißer verdünnter Natriumhydroxyd lösung gelöst, und die Lösung wird filtriert. Das Produkt wird durch Ansäuern mit Salzsäure wieder ausgefällt. Das Produkt wird mit einem siedenden Gemisch von 40 ml Wasser und 90 ml Essigsäure behandelt. Eine kleine Menge unlösliches Material wird abfiltriert. Aus dem Filtrat scheiden sich nach Abkühlen 7»5 g 7-Cyclohexyllumazin vom F « 217 227°C aus. Weiteres Umkristallisieren aus wässriger Essigsäure erhöht den Schmelzpunkt auf 229 - 231⁰C. Analyse :

Berechnet: C 58,52 % H 5,73 % N 22,75 % Gefunden ι 58,59 5,52 23,02

Stufe B : Herstellung von 3-Amino-5-cyclohexylpyrazincarbonsäure

Eine Lösung von 18,5 g (0,075 Mol) 7-Cyclohexyllumazin und 9,0 g (0,225 Mol) Hatriumhydroxyd in 90 ml Wasser wird 17 Stunden bei 165°C in einem verschlossenen Autoklaven er-

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._M U7Ü089

Vf

hitzt. Der Inhalt des Autoklaven wird mit 200 ml Wasser ausgespült„ Sas unlösliche Material wird abfiltriert, und das PiItrat wird mit Salzsäure angesäuert, um 12,5 g Rohprodukt vom F - 172 - 176°C auszufällen, das nach Umkristallisieren aus wässrigem 2-Propanol 8,0 g 3-Amino-5-cyclohexylpyrazincarbonsäure vom F ■ 182,5 - 183,5°C ergibt. Analyse : C^H^NjOg

Berechnet: C 59,71 % H 6,83 % N 18,99 % Gefunden : 59,99 6,56 18,98

Stufe C : Herstellung von 3-Amino-5-cyclohexylpyrazincarbonsäuremethylester

Diese Verbindung wird nach praktisch der gleichen Arbeitsweise wie in Beispiel 6, Stufe A, beschrieben hergestellt mit der Ausnahme, dass eine äquimolekulare Menge 3-Amino-5-cyclohexylpyrazinearbonsäure anstelle der in Beispiel 6, Stufe A, verwendeten 3-Amino-6-methylpyrazincarbonsäure verwendet wird. Das Produkt hat einen Schmelzpunkt von 173 -

Analyse :

Berechnet: C 61,25 % H 7,28 % N 17,86 %

Gefunden : 61,35 7,39 17,83

Stufe D : Herstellung von (3-Amino-5-cyclohexylpyrazinoyl)- guanidin

Durch Ersatz des in Beispiel 3? Stufe C, verwendeten 3-Amino 5-dimethylaminopyrazincarbonsäuremethylesters durch eine

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U70089

■Η

äquimolekulare Menge 3*AmiAO-5-oyclohe;xylpyra«inearbonsäuremethylester und nach praktisch der gleichen Arbeitsweise wie dort beschrieben mit der Ausnahme, daß auf dem Dampfbad für 20 Minuten erhitzt wird, erhält man eine

71%-ige Ausbeute an (5-Amino-5-oyolohexylpyraBinoyl)-guanidin vom F - 221 - 222°0 (Zers.) nach Umkristallisieren durch Auflösen In verdünnter Salzsäure und Wiederausfällen durch Zugabe von verdünntem Natriunhydroxyd. Analyse : C₁₂H₁₈NgO

Berechnet: 0 54,94 % H 6,92 % H 32,04 % Gefunden t 55,04 6,68 31,54

Beispiel. 8 t*^ po—5—

Stufe A : Herstellung von 3-Amtno~5-phenylpyrasincarbon~ säuremethylester

Diese Verbindung wird nach praktisch der gleichen Arbeits weise wie in Beispiel 6, Stufe A, beschrieben hergestellt mit der Ausnahme, daß eine äquimolekulare Menge 3-Amino-5-phenylpyrazincarbonsäure anstelle der in Beispiel 6, Stufe A, verwendeten 3-Amino-6-methylpyrazinoarbonsäure verwendet wird. Das Produkt hat einen Schmelzpunkt von 231 - 232^eC. Analyse : C₁₂H₁₁NjO₂ Berechnet: H 18,32 % Gefunden : N 18,27 %

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U70089

Stufe B : Herstellung von (3-An&no-5-phenylpyrazinoyl)-guanidin

Durch Ersatz des In Beispiel 3» Stufe C₁ verwendeten 3-Amino-5-dimethylaniinopyrazincarbon8äuremethylesters durch eine äqulmolekulare Menge 3-Amino-5-phenylpyrazincarbonsäuremethylester und nach praktisch der gleichen Arbeitsweise wie dort beschrieben mit der Ausnahme, daß auf dem Dampfbad für 20 Minuten erhitzt wird, erhält man eine 51%-ige Ausbeute an O-Amino-S-phenylpyrazinoyl)-guanidin vom F « 224 - 226°C (Zers.) nach Kristallisation aus einem Gemisch von Acetonitril und Wasser.

Analyse : C^ 2³12%°

Berechnet: C 56,24 % H 4,72 % N 32,80 % Gefunden : 56,56 5,01 32,44

Beispiel 9 (3-Amino-5-isopropylaminopyrazinoyl)-guanidin

Stufe A : Herstellung von 3-Amino-5-isopropylamino-6-chlorpyrazincarbonsäuremethylester

Dieses Produkt wird nach praktisch der gleichen Arbeitsweise wie in Beispiel 3, Stufe A, beschrieben hergestellt mit der Ausnahme, daß eine 3/4 Stunde auf dem Dampfbad erhitzt wird, was eine 70%-ige Ausbeute des Produktes vom F » 125,5 - 126,5⁰O nach Umkristallisieren aus 2-Propanol ergibt.
Analyse : CqH,, ,ClN^O₂

Berechnet: C 44,18 % H 5,36 % N 22,90 % Gefunden : 43,82 5,18 22,62

- 29 -

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Stufe B : Herstellung von O-Amino-S-isopropylaminöpyrazin- oyl)-guanidin '

Durch Ersatz des in Beispiel 3, Stufe B, verwendeten Pyrazinoats durch eine äquimolekulare Menge an 3-Amino-5-isopropylamino-e^chlorpyrazincarbonsäuremethylester und nach praktisch der gleichen Arbeitsweise und unter Verwendung der anderen Reaktionskomponenten und Reagentien von Beispiel 3 t Stufen B und C, erhält man das O-Amino-S-isopropylaminopyrazinoyl )-guanidin·

Beispiel 10 [ 3-Amino-»5 - ( cyclopropylmethyl) -aminopyrazinoyl ] -guanidin

Stufe A : Herstellung von 3-Amino-5-(cyclopropylmethyl) -amino-e-chlorpyrazincarbonsäuremethylester

Dieses Produkt wird nach praktisch der gleichen Arbeitsweise wie in Beispiel 3t Stufe A, beschrieben hergestellt mit der Ausnahme, daß 20 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt wird, was eine 78%-ige Ausbeute des Produktes vom F - 132 -133°C nach Umkristallisieren aus 2-Propanol ergibt. Analyse : C₁₀H₁JOlN^O₂ Berechnet: C 46,78 % H 5,10 % N 21,83 % Gefunden : 46,93 5,18 21,92

Stufe B ι Herstellung von [3-Amino-5-(cyclopropylmethyl)- aminopyrazinoyl ] -guanidin

Durch Ersatz des in Beispiel 3, Stufe B, verwendeten Pyrazinoats durch eine äquimolekulare Menge 3-Amino-5-(cyclopropylmethyl) -amino-e-chlorpyrazincarbonsäuremethylester

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U70089

3/t

und nach der gleichen Arbeitsweise und unter Verwendung der anderen Heaktionskomponenten und R β agent i en, wie in Beispiel 3, Stufen B und C, erhält man [3-Amino-5-(cyolopropylmethyl)-aminopyraftinoyl] -guanidin.

Beispiel 11

Stufe A : Herstellung von 3-Amino-5-anilino~6->chlor- pyraiinoarbonsauremethylester

Dieses Produkt wird nach praktisch der gleichen Arbeitsweise wie in Beispiel 3* Stufe A, beschrieben hergestellt mit der Ausnahme, daß für 24 Stunden auf dem Dampfbad erhitst wird, was eine 715&-ige Ausbeute des Produktes -vom P - 171*5 * 173°C nach Umkristallisieren aus 2-Propanol ergibt.

Analyse : C₁₂H₁₁ClH^O₂ Berechnet: C 51,71 % H 3,98 % H 20,10 % Gefunden : 51,33 4*12 20,30

Stufe B : Herstellung von (3-Amino-5-anilinopyraainoyl)-guanidin ■

Durch Ersatz des in Beispiel 3, Stufe B, verwendeten Pyrasinoats durch eine äquimolekulare Menge 3-Amino-5-anilinoe-chlorpyraeincarbonsäuremethylester und nach der gleichen Arbeitsweise und unter Verwendung der anderen Reaktionskomponenten und Reagentien,wie in Beispiel 3, Stufe B und C,

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„. H70089

erhält man (5-Axoino-5~anilinopyra8inoyl)-guanidin.

Beispiel 12 (3-Amino-5-trif Iuoraet3iylaminopyrazinoyl)-Eii«ri1

Stufe A : Herstellung von 3-Andno-5-trifluoraethylaminoe-ohlorpyragincarbonsäuremethylester

Dieses Produkt wird nach praktisch der gleichen Arbeitsweise wie in Beispiel 3, Stufe A, beschrieben hergestellt mit der Ausnahme« daß das Erhitzen 72 Stunden in einem ▼erschlossenen Rohr durchgeführt wird, was eine 97%-ige Ausbeute an Produkt vom P- 153 - 154^eC nach Umkristallisieren aus 2-Propanol ergibt. Analyse : C₈H₈N^ClFxO₂ Berechnet: C 33,76 % H 2,83 % H 19,69 % Gefunden : 34,10 3,08 19.57

Stufe B : Herstellung von (3-Amino-5-trifluormethjlaminopyraginoyl J-gnwni dl η

Durch Er β at s des in Beispiel 3* Stufe B, verwendeten Pyrasinoats durch eine äquiaolekulare Menge 3-Amlno~5-trifluormethylamino-e-chlorpyra^incarboneäureinethylester und nach der gleichen Arbeitsweise und unter Verwendung der anderen Reaktionskomponenten und Reagentien, wie in Beispiel 3, Stufen B und C, erhält man(3-Amino-5-trifluormethylaminopyrazinoyl) -guanidin.

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Beispiel 15 -S-(4-piperidylmethyl)-aminopyrazinoyl]-guanidin

Stufe A : Herstellung von 3-Amino-5-(4-piperidylmethyl)-amino-6-chlorpyrazincarbonsäuremethyleater

Dieses Produkt wird nach praktisch der gleichen Arbeitsweise wie in Beispiel 3, Stufe A, beschrieben hergestellt mit der Ausnahme, daß 1/2 Stunde auf dem Dampfbad erhitzt wird, was eine 69%-ige Ausbeute an Produkt vom P » 95 ■- 97°C nach Umkristallisieren durch Auflösen in verdünnter Salzsäure und Wiederausfällen durch Zugabe von Natriumhydroxyd ergibt.

Analyse : C^^^2^G -^5⁰S

Berechnet: C 4-9,07 % H 4-,12 % N 23,85 % Gefunden : 48,66 5,03 23,35

Stufe B : Herstellung von [3-Amino-5-(4~piperidylmethyl)-aminopyrazinoyl]-guanidin

Durch Ersatz des in Beispiel 3, Stufe B, verwendeten Pyrazinoats durch eine äquimolekulare Menge 3-Amino-5-(4—piperidylmethyl)~amino-6-chlorpyrazincarbonsäuremethylester und nach der gleichen Arbeitsweise und unter Verwendung der anderen Reaktionskomponenten und Reagentien, wie in Beispiel 3, Stufe B und C, erhält man [3-Amino-5-(4—piperidylmethyl)-aminopyrazinoyl ]-guanidin.

Beispiel 14 (3-Amino-5-pyrrolidinylpyrazinoyl)-guanidin

Stufe A : Herstellung' von 3-Amino-5-pyΓΓolidinyl-6-chlorpyrazincarbonsäuremethylester

Dieses Produkt wird nach praktisch der gleichen Arbeitsweise

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U70089

wie in Beispiel 3, Stufe A₁ beschrieben hergestellt mit der Ausnahme, daß 1/2 Stunde auf dem Dampfbad erhitzt wird, was eine 95%-ige Ausbeute an Produkt vom P - 168 - 171 ^eC nach Umkristallisieren aus 2-Propanol ergibt.

Analyse : C₁₀H^, ,ClN^O₂

Berechnet: G 46,78 % H 5,10 % N 21,83 % Gefunden : 47,01 4,95 21,86

If Stufe B : Herstellung von O-Amino-S-pyrrolidinylpyrazinoyl)·

guanidin ,____

Durch Ersatz des in Beispiel 3, Stufe B, verwendeten Pyrazinoats durch eine äquimolekulare Menge von 3-Amino-5-pyrrolidinyl-6-chlorpyrazincarbonsäuremethylester und nach der gleichen Arbeitsweise und unter Verwendung der anderen Reaktionskomponenten und Reagentien, wie in Beispiel 3, Stufen B und C, erhält man O-Amino-S-pyrrolidinylpyrazinoyl)-guanidin.

Beispiel 15
1-(3t5-Diaminopyrazinoyl)-3,3-dimethylguanidinhydrochlorid

In einen 300 ml Einhais-Rundkolben, der mit einem wassergekühlten Kühler, Calciumchloridtrockenrohr und einem Magnetrührer ausgestattet ist, werden 200 ml wasserfreies Methanol und 2,3 g (0,10 g-Atom) metallisches Natrium eingebracht. Nach beendeter Umsetzung wird die Lösung mit 15 g (0,055 Mol) Dimethylguanidinsulfat behandelt und 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird gekühlt und zur Entfernung von

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Natriumsulfat nitriert, und das Filtrat wird durch Vakuumdestillation auf ein Volumen von 50 ml eingeengt und 0,05 Hol 3t5-DiaminopyrazincarbonBäuremethyleeter aus Beispiel 2, Stufe B₁ werden zugegeben. Dann wird das Reaktionsgemisch nach praktisch der gleichen Arbeitsweise wie in Beispiel 2, Stufe C, behandelt, was 1-(3,5-Diaminopyrazinoyl)-3»3-dimethylguanidinhydrochlorid ergibt.

Beispiel 16

1-(3_t5-Maminopyrazinoyl)-3»3-tetramethylenguanidinhydrochlorid

Durch Ersatz des in Beispiel 15 verwendeten Guanidine durch eine äquimolekulare Menge 1-Amidinopyrrolidinnitrat und nach praktisch der gleichen Arbeitsweise wie dort erhält man 1-(3»5-Diandnopyrazinoyl)-3»3-tetramethylenguanidin-hydrochlorid.

Beispiel 17 1-(3$5-Diaminopyrazinoyl)-2,5-dlmethylguanldln-hydrochlorid

Durch Ersatz des in Beispiel 15 verwendeten Guanidine durch eine äquimolekulare Menge 1,2-Dimethylguanidinhydrojodid und nach praktisch der gleichen Arbeitsweise wie dort erhält man 1-(3»5-Diaminppyrazinoyl)-2,3-dimethylguanldin-hydrochlorid.

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Beispiel 18

1-(3»5-Diaminopyrazinoyl)-3-(2-hydroxyäthyl)-guanidinhydrochlorid

Eine Lösung von 13,9 g (0,05 Mol) S-harastoffsulfat und 9,2 g (0,15 Mol) Ethanolamin in 40 ml Waeser wird 20 Minuten auf einem Dampfbad erhitzt. Die Lösung wird im Vakuum zur Trockne verdampft, und der sirupöse Rückstand wird mit Äthanol verrührt, was ein kristallines Produkt ergibt. Nach Umkristallisieren aus wässk rigem Äthanol erhält man 12,5 g (2-Hydroxyäthyl)-guanidinsulfat vom P - 127,5 bis 135,5°C (hygroskopisch). Durch Ersatz des in Beispiel 15 verwendeten Guanidine durch eine äquimolekulare Menge (2-Hydroxyäthyl)-guanidin-sulfat und nach praktisch der gleichen Arbeitsweise wie dort beschrieben erhält man 1-(3,5-Diaminopyrazinoyl)-3-(2-hydroxyäthyl)-guanidin-hydrochlorid.

Beispiel 19

1-(3,5-Diaminopyrazinoyl)-3-phenylguanidin-hydrochlorid

Durch Ersatz des in Beispiel 2, Stufe C, verwendeten Guanidine durch eine äquimolekulare Menge Phenylguanidin und nach praktisch der gleichen Arbeitsweise wie dort erhält 1-(3,5-Diaminopyrazinoyl)-3-phenylguanidin-hydrochlorid.

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Beispiel 20

1-(3t5-DiaiidLnopyrazinoyl)-3-benzylguanidin Stufe A : Herstellung von Benzylguanidin-hydrochlorid Ein Gemisch von 80,3 g (0,75 Mol) Benzylamin und 69,5 g (0,25 Mol) 2-Methyl-2-pseudothiorharnstoffsulfat in 200 ml Wasser wird bei Zimmertemperatur 18 Stunden stehen gelassen. Es wird Methylmercaptan entwickelt und Benzylguanidinsulfat trennt sich als kristalliner Niederschlag ab. Das Salz wird gesammelt und getrocknet, was 78 g (0,196 Mol) Produkt vom P « 203 - 207⁰C ergibt. Das Salz wird in 200 ml siedendem Wasser gelöst,und eine gesättigte wässrige Lösung von 48,8 g (0,2 Mol) Bariumchloriddihydrat wird zugegeben. Der Niederschlag von Bariumsulfat wird abfiltriert. Das Filtrat wird im Vakuum zur Trockne verdampft, und der kristallisierte Rückstand wird aus wässrigem Äthanol umkristallisiert, was 5195 g (55 % der Theorie, bezogen auf die Menge an verwendetem 2-Methyl-2-pseudothiorharnstoffsulfat) Benzylguanidin-hydrochlorid vom F - 175 - 178⁰C ergibt. Analyse : CgH₁₁N, . HCl
Berechnet: N 22,62 %
Gefunden : N 22,4-5

Stufe B : Herstellung von 1-(3₉5-Diaminopyrazinoyl)-3-benzylguanidin

9,3 g (0,05 Mol) Benzylguanidin-hydrochlorid werden zu einer Lösung von 1,0g (0,043 g-Atom) Natrium in 30 ml Isopropylalkohol zugegeben. Das Gemisch wird auf die

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Hälfte des ursprünglichen Volumens durch Vakuumdestillation eingeengt. 1,68 g (0,01 Mol) 3,5-Diaioinopyrazincarbonsäuremethylester aus Beispiel 2, Stufe B, werden zugegeben, und das Reaktionsgemische wird auf einem Dampfbad erhitzt, Dann werden etwa 150 ml kaltes Wasser zugegeben, wodurch sich 1-(3»5-Diaminopyrazinoyl)-3-benzylguanidin abscheidet.

Beispiel 21 1-(3,5-Diaminopyrazinoyl)-3-(4·- me thoxybenzyl)-guanidin

Stufe A : Herstellung von (4-Methoxybenzyl)-guanidinhydrochlorid

Durch Ersatz des in Beispiel 20, Stufe A, verwendeten Benzylamins durch eine äquimolekulare Menge 4-Methoxybenzylamin und nach praktisch der gleichen Arbeitsweise wie dort beschrieben erhält man eine 69%-ige Ausbeute an (4-Methoxybenzyl)-guanidin-hydrochlorid vom F » 132 - 137°C. Analyse : C₀H,, ,Ν,Ο . HCl
Berechnet: N 19,48 %
Gefunden : 19,20

Stufe B : Herstellung von 1-(3,5-Diaminopyrazinoyl)-3-(4-methoxybenzyl)-guanidin

Durch Ersatz des in Beispiel 20, Stufe B, verwendeten Benzylguanidinhydrochlorids durch eine äquimolekulare Menge (4-Met?hoxybenzyl)-amin und nach praktisch der gleichen Arbeitsweise wie in Beispiel 20, Stufe B, beschrieben erhält man 1-(3,5-Diaminopyrazinoyl)-3-(^/*--methoxybenzyl)-guanidin.

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H70089 39

Die neuen Verbindungen können in den üblichen Dosierungsformen für orale oder parenterale Verabreichung zur Behandlung von Zuständen angewandt werden, die sich im menschlichen oder tierischen Organismus durch anormale Elektrolytaus scheidung ergeben. Die Dosierung der einzelnen Verbindung variiert innerhalb eines weiten Bereiches je nach der relativen Wirksamkeit der betreffenden Verbindung, nach dem Alter und Gewicht des zu behandelnden Patienten und der besonderen zu behandelnden Krankheit. Deshalb können zur symptomatischen Einstellung der Dosis auf den einzelnen Patienten Tabletten, Pillen, Kapseln und dergl. zur Verfügung gestellt werden, die z. B. 5 bis 500 mg oder mehr oder weniger Wirksubstanz enthalten. Da jede der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen in eine der nachfolgend beschriebenen ähnliche oder in andere, für die orale oder parenterale Verabreichung bekannte Dosierungsformen gebracht werden kann, die nach bekannten Methoden hergestellt werden, werden hier nur einige wenige Beispiele für die Herstellung typischer Dosierungsformen angefügt.

Beispiel 22

Trockengefüllte Kapseln mit einem Gehalt von 50 mg Wirkstoff

je Kapsel

(3,5-Diaminopyrazinoyl)-guanidinhydrochlorid

Lactose

Magnesiumstearat Pulvergemisch 325 mg

9 0 9 8 2 9 /Ί

50	mg
273	mg
2	mg

U70089

Man mischt das (3₉5-DIaminopyrazinoyl)--guanidin-hydrochlorid aus Beispiel 2, Lactose und Magnesiumstearat und zerkleinert auf eine Teilchengröße von 0,25 mm (60 mesh). Dann wird eingekapselt, wobei jeweils 325 mg in eine Kapsel Nr. gefüllt werden.

Die obigen Zubereitungen können verwendet werden, um Tabletten oder Kapseln mit den neuen Verbindungen herzustellen.

Es liegt auch im Rahmen der Erfindung, diese Verbindungen in Einheitsdosisform mit anderen bekannten Diuretica , wie Hydrochlorothiazid,4'-Methyl-6-chlor-spiro-[2H-1,2,4-benzothiadiazid -3(4H)-". -ilohexan]-7-sulfonamid-1,1-dioxyd, Trichlormethiazid, Cyclopenthiazid, Acetazolamld, Dichlorphenamid, Chlorthalidon, Chlormerodrin, Chlorazinil oder Spironolacton, zu kombinieren. Ein Beispiel für eine solche Kombination ist das folgende:

Beispiel 23 Kombinierte Doaisform in trockengefüllter Kapsel

.je Kapsel

1-(3,5-Diaminopyrazinoyl)-3-benzyl-

guanidin (aus Beispiel 20) 50 mg

Hydrochlorothiazid 50 mg

Magnesiumstearat 2 mg

Lactose , 223 mg

Pulvergemisch 325 mg

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H70089

Die obigen Bestandteile v/erden miteinander vermischt, auf eine Korngröße von 0,25 mm (60 mesh) zerkleinert und in Mengen von je 325 mg in Kapseln Nr. 2 eingefüllt»

Es liegt weiter im Rahmen der Erfindung, die neuen Verbindungen mit blutdrucksenkenden Mitteln, Steroiden oder anderen therapeutischen Mitteln in geeigneten Dosierungsformen zu kombinieren.

909Β?Π/1571

Claims (1)

1. ■U70089

   Merck & Co., Inc

   Pat ent anspruch

   Patentanspruch

   ^ Weitere Ausbildung des Verfahrens nach Patent . ... ...

   (Patentanmeldung M 58 702 IVd/12p) zur Herstellung von Pyrazinoylguanidinen, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung von 5-Amino-5-subst.-pyrazinoylguanidinen einen niederen Alkylester einer 3-Amino-5-subst.-pyrazincarbonsäure mit einem Guanidin unter Bildung eines (3-Amino· 5-subst.-pyrazinoyl)-guanidine umsetzt, worin der Substituent in 5-Stellung eine Hydroxyl-, Amino-, niedrig-Alkyl», niedrig-Alkoxy-, einkernige Aryl- oder einkernige Arylniedrig-alky!gruppe bedeutet.

   909829/157 1